KR20020005648A - 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법 - Google Patents

삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법 Download PDF

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KR20020005648A
KR20020005648A KR1020017012545A KR20017012545A KR20020005648A KR 20020005648 A KR20020005648 A KR 20020005648A KR 1020017012545 A KR1020017012545 A KR 1020017012545A KR 20017012545 A KR20017012545 A KR 20017012545A KR 20020005648 A KR20020005648 A KR 20020005648A
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고끼 마쯔바라
히또시 기다
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야마모토 카즈모토
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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화학식 1의 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법으로서, 공정이 짧고 공업적으로 작업성이 좋으며, 간편하고 저렴한 비용의 실용적인 제조법을 얻을 수 있다.
<화학식 1>
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타내며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고, A는 하기 화학식 a 또는 b를 나타낸다.
<화학식 a>
<화학식 b>
식들 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.

Description

삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법 {Method for the Preparation of Tricyclic Amino Alcohol Derivatives Through Azides}
상술한 화학식 1의 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보 (국제 공개 특허 WO97/25311 공보) 및 국제 공개 특허 WO99/01431 공보에 상세한 제조법이 각각 개시되어 있으며, 또한 그 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 매우 유용하다고 기재되어 있다.
본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화학식 1로 표시되는 삼환성 아미노알콜 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조법 및 그 제조법에 있어서 유용한 중간체에 관한 것이다.
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타내며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.
그러나, 본 발명자들의 검토에 따르면, 상술한 공지된 제조법은 반드시 실용적이라고는 할 수 없으며, 또한 공정이 짧고 공업적으로 작업성이 좋으며, 간편하고 저렴한 비용의 보다 실용적인 제조법을 모색할 필요도 상정할 수 있다.
본 발명자들이 검토한 결과, 예를 들면, 상술한 화학식 1의 화합물의 종래의 제조법에 있어서는 다단계의 공정이 필요하고, 또한 몇회의 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 작업이 필요하다는 문제점이 있으며, 반드시 수율적으로도 바람직한 것은 아니었다. 또한, 최종적으로 광학 이성체, 예를 들면 R체의 화학식 1의 화합물을 얻는 경우에는, 이들 공보에 개시된 방법에서의 합성 경로에 있어서 카르보닐기의 환원 반응은 하기의 화학식 16으로 표시된 키랄 보조제의 존재하에서 보란을 환원제로서 사용하는 것이 개시되어 있다. 이 키랄 보조제는 매우 고가이고 제조가 번잡하며, 또한 발화성이 있는 위험한 물질로서, 또한 그 부제 환원 반응에 있어서엄격한 무수 조건, 온도 제어, 번잡한 조작 등이 필요해져서 공업적으로 실시할 때 문제시된다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 여러가지 합성 방법을 검토한 결과, 바람직한 합성 방법을 확립하는 것에 성공하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(a) ⅰ) 화학식 8의 화합물을 아지드화제로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하고; 이 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는
ⅱ) 이 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하며, 이어서 아지도기를 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는 별법으로
ⅲ) 이 화학식 8의 화합물을 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환함으로써 화학식 9의 화합물을 생성하고; 이어서 이 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하고;
(b) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 이 화학식 5의 화합물을 보호하여 화학식 4의 화합물을 생성하고;
ⅰ) 이어서, 이 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성하거나; 또는 이 화학식 4의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 생성하고; 수득한 화합물을 A'-OH (A'는 하기와 동일한 의미를 나타냄)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하거나; 그 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 이 화학식 3의 화합물을 더 환원하여 화학식 2의 화합물을 생성하거나; 또는
ⅱ) 이 화학식 4의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시킨 후, 더욱 환원시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나; 또는
ⅲ) 이 화학식 4의 화합물과 화학식 12의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나;
(c) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 이 화학식 2의 화합물을 동시에 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조법이다.
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
식 중, A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R51은 수소 원자, 보호된 히드록실기,보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R51이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, B1은 이탈기를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3, R4, B1및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, A'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, B2는 이탈기를 나타내고, A'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 1>
식 중, R1및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내며, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.
본 발명의 제1 합성 경로의 태양은,
(a) ⅰ) 화학식 8의 화합물을 아지드화제로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하고; 이 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는
ⅱ) 이 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하고; 이어서 아지도기를 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는 별법으로
ⅲ) 이 화학식 8의 화합물을 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환함으로써 화학식 9의 화합물을 생성하고; 이어서 이 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나;
(b) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 이 화학식 5의 화합물을 보호하여 화학식 4의 화합물을 생성하고; 이 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하고; 또한 이 화학식 3의 화합물을 환원하여 화학식 2의 화합물을 생성하며;
(c) 필요하다면, 동시에 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조법이다.
<화학식 8>
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
<화학식 7>
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 5>
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
<화학식 6>
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 9>
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 4>
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
<화학식 10>
식 중, A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R51은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R51이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.
<화학식 3>
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 2>
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 1>
식 중, R1및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내며, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.
상기한 제1 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 7의 화합물, 화학식 6의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 신규 물질로서, 비교적 결정성이 우수하고 반드시 칼럼 크로마토그래피 정제할 필요가 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 특징을 가진 바람직한 중간체이다.
화학식 7의 화합물에 대하여 구체적인 화합물을 예시하면, 2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에타논, 2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐에타논, 2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐에타논, 2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-브로모]페닐에타논, 2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-클로로]페닐에타논, 2-아지도-1-[3-(N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논, 2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 등을 들 수 있다.
또한 화학식 6의 화합물에 대하여 구체적인 화합물을 예시하면, (±)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, (±)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, (R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 등을 들 수 있다.
또한 화학식 3의 화합물에 대하여 구체적인 화합물을 예시하면, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3- (N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-브로모]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-클로로]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(3 -메틸술포닐아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (6-벤질옥시-9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질 -N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'- [2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐]에틸(9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-브로모]페닐]에틸(9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-클로로]페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-클로로)페닐]에틸(9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸(9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸(6-벤질옥시-9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제2의 합성 경로의 태양은, 상술한 화학식 4의 화합물을 화학식 15의 화합물 또는 그의 활성화물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 생성하고; 이 화학식 14의 화합물을 A'-OH (식중, A'는 상기와 동일한 의미를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하며; 이하 상술한 바와 같이 순차 반응시켜 화학식 2의 화합물을 경유하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 15>
식 중, B1은 이탈기를 나타낸다.
<화학식 14>
식 중, R1, R21, R3, R4, B1및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
상기한 제2 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 14의 화합물은 신규 물질로서, 결정성이 우수하고 반드시 칼럼 크로마토그래피 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 가능성을 가진 바람직한 중간체이다.
화학식 14의 화합물에 대하여 구체적인 화합물을 예시하면, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-브로모]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-클로로]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시 -2-(3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-클로로)페닐]에틸 브로모아세트아미드, (±)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-히드록시]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-벤질옥시]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-브로모]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노-4-클로로]페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-클로로)페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 브로모아세트아미드, (R)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸 브로모아세트아미드 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제3 합성 경로의 태양은, 상술한 화학식 4의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원함으로써 화학식 2의 화합물을 생성하거나; 또는 상술한 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하며, 이하 상술한 바와 같이 순차 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 11>
식 중, A'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 12>
식 중, B2및 A'는 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
<발명의 실시 형태>
본 발명에 있어서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있지만, 그 중에서 통상은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 바람직한 예로서 들 수 있으며, 특히 염소 원자 또는 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
R21및 R2로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 (R21은 또한 보호된 히드록실기를 포함)를 들 수 있으며, 특히 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R21로서는 히드록실기인 경우와 보호된 히드록실기인 경우가 있는데, 보호된 히드록실기인 경우가 바람직하다. 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 염소 원자, 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
이탈기 B1로서는, 예를 들면 할로겐 원자나 치환 술포닐옥시기 등이 예시된다. 이 할로겐 원자로서는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자가 예시되고, 또한, 치환 술포닐옥시기로서는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 예시된다.
저급 알킬기의 "저급"이란, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 및 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환상 알킬기를 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸이 예시된다.
R1로서는 상술한 저급 알킬기가 바람직하며, 특히 메틸기가 바람직하다. 또한, R1로서는 벤질기도 바람직한 예로서 예시된다.
R3및 R4로서는 수소 원자일 수도 있지만, 아미노-보호기가 바람직하며, 이 아미노-보호기로서는 예를 들면, 아실기, 아실옥시기, 또는 쉽게 탈보호가 가능한 아랄킬기 등이 예시된다. 쉽게 탈보호가 가능한 아랄킬기로서는 벤질기, 치환 벤질기, 나프틸기, 치환 나프틸기 등이 예시되며, 특히 바람직하게는 벤질기가 예시된다. 아랄킬기로서는 예를 들면, 7 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 아랄킬기 등이 사용되며, 구체적으로는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, (1-나프틸)메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기, 2-(2-나프틸)에틸기 등을 들 수 있고, 페닐기 및 나프틸기 상에 예를 들면 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자 등의 적당한 치환기를 적당한 위치에 가질 수도 있다.
A' 및 A 중의 R51및 R5로서는 수소 원자, 히드록실기 (R51에 있어서는 보호된 히드록실기를 나타냄), 아미노기 (R51에 있어서는 보호된 아미노기를 나타냄) 또는 아세틸아미노기를 들 수 있으며, 특히 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 히드록실기 (R51에 있어서는 보호된 히드록실기를 나타냄)도 바람직한 예로서 들 수 있다. *2는 R51및 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자이다. *2를 포함하는 화합물은 광학 활성체 또는 라세미체일 수도 있다.
A로서는 카르바졸기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
상기한 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 14의 각 화합물에 있어서, *1은 부제 탄소 원자를 나타내며, 2개의 광학 이성체가 존재한다. 따라서 이들 화합물의 광학적으로 순수한 이성체 뿐만 아니라, 임의의 2개의 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리 활성의 발현이라는 점으로부터 예를 들면 부제 탄소의 배치는 절대 배치 R이 바람직하게 예시된다.
히드록실-보호기로서는 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상 쉽게 또한 선택적으로 탈보호할 수 있는 보호기로서 트리알킬실릴기, 알콕시알킬기, 아실기 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이러한 히드록실-보호기 도입 및 탈보호시에는 성서 (成書, 예를 들면 그린 (T. W. Greene), 우츠 (P. G. M.Wuts) 등, 프로텍티브 그룹 인 오르가닉 신서시스 (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication))에 기재되어 있는 공지된 방법이 사용된다. 예를 들면 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기의 도입에 있어서는 산 보충제의 존재하에서 알콜을 t-부틸디메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 등의 실릴화제로 처리하는 것이 예시된다. 실릴화제의 첨가량은 알콜 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 1.5 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매체로서는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량으로서는 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, 이미다졸이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알콜 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
벤질옥시메틸(B0M)기의 도입은 산 보충제의 존재하에서 알콜을 클로로메틸벤질에테르로 처리함으로써 성취할 수 있다. 클로로메틸벤질에테르의 첨가량은 알콜 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 1.5 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매체로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량은 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알콜 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 아세틸(Ac)기의 도입은 산 보충제의 존재하에서 알콜을 아세트산 무수물 또는 염화아세틸 등의 아세틸화제로 처리함으로써 얻을 수 있다. 아세틸화제의 첨가량은 알콜 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매체로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량은 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알콜 1몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
히드록실-보호기 제거는, 예를 들면 t-부틸디메틸실릴기의 경우에는 t-부틸디메틸실릴에테르를 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리함으로써 제거할 수 있다. 테트라부틸암모늄플루오라이드의 첨가량은 t-부틸디메틸실릴에테르 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 테트라히드로푸란 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 에테르 1 g당 약 1 내지 5㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 60 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 아세트산의 존재하에서 행하는 것이 바람직하며, 그 첨가량은 t-부틸디메틸실릴에테르 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 2 몰일 수 있다.
벤질옥시메틸기의 제거는, 예를 들면 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소 등의 촉매를 사용하여 수소화 분해함으로써 행할 수 있다. 촉매의 사용량은 벤질옥시메틸에테르에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 벤질옥시메틸에테르 1 g당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50 ℃, 특히 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다.
아세틸기의 제거는, 예를 들면 아세테이트를 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기로 처리하여 가수 분해함으로써 행할 수 있다. 염기의 첨가량은 아세테이트 1 몰에 대하여 통상 약 0.1 내지 10 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 이들과 물의 혼합 매체 중에서 행하는 것이 바람직하며, 그 사용량은 아세테이트 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 카르보닐기를 환원함으로써 발생하는 히드록실기 (*1의부제 탄소 원자에 결합한 히드록실기)를 갖는 화합물은 무보호 상태에서 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 경우에 따라 적당한 보호기로 보호한 후 사용하는 것도 바람직하다.
아미노-보호기의 탈보호시에는 성서 (예를 들면 그린 (T. W. Greene), 우츠 (P. G. M. Wuts) 등, 프로텍티브 그룹 인 오르가닉 신서시스 (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication))에 기재되어 있는 공지된 방법이 사용된다. 예를 들어 벤질기의 경우에는 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소 등의 촉매를 사용하여 수소화 분해함으로써 제거할 수 있다. 촉매의 사용량은 보호된 아민에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 보호된 아민 1 g당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50 ℃, 특히, 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다. 단, R21이 할로겐 원자인 경우에는 문헌 [코리다 (M. Koreeda) 등, 저널 오브 오르가닉 케미스트리 (Journal of Organic Chemistry) 49권, 2081쪽, (1984년) 및 구베르트 (S. Gubert) 등, 신서시스 (Synthesis) 4권, 318쪽, (1991년)]에 기재되어 있는 방법에 따라 탈보호한다.
아세틸기의 경우에는, 예를 들면 상술한 염기를 사용하여 아세테이트의 가수 분해법에 준하여 제거되는 것이 예시되지만, 아미노-보호기로서 아실기를 사용한 경우에는, 이 가수 분해 반응은 통상 약 실온 내지 약 100 ℃에서 행하는 것이 바람직한 예로서 예시된다.
t-부톡시카르보닐(Boc)기의 경우에는, 대응하는 보호된 아민을 공지된 무기산 또는 루이스산과 반응시킴으로써 제거할 수 있다. 공지된 무기산 또는 루이스산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 브로모트리메틸실란, 요오도트리메틸실란 등을 들 수 있으며, 염산이 바람직한 예로서 예시된다. 이 무기산 또는 루이스산의 첨가량은 보호된 아민에 대하여 통상 동일몰량 내지 용매량일 수 있다. 이 반응은 매체 중에서 행할 수도 있지만, 상기의 산을 매체로서 사용하여 행하는 것도 바람직하다. 매체로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 저급 알콜, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있으며, 메탄올 또는 에탄올이 바람직한 예로서 예시된다. 이 반응은 통상 약 -30 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다.
히드록실- 및 아미노-보호기 제거는 단계적으로 또는 동시에 행할 수 있다. 예를 들어 R21이 벤질옥시기이고, R3이 벤질기이고, R4가 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기인 경우, 동일 반응 조건 하에서 탈보호가 가능하며, 동시에 탈보호하는 것이 바람직하다. 또한, R21벤질옥시기이고, R4가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 예를 들면 R4의 t-부톡시카르보닐기를 탈보호한 후, R21의 벤질옥시기를 탈보호하는 단계적인 탈보호를 예로 들 수 있다. 단, 그 순서는 이것으로 한정되는 것은 아니며, 탈보호될 화합물의 물성 등에 의해 적절하게 선택하여 행하는 것이 바람직하다.각각의 보호기를 탈보호할 때의 조건은 상술한 바와 같다. 또한 이들은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법을 참고로 할 수 있다.
화학식 1의 화합물로서는 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1- (3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1- (4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올, 2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 등이 예시되며, 특히 바람직한 예로서 이들 화합물의 R체가 예시된다.
화학식 1의 화합물에 관한 본 발명의 제조법을 이하에 더욱 상세히 설명한다.
(제조법 1)
화학식 8의 화합물을 아지드화제로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하고,
(ⅰ) 이 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나, 또는
(ⅱ) 이 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하고, 이어서 더욱 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나, 또는 별법으로
(ⅲ) 이 화학식 8의 화합물을 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환함으로써 화학식 9의 화합물을 얻고, 이어서 이 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하고,
필요하다면, 상기 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어진 이 화학식 5의 화합물을 보호하여 화학식 4의 화합물을 생성하고, 이 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물 또는 그의 활성화물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하며, 이 화학식 3의 화합물을 더 환원하여 화학식 2의 화합물을 생성하고, 필요에 따라 동시에 또는 단계적으로 보호기를 탈보호함으로써 화학식 1의 화합물을 생성한다.
화학식 8의 화합물은 예를 들면, 문헌 [라센 (A. A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem) 10권, 462쪽, (1967년) 또는 카이저 (C. Kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem) 7권, 49쪽, (1974년)]의 합성법에 따라 합성할 수 있다. 화학식 8의 화합물로서는 예를 들면, 식 중의 R1이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 벤질기인 것이 바람직하고, 식 중의 R21이 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 벤질옥시기인 것이 바람직하며, 식 중의 R3이 수소 원자 또는 벤질기인 것이 바람직하다.
상술한 화학식 8의 화합물은 아지드화제에 의해 아지드화되며, 이 아지드화제로서는 아지드화나트륨, 아지드화칼륨 등이 예시된다. 화학식 8에 대하여 통상은 아지드화제가 1 내지 10 당량 사용된다. 바람직하게는 1 내지 4 당량 사용된다. 통상 이 반응은 불활성 매체 중에서 반응시키는 것이 바람직하며, 이 불활성 매체로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 에틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르계 용매, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 예시된다. 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매가 사용된다. 반응은 통상 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 통상 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
생성되는 화학식 7의 화합물은 결정성이 양호하고 정제하기 쉬운 특징을 갖는 화합물이므로, 본 방법은 고순도의 화합물을 얻을 수 있는 방법이다. 화학식 7의 화합물을 얻는 데 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 작업은 반드시 필요하지 않으며, 재결정의 간편한 공정으로 처리하는 것도 본 발명의 바람직한 예이다.
화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 6의 화합물의 라세미체를 얻고자 하는 경우에는, 환원제로서는 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 7의 화합물에 대하여 환원제는 통상 0.5 내지 5 당량 사용된다. 바람직하게는 0.5 내지 2 당량 사용된다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 알콜계 용매와 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매와의 혼합 용매 등이 사용된다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매가 사용된다. 반응은 통상 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
또한, 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 6의 화합물의 광학 이성체를 얻고자 경우에는 부제 환원 촉매를 사용할 수 있다.
종래 국제 공개 특허 WO97/20789 공보 및 일본 특개평 9-157196호 공보에, 케톤으로부터 광학 활성인 알콜을 합성하는 각종 방법이 설명되어 있다. 즉, 금속 착체로서 다양한 리간드를 갖는 각종 전이 금속이 사용되지만, 특히 바람직하게는 예를 들면 MXmLn(여기에서, M은 철, 코발트, 니켈, 루테늄, 로듐, 이리듐, 오스뮴, 팔라듐, 백금 등의 제 Ⅷ족 전이 금속이며, X는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 알콕실기 등을 나타내고, L은 방향족 화합물이나 올레핀 화합물 등의 중성 리간드를 나타내며, m, n은 정수를 나타냄)로 표시할 수 있는 전이 금속 착체가 사용된다. 이들 전이 금속 착체에서의 전이 금속으로서는 루테늄이 바람직한 것 중 하나이다. 상기한 중성 리간드가 방향족 화합물인 경우에는, 예를 들면 단환식 방향족 화합물이 예시된다. 여기에서, 상기 방향족 화합물은 각종 치환기, 예를 들면 수소 원자, 포화 또는 불포화 탄화수소기, 알릴기, 또는 헤테로원자를 포함하는 관능기 등의 1종 이상으로 임의의 위치에 치환될 수도 있다. 치환기로서 더욱 상세하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 시클로알킬기, 벤질, 비닐, 알릴 등의 불포화 탄화수소 등의 기, 히드록실기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 등의 다른 원자를 포함하는 관능기를 들 수 있다.
또한, 금속 착체의 구체적인 예로서는
[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, [(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘) 루테늄 착체, [(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘) 루테늄 착체, [(S,S)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, ((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘) 루테늄 착체, [(R,R)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민) (p-시멘) 루테늄 착체, [(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 착체, [(R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 착체, [(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, [(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 하이드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-벤젠술포닐 -1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체 등이 있다.
또한, 이하의 로듐 착체와 이하의 키랄포스핀 리간드를 반응시켜 얻을 수 있는 촉매를 사용하여 부제 환원하는 것도 공지되어 있다. 예를 들면, 로듐 착체로서는 [Rh(nbd)2]ClO4(식 중, nbd는 노르보르나디엔을 의미), [Rh(nbd)Cl]2및[Rh(cod)Cl]2(식 중, cod는 시클로옥타-1,5-디엔을 의미) 등이 공지되어 있다. 또한, 키랄포스핀 리간드로서는 예를 들면 (2R,3R)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비시클로[2,2,1]헵트-5-엔 [약칭: (R,R)-NORPHOS], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2-디페닐포스피노-2'-디시클로헥실포스피노-1,1'-비페닐 [약칭: (R)-MOC-BIMOP], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐 [약칭: (R)-Cy-BIMOP], (2S,3S)-1,4-비스[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭: (S,S)-MOD-DIOP], (2S,3S)-1,4-비스(디페닐포스피노)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭: (S, S)-DIOP], (2S,3S)-1-디페닐포스피노-4-디시클로헥실포스피노-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭: (S,S)-DIOCP], (R)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭: (R)-(S)-BPPFOH], (S)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭: (S)-(S)-BPPFOH], (1S,2S)-1-(디페닐포스피노)-2-[(디페닐포스피노)메틸]시클로펜탄 [약칭: (S,S)-PPCP], (1R,2R)-1-(디시클로헥실포스피노)-2-[(디페닐포스피노)메틸]시클로펜탄 [약칭: (R,R)-CPCP]이 예시된다.
또한, 문헌 [아찌와 등,Chem. Pharm. Bull., 43권, 748쪽 (1995년)]에는 [Rh(cod)Cl]2(식 중, cod는 시클로옥타-1,5-디엔을 의미) (이하, 로듐 착체라고 약칭함)를 화학식 17 또는 화학식 18 등 중 어느 하나의 키랄포스핀 리간드 (하기 식 중, Cy는 시클로헥실기를 의미)와 반응시켜 얻을 수 있는 촉매가 바람직한 예로서 예시되어 있다.
또한, 일본 특개평 1-19085호 공보에 따르면, 로듐-1,5-시클로옥타디엔-(2 R,4R)-N-(t-부톡시카르보닐)-4-디시클로헥실포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘 착체, 로듐-1,5-시클로옥타디엔-(2R,4R)-N-(메틸카르바모일)-4-디시클로헥실포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘 착체, 로듐-1,5-시클로옥타디엔-(2R,4R)-N-(에틸카르바모일)-4-디시클로헥실포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘 착체 등의 로듐-포스핀 리간드가 제조되며, [J. Org. Chem., 52, p5406 (1987)]에 따르면 디이소피노캄페일클로로보란이 제조된다.
화학식 6의 화합물의 광학 이성체를 얻는 경우에 사용할 수 있는 부제 환원 촉매로서는, 예를 들면 (디페닐에틸렌디아민)루테늄 착체가 예시되고, 또한 구체적으로는 [(R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체가 예시된다.화학식 7의 화합물을 (디페닐에틸렌디아민) 루테늄 착체에 의해 부제 환원함에 있어서는, 상기 촉매의 존재하에서 화학식 7의 화합물과 수소 공여 화합물을 반응시킬 수 있다. 통상, 화학식 7의 화합물에 대하여 촉매는 0.000001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.0001 내지 0.02 당량 첨가하는 것이 예시된다. 수소 공여 화합물로서 수소 가스, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 포름산 또는 그의 염, 예를 들면 트리에틸아민 등의 아민 화합물, 테트랄린, 데카린 등의 부분적 포화 탄소 결합을 갖는 불포화 탄화수소, 복소환 화합물, 히드로퀴논, 아인산 등이 예시된다. 또한, 상기한 반응은 반응 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하며, 예를 들어 반응 용매로서는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 예시되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 그 반응 용매로서 상술한 수소 공여체를 사용하는 것 또한 바람직하다. 반응 용매의 양은 화학식 7의 화합물에 대하여 0.1 내지 100 중량％일 수 있다. 반응은 -30 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 광학 수율도 좋은 -20 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 0.5 내지 10일, 바람직하게는 1 내지 3일이다.
로듐-포스핀 리간드를 사용한 부제 환원의 경우, 촉매의 존재하에서 화학식 7의 화합물과 수소 공여 화합물을 반응시킴에 있어서는, 통상 화학식 7의 화합물에 대하여 촉매는 0.000001 내지 0.1 당량으로 첨가할 수 있다. 바람직하게는 0.0001내지 0.1 당량이다. 수소 공여체로서는 수소 가스가 사용된다. 반응 압력은 상압 내지 50기압에서 행해진다. 바람직하게는 상압 내지 20기압이다. 또한, 염기의 존재 하에 행해질 수 있으며, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 칼륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등이 사용된다. 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기가 사용된다. 염기량은 화학식 7의 화합물에 대하여 통상 0.0005 내지 0.5 당량이 예시되고, 바람직하게는 0.005 내지 0.05 당량이다. 이 반응은 통상 반응 용매에서 행하는 것이 바람직하며, 이 반응 용매로서는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 및 물이 예시되며, 바람직하게는 메탄올 등의 알콜계 용매가 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 0.5 내지 10일, 바람직하게는 0.5 내지 2일이다.
화학식 7의 화합물은 디이소피노캄페일클로로보란을 사용하여 부제 환원할 수 있으며, 화학식 7의 화합물에 대하여 상기 환원제의 양은 1.0 내지 10.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량이다. 반응 용매로서는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 펜탄, 헥산 등의 포화 지방족계 용매가 사용된다. 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 사용된다. 반응은 -50 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 행해진다. 바람직하게는 -2O ℃ 내지 O ℃로 저온인 쪽이 고광학 수율로 얻어진다. 반응 시간은 1.0 내지 24.0시간, 바람직하게는 5 내지 15시간이다.
화학식 6의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 제조함에 있어서, 환원제로서는 예를 들면 산화백금이나 팔라듐/탄소를 촉매로서 수소 공여체나 수소화알루미늄리튬 등이 사용된다. 바람직하게는 안전성, 후처리의 용이성에 의해 산화백금을 촉매로서 수소 가스가 사용된다. 화학식 6의 화합물에 대하여 산화백금은 통상 0.001 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량의 양으로 사용된다. 수소 공여체로서 수소 가스가 사용되며, 반응 압력은 상압 내지 10기압에서 행해진다. 바람직하게는 상압 내지 5기압이다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다. 바람직하게는 메탄올 등의 알콜계 용매이다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
또한, 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 환원제로서는, 예를 들면 팔라듐/탄소를 촉매로서 수소 가스나 수소화알루미늄리튬 등이 예시되며, R21등의 종류에 따라 선택할 수 있지만, 통상 수소화알루미늄리튬을 바람직한 예로서 들 수 있다. 화학식 7에 대하여 환원제 (수소화알루미늄리튬)은 통상 2 내지 5 당량 사용되며, 바람직하게는 2 내지 3 당량이 예시된다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃일 수있다. 반응 시간은 통상 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간일 수 있다. 단, 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 얻을 때, 화학식 7의 화합물의 R21이 할로겐 원자인 경우에는 환원제로서 보란을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 화학식 7의 화합물에 대한 환원제 (보란)의 사용량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량일 수 있다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향계 용매가 사용되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 예시된다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃일 수 있다. 반응 시간은 통상 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간일 수 있다.
또한, 화학식 9의 화합물을 환원하여 직접 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 9는 예를 들면, 문헌 [라센 (A. A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.) 10권, 462쪽, (1967년) 또는 카이저 (C. Kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.) 7권, 49쪽, (1974년)]의 방법에 따라 합성할 수 있다.
또한, 상술한 화학식 8의 화합물로부터, 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 하는 반응에 의해 화학식 9의 화합물을 얻을 수도 있다. 화학식 8의 화합물의 아민화 반응에 있어서는 헥사메틸렌테트라민, 암모니아 등이 사용되며, 바람직하게는 헥사메틸렌테트라민이 예시된다. 또한, 헥사메틸렌테트라민을 사용하는 경우에는, 화학식 8의 화합물과 헥사메틸렌테트라민을 반응시킨 후,산에 의해 아미노기를 형성함으로써 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 8의 화합물에 대하여 헥사메틸렌테트라민이나 암모니아 등의 양은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 예시된다. 반응 용매로서는 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 예시된다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 통상 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다. 헥사메틸렌테트라민을 사용하는 경우 반응 후에 사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 아세트산 등이 예시된다. 화학식 8의 화합물에 대하여 산은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 5 내지 8 당량으로 사용된다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매가 예시된다. 반응은 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 70 내지 80 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 통상 약 1 내지 10분, 바람직하게는 5 내지 8분일 수 있다.
이 화학식 9의 화합물로부터 화학식 5의 화합물로의 환원 반응은, 상술한 바와 같이 화학식 7의 화합물로부터 라세미체의 화학식 5의 화합물로의 환원 반응, 화학식 7의 화합물로부터 라세미체의 화학식 6의 화합물로의 환원 반응, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 5의 화합물로의 환원 반응, 또는 화학식 7의 화합물로부터 광학 이성체 중 하나인 화학식 6의 화합물로의 부제 환원 반응에 준하여 실시할 수 있다.
이렇게 해서 상술한 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어진 화학식 5의 화합물은, 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 작업을 반드시 필요로 하지는 않으며, 재결정 등의 간편한 공정으로 처리할 수 있어 바람직하다.
화학식 5의 화합물은 필요하다면 보호화하여 화학식 4의 화합물을 생성한다. 단, 보호화가 반드시 필요한 것은 아니다. R4로서 벤질기를 도입하는 경우에는, 화학식 5의 화합물과 벤즈알데히드를 반응시켜 시프(Shiff) 베이스를 생성하고, 이어서 환원할 수 있다. 화학식 5의 화합물에 대하여 벤즈알데히드는 통상 1.0 내지 5.0 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이 예시된다. 환원제로서는 수소 공여체와 함께 사용되는 산화백금, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등이 예시되며, 수소 공여체와 함께 사용되는 산화백금이 바람직하다. 화학식 5의 화합물에 대하여 환원제 (산화백금)는 통상 0.001 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량으로 사용된다. 수소 공여체로서 수소 가스가 사용되며, 반응 압력은 상압 내지 10기압에서 행해진다. 바람직하게는 상압 내지 5기압이다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다. 바람직하게는 메탄올 등의 알콜계 용매이다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물 또는 그의 활성화물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 화학식 10의 화합물은 A'-OH와 브로모아세테이트, 예를 들면 메틸브로모아세테이트, 에틸브로모아세테이트, t-부틸 브로모아세테이트, n-부틸 브로모아세테이트를 반응시키고, 이어서 에스테르의 가수 분해를 행함으로써 얻을 수 있다.
메틸브로모아세테이트는 시판품 (알드리치사 제조)을 사용하는 것이 간편하고 바람직하다. 또한, A'-OH는 일본 특개평 9-249623호 공보 (국제 공개 특허 WO97 /25311 공보) 및 국제 공개 특허 WO99/01431 공보에 기재되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있지만, 예를 들어 2-히드록시카르바졸로서는 시판품 (알드리치사 제조)을 사용하는 것이 간편하고 바람직하다. A'-OH와 메틸브로모아세테이트의 반응은 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. A'-OH에 대하여 메틸브로모아세테이트는 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 사용된다. 이 염기로서는 탄산칼륨, 수소화나트륨 등이 예시되며, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 염기 사용량은 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량이다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매 등이 사용된다. 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매가 사용된다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다. A'-OH와 메틸브로모아세테이트의 반응 후, 얻어진 에스테르는 염기 존재하에서 장시간 방치하거나, 또는 가열 조건하에서 가수 분해 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 10의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시킴에 있어서, 화학식 4의 화합물을 미리 그의 활성화물로 전환한 후, 반응시킬 수도 있다. 화학식 10의 화합물에 대하여 화학식 4의 화합물 또는 그의 활성화물은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 사용된다.
화학식 10의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시킴에 있어서는 통상은 축합제가 사용된다. 이 축합제로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 등이 예시되지만, 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드가 예시된다.
축합제 (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)는 화학식 4의 화합물에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 사용된다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 에틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 등이 예시되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
화학식 10의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시킴에 있어서는, 화학식 4의 화합물과 반응시키기 전에 화학식 10의 화합물을 활성화물로 전환하는 것도 바람직하며, 이 활성화에 있어서는 클로로탄산부틸 등을 사용하여 활성화물로 전환하는 활성 에스테르법 등이 예시된다. 그 밖의 조건에 대해서는 상술한 바와 같다.
반응물로부터 화학식 3의 화합물을 얻는 데 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 작업은 반드시 필요하지는 않으며, 재결정 등의 간편한 처리에 의해 얻을 수 있기 때문에 특히 바람직하다.
화학식 3의 화합물을 더 환원하여 화학식 2의 화합물을 얻는다. 그 때 사용되는 환원제로서는 보란, 수소화알루미늄리튬 등이 사용되며, 바람직하게는 보란이 예시된다. 화학식 3의 화합물에 대하여 환원제 (보란)는 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량이 사용된다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매가 사용되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 예시된다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
이어서, 상술한 방법에 따라 동시에 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들어, 화학식 2의 화합물의 탈보호로서는, 수소 공여체 존재하에서 팔라듐/탄소 등을 사용할 수 있다. 화학식 2의 화합물에 대하여 팔라듐/탄소 등은 10 내지 50 중량％, 바람직하게는 10 내지 30 중량％의 양으로 사용된다. 수소 공여체로서 수소 가스가 사용되며, 반응 압력은 상압 내지 10기압, 바람직하게는 상압 내지 5기압이다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용되며, 메탄올 등의 알콜계 용매가 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 20시간, 바람직하게는 2 내지 5시간이다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 각 중간체 화합물의 결정성이 비교적 양호하고, 간단한 재결정에 의해 손쉽게 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 2)
상술한 화학식 4의 화합물을 화학식 15의 화합물 또는 그의 활성화물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 4에 대하여 화학식 15 또는 그의 활성화물은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량 첨가할 수 있다. 이 반응에 있어서는 염기가 존재하는 것이 바람직하며, 그 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 예시되고, 바람직하게는 트리에틸아민을 들 수 있다. 첨가하는 염기량으로서는 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량을 들 수 있다. 반응 용매로서는 통상 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드,술포란 등의 술폭시드계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 사용되며, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다. 반응은 통상 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
화학식 15의 화합물 또는 그의 활성화물에 있어서, 이탈기 B1로서는 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자가 예시되며, 또한 화학식 15의 화합물의 활성화물인 산 브로마이드 또는 산 클로라이드를 선택하는 것이 바람직하다. 즉, 화학식 15의 화합물 또는 그의 활성화물로서는 클로로아세틸클로라이드, 브로모아세틸클로라이드 또는 브로모아세틸브로마이드가 바람직하며, 시판품 (알드리치사 제조)을 이용하는 것이 간편하고 바람직하다.
이어서, 화학식 14의 화합물과 A'-OH를 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. A'-OH는 화학식 14의 화합물에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 상기한 반응에 있어서는 염기를 존재시키는 것이 바람직하며, 이 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등이 예시되고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매 등이 통상 사용되며, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매가 사용된다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 3의 화합물로부터 상술한 제조법 1의 방법에 따른 순차 반응 공정으로 화학식 2의 화합물, 이어서 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 각 중간체 화합물의 결정성이 비교적 양호하고, 간단한 재결정에 의해 손쉽게 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 3)
상술한 화학식 4의 화합물과 화학식 11 또는 화학식 12 중 어느 하나의 화합물을 반응시켜, 화학식 11의 화합물을 선택한 경우에는 이어서 환원함으로써 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물과 화학식 11의 화합물의 반응에 있어서는, 화학식 11 화합물의 전구체 아세탈을 산의 존재하에서 화학식 4의 화합물과 혼합하여 반응시킨다. 전구체 아세탈은 화학식 11의 화합물로 전환된다. 이 산으로서는 염산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 산이 예시되며, 바람직하게는 염산을 들 수 있다. 첨가하는 산의 양으로서는 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량을 들 수 있다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 통상 사용되며, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다.
화학식 11의 화합물의 전구체 아세탈은, A'-OH의 화합물과 시판 (알드리치사 제조)되고 있는 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈, 또는 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 11의 화합물은 일반적으로 산화되기 쉽기 때문에 전구체의 아세탈로서 보존하고, 반응 전 또는 반응시에 상응하는 알데히드로 전환하는 것이 바람직하다.
전구체 아세탈의 합성 조건은 이하와 같다. 즉, 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈, 또는 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈은 A'-OH의 화합물에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량 첨가할 수 있다. 이 반응은 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하며, 이 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등이 예시되고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 첨가하는 염기량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 6 당량이다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드계 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매가 통상 사용되며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매를 들 수 있다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 5 내지 30시간, 바람직하게는 10 내지 20시간이다.
화학식 4의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시킨 후, 환원하면 화학식 2의 화합물이 얻어진다. 이 환원제로서는 수소 공여체의 존재하에서의 산화백금, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등이 사용되며, 바람직하게는 수소 공여체의 존재하에서의 산화백금이다. 화학식 4의 화합물에 대하여 환원제 (산화백금)의 양은 통상 0.001 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량일 수 있다. 수소 공여체로서 수소 가스가 사용되며, 반응 압력은 상압 내지 10기압에서 행해진다. 바람직하게는 상압 내지 5기압이다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 통상 사용되며, 바람직하게는 메탄올 등의 알콜계 용매를 들 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
또한, 화학식 4의 화합물과 화학식 12의 화합물을 반응시키면 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서는, 염기를 존재시키는 것이 바람직하다. 화학식 4의 화합물에 대하여 화학식 12의 화합물은 통상 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량 첨가할 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등이 예시되며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 염기량으로서는 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량을 들 수 있다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매가 통상 사용되며, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 1 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 30시간이다.
화학식 12의 화합물은 A'-OH을 시판되고 있는 1,2-디브로모에탄 (화학식 13의 화합물이라고 약칭함; 알드리치사 제조)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서는 염기를 존재시키는 것이 바람직하다. 화학식 13의 화합물은 A'-OH에 대하여 통상 5 내지 50 당량, 바람직하게는 10 내지 50 당량 사용된다. 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등이 예시되며, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 염기량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 6 당량을 들 수 있다. 반응 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등의 에스테르계 용매, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜계 용매가 통상 사용되며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매가 예시된다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 5 내지 30시간, 바람직하게는 10 내지 20시간이다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 2의 화합물로부터 제조법 1에 따른 반응 공정으로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 각 중간체 화합물의 결정성이 비교적 양호하고, 간단한 재결정에 의해 손쉽게 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
상술한 바와 같이 화학식 1의 화합물은 R5가 수소 원자인 경우, 2개의 다른 광학 활성체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 기재된 방법은 라세믹 혼합물 및 필요에 따라 광학 이성체도 제공할 수 있다. 상기에서 설명한 반응은 관여하는 입체 화학을 변화시키는 것은 아니다.
R5가 수소 원자인 경우, *1에 있어서 2종의 이성체의 혼합물이 얻어진 후에광학 이성체를 분리하고자 하는 경우에는 캄포르술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염으로서, 분별 정석 등의 적당한 방법에 의해 분리할 수 있다. 분별 정석은 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 및 그의 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다. 각 조의 거울상 이성체는 디아스테레오머염의 형성, 광학 활성 칼럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 그 밖의 수단에 의해 순수 이성체로 분리할 수 있다. 출발 원료 중 하나가 광학적으로 활성인 경우에는, 이와 같이 하여 얻어진 디아스테레오머의 혼합물은 상기한 수법에 의해 순수 이성체로 분리된다.
본 발명에서의 화학식 1의 화합물의 염으로는 공지된 염을 들 수 있으며, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 및 캄포르술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함되지만, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다. 화학식 1의 화합물로부터 그의 염으로 전환되는 경우에는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류에 용해하여 당량 또는 수배량의 산 성분을 첨가함으로써 이들의 산부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
또한, 상술한 각 제조법에서의 중간체의 화학식 2, 4, 5, 9의 각 화합물은 상기와 동일하게 염인 경우도 바람직하다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것이 아니다. 또한, 고속 액체 크로마토그래피 (HTLC)는 히다찌 세이사꾸쇼 제조의 제품을 사용하여 측정하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 예비코팅된 실리카겔(Precoated silica gel) 60 F254 (머크사 제조)를 사용하였다. 검출은 UV (254 nm) 조사, 닌히드린에 의한 착색 조사에 의해 행하였다. TLC의 Rf값은 유리된 아민값을 나타낸다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔(Sillca gel) 60 (230 내지 400 메쉬; 머크사 제조)을 사용하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)의 측정은 제미니(Gemini)-300 (FT-NMR, 바리안사 제조)을 사용하여 실시하였다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한 CDCl3을 사용하고, 화학 전이는 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로서 사용하여 δ(ppm)로, 또한 결합 상수의 수는 J(Hz)로 표시하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 JEOL-JMS-SX102을 사용하여 고속 원자 충돌 질량 스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다.
<실시예 1>
2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논의 합성 (제조법 1)
2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 [A. A. Larsen 등,J. Med. Chem., 10권, 462쪽 (1967년), 또는 C. Kaiser 등,J. Med. Chem., 7권, 49쪽 (1974년)에 기재된 방법에 의해 합성] 10 g의 아세톤 200 ㎖ 용액에 아지드화나트륨 4.9 g을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응계 내에 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여 포화 염화암모늄 수용액, 물로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 i-프로판올 40 ㎖로 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 8.75 g을 미황색 결정, 수율 96.7 ％로 얻었다. Rf=0.33 (에틸 아세테이트:헥산=1:2)
1H-NMR: 2.9-3.0(3H, s), 4.4-4.6(2H, s), 5.1-5.3(2H, s), 6.8-7.0(1H, bs), 7.0-8.1(8H, m), MS: 361(MH+)
<실시예 2>
(±)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 1에서 얻은 화합물 6 g의 메탄올 40 ㎖ 현탁액에 수소화붕소나트륨 472 mg을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트, 물에 용해하여 수층의 pH가 중성이 될 때까지 염산을 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 6.00 g을 미황색 결정, 수율 99.4 ％로 얻었다. Rf=0.16 (에틸 아세테이트:클로로포름=1:9)
1H-NMR: 2.9-3.0(3H, s), 3.4-3.6(2H, d), 4.8-5.0(1H, m), 5.0-5.2(2H, s),6.7-6.9(1H, bs), 6.9-7.6(8H, m), MS: 363(MH+)
<실시예 3>
(±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 2에서 얻은 화합물 5.0 g의 메탄올 30 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 산화백금 85 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아르곤 치환하고 촉매를 여과 분리하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 4.04 g을 백색 결정, 수율 87 ％로 얻었다. Rf=0.05 (메탄올:클로로포름=1:10)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(3H, s), 3.2-3.8(4H, bs), 4.2-4.5(1H, m), 5.0-5.2(2H, s), 7.0-7.6(8H, m), MS: 337(MH+)
<실시예 4>
(±)-2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 3에서 얻은 화합물 3.15 g과 벤즈알데히드 1.0 g의 메탄올 45 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 산화백금 107 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아르곤 치환하고 촉매를 여과 분리하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:30)로 정제함으로써 표제 화합물 3.23 g을 비정질, 수율 81 ％로 얻었다. Rf=0.29 (메탄올:클로로포름=1:10)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.0(3H, s), 3.2-3.5(3H, bs), 3.6-3.8(2H, s), 4.5-4.7(1H, m), 5.0-5.2(2H, s), 7.0-7.6(13H, m), MS: 427(MH+)
<참고예 1>
(9H-카르바졸)-2-일옥시아세트산의 합성
2-히드록시카르바졸 (알드리치사 제조) 3 g의 아세톤 30 ㎖ 용액에 메틸 브로모아세테이트 (알드리치사 제조) 50 g, 탄산칼륨 6.9 g을 각각 첨가하여 50 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올 20 ㎖ 및 물 20 ㎖에 용해한 후, 수산화리튬 1.2 g을 첨가하여 50 ℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트, 물에 용해하여 염산으로 수층의 pH를 산성으로 하고, 포화 식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올:헥산으로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 3.08 g을 미황색 결정, 수율 78 ％로 얻었다. Rf=0.05 (메탄올:클로로포름=1:10), MS: 242(MH+)
<실시예 5>
(±)-N-벤질-N-[2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드의 합성 (제조법 1)
실시예 4에서 얻은 화합물 500 mg의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에 참고예 1에서 얻어진 화합물 283 mg과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 255 mg의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액을 천천히 첨가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마스네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올:헥산으로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 468 mg을 백색 결정, 수율 61.6 ％로 얻었다. Rf=0.29 (메탄올:클로로포름=1:10)
1H-NMR(CDCl3/CD3OD): 2.7-3.0(3H, s), 3.2-3.8(2H, m), 4.2-5.2(7H, m), 6.6 -7.6(18H, m), 7.6-8.0(2H, m), MS: 650(MH+)
<실시예 6>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 5에서 얻은 화합물 234 mg의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액에 빙수 냉각하에 0.9 M 보란/테트라히드로푸란 (간또 가가꾸사 제조) 1.07 ㎖를 첨가하고 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제함으로써 표제 화합물 183 mg을 비정질, 수율 80 ％로 얻었다. Rf=0.33 (에틸 아세테이트:헥산=1:1), MS:636(MH+)
<실시예 7>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 6에서 얻은 화합물 150 mg의 메탄올 2 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 10 ％ 팔라듐/탄소 15 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아르곤 치환하고 촉매를 여과 분리하여 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 103 mg을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.3 (메탄올:클로로포름 =1:10), MS: 456(MH+)
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 8>
(±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 1에서 얻은 화합물 2.0 g의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 632 mg을 첨가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 10 ㎖, 10 ％ 수산화나트륨 5 ㎖를 첨가하고 여과하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 다시 여과하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 1.4 g을 백색 결정, 수율 75 ％로 얻었다. Rf=0.05 (메탄올:클로로포름=1:10), MS: 337(MH+)
여기에서 얻은 화합물이 실시예 3에서 얻은 (±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 9>
2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논·염산염의 합성 (제조법 1)
2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 [A. A. Larsen 등,J. Med. Chem., 10권, 462쪽 (1967년)에 기재된 방법에 의해 합성] 5 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 헥사메틸렌테트라민 (도꾜 가세이사 제조) 2.6 g을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응계 내에 석출된 결정을 여과분리하였다. 얻어진 결정의 에탄올 160 ㎖ 용액에 진한 염산 6.3 ㎖를 첨가하고 80 ℃에서 5분간 교반하였다. 반응계 내를 빙냉한 후, 석출 결정을 여과 분리하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 3.4 g을 백색 결정, 수율 73 ％로 얻었다. Rf(유리된 아민으로서)=0.1 (메탄올:클로로포름=1:10), MS (유리된 아민으로서): 335 (MH+)
<실시예 10>
(±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 9에서 합성한 화합물 (염산염) 3.4 g을 에틸 아세테이트 100 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖에 첨가하여 실온에서 30분간 교반하고, 에틸 아세테이트층을 분액으로 얻고, 황산마그네슘 무수물로 이 액을 건조하고 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 유리된 아민 3 g을 얻었다. 이 유리된 아민 3 g의 메탄올 20 ㎖ 현탁액에 수소화붕소나트륨 255 mg을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트, 물에 용해하여 수층의 pH가 중성이 될 때까지 염산을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 2.9 g을 미황색 결정으로서 얻었다. Rf=0.05 (메탄올:클로로포름=1:10), MS: 337(MH+)
여기에서 얻은 화합물이 실시예 3에서 얻은 (±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<참고예 2>
[(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 5.0 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 16.4 ㎖를 첨가하여 질소 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 염화메틸렌 175 ㎖과 혼합한 메탄술포닐클로라이드 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 1.82 ㎖를 내온을 0 내지 5 ℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하고 첨가 종료 후, 0 내지 5 ℃에서 30분 교반하였다.
반응 종료 후 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 백색의 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하고, 또한 에탄올로부터 재결정함으로써 (S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 3.2 g을 백색 분말로서 얻었다. Rf=0.3 (클로로포름:메탄올=10:1)
1H-NMR(CDCl3): 1.51(2H, br), 2.25(3H, s), 4.29(1H, d, J=4.9), 4.55(1H, d, J=4.9), 5.97(1H, br), 7.25-7.36(10H, m)
이어서, 이 화합물 3.2 g과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 3.37 g 및 트리에틸아민 3.08 ㎖를 2-프로판올 100 ㎖과 혼합하여 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 6.1 g을 얻었다.
<실시예 11>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 1에서 합성한 2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 3.6 g의 포름산/트리에틸아민 용액 [포름산/트리에틸아민 착체 5:2, FLUKA사 제조] 2.5 ㎖ 및 테트라히드로푸란 6.5 ㎖ 용액에 [노요리 등, 저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티 (J. Am. Chem. Soc.) 117, 7562 (1995)]의 방법에 준하여 합성한 참고예 2의 [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 58 mg을 첨가하여 5 ℃에서 43시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올로 재결정하여 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 3.44 g을 수율 95.0 ％로 얻었다. Rf=0.16 (에틸 아세테이트:클로로포름=1:9), MS: 363(MH+),
HPLC: 광학 순도=94.2 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조, 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm)
<실시예 12>
(R)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법1)
아르곤 분위기하에서 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ) 다이머 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 133 mg과 (2R,4R)-N-(t-부톡시카르보닐)-4-디시클로헥실포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘 (후지 야꾸힝사 제조) 397 mg의 메탄올 5 ㎖ [탈기 처리한 후 사용] 용액에 실시예 9에서 합성한 2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논ㆍ염산염 1.0 g 및 트리에틸아민 2 ㎕를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 854 mg을 백색 결정, 수율 94.0 ％로 얻었다. 또한 광학 순도가 높은 것을 확인하였다. Rf=0.05 (메탄올:클로로포름=1:10), MS: 337(MH+)
<실시예 13>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 4 내지 실시예 7에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 4에서 사용한 (±)-2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 3.15 g 대신에 실시예 12에서 합성한 (R)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 3.15 g을 사용한 것 이외는, 실시예 4와 동일하게 반응시켜 반응물을 얻고, 이 반응물을 이하 순차 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7에 준하여 반응시킴으로써 표제 화합물을 합성하였다. MS: 456(MH+)
이 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하는 HPLC에서의 체류 시간에 의해 구조를 확인하였다.
<실시예 14>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 1 내지 실시예 7에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 1에서 사용한 2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 대신에 2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 2 내지 실시예 7에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 합성하였다.
이 화합물은 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC에서의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 15>
(±)-2-아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 1 내지 실시예 3에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 1에서사용한 2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 10 g 대신에 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 2-브로모-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 8.2 g을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 2, 실시예 3에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물 3.31 g을 얻을 수 있었다. MS: 265(MH+)
<실시예 16>
(±)-N-[2-히드록시-2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 5에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 5의 (±)-2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 500 mg 대신에 실시예 15에 의해 얻어진 (±)-2-아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 312 mg을 사용한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 351 mg을 얻었다. MS: 488(MH+)
<실시예 17>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 6에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 6에서 사용한 (±)-N-[2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드 234 mg 대신에 실시예 16에 의해 얻어진 (±)-N-[2-히드록시-2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드 176 mg를 사용한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 136 mg을 얻었다. MS: 474(MH+)
여기에서 얻어진 화합물은 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 18>
(±)-2-아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 1 내지 실시예 3에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 1에서 사용한 2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 10 g 대신에 일본 특개평 9-249623호 공보에 준하여 합성한 2-브로모-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 9.3 g을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 반응시켜 반응물을 얻고, 이후 순차 실시예 2, 실시예 3에 준하여 반응시킴으로써 표제 화합물 3.76 g을 얻을 수 있었다.
<실시예 19>
(±)-N-[2-히드록시-2-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 5에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 5의 (±)-2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 500 mg 대신에 실시예 18에서 얻어진 (±)-2-아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 354 mg을 사용한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 399 mg을 얻었다.
<실시예 20>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
표제 화합물은 실시예 6에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 6에서 사용한 (±)-N-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드 234 mg 대신에 실시예 19에서 얻어진 (±)-N-[2-히드록시-2-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐]에틸 (9H-카르바졸)-2-일옥시아세트아미드 200 mg을 사용한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 155 mg을 얻었다.
이 화합물은 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 21>
1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에타논의 합성 (제조법 2)
1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med Chem., 9, pp88 내지 97 (1966)에 의해 보고된 방법에 준하여 제조) 10.0 g의 아세톤 70 ㎖ 용액에 교반하에서 탄산칼륨 7.0 g을 첨가하고, 벤질브로마이드 8.7 g, 요오드화나트륨 1.4 g을 더 첨가한 후 승온하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출한 후, 물로 세정하고 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 혼합 용매로 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 11.7 g을 미황색 결정, 수율 82 ％로 얻었다. Rf=0.32 (에틸 아세테이트:헥산=1:1), MS: 304(MH+)
<실시예 22>
2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논의 합성 (제조법 2)
실시예 21의 화합물 10.0 g의 메탄올 500 ㎖ 용액을 교반하에서 40 ℃로 가열하고, 테트라 n-부틸암모늄트리브로마이드 (도꾜 가세이사 제조) 17.0 g을 첨가하여 45 내지 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 40 ℃로 냉각하고 브롬화수소산 140 ㎖와 물 140 ㎖를 첨가하여 30 내지 40 ℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 물 140 ㎖를 첨가하여 1 내지 2시간 교반하에서 빙냉하고 석출된 결정을 여과하였다. 여과한 결정을 물 300 ㎖ㆍ메탄올 30 ㎖의 혼합 용매로 세정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 11.8 g을 담황색 결정, 수율 94 ％로 얻었다. Rf=0.27 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)
<실시예 23>
2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에타논의 합성 (제조법 2)
실시예 22의 화합물 10.0 g의 아세톤 200 ㎖ 용액에 아지드화나트륨 5.1 g을첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 후, 반응계 내에 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하여 포화 염화암모늄 수용액, 물로 순차 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세톤으로 재결정하고 감압하에서 건조시킴으로써 표제 화합물 8.6 g을 미황색 결정, 수율 96 ％로 얻었다. MS: 345(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6): 3.14(3H, s), 4.87(2H, s), 4.94(2H, s), 7.19-7.26(5H, m), 7.28-7.54(1H, m), 7.62-7.64(1H, m), 7.78-7.82(1H, m), 7.93(1H, d)
<실시예 24>
(±)-2-아지도-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
실시예 23의 화합물 3 g의 메탄올 20 ㎖ 현탁액에 수소화붕소나트륨 247 mg을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 후, 감압하에서 반응 혼합물의 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트, 물에 용해하여 수층의 pH가 중성이 될 때까지 염산을 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고 감압하에서 건조시킴으로써 표제 화합물 2.9 g을 미황색 결정, 수율 97 ％로 얻었다. MS: 347(MH+) <실시예 25>
(±)-2-아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
실시예 24의 화합물 3 g의 메탄올 용액에 아르곤 분위기하에서 산화백금 53 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 24시간 교반하였다. 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물 2.4 g을 백색 결정, 수율 86 ％로 얻었다. MS: 321(MH+)
<실시예 26>
(±)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
실시예 25의 화합물 3.2 g과 벤즈알데히드 1.1 g의 메탄올 60 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 산화백금 113 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 3.5 g을 수율 85 ％로 얻었다. MS: 411(MH+)
<실시예 27>
(±)-N'-벤질-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 브로모아세트아미드의 합성 (제조법 2)
실시예 26의 화합물 4.1 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 교반하에서 트리에틸아민 1.2 g을 첨가한 후, 빙냉 교반하에서 브로모아세틸클로라이드 1.89 g을 적가하고 실온으로 되돌린 후, 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출한 후, 물로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.2 g을 수율 79 ％로 얻었다. MS: 532(MH+)
<실시예 28>
(±)-N'-벤질-N'-[2-히드록시-2-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐]에틸 (9H-카르바졸-2-일옥시)아세트아미드의 합성 (제조법 2)
실시예 27의 화합물 5.3 g의 아세톤 60 ㎖ 용액에 교반하에서 2-히드록시카르바졸 (알드리치사 제조) 1.8 g, 2N 탄산칼륨 수용액 10 ㎖를 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 톨루엔과 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 추출한 후, 물로 세정하고 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 4.7 g을 수율 74 ％로 얻었다. MS: 634(MH+)
<실시예 29>
(±)-2-[N'-벤질-N'-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
실시예 28의 화합물 634 mg의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액에 빙수 냉각하에서 0.9M 보란/테트라히드로푸란 (간또 가가꾸사 제조) 1.85 ㎖를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제함으로써 표제 화합물 502 mg을 수율 81 ％로 얻었다. Rf=0.5 (에틸 아세테이트:헥산=2:1), MS: 620(MH+)
<실시예 30>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
실시예 29의 화합물 450 mg의 메탄올 10 ㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 10％ 팔라듐/탄소 45 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 303 mg을 백색결정, 수율 95 ％로 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.32 (메탄올:클로로포름=1:4), MS: 440(MH+)
<실시예 31>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 27 내지 실시예 30에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 27에서 사용한 (±)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올 대신에 실시예 25에서 합성한 (±)-2-아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 27과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 28 내지 실시예 30에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.32 (메탄올:클로로포름=1:4), MS: 440(MH+)
<실시예 32>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 23 내지 실시예 30에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 23에서 사용한 2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올 대신에 2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 9, pp88 내지 97 (1966)에 의해 보고된 방법에 준하여 제조)을 사용한 것 이외는실시예 23과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 24 내지 실시예 30에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.32 (메탄올:클로로포름=1:4), MS: 440(MH+)
<실시예 33>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 23 내지 실시예 25 및 실시예 27 내지 실시예 29에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 23에서 사용한 2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에타논 대신에 2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 9, pp88 내지 97 (1966)에 의해 보고된 방법에 준하여 제조)을 사용한 것 이외는 실시예 23과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 24, 실시예 25에 준하여 반응시키며, 이어서 실시예 27 내지 실시예 29에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.32 (메탄올:클로로포름=1:4), MS: 440(MH+)
<실시예 34>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 27 내지 실시예 30에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 27에서 사용한 (±)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올 대신에 실시예 4에서 합성한 (±)-2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 27과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 28 내지 실시예 30에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.41 (메탄올:클로로포름=1:10), MS: 4.56(MH+)
<실시예 35>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 27 내지 실시예 29에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 27에서 사용한 (±)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올 대신에 실시예 15에서 합성한 (±)-2-아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 27과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 28 내지 실시예 29에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. MS: 474(MH+)
<실시예 36>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 2)
표제 화합물은 실시예 27 내지 실시예 29에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 27에서 사용한 (±)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐)아미노]페닐에탄올 대신에 실시예 18에서 합성한 (±)-2-아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 27과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 28 내지 실시예 29에 준한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.58 (메탄올:에틸 아세테이트=1:3)
<참고예 3>
(9H-카르바졸-2-일옥시)아세트알데히드의 합성 (제조법 3)
2-히드록시카르바졸 2.5 g, 탄산칼륨 9.74 g을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖중에 첨가하였다. 브로모아세트알데히드디메틸아세탈 4.84 ㎖, 요오드화나트륨 2.05 g을 더 첨가하고 실온에서 1일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 50 ㎖, 물 50 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 여과한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 테트라히드로푸란 125 ㎖, 3N 염산 13.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 100 ㎖, 물 50 ㎖를 첨가하고 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 여과한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트:헥산=1:2). 표제 화합물 1.26 g을 수율 41 ％로 얻었다. MS: 226(MH+)
<실시예 37>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
실시예 3에서 합성한 화합물 3.364 g과 참고예 3에서 합성한 화합물 2.252 g을 메탄올 50 ㎖에 첨가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 아르곤 분위기하에서 산화백금 110 mg을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 22시간 교반하였다. 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하고 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 2.67 g을 수율 49 ％로 얻었다. MS: 546(MH+)
<실시예 38>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
실시예 37에서 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 실시예 7의 방법에 준하여 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC의 Rf값이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.3 (메탄올:클로로포름 =1:10)
<참고예 4>
(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸브로마이드의 합성 (제조법 3)
2-히드록시카르바졸 2.5 g, 탄산칼륨 9.74 g을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖중에 첨가하였다. 1,2-디브로모에탄 38.47 g을 더 첨가하고 50 ℃에서 1일간 교반하였다. 에틸 아세테이트 100 ㎖, 물 100 ㎖를 첨가하고 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 여과한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올 30 ㎖로 재결정하여 결정을 여과하고, 표제 화합물 2.73 g을 수율 69 ％로 얻었다.
<실시예 39>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
실시예 4에서 합성한 화합물 46.2 mg과 참고예 4에서 합성한 화합물 286 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 17.2 ㎕를 테트라히드로푸란 1 ㎖에 첨가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 50 ㎖, 물 50 ㎖를 첨가하고 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 여과한 후, 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)함으로써 표제 화합물 35.1 mg을 수율 51 ％로 얻었다. MS: 636(MH+)
<실시예 40>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
실시예 39에서 합성한 (±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 실시예 7의 방법에 준하여 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC의 Rf값이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.3 (메탄올:클로로포름=1:10)
<실시예 41>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
표제 화합물은 실시예 1 내지 실시예 3 및 실시예 37에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 1에서 사용한 2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 대신에 2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med, Chem., 9, pp88 내지 97 (1966)에 의해 보고된 방법에 준하여 제조)을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 제조된 화합물을 순차 실시예 2, 실시예 3에 준하여 반응시키며, 이어서 실시예 37에 준한 반응을 순차 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 42>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
표제 화합물은 실시예 37에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 37에서 사용한(±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 대신에 실시예 15에서 합성한 (±)-2-아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는, 실시예 37과 동일하게 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 43>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
표제 화합물은 실시예 37에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 37에서 사용한 (±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 대신에 실시예 18에서 합성한 (±)-2-아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는, 실시예 37과 동일하게 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 44>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 3)
표제 화합물은 실시예 37, 실시예 38에 준하여 얻었다. 즉, 실시예 37에서 사용한 (±)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 대신에 실시예 12에서 합성한 (R)-2-아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올을 사용한 것 이외는 실시예 37와 동일하게 반응시키고, 이 반응에 의해 얻어진 화합물을 실시예 38에 준하여 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재되어 있는 제법에 따라 합성한 (R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<참고예 5>
[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 5 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고, 질소 분위기하에서 O ℃로 교반하면서 염화메틸렌 10 ㎖에 용해한 p-톨루엔술포닐클로라이드 (간또 가가꾸사 제조) 916 mg를 적가하여 5 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하고 분액한 후, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써 (S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 1.05 g을 얻었다.
이어서, 이 화합물 367 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 306 mg 및 트리에틸아민 0.28 ㎖를 2-프로판올 7 ㎖과 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 637 mg을 얻었다.
<실시예 45>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 1에서 합성한 2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 180 mg의 포름산/트리에틸아민 용액 [포름산/트리에틸아민 착체 5:2, FLUKA 사 제조] 0.25 ㎖ 및 테트라히드로푸란 0.65 ㎖의 용액에, 참고예 5에서 합성한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 6.4 mg을 첨가하여 5 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올로 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 170 mg을 얻었다. 본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다. Rf=0.16 (에틸 아세테이트:클로로포름=1:9)
HPLC: 광학 순도=91.4 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm,칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 6>
[(S,S)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 5 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고 질소 분위기하에서 O ℃로 교반하면서 염화메틸렌 35 ㎖에 혼합한 o-톨루엔술포닐클로라이드 (간또 가가꾸사 제조) 670 ㎕를 적가하고, 5 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하여 분액한 후, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사 1.799 g을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1 내지 20:1)로 정제함으로써 (S,S)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 1.05 g을 얻었다. Rf=0.58 (클로로포름:메탄올 =10:1)
이어서, 이 화합물 367 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 306 mg 및 트리에틸아민 0.28 ㎖를 2-프로판올 7 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 615 mg을 얻었다.
<실시예 46>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 대신에 참고예 6에서 합성한 [(S,S)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 2일간 행하고 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=91.6 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 7>
[(S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 5 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고, O ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 35 ㎖에 혼합한 벤젠술포닐클로라이드 (도꾜 가세이사 제조) 601 ㎕를 첨가하여 0 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 에탄올/아세토니트릴 혼합액으로부터 재결정함으로써 (S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 925 ㎎을 얻었다. Rf=0.70 (클로로포름:메탄올=10:1)
이어서, 이 화합물 150 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 130 mg 및 트리에틸아민 0.11 ㎖를 2-프로판올 4 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 254 mg을 얻었다.
<실시예 47>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 대신에 참고예 7에서 합성한 [(S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 2일간 행하고 표제 화합물을 얻었다. 본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=91.1 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 8>
[(S,S)-N-(4-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 5 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고, -3 ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 35 ㎖에 용해한 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (도꾜 가세이사 제조) 0.92 g을 첨가하여 -3 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 내지 1:2)로 정제하며, 에탄올/아세토니트릴 혼합액으로부터 재결정함으로써 (S,S)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 1.16 g을 얻었다. Rf=0.35 (클로로포름:메탄올 =10:1)
이어서, 이 화합물 150 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 124 mg 및 트리에틸아민 0.113 ㎖를 2-프로판올 4 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 254 mg을 얻었다.
<실시예 48>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 대신에 참고예 8에서 합성한 [(S,S)-N-(4-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 3일간 행하고 표제 화합물을 얻었다. 본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=90.1 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 9>
[(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 2.0 g에 염화메틸렌 10 ㎖ 및 트리에틸아민 6.56 ㎖를 첨가하고, 질소 분위기하에 O ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 70 ㎖에 혼합한 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 (도꾜 가세이사 제조) 1.05 ㎖를 적가하여 -10 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 =1:1 내지 1:5)로 정제함으로써 (S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 200 mg을 얻었다. Rf=0.50 (클로로포름:메탄올=10:1)
이어서, 이 화합물 50 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 44.5 mg 및 트리에틸아민 40.5 ㎕를 2-프로판올 2 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 64 mg을 얻었다.
<실시예 49>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 대신에 참고예 9에서 합성한 [(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 2일간 행하고 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=65.3 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 10>
[(S,S)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 10 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고, 질소 분위기하에 O ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 30 ㎖에 용해한 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (도꾜 가세이사 제조) 0.973 g을 적가하여 0 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하며, 아세토니트릴로부터 재결정함으로써 (S,S)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 0.791 g을 얻었다. Rf=0.33 (클로로포름:메탄올=10:1)
이어서, 이 화합물 100 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 80 mg 및 트리에틸아민 73 ㎕를 2-프로판올 3 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 141 mg을 얻었다.
<실시예 50>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 대신에 참고예 10에서 합성한 [(S,S)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 2일간 행하고 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=92.0 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 11>
[(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄의 합성
참고예 4의 방법에 따라 합성한 (S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 100 mg과 디클로로메시틸렌 루테늄(Ⅱ) 다이머 100.6 mg 및 트리에틸아민 96 ㎕를 2-프로판올 3 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제화합물 43 mg을 얻었다.
<실시예 51>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 대신에 참고예 11에서 합성한 [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 2일간 행하고 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=91.1 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<참고예 12>
[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄의 합성
참고예 5의 방법에 따라 합성한 (S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 183 mg과 디클로로메시틸렌루테늄(Ⅱ) 다이머 146 mg 및 트리에틸아민 140 ㎕를 2-프로판올 5 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 246 mg을 얻었다.
<참고예 13>
[(S,S)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄의 합성
(S,S)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (환경 과학 센터 제조) 1.0 g에 염화메틸렌 5 ㎖ 및 트리에틸아민 3.28 ㎖를 첨가하고, O ℃에서 교반하면서 염화메틸렌 35 ㎖에 용해한 2-메시틸렌술포닐클로라이드 (도꾜 가세이사 제조) 1.03 g을 첨가하여 5 ℃에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 1N 수산화나트륨 30 ㎖로 2회 세정하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정함으로써 (S,S)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 865 ㎎을 얻었다. Rf=0.50 (클로로포름:메탄올=20:1)
이어서, 이 화합물 100 mg과 디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 다이머 (알드리치사 제조) 77.5 mg 및 트리에틸아민 70.6 ㎕를 2-프로판올 4 ㎖에 혼합하고 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정하여 감압 건조함으로써 표제 화합물 158 mg을 얻었다.
<실시예 52>
(R)-2-아지도-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 45에서 사용한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 대신에 참고예 12에서 합성한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄을 사용한 것 이외는, 실시예 45에 준하여 반응을 5일간 행하고 표제 화합물을 얻었다.
본 화합물이 실시예 11에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 TLC, HPLC에서의 거동이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
HPLC: 광학 순도=88.6 ％ e.e. (칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<실시예 53>
2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논의 합성 (제조법 1)
1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med Chem, 9, pp88 내지 97 (1966)에 의해 보고된 방법에 준하여 제조) 20.0 g의 메탄올 1000 ㎖ 용액을 교반하에서 40 ℃로 가열하고, 테트라 n-부틸암모늄트리브로마이드 (도꾜 가세이사 제조) 50.9 g을 첨가하여 45 내지 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 40 ℃로 냉각하고 브롬화수소산 280 ㎖와 물 280 ㎖를 첨가하여 30 내지 40 ℃로 1시간 교반하였다. 그 후, 물 280 ㎖를 첨가하여 1 내지 2시간 교반하에서 빙냉하고 석출된 고체를 여과하였다. 여과한 고체를 에틸 아세테이트 200 ㎖에 용해하여 n-헥산 200 ㎖를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 12.3 g을 담황색 결정으로서 얻었다. Rf=0.50 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)
<실시예 54>
2-아지도-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논의 합성 (제조법 1)
실시예 53의 화합물 10 g의 아세톤 100 ㎖ 용액에 아지드화나트륨 6.68 g을 첨가하고 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응계 내에 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세톤 45 ㎖에 용해하고 냉각함으로써 결정을 석출시키고, n-헥산 150 ㎖를 더 첨가하였다. 결정을 여과하고, 감압하에서 건조시킴으로써 표제 화합물 7.95 g을 얻었다. Rf=0.25 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1, 2회 전개),
1H-NMR(DMSO-d6): 3.15(3H, s), 4.85(2H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.65-7.75(2H, m), 10.05(1H, bs), MS: 255(MH+)
<실시예 55>
(R)-2-아지도-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올의 합성 (제조법 1)
실시예 54의 화합물 127 mg의 포름산/트리에틸아민 [포름산/트리에틸아민 착체 5:2, FLUKA사 제조] 0.25 ㎖ 및 테트라히드로푸란 0.65 ㎖의 용액에 참고예 2에서 합성한 [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 5.8 mg을 첨가하여 5 ℃에서 8일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 115 mg을 얻었다. Rf=0.22 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1, 2회 전개),
1H-NMR(DMSO-d6): 2.98(3H, s), 3.30(2H, bs), 4.75(1H, bs), 5.85(1H, bs), 7.05-7.15(2H, m), 7.24-7.31(2H, m), 9.72(1H, bs), MS: 257(MH+)
HPLC: 광학 순도=88.7 ％ e.e.(칼럼: CHIRALCEL OJ (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 칼럼 온도: 25 ℃)
<실시예 56>
(R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올ㆍ염산염의 합성 (제조법 1)
공정 A : 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 합성
2-니트로-4-메톡시아닐린 16.8 g을 물 30 ㎖ 및 진한 염산 160 ㎖에 첨가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 70 ℃에서 75분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고 5 ℃를 초과하지 않도록 아질산나트륨 11.5 g의 수용액 30 ㎖를 적가하였다. 적가 후 1O ℃로 유지하여 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 잔사를 물 50 ㎖로 세정하였다. 여과액을 빙냉하고, 여기에 탄산수소나트륨 123 g, 1,4-벤조퀴논 12.3 g을 혼합한 수용액 120 ㎖를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 후 빙냉 상태에서 4시간 교반하고 반응액을 여과하였다. 결정을 물로 세정한 후 건조하였다. 얻어진 결정을 메탄올 200 ㎖와 아세트산 20 ㎖에 용해하고, 여기에 10 ％ 팔라듐/탄소 1.0 g을 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과물을 메탄올 30 ㎖로 세정하였다. 여과액에 빙냉하에서 진한 암모니아수 50 ㎖를 5분에 걸쳐 적가하고, 적가 후 실온으로 되돌려 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 결정을 물로 세정한 후, 진공하에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=3/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 2.71 g을 얻었다. Rf=0.38 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1),
1H-NMR(DMSO-d6): 3.82(3H, s), 6.68(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.88(1H, d, J=2.2), 7.20(1H, d, J=8.5), 7.30(1H, d, J=2.2), 7.83(1H, d, J=8.5), 8.82(1H, br), 10.73(1H, br)
공정 B: 2-메톡시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 A에서 합성한 화합물 3.90 g을 아세톤 90 ㎖ 및 DMF 6 ㎖에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 10.1 g 및 벤질브로마이드 3.12 g을 첨가하여 실온에서 25시간 교반하였다. 벤질브로마이드 1.56 g을 첨가하고, 실온에서 24시간 더 교반하였다. 반응액에 물 500 ㎖를 첨가하고 석출된 결정을 여과하였다. 잔사를 물로 세정한 후, 진공하에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트 40 ㎖에 첨가하여 10분 교반한 후, 결정을 여과하였다. 결정을 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 3.28 g을 얻었다. Rf=0.66 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)
1H-NMR(DMSO-d6): 3.83(3H, s), 5.16(2H, s), 6.73(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.92(1H, d, J=2.2), 6.99(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.30-7.43(4H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=2.2), 7.92(1H, d, J=8.5), 10.90(1H, br)
공정 C: 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 B에서 얻은 화합물 5.93 g을 DMSO 110 ㎖에 용해하고, 여기에 시안화나트륨 5.75 g을 첨가하여 170 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물 150 ㎖를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 표제 화합물과 2-메톡시-6-히드록시카르바졸을 1:1 혼합물로서 1.24 g 얻었다. Rf=0.69 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1), 이하는 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 스펙트럼이다.
1H-NMR(DMSO-d6): 5.15(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.2, 8.2), 6.76(1H, d, J=2.5), 6.95(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.26(1H, d, J=8.5), 7.32-7.43(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.5), 7.80 (1H, d, J=8.2), 9.35(1H, br), 10.72(1H, br)
공정 D: (R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올의 합성
참고예 1에 준하여 2-히드록시카르바졸 대신에 공정 C에서 합성한 혼합물(1:1)을 사용하고, 동일하게 반응ㆍ처리하여 (6-벤질옥시-9H-카르바졸)-2-일옥시아세트산과 (2-메톡시-9H-카르바졸)-6-일옥시아세트산의 혼합물을 얻었다.
실시예 23에서 얻은 화합물을 실시예 11에 기재된 방법으로 부제 환원하고, 실시예 25에 기재된 방법으로 아지도기를 환원하며, 또한 실시예 26에 준하여 처리한 (R)-2-벤질아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올과 상기 혼합물을 실시예 5, 6에 기재된 방법에 준하여 반응ㆍ처리하여 표제 화합물과 (R)-2-[N-벤질 -N-[2-(2-메톡시-9H-카르바졸-6-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올을 얻었다.
공정 E: (R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올ㆍ염산염의 합성
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올과 상기 부생물의 혼합물 2.4 g을 테트라히드로푸란 35 ㎖와 메탄올 35 ㎖의 혼합 용매에 용해하고 아세트산 2.4 ㎖를 첨가한 혼합물에 아르곤 분위기하에서 20 ％ 수산화팔라듐/탄소 1.2 g을 첨가하고, 수소 치환한 후 15시간 교반하였다. 촉매를 여과, 세정하고 여과액을 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=19/1 내지 8/1)로 정제하였다. 표제 화합물의 유리체를 포함하는 증류분에 알콜성 0.5N 염산 3.9 ㎖를 첨가하여 농축하고, 석출된 결정을 여과하여 냉메탄올로 세정한 후 건조하여 표제 화합물 370 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 3.00(3H, s), 3.05-3.53(4H, m), 4.33-4.42(2H, m), 5.02(1H, d, J=9.9), 6.27(1H, br), 6.75(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.80(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.95(1H, d, J=2.2), 7.13-7.24(3H, m), 7.31-7.39(3H, m), 7.88(1H, d, J=8.5), 8.88(1H, br), 8.99(1H, br), 9.24(1H, br), 9.86(1H, br), 10.85(1H, br).

Claims (9)

  1. (a) ⅰ) 화학식 8의 화합물을 아지드화제로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하고; 이 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는
    ⅱ) 이 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하며; 이어서 아지도기를 환원하여 하기 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는 별법으로
    ⅲ) 이 화학식 8의 화합물을 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환함으로써 화학식 9의 화합물을 생성하고; 이어서 이 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하고;
    (b) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 화학식 5의 화합물을 보호화하여 화학식 4의 화합물을 생성하고;
    ⅰ) 이 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성하거나; 또는 이 화학식 4의 화합물을 화학식 15의 화합물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 생성하고; 생성된 화합물을 A'-OH (A'는 하기와 동일한 의미를 나타냄)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하고; 그 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 화학식 3의 화합물을 더 환원하여 화학식 2의 화합물을 생성하거나; 또는
    ⅱ) 이 화학식 4의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시킨 후, 환원시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나; 또는
    ⅲ) 이 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하고;
    (c) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 화학식 2의 화합물을 동시에 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조법.
    <화학식 8>
    <화학식 7>
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 9>
    <화학식 4>
    <화학식 10>
    <화학식 3>
    <화학식 15>
    <화학식 14>
    <화학식 2>
    <화학식 11>
    <화학식 12>
    <화학식 1>
    식들 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내며,
    R3및 R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내며,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    B1및 B2는 이탈기를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내고,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타내며,
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타냄),
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R51은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R51이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타냄).
  2. (a) ⅰ) 화학식 8의 화합물을 아지드화제로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하고; 이 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는
    ⅱ) 이 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하고; 이어서 더욱 아지도기를 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하거나; 또는 별법으로
    ⅲ) 이 화학식 8의 화합물을 그 측쇄 말단의 브롬 원자를 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환함으로써 화학식 9의 화합물을 생성하고; 이어서 이 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하고;
    (b) 필요하다면, 상기 중 어느 하나의 공정에 의해 얻어진 화학식 5의 화합물을 보호화하여 화학식 4의 화합물을 생성하고; 이 화학식 4의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하고; 또한 이 화학식 3의 화합물을 환원하여 화학식 2의 화합물을 생성하며;
    (c) 필요하다면, 동시에 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조법.
    <화학식 8>
    <화학식 7>
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 9>
    <화학식 4>
    <화학식 10>
    <화학식 3>
    <화학식 2>
    <화학식 1>
    식들 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내며,
    R3및 R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내며,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내고,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타내며,
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R5는 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R5가 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타냄),
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R51은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R51이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타냄).
  3. 화학식 8의 화합물을 아지드기로 아지드화하여 화학식 7의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물의 제조법.
    <화학식 8>
    <화학식 7>
    식들 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
  4. 화학식 7의 화합물을 부제 환원하여 화학식 6의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 6의 화합물의 제조법.
    <화학식 7>
    <화학식 6>
    식들 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내며, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
  5. 화학식 7의 화합물.
    <화학식 7>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
  6. 화학식 6의 화합물.
    <화학식 6>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
  7. 화학식 9의 화합물을 환원하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 5의 화합물의 제조법.
    <화학식 9>
    <화학식 5>
    식들 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내며, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
  8. 화학식 3의 화합물.
    <화학식 3>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3및 R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고, *1은 부제 탄소를 나타내며, A'는 하기의 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R51은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R51이 수소 원자가 아닐 때부제 탄소 원자를 나타낸다.
  9. 화학식 14의 화합물.
    <화학식 14>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3및 R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고, B1은 이탈기를 나타내며, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
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