JP2008506746A

JP2008506746A - ジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法

Info

Publication number: JP2008506746A
Application number: JP2007521910A
Authority: JP
Inventors: クアイアリナス，ベルナルダスブロクスターマン，; デベンランゲ，; ヘンリカス，レオナルダス，マリーエルセンベルグ，; ウィーバー，マティアス
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2008-03-06
Also published as: CN1989097A; WO2006008171A1; EP1778620A1; US20080167500A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の第一の化合物を、式（ＩＩ）の第二の化合物に接触させ、式（ＩＩＩ）の第三の化合物を形成し、それによって、次に式（ＩＩＩ）の第三の化合物を還元し、そして、それにより式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ_１は、シクロアルキル基（Ｒ_１≠Ｒ_２）であり、Ｒ_２は、置換または非置換の、（シクロ）アルキル基、（シクロ）アルケニル基、アリール基、環式または非環式ヘテロアルキル基、もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ_３は、アルキル基であり、Ｒ_４は、置換または非置換のフェニル−もしくはナフチル−基であり、^＊は、キラル中心である）に変換する、ジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法に関する。本発明は、さらに、医薬及び農薬学的活性化合物の調製における式（ＩＶ）のジアステレオマーに富んだ化合物およびその使用に関する。本発明は、さらに、式（ＩＶ）のジアステレオマーに富んだ化合物の水素化分解による式（Ｖ）（式中Ｒ_１とＲ_２は前記の通りである）のエナンチオマーに富んだ化合物の調製方法に関する。
【化１】

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法および前記ジアステレオマーに富んだ化合物に関する。

置換または非置換シクロアルキル基を含むジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法は、ペドローサ(Ｐｅｄｒｏｓａ)らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９６年，６１，４１３０〜４１３５頁により開示されている。この開示において、グリニャールまたは有機アルミニウム試薬によるキラル１，３−オキサゾリジンの立体選択的な開環は、エナンチオピュアなシクロアルキルアミンの合成において重要なステップとして記載されている。欠点は、（＋）−プレゴンから二段階で調製する必要のある高価なキラル助剤、（−）−８−ベンジルアミノメントールの使用である。さらに、そのコストの高さのために、そのキラル助剤を再利用しなければならない。加えて、空気や水分に不安定なグリニャールおよび／または有機アルミニウム試薬の扱いにより、この方法は工業的生産にあまり適さない。

ペドローサ（Ｐｅｄｒｏｓａ）によって開示された本方法の欠点は、工業的生産に適用し難いことである。

本発明の目的は工業生産に適する置換または非置換シクロアルキル基を含むジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法を提供することである。

本目的は、式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、シクロアルキル基（Ｒ_１≠Ｒ_２）であり、
Ｒ_２は、置換または非置換の、（シクロ）アルキル基、（シクロ）アルケニル基、アリール基、環式または非環式ヘテロアルキル基、もしくはヘテロアリール基である]の第一の化合物を、式ＩＩ

（式中、Ｒ_３は、アルキル基であり、
Ｒ_４は、置換または非置換のフェニル−もしくはナフチル−基であり、
^＊は、キラル中心である）のエナンチオマーに富んだ化合物と接触させ、式ＩＩＩ

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及び^＊は上記に定義した通りである）
の第三の化合物を形成し、それによりその次に式（ＩＩＩ）の化合物を還元し、そして、それにより式ＩＶ

の化合物に変換する方法により達成される。

本発明による方法は工業的生産、即ち、大量生産に適する。その他の利点は、本方法は空気及び水分に不安定な試薬、または高価な試薬を使用する必要がないことである。加えて、本発明による方法は処理工程数が少ないため、複合体がより少ない。

式Ｉの化合物は、Ｒ_１がシクロアルキル基、およびＲ_２が（シクロ）アルキル基、（シクロ）アルケニル基、アリール基、環式または非環式ヘテロアルキル基、もしくはヘテロアリール基であるケトンである。場合によりＲ_２基は１以上のＮ原子、Ｏ原子、Ｐ原子またはＳ原子を含んでいてもよい。必要があれば、Ｒ_２基は例えばハロゲン、特に塩素もしくは臭素、水酸基、例えば炭素原子１−１０のアルキルもしくは（ヘテロ）アリール基、および／または、例えば炭素原子１−１０のアルコキシ基もしくはアシルオキシ基により、一置換または多置換されていてもよい。さらに、キラル生成物を得るためにＲ_１はＲ_２と等しくない。

好ましくは、Ｒ_１は炭素原子３〜２０のシクロアルキル基、さらに好ましくは炭素原子３〜８のシクロアルキル基である。最も好ましくは、Ｒ_１は炭素原子３〜６のシクロアルキル基である。本発明による方法において、これは式ＩＶの化合物の高い収率を与える。

好ましくは、Ｒ_２は炭素原子１〜２０を含み、より好ましくは炭素原子１〜８であり、最も好ましくは炭素原子１〜３である。本発明による方法において、これは式ＩＶの化合物の高い収率を与える。

式Ｉの特に好ましい化合物はシクロヘキシルメチルケトン、シクロフェニルメチルケトン、およびシクロプロピルメチルケトンである。式ＩＶの化合物は医薬あるいは農薬活性化合物を生産するための中間体に非常に適している。

式ＩＩの化合物は、Ｒ_３がアルキル基であり、およびＲ_４が置換または非置換のフェニル−もしくはナフチル−基である、キラル化合物である。

好ましくは、Ｒ_３は炭素原子１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素原子１〜３のアルキル基、最も好ましくは、Ｒ_３はメチルである。本発明による方法により、これは式ＩＶの化合物の高い収率を与える。

必要があれば、Ｒ_４のフェニル−もしくはナフチル−基は、例えば、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素、水酸基、例えば炭素原子１−１０のアルキルもしくは（ヘテロ）アリール基、および／または例えば炭素原子１−１０のアルコキシ基もしくはアシルオキシ基により一置換または多置換されていてもよい。

式ＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ_３がメチル−基かつＲ_４がフェニル−基（以下フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）と記す）である。ＰＥＡの利点は、本発明による方法において式ＩＶの化合物の高いジアステレオマー過剰率を与えることである。さらにＰＥＡは容易に入手可能な化合物である。

式ＩＶの化合物の所望のキラリティによって、式ＩＩの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−体のいずれかが選択される。

本発明による方法において、式ＩおよびＩＩの化合物は、好ましくは溶媒中で接触させる。一般的に、水と共に共沸混合物を形成する溶媒が用いられる。適する溶媒は、例えば、トルエンおよびイソプロピルアセテートを含む。

場合により式ＩとＩＩの化合物の接触時に触媒を用いてもよい。好ましい触媒は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、または、例えばチタニウムテトラクロリドまたはチタニウムテトライソプロポキシドなどのルイス酸を含む。

式ＩおよびＩＩの化合物を接触させる際の温度は、好ましくは０〜１４０℃の間であり、さらに好ましくは２０〜１２０℃の間である。

本発明による方法において、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が接触すると同時に、化合物ＩＩＩを含む反応混合物が形成される。前記化合物ＩＩＩは続いて化合物ＩＶに還元される。化合物ＩＩＩを含む反応混合物は次の反応の前に精製してもよいが、化合物ＩＩＩを直接化合物ＩＶに変換するのが好ましい。化合物ＩＩＩの還元は、例えばＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４を用いて、またはＨ_２との組み合わせで、例えばＰｄ、Ｐｔまたはラネーニッケルの水素化触媒と共に行われうる。特にＮａＢＨ_４またはＰｄ／Ｈ_２による還元は、高いジアステレオ選択性につながるので、非常に適していることが分かった。さらにＮａＢＨ_４またはＰｄ／Ｈ_２は式ＩＩＩの化合物が、低級シクロアルキル基、即ちＲ_１がシクロプロピルあるいはシクロブチル、で置換されている場合であっても、よい収率を与えることを見出した。

好ましい還元は、０〜８０℃の間の温度で行われる。この温度範囲の利点は、速やかな還元が得られることである。さらに好ましい還元は、２０〜６０℃の間の温度で行われる。これは、高いジアステレオ選択性につながる。

文献により、フェニルエチルアミン誘導体は一般的に結晶ではなく通常は油であり、例えば、その塩の再結晶により純粋なジアステレオマー化合物に容易に精製されないことが知られている。従ってそのような油は、誘導体化されているかいないかに拘わらず、たとえばクロマトグラフィによる分離が必要である。クロマトグラフィは高価な技術であるばかりでなく、一般的に、相対的に低い収率につながるので、結果として工業的生産にはあまり適していない。

しかしながら、驚くべきことに、式ＩＶの化合物と、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの、酸との塩が、不完全なジアステレオ選択性の場合に再結晶可能であること、そして１つの結晶化工程による精製が、しばしば少なくとも９５％ジアステレオマー過剰率につながることを見出した。好ましくは、式ＩＶの化合物のＨＣｌ塩を再結晶することである。これは、１つの再結晶工程の際、最も好ましいジアステレオマー過剰率をもたらす。

とりわけ、本発明による方法で良好に調製されるのは、Ｒ_１がシクロプロピル、シクロフェニルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ_２が炭素原子１〜３を含み；Ｒ_３が−ＣＨ_３かつＲ_４がフェニルである式ＩＶのジアステレオマー化合物である。これらの化合物は、以下に示すように、典型的には少なくとも８０モル％の高ジアステレオマー過剰率の状態で得られうる。さらに、これらの化合物は、溶媒（例えば、アセトンまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル）中、例えば式ＩＶの化合物のＨＣｌ塩の撹拌により、一工程で大変良好に再結晶し、これにより少なくとも９８モル％のジアステレオマー過剰率を達成する。

本願において、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、ジアステレオマーの量の差をジアステレオマーの総量で割ったものと定義され、その商は１００倍してパーセンテージとして表される。

さらに、本願で後に使用するエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、エナンチオマーの量の差をエナンチオマーの総量で割ったものと定義され、その商は１００倍してパーセンテージとして表される。

式ＩＶの化合物（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及び^＊は先に定義した通りである）は新規化合物である。好ましい化合物は、少なくとも８０％、特に少なくとも９０％、さらに好ましくは、少なくとも９８％のジアステレオマー過剰率を有する。好ましい化合物は、少なくとも８０％、特に９０％、さらに好ましくは、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する。本発明はまた、そのような化合物にも関する。本発明による方法により、（Ｒ、Ｒ）、（Ｒ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）、または（Ｓ、Ｓ）キラリティの式ＩＶの化合物を得ることができる。

式ＩＶのこれらの化合物は医薬および農薬活性化合物、例えば、抗精神病薬として、および神経精神病用の薬剤に用いられるシクロプロピル誘導体の中間体として使用されうる。

式ＩＶのジアステレオマー化合物は、例えば、触媒としてＰｄを用いる、例えばＨ_２との水素化分解により、対応するキラルなシクロアルキルアミンに続いて変換されうる。水素化分解によりＲ_３およびＲ_４を含むキラル中心は式ＩＶの化合物から分離し、式Ｖ

（Ｒ_１およびＲ_２は先に定義された通りである）の対応するキラルなシクロアルキルアミンとなる。

水素化分解中の温度は、好ましくは０〜４０℃の間、より好ましくは２０〜３０℃の間で選択される。これは高収率のキラルなシクロアルキルアミンをもたらす。

キラルなシクロプロピルアミンの調製方法はフォーゲル，ロバーツ（Ｖｏｇｅｌ，Ｒｏｂｅｒｔｓ）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６６年，８８，２２６２〜２２７１頁により知られている。フォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）によって開示された方法は、続く分割工程によりエナンチオマーが富化されるラセミのシクロアルキルアミンを得る。例えばラセミのシクロプロピルエチルアミンはＤ−酒石酸の塩として再結晶により分割される。しかし、欠点は、シクロプロピルエチルアミンの純粋なエナンチオマーを得るには、シクロプロピルエチルアミンとＤ−酒石酸との塩の６回もの再結晶が必要であったことである。他の欠点は、ラセミのアミンからエナンチオマーに富んだ（Ｒ）−シクロプロピルエチルアミンへの総収率が、たった１５％であることである。

本発明を、以下の実施例により限定されることなく、さらに実施例を用いてこれから説明する。

実施例Ｉａ：（Ｒ）−フェニルエチルアミンとシクロプロピルメチルケトンからの式ＩＩＩの化合物の合成
トルエン２５０ｍｌにシクロプロピルメチルケトン１７．８ｇ（２１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−フェニルエチルアミン２７．７ｇ（２３７ｍｍｏｌ）、そしてｐ−トルエンスルホン酸１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を水の共沸物の除去のために１０時間撹拌しながら加熱還流した。試料を取り、ＧＣにより分析した。

トルエン中、化合物ＩＩＩ（（Ｒ）−フェニルエチルアミンおよびシクロプロピルメチルケトンとのシッフ塩基として知られる）の溶液を得た。該シッフ塩基：（Ｒ）−フェニルエチルアミンのモル比は、８２：１８であった。

得られた溶液は、分離あるいは精製の必要なしに次の還元段階の間に用いることができた。

実施例Ｉｂ：式ＩＶの化合物の形成のためのＮａＢＨ_４を用いた（Ｒ）−フェニルエチルアミンおよびシクロプロピルメチルケトンとのシッフ塩基の還元
ＮａＢＨ_４３．０ｇ（７９ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌに撹拌しながらゆっくり加えた。次に実施例Ｉａ（化合物ＩＩＩの約２９ｍｍｏｌを含む）で得られた溶液の５０ｍｌを、温度約２０〜２５℃に維持して約１時間かけて加えた。次にそのようにして得られた混合物を３０分間撹拌した。約５ｍｌのＨ_２Ｏをゆっくり加え、続いてｐＨが１になるまで４ＮＨＣｌを加えた。メタノール／水層とトルエン層との系が得られた。メタノール／水層中のメタノールを減圧下で除去した。トルエン層を分離した。１０％ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏで、水層のｐＨを１〜約１１まで増大させた。水層をジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出した。この２回のジエチルエーテル抽出液を合わせ、ここにメタノール中のＨＣｌ溶液（メタノール５０ｍｌに酢酸クロリド５ｍＬを加えて調製）５０ｍｌを加えた。メタノールを蒸発させ、残渣をアセトン５０ｍｌ中で撹拌した。固体を濾過し、アセトン５ｍｌで２回洗浄し、一定の重量になるまで乾燥した。式ＩＶの化合物のＨＣｌ塩を３．３ｇの収量で得た。^１Ｈ−ＮＭＲとＧＣにより２つのジアステレオマーが９８．５：１．５の比率で存在することを示した。

化合物ＩＶのＨＣｌ塩に１０％ＮａＯＨを加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出することにより、化合物ＩＶの遊離塩基を定量的収量で調製した。

実施例ＩａとＩｂに記載された２工程の総収率は４１％である。

実施例Ｉｃ：実施例Ｉｂで得られたアミンの水素化分解：シクロプロピルエチルアミンの合成
実施例Ｉｂで得られた化合物ＩＶの遊離塩基３５０ｍｇの量を５ｍｌエタノール中に溶解し、そこに５％Ｐｄ／Ｃ（エンゲルハルト（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）製ＥＳＣＡＴ１４２、５０％湿度）１００ｍｇを加えた。混合物を２５℃、３．５気圧のＨ_２で３０時間水素化した。触媒の洗浄でＰｄ／Ｃを濾過後、濃ＨＣｌを濾液に２、３滴滴下した。エタノールの蒸発後、アセトン５ｍｌを加え、白色固体を得た。濾過後、一定の重量になるまで乾燥し、シクロプロピルエチルアミンＨＣｌ２０７ｍｇを得た。（収率９２％、ｅｅ＞９７％）

実施例２：シクロプロピルイソブチルアミンの調製
実施例１に記載された同様の方法に従い、シクロプロピルイソプロピルケトンから、シクロプロピルイソブチルアミンを得ることができる。

必要なケトンは文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６８年，９０，３７６６〜３７６９頁参照）に記載されている方法により得ることができる。

実施例３：シクロプロピルヘプチルアミンの調製
実施例１に記載された同様の方法に従い、シクロプロピルヘキシルケトンから、シクロプロピルヘプチルアミンを得ることができる。

必要なケトンは文献（ＴｅｔＬｅｔ，２００３年，４４，７１７５〜７１７７頁参照）に記載の方法によって得ることができる。

実施例４：１−シクロプロピル１−フェニルメチルアミンの調製
実施例１に記載された同様の方法に従い、商業的に入手可能なシクロプロピルフェニルケトンから、対応する１−シクロプロピル１−フェニルメチルアミンを得ることができる。

実施例５：１−シクロプロピル１−（４−フルオロフェニル）メチルアミンの調製
実施例１に記載された同様の方法に従い、商業的に入手可能なシクロプロピル４−フルオロフェニルケトンから、対応する１−シクロプロピル１−（４−フルオロフェニル）メチルアミンを得ることができる。

実施例６：１−シクロプロピル１−（チエニル）メチルアミンの調製
実施例１に記載された同様の方法に従い、商業的に入手可能なシクロプロピルチエニルケトンから、対応する１−シクロプロピル１−（チエニル）メチルアミンを得ることができる。

Claims

式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、シクロアルキル基（Ｒ_１≠Ｒ_２）であり、
Ｒ_２は、置換または非置換の、（シクロ）アルキル基、（シクロ）アルケニル基、アリール基、環式または非環式ヘテロアルキル基、もしくはヘテロアリール基である］の第一の化合物を、式ＩＩ

（式中、Ｒ_３は、アルキル基であり、
Ｒ_４は、置換または非置換のフェニル−もしくはナフチル−基であり、
^＊は、キラル中心である）の第二の化合物と接触させ、式ＩＩＩ

の化合物を形成し、それによって、その次に式（ＩＩＩ）の化合物を還元し、そして、それにより式ＩＶ

のジアステレオマーに富んだ化合物に変換するジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法。
式（Ｖ）

［式中、Ｒ_１は、シクロアルキル基（Ｒ_１≠Ｒ_２）であり、
Ｒ_２は、置換または非置換の、（シクロ）アルキル基、（シクロ）アルケニル基、アリール基、環式または非環式ヘテロアルキル基、もしくはヘテロアリール基である］のエナンチオマーに富んだ化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は前記の通りである）
の第一の化合物を、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ_３は、アルキル基であり、
Ｒ_４は、置換または非置換のフェニル−もしくはナフチル−基であり、
^＊は、キラル中心である）の化合物と接触させ、式（ＩＩＩ）

の第三の化合物を形成し、それによって、その次に式（ＩＩＩ）の化合物を還元し、そして、それにより式（ＩＶ）

のジアステレオマーに富んだ化合物に変換し、その次に式（ＩＶ）の化合物を水素化分解によって、エナンチオマーに富んだ式（Ｖ）の化合物に変換する、方法。
式（ＩＩ）の化合物が（Ｒ）−または（Ｓ）−フェニルエチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
Ｒ_１がシクロプロピル、Ｒ_２がアルキル、Ｒ_３がメチルかつＲ_４がフェニルである、請求項１〜３に記載の方法。