JP2001504081A - パロキセチン合成用中間体としての光学的に濃縮された４―アリール―３―ヒドロメチル置換ピペリジンの製法 - Google Patents
パロキセチン合成用中間体としての光学的に濃縮された４―アリール―３―ヒドロメチル置換ピペリジンの製法Info
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Abstract
(57)【要約】
抗うつ薬(例えば、パロキセチン)を製造するための式(１)で表される光学的に濃縮された新規な中間体化合物。式(１)において、ArはＣ6-20アリール基を示し、Ｒ1とＲ2は相互に独立してＨ、アルキルまたはアリールを示す。この種の化合物は対応する１,４−ジヒドロピリジン−３−アルデヒドを、例えば、水素と触媒を用いて還元することによって調製してもよい。該アルデヒドは、３−ピリジンカルボキサルデヒドとキラルＣ−２対称性ジアミンとの反応生成物にArとＣＯＣＨＲ1Ｒ2を立体選択的に導入して得られるアミナルの加水分解によって調製してもよい。
Description
【発明の詳細な説明】
パロキセチン合成用中間体としての光学的に濃縮された
４−アリール−３−ヒドロメチル置換ピペリジンの製法
発明の分野
この発明は光学的に濃縮された(optically−enriched)Ｎ−アシルピペリジン
に関する。
発明の背景
特定のキラル３,４−ジ置換ピペリジンは薬学的に活性である。必要とする活
性は通常は単一の異性体形態の一方のみが発揮する。特に、この種の化合物のト
ランス−(３Ｓ,４Ｒ)−異性体(３−置換基が４−フルオロフェニルであり、４−
置換基が３,４−メチレンジオキシフェノキシメチルである該化合物)、即ち、パ
ロキセチン(paroxetine)はうつ病の処置薬として広く使用されている強力な抗う
つ薬である。
単一異性体形態のパロキセチンを合成する従来法には分割工程が含まれる。こ
のことは、分割後の不要な鏡像体は廃棄されるか、または転化法によって所望の
鏡像体に変換されなければならないことを意味する。
ウィルコックスらは14Ｃ−標識化パロキセチンの合成法を報告している[ジャ
ーナル・オブ・・ラベルドコンパウンド・アンド・ラジオファーマシューティカ
ルズ、ＸＸＸIII(８)、第７８４頁〜第７９４頁(１９９３年)]。この合成法にお
ける基本的な中間体は、テトラヒドロピリジンの還元によって得られる４−(４
−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンである。
この基本的な中間体にベンゼンスルホニルクロリドを反応させた後、セサモール
を反応させ(転化を伴う)、次いでＮ−メチル基を脱離させることによってパロキ
セチンが得られる。この合成法における出発原料は神経毒である。
マンジェニーらはキラルジアミンを用いて調製される活性化３−イミダゾリジ
ニルピリジンに有機銅試薬を付加させることを含む３−ホルミル−１,４−ジヒ
ドロピリジンの非対称合成法を報告している[J．Org．Chem．、第５９巻、第１
８７７頁〜第１８８５頁(１９９４年)。この方法はインドロキノリジンおよび
ベンゾキノリジンアルカロイド骨格の非対称合成に使用されていた。
発明の概要
この発明は既知の方法の特徴を組み合せることによってパロキセチンおよびそ
の類似体の簡便で立体選択的合成法が得られるという知見に部分的に基づくもの
である。この新規な合成法によって次式で表される化合物が提供される：
式中、ArはＣ6-20アリール基を示し、Ｒ1とＲ2は相互に独立してＨ、アルキル
またはアリール、例えば、Ｃ10またはＣ20までのアリールを示す。
この新規なシントンは、パロキセチンの基本的中間体としてウィルコックスら
が開示しているタイプの１−アルキルピペリジンに容易に還元することができる
。この化合物は対応する１,４−ジヒドロピリジン−３−アルデヒドを、例えば
、水素と触媒を用いて還元することによって調製してもよい。このアルデヒドは
、３−ピリジンカルボキサルデヒドとキラルＣ−２対称ジアミンとの反応生成物
にArとＣＯＯＣＨＲ1Ｒ2を立体選択的に１,４−付加させて得られるアミナル(am
inal)のジヒドロピリジン環の還元によって調製してもよい。
発明の説明
本発明方法によって単一異性体形態のパロキセチン(Arが４−フルオロフェニ
ルを示す場合)の全合成経路をスキーム１に示す。このスキーム１に示す反応は
、請求の範囲の対象である他の類似体の調製にも適用できる。この場合、必要に
応じたいずれの修正法も当業者には明らかな事項である。
スキーム１の工程(i)は一般的にはマンジェニーらの上記文献に記載の方法の
場合と同様である。生成するアミナルはＣ−２対称ジアミン、例えば、Ｎ,Ｎ'−
ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンまたはＮ,Ｎ'−ジメチル−１,２−ジ
フェニルエチレンジアミンから誘導してもよい。
工程(ii)は立体選択的な１,４−付加反応である。この反応は適当な有機銅試
薬の使用または銅触媒を用いるグリニャール試薬の使用によっておこなわれる。
銅(Ｉ)触媒で触媒されるカップリング試薬が好ましい。例えば、この種の試薬と
してはArMgBr、CuBr．MeSおよびＸＣＯＯＣＨＲ1Ｒ2[Ｘは反応性の原子または基
、例えば、ＨまたはCl(Clが好ましい)を示し、Ｒ2は好ましくはＨを示し、Ｒ1も
好ましくはＨを示す]が例示される。
いずれのアリール基またはアルキル基は反応を阻害しない置換基を有していて
もよい。適当な置換基は当業者には明らかであり、例えば、Arはハロフェニルで
あってもよい。ＣＯＯＣＨＲ1Ｒ2基の場合には、ウィルコックスらによって開示
された反応をおこなわせるためにはこの基をアルキル基、例えば、メチル基に変
換することのみが必要である。
工程(iii)には加水分解による開裂が含まれる。工程(iv)と(v)は還元反応が含
まれる。第１の還元反応には、例えば、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、白金
またはパラジウム触媒を用いる加圧下での接触水素化が含まれていてもよい。第
２の還元反応には適当な溶剤中において、例えば、NaBH4・ＢＦ3を用いるホウ化
水素還元が含まれていてもよい。この反応はラセミ化を伴わずに実質的に進行す
る。
工程(vi)、(vii)および(viii)はウィルコックスらの上記文献に記載された工
程と同様である。工程(vi)は可能な中間体の生成を示す。これらの工程において
は本発明による化合物中のArとＣＨＯ／ＣＨ2ＯＨ置換基の相対的な立体配置と
は無関係に同じ生成物が得られる。
従って、本発明によれば、３−ピリジンカルボキサルデヒドから上記の新規な
中間体を経由してパロキセチンの実用的な製造法が提供される。特に、立体選択
的付加反応は重要な特徴であり、この反応は予想外なことにはマンジェニーらの
上記文献に記載の反応温度よりも高い温度、例えば、−５０℃または−２５℃か
ら０℃もしくは周囲温度においておこなうことができる。所望により、この反応
は上記２成分に第３成分[アミナル、有機金属試薬またはアシル化剤(通常は付加
反応用活性化剤としてのアシル化剤を用いる)]を添加することによって制御して
もよい。
本発明を以下の実施例によって例示的に説明する。ＴＨＦおよびＭＢＴＥはそ
れぞれテトラヒドロフランおよびメチルt-ブチルエーテルの略語である。実施例
１はマンジェニーらの上記文献にも記載されているアミナルの調製例を示すもの
であり、該化合物は実施例３の出発原料とした。
実施例１ ３−ピリジンカルボキサルデヒドアミナル
３−ピリジンカルボキサルデヒド(２．６５g;２８mmol)および(Ｓ,Ｓ)−Ｎ,Ｎ
'−ジメチル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジアミン(６．７３g;２８mm
ol)をトルエン(１００ml)に溶解させ、該溶液を１２時間撹拌した後、回転蒸発
器(浴温:７０℃)を用いて溶剤を除去させ、得られた粗製生成物をペンタンから
再結晶させることによって標記化合物を固体(mp１０６℃)として８．８５ｇ得た
(収率９６％)。
実施例２ １,４−付加
実施例１で調製したアミナル(１．６５g;5mmol)を無水ＴＨＦ(４０ml)に溶解
させた溶液にクロロギ酸メチル(０．５８ml;７．５mmol)を添加し、次いで臭化
銅(Ｉ)ジメチルスルフィド触媒(１７４mg;２mmol)を添加した後、臭化リチウム(
１７４mg;２mmol)を添加して均一な黄色溶液を得た。さらに４−フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(１．１４Ｍ)(６．２ml;７．１mmol)を０
．９mlのアリコートとして２０分間の間隔で滴下した。滴下終了後、ＮＨ4ＯＨ
の１Ｍ水溶液を添加し、反応生成物をジエチルエーテルを用いて抽出した。抽出
物をＫ2ＣＯ3を用いて乾燥させた後、濃縮させ、次いでクロマトグラフィー処理
[溶離液:シクロヘキサン／ジエチルエーテル(８:１)]に付すことによって所望の
１,４−ジヒドロピリジンを実質上単一の鏡像体(ee＞９５％)として１．７８g得
た(収率７７％)。
実施例３ ３−(１,３−ジメチル−４(Ｓ),５(Ｓ)−ジフェニルイミダゾリ
ジン−２−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジヒド
ロピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ(１５ml)に４−ブロモフルオロベンゼン(０．９５ml;８．６mmol)を溶
解させた溶液を削り屑状マグネシウム(４４８mg;２．２５mmol)に窒素雰囲気下
で１０分間かけて添加した。この添加操作の開始直後からグリニャール反応が直
ちに開始した。４−ブロモフルオロベンゼンをさらに０．４０ml(３．６mmol)添
加した。グリニャール溶液は室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ(６５ml)に３−(１,
３−ジメチル−４(Ｓ),５(Ｓ)−ジフェニルイミダゾリジン−２−イル)ピリジン
(２．７０g;８．２０mmol)溶解させた溶液を窒素雰囲気下で−７３℃まで冷却し
た。クロロギ酸メチル(０．９５ml;１２．３mmol)を３０分間かけて添加後、臭
化銅(Ｉ)ジメチルスルフィド錯体(３３７mg;１．６４mmol)を添加し、さらに臭
化リチウム(２８５mg;３．２８mmol)を添加した。この懸濁液を−５０℃まで温
めた後、黄褐色溶液を−７３℃まで再冷却した。グリニャール溶液を２時間かけ
て添加した後、懸濁液を−７３℃で１５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウ
ム溶液とアンモニア水との４:１混合液(５５ml)を添加して反応を停止させた。
この混合物を室温まで温めた後、水(１５ml)を添加し、さらにＭＢＴＥ(４０ml)
を添加し、水性層を分離させた。この水性相をＭＢＴＥ(２５ml)を用いて抽出し
、一緒にした有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液
を蒸発処理に付し、残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー処理[溶
離液:ヘプタン／ＭＢＴＥ(８５：１５)]に付すことによってジヒドロピリジン生
成物を淡黄色の粘性油状物として２．５３g得た(収率６７％)。
実施例４ (Ｓ)−３−ホルミル−４−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジ
ヒドロピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ジエチルエーテル(２１０ml)と１Ｍ塩酸(１５０ml)を実施例３で調製したジヒ
ドロピリジン(２．５３g;５．５０mmol)に添加した。この混合物を室温で１．５
時間撹拌し、相分離させた。有機相を１Ｍ塩酸(１００ml)および重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液(１００ml)を用いて順次洗浄した後、蒸発処理に付すことによって粗
製ジヒドロピリジンアルデヒドを淡黄色固体として１．３g得た。この粗製物を
ＭＢＴＥ−ヘプタン(１:１)(２０ml)から０℃で再結晶させることによってジヒ
ドロピリジンアルデヒド生成物を白色固体として８８０mg得た(収率６１％)。酸
性水性層を一緒にし、固体状水酸化ナトリウムを添加して白色懸濁液を強塩基性
にした。この懸濁液をＭＢＴＥを用いて抽出し(５０ml×２)、一緒にした有機相
をMgSO4を用いて乾燥させた後、濾過処理に付すことによって回収された１,２−
ビス−Ｎ−(メチルアミノ)−１(Ｓ)，２(Ｓ)−ジフェニルエタンを灰色がかった
白色固体として１．１６ｇ得た(収率８８％)。
実施例５ （３Ｒ,４Ｒ)−４−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシメ
チルピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４で調製したジヒドロピリジンアルデヒド(６８３mg;２．６１mmol)を
酢酸エチル(５ml)に溶解させた溶液に活性炭(６８mg)を添加した。この懸濁液を
室温で１時間撹拌した後、セライトパッドを用いる濾過処理に付した。このバッ
ドを酢酸エチル(８ml)を用いて洗浄し、この溶液に二酸化白金(６８mg)を添加し
た。この懸濁液を１３．７９kPa(２００psi)での水素化処理に付した。この懸濁
液を濾過処理に付し、濾液を蒸発処理に付し、残渣をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィー処理[溶離液:ＭＢＴＥ／ヘプタン(３:１)]に付すことによって
ピペリジンカルビノール生成物を白色固体として得た。キラルgc分析によれば、
シスピペリジンとトランスピペリジンの割合は９：１であった。シスピペリジン
およびトランスピペリジンのeeはそれぞれ９９．３％および＞９０％であった。
実施例６ （３Ｒ,４Ｒ)−４−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピペリジン
窒素ガスをパージしたフラスコ内に入れたＴＨＦ(２ml)に水素化アルミニウム
リチウム(８７mg;２．３０mmol)を添加し、これに、ＴＨＦ(３ml)に実施例５で
調製したピペリジンカルビノール(３０７mg;１．１５mmol)を溶解させた溶液を
滴下した。この懸濁液を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ／
水(９:１)混合液(１ml)を添加することによって反応を停止させた。２Ｍ塩酸(１
０ml)を用いて懸濁液を酸性化させた。この溶液をＭＢＴＥを用いて抽出し、水
性相に固体状水酸化ナトリウムを添加することによって該水性相を強塩基性にし
た。この溶液をＭＴＢＥを用いて抽出し(１０ml×２)、抽出液をMgSO4を用いて
乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を蒸発処理に付すことによってＮ−メチル
ピペリジンを無色の粘性油状物(1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭ
Ｒを用いた分析によれば、シスピペリジン／トランスピペリジンの割合は９:１
であった)として２５２mg得た(収率９８％)。Ｎ−メチルピペリジンをメタノー
ル(５ml)に溶解させ、該溶液に濃塩酸を４滴添加した。溶剤を蒸発させた後、メ
タノールを５ml添加し、次いで溶剤を蒸発させることによってＮ−メチルピペリ
ジンヒドロクロリド生成物を無色針状晶として２９６mg得た(収率９９％)。この
生成物は、ウィルコックスらによる前記文献においてパロキセチン合成用中間体
として記載されている化合物である。
スキーム１
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１０月２３日（１９９８．１０．２３）
【補正内容】
（１）包括委任状番号 ９８１３１９２
（２）請求の範囲を別紙の通り補正する。
（３）明細書、第２頁の構造式を次式のように訂正する：
請求の範囲
１．次式:
（式中、ArはＣ6-20アリール基を示し、Ｒ1とＲ2は相互に独立してＨ、アルキ
ルまたはアリールを示す）
で表される光学的に濃縮された化合物。
２．Ｒ2がＨである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ1がＨである請求項２記載の化合物。
４．ArとＣＨ2ＯＨがシス位にある請求項１から３いずれかに記載の化合物。
５．鏡像体過剰率が少なくとも８０％である請求項１から４いずれかに記載の
化合物。
６．Arがハロフェニルである請求項１から５いずれかに記載の化合物。
７．Arが４−フルオロフェニルである請求項６記載の化合物。
８．対応する１,４−ジヒドロピリジン−３−アルデヒドを、例えば、水素と
触媒を用いて還元することを含む請求項１から７いずれかに記載の化合物の製法
。
９．３−ピリジンカルボキサルデヒドとキラルＣ−２対称性ジアミンとの反応
生成物にArとＣＯＯＣＨＲ1Ｒ2 を導入する（Arは立体選択的に導入する）ことに
よっで得られるアミナルの加水分解によって該アルデヒドを調製することを含む
請求項８記載の方法。
１０．ジアミンがＮ,Ｎ'−ジメチル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジ
アミンである請求項９記載の方法。
１１．Arの導入を銅(Ｉ)触媒を用いておこなう請求項９または１０記載の方法
。
１２．抗うつ薬の製造するための請求項１〜７いずれかに記載の化合物の使用
。
１３．ＣＯＯＣＨＲ1Ｒ2をメチル基に還元することを含む工程によってパロキ
セチンを製造するための請求項７記載の化合物の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ
Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ポッター，ジェラード・アンドリュー
イギリス、シービー４・４ダブリューイ
ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ
ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ
サイエンス・リミテッド内
(72)発明者 フォックス，マーティン・エドワード
イギリス、シービー４・４ダブリューイ
ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ
ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ
サイエンス・リミテッド内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．次式: （式中、ArはＣ6-20アリール基を示し、Ｒ1とＲ2は相互に独立してＨ、アルキ ルまたはアリールを示す） で表される光学的に濃縮された化合物。 ２．Ｒ2がＨである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1がＨである請求項２記載の化合物。 ４．ArとＣＨ2ＯＨがシス位にある請求項１から３いずれかに記載の化合物。 ５．鏡像体過剰率が少なくとも８０％である請求項１から４いずれかに記載の 化合物。 ６．Arがハロフェニルである請求項１から５いずれかに記載の化合物。 ７．Arが４−フルオロフェニルである請求項６記載の化合物。 ８．対応する１,４−ジヒドロピリジン−３−アルデヒドを、例えば、水素と 触媒を用いて還元することを含む請求項１から７いずれかに記載の化合物の製法 。 ９．３−ピリジンカルボキサルデヒドとキラルＣ−２対称性ジアミンとの反応 生成物にArとＣＯＣＨＲ1Ｒ2を立体選択的に導入することによって得られるアミ ナルの加水分解によって該アルデヒドを調製することを含む請求項８記載の方法 。 １０．ジアミンがＮ,Ｎ'−ジメチル−１,２−ジフェニルエチレン−１,２−ジ アミンである請求項９記載の方法。 １１．Arの導入を銅(Ｉ)触媒を用いておこなう請求項９または１０記載の方法 。 １２．抗うつ薬の製造するための請求項１〜７いずれかに記載の化合物の使用 。 １３．ＣＯＣＨＲ1Ｒ2をメチル基に還元することを含む工程によってパロキセ チンを製造するための請求項７記載の化合物の使用。
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|---|---|---|---|
| GBGB9526645.8A GB9526645D0 (en) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | Stereoselective synthesis |
| GB9526645.8 | 1995-12-29 | ||
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