JPWO2006104249A1 - １−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
一般式［１］で表される化合物を還元する工程又は加水分解する工程を有することを特徴とする１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、該製造方法の中間体である［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン及び１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン。ただし、一般式［１］において、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基である。医農薬中間体として有用な光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度で効率的に製造することができ、かつ、前記製造方法における中間体として有用な新規物質が提供される。
Description
本発明は、１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン及び１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンに関する。さらに詳しくは、本発明は、医農薬中間体として有用な光学活性１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度で効率的に製造することができる製造方法、及び、該製造方法における中間体として有用な新規物質である［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンと１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンに関する。
１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールのＳ体は、抗鬱剤の中間体として重要な化合物であり、さまざまな製造方法が試みられている。例えば、２−アセチルチオフェンとベンジルメチルアミンとホルマリンを酸性条件下に反応させて、２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトンとし、不斉還元により１−（２−チエニル）−３−ベンジルメチルアミノプロピルアルコールを得たのち、ベンジル基を脱離させる光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの製造方法が提案されている（特許文献１）。しかしながら、特許文献１の方法では、不斉還元に用いる触媒が不安定で取り扱いにくいばかりでなく、得られる光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの光学純度が９６％ｅｅと低く、これを医農薬中間体として用いた場合光学純度としては不十分なものであった。
ＥＰ１５０６９６５
本発明は、医農薬中間体として有用な光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度（該アルコールが占める割合をいう。以下、単に「純度」と呼び、「光学純度」と区別して用いる。）で効率的に製造することができる製造方法、及び、該製造方法における中間体として有用な新規物質である［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンと１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンを提供することを目的としてなされたものである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンのアリロキシカルボニル基は、還元又は加水分解により容易に脱離し、温和な条件で短時間の反応により、光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度で効率的に製造し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される化合物を還元する工程又は加水分解する工程を有することを特徴とする１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基である。）、
（２）一般式［１］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物を加アルコール分解することにより得る工程をさらに有する（１）記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（ただし、式中、Ｒ１は、前記と同じであり、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基、又は無置換若しくは置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基である）、
（３）一般式［３］で表される化合物が、一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物との付加反応により得られたものである（２）記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（ただし、式中、Ｒ２は、前記と同じである。）、
（４）一般式［３］で表される化合物が、該化合物の２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方であり、一般式［１］で表される化合物及び得られる１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールが光学活性体である（２）又は（３）に記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（５）一般式［１］で表される構造を有する［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン、
（ただし、式中、Ｒ１は、前記と同じである。）、
（６）一般式［３］で表される構造を有する１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、
（ただし、式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じである。）、並びに、
（７）１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンが、その２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方である（６）記載の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、
を提供するものである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンのアリロキシカルボニル基は、還元又は加水分解により容易に脱離し、温和な条件で短時間の反応により、光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度で効率的に製造し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される化合物を還元する工程又は加水分解する工程を有することを特徴とする１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（２）一般式［１］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物を加アルコール分解することにより得る工程をさらに有する（１）記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（３）一般式［３］で表される化合物が、一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物との付加反応により得られたものである（２）記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（４）一般式［３］で表される化合物が、該化合物の２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方であり、一般式［１］で表される化合物及び得られる１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールが光学活性体である（２）又は（３）に記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法、
（５）一般式［１］で表される構造を有する［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン、
（６）一般式［３］で表される構造を有する１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、
（７）１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンが、その２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方である（６）記載の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン、
を提供するものである。
Ｆｉｇ．１は、実施例１における第一工程から第五工程までの反応経路、Ｆｉｇ．２は、実施例１における第六工程からラセミ化工程までの反応経路である。
本発明の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコール（一般式［２］で表される。）の製造方法は、一般式［１］で表される化合物（［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン）を還元する工程又は加水分解する工程を有することを特徴とする。
ただし、一般式［１］及び一般式［２］において、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基、すなわち、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である。
一般式［１］で表される化合物を還元することにより、アリロキシカルボニル基がプロピレン及び二酸化炭素となって脱離し、第二級アミン構造が形成される。本発明方法において、一般式［１］で表される化合物を還元する方法に特に制限はなく、例えば、還元触媒の存在下に水素供与体を用いて行うことができる。還元触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、及び銅などの遷移金属触媒が好ましく、パラジウムがより好ましく、塩化パラジウム、ヨウ化パラジウム及び酢酸パラジウム等の２価のパラジウムが特に好ましい。また、２価のパラジウムを用いる場合、トリフェニルホスフィン等の含リン化合物を併用することが好ましい。これらの遷移金属は、例えば、炭素担持体、トリフェニルホスフィン錯体、ジベンジリデンアセトン錯体、及びラネー触媒などとしても用いることができる。水素供与体としては、例えば、ギ酸及び酢酸等の炭素数１〜３のカルボン酸；ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及び酢酸アンモニウムなどの炭素数１〜３のカルボン酸塩；水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化物；又は水素などを挙げることができるが、反応収率の観点から炭素数１〜３のカルボン酸又はその塩が好ましく、炭素数１〜３のカルボン酸塩がより好ましく、ギ酸塩が特に好ましい。なお、上記２価のパラジウムを用いる場合、液相均一反応が好ましい。液相均一反応の場合、反応温度は２０℃以上、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応溶媒は、例えば、ジオキサン等のエーテルを用いることができる。
また、一般式［１］で表される化合物を加水分解することにより、アリロキシカルボニル基がアリルアルコール及び二酸化炭素となって脱離し、第二級アミン構造が形成される。本発明方法において、一般式［１］で表される化合物を加水分解する方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒又は塩基触媒の存在下に行うことができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどを挙げることができる。
一般式［１］で表される化合物のアリロキシカルボニル基の脱離は、他の置換基の脱離に比べて進行しやすく、温和な条件下に短時間で反応を終了し、光学純度及び純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率で得ることができる。還元と加水分解を比較すると、還元反応はより温和な条件で進行し、より高純度の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを得ることができるため好ましい。
本発明方法においては、一般式［１］で表される化合物を得るためには、一般式［３］で表される化合物（１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン）を加アルコール分解する工程をさらに有することが好ましい。
ただし、一般式［３］において、Ｒ１は、前記と同じであり、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基、又は無置換若しくは置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基である。本発明方法においては、Ｒ２が、アリル基、フェニル基又はジフェニルメチル基であることが好ましく、アリル基が特に好ましい。
一般式［３］で表される化合物を加アルコール分解する方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒存在下に低級アルコール中で加熱することにより、加アルコール分解することができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールなどを挙げることができる。例えば、一般式［３］で表される化合物をメタノール中で加熱すると、式［５］で表される１−メトキシ−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンが脱離して、一般式［１］で表される化合物が得られる。
ただし、式［５］において、Ｒ２は、前記と同じである。
本発明方法に用いる一般式［３］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物（５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテン）との付加反応により得ることが好ましい。
ただし、一般式［４］において、Ｒ２は、前記と同じである。
一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物とを付加反応させる方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒存在下に、非プロトン性溶媒中で両者を混合することにより、付加反応させることができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。非プロトン性溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ｎ−デカン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びヘキサメチルホスホルアミドなどを挙げることができる。
本発明の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法は、光学活性を有する１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造に特に好適に適用することができる。１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールにおいて、ヒドロキシル基が結合した炭素原子は不斉炭素原子であり、光学異性体が存在する。光学異性体を光学分割して得られる光学活性１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールは医農薬中間体として特に重要である。本発明方法によれば、光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを容易に高収率、高純度で製造することができる。なお、本発明方法で得られる１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの光学純度は、好ましくは９８％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上である。
反応式［６］にしたがって、ラセミ体の一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物とを付加反応させることにより、一般式［３］で表される化合物のジアステレオマー混合物が得られる。ここで、一般式［４］で表される化合物は光学分割剤として使用される。すなわち、ラセミ体の一般式［１］で表される化合物と結合して２種のジアステレオマーを形成する、光学活性な一般式［４］で表される化合物が用いられる。一般式［３］で表される化合物の１−位置の置換基と５−位置の置換基はほとんどがｃｉｓ形であり、１−位置の置換基と５−位置の置換基がｔｒａｎｓ形の化合物はきわめて僅かしか生成しない。
ただし、反応式［６］〜［９］において、Ｒ１は及びＲ２は、前記と同じである。
一般式［３］で表される化合物の前記２種のジアステレオマーの混合物は、例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、及び擬似移動相型クロマトグラフィーなどにより、式［７］に示すように、各ジアステレオマーに分離することができる。ジアステレオマーは、化学的性質及び物理的性質が異なるので、適切な方法を選ぶことにより、効率的に分離することができる。
光学活性な、分離された一方のジアステレオマーを加アルコール分解することにより、反応式［８］にしたがって、一般式［１］で表される化合物の（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体を得ることができる。なお、反応式［８］ではアルコールとしてメタノールを使用する場合を例示する。
得られた一般式［１］で表される化合物の（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体を還元又は加水分解することにより、反応式［９］に示す通りに、１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体を得ることができる。
なお、１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体の一方のみが目的とする化合物である場合、１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの目的としない光学活性体に対応する、上記一般式［１］又は［３］で表される化合物の光学活性体をラセミ化することが、反応収量の向上の観点から好ましい。ラセミ化された上記一般式［１］又は［３］で表される化合物からは、再度、上記同様の方法によって目的とする１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの（Ｒ）光学活性体又は（Ｓ）光学活性体を得ることができる。
ラセミ化の方法は、特に限定されないが、例えば、上記一般式［１］又は［３］で表される化合物の光学活性体を、希塩酸に溶解させて１０〜５０℃の温度下で、１〜２０時間撹拌することにより、ほぼ完全にラセミ化することができる。
本発明の［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンは、一般式［１］で表される構造を有する［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンである。
ただし、一般式［１］において、Ｒ１は、前記と同じである。
本発明の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、一般式［３］で表される構造を有する１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンである。
ただし、一般式［３］において、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じである。
本発明の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、例えば、前記のようにして得られる、光学活性な、分離された一方のジアステレオマーであるとき、光学活性１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの中間体として特に有用である。
一般式［１］で表される化合物を還元することにより、アリロキシカルボニル基がプロピレン及び二酸化炭素となって脱離し、第二級アミン構造が形成される。本発明方法において、一般式［１］で表される化合物を還元する方法に特に制限はなく、例えば、還元触媒の存在下に水素供与体を用いて行うことができる。還元触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、及び銅などの遷移金属触媒が好ましく、パラジウムがより好ましく、塩化パラジウム、ヨウ化パラジウム及び酢酸パラジウム等の２価のパラジウムが特に好ましい。また、２価のパラジウムを用いる場合、トリフェニルホスフィン等の含リン化合物を併用することが好ましい。これらの遷移金属は、例えば、炭素担持体、トリフェニルホスフィン錯体、ジベンジリデンアセトン錯体、及びラネー触媒などとしても用いることができる。水素供与体としては、例えば、ギ酸及び酢酸等の炭素数１〜３のカルボン酸；ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及び酢酸アンモニウムなどの炭素数１〜３のカルボン酸塩；水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化物；又は水素などを挙げることができるが、反応収率の観点から炭素数１〜３のカルボン酸又はその塩が好ましく、炭素数１〜３のカルボン酸塩がより好ましく、ギ酸塩が特に好ましい。なお、上記２価のパラジウムを用いる場合、液相均一反応が好ましい。液相均一反応の場合、反応温度は２０℃以上、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応溶媒は、例えば、ジオキサン等のエーテルを用いることができる。
また、一般式［１］で表される化合物を加水分解することにより、アリロキシカルボニル基がアリルアルコール及び二酸化炭素となって脱離し、第二級アミン構造が形成される。本発明方法において、一般式［１］で表される化合物を加水分解する方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒又は塩基触媒の存在下に行うことができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどを挙げることができる。
一般式［１］で表される化合物のアリロキシカルボニル基の脱離は、他の置換基の脱離に比べて進行しやすく、温和な条件下に短時間で反応を終了し、光学純度及び純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率で得ることができる。還元と加水分解を比較すると、還元反応はより温和な条件で進行し、より高純度の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを得ることができるため好ましい。
本発明方法においては、一般式［１］で表される化合物を得るためには、一般式［３］で表される化合物（１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン）を加アルコール分解する工程をさらに有することが好ましい。
一般式［３］で表される化合物を加アルコール分解する方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒存在下に低級アルコール中で加熱することにより、加アルコール分解することができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノールなどを挙げることができる。例えば、一般式［３］で表される化合物をメタノール中で加熱すると、式［５］で表される１−メトキシ−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンが脱離して、一般式［１］で表される化合物が得られる。
本発明方法に用いる一般式［３］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物（５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテン）との付加反応により得ることが好ましい。
一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物とを付加反応させる方法に特に制限はなく、例えば、酸触媒存在下に、非プロトン性溶媒中で両者を混合することにより、付加反応させることができる。酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及びパラトルエンスルホン酸などを挙げることができる。非プロトン性溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ｎ−デカン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びヘキサメチルホスホルアミドなどを挙げることができる。
本発明の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法は、光学活性を有する１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造に特に好適に適用することができる。１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールにおいて、ヒドロキシル基が結合した炭素原子は不斉炭素原子であり、光学異性体が存在する。光学異性体を光学分割して得られる光学活性１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールは医農薬中間体として特に重要である。本発明方法によれば、光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを容易に高収率、高純度で製造することができる。なお、本発明方法で得られる１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの光学純度は、好ましくは９８％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上である。
反応式［６］にしたがって、ラセミ体の一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物とを付加反応させることにより、一般式［３］で表される化合物のジアステレオマー混合物が得られる。ここで、一般式［４］で表される化合物は光学分割剤として使用される。すなわち、ラセミ体の一般式［１］で表される化合物と結合して２種のジアステレオマーを形成する、光学活性な一般式［４］で表される化合物が用いられる。一般式［３］で表される化合物の１−位置の置換基と５−位置の置換基はほとんどがｃｉｓ形であり、１−位置の置換基と５−位置の置換基がｔｒａｎｓ形の化合物はきわめて僅かしか生成しない。
一般式［３］で表される化合物の前記２種のジアステレオマーの混合物は、例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、及び擬似移動相型クロマトグラフィーなどにより、式［７］に示すように、各ジアステレオマーに分離することができる。ジアステレオマーは、化学的性質及び物理的性質が異なるので、適切な方法を選ぶことにより、効率的に分離することができる。
ラセミ化の方法は、特に限定されないが、例えば、上記一般式［１］又は［３］で表される化合物の光学活性体を、希塩酸に溶解させて１０〜５０℃の温度下で、１〜２０時間撹拌することにより、ほぼ完全にラセミ化することができる。
本発明の［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンは、一般式［１］で表される構造を有する［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンである。
本発明の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、一般式［３］で表される構造を有する１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンである。
本発明の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンは、例えば、前記のようにして得られる、光学活性な、分離された一方のジアステレオマーであるとき、光学活性１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの中間体として特に有用である。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例１
第一工程（２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩の合成）
２−アセチルチオフェン２２７ｇ（１．８モル、１）、ベンジルメチルアミン塩酸塩３６９ｇ（２．３４モル）、パラホルムアルデヒド８１ｇ及び濃塩酸３．８ｍＬとエタノール５６０ｍＬの混合液を混合し、２０時間加熱還流した。次いで、混合物を３５℃まで徐々に冷却し、さらに０〜５℃の温度範囲まで冷却した。析出した結晶を減圧ろ過し、エタノール１００ｍＬを用いて２回洗浄し、室温で減圧乾燥し、２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩４５７ｇ（２）を得た（収率８６％）。
第二工程（２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトンの合成）
２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩２９５ｇ（１モル、２）、炭酸水素ナトリウム３２０ｇ（３．８モル）、トルエン８００ｍＬを入れ、クロロギ酸アリル２７１ｇ（２．３モル）を加えたのち、３時間還流した。
室温に冷却し、沈殿をろ過したのち、ろ液にエーテル２００ｍＬを加え、２モル／Ｌ塩酸１，０００ｍＬで洗浄し、次いで１０重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した。洗浄後のエーテルを無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し、溶媒を減圧留去し、粗２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン２３０ｇ（３）を得た（収率９１％）。
粗２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン２３０ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））により精製し、２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン１９０ｇ（３）を得た（収率：７５％）。
第三工程（［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミンの合成）
２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン７６ｇ（０．３モル、３）をメタノール５００ｍＬに溶解し、氷冷したのち、水素化ホウ素ナトリウム１１ｇ（０．３モル）をゆっくりと加えた次いで、室温まで昇温し、５時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、エーテル５００ｍＬを加えて溶解させた後、水５００ｍＬを加えて混合後に静置し、二層分離した有機層（上層）を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し、溶媒を減圧留去して［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン７０ｇ（４）を得た（収率：９１％）。
第四工程（１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの合成）
［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン６５ｇ（０．２５モル、４）をトルエン５００ｍＬに溶解した。さらに、パラトルエンスルホン酸一水和物０．２３７ｇ（１．２５ミリモル）を加えて溶解したのち、水冷下に、光学活性な５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテン３７．６ｇ（０６２５モル、５）を加えた。次いで、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム０．２６５ｇ（２．５ミリモル）を加えて室温下に１時間撹拌した。その後、トルエンを減圧留去して、黄色油状物質１０３ｇを得た。この黄色油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５（体積比））により精製して、１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマー混合物９８ｇ（６）を得た（収率：９６．７％）。
第五工程（ジアステレオマーの分割）
１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマー混合物９５ｇ（６）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→８／２→５／５（体積比）グラジエント）により分割した。
シリカゲルに対する吸着の強い成分からは、純枠な化合物として１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの一方のジアステレオマー３９ｇ（７）を得た。シリカゲルに対する吸着の弱い成分からは、１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの他方のジアステレオマー３０ｇ（Ａ）を得た。
化合物７：Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３４−２．５０（１２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｍ）、５．１７（５Ｈ，ｍ）、５．９０（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）。
化合物Ａ：Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５８（６Ｈ，ｍ）、２．１６（５Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｄ）、５．１６（５Ｈ，ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）。
第六工程（加メタノール分解による光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミンの合成）
１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの一方のジアステレオマー３０ｇ（０．０７４モル、７）をメタノール３００ｍＬに溶解した。さらに、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０７ｇ（０．３７ミリモル）を加えて溶解し、６０℃にて２時間撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム０．０７８ｇ（０．７４ミリモル）を加えて室温まで昇温し、１時間撹拌した。その後、メタノールを減圧留去して、淡黄色油状物質２９ｇを得た。この淡黄色油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：へキサン／酢酸エチル＝９／４→１／１（体積比）グラジエント）により精製して、光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン１７ｇ（８）を得た（収率：９０％）。
Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．００（２Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｂｓ）、４．６１（２Ｈ，ｄ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）。
第七工程（アリロキシカルポニル基の脱離による１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの合成、還元法）
光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン２ｇ（７．８３ミリモル、８）をジオキサン４０ｇに溶解した。さらに、トリフェニルホスフィン２４７ｍｇ（０．９４ミリモル）を加えて溶解したのち、酢酸パラジウム５２．８ｍｇ（０．２３５ミリモル）を加えた。この溶液に、ギ酸アンモニウム３．４６ｇ（２３．５ミリモル）を加え、１００℃にて１時間加熱反応を行った
反応液を冷却してジオキサンを留去したのち、４重量％酢酸水溶液５０ｍＬを加え、トルエン５０ｍＬで２回洗浄した。少量のアンモニア水を加えて水層のｐＨを１０に調整し、塩化ナトリウム１０ｇを加えた。次いで、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、抽出したトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過した。
ろ液の溶剤を留去し、淡黄色油状物質０．８ｇを得た。得られた淡黄色油状物質０．８ｇにトルエン２．０ｇを加えて６０℃にて加熱溶解したのち、２５℃まで冷却して結晶を析出させた。結晶をろ別して冷却したトルエン５ｍＬで洗浄した。結晶を減圧下に乾燥して、光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコール０．４ｇ（１０）を白色結晶として得た（収率２９．８％、光学純度９９．５％ｅｅ以上）。
第七工程（アリロキシカルポニル基の脱離による１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの合成、加水分解法）
光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン１０ｇ（３９ミリモル、８）を２５重量％水酸化カリウム−メタノール溶液８５ｇに溶解し、８０℃にて２時間加熱還流した。反応液を濃縮したのち、トルエン５０ｇと１モル／Ｌ塩酸５０ｇを加えて分液操作を行った。水層を分取し、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整したのち、トルエン１００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、残渣にヘキサン５０ｇを加えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶は、さらにヘキサン−２−プロパノール混合溶媒（体積比５／１）にて再結晶を行い、光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコール３．０ｇ（１０）を白色結晶として得た（収率４５．０％、光学純度９９．５％ｅｅ以上）。
Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｂｓ）、５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）。［α］Ｄ ２０＝−１６．３（ｃ＝１．００、ＥｔＯＨ）。融点７１．０−７３．０℃。
第六−２工程（第五工程で得られた他方のジアステレオマー（Ａ）のラセミ化）
化合物Ａ：２５ｇ（０．０６２モル）をメタノール２５０ｍＬに溶解した。パラトルエンスルホン酸一水和物：０．０６ｇ（０．３１ミリモル）を加えて溶解した後、６０℃にて２時間撹拌した。その後、炭酸ソーダを０．０６５ｇ（０．６２ミリモル）加えて室温まで戻して１時間撹拌した。その後、メタノールを減圧留去して、２５ｇの淡黄色油状物質を得た。この淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１（体積比）グラジエント）により精製して１４ｇの光学活性体Ｂを得た（収率：９０％）。
Ｂ：１０ｇを０．７５モル／Ｌ塩酸２００ｍＬに溶解して２５〜２８℃にて１１時間撹拌した。その後、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした後トルエン２００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶をろ取した。得られた結晶はさらに、ヘキサン−２−プロパノールにて再結晶を行い６．３ｇの白色結晶として［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン（４）を得た（収率６３％）。その光学純度は、１５％ｅｅでありほぼ完全にラセミ化することができた。
第六−１工程（Ａのラセミ化工程）
Ａ：２０ｇを０．７５モル／Ｌ塩酸４００ｍＬに溶解して２５〜２８℃にて１１時間撹拌した。その後、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした後、トルエン４００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶をろ取した。得られた結晶はさらに、ヘキサン−２−プロパノールにて再結晶を行い、１２．６ｇの白色結晶として４を得た（収率６３％）。その光学純度は、１５％ｅｅでありほぼ完全にラセミ化することができた。
実施例１の各工程の反応経路を、Ｆｉｇ．１及びＦｉｇ．２に示す。
実施例１
第一工程（２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩の合成）
２−アセチルチオフェン２２７ｇ（１．８モル、１）、ベンジルメチルアミン塩酸塩３６９ｇ（２．３４モル）、パラホルムアルデヒド８１ｇ及び濃塩酸３．８ｍＬとエタノール５６０ｍＬの混合液を混合し、２０時間加熱還流した。次いで、混合物を３５℃まで徐々に冷却し、さらに０〜５℃の温度範囲まで冷却した。析出した結晶を減圧ろ過し、エタノール１００ｍＬを用いて２回洗浄し、室温で減圧乾燥し、２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩４５７ｇ（２）を得た（収率８６％）。
第二工程（２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトンの合成）
２−チエニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン塩酸塩２９５ｇ（１モル、２）、炭酸水素ナトリウム３２０ｇ（３．８モル）、トルエン８００ｍＬを入れ、クロロギ酸アリル２７１ｇ（２．３モル）を加えたのち、３時間還流した。
室温に冷却し、沈殿をろ過したのち、ろ液にエーテル２００ｍＬを加え、２モル／Ｌ塩酸１，０００ｍＬで洗浄し、次いで１０重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した。洗浄後のエーテルを無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し、溶媒を減圧留去し、粗２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン２３０ｇ（３）を得た（収率９１％）。
粗２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン２３０ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））により精製し、２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン１９０ｇ（３）を得た（収率：７５％）。
第三工程（［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミンの合成）
２−チエニル−Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノエチルケトン７６ｇ（０．３モル、３）をメタノール５００ｍＬに溶解し、氷冷したのち、水素化ホウ素ナトリウム１１ｇ（０．３モル）をゆっくりと加えた次いで、室温まで昇温し、５時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、エーテル５００ｍＬを加えて溶解させた後、水５００ｍＬを加えて混合後に静置し、二層分離した有機層（上層）を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し、溶媒を減圧留去して［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン７０ｇ（４）を得た（収率：９１％）。
第四工程（１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの合成）
［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン６５ｇ（０．２５モル、４）をトルエン５００ｍＬに溶解した。さらに、パラトルエンスルホン酸一水和物０．２３７ｇ（１．２５ミリモル）を加えて溶解したのち、水冷下に、光学活性な５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサ−１−オクテン３７．６ｇ（０６２５モル、５）を加えた。次いで、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム０．２６５ｇ（２．５ミリモル）を加えて室温下に１時間撹拌した。その後、トルエンを減圧留去して、黄色油状物質１０３ｇを得た。この黄色油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５（体積比））により精製して、１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマー混合物９８ｇ（６）を得た（収率：９６．７％）。
第五工程（ジアステレオマーの分割）
１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンのジアステレオマー混合物９５ｇ（６）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→８／２→５／５（体積比）グラジエント）により分割した。
シリカゲルに対する吸着の強い成分からは、純枠な化合物として１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの一方のジアステレオマー３９ｇ（７）を得た。シリカゲルに対する吸着の弱い成分からは、１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの他方のジアステレオマー３０ｇ（Ａ）を得た。
化合物７：Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３４−２．５０（１２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｍ）、５．１７（５Ｈ，ｍ）、５．９０（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）。
化合物Ａ：Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５８（６Ｈ，ｍ）、２．１６（５Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）、４．５７（２Ｈ，ｄ）、５．１６（５Ｈ，ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）。
第六工程（加メタノール分解による光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミンの合成）
１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルメチルアミノ）プロピルオキシ］−５−アリルビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンの一方のジアステレオマー３０ｇ（０．０７４モル、７）をメタノール３００ｍＬに溶解した。さらに、パラトルエンスルホン酸一水和物０．０７ｇ（０．３７ミリモル）を加えて溶解し、６０℃にて２時間撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム０．０７８ｇ（０．７４ミリモル）を加えて室温まで昇温し、１時間撹拌した。その後、メタノールを減圧留去して、淡黄色油状物質２９ｇを得た。この淡黄色油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：へキサン／酢酸エチル＝９／４→１／１（体積比）グラジエント）により精製して、光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン１７ｇ（８）を得た（収率：９０％）。
Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．００（２Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｂｓ）、４．６１（２Ｈ，ｄ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）。
第七工程（アリロキシカルポニル基の脱離による１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの合成、還元法）
光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン２ｇ（７．８３ミリモル、８）をジオキサン４０ｇに溶解した。さらに、トリフェニルホスフィン２４７ｍｇ（０．９４ミリモル）を加えて溶解したのち、酢酸パラジウム５２．８ｍｇ（０．２３５ミリモル）を加えた。この溶液に、ギ酸アンモニウム３．４６ｇ（２３．５ミリモル）を加え、１００℃にて１時間加熱反応を行った
反応液を冷却してジオキサンを留去したのち、４重量％酢酸水溶液５０ｍＬを加え、トルエン５０ｍＬで２回洗浄した。少量のアンモニア水を加えて水層のｐＨを１０に調整し、塩化ナトリウム１０ｇを加えた。次いで、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、抽出したトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過した。
ろ液の溶剤を留去し、淡黄色油状物質０．８ｇを得た。得られた淡黄色油状物質０．８ｇにトルエン２．０ｇを加えて６０℃にて加熱溶解したのち、２５℃まで冷却して結晶を析出させた。結晶をろ別して冷却したトルエン５ｍＬで洗浄した。結晶を減圧下に乾燥して、光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコール０．４ｇ（１０）を白色結晶として得た（収率２９．８％、光学純度９９．５％ｅｅ以上）。
第七工程（アリロキシカルポニル基の脱離による１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコールの合成、加水分解法）
光学活性［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン１０ｇ（３９ミリモル、８）を２５重量％水酸化カリウム−メタノール溶液８５ｇに溶解し、８０℃にて２時間加熱還流した。反応液を濃縮したのち、トルエン５０ｇと１モル／Ｌ塩酸５０ｇを加えて分液操作を行った。水層を分取し、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整したのち、トルエン１００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、残渣にヘキサン５０ｇを加えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶は、さらにヘキサン−２−プロパノール混合溶媒（体積比５／１）にて再結晶を行い、光学活性１−（２−チエニル）−３−メチルアミノプロピルアルコール３．０ｇ（１０）を白色結晶として得た（収率４５．０％、光学純度９９．５％ｅｅ以上）。
Ｈ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｂｓ）、５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）。［α］Ｄ ２０＝−１６．３（ｃ＝１．００、ＥｔＯＨ）。融点７１．０−７３．０℃。
第六−２工程（第五工程で得られた他方のジアステレオマー（Ａ）のラセミ化）
化合物Ａ：２５ｇ（０．０６２モル）をメタノール２５０ｍＬに溶解した。パラトルエンスルホン酸一水和物：０．０６ｇ（０．３１ミリモル）を加えて溶解した後、６０℃にて２時間撹拌した。その後、炭酸ソーダを０．０６５ｇ（０．６２ミリモル）加えて室温まで戻して１時間撹拌した。その後、メタノールを減圧留去して、２５ｇの淡黄色油状物質を得た。この淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１（体積比）グラジエント）により精製して１４ｇの光学活性体Ｂを得た（収率：９０％）。
Ｂ：１０ｇを０．７５モル／Ｌ塩酸２００ｍＬに溶解して２５〜２８℃にて１１時間撹拌した。その後、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした後トルエン２００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶をろ取した。得られた結晶はさらに、ヘキサン−２−プロパノールにて再結晶を行い６．３ｇの白色結晶として［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルメチルアリロキシカルボニルアミン（４）を得た（収率６３％）。その光学純度は、１５％ｅｅでありほぼ完全にラセミ化することができた。
第六−１工程（Ａのラセミ化工程）
Ａ：２０ｇを０．７５モル／Ｌ塩酸４００ｍＬに溶解して２５〜２８℃にて１１時間撹拌した。その後、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした後、トルエン４００ｇで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶をろ取した。得られた結晶はさらに、ヘキサン−２−プロパノールにて再結晶を行い、１２．６ｇの白色結晶として４を得た（収率６３％）。その光学純度は、１５％ｅｅでありほぼ完全にラセミ化することができた。
実施例１の各工程の反応経路を、Ｆｉｇ．１及びＦｉｇ．２に示す。
本発明方法によれば、［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミンのアリロキシカルボニル基を還元又は加水分解により脱離し、温和な条件で短時間の反応により、医農薬中間体として有用な光学純度の高い１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールを高収率、高純度で効率的に製造することができる。
Claims (7)
- 一般式［１］で表される化合物を還元する工程又は加水分解する工程を有することを特徴とする１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法。
（ただし、式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基である。） - 一般式［１］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物を加アルコール分解することにより得る工程をさらに有する請求の範囲１記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法。
（ただし、式中、Ｒ１は、前記と同じであり、Ｒ２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数６〜２０のアリール基、又は無置換若しくは置換基を有する炭素数７〜２０のアラルキル基である） - 一般式［３］で表される化合物が、一般式［１］で表される化合物と一般式［４］で表される化合物との付加反応により得られたものである請求の範囲２記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法。
（ただし、式中、Ｒ２は、前記と同じである。） - 一般式［３］で表される化合物が、該化合物の２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方であり、一般式［１］で表される化合物及び得られる１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールが光学活性体である請求の範囲２又は３に記載の１−（２−チエニル）−３−アルキルアミノプロピルアルコールの製造方法。
- 一般式［１］で表される構造を有する［３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ］プロピルアルキルアリロキシカルボニルアミン。
（ただし、式中、Ｒ１は、前記と同じである。） - 一般式［３］で表される構造を有する１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン。
（ただし、式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じである。） - １−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタンが、その２種のジアステレオマーの混合物を各ジアステレオマーに分離して得られるジアステレオマーの一方である請求の範囲６記載の１−［１−（２−チエニル）−３−（アリロキシカルボニルアルキルアミノ）プロピルオキシ］−５−置換ビシクロ［３．３．０］−２−オキサオクタン。
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