JP2001081089A - ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導
体、特にパロキセチンを、市販の原料から開始して、且
つ、工業的に容易に実施可能な規模で、少ない合成工程
により得ることが可能とする。 【構成】 マロン酸のモノアミド及びケイ皮酸アルデヒ
ド又はそれらの誘導体を出発物質とする３段階の反応工
程から成る、式（Ｉ）で示される３−置換−４−フェニ
ル−ピペリジン誘導体の製造方法。 【化１】 式中、ＸはＨ及びＦから選択され、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基
から成る群より選択される。
体、特にパロキセチンを、市販の原料から開始して、且
つ、工業的に容易に実施可能な規模で、少ない合成工程
により得ることが可能とする。 【構成】 マロン酸のモノアミド及びケイ皮酸アルデヒ
ド又はそれらの誘導体を出発物質とする３段階の反応工
程から成る、式（Ｉ）で示される３−置換−４−フェニ
ル−ピペリジン誘導体の製造方法。 【化１】 式中、ＸはＨ及びＦから選択され、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基
から成る群より選択される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記に示す式（Ｉ）の
３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法
に関し、特にパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔＩｎｅ）の
製造方法に関する。
３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法
に関し、特にパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔＩｎｅ）の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】パロキセチン、即ち、３−［（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−
（ｐ−フロロフェニル）ピペリジンは、シナプス接合部
におけるセロトニンのレキャプテーション（反復発生
？）阻害剤として機能することができる化合物であり、
そして、その薬理的性質のために効果的な抗うつ剤とし
て長い間使用されている。
ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−
（ｐ−フロロフェニル）ピペリジンは、シナプス接合部
におけるセロトニンのレキャプテーション（反復発生
？）阻害剤として機能することができる化合物であり、
そして、その薬理的性質のために効果的な抗うつ剤とし
て長い間使用されている。
【０００３】パロキセチン分子は、ピペリジン環の３位
と４位に二つのキラル中心を有しており、そして、それ
故、種々の鏡像体を有しており：（３Ｓ，４Ｒ）の絶対
配置を有する（−）トランス同位体が、パロキセチンに
つき最も薬理的に活性な鏡像体である。
と４位に二つのキラル中心を有しており、そして、それ
故、種々の鏡像体を有しており：（３Ｓ，４Ｒ）の絶対
配置を有する（−）トランス同位体が、パロキセチンに
つき最も薬理的に活性な鏡像体である。
【０００４】それ故、パロキセチン及びその前駆体に対
する数多くの製造方法が今日まで開発されており、そし
て、薬理的に最も活性な同位体を単離するために、ラセ
ミ体混合物の分離方法についても研究されている。
する数多くの製造方法が今日まで開発されており、そし
て、薬理的に最も活性な同位体を単離するために、ラセ
ミ体混合物の分離方法についても研究されている。
【０００５】米国特許第４，００７，１９６号（フェロ
サンＡＳ（Ｆｅｒｒｏｓａｎ ＡＳ））は、例えば、式
（Ａ）で示される３−置換−４−フェニル−ピペリジン
誘導体に関し、それらの中で、Ｘ＝ｐ−フロロであり、
Ｒ１＝Ｈであるパロキセチンが含まれる。
サンＡＳ（Ｆｅｒｒｏｓａｎ ＡＳ））は、例えば、式
（Ａ）で示される３−置換−４−フェニル−ピペリジン
誘導体に関し、それらの中で、Ｘ＝ｐ−フロロであり、
Ｒ１＝Ｈであるパロキセチンが含まれる。
【化７】
【０００６】更に、そのような化合物が、調製された対
応するカルビノールから出発して、式（Ｂ）の化合物
を、例えば、水素化アルミニウムリチウム等の金属錯体
水素化物で還元することにより製造する方法が記載され
ている。
応するカルビノールから出発して、式（Ｂ）の化合物
を、例えば、水素化アルミニウムリチウム等の金属錯体
水素化物で還元することにより製造する方法が記載され
ている。
【化８】 式（Ｂ）の化合物は、メチルアレコリン（１，２，５，
６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート）又
は適当な同族体から出発し、臭素化Ｘ−フェニルマグネ
シウムと反応させることにより製造される。そのような
化合物（Ｂ）は、それぞれの同位体が、二種類の鏡像体
を有するシス／トランス混合物として得られる。
６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート）又
は適当な同族体から出発し、臭素化Ｘ−フェニルマグネ
シウムと反応させることにより製造される。そのような
化合物（Ｂ）は、それぞれの同位体が、二種類の鏡像体
を有するシス／トランス混合物として得られる。
【０００７】米国特許第４，００７，１９６号の製造方
法によれば、それ故、ラセミ体混合物の分離方法が薬理
的に最も活性な光学異性体、即ち、（３Ｓ，４Ｒ）の絶
対配置を有する（−）トランス異性体を得るために使用
されることが教示されている。そのような製造方法は、
立体選択性が欠如、及び毒性が高く高価な試薬であるア
レコリンを開始化合物として使用する等の、かなりの欠
点を含んでいる。
法によれば、それ故、ラセミ体混合物の分離方法が薬理
的に最も活性な光学異性体、即ち、（３Ｓ，４Ｒ）の絶
対配置を有する（−）トランス異性体を得るために使用
されることが教示されている。そのような製造方法は、
立体選択性が欠如、及び毒性が高く高価な試薬であるア
レコリンを開始化合物として使用する等の、かなりの欠
点を含んでいる。
【０００８】ヨーロッパ特許ＥＰ２２３３３４号（ビー
チャムグループＰＬＣ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ
ＰＬＣ））は、式ａ）の化合物を還元することによる４
−（４’−フロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジンの製造のための方法を記載する。
チャムグループＰＬＣ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ
ＰＬＣ））は、式ａ）の化合物を還元することによる４
−（４’−フロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチルピペリジンの製造のための方法を記載する。
【化９】 （式中、Ｚはアルキル基であり、そしてＲはＨ、アルキ
ル基又はアリールアルキル基である） ＥＰ２２３３３４号によれば、式ａ）の化合物は、アル
キルアミド−マロネートと適当な桂皮酸エステル、例え
ば、アルキル又はアリールエステルとの反応により製造
される。この反応から、エナンチオマー混合物がかくし
て得られ、薬理的に有用な最終生成物を得るために、そ
れ故、混合物の分割を行うことが必要であり、そして薬
理的に最も活性なエナンチオマーを単離する。
ル基又はアリールアルキル基である） ＥＰ２２３３３４号によれば、式ａ）の化合物は、アル
キルアミド−マロネートと適当な桂皮酸エステル、例え
ば、アルキル又はアリールエステルとの反応により製造
される。この反応から、エナンチオマー混合物がかくし
て得られ、薬理的に有用な最終生成物を得るために、そ
れ故、混合物の分割を行うことが必要であり、そして薬
理的に最も活性なエナンチオマーを単離する。
【０００９】ヨーロッパ特許出願ＥＰ８１２８２７号
（住化ファインケミカルズ（株））は、相当するラセミ
混合物を分離することにより得た（−）トランス−２−
ケト−４−（４’−フロロフェニル）−５−カルボキシ
ピペリジンを還元し、又はラセミ体の２−ケトー４−
（４−フロロフェニル）−５−カルボキシアルキルピペ
リジンの還元し、それに引続き得られた３−ヒドロキシ
メチルピペリジンの分離することにより、（−）トラン
ス異性体の形態の４−（４’−フロロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジンを製造する方法を記載す
る。上記した製法が、如何に多くの工程を含むかという
ことが明らかであり、このことは自動的に合成の総収率
の低下ということに現れる。
（住化ファインケミカルズ（株））は、相当するラセミ
混合物を分離することにより得た（−）トランス−２−
ケト−４−（４’−フロロフェニル）−５−カルボキシ
ピペリジンを還元し、又はラセミ体の２−ケトー４−
（４−フロロフェニル）−５−カルボキシアルキルピペ
リジンの還元し、それに引続き得られた３−ヒドロキシ
メチルピペリジンの分離することにより、（−）トラン
ス異性体の形態の４−（４’−フロロフェニル）−３−
ヒドロキシメチルピペリジンを製造する方法を記載す
る。上記した製法が、如何に多くの工程を含むかという
ことが明らかであり、このことは自動的に合成の総収率
の低下ということに現れる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】それ故、上記した公知
の方法において経験した欠点を奏さない、３−置換−４
−フェニル−ピペリジン誘導体、そして特にパロキセチ
ンの製造方法を確立することが必要であると思われる。
の方法において経験した欠点を奏さない、３−置換−４
−フェニル−ピペリジン誘導体、そして特にパロキセチ
ンの製造方法を確立することが必要であると思われる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】さて、出願人は、驚くべ
きことに、下記に記載した式（Ｉ）の３−置換−４−フ
ェニル−ピペリジン誘導体、特にパロキセチンを、市販
の原料から開始して、且つ、工業的に容易に実施可能な
規模で、少ない合成工程により得ることが可能であるこ
とを見出した。
きことに、下記に記載した式（Ｉ）の３−置換−４−フ
ェニル−ピペリジン誘導体、特にパロキセチンを、市販
の原料から開始して、且つ、工業的に容易に実施可能な
規模で、少ない合成工程により得ることが可能であるこ
とを見出した。
【００１２】それ故、本発明の主題は、式（Ｉ）の３−
置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法であ
って、
置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法であ
って、
【化１０】 （式中、ＸはＨ及びＦから選択され、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル
基から成る群より選択される） ａ）式（ＩＩ）のケイ皮酸アルデヒド及び式（III）の
アミドとの間でミカエル付加反応し、式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロ
キシピペリジンを得、所望により適当なキラル触媒を用
いることにより（３Ｓ，４Ｒ）異性体に富んだものと
し、
６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル
基から成る群より選択される） ａ）式（ＩＩ）のケイ皮酸アルデヒド及び式（III）の
アミドとの間でミカエル付加反応し、式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロ
キシピペリジンを得、所望により適当なキラル触媒を用
いることにより（３Ｓ，４Ｒ）異性体に富んだものと
し、
【化１１】 （式中、Ｒは上と同じ意味で、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基から成
る群より選択される） ｂ）ステップａ）から得られる式（IV）の２−ケト−３
−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロキシピ
ペリジンを還元し、式（V）の３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−ピペリジンを得、
ル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基から成
る群より選択される） ｂ）ステップａ）から得られる式（IV）の２−ケト−３
−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロキシピ
ペリジンを還元し、式（V）の３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−ピペリジンを得、
【化１２】 （式中、Ｒ，Ｒ１は、上と同じ意味を表す） ｃ）ステップｂ）から得られる式（V）の３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−ピペリジンとセサモール（V
I）との反応することにより式（Ｉ）の３−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−フ
ェニル−ピペリジンを製造する方法。
シメチル−４−フェニル−ピペリジンとセサモール（V
I）との反応することにより式（Ｉ）の３−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−フ
ェニル−ピペリジンを製造する方法。
【化１３】 （式中、Ｒは、上と同じ意味を表す）
【００１３】上記した式（IV）の中間体は、本発明の更
なる主題を表す。本発明の製法の特徴及び利点は、以下
の記述により詳細に記載されるであろう。
なる主題を表す。本発明の製法の特徴及び利点は、以下
の記述により詳細に記載されるであろう。
【００１４】
【発明の実施の態様】式（ＩＩ）、（III）及び（VI）
の本発明化合物は、市販されている製造物であるか、市
販されている製造物から簡単な公知の工程を用いること
により容易に製造可能な物質である。
の本発明化合物は、市販されている製造物であるか、市
販されている製造物から簡単な公知の工程を用いること
により容易に製造可能な物質である。
【００１５】本発明の特定の実施態様によれば、式（Ｉ
Ｉ）のケイ皮酸アルデヒドと式（III）とのアミドの付
加反応は、ステップａ）において、（Ｌ）−プロリンの
塩の存在下、好ましくは、（Ｌ）−プロリンカリウム塩
又は（Ｌ）−プロリンルビジウム塩の存在下に、芳香族
溶媒、塩素化溶媒、エステル、エーテル、炭化水素、ニ
トリル及びアミドから成る群から選択される有機溶媒を
溶媒として使用することにより行われる。（Ｌ）−プロ
リン塩と式（ＩＩ）のケイ皮酸アルデヒドとの間のモル
比は、好ましくは０．０５：１と１：１の間の範囲であ
る。
Ｉ）のケイ皮酸アルデヒドと式（III）とのアミドの付
加反応は、ステップａ）において、（Ｌ）−プロリンの
塩の存在下、好ましくは、（Ｌ）−プロリンカリウム塩
又は（Ｌ）−プロリンルビジウム塩の存在下に、芳香族
溶媒、塩素化溶媒、エステル、エーテル、炭化水素、ニ
トリル及びアミドから成る群から選択される有機溶媒を
溶媒として使用することにより行われる。（Ｌ）−プロ
リン塩と式（ＩＩ）のケイ皮酸アルデヒドとの間のモル
比は、好ましくは０．０５：１と１：１の間の範囲であ
る。
【００１６】本発明の特別な利点は、本ステップａ）に
よって、主にＲである４位の炭素原子が配置を有するト
ランス異性体である式（IV）の２−ケト−３−カルボキ
シアルキル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジン
を得ることができるという事実である。式（IV）の生成
物を別にして、その脱水生成物はステップａ）において
得られる場合もあるが、しかし、次のステップｂ）にお
ける還元によって脱水生成物も式（V）の化合物を生成
することになる。
よって、主にＲである４位の炭素原子が配置を有するト
ランス異性体である式（IV）の２−ケト−３−カルボキ
シアルキル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジン
を得ることができるという事実である。式（IV）の生成
物を別にして、その脱水生成物はステップａ）において
得られる場合もあるが、しかし、次のステップｂ）にお
ける還元によって脱水生成物も式（V）の化合物を生成
することになる。
【００１７】Ｒ＝Ｈの場合、ステップａ）において得ら
れる可能性のある脱水生成物は、以下の式（IV’）の化
合物である。
れる可能性のある脱水生成物は、以下の式（IV’）の化
合物である。
【化１４】 （Ｒ１は、上に同じ。） このような化合物（IV’）も、本発明の更なる主題であ
る。
る。
【００１８】ステップａ）で得られる式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシアルキル−４−フェニル−６−ヒド
ロキシピペリジンの還元は、本ステップｂ）において、
通常使用される還元系、例えば、ＬＩＡｌＨ４又はＮａ
ＢＨ４等の水素化物と酸又はジボランを組み合わせた系
により、行われる。本発明の製法の好ましい実施態様に
よれば、ステップｂ）は水素化アルミニウムリチウムを
還元剤として使用することにより行われる。
ト−３−カルボキシアルキル−４−フェニル−６−ヒド
ロキシピペリジンの還元は、本ステップｂ）において、
通常使用される還元系、例えば、ＬＩＡｌＨ４又はＮａ
ＢＨ４等の水素化物と酸又はジボランを組み合わせた系
により、行われる。本発明の製法の好ましい実施態様に
よれば、ステップｂ）は水素化アルミニウムリチウムを
還元剤として使用することにより行われる。
【００１９】本発明の製法によれば、式（Ｖ）の化合物
とセサモール（VI）との間の反応ステップｃ）は、好ま
しくは、ミツノブ（ＭＩｔｓｕｎｏｂｕ）の反応条件下
において、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に
トリフェニルホスフィンによって行われる。ステップ
ｃ）から得られる３−［（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジ
ン（Ｉ）は、Ｒ≠Ｈの場合、基Ｒの性質により異なった
公知の製法によって、Ｒ＝Ｈの対応する化合物に変換さ
れる。例えば、Ｒ＝ベンジル基である場合、そのような
基は、接触水素化反応により除去され、一方、Ｒ＝アル
キル基である場合には、フェニルクロロホルミエートと
の反応により、Ｒ＝Ｈの対応する化合物が得られる。
とセサモール（VI）との間の反応ステップｃ）は、好ま
しくは、ミツノブ（ＭＩｔｓｕｎｏｂｕ）の反応条件下
において、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に
トリフェニルホスフィンによって行われる。ステップ
ｃ）から得られる３−［（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジ
ン（Ｉ）は、Ｒ≠Ｈの場合、基Ｒの性質により異なった
公知の製法によって、Ｒ＝Ｈの対応する化合物に変換さ
れる。例えば、Ｒ＝ベンジル基である場合、そのような
基は、接触水素化反応により除去され、一方、Ｒ＝アル
キル基である場合には、フェニルクロロホルミエートと
の反応により、Ｒ＝Ｈの対応する化合物が得られる。
【００２０】一方、Ｒ≠Ｈである式（III）の化合物か
ら依然として開始する場合には、Ｒ＝Ｈである式（Ｉ）
の生成物は、最終ステップｃ）を行う前にステップｂ）
から得られる式（Ｖ）の化合物からＲ基を除去すること
により得られ、次いで、Ｒがベンジルである場合には水
素化反応、Ｒがアルキル基である場合には脱アルキル化
反応、そしてＲがアルキレン基である場合には脱アルキ
レン反応の公知の方法により行う。
ら依然として開始する場合には、Ｒ＝Ｈである式（Ｉ）
の生成物は、最終ステップｃ）を行う前にステップｂ）
から得られる式（Ｖ）の化合物からＲ基を除去すること
により得られ、次いで、Ｒがベンジルである場合には水
素化反応、Ｒがアルキル基である場合には脱アルキル化
反応、そしてＲがアルキレン基である場合には脱アルキ
レン反応の公知の方法により行う。
【００２１】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するために記載
するが、本発明を限定するものではない。 実施例１Ｒがメチル基であり、そしてＲ １ がエチル基である式
（III）のアミドの製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にメチルアミン（０．０
８０モル）を溶解した２Ｍ溶液４０ｍｌに、６ｇの塩化
エチルマロニル（０．０３９モル）を５．５ｍｌのＴＨ
Ｆに溶解して調製した溶液を、攪拌下に滴下し、０℃に
冷却した。添加中、温度を０〜５℃に保つように注意を
払った。添加終了後、反応混合物を、攪拌下、室温で１
２時間保持した。
するが、本発明を限定するものではない。 実施例１Ｒがメチル基であり、そしてＲ １ がエチル基である式
（III）のアミドの製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にメチルアミン（０．０
８０モル）を溶解した２Ｍ溶液４０ｍｌに、６ｇの塩化
エチルマロニル（０．０３９モル）を５．５ｍｌのＴＨ
Ｆに溶解して調製した溶液を、攪拌下に滴下し、０℃に
冷却した。添加中、温度を０〜５℃に保つように注意を
払った。添加終了後、反応混合物を、攪拌下、室温で１
２時間保持した。
【００２２】形成された塩を除去するために、反応混合
物をろ過した後、有機相を蒸発させ、残った油状残渣を
９８：２の塩化メチレン：メタノール混合物を溶出液と
して使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。５ｇの純粋な生成物が得られ、８９％の収率で
マロン酸のモノアミド（III）であることが確認され
た。
物をろ過した後、有機相を蒸発させ、残った油状残渣を
９８：２の塩化メチレン：メタノール混合物を溶出液と
して使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。５ｇの純粋な生成物が得られ、８９％の収率で
マロン酸のモノアミド（III）であることが確認され
た。
【００２３】実施例２Ｒがメチルであり、Ｒ １ がエチルであり、そしてＸがＨ
である式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアルキル−
４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製造 １２ｍｌのクロロホルムを入れた１００ｍｌの二口フラ
スコに、連続して、そしてＡｒ雰囲気下において、１．
５４ｇ（１１．６５ミリモル）のケイ皮酸アルデヒド、
１．６９ｇ（１１．６５ミリモル）の実施例１に記載し
たようにして調製したモノアミド、及び０．２３３ｇ
（１．１６５ミリモル）の（Ｌ）−プロリンルビジウム
塩を加えた。
である式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアルキル−
４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製造 １２ｍｌのクロロホルムを入れた１００ｍｌの二口フラ
スコに、連続して、そしてＡｒ雰囲気下において、１．
５４ｇ（１１．６５ミリモル）のケイ皮酸アルデヒド、
１．６９ｇ（１１．６５ミリモル）の実施例１に記載し
たようにして調製したモノアミド、及び０．２３３ｇ
（１．１６５ミリモル）の（Ｌ）−プロリンルビジウム
塩を加えた。
【００２４】得られた混合物を攪拌下、２０〜２２℃で
１２時間保持した。ｐＨを２Ｎ ＨＣｌにて約５に調整
し、その後、有機相を分離し、次いで水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。残存する溶媒を留去し、そ
して得られた油を、シリカゲルを固定相とし、９５：５
の塩化メチレン：酢酸エチル混合物を溶出液として使用
して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
２．５ｇの黄色油が７６％の収率で得られ、ＮＭＲによ
り標題生成物であることが確認された。
１２時間保持した。ｐＨを２Ｎ ＨＣｌにて約５に調整
し、その後、有機相を分離し、次いで水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。残存する溶媒を留去し、そ
して得られた油を、シリカゲルを固定相とし、９５：５
の塩化メチレン：酢酸エチル混合物を溶出液として使用
して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
２．５ｇの黄色油が７６％の収率で得られ、ＮＭＲによ
り標題生成物であることが確認された。
【００２５】実施例３Ｒがメチルであり、そしてＸがＨである式（Ｖ）の３−
ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 ０．６８ｇ（１８．０４ミリモル）のＬＩＡｌＨ４及び
２０ｍｌの無水ＴＨＦから得られた懸濁液を０℃に冷却
し、１００ｍｌのフラスコに入れた。この懸濁液に、１
０分間で一滴ずつ、実施例２に記載したようにして調製
した２−ケト−３−カルボキシメチル−４−フェニル−
６−ヒドロキシピペリジン１ｇ（３．６ミリモル）を１
０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液を加えた。
ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 ０．６８ｇ（１８．０４ミリモル）のＬＩＡｌＨ４及び
２０ｍｌの無水ＴＨＦから得られた懸濁液を０℃に冷却
し、１００ｍｌのフラスコに入れた。この懸濁液に、１
０分間で一滴ずつ、実施例２に記載したようにして調製
した２−ケト−３−カルボキシメチル−４−フェニル−
６−ヒドロキシピペリジン１ｇ（３．６ミリモル）を１
０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液を加えた。
【００２６】添加後、温度を室温まで上昇し、そして混
合物を次いで３０〜３５℃に加熱し、反応混合物をこの
温度に４時間保持した。０℃に冷却した後、１０ｍｌの
酢酸エチル、０．５ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌの
水を、連続して一滴ずつ反応混合物に加えた。
合物を次いで３０〜３５℃に加熱し、反応混合物をこの
温度に４時間保持した。０℃に冷却した後、１０ｍｌの
酢酸エチル、０．５ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌの
水を、連続して一滴ずつ反応混合物に加えた。
【００２７】形成された塩をブッフナーろ過により除去
し、次いで、メタノールで洗浄した。ろ液を次いで、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して０．８ｇの
油状残渣を得、これを、シリカゲルを固定相とし、そし
て塩化メチレン：メタノール＝９５：５の混合物を溶出
液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。０．４８ｇの白色固体が得られ、ＮＭＲ分析
により、標題化合物であることが証明された（収率＝６
５％；融点＝８５〜８７℃）。ヘキサン９５、イソプロ
パノール５及びジエチルアミン０．１の混合物を溶出液
とするキラルパックＡＤカラムによるＨＰＬＣ分析によ
り、（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，４Ｓ）異性体が７０：３
０の比であることが示された。
し、次いで、メタノールで洗浄した。ろ液を次いで、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して０．８ｇの
油状残渣を得、これを、シリカゲルを固定相とし、そし
て塩化メチレン：メタノール＝９５：５の混合物を溶出
液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。０．４８ｇの白色固体が得られ、ＮＭＲ分析
により、標題化合物であることが証明された（収率＝６
５％；融点＝８５〜８７℃）。ヘキサン９５、イソプロ
パノール５及びジエチルアミン０．１の混合物を溶出液
とするキラルパックＡＤカラムによるＨＰＬＣ分析によ
り、（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，４Ｓ）異性体が７０：３
０の比であることが示された。
【００２８】実施例４Ｒがメチルであり、そしてＸがＨである式（Ｖ）の（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピ
ペリジンの製造 実施例２に記載したようにして調製した２−ケト−３−
カルボキシメチル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペ
リジン５ｇ（１８ミリモル）を２５ｍｌのＴＨＦと共に
フラスコに入れた。４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加
え、次いで、この混合物を０℃に冷却し、そして３０ｍ
ｌのＴＨＦに塩化アルミニウム４．７ｇ（３５．２ミリ
モル）を溶解することにより得た溶液を３０分間で攪拌
下に加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、そしてこ
の温度に攪拌下、１６時間放置した。
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピ
ペリジンの製造 実施例２に記載したようにして調製した２−ケト−３−
カルボキシメチル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペ
リジン５ｇ（１８ミリモル）を２５ｍｌのＴＨＦと共に
フラスコに入れた。４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加
え、次いで、この混合物を０℃に冷却し、そして３０ｍ
ｌのＴＨＦに塩化アルミニウム４．７ｇ（３５．２ミリ
モル）を溶解することにより得た溶液を３０分間で攪拌
下に加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、そしてこ
の温度に攪拌下、１６時間放置した。
【００２９】温度を次いで２０℃にし、そして２８ｍｌ
の１５％ＨＣｌ水溶液を加え、添加後、反応混合物を６
５℃に加熱し、この温度で２時間保持した。水酸化ナト
リウムの３０％水溶液を加えることにより、塩基性ｐＨ
とし、次いで、１０ｍｌの水を加え、そして有機相を分
離した。溶媒を留去することにより、４．６２ｇの残渣
を得、ＮＭＲ分析により、７１％の純度（ＨＰＬＣによ
る純度：７１％、収率：８９％）を有するＮ−メチル−
３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンであ
ることが証明された。
の１５％ＨＣｌ水溶液を加え、添加後、反応混合物を６
５℃に加熱し、この温度で２時間保持した。水酸化ナト
リウムの３０％水溶液を加えることにより、塩基性ｐＨ
とし、次いで、１０ｍｌの水を加え、そして有機相を分
離した。溶媒を留去することにより、４．６２ｇの残渣
を得、ＮＭＲ分析により、７１％の純度（ＨＰＬＣによ
る純度：７１％、収率：８９％）を有するＮ−メチル−
３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンであ
ることが証明された。
【００３０】実施例５Ｒがメチルであり、そしてＸがＨである式（Ｖ）の３−
ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 ４ｇの水素化ホウ素ナトリウム及び１００ｍｌのジメト
キシエタンを反応容器に入れた。０℃に冷却した後、１
６．８ｇの２３％ＨＣｌジメトキシエタン溶液を加え
た。温度を５℃以下に保ちながら、実施例２に記載した
ようにして調製した２−ケト−３−カルボキシメチル−
４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジン５ｇ（１８ミ
リモル）を３０ｍｌのジメトキシエタンに溶解すること
により得た溶液を、攪拌下に加えた。
ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 ４ｇの水素化ホウ素ナトリウム及び１００ｍｌのジメト
キシエタンを反応容器に入れた。０℃に冷却した後、１
６．８ｇの２３％ＨＣｌジメトキシエタン溶液を加え
た。温度を５℃以下に保ちながら、実施例２に記載した
ようにして調製した２−ケト−３−カルボキシメチル−
４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジン５ｇ（１８ミ
リモル）を３０ｍｌのジメトキシエタンに溶解すること
により得た溶液を、攪拌下に加えた。
【００３１】添加後、温度を３５℃まで上昇し、そして
反応混合物をこの温度で攪拌下、１８時間放置して反応
させた。４０ｍｌの３２％ＨＣｌ水溶液を４０ｍｌの水
と共に加え、そして混合物を攪拌下２０分間放置した。
炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨ＝１０とし、
その後、減圧下にジメトキシエタンを除去し、そして反
応生成物を塩化メチレン（１５０ｍｌｘ２）で抽出し
た。得られた二つの有機相を一緒に集めて、溶媒の留去
して３．７ｇの残渣を得、ＮＭＲ分析により、Ｎ−メチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
（ＨＰＬＣによる純度：８２％、収率：８２％）である
ことが証明された。
反応混合物をこの温度で攪拌下、１８時間放置して反応
させた。４０ｍｌの３２％ＨＣｌ水溶液を４０ｍｌの水
と共に加え、そして混合物を攪拌下２０分間放置した。
炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨ＝１０とし、
その後、減圧下にジメトキシエタンを除去し、そして反
応生成物を塩化メチレン（１５０ｍｌｘ２）で抽出し
た。得られた二つの有機相を一緒に集めて、溶媒の留去
して３．７ｇの残渣を得、ＮＭＲ分析により、Ｎ−メチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
（ＨＰＬＣによる純度：８２％、収率：８２％）である
ことが証明された。
【００３２】分離：そのようにして得られた生成物３．
５ｇを１８ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液に、４
５ｍｌのアセトンに溶解した６．６ｇの（−）−ジ−Ｏ
−Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸を加えた。温度を５
０℃まで上昇し、次いで、混合物を０℃まで冷却した。
生成物をろ過により集め、乾燥した後、５．３ｇの分離
された塩を、次いで、遊離の塩基に変換し、１．７５ｇ
の純粋な（３Ｓ，４Ｒ）同位体（ＨＰＬＣ分析）を得
た。
５ｇを１８ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液に、４
５ｍｌのアセトンに溶解した６．６ｇの（−）−ジ−Ｏ
−Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸を加えた。温度を５
０℃まで上昇し、次いで、混合物を０℃まで冷却した。
生成物をろ過により集め、乾燥した後、５．３ｇの分離
された塩を、次いで、遊離の塩基に変換し、１．７５ｇ
の純粋な（３Ｓ，４Ｒ）同位体（ＨＰＬＣ分析）を得
た。
【００３３】実施例６Ｒがメチルであり、そしてＸがＨである式（Ｉ）の（３
Ｓ、４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジンの
製造 実施例５に従って調製した（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル
−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
１．３７ｇ（５ミリモル）を０．７ｇ（５ミリモル）の
セサモール及び６ｍｌのＴＨＦに溶解した１．９５ｇ
（７．５ミリモル）のトリフェニルホスフィンと共にフ
ラスコ中に入れ、次いで、１ｍｌのジエチルアゾジカル
ボキシレートを２分間で攪拌下に加えた。混合物を室温
において、１２時間反応させた。
Ｓ、４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジンの
製造 実施例５に従って調製した（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−メチル
−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
１．３７ｇ（５ミリモル）を０．７ｇ（５ミリモル）の
セサモール及び６ｍｌのＴＨＦに溶解した１．９５ｇ
（７．５ミリモル）のトリフェニルホスフィンと共にフ
ラスコ中に入れ、次いで、１ｍｌのジエチルアゾジカル
ボキシレートを２分間で攪拌下に加えた。混合物を室温
において、１２時間反応させた。
【００３４】反応完了後、６ｍｌのトルエン及び１０ｍ
ｌの水を加え、ＨＣｌを加えることによりｐＨを４〜５
に調整した。水相を集めることにより二つの相を分離し
た。水による二回目の抽出を行い、ｐＨをＨＣｌで４〜
５に調整し、そして水相を先のものに加えた。そのよう
にして得られた水性部分から、反応生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加する
ことによりｐＨを１１に調整した。
ｌの水を加え、ＨＣｌを加えることによりｐＨを４〜５
に調整した。水相を集めることにより二つの相を分離し
た。水による二回目の抽出を行い、ｐＨをＨＣｌで４〜
５に調整し、そして水相を先のものに加えた。そのよう
にして得られた水性部分から、反応生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加する
ことによりｐＨを１１に調整した。
【００３５】有機相の蒸発乾固により２．６４ｇの褐色
油が得られた。この生成物を結晶化、メタノール（６．
５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）の熱混合物中に溶解し、
次いで、それを０℃に冷却し、０．８９ｇの標題生成物
（収率： ５２％）を得た。
油が得られた。この生成物を結晶化、メタノール（６．
５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）の熱混合物中に溶解し、
次いで、それを０℃に冷却し、０．８９ｇの標題生成物
（収率： ５２％）を得た。
【００３６】実施例７Ｒ＝Ｘ＝Ｈである式（Ｉ）の（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例６に記載したようにして得た式（Ｉ）の（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジン１５ｇ
（４６．３ミリモル）をフラスコ中で２００ｍｌの塩化
メチレンに溶解し、次いで、１０ｇのフェニルクロロホ
ルミエートを攪拌下に加えた。このようにして得た混合
物を還流し、温度と攪拌を６時間維持した。混合物を、
次いで、２５℃に冷却し、水での抽出を２回行い、一回
目は２００ｍｌの水で、そして二回目は１００ｍｌの水
で行った。有機相部分を濃縮し、次いで、１００ｍｌの
メチルセロソルブ（登録商標）で抽出した。
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例６に記載したようにして得た式（Ｉ）の（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジン１５ｇ
（４６．３ミリモル）をフラスコ中で２００ｍｌの塩化
メチレンに溶解し、次いで、１０ｇのフェニルクロロホ
ルミエートを攪拌下に加えた。このようにして得た混合
物を還流し、温度と攪拌を６時間維持した。混合物を、
次いで、２５℃に冷却し、水での抽出を２回行い、一回
目は２００ｍｌの水で、そして二回目は１００ｍｌの水
で行った。有機相部分を濃縮し、次いで、１００ｍｌの
メチルセロソルブ（登録商標）で抽出した。
【００３７】１５ｇの水酸化カリウム（フレーキ；力価
＝８５％）を加え、それを還流し、還流下で３時間維持
した。溶媒を、次いで、減圧下で留去し、そして得られ
た残渣を２００ｍｌの水に懸濁した。酢酸を攪拌下に、
ｐＨが１０になるまで加え、次いで、４００ｍｌの酢酸
エチルを加え、二層に分離するまで放置した。有機相部
分を１００ｍｌの水で洗浄し、次いで、残渣の容量が１
５０ｍｌになるまで濃縮した。３ｇの酢酸を加え、０℃
まで冷却した。その後、生成物をろ過により分離し、
８．１ｇのデスフロロパロキセチン酢酸塩（収率＝４
７．５％）を得た。
＝８５％）を加え、それを還流し、還流下で３時間維持
した。溶媒を、次いで、減圧下で留去し、そして得られ
た残渣を２００ｍｌの水に懸濁した。酢酸を攪拌下に、
ｐＨが１０になるまで加え、次いで、４００ｍｌの酢酸
エチルを加え、二層に分離するまで放置した。有機相部
分を１００ｍｌの水で洗浄し、次いで、残渣の容量が１
５０ｍｌになるまで濃縮した。３ｇの酢酸を加え、０℃
まで冷却した。その後、生成物をろ過により分離し、
８．１ｇのデスフロロパロキセチン酢酸塩（収率＝４
７．５％）を得た。
【００３８】実施例８式（ＩＩ）においてＸがＦであるシンナムアルデヒドの
製造 ４０ｇ（０．３０３モル）のｐ−フロロベンズアルデヒ
ド、Ｉ４０ｇのアセトアルデヒド、２０ｍｌのエタノー
ル及び２０ｍｌの水を反応容器に入れた。０．８ｇの水
酸化ナトリウムを３．６ｍｌのエタノール及び３．６ｍ
ｌの水に溶解して得られた溶液を、１時間かけて反応混
合物に添加し、それを攪拌下において、３０℃未満に温
度を保った。反応混合物を、次いで、室温に３時間保
ち、次いで、ＨＣｌで酸性にして、ｐＨ５とし、容積が
半分になるまで減圧下において濃縮した。反応生成物を
１００ｍｌのトルエンで抽出し、次いで溶媒を留去し、
生成物を蒸留（Ｔ＝９０℃及びｐ＝２ｍｍＨｇ）により
単離した。この方法により、２５ｇのｐ−フロロシンナ
ムアルデヒドを５４．６％の収率で得た。
製造 ４０ｇ（０．３０３モル）のｐ−フロロベンズアルデヒ
ド、Ｉ４０ｇのアセトアルデヒド、２０ｍｌのエタノー
ル及び２０ｍｌの水を反応容器に入れた。０．８ｇの水
酸化ナトリウムを３．６ｍｌのエタノール及び３．６ｍ
ｌの水に溶解して得られた溶液を、１時間かけて反応混
合物に添加し、それを攪拌下において、３０℃未満に温
度を保った。反応混合物を、次いで、室温に３時間保
ち、次いで、ＨＣｌで酸性にして、ｐＨ５とし、容積が
半分になるまで減圧下において濃縮した。反応生成物を
１００ｍｌのトルエンで抽出し、次いで溶媒を留去し、
生成物を蒸留（Ｔ＝９０℃及びｐ＝２ｍｍＨｇ）により
単離した。この方法により、２５ｇのｐ−フロロシンナ
ムアルデヒドを５４．６％の収率で得た。
【００３９】実施例９式（ＩＩ）においてＲがベンジルであり、Ｒ １ がエチル
であるアミドの製造 １００ｍｌの塩化メチレンに溶解した１５ｇの塩化エト
キシカルボニルアセチルを、１００ｍｌの塩化メチレン
に溶解した２１ｇのベンジルアミンに５℃において添加
した。混合物を攪拌下、５℃において３時間保った。塩
酸ベンジルアミンをろ過して除去し、溶液を２％の塩酸
で２度洗浄し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、ＴＨＦ：ｎ−ヘプタン＝１：１の混合物を溶
出液として使用して精製した。均一な留分から溶媒を留
去した後の、そのようにして得られた２−カルボエトキ
シ−Ｎ−ベンジルアセトアミドの重量は、１９．８ｇ
（収率：９０％）であった。
であるアミドの製造 １００ｍｌの塩化メチレンに溶解した１５ｇの塩化エト
キシカルボニルアセチルを、１００ｍｌの塩化メチレン
に溶解した２１ｇのベンジルアミンに５℃において添加
した。混合物を攪拌下、５℃において３時間保った。塩
酸ベンジルアミンをろ過して除去し、溶液を２％の塩酸
で２度洗浄し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、ＴＨＦ：ｎ−ヘプタン＝１：１の混合物を溶
出液として使用して精製した。均一な留分から溶媒を留
去した後の、そのようにして得られた２−カルボエトキ
シ−Ｎ−ベンジルアセトアミドの重量は、１９．８ｇ
（収率：９０％）であった。
【００４０】実施例１０式（IV）においてＲがベンジルであり、Ｒ １ がエチルで
あり、そしてＸがＦである２−ケト−３−カルボキシア
ルキル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製
造 ４６ｍｌのトルエンに実施例９に記載したようにして得
た１２．０７ｇの２−カルボエトキシ−Ｎ−ベンジルア
セトアミド及び実施例８に記載したようにして得た８．
３６ｇのｐ−フロロケイ皮酸アルデヒドを溶解すること
により溶液を調製し、７０℃に加熱した。０．３０５ｇ
のＬ−プロリン及び０．２９ｍｌの水酸化ルビジウム５
０％の水溶液を攪拌下において、２０分で添加した。温
度及び攪拌を４時間維持した。１５ｍｌの水を加え、そ
して有機相を分離した後に溶媒を減圧下で除去した。残
渣（１５．４ｇ；収率：７６％）を精製することなく次
の工程に使用した。
あり、そしてＸがＦである２−ケト−３−カルボキシア
ルキル−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製
造 ４６ｍｌのトルエンに実施例９に記載したようにして得
た１２．０７ｇの２−カルボエトキシ−Ｎ−ベンジルア
セトアミド及び実施例８に記載したようにして得た８．
３６ｇのｐ−フロロケイ皮酸アルデヒドを溶解すること
により溶液を調製し、７０℃に加熱した。０．３０５ｇ
のＬ−プロリン及び０．２９ｍｌの水酸化ルビジウム５
０％の水溶液を攪拌下において、２０分で添加した。温
度及び攪拌を４時間維持した。１５ｍｌの水を加え、そ
して有機相を分離した後に溶媒を減圧下で除去した。残
渣（１５．４ｇ；収率：７６％）を精製することなく次
の工程に使用した。
【００４１】実施例１１式（Ｖ）においてＲがベンジルであり、そしてＸがＦで
ある３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
の製造 実施例１０に記載したようにして得た生成物の５．８ｇ
を３５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１２０ｍｌのＴＨＦに溶
解したボランの１Ｍ溶液に、５℃において２０分間で加
えた。反応は４５℃で４時間維持した。１３ｍｌの１３
％塩化水素溶液を、温度を１０℃以下に保ちながら１時
間かけて加えた。混合物を加熱還流し、攪拌下に１２時
間維持した。冷却後、２０ｍｌの３０％水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、有機相を分離し、そして減圧下において
濃縮し、４．１６ｇの１−ベンジル−３−ヒドロキシメ
チル−４−ｐ−フロロフェニル−ピペリジン（収率：８
９％）を得た。この物質の光学純度を決定するために、
その一部を、炭素上のパラジウムの存在下、水素で脱ベ
ンジル化し、そして水素雰囲気中、炭素上のパラジウム
により、ホルムアルデヒドでＮ−メチル化した。そのよ
うにして得られたＮ−メチル誘導体をキラルパックＡＤ
のＨＰＬＣで分析したところ、（３Ｓ，４Ｒ）と（３
Ｒ，４Ｓ）異性体の比率が６５：３５であることを示し
た。
ある３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン
の製造 実施例１０に記載したようにして得た生成物の５．８ｇ
を３５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１２０ｍｌのＴＨＦに溶
解したボランの１Ｍ溶液に、５℃において２０分間で加
えた。反応は４５℃で４時間維持した。１３ｍｌの１３
％塩化水素溶液を、温度を１０℃以下に保ちながら１時
間かけて加えた。混合物を加熱還流し、攪拌下に１２時
間維持した。冷却後、２０ｍｌの３０％水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、有機相を分離し、そして減圧下において
濃縮し、４．１６ｇの１−ベンジル−３−ヒドロキシメ
チル−４−ｐ−フロロフェニル−ピペリジン（収率：８
９％）を得た。この物質の光学純度を決定するために、
その一部を、炭素上のパラジウムの存在下、水素で脱ベ
ンジル化し、そして水素雰囲気中、炭素上のパラジウム
により、ホルムアルデヒドでＮ−メチル化した。そのよ
うにして得られたＮ−メチル誘導体をキラルパックＡＤ
のＨＰＬＣで分析したところ、（３Ｓ，４Ｒ）と（３
Ｒ，４Ｓ）異性体の比率が６５：３５であることを示し
た。
【００４２】実施例１２Ｒがベンジルであり、そしてＸがＦである式（Ｉ）の３
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）
メチル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例１１に従って調製した２．３ｇのＮ−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）ピ
ペリジンを８ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に０．
９ｇのセサモール、２．４ｇのトリフェニルホスフィ
ン、及び１．２５ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレー
トを加えた。混合物を攪拌下、室温において１５時間維
持した。８ｍｌのトルエンと１３ｍｌの水を加え、ｐＨ
を塩酸で４とした。水性相を分離し、塩化メチレンを加
え、水酸化ナトリウムをｐＨ＝１１になるまで加えた。
相を分離し、そして溶媒を有機相から減圧下、蒸発によ
り除去し、３．３ｇのＮ−ベンジルパロキセチンを茶色
の油として得た。この生成物は、シリカゲルのクロマト
グラフィーでＴＨＦを溶出液として精製し、１．５ｇの
純粋な生成物を得た（収率：４５％）。
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）
メチル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例１１に従って調製した２．３ｇのＮ−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）ピ
ペリジンを８ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に０．
９ｇのセサモール、２．４ｇのトリフェニルホスフィ
ン、及び１．２５ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレー
トを加えた。混合物を攪拌下、室温において１５時間維
持した。８ｍｌのトルエンと１３ｍｌの水を加え、ｐＨ
を塩酸で４とした。水性相を分離し、塩化メチレンを加
え、水酸化ナトリウムをｐＨ＝１１になるまで加えた。
相を分離し、そして溶媒を有機相から減圧下、蒸発によ
り除去し、３．３ｇのＮ−ベンジルパロキセチンを茶色
の油として得た。この生成物は、シリカゲルのクロマト
グラフィーでＴＨＦを溶出液として精製し、１．５ｇの
純粋な生成物を得た（収率：４５％）。
【００４３】実施例１３ＲがＨであり、そしてＸがＦである式（Ｉ）の３−
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例１２に記載したようにして得た１ｇのＮ−ベンジ
ル−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキ
シ）メチル）−４−（ｐ−フロロフェニル）ピペリジン
を９ｍｌのイソプロパノール及び１ｍｌの酢酸に溶解し
た。０．１ｇの炭素上のパラジウムを添加した。この混
合物を５０℃において水素雰囲気中（５ａｔｍ）で４時
間攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた後、生成
物を酢酸エチルから結晶化して、０．７５ｇの酢酸パロ
キセチンを得た（収率：８１％）。
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例１２に記載したようにして得た１ｇのＮ−ベンジ
ル−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキ
シ）メチル）−４−（ｐ−フロロフェニル）ピペリジン
を９ｍｌのイソプロパノール及び１ｍｌの酢酸に溶解し
た。０．１ｇの炭素上のパラジウムを添加した。この混
合物を５０℃において水素雰囲気中（５ａｔｍ）で４時
間攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた後、生成
物を酢酸エチルから結晶化して、０．７５ｇの酢酸パロ
キセチンを得た（収率：８１％）。
【００４４】実施例１４Ｒがメチルであり、Ｒ １ がエチルであり、そしてＸがＦ
である式（IV）の２−ケト−３−カルボキシエチル−４
−（ｐ−フロロフェニル）−６−ヒドロキシピペリジン
の製造 実施例８に記載したようにして調製した１．６０ｇ（１
０．７ミリモル）のｐ−フロロケイ皮酸アルデヒド、実
施例１に記載したようにして調製した１．５５ｇのモノ
アミド及び２．１３ｇの（Ｌ）−プロリンルビジウム塩
を、不活性雰囲気下、１２ｍｌのＣＨＣｌ３を入れた１
００ｍｌのフラスコに加えた。次いで、２５℃で６時間
攪拌し、ｐＨをＨＣｌの２Ｎ溶液でｐＨ５に調整し、相
を分離した。次いで、溶媒を有機相部分から減圧下、蒸
発により除去した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラ
フィーで塩化メチレン：酢酸エチル＝９５：５を溶出液
として精製した。１．９ｇの標題化合物を白色固体生成
物として得た（収率：６０％）。この生成物の１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３を溶媒としてブルッカー
２００ＭＨｚで記録したところ、図１に示すものであ
る。
である式（IV）の２−ケト−３−カルボキシエチル−４
−（ｐ−フロロフェニル）−６−ヒドロキシピペリジン
の製造 実施例８に記載したようにして調製した１．６０ｇ（１
０．７ミリモル）のｐ−フロロケイ皮酸アルデヒド、実
施例１に記載したようにして調製した１．５５ｇのモノ
アミド及び２．１３ｇの（Ｌ）−プロリンルビジウム塩
を、不活性雰囲気下、１２ｍｌのＣＨＣｌ３を入れた１
００ｍｌのフラスコに加えた。次いで、２５℃で６時間
攪拌し、ｐＨをＨＣｌの２Ｎ溶液でｐＨ５に調整し、相
を分離した。次いで、溶媒を有機相部分から減圧下、蒸
発により除去した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラ
フィーで塩化メチレン：酢酸エチル＝９５：５を溶出液
として精製した。１．９ｇの標題化合物を白色固体生成
物として得た（収率：６０％）。この生成物の１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３を溶媒としてブルッカー
２００ＭＨｚで記録したところ、図１に示すものであ
る。
【００４５】実施例１５Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｖ）の（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロ
フェニル）−ピペリジンの製造 ０．６４ｇ（１６．９ミリモル）のＬＩＡｌＨ４、及び
２０ｍｌの無水ＴＨＦから得られた懸濁液を０℃に冷却
し、実施例１４で調製した１ｇ（３．４ミリモル）の２
−ケト−３−カルボキシエチル−４−（ｐ−フロロフェ
ニル）−６−ヒドロキシピペリジンの溶液を１０分間で
加えた。添加終了後、混合物を３５℃に暖め、この温度
に保持して４時間攪拌した。０℃に冷却後、１０ｍｌの
酢酸エチル、次いで、０．５ｍｌのメタノールと０．５
ｍｌの水を５分間かけて加えた。
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロ
フェニル）−ピペリジンの製造 ０．６４ｇ（１６．９ミリモル）のＬＩＡｌＨ４、及び
２０ｍｌの無水ＴＨＦから得られた懸濁液を０℃に冷却
し、実施例１４で調製した１ｇ（３．４ミリモル）の２
−ケト−３−カルボキシエチル−４−（ｐ−フロロフェ
ニル）−６−ヒドロキシピペリジンの溶液を１０分間で
加えた。添加終了後、混合物を３５℃に暖め、この温度
に保持して４時間攪拌した。０℃に冷却後、１０ｍｌの
酢酸エチル、次いで、０．５ｍｌのメタノールと０．５
ｍｌの水を５分間かけて加えた。
【００４６】固体をブフナーろ過した後、それを減圧下
において濃縮し、そして残渣を、塩化メチレン：メタノ
ール＝９５：５の混合物を溶出液として、シリカのクロ
マトグラフィーにかけた。０．６２ｇのＲがメチル基、
ＸがＦの（Ｖ）の生成物を得た（収率：７８％）。実施
例３により使用した方法により、キラルカラムＨＰＬＣ
分析を行ったところ、異性体（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，
４Ｓ）の比は７３：２７であった。表題の（３Ｒ，４
Ｓ）異性体を（−）−ジ−Ｏ−Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ
−酒石酸との塩として結晶化することによりこの混合物
から単離し、以下の工程に使用した。
において濃縮し、そして残渣を、塩化メチレン：メタノ
ール＝９５：５の混合物を溶出液として、シリカのクロ
マトグラフィーにかけた。０．６２ｇのＲがメチル基、
ＸがＦの（Ｖ）の生成物を得た（収率：７８％）。実施
例３により使用した方法により、キラルカラムＨＰＬＣ
分析を行ったところ、異性体（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，
４Ｓ）の比は７３：２７であった。表題の（３Ｒ，４
Ｓ）異性体を（−）−ジ−Ｏ−Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ
−酒石酸との塩として結晶化することによりこの混合物
から単離し、以下の工程に使用した。
【００４７】実施例１６Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｉ）の（３
Ｓ、４Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルオキシ）メチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピ
ペリジンの製造 実施例１５に記載したようにして得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−
ピペリジン（V）から開始して、実施例６に従い、標題
化合物を製造した。
Ｓ、４Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルオキシ）メチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピ
ペリジンの製造 実施例１５に記載したようにして得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−
ピペリジン（V）から開始して、実施例６に従い、標題
化合物を製造した。
【００４８】実施例１７Ｘ＝Ｆであり、そしてＲ＝Ｈである式（Ｉ）の（３Ｓ，
４Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
オキシ）メチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリ
ジンの製造 実施例１６に記載したようにして得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキ
シ）メチル］−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジ
ン（Ｉ）から開始して、実施例７に従い、標題化合物
（パロキセチン）を製造した。
４Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
オキシ）メチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリ
ジンの製造 実施例１６に記載したようにして得た（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキ
シ）メチル］−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジ
ン（Ｉ）から開始して、実施例７に従い、標題化合物
（パロキセチン）を製造した。
【００４９】実施例１８ＲがＨであり、そしてＸがＦである式（Ｉ）の３−
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジンの製
造 反応器に、室温において連続的に、１ｇ（４．９ミリモ
ル）の３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニ
ル）−ピペリジン、０．６６ｇ（４．８ミリモル）のセ
サモール、及び１．７５ｇのトリフェニルホスフィンを
入れた。８ｍｌのトルエンを次いで加え、そして反応混
合物を攪拌した。
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル］−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジンの製
造 反応器に、室温において連続的に、１ｇ（４．９ミリモ
ル）の３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニ
ル）−ピペリジン、０．６６ｇ（４．８ミリモル）のセ
サモール、及び１．７５ｇのトリフェニルホスフィンを
入れた。８ｍｌのトルエンを次いで加え、そして反応混
合物を攪拌した。
【００５０】次いで、１．１ｍｌのジエチルアゾジカル
ボキシレートを５分間で加え、添加中に懸濁した固体を
溶解させた。１２時間後に２０ｍｌのメタノールを加
え、そして溶液を更に３０分間攪拌した。その後、溶媒
を減圧下において留去し、４．８８ｇの粗生成物を得、
これを、シリカを固定相として酢酸エチル：メタノー
ル：アンモニア水＝８：２：０．５の混合物を溶出液と
して用いたクロマトグラフィーによって精製した。この
方法により、１．３７ｇのパロキセチンを得た（収率：
８７％）。
ボキシレートを５分間で加え、添加中に懸濁した固体を
溶解させた。１２時間後に２０ｍｌのメタノールを加
え、そして溶液を更に３０分間攪拌した。その後、溶媒
を減圧下において留去し、４．８８ｇの粗生成物を得、
これを、シリカを固定相として酢酸エチル：メタノー
ル：アンモニア水＝８：２：０．５の混合物を溶出液と
して用いたクロマトグラフィーによって精製した。この
方法により、１．３７ｇのパロキセチンを得た（収率：
８７％）。
【００５１】実施例１９Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｖ）の３−
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 無水状態のフラスコ中、１６．１ｇの水素化ホウ素ナト
リウムに対し、実施例１４に記載したようにして調製し
た２５ｇのヒドロキシラクタム（ＩＶ）の２５０ｍｌＴ
ＨＦ溶液を加え、１１．５ｍｌの９６％硫酸を３時間か
けて加えた。混合物を４５℃に加熱し、そして攪拌下、
２時間維持した。５℃において、４２ｍｌの２０％塩酸
を加えることにより反応を停止し、混合物を加熱して還
流し、８時間維持した。１２０ｍｌの１８％水酸化ナト
リウムを室温において加え、攪拌後、相を分離した。溶
媒を、減圧下において蒸留により有機相から除去し、そ
して生成物（２０．６ｇ）を更に精製することなく、次
の工程に使用した。（収率：６７％、ＨＰＬＣにより外
部標準に対して計算）
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 無水状態のフラスコ中、１６．１ｇの水素化ホウ素ナト
リウムに対し、実施例１４に記載したようにして調製し
た２５ｇのヒドロキシラクタム（ＩＶ）の２５０ｍｌＴ
ＨＦ溶液を加え、１１．５ｍｌの９６％硫酸を３時間か
けて加えた。混合物を４５℃に加熱し、そして攪拌下、
２時間維持した。５℃において、４２ｍｌの２０％塩酸
を加えることにより反応を停止し、混合物を加熱して還
流し、８時間維持した。１２０ｍｌの１８％水酸化ナト
リウムを室温において加え、攪拌後、相を分離した。溶
媒を、減圧下において蒸留により有機相から除去し、そ
して生成物（２０．６ｇ）を更に精製することなく、次
の工程に使用した。（収率：６７％、ＨＰＬＣにより外
部標準に対して計算）
【００５２】実施例２０Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｖ）の３−
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 実施例１９に記載された方法を、１１．５ｍｌの９６％
硫酸の代わりに１１ｍｌのメタンスルホン酸を使用した
こと以外は同様にして、再び行った。この場合の収率は
６８％であった。
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 実施例１９に記載された方法を、１１．５ｍｌの９６％
硫酸の代わりに１１ｍｌのメタンスルホン酸を使用した
こと以外は同様にして、再び行った。この場合の収率は
６８％であった。
【００５３】実施例２１Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｖ）の３−
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 実施例１４に記載したようにして調製した５ｇのヒドロ
キシラクタムを３５ｍｌのＴＨＦに溶解した。得られた
溶液を、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液中に、温度を０／５
℃に維持しながら滴下した。温度を４５℃に上昇させ、
攪拌を４時間続けた。５℃に冷却した後、１５ｍｌの３
３％ＨＣｌ水溶液を２０分間で加え、混合物を６０℃に
加熱し、そしてこの温度を攪拌下に１５時間維持した。
有機相を分離し、次いで減圧下に濃縮し、標題のピペリ
ジン誘導体を得た（収率：７０％）。
ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペ
リジンの製造 実施例１４に記載したようにして調製した５ｇのヒドロ
キシラクタムを３５ｍｌのＴＨＦに溶解した。得られた
溶液を、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液中に、温度を０／５
℃に維持しながら滴下した。温度を４５℃に上昇させ、
攪拌を４時間続けた。５℃に冷却した後、１５ｍｌの３
３％ＨＣｌ水溶液を２０分間で加え、混合物を６０℃に
加熱し、そしてこの温度を攪拌下に１５時間維持した。
有機相を分離し、次いで減圧下に濃縮し、標題のピペリ
ジン誘導体を得た（収率：７０％）。
【００５４】実施例２２Ｒがベンジルであり、Ｒ １ がエチルであり、そしてＸが
Ｆである式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアルキル
−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製造 実施例２に記載した工程により、実施例９において記載
したようにして調製したＲがベンジルである式（III）
のアミンを用いて標題の化合物を調製した。
Ｆである式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアルキル
−４−フェニル−６−ヒドロキシピペリジンの製造 実施例２に記載した工程により、実施例９において記載
したようにして調製したＲがベンジルである式（III）
のアミンを用いて標題の化合物を調製した。
【００５５】実施例２３Ｒがベンジルであり、そしてＸがＨである式（Ｖ）の３
−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例２２に記載したようにして得た式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロ
キシ−ピペリジンから開始して実施例３に従い標題化合
物を調製した。
−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例２２に記載したようにして得た式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロ
キシ−ピペリジンから開始して実施例３に従い標題化合
物を調製した。
【００５６】実施例２４Ｒがベンジルであり、そしてＸがＨである式（Ｉ）の３
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）
メチル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例２３に記載したようにして得た３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニル−ピペリジン（V）から開始して実
施例６に従い標題化合物を調製した。
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）
メチル］−４−フェニル−ピペリジンの製造 実施例２３に記載したようにして得た３−ヒドロキシメ
チル−４−フェニル−ピペリジン（V）から開始して実
施例６に従い標題化合物を調製した。
【００５７】実施例２５Ｒ＝Ｘ＝Ｈである式（Ｉ）の３−［（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−フェニル
−ピペリジンの製造 フラスコ中において、実施例２４に記載したようにして
得た１０ｇの３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジン
（Ｉ）を７０ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液
に、５ｍｌの酢酸と２ｇのＰｄ／Ｃを加えた。１０ａｔ
ｍでＨ２により６５℃の温度で３時間水素化を行った。
触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。減圧下
に濃縮した後、１００ｍｌの酢酸エチル及び１．６ｇの
酢酸を加え、次いで、０℃に冷却し、５．１ｇのデスフ
ロロパロキセチン酢酸塩をろ過により得た（収率＝５
３．３％）。
オキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−フェニル
−ピペリジンの製造 フラスコ中において、実施例２４に記載したようにして
得た１０ｇの３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルオキシ）メチル］−４−フェニル−ピペリジン
（Ｉ）を７０ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液
に、５ｍｌの酢酸と２ｇのＰｄ／Ｃを加えた。１０ａｔ
ｍでＨ２により６５℃の温度で３時間水素化を行った。
触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。減圧下
に濃縮した後、１００ｍｌの酢酸エチル及び１．６ｇの
酢酸を加え、次いで、０℃に冷却し、５．１ｇのデスフ
ロロパロキセチン酢酸塩をろ過により得た（収率＝５
３．３％）。
【００５８】実施例２６Ｒがメチルであり、そしてＲ １ がイソプロピルである式
（III）のアミドの製造 １リットルのイソプロパノールに１０１．５ｇの２−カ
ルボエトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解して得
られた溶液に、１．４ｇの水素化ナトリウム（鉱物油中
６０％）を加えた。反応を室温において５時間続けた。
混合物を酢酸で中和し、次いで、溶媒を減圧下に除去し
た。そして、生成物を６ｍｍＨｇ（Ｔｓｂ１１５℃）で
蒸留することにより単離し、９１．４ｇの２−カルボイ
ソプロポキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた
（収率：８２％）。
（III）のアミドの製造 １リットルのイソプロパノールに１０１．５ｇの２−カ
ルボエトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを溶解して得
られた溶液に、１．４ｇの水素化ナトリウム（鉱物油中
６０％）を加えた。反応を室温において５時間続けた。
混合物を酢酸で中和し、次いで、溶媒を減圧下に除去し
た。そして、生成物を６ｍｍＨｇ（Ｔｓｂ１１５℃）で
蒸留することにより単離し、９１．４ｇの２−カルボイ
ソプロポキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた
（収率：８２％）。
【００５９】実施例２７Ｒがメチルであり、Ｒ １ がイソプロピルであり、そして
ＸがＦである式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアル
キル−４−フェニル−６−ヒドロキシ−ピペリジンの製
造 ４６ｍｌのトルエンに、実施例２６に記載したようにし
て得た７．８６ｇの２−カルボイソプロポキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド及び実施例８において記載したように
して調製した８．３６ｇのｐ−フロロケイ皮酸アルデヒ
ドを溶解して調製した溶液を７０℃に加熱した。この溶
液に、０．３０５ｇのＬ−プロリンと０．２９ｍｌの水
に溶解した５０％水酸化ルビジウムを、攪拌下に２０分
間で加えた。温度及び攪拌を３時間維持し、次いで、１
５ｍｌの水を加えた。相を分離した後、溶媒を減圧下に
おいて除去した。
ＸがＦである式（IV）の２−ケト−３−カルボキシアル
キル−４−フェニル−６−ヒドロキシ−ピペリジンの製
造 ４６ｍｌのトルエンに、実施例２６に記載したようにし
て得た７．８６ｇの２−カルボイソプロポキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド及び実施例８において記載したように
して調製した８．３６ｇのｐ−フロロケイ皮酸アルデヒ
ドを溶解して調製した溶液を７０℃に加熱した。この溶
液に、０．３０５ｇのＬ−プロリンと０．２９ｍｌの水
に溶解した５０％水酸化ルビジウムを、攪拌下に２０分
間で加えた。温度及び攪拌を３時間維持し、次いで、１
５ｍｌの水を加えた。相を分離した後、溶媒を減圧下に
おいて除去した。
【００６０】残渣（１７．９ｇ）をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、塩化メチレン：酢酸エチル＝９
５：５の混合物を溶出液として精製した。生成物を含有
する集めた留分をまとめ、そして乾燥したところ、１
２．１ｇの１−メチル−２−ケト−カルボキシイソプロ
ピル−４−（ｐ−フロロフェニル）−６−ヒドロキシ−
ピペリジンを得た（収率：７０％）。
トグラフィーにより、塩化メチレン：酢酸エチル＝９
５：５の混合物を溶出液として精製した。生成物を含有
する集めた留分をまとめ、そして乾燥したところ、１
２．１ｇの１−メチル−２−ケト−カルボキシイソプロ
ピル−４−（ｐ−フロロフェニル）−６−ヒドロキシ−
ピペリジンを得た（収率：７０％）。
【００６１】実施例２８Ｒがメチルであり、そしてＸがＦである式（Ｖ）の（３
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロ
フェニル）−ピペリジンの製造 実施例２７に記載したようにして得た１２ｇの１−メチ
ル−２−ケト−カルボキシイソプロピル−４−（ｐ−フ
ロロフェニル）−６−ヒドロキシ−ピペリジンを３０ｍ
ｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に、ボランの１Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液２１０ｍｌを、攪拌下、５℃において１０分間
で加えた。温度を４５℃に上昇させ、攪拌を４時間続け
た。
Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（ｐ−フロロ
フェニル）−ピペリジンの製造 実施例２７に記載したようにして得た１２ｇの１−メチ
ル−２−ケト−カルボキシイソプロピル−４−（ｐ−フ
ロロフェニル）−６−ヒドロキシ−ピペリジンを３０ｍ
ｌのＴＨＦに溶解した。この溶液に、ボランの１Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液２１０ｍｌを、攪拌下、５℃において１０分間
で加えた。温度を４５℃に上昇させ、攪拌を４時間続け
た。
【００６２】３０ｍｌの１５％ＨＣｌ水溶液を加え、そ
して混合物を６０℃に加熱し、この温度で１２時間維持
した。反応混合物を室温まで冷却後、３０％の水酸化ナ
トリウム水溶液をｐＨが１２になるまで加えた。有機相
を分離し、真空下で濃縮した。そのようにして得られた
残渣をキラルパックＡＤカラムでＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，４Ｓ）異性体の相対量は
６８：３２であることを示した。残渣を１５ｍｌのアセ
トンに溶解し、そして１３ｍｌのアセトンに溶解した２
ｇの（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸
を加えた。
して混合物を６０℃に加熱し、この温度で１２時間維持
した。反応混合物を室温まで冷却後、３０％の水酸化ナ
トリウム水溶液をｐＨが１２になるまで加えた。有機相
を分離し、真空下で濃縮した。そのようにして得られた
残渣をキラルパックＡＤカラムでＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、（３Ｓ，４Ｒ）と（３Ｒ，４Ｓ）異性体の相対量は
６８：３２であることを示した。残渣を１５ｍｌのアセ
トンに溶解し、そして１３ｍｌのアセトンに溶解した２
ｇの（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸
を加えた。
【００６３】混合物を５５℃に加熱し、次いで、１０℃
に冷却した。生成物をろ過して集め、そして５０ｍｌの
水及び５０ｍｌのトルエンに溶解した。ｐＨ＝１２にな
るまで水酸化ナトリウムを加え、有機相を分離し、そし
て溶媒を減圧下に除去し、３ｇの１−メチル−３−ヒド
ロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジ
ンを得た（収率：３５％）。この生成物のキラルＨＰＬ
Ｃ分析は、鏡像体純度が９９％以上であることを示し
た。
に冷却した。生成物をろ過して集め、そして５０ｍｌの
水及び５０ｍｌのトルエンに溶解した。ｐＨ＝１２にな
るまで水酸化ナトリウムを加え、有機相を分離し、そし
て溶媒を減圧下に除去し、３ｇの１−メチル−３−ヒド
ロキシメチル−４−（ｐ−フロロフェニル）−ピペリジ
ンを得た（収率：３５％）。この生成物のキラルＨＰＬ
Ｃ分析は、鏡像体純度が９９％以上であることを示し
た。
【図１】 図１は実施例１４に記載したようにして得た
式（IV）の２−ケト−３−カルボキシエチル−４−（ｐ
−フロロフェニル）−６−ヒドロキシ−ピペリジンの１
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ブルッカー２００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）である。
式（IV）の２−ケト−３−カルボキシエチル−４−（ｐ
−フロロフェニル）−６−ヒドロキシ−ピペリジンの１
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ブルッカー２００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）である。
フロントページの続き (72)発明者 オレステ ピッコロ イタリア国 フロジノーネ 03010 パト リカ ヴィア ヴァディシ ５ (72)発明者 ジォルジオ チニャレッラ イタリア国 フロジノーネ 03010 パト リカ ヴィア ヴァディシ ５
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）の３−置換−４−フェニル−ピペ
リジン誘導体の製造方法であって、 【化１】 （式中、ＸはＨ及びＦから選択され、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル
基から成る群より選択される） ａ）式（ＩＩ）のケイ皮酸アルデヒド及び式（III）の
アミドとの間でミカエル付加反応し、式（IV）の２−ケ
ト−３−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロ
キシピペリジンを得、所望により適当なキラル触媒を用
いることにより（３Ｓ，４Ｒ）異性体に富んだものと
し、 【化２】 （式中、Ｒは上と同じ意味で、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基から成
る群より選択される） ｂ）ステップａ）から得られる式（IV）の２−ケト−３
−カルボキシエチル−４−フェニル−６−ヒドロキシピ
ペリジンを還元し、式（V）の３−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−ピペリジンを得、 【化３】 （式中、Ｒ，Ｒ１は、上と同じ意味を表す） ｃ）ステップｂ）から得られる式（V）の３−ヒドロキ
シメチル−４−フェニル−ピペリジンとセサモール（V
I）との反応することにより式（Ｉ）の３−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル−４−フ
ェニル−ピペリジンを製造する方法。 【化４】 （式中、Ｒは、上と同じ意味を表す） - 【請求項２】Ｒ≠Ｈの場合におけるステップｂ）から得
られる式（V）の該３−ヒドロキシメチル−４−フェニ
ル−ピペリジンにおいて、ステップｂ）とステップｃ）
との間に、Ｒがベンジルの場合には水素化を、Ｒがアル
キル基の場合には脱アルキル化を、Ｒがアルケニル基の
場合には脱アリル化を行うものである請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】ステップａ）のキラル触媒が（Ｌ）−プロ
リンの塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】該（Ｌ）−プロリンの塩が（Ｌ）−プロリ
ンカリウム塩及び（Ｌ）−プロリンルビジウム塩から選
択される請求項３記載の方法。 - 【請求項５】ステップａ）の該付加反応において、
（Ｌ）−プロリンの塩とケイ皮酸アルデヒド（ＩＩ）の
モル比が０．０５：１〜１：１の間である請求項１〜４
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】ステップｂ）における該還元反応が金属水
素化物によって行われる請求項１記載の方法。 - 【請求項７】ステップｂ）における該還元反応が水素化
アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムと共
に、塩化アルミニウムと組み合わせて、又は塩酸と組み
合わせて行われる請求項１記載の方法。 - 【請求項８】該ステップｃ）がトリフェニルホスフィン
及びジエチルアゾジカルボキシレートと共に行われる請
求項１記載の方法。 - 【請求項９】式（IV）の化合物。 【化５】 （式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルケニル基、及びベンジル基から成る群より選択され、
ＸはＨ及びＦから選択され、ＲはＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、及びベンジル基から成
る群より選択される） - 【請求項１０】式（IV‘）： 【化６】 （式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルケニル基、及びベンジル基から成る群より選択され、
ＸはＨ及びＦから選択される）
Applications Claiming Priority (2)
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| IT99A001731 | 1999-08-02 | ||
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| EP (1) | EP1074550B1 (ja) |
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| IT (1) | IT1313702B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102008978A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-04-13 | 郑州大学 | 手性催化剂及其制备方法和应用 |
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| GB9930577D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| PT1440067E (pt) | 2001-10-22 | 2005-02-28 | Synthon Bv | Derivados n-formilo de paroxetina |
| EP3344602A4 (en) * | 2015-09-03 | 2019-03-20 | Piramal Enterprises Limited | IMPROVED METHOD FOR THE MANUFACTURE OF PAROXETIN AND ITS INTERMEDIATE PRODUCT |
| WO2023102477A1 (en) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 | The Johns Hopkins University | Peripherally and luminally-restricted inhibitors of the serotonin transporter as treatments for disorders of gastrointestinal motility |
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| DE3680184D1 (de) | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| NZ307479A (en) | 1995-05-17 | 1999-08-30 | Novo Nordisk As | A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives |
| CN1256326C (zh) * | 1995-09-07 | 2006-05-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物 |
| HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| JP2002514222A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-05-14 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規方法 |
-
1999
- 1999-08-02 IT IT1999MI001731A patent/IT1313702B1/it active
-
2000
- 2000-07-28 US US09/627,689 patent/US6444822B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-31 ES ES00116505T patent/ES2191587T3/es not_active Expired - Lifetime
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| CN102008978B (zh) * | 2010-11-24 | 2012-10-03 | 郑州大学 | 手性催化剂及其制备方法和应用 |
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