JP2002514222A - 新規方法 - Google Patents

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JP2002514222A JP50100199A JP50100199A JP2002514222A JP 2002514222 A JP2002514222 A JP 2002514222A JP 50100199 A JP50100199 A JP 50100199A JP 50100199 A JP50100199 A JP 50100199A JP 2002514222 A JP2002514222 A JP 2002514222A
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Abstract

(57)【要約】 構造式（２ａ）、（２ｂ）、（４ａ）、（４ｂ）の化合物を還元することにより構造式（１）の化合物を得る。特に、Ｚが水素原子または３,４−メチレンジオキシフェニル基である式（１）の化合物は、とりわけ、パロキセチンの重要中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規方法 本発明は、薬理学的に活性のある化合物およびその中間体の新規製造方法に関 する。 抗うつおよび抗パーキンソン特性を有する医薬製品がＵＳ−Ａ−３９１２７４ ３およびＵＳ−Ａ−４００７１９６に記載されている。開示されたこれらの化合 物のなかでも特に重要な化合物はパロキセチン、すなわち４−（４'−フルオロ フェニル）−３−（３',４'−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリ ジンの（−）トランス異性体である。この化合物は、特に、うつ病、強迫観念性 障害（ＯＣＤ)および恐慌の治療のために塩酸塩として使用される。 本発明は、かかる化合物の現行の製造方法における不利を克服して、それらの 別の製造方法を提供することを目的とする。 本発明は、下式（Ｉ）の構造を有する化合物が重要な医薬品（例えば、パロキ セチン塩酸塩）の製造のための貴重な化学中間体であること、あるいはＵＳ−Ａ −３９１２７４３およびＵＳ−Ａ-４００７１９６に開示されているようにそれ ら自体が活性化合物であるということに基づいて開発された。 ＵＳ ４００７１９６の実施例４を参考にすれば、３,４−メチレンジオキシフ ェノールとの反応、ついで、脱メチル反応により、Ｒがメチルであり、Ｚが水素 である下式（Ｉ）の構造の化合物(すなわち、４−（４'−フルオロフェニル）− ３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン)からパロキセチンを製造するこ とができる。同じ実施例４において、ホルムアルデヒドとの反応により４−（４ '−フルオロフェニル）−１−メチル-１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｉ ＩＩ）から調製された４−（４'−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル- １−メチル-１,２,３,６−テトラ−ヒドロピリジン（ＩＩ）を還元することによ り４−（４'−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル-１−メチルピペリジ ンが製造されている。 ４−（４'−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル-１−メチルピペリジ ンの別の製造方法がＥＰ−Ａ−０２２３３３４に示されており、式（Ａ）：［式中、Ｚはアルキルであり、ＲはＨ、アルキルまたはアラルキルである］で示 される構造の化合物を還元することである。 上記方法によれば、構造式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー混合物として得ら れる。それゆえ、構造式（Ｉ）の化合物の、パロキセチン（すなわち、４−（４ '−フルオロフェニル）−３−（３',４'−メチレンジオキシ−フェノキシメチル ）−ピペリジンの（−）トランス異性体）のごとき有用医薬への変換は、通常に は、ＥＰ−Ａ−０２２３３３４に記載されたように分割工程を必要とする。 本発明は、構造式（１）： ［式中、Ｒは水素またはアルキル、アラルキル、アリール、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基であ り、Ｚ'は３,４−メチレンジオキシフェニル基である］で示される ４−アリール−ピペリジン類の製造方法であって、構造式(２ａ)または(２ｂ)：［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、ＲおよびＸは上記定義と同じであり、Ｚ は水素またはアルキル、アラルキルまたはアリール基であり、Ｚは３,４−メチ レンジオキシフェニル基以外の基である］で示される化合物を還元し、ついで、 Ｚを３,４−メチレンジオキシフェニルに変換することを含む方法を提供する。 また本発明は、構造式（１）： ［式中、Ｒは水素またはアルキル、アラルキル、アリール、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基であ り、Ｚは水素またはアルキル、アラルキルまたはアリール基であり、最も適当に は、Ｚは水素原子または３,４−メチレンジオキシフェニル基である］で示され る４−アリール−ピペリジン類の製造方法であって、構造式(２ａ)または(２ｂ) ：［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、Ｒ、ＸおよびＺは上記定義と同じである ］で示される化合物をを還元することを含む方法を提供する。 Ｚがアリール基を含む場合、そのアリール基（例えば、フェニル）は、ハロゲ ンまたはアルキルまたはアルコキシのごとき１個またはそれ以上の基により置換 されていてもよく、あるいは連結して縮合環を形成する２個の置換基により置換 されていてもよい。例えば、パロキセチン中の特に適切な置換基Ｚは３,４−メ チレンジオキシフェニルである。アルコキシまたはアシルのごとき他の基の一部 となっているアルキル基を含め、アルキル基はＣ1-6基であり、特に、Ｃ1-4基で ある。 構造式（２ａ）および（２ｂ）の化合物は新規であり、本発明の一部をなすと 考えられ、特に、ＸがＨであり、ＺがＨまたは３,４−メチレンジオキシフェニ ルであり、ＲがＨまたはＣ1-4アルキル（特に、メチル）である化合物が挙げら れる。 本発明方法の第１の態様において、構造式（２ａ）または（２ｂ）の化合物が 還元されて、ＺがＨである構造式（Ｉ）の化合物、すなわち、３−ヒドロキシメ チル−４−アリールピペリジン類となる。種々の既知触媒を用いて、あるいは水 素化アルミニウムリチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムのごとき水素化物試薬 を用いて、あるいは既知方法を組み合わせることにより、大気圧または大気圧以 上の圧力において水素添加を行うことにより還元を行ってもよい。本発明の特に 有用な態様は、４−アリール−３−カルボキシアルキル−１−（置換されていて もよい）−ピペリジンの、４−アリール−３−ヒドロキシメチル−１−（置換さ れていてもよい）−ピペリジンへの変換である。 構造式（２）のエステルまたはカルボン酸の還元を段階的に行ってもよく、中 間体、例えばカルボキシアルデヒドを単離してもよいことが理解されるであろう し、これらの中間体化合物の構造式（１）の化合物への還元も本発明の範囲内で ある。 中間体カルボキシアルデヒドは新規であると考えられ、本発明の一部をなすと 考えられる。特に貴重な中間体は４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピ ペリジン−３−カルボキシアルデヒドである。 本発明方法の第２の態様において、ＺがＨでない構造式（２ａ）および（２ｂ ）の化合物が還元されて構造式（１）のエーテルとなる。ジボランおよびＤＩＢ ＡＬのごとき既知の選択的試薬を用いることにより、あるいはチオノエステル中 間体のラネーニッケル脱硫により、これを行ってもよい。パロキセチンの製造に とり特に有利なエーテルは３,４−メチレンジオキシフェニルエーテルである。 還元を行って構造式（１）のエーテルを得た後、慣用的手段によりＺおよびＲ 基の一方または両方を別のＺまたはＲ基に変換して所望薬剤を得てもよい。例え ば、パロキセチンの製造において、Ｚ＝ＨからＺ＝３,４−メチレンジオキシフ ェニルに変換すること、および／またはＲ＝Ｃ1-4アルキルからＲ＝Ｈに変換す ることが適当であるかもしれない。この態様もまた、本発明の範囲内である。 本発明方法の１の有利な態様は、エナンチオ選択的合成により、あるいはキラ ル前駆体から中間体（２）の単一エナンチオマーが得られることであり、その場 合、上記分割は全く不要となりうるか、あるいは全工程中の初期工程に移行させ ることができる。 Ｙが酸素である構造式（２ａ）の出発物質を、都合よくは、４−アリール−ピ ペリジン−２−オン前駆体をカルボキシアルキル化することにより得てもよく、 該前駆体は、活性化３−アリール−５−ヒドロキシピルビン酸アルキルとアミン との反応により得てもよい。本発明の特に有利な具体例において、例えば、Ｓ− エナンチオマーを得るにはブタのエステラーゼを用いて、Ｒ−エナンチオマーを 得るにはキモトリプシンを用いて、プロ−キラル３−アリールグルタル酸ジアル キルを酵素加水分解することにより得られる３−アリールグルタル酸モノエステ ルを選択的に還元することによって３−アリール−５−ヒドロキシピルビン酸ア ルキルが単一エナ ンチオマーとして得られる。例えば、４−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢 酸メチルとの反応により、適当な３−アリールグルタル酸ジアルキルを得てもよ い。 ３−位のエステル基またはエステル基に変換可能な基がすでに出発物質中に存 在していてもよく、あるいは例えば、構造式（３）の２−ピペリドンを先ず水酸 化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのごとき強塩基と反応させ 、ついで、クロロギ酸エステルまたはチオノクロロギ酸エステルのごときカルボ キシル化剤と反応させることにより、これらの基を導入してもよい。 Ｙが酸素である、構造式（２ｂ）を有する化合物を、例えば、２−シアノ−３ −（４'−フルオロフェニル）−グルタル酸エステルの還元的環化により得ても よい。類似の製造方法が、３−エトキシカルボニル−４−（３'−メトキシフェ ニル）−２−ピペリドンの製造に関して記載されているが（Journal of Organic Chemistry（1977）volume 42，pages 1485-1495）、この方法は構造式（２ｂ） の化合物の製造には不適当であり、生成物の複雑な混合物が生じてしまう。今回 、新しく、効果的な方法が見いだされ、その方法において、２−シアノ−３−（ ４'−フルオロフェニル）グルタル酸エステル、特に、２−シアノ−３−(４'− フルオロフェニル)グルタル酸ジエチルが１,４−ジオキサン中で水素添加される 。かかる化合物は、例えば、ナトリウムエトキシド中におけるシアノ酢酸エチル および４−フルオロ桂皮酸エチルの反応により得られる。 Organic Syntheses(1984),volume 62,page 158およびthe Journal of Organic Chemistry（1981）volume 46，page 3558に記載されたように、類似チオノエス テ ルの環化により、あるいはピペリドンとLawessonの試薬または五硫化リンのごと き硫化試薬との反応により、Ｙがイオウである構造式（２ａ）および（２ｂ）の 化合物を調製することができる。特に、第１工程においてラネーニッケルのごと き試を用いる場合には、チオピペリドンの還元を段階的に行ってもよい。ついで 、得られた４−アリール−３−カルボキシアルキルピペリジンを、慣用的な還元 法により、最も適当には、水素化アルミニウムリチウムのごとき水素化試薬を用 いることにより別々に還元して、構造式（１）の化合物を得てもよい。 上記方法により、あるいは中間体エステルのエステル交換反応により、適当な 構造式（２）の出発物質を得ることができる。 構造式（１）の化合物を得るための構造式（２）の化合物の還元を、とりわけ 、構造式（２ｃ）および（２ｄ）で示される化合物を経由して段階的に行っても よく、この方法により製造される場合には、これらの中間体化合物の還元は本発 明の範囲内である。 Ｘが水素であり、Ｚがメチルであり、Ｒが水素またはＣ1-4アルキルである構 造式（２ｃ）の化合物は、ＵＳ−Ａ−４００７１９６に記載されていたが、大規 模製造に適する製造方法は記載されていなかった。これらの問題は、係属中の出 願ＧＢ９７００６９０.２において克服されている。さらに、第４級ピリジニウ ム塩の還元による、ＲおよびＺがアルキルである構造式（２ｃ）の化合物の製造 がＥＰ０２１９９３４に記載されている。 上記特許出願に記載された以外の構造式（２ｃ）の化合物ならびに構造式 （２ｄ）の化合物は新規であり、本発明の一部をなす。特に重要な構造式（２ｃ ）の化合物は、Ｚがアリール、特に、３,４−メチレンジオキシフェニルである 化合物であり、それらは、とりわけ、化合物（２ａ）または（２ｂ）の選択的還 元により、あるいは他の化合物（２ｃ）のエステル交換反応により得られる。構 造式（２ｃ）および（２ｄ）の化合物をさらに還元して構造式（１）の化合物と してもよい。 別法として、化合物（２ａ）および（２ｂ）の制限的または選択的還元を行っ て、構造式（４ａ）または（４ｂ）で示される新規中間体アルコールまたはエー テルを得て、これを単離してもよく、そのことは本発明の一部をなす。 構造式(４ａ)および(４ｂ)の化合物の好ましい製造方法において、構造式（２ ａ）および（２ｂ）の化合物を先ずチオエステルに変化し、これを、例えばラネ ーニッケルを用いて脱硫する。中間体チオエステルは新規であり、本発明の一部 をなす。 構造式（２ａ）および（２ｂ）の化合物の調製に関して上で説明したのと類似 の反応により構造式（４ａ）および（４ｂ）の化合物を別々に調製し、本発明方 法に使用してもよい。例えば、化合物（３）をヒドロキシメチル化することによ り構造式（４ａ）のカルビノールを得てもよく、化合物（３）とクロロメチルエ ーテルとの反応によりエーテル基を導入してもよい。 特に重要な構造式（４ａ）および（４ｂ）の化合物は、Ｚが３,４−メチレン ジオキシフェニルである化合物であり、特に、ＸおよびＲが両方とも水素である 化合物である。構造式（４）の化合物をさらに還元して構造式（１）の化合物に しても よい。 構造式（４）の新規化合物を、Ｚが水素である（４）の化合物のエステル化、 あるいはアルデヒドの還元的アルキル化のごとき他の方法によって調製してもよ い。 本発明方法における多くの中間体化合物新規であり、かかる中間体は本発明の 一部をなす。 本発明のさらなる態様において、本発明方法により得られるＺが水素原子であ る構造式（１）の化合物を、ＵＳ−Ａ−３９１２７４３およびＵＳ−Ａ−４００ ７１９６に開示された慣用的方法を用いて、それらに開示された活性化合物に変 換してもよい。 詳細には、Ｚが水素原子である構造式（１）の化合物を用いてパロキセチンを 製造してもよい。好ましくは、パロキセチンを塩酸塩として得て、最も好ましく は、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３に記載されたように当該塩の半水和物として得る 。本発明は、本発明の態様により得られる場合には、化合物パロキセチン、特に パロキセチン塩酸塩、特別には、半水和物となったもの、ならびに記載した手順 により得られる新規中間体を包含する。 本発明を用いて得られるパロキセチンを、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３またはＷ Ｏ９６／２４５９５に記載された剤形として治療用に処方してもよく、固形処方 としても、経口または非経口用途の溶液としてもよい。 本発明を用いて得られるパロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩の治療用途は 、アルコール依存症、不安症、うつ病、強迫観念性障害、恐慌性障害、慢性の痛 み、肥満、老年性痴呆、偏頭痛、貪食症、食欲不振、対人恐怖症、月経前症候群 （ＰＭＳ）、青年期のうつ病、抜毛癖、気分変調および物質乱用（以下において これらを「疾病」という）を包含する。 したがって、本発明は、 本発明方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩および医 薬上許容される担体を含む、疾病の治療または予防用の医薬組成物、 疾病の治療または予防のための固形剤形または液体剤形となった医薬の製造の ための、本発明方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の 使用、 ならびに 本発明方法を用いて得られる有効量または予防量のパロキセチンまたはパロキ セチン塩酸塩を１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを含む 、疾病の治療方法 も提供する。 下記実施例により本発明を説明する。 実施例１ ３−（４'−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル ４−フルオロベンズアルデヒド（７５ｍｌ）、アセト酢酸メチル（１５０ｍｌ ）、ピペリジン（１０ｍｌ）、およびメタノール（２３５ｍｌ）を周囲温度で８ 時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷メタノール（２ｘ７５ｍｌ）で２回洗浄し、メ タノール（１５０ｍｌ）に再懸濁し、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド 溶液（６５０ｍｌ）および水（５４ｍｌ）の混合物で処理し、７時間加熱還流さ せた。冷却後、溶媒（５００ｍｌ）を減圧蒸留により除去し、水（１リットル） を添加し、蒸留によりさらに溶媒（１００ｍｌ）を除去した。混合物をｔｅｒｔ −ブチルメチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出し、濃塩酸を用いて酸性にし、ｐ Ｈを３未満とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し た。抽出物を蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルをメタノール（８００ ｍｌ）と交換した。濃塩酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１２時間加熱還流さ せ、蒸発させることにより溶媒を部分的に除去した。水（７５ｍｌ）で希釈して ３−（４'−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルの結晶を得た。乾燥後の収 量は１２４.１ｇ（７１％）であった。 実施例２ Ｓ−３−（４'−フルオロフェニル）グルタル酸モノメチルエステル １.０Ｍリン酸塩バッファーを用いて、水中ジメチルホルムアミド溶液（２０ ％、７リットル）のｐＨを７.０に調節し、３−（４'−フルオロフェニル）グル タル酸 ジメチル（１６０ｇ）を添加した。混合物を３７℃に維持し、ブタ肝臓エステラ ーゼ（４６ｍｌ,９６０００Ｕ）を添加し、一定温度およびｐＨで反応を２４時 間継続した。混合物を冷却し、塩酸でｐＨを３未満とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチ ルエーテル（３ｘ１５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を希塩酸（２ｘ１リットル ）で希釈し、蒸発させることにより約１リットルにまで減じ、ヘキサン（１００ ｍｌ）で処理し、０℃に冷却して生成物を結晶化させた。上清をデカンテーショ ンし、蒸発させて２００ｍｌとし、ヘキサン（５０ｍｌ）で処理してさらなる結 晶を得た。乾燥後の結晶（Ｓ−エナンチオマー）モノエステルの収量は１１８. ８ｇ（７８％）であった。 キモトリプシンを用いる同様の手順によりＲ−エナンチオマーを得た（Can．J ．Chem.，1994 72(11)，2312）。 実施例３ Ｒ−１-ベンジル-３−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中のＳ−３−（４'−フルオロフェニル） グルタル酸モノメチルエステルの溶液を水素化リチウム（２.６５ｇ）で処理し 、１時間加熱還流させた。冷却後、水素化ホウ素リチウム溶液(１０８ｍｌ,２モ ラー)をゆっくりと添加し、混合物を１２時間加熱還流させ、ついで、周囲温度 まで冷却した。ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）および硫酸メチル（５６. ６ｍｌ）を添加し、混合物を５時間加熱還流させ、冷却し、メタノール（８０ｍ ｌ）で不活性化させ、３０分後にトルエン（１５００ｍｌ）で希釈し、１０％塩 化アンモニウム溶液（３ｘ８００ｍｌ）で洗浄した。トルエン相を蒸発させて約 ４００ｍｌとし、トルエン（１リットル）で希釈し、再蒸発させて４００ｍｌと し、この操作をさらに２回繰り返した。 トルエン（６００ｍｌ）およびトリエチルアミン（９６ｍｌ）を粗３−(４'− フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ吉草酸メチルに添加し、混合物を０℃まで 冷却し、ついで、塩化メタンスルホニル（３２ｍｌ）でゆっくりと処理した。混 合物を０℃で４５分撹拌し、珪土で濾過し、ケークをトルエン（１００ｍｌ）で 洗浄した。トリエチルアミン（１００ｍｌ）、ベンジルアミン（４０ｍｌ）、お よびヨウ化ナトリウム（２ｇ）を濾液に添加し、混合物を２０時間加熱還流させ 、ついで、冷却し、２モラー塩酸（３ｘ６００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム 飽和溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。得られた粗Ｒ−１−ベンジル−３−（ ４'−フルオロフェニル）−ピペリド−２−オン溶液を蒸発させて約３００ｍｌ とし、ヘプタン（５０ｍｌ）で希釈して結晶化を誘導した。 乾燥生成物の収量は５２.６ｇ（５６％,＞９９％ ｅｅ）であった。 実施例４ Ｓ−１−ベンジル−３−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン ボランを用いて最初の還元を行う類似の方法により、Ｓ−３−（４'−フルオ ロフェニル）グルタル酸モノエチルエステルからＳ−１-ベンジル−３−（４'− フルオロフェニル）−ピペリジン−２−オンを調製する。同様にして、Ｒ−３− （４'−フルオロフェニル）グルタル酸モノエチルエステルからＲ−１−ベンジ ル−３−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−２−オンを調製することが できる。 実施例５ ｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−（４'−フ ルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン トルエン（４０ｍｌ）中のＲ−１−ベンジル−４−（４'−フルオロフェニル ）−ピペリジン−２−オン（２.０g）の溶液を水素化ナトリウム（０.７０４ｇ, 油中６０％分散物）および炭酸ジメチル（３.０ｍｌ）で処理し、１４時間加熱 還流させた。反応混合物を冷却後、氷で不活性化させ、メタノール（１５ｍｌ） および炭酸カリウム（０.５ｇ）で処理し、１時間撹拌した。トルエン（１００ ｍｌ）を添加し、相分離させた。有機相を１モラー塩酸（２ｘ５０ｍｌ）、炭酸 水素ナトリウム飽和溶液（２ｘ５０ｍｌ）、ついで、水（５０ｍｌ）で洗浄した 。有機相を蒸発させ、粗ｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル−３−カルボキシ メチル−４−(４ '−フルオロフェニル)−ピペリジン−２−オンをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテ ルおよびヘキサンから結晶化させた。収量１.５６ｇ（６５％）。 実施例６ ｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４'−フルオロフェニル）−３− ヒドロキシメチルピペリジンの調製 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の粗ｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル −３−カルボキシメチル−４−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−２− オン（１.９７ｇ）の溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１９.６ｍｌ,１ モラー）で処理し、６時間加熱還流させた。冷却後、反応物を１モラー塩酸で不 活性化させ、ついで、撹拌し、さらに１時間加熱還流させた。混合物を周囲温度 まで冷却し、１モラー水酸化ナトリウムでｐＨを９に調節し、酢酸エチル（３ｘ ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄 し、蒸発させてｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４'−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１.５９ｇ,９２％）を得た。 実施例７ パロキセチン塩酸塩の調製 ａ）トルエン（１５０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−（４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ ４'−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（９.６５ｇ）、塩 化ｐ−トルエンスルホニル（６.１８ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０.１ｇ） 、およびトリエチルアミン（５.０ｍｌ）を周囲温度で４２時間撹拌した。混合 物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３ｘ１５ ０ｍｌ）、ついで水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を最小体積まで濃縮し、 トルエン（１００ｍｌ)で希釈した。ジメチルホルムアミド(１５０ｍｌ)中のセ サモール（４.２８ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（１.２６ｇ）と反応させ、活 性化カルビノール溶液に添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を 冷却し、トルエン（２００ｍｌ）で希釈し、１モラー水酸化ナトリウム（２ｘ １００ｍｌ）、ついで水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて油状物質を得 た。収量９.８３ｇ（７９％）。 ｂ）実施例７（ａ）の油状物質（４.０ｇ）をイソプロパノール（４０ｍｌ）お よび酢酸（４ｍｌ）に溶解し、７０ｐｓｉ、５０℃で２時間、活性炭上５％パラ ジウム触媒（２.０ｇ）を用いて水素添加した。冷却した混合物をケイソウ土で 濾過し、ケイソウ土をイソプロパノール（４０ｍｌ）で洗浄し、濾液をトルエン （１００ｍｌ）で希釈した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２ｘ１００ｍ ｌ）で洗浄し、１モラー水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、ついで、水（１００ ｍｌ）、最後にに塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を 小体積(１５ｍｌ)にまで蒸発させ、濃塩酸(２ｍｌ)およびイソプロパノール（１ ５ｍｌ）で処理した。結晶パロキセチン塩酸塩を単離し、洗浄し、乾燥させた。 収量２.１ｇ。 実施例８ ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−グルタル酸ジエチル シアノ酢酸エチル(１３.５６ｇ)および４−フルオロ桂皮酸エチル(１９.４ｇ) の混合物を、ナトリウムエトキシド溶液（５０ｍｌのエタノール中２.３ｇのナ トリウム）に、６０℃において２〜３分かけて添加し、混合物を１時間加熱還流 させ、ついで、５℃まで冷却した。５℃未満において氷酢酸(６ｍｌ)を反応混合 物にゆっくりと添加した。減圧蒸発により大部分のエタノールを除去し、残渣を 水（４０ｍｌ）で希釈し、トルエン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機 相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させて油状物質（ ２８.６ｇ）とし、１６６〜１８０℃、３.５ｍｂａｒにおいて蒸留して２−シア ノ−３−(４−フルオロフェニル)−グルタル酸ジエチルを得た(２３ｇ、収率７ ４％、純度９８％)。 実施例９ ３−カルボキシエチル−４−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−６−オ ン ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−グルタル酸ジエチル（１５.３ ｇ)、 酸化白金（０.５７ｇ）、およびジオキサン中塩化水素ガス（５０ｍｌ中０.１ｍ ｏｌｅ）を、１８５ｐｓｉ、６０℃で６.５時間水素添加した。生成物を冷却し 、濾過し、蒸発させ、残渣をクロロホルム（１３０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナト リウム飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、活性炭（Darco G- 40）に通してコロイド状白金を除去し、ついで、蒸発させて粗３−カルボキシエ チル−４−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−６−オンを得た。この生 成物を、酢酸エチル溶液中、活性炭で繰り返し処理して精製生成物を異性体混合 物として得た（９.３ｇ、７０％、純度９５.６％）。 実施例１０ ３−カルボキシエチル−４−（４'−フルオロフェニル）−ピペリジン−６−オ ン ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−グルタル酸ジエチル（８５.０ ｇ,０.２２ｍｏｌ）、酸化白金（２.１ｇ）、およびジオキサン中４モラー塩化 水素ガス（１１２ｍｌ,０.４５ｍｏｌ）を、水素雰囲気下（９０〜１９５ｐｓｉ ）、Ｐａｒｒ装置中、６０℃で１８時間で撹拌した。残渣を濾別し、蒸発させ、 ついで、クロロホルム（３００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（ ２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、活性炭（Darco G-40）で濾過してコロイド状 パラジウムを除去し、ついで、蒸発させて標記化合物を油状物質として得て、こ れを放置して結晶化させた（７２.１ｇ,８４％）。ヘキサンージクロロメタンか らの再結晶化により、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比８８：１２の生成物を得た。融点１ ３９〜１４１℃。 実施例１１ ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１.０モラー溶液） （１０.８ｍｌ,１０.８ｍｍｏｌ）を、２６℃において、シリンジポンプを通し て７ｍｌ／時の流速で、３回に分けて２０時間かけてテトラヒドロフラン（３ｍ ｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシエチルピペリジン−６ −オン （０.５３ｇ,２ｍｍｏｌ,ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比１：１）の溶液に添加した。ボ ラン溶液を最後に添加した後、反応混合物を１時間撹拌し、ついで、３０％炭酸 カリウム水溶液３.５ｍｌで不活性化させた。相分離させ、水相を酢酸エチル（ ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、蒸発させて０.４３ｇの標記化合物 を得た。収率８０％。 実施例１２ ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１.０モラー溶液、０.７ ５８ｍｌ,０.７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のｔｒａｎｓ −４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシエチルピペリジン−６−オン （０.２５ｇ,０.８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら 除々に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ついで、１滴の水、その 後２滴の１５％水酸化ナトリウム溶液で不活性化させ、最後に５滴の水を添加し た。ジクロロメタン（３５ｍｌ）で抽出し、ついで、ジクロロメタン相を蒸発さ せて０.２１ｇの標記化合物を得た。収率７６％。 実施例１３ ４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシエチルピペリジン ４−(４−フルオロフェニル)−３−カルボキシエチルピペリジン−６−オン( １２.０ｇ,０.０４５ｍｏｌ,ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比１：１)を、ジクロロメタン （８０ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムフルオロボレート（１２.０ｇ,０.０ ８１ｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、１４〜 １８℃で６０時間撹拌した。溶液を減圧除去し、ついで、残渣を無水エタノール （１００ｍｌ）に溶解し、４５℃に加熱して、水素化ホウ素ナトリウム（１０. ０ｇ,０.２６ｍｏｌ）を１.０ｇずつ添加し、混合物を還流させつつ沸騰させた 。大部分の溶媒を蒸発させ、残渣を水（６０ｍｌ）、ついで、濃塩酸で不活性化 させた。１０％重炭酸ナトリウム溶液で中和後、生成物をジクロロメタン（１５ ０ｍｌおよび５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過し、蒸発させて標記化合物をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（１：１）として得 た。収率７５％。生成物の一部をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸 エチル−トリエチルアミン,９８：２で溶離）により精製した。 同じ条件下で、ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシ エチルピペリジンを、ｔｒａｎｓ異性体が豊富なｔｒａｎｓ−４−(４−フルオ ロフェニル)−３−カルボキシエチルピペリジン−６−オンから調製した。 実施例１４ ３−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−６−オン エタノール（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシ エチルピペリジン−６−オン（２.０ｇ,０.００７５ｍｏｌ）の溶液を、９５％ エタノール中の水酸化ナトリウム（０.４ｇ,０.０１ｍｏｌ）の溶液に添加し、 混合物を２.５時間還流撹拌した。ついで、溶媒を減圧蒸発させて除去し、残渣 を１０％塩酸水溶液（２５ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出 した。相分離後、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、 蒸発させてわずか０.１ｇの白色固体を得た。それゆえ、水相を凍結乾燥し、残 渣を熱メタノールで抽出した。無機塩類からなる残渣を捨て、メタノール抽出物 を一緒にし、減圧蒸発させて標記化合物を得た（１.３４ｇ,７５％）。 実施例１５ ４−（４−フルオロフェニル）−３−［（３,４−メチレンジオキシフェニル） オキシカルボニル］−ピペリジン−６−オン エタノール（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキシ エチルピペリジン−６−オン（０.５ｇ,１.８８ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ 比５６：４４）の溶液を、９５％エタノール（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（ ０.０８ｇ,２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。溶 媒を減圧除去し、残留水分をトエンとともに蒸留することにより除去した。残渣 を ジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０.２４ｇ,２ｍｍｏｌ）の 溶液で処理し、混合物を還流させた。１時間後、二酸化イオウの発生が停止した ので、混合物を室温まで冷却し、ピリジン（０.１６ｇ,２ｍｍｏｌ）、ついで、 クロロホルム（２.５ｍｌ）中セサモール（０.２４g,１.７５ｍｍｏｌ）の溶液 で処理した。得られた混合物を還流させ、４時間加熱し、ついで、周囲温度で２ 日間撹拌した。ついで、溶媒を減圧除去し、残渣を水（５ｍｌ）で処理し、つい で、酢酸エチル（２０ｍｌおよび１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし 、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸 発させて標記化合物を得た（０.３２ｇ）。 実施例１６ ４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルピペリジン−６−オン ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４.０３ｍｌ,６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７０℃ において、シリンジポンプを通して、５.６ｍｌ／時の流速で、４ｍｌのテトラ ヒドロフラン中の３−カルボキシエチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペ リジン−６−オン（０.５３ｇ,２ｍｍｏｌ）の溶液に除々に添加した。反応混合 物を−７０℃で１時間撹拌し、ついで、−７０℃においてトルエン（２ｍｌ）中 メタノール（０.２４ｍｌ）の溶液で、ついで、０℃において０.１２ｍｌの水で 不活性化させた。周囲温度で３０分撹拌後、生じたゲルを、１.５ｍｌのブライ ンを添加することにより破壊し、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で 抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ て標記化合物を黄色油状物質として得た（０.２ｇ）。水層を１０％水酸化ナト リウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロ メタン抽出物からさらに０.０８ｇの生成物を単離した。 実施例１７ ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−６−オン ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５.１ｍｌ,０.０２２５ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、 −７０℃において、シリンジポンプを通して、５０ｍｌ／時の流速で、温度を０ ℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３−カルボキシエ チル−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−６−オン（１.９９ｇ,０. ００７５ｍｏｌ）の溶液に除々に添加した。混合物を２３℃まで暖め、４５分撹 拌し、ついで、トルエン（７.５ｍｌ）中メタノール（０.９ｍｌ）の溶液を添加 して過剰のＤＩＢＡＬ−Ｈを破壊し、ついで、３０％炭酸カリウム溶液（８.５ ｍｌ）を添加した（すべての操作を３０℃未満で行った）。有機相を分離し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物（１.５４ｇ）を わずかに着色した油状物質として得て、これをエーテルで粉砕することにより結 晶化させた。収率６７％。 エーテル−酢酸エチルからの再結晶化により９６％よりも高純度の生成物を得 た。融点１８８.８〜１９１.６℃。 実施例１８ ４−（４−フルオロフェニル）−３−［（３,４−メチレンジオキシフェニル） オキシメチル］−ピペリジン−６−オン ジクロロメタン（６ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ シメチルピペリジン−６−オン（０.３６ｇ,ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＞９５：５） およびジメチルエチルアミン（０.２５ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍｌ ）中の塩化ベンゼンスルホニル（０.３４ｇ,０.２５ｍｌ,１.９４ｍｍｏｌ）の 溶液を添加した。混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）でホモジナ イズし、周囲温度で５時間撹拌し、その間、さらにジメチルエチルアミンを少し ずつ添加した（２.５時間かけて２.５ｍｌ）。ついで、混合物を水（１５ｍｌ） で不活性化させ、相分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて０.５６ｇのｏ −ベンゼンスルホネート中間体を得た。この生成物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド（６ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のセサモ ール（０.２５g,１.８１ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、１滴の水で処理した。ナト リウムメトキシド（０.２８ｇ, ５.１４ｍｍｏｌ）を、温度を約２０℃に維持しながらゆっくりと溶液に添加し 、ついで、温度を５０℃まで上昇させ、６.５時間維持した。ついで、混合物を 水（３０ｍｌ）で不活性化させ、相分離させ、水相をジエチルエーテル（３ｘ５ ０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１５％水酸化ナトリウム（２ｘ３ ５ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、蒸発させて粗４−（４−フルオロフェニル）−３−［（３,４−メチ レンジオキシフェニル）オキシメチル］−ピペリジン−６−オン（０.２４ｇ） を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２％トリエチル アミンを含有する酢酸エチル／メタノールグラジエント)により精製した。 実施例１９ ４−（４−フルオロフェニル）−３−［（３,４−メチレンジオキシフェニル） オキシメチル］ピペリジン テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム溶液（１.０Ｍ溶液,２ｍ ｌ,２.０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の４−（４−フルオロ フェニル）−３−［（３、４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル］−ピ ペリジン−６−オン（０.４１ｇ,０.９６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌されている溶 液に、温度を２５℃未満に維持しながら１０分かけて添加した。反応溶液を２時 間撹拌し、ついで、先ず水（０.１６ｍｌ）、ついで１５％水酸化ナトリウム水 溶液（０.１ｍｌ）、最後に再び水（０.４ｍｌ）で不活性化させた。反応混合物 を０.５時間撹拌して沈殿を完成させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、 濾過した。濾液を減圧蒸発させて、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝７２:２８の標記化 合物を得た。収率９０％。 シリカゲル６０によるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール： トリエチルアミン＝８０：２０：５の混合物で溶離）により、純粋な生成物がト ランス異性体として得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 25/04 25/04 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 211/78 Ｃ０７Ｄ 211/78 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ユ，マービン・スンファン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、マラード・サークル109番 (72)発明者 ジェイスウィッツ，ビクター・ウィトール ド イギリス、ケント、トンブリッジ、オール ド・パワー・ミルズ (72)発明者 シャピロ，エブゲニー イスラエル26111ハイファ・ベイ、ポス ト・オフィス・ボックス10140

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造式（１）： ［式中、Ｒは水素またはアルキル、アラルキル、アリール、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基であ り、Ｚ'は３,４−メチレンジオキシフェニル基である］で示される４−アリール −ピペリジン類の製造方法であって、構造式(２ａ)または(２ｂ)： ［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、ＲおよびＸは上記定義と同じであり、Ｚ は水素またはアルキル、アラルキルまたはアリール基であり、Ｚは３,４−メチ レンジオキシフェニル基以外の基である］で示される化合物を還元し、ついで、 Ｚを３,４−メチレンジオキシフェニルに変換することを含む方法。 ２．構造式（１）：［式中、Ｒは水素またはアルキル、アラルキル、アリール、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基であ り、Ｚは水素またはアルキル、アラルキルまたはアリール基であり、最も適当に は、Ｚは水素原子または３,４−メチレンジオキシフェニル基である］で示され る４−アリール−ピペリジン類の製造方法であって、構造式(２ａ)または(２ｂ) ： ［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、Ｒ、ＸおよびＺは上記定義と同じである ］で示される化合物をを還元することを含む方法。 ３．大気圧または大気圧以上の圧力において触媒を用いる水素添加により、あ るいは水素化物試薬を用いることにより還元が行われる請求項１記載の方法。 ４．Ｚがアルキル、アラルキルまたはアリールである構造式（１）の化合物が 、Ｚがアルキル、アラルキルまたはアリールである構造式（２ａ）または（２ｂ ）の化合物中のエステル基の選択的還元により製造される、請求項１記載の方法 。 ５．構造式（１）： ［式中、Ｒは水素またはアルキル、アラルキル、アリール、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基であ り、Ｚは水素またはアルキル、アラルキルまたはアリール基であり、特に、Ｚは 水素原子または３,４−メチレンジオキシフェニル基である］で示される４−ア リール−ピペリジン類の製造方法であって、構造式（４ａ）または（４ｂ）： ［式中、Ｘは１個またはそれ以上の水素であるか、あるいは塩素、臭素またはヨ ウ素のごとき容易に還元されうる基であり、ＲおよびＺは上記定義と同じ］で示 される化合物をを還元することを含む方法。 ６．大気圧または大気圧以上の圧力において触媒を用いる水素添加により、あ るいは水素化物試薬を用いることにより還元が行われる請求項５記載の方法。 ７．構造式（２ａ）または（２ｂ）：［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、Ｒ、ＸおよびＺは請求項１の定義と同じ ］で示される化合物。 ８．構造式（４ａ）または（４ｂ）： ［式中、Ｒ、ＸおよびＺは請求項１の定義と同じ］で示される化合物。 ９．構造式（４ｃ）または（４ｄ）：［式中、ＲおよびＸは請求項１の定義と同じ］で示される化合物。 １０．（ａ）請求項１記載の方法、または （ｂ）請求項１記載の方法により得られるＺが水素である化合物を３,４−メ チレンジオキシフェノールと縮合させること、ついで、必要な場合には水素以外 の基Ｒを除去すること により得られる式（１）： ［式中、Ｒは水素であり、Ｚは３,４−ジメチレンジオキシフェニルである］で 示される化合物。 １１．塩酸塩の形態である請求項９記載の化合物。 １２．有効量または予防量の請求項９記載の化合物を、１またはそれ以上の疾 病にかかっているヒトに投与することを含む、疾病の治療方法。
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