JP2002275138A - ２−アミノインダン誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ２−アミノインダン誘導体を効率的簡便に、
工業的に有利に製造する方法と中間体を提供する。 【解決手段】 一般式１の置換フェニルアラニン誘導体
を、ルイス酸存在下環化させて一般式２の２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体とし、続いて還元剤を作用させ
る一般式３の２−アミノインダン−１−オール誘導体の
製造方法。 （Ｒ_１、Ｒ_５は水酸基、アルキルオキシ基などを示し、
Ｒ_２は脱離基を示す。Ｒ_３、Ｒ_４は水素又は窒素上で置
換可能な置換基を示すかＲ_３、Ｒ_４が一緒になって窒素
を含有する環を形成してもよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品などの合成
中間体としてきわめて有用な、２−アミノインダン誘導
体の製造方法およびその重要合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アミノインダン誘導体の従来の製造
方法としては、次のような方法が知られている。 （１）（Ｌ）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｏ−メチルチ
ロシンの酸塩化物を、二塩化エチルアルミニウム存在
下、環化させ、（Ｓ）−６−メトキシ−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）インダン−１−オンとした後、ケト
ンをエチレンジチオアセタールとしてラネーニッケルで
還元し、（Ｓ）−５−メトキシ−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）インダンとする方法（特開平１１−９２４
３２）； （２）４−メトキシインダン−１−オンを亜硝酸エステ
ルで４−メトキシ−２−イソニトロソインダン−１−オ
ンとした後、水素添加によって還元し、２−アミノ−４
−メトキシインダンとし、これをＬ−酒石酸によって分
割して光学活性体とする方法（ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemi
stry）、４巻、５１５頁（１９８５年））； （３）５−メトキシ−２−イソニトロソインダン−１−
オンを水素添加および水素化ホウ素ナトリウムによって
還元し、２−アミノ−５−メトキシインダン−１−オー
ルとし、これをＬ−酒石酸によって分割して光学活性体
とする方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテ
ィ−パーキン・トランスアクションズ・パート１（Jour
nal of Chemical Society-Perkin Transactions Part
1）、８巻、１６５５頁（１９８４年））； （４）６−メトキシインデンをアジ化ナトリウムとＮ−
ブロモスクシンイミドでブロモアジドとし、水素化アル
ミニウムリチウムで還元しながら環化させて６−メトキ
シインダノアジリジンとした後、過塩素酸で開環して２
−アミノ−６−メトキシインダン−１−オールとする方
法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）、５２巻、１６４９
頁（１９８７年））； （５）（Ｌ）−Ｎ−フタロイル−Ｏ−メチルチロシンの
酸塩化物を、塩化鉄（III）の存在下、環化させ、
（Ｓ）−６−メトキシ−２−（Ｎ−フタロイルアミノ）
インダン−１−オンとする方法（へミッシェ・ベリヒテ
（Chemische Berichte）、１２１巻、１２５頁（１９８
８年））；および、 （６）（Ｌ）−Ｎ−フタロイルフェニルアラニンの酸塩
化物を、塩化アルミニウムの存在下、環化させ、（Ｓ）
−２−（Ｎ−フタロイルアミノ）インダン−１−オンと
した後、ミヤヴァイン・ポンドルフ・バーレイ（ＭＰ
Ｖ）還元によって（１Ｒ、２Ｓ）−２−［（２−イソプ
ロピルオキシカルボニル）ベンゾイルアミノ］インダン
−１−オールとし、これを（１Ｒ、２Ｓ）−２−（Ｎ−
フタロイルアミノ）インダン−１−オールとした後、ヒ
ドラジンで脱フタロイル化する方法（ユストゥス・リー
ビッヒス・アナーレン・デル・ヘミー（Justus Liebigs
Annalen der Chemie）、７４３巻、４２頁（１９７１
年））。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（１）
の方法においては、フリーデル・クラフツ環化反応工程
が低収率である上に、比較的多工程であり、取扱いに注
意が必要な二塩化エチルアルミニウムやラネーニッケル
を用いる必要がある。（２）および（３）の方法におい
ては、比較的高価で取り扱いに注意が必要な亜硝酸エス
テルを用いる必要があり、さらに、光学活性体を取得す
る観点からは、光学分割して得られる不要な光学活性体
は有用なラセミ化法が見出されない限り、廃棄すること
になり、経済的に有利ではない。また、（４）の方法で
は、取扱いに注意を要するアジ化ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウムや過塩素酸を用いなければならな
い。（５）の方法も（１）と同様にフリーデル・クラフ
ツ環化反応工程が低収率である。さらに、（６）の方法
は、多工程を要する上、ＭＰＶ還元の収率が低く、取扱
いに注意を要するヒドラジンを使用している。

【０００４】このように、従来のいずれの製法も、工業
的製法としては、解決すべき課題を有している。従っ
て、本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であ
り、工業的に好適に実施することができる２−アミノイ
ンダン誘導体の製造方法とその際の重要合成中間体を提
供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、第１発明は、
一般式（２）：

【０００６】

【化７】

【０００７】で示される２−アミノインダン−１−オン
誘導体（２）の製造方法であって、一般式（１）：

【０００８】

【化８】

【０００９】で示される置換フェニルアラニン誘導体
（１）を、塩化鉄（III）と二塩化エチルアルミニウム
とを除くルイス酸存在下で環化させる方法に関する。式
中、Ｒ_１は、水酸基、アルキルオキシ基、アリールオキ
シ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アルキル
オキシカルボニルオキシ基、シリルオキシ基、スルホニ
ルオキシ基、アミノ基またはＮ−置換アミノ基を示し、
Ｒ_２は脱離基を示し、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立
して、水素原子または窒素原子上での置換が可能な置換
基を示すか、Ｒ_３とＲ_４は一緒になって窒素を含有する
環を形成してもよい。

【００１０】また、第２発明は、一般式（３）：

【００１１】

【化９】

【００１２】で示される２−アミノインダン−１−オー
ル誘導体（３）またはその塩の製造方法であって、該方
法は、一般式（２Ａ）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】で示されるＮ−フタロイル−２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体（２Ａ）に還元剤を作用させて
フタロイル基を脱離させる工程を含む、方法に関する。
ここで、Ｒ_５は水素原子、水酸基、アルキルオキシ基、
アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ
基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、シリルオキシ
基、スルホニルオキシ基、アミノ基またはＮ−置換アミ
ノ基を示す。

【００１５】好ましい実施態様においては、上記各反応
において、置換フェニルアラニン誘導体（１）、２−ア
ミノインダン−１−オン誘導体（２）、２−アミノイン
ダン−１−オール誘導体（３）またはその塩が、それぞ
れ、光学活性体である。

【００１６】さらに、第３発明は、一般式（２Ａ’）：

【００１７】

【化１１】

【００１８】で示されるＮ−フタロイル−２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体（２Ａ’）に関する。ここで、
Ｒ_５’はメトキシ基を除く炭素数１〜１０のアルキルオ
キシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基または炭素
数７〜１０のアラルキルオキシ基を示す。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、上記第１〜第３発明につい
て説明するが、都合上、第１発明、第３発明および第２
発明の順に説明する。 （第１発明）第１発明は、置換フェニルアラニン誘導体
（１）を、好ましくは塩化鉄（III）と二塩化エチルア
ルミニウムとを除くルイス酸存在下で環化させて、２−
アミノインダン−１−オン誘導体（２）を製造する方法
である。

【００２０】

【化１２】

【００２１】本反応で用いられる置換フェニルアラニン
誘導体（１）は、ラセミ体でも光学活性体でもよい。一
般式（１）におけるＲ_１としては、水酸基、アルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシ
ルオキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、シリ
ルオキシ基、スルホニルオキシ基、アミノ基またはＮ−
置換アミノ基が挙げられる。以下、好ましい基について
記載するが、これらはあくまでも例示であり、これらに
限定されないことはいうまでもない。

【００２２】アルキルオキシ基としては、炭素数１〜１
０の置換されていてもよいアルキルオキシ基が挙げら
れ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオ
キシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、
メトキシメチルオキシ基などが挙げられる。

【００２３】アリールオキシ基としては、炭素数６〜１
０の置換されていてもよいアリールオキシ基が挙げら
れ、例えば、フェノキシ基、メトキシフェニルオキシ基
などが挙げられる。

【００２４】アラルキルオキシ基としては、炭素数７〜
１０の置換されていてもよいアラルキルオキシ基が挙げ
られ、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルプロピル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシ基などが挙げられる。

【００２５】アシルオキシ基としては、炭素数１〜１０
の置換されていてもよいアシルオキシ基が挙げられ、例
えば、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、ベン
ゾイルオキシ基、ｐ−ニトロベンゾイルオキシなどが挙
げられる。

【００２６】アルキルオキシカルボニルオキシ基として
は、炭素数１〜１０の置換されていてもよいアルキルオ
キシカルボニルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ
カルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ
基などが挙げられる。

【００２７】シリルオキシ基としては、炭素数１〜１０
のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、または炭
素数７〜１０のアラルキル基によって置換されたシリル
オキシ基が挙げられ、例えば、トリメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ジフェ
ニルメチルシリルオキシなどが挙げられる。

【００２８】スルホニルオキシ基としては、炭素数１〜
１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、また
は炭素数７〜１０のアラルキル基によって置換されたス
ルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、メタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐまた
はｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などが挙げら
れる。

【００２９】アミノ基またはＮ−置換アミノ基として
は、−ＮＲ_６Ｒ_７で表される非置換あるいは置換アミノ
基が挙げられる。Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して
（すなわち、同一でも異なってもよく）、例えば、水素
原子；炭素数１〜１０の置換されていてもよいアルキル
基；炭素数６〜１０の置換されていてもよいアリール
基；炭素数７〜１０の置換されていてもよいアラルキル
基；炭素数１〜１０の置換されていてもよいアシル基；
炭素数１〜１０の置換されていてもよいアルキルオキシ
カルボニル基；炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６
〜１０のアリール基、あるいは炭素数７〜１０のアラル
キル基によって置換されたシリル基；または、炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、あ
るいは炭素数７〜１０のアラルキル基によって置換され
たスルホニル基を示す。これらの具体例としては、例え
ば、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルア
ミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボニルアミ
ノ基などのＮ−置換アミノ基が挙げられる。

【００３０】またＲ_６およびＲ_７は一緒になって窒素原
子を含む環構造を形成していてもよく、例えば、窒素原
子を含む５〜７員環を形成していてもよい。具体的に
は、フタルイミド基、スクシンイミド基、マレイミド基
などが挙げられる。

【００３１】上記の基のうち、メトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ
−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フタルイミド基、ア
セチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボ
ニルアミノ基などが好ましく用いられる。

【００３２】また、上記置換基Ｒ_１はその一部が置換基
により置換されたものであってもよい。このような置換
基としては、特に限定されず、例えば、ハロゲン原子、
ニトロ基、水酸基、エーテル基、アミド基、ビニル基な
どを挙げることができる。

【００３３】また上記一般式（１）におけるＲ_１は芳香
環上のどの位置に置換していてもよいが、パラ位または
メタ位に置換しているものが好ましく、特にパラ位に置
換しているものが好ましい。

【００３４】上記一般式（１）におけるＲ_２は脱離基を
示し、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ルカンスルホニルオキシ基、または置換されていてもよ
い芳香族スルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３５】ハロゲン原子としては、例えば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられるが、これら
に限定されない。置換されていてもよいアルカンスルホ
ニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基などが挙げられるが、これらに限定さ
れない。また、置換されていてもよい芳香族スルホニル
オキシ基としては、ｐまたはｏ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ基などが挙げられるが、これらに限定されな
い。これらの内、ハロゲン原子が好ましく、特に調製の
簡便さから塩素原子が好ましい。

【００３６】上記一般式（１）におけるＲ_３およびＲ_４
は、それぞれ独立して、水素原子および窒素原子上での
置換が可能な置換基を示す。窒素原子上での置換が可能
な置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、
アラルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル
基、シリル基、スルホニル基などが挙げられる。以下、
好ましい基について記載するが、これらはあくまでも例
示であり、これらに限定されないことはいうまでもな
い。

【００３７】アルキル基としては、炭素数１〜１０の置
換されていてもよいアルキル基が挙げられ、例えば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ア
リル基、メトキシメチル基などが挙げられる。

【００３８】アリール基としては、炭素数６〜１０の置
換されていてもよいアリール基が挙げられ、例えば、フ
ェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。

【００３９】アラルキル基としては、炭素数７〜１０の
置換されていてもよいアラルキル基が挙げられ、例え
ば、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などが挙げられ
る。

【００４０】アシル基としては、炭素数１〜１０の置換
されていてもよいアシル基が挙げられ、例えば、アセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メ
トキシベンゾイル基などが挙げられる。

【００４１】アルキルオキシカルボニル基としては、炭
素数１〜１０の置換されていてもよいアルキルオキシカ
ルボニル基が挙げられ、例えば、メトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。

【００４２】シリル基としては、炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数６〜１０のアリール基、あるいは炭素数
７〜１０のアラルキル基によって置換されたシリル基が
挙げられ、例えば、トリメチルシリル基、ジフェニルメ
チルシリル基などがあげられる。

【００４３】スルホニル基としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、あるいは炭
素数７〜１０のアラルキル基によって置換されたスルホ
ニル基が挙げられ、例えば、メタンスルホニル基、ｐ−
トルエンスルホニル基、ｐまたはｏ−ニトロベンゼンス
ルホニル基などが挙げられる。

【００４４】また、Ｒ_３およびＲ_４は、一緒になって窒
素原子を含む環構造を形成していてもよく、例えば、５
〜７員環を形成してもよい。Ｒ_３およびＲ_４が窒素と一
緒になって環構造を形成する基としては、フタロイル
基、スクシニル基などが挙げられる。

【００４５】上記Ｒ_３およびＲ_４のうち、水素原子、メ
チル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、
フタロイル基、メトキシカルボニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基、ｐまたはｏ−ニトロベンゼンスルホニル基
が好ましく用いられる。

【００４６】本法で用いる置換フェニルアラニン誘導体
（１）は、多くの場合、フェニルアラニン誘導体やチロ
シン誘導体から調製することができるが、例えば、
（Ｌ）−Ｏ−メチル−Ｎ−フタロイルチロシンの酸塩化
物を調製する場合、（Ｌ）−Ｏ−メチルチロシンを無水
フタル酸によって（Ｌ）−Ｏ−メチル−Ｎ−フタロイル
チロシンとした後、五塩化リンで処理することにより合
成することができる（へミッシェ・ベリヒテ（Chemisch
e Berichte）、１２１巻、１２５頁（１９８８年））。

【００４７】環化反応に用いるルイス酸としては、特に
制限されるものではないが、例えばハロゲン化アルミニ
ウム、ハロゲン化アンチモン（IIIまたはV）、ハロゲン
化チタン（IV）、ハロゲン化ジルコニウム、ハロゲン化
ハフニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロゲン化スカンジ
ウム、ハロゲン化スズ（IIまたはIV）、ハロゲン化ホウ
素、ハロゲン化亜鉛などのハロゲン化物、ハフニウムト
リフラート、スカンジウムトリフラート、スズトリフラ
ート（II）、トリアルキルシリルトリフラートなどのト
リフラート化合物が挙げられる。これらのうち、ハロゲ
ン化アルミニウム、ハロゲン化アンチモン（IIIまたは
V）、ハロゲン化チタン（IV）、ハロゲン化ジルコニウ
ム、ハロゲン化ハフニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロ
ゲン化スズ（IIまたはIV）、ハロゲン化ホウ素、スカン
ジウムトリフラートが好ましく用いられる。

【００４８】特に、置換基Ｒ_１が、置換フェニルアラニ
ン誘導体（１）においてパラ位に存在する場合、ルイス
酸として塩化鉄（III）または二塩化エチルアルミニウ
ムを用いると、副反応が併発し、低収率となるため、塩
化鉄（III）および二塩化エチルアルミニウムは好まし
くない。さらに、二塩化エチルアルミニウムは取り扱い
に注意が必要である点でも好ましくない。ルイス酸の中
でも、ハロゲン化アンチモン（V）、ハロゲン化スズ（I
V）、ハロゲン化ジルコニウム、ハロゲン化ハフニウ
ム、ハロゲン化ガリウムを用いると高収率で環化反応が
進行する。これらの中でも特にハロゲン化アンチモン
（V）、ハロゲン化ハフニウム、ハロゲン化ガリウム
が、より好ましい。

【００４９】さらに、置換フェニルアラニン誘導体
（１）が光学活性体である場合、ルイス酸として塩化鉄
（III）を用いるとラセミ化が著しく起こる。このこと
も塩化鉄（III）が好ましくない理由である。他方、ハ
ロゲン化ホウ素、ハロゲン化スズ（IV）、ハロゲン化チ
タン（IV）、ハロゲン化ジルコニウム、ハロゲン化ハフ
ニウム、ハロゲン化ガリウムなどをルイス酸として用い
ると、ラセミ化が抑制される。これらの中でも、特に反
応収率の観点から、ハロゲン化ハフニウム、ハロゲン化
ガリウムが好適である。また、反応収率の観点から、特
に好ましいハロゲン原子は、塩素原子である。

【００５０】ルイス酸は、特に制限されないが、通常、
置換フェニルアラニン誘導体（１）に対して、０．２モ
ル当量以上用いて反応することが好ましく、反応収率を
高める観点からは、１モル当量以上使用することが好ま
しい。経済性の面からは、一般的に、１０．０モル当量
以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当
量以下、さらに好ましくは２．０モル当量以下の使用で
ある。

【００５１】環化反応に用いられる反応溶媒には、特に
制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；
トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、フッ化ベンゼ
ン、ニトロベンゼンなどの芳香族系溶媒；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素系溶媒；ニトロメタン、ニトロ
エタンなどのニトロ化炭化水素系溶媒；および二硫化炭
素が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、２
種以上を混合して用いてもよい。反応収率を高める観点
からは、特に、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベン
ゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，
１−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリ
クロロエタン、ニトロメタン、二硫化炭素またはそれら
の２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒を用い
る場合、混合割合に特に制限はない。

【００５２】環化反応を行う際の置換フェニルアラニン
誘導体（１）の濃度には特に制限がなく、用いる反応溶
媒に応じて決定すればよい。一般的には、置換フェニル
アラニン誘導体（１）の濃度は、反応混合物中、１〜５
０重量％であり、好ましくは１．５〜４０重量％であ
り、より好ましくは１．５〜３０重量％である。

【００５３】環化反応時の反応温度は、用いる反応溶媒
の種類、用いるルイス酸の種類により異なるが、通常、
用いる反応溶媒の凝固点以上から沸点以下の範囲であ
る。一般的には、反応温度は−５０〜１００℃であり、
好ましくは−２０〜７０℃である。−２０〜７０℃で反
応させた場合、反応時間は、通常１〜２４時間程度であ
る。反応を短時間で完了させるためには、温度を高めて
反応を行うことが好ましい。しかし、光学活性な置換フ
ェニルアラニン誘導体（１）を用いて、光学活性な２−
アミノインダン−１−オン誘導体（２）を得たい場合、
ラセミ化を抑制する目的から、できるだけ低温で反応を
行うことが好ましい。

【００５４】環化反応により生じた２−アミノインダン
−１−オン誘導体（２）は、反応溶液に塩酸、硫酸水溶
液などの酸性水溶液を加えて環化触媒であるルイス酸な
どをクエンチングした後、酢酸エチル、トルエン、塩化
メチレン、ジクロロエタンなどの有機溶媒で抽出するこ
とにより、比較的純度の高い２−アミノインダン−１−
オン誘導体（２）として回収される。残存する、原料で
ある置換フェニルアラニン誘導体（１）は、上記酸性水
溶液の添加によって誘導体（１）は多くの場合カルボン
酸に変換されているので、苛性ソーダ水溶液、炭酸ナト
リウム水溶液などのアルカリ水による洗浄によって除去
される。必要に応じて、再結晶やシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどの方法によってさらに精製すること
もでき、より純度の高い２−アミノインダン−１−オン
誘導体（２）を取得することができる。

【００５５】また、置換フェニルアラニン誘導体（１）
の光学活性体を使用すれば、２−アミノインダン−１−
オン誘導体（２）の光学活性体を取得することができ
る。

【００５６】（Ｎ−フタロイル−２−アミノインダン−
１−オン誘導体（２Ａ）の製造）Ｎ−フタロイル−２−
アミノインダン−１−オン誘導体（２Ａ）は、置換フェ
ニルアラニン誘導体（１）として、Ｎ−フタロイルアラ
ニン誘導体（１Ａ）を用い、（好ましくは、塩化鉄（II
I）および二塩化エチルアルミニウムを除く）ルイス酸
存在下、環化させることにより得られる。この反応式を
以下に示す。

【００５７】

【化１３】

【００５８】この反応式において、Ｒ_５は、水素原子、
水酸基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボ
ニルオキシ基、シリルオキシ基、スルホニルオキシ基、
アミノ基またはＮ−置換アミノ基を示し、Ｒ_２は、前記
置換フェニルアラニン誘導体（１）のＲ_２と同じであ
る。Ｒ_５に含まれる基（好ましい基）は、置換フェニル
アラニン誘導体（１）の項で記載したＲ_１について例示
した基と同じであり、それらに加えて水素原子も、ま
た、好ましい基の一つである。

【００５９】この反応式で示される環化反応も、前記置
換フェニルアラニン誘導体（１）から２−アミノインダ
ン−１−オン誘導体（２）の環化反応と同様に行われ
る。すなわち、ルイス酸の種類とその使用量、反応溶媒
の種類と使用量、反応温度、後処理法などがそのまま適
用される。

【００６０】置換基Ｒ_５は、Ｎ−フタロイルアラニン誘
導体（１Ａ）における芳香環上のどの位置に置換してい
てもよいが、パラ位またはメタ位に存在していることが
好ましく、特にパラ位に存在していることが好ましい。
置換基Ｒ_５が、Ｎ−フタロイルフェニルアラニン誘導体
（１Ａ）のパラ位に存在する場合、ルイス酸として塩化
鉄（III）を用いると、副反応が併発し低収率となるの
は、前記と同じである。またＮ−フタロイルフェニルア
ラニン誘導体（１Ａ）の光学活性体を使用すれば、Ｎ−
フタロイル−２−アミノインダン−１−オン誘導体（２
Ａ）の光学活性体を取得することができる。

【００６１】（第３発明）一般式（２Ａ）で示されるＮ
−フタロイル−２−アミノインダン−１−オン誘導体に
おいて、以下の一般式（２Ａ’）：

【００６２】

【化１４】

【００６３】（式中、Ｒ_５’は、メトキシ基を除く炭素
数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリ
ールオキシ基または炭素数７〜１０のアラルキルオキシ
基である。）で示されるＮ−フタロイル−２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体（２Ａ’）は新規化合物であ
る。この化合物は、ラセミ体であってもよく、光学活性
体でもよい。

【００６４】Ｒ_５’としては特に限定されず、例えば、
エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。中でもエト
キシ基が好ましい。また置換基Ｒ_５’はインダノン骨格
における芳香環上のどの位置に存在していてもよいが、
特に５位または６位に存在していることが好ましい。

【００６５】（第２発明）第２発明は、以下の反応式：

【００６６】

【化１５】

【００６７】（式中、Ｒ_５は上に定義した通りであ
る。）に示されるように、Ｎ−フタロイル−２−アミノ
インダン−１−オン誘導体（２Ａ）に還元剤を作用させ
て、フタロイル基を脱離して２−アミノインダン−１−
オール誘導体（３）またはその塩を得る方法に関する発
明である。

【００６８】出発材料であるＮ−フタロイル−２−アミ
ノインダン−１−オン誘導体（２Ａ）は、ラセミ体であ
ってもよく、光学活性体でもよい。

【００６９】脱フタロイル化反応に使用する還元剤は、
特に限定はされないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素カルシウム、Ｌ−セレクトライド、Ｋ−セレ
クトライドが挙げられる。中でも経済性の観点から、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素リチウムが好ましい。

【００７０】還元剤の使用量は、特に制限されないが、
通常、Ｎ−フタロイル−２−アミノインダン−１−オン
誘導体（２Ａ）に対し、還元剤のヒドリド当量として３
モル当量以上が好ましい。反応収率の観点から、４モル
当量以上の使用が好ましい。経済性の面からは、一般的
に、３０モル当量以下の使用が好ましいが、より好まし
くは２０モル当量以下である。

【００７１】脱フタロイル化反応に用いる反応溶媒は、
特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素系溶
媒；トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、
ニトロベンゼンなどの芳香族系溶媒；アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢
酸プロピルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒；ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化炭化水
素系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタ
ノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒
および水が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いて
もよく、２種以上を混合して用いてもよい。

【００７２】取扱い易さおよび反応収率の観点から、ト
ルエン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
ｓｅｃ−ブタノール、 ｔｅｒｔ−ブタノール、水また
はそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶
媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。

【００７３】脱フタロイル化反応を行う際のＮ−フタロ
イル−２−アミノインダン−１−オン誘導体（２Ａ）の
濃度は、用いる反応溶媒によって適切な濃度を選択すれ
ばよい。一般的には、反応液中、例えば、１〜５０重量
％の濃度である。好ましい濃度は、３〜４０重量％であ
り、より好ましくは３〜３０重量％である。

【００７４】脱フタロイル化反応の温度は、用いる反応
溶媒の種類や用いる還元剤の種類により異なるが、通常
は用いる反応溶媒の凝固点以上から沸点以下の範囲であ
る。一般的には、−５０℃〜１００℃である。好ましく
は−２０〜８０℃であり、さらに好ましくは０〜８０℃
である。０〜８０℃で反応した場合、反応時間は通常１
〜２４時間程度である。

【００７５】反応を短時間で完了させるためには、温度
は高いほうがよい。しかし、生成する２−アミノインダ
ン−１−オール誘導体（３）のシス／トランス異性体比
を高くするためには、反応温度は低温であるほうが好ま
しい。また、光学活性なＮ−フタロイル−２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体（２Ａ）を出発材料とする場
合、ラセミ化を抑制するために、反応温度は低温である
ほうが好ましい。 本反応において、還元剤を添加した
後、Ｎ−フタロイル−２−アミノインダン−１−オン誘
導体（２Ａ）が、インダノン骨格の１位のカルボニル基
とフタルイミド基の片方のカルボニル基だけが還元され
た、置換２−［（２−ヒドロキシメチルベンゾイル）ア
ミノ］インダン−１−オール誘導体となり反応が停止す
ることがある。このような場合、酢酸、硫酸、塩酸など
の酸を反応液に添加して還元剤をクエンチングし、必要
に応じて加熱することにより、２−アミノインダン−１
−オール誘導体（３）を得ることができる。

【００７６】得られた２−アミノインダン−１−オール
誘導体（３）は、反応溶液に塩酸、硫酸水溶液、酢酸な
どの酸性水溶液を加えて還元剤をクエンチングし、つい
で苛性ソーダ水溶液、炭酸ナトリウム水溶液などで反応
液をアルカリ性にした後、酢酸エチル、トルエン、塩化
メチレン、ジクロロエタンなどの有機溶媒で抽出するこ
とにより、回収される。

【００７７】なお、反応液中には、出発原料であるＮ−
フタロイル−２−アミノインダン−１−オン誘導体（２
Ａ）、および副生物、例えば、２−ヒドロキシメチル安
息香酸がラクトン化したフタリド、置換２−［（２−ヒ
ドロキシメチルベンゾイル）アミノ］インダン−１−オ
ール誘導体などが不純物として混入している場合があ
る。このような場合、反応液に酸性水溶液を加えて還元
剤をクエンチングした後、反応液を酸性のまま有機溶媒
で洗浄することにより、上記出発原料（２Ａ）あるいは
副生物は有機溶媒中に、目的物質（３）は水層に移動す
る。水層を回収し、苛性ソーダ、炭酸水素ナトリウムな
どの塩基によって水層をアルカリ性にした後、有機溶媒
で抽出すれば、比較的純度の高い２−アミノインダン−
１−オール誘導体（３）を取得することができる。必要
ならば、再結晶やシリカゲルカラムクロマトグラフィー
などの方法によって、さらに精製することができる。さ
らに、出発材料として、Ｎ−フタロイル−２−アミノイ
ンダン−１−オン誘導体（２Ａ）の光学活性体を使用す
れば、２−アミノインダン−１−オール誘導体（３）の
光学活性体を取得することができる。

【００７８】また、第２発明で得られる２−アミノイン
ダン−１−オール誘導体（３）には、１位の水酸基と２
位のアミノ基の立体配置から、シス体およびトランス体
の２種のジアステレオマーが存在する。そして、各ジア
ステレオマーにはそれぞれ２種のエナンチオマーが存在
するので、２−アミノインダン−１−オール誘導体
（３）には合計４種の立体異性体が存在する。２−アミ
ノインダン−１−オール誘導体（３）は、立体異性体で
あってもよく、それらの混合物であってもよい。必要に
応じて、シリカゲルクロマトグラフィーや再結晶などの
精製によって単一のジアステレオマーを取得することが
できる。

【００７９】さらに、２−アミノインダン−１−オール
誘導体（３）は、、安定性の観点から、塩の形態であっ
てもよい。塩としては、酸から形成される塩が好まし
い。このような塩としては、例えば、２−アミノインダ
ン−１−オール誘導体（３）の塩酸塩、硫酸塩、臭化水
素酸塩、りん酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などのスルホン酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩などのカルボン酸塩などが挙げられる。なかでも、塩
酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩など
が好ましい。

【００８０】なお、上記第２発明は、Ｎ−フタロイルフ
ェニルアラニン誘導体（１Ａ）からＮ−フタロイル−２
−アミノインダン−１−オン誘導体（２Ａ）を合成し、
それを２−アミノインダン−１−オール誘導体（３）に
する工程を含む場合があるが、それぞれの工程を個別に
行い、生成物を単離して行ってもよいし、適切な溶媒、
反応条件を選択することにより、１ポットで行ってもよ
いことはいうまでもない。

【００８１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００８２】（実施例１：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製造：第
１発明および第３発明）撹拌子、還流冷却器、三方コッ
ク、アルゴン風船を備えた２５ｍＬのガラス製反応器に
１６９．７ｍｇ（０．５ミリモル）の（Ｌ）−Ｏ−エチ
ル−Ｎ−フタロイルチロシンと０．５ｍＬの塩化チオニ
ルを加えた。この混合物を８０℃に加熱し、アルゴン下
で３時間撹拌した。室温に冷やし、塩化カルシウム管と
水酸化カリウムトラップを備えた水流アスピレーターで
減圧濃縮後、還流冷却器を外し、真空ポンプを用いて乾
燥し、（Ｌ）−Ｏ−エチル−Ｎ−フタロイルチロシンの
酸塩化物を取得した。アルゴン下、得られた酸塩化物に
１，２−ジクロロエタンを加え、８ｍＬの溶液とした
後、２４０．２ｍｇ （０．７５ミリモル）の塩化ハフ
ニウム（IV）を加え、室温で５時間撹拌した。これに４
ｍＬの冷２．８Ｎ塩酸を加え、４０ｍＬの酢酸エチルで
抽出後、有機層を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。抽出液を濾過し、エバポ
レーターで減圧濃縮し、真空ポンプを用いて乾燥し、
（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−２−アミノイ
ンダン−１−オンを収率８３％で得た（光学純度９３．
２％ｅｅ）。収率および光学純度の決定は、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析にて行った。

【００８３】ＨＰＬＣ分析条件（収率）； 使用カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ 移動相： アセトニトリル／リン酸緩衝液（ｐＨ２）＝
１／１ 温度： ３０℃、測定波長：２５０ｎｍ、流速：１．０
ｍｌ／ｍｉｎ． ＨＰＬＣ分析条件（光学純度）； 使用カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ 移動相： ヘキサン：イソプロパノール＝４：１ 温度： ３０℃、 測定波長：２５０ｎｍ、 流速：
１．０ｍｌ／ｍｉｎ．

【００８４】（Ｌ）−Ｏ−エチル−Ｎ−フタロイルチロ
シンの酸塩化物の分析値：^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ；δ１．３１−
１．３５（ｔ、３Ｈ）、３．４４−３．６０（ｄｄｄ、
２Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．２５−
５．２９（ｑ、１Ｈ）、６．６９−６．７２（ｄ、２
Ｈ）、 ７．０２−７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．７１−
７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２
Ｈ）

【００８５】（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−
２−アミノインダン−１−オン（２Ａ−１：第３発明）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ；δ１．４２−
１．４６（ｔ、３Ｈ）、３．３０−３．５６（ｄｄｄ、
２Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０８−
５．１２（ｑ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｄ、１
Ｈ）、 ７．７３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８５−
７．８７（ｍ、２Ｈ）

【００８６】（実施例２：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製造）実
施例１において、塩化ハフニウム（IV）の使用量を４８
０．５ｍｇ（１．５ミリモル）にする以外は実施例１と
同様に行った。収率８６％、光学純度９２．４％ｅｅ。

【００８７】（実施例３：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製造）実
施例１において、反応溶媒を１，２−ジクロロエタンの
代わりにジクロロメタンにする以外は実施例１と同様に
行った。収率８２％、光学純度９３．２％ｅｅ。

【００８８】（実施例４：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製造）実
施例１において、塩化ハフニウム（IV）の代わりに１４
９．５ｍｇ（０．５ミリモル）の五塩化アンチモン
（V）に、反応温度を−２０℃に、反応時間を１時間に
する以外は実施例１と同様に行った。収率７６％、光学
純度１３．２％ｅｅ。

【００８９】（実施例５：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オン）実施例１
において、塩化ハフニウム（IV）の代わりに１４９．５
ｍｇ（０．７５ミリモル）の五塩化アンチモン（V）
に、反応時間を３０分にする以外は実施例１と同様に行
った。収率７２％、光学純度１３．２％ｅｅ

【００９０】（実施例６：（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製造）実
施例１において、塩化ハフニウム（IV）の代わりに１４
０．９ｍｇ（０．８ミリモル）の塩化ガリウム（III）
を用いる以外は実施例１と同様に行った。収率６６％、
光学純度７６．４％ｅｅ

【００９１】（実施例７：（±）−６−エトキシ−２−
アミノインダン−１−オールの製造：第２発明）（±）
−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−２−アミノインダン
−１−オン８８．３ｍｇに、イソプロパノール３ｍｌと
（９２％ｗ／ｗ）水素化ホウ素ナトリウム６６．７ｍｇ
の水溶液０．５ｍｌを加え、室温で２２時間撹拌した。
撹拌後、反応液に酢酸を０．７５ｍｌ添加してｐＨ５．
１とし、８０℃で５時間撹拌した。減圧下にイソプロパ
ノールを留去し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄し
た。水層に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐ
Ｈ１０．９とし、酢酸エチルで数回抽出後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（±）−６−エ
トキシ−２−アミノインダン−１−オール５０ｍｇ（収
率９４％、シス体／トランス体＝１／１）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ；１．４０（ｔ、
３Ｈ）、２．５０−２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５
−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、１
Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．７０−４．８６
（ｄ、１Ｈ）、６．７６−７．１５（ｍ、３Ｈ）

【００９２】（実施例８：（±）−６−エトキシ−２−
アミノインダン−１−オールの製造：第２発明）（±）
−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−２−アミノインダン
−１−オン５４６ｍｇに、イソプロパノール１８ｍｌと
（９２％ｗ／ｗ）水素化ホウ素ナトリウム３５８．６ｍ
ｇの水溶液３ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。撹
拌後、反応液に酢酸を４．２ｍｌ添加してｐＨ４．９と
し、８０℃で４時間撹拌した。減圧下にイソプロパノー
ルを留去し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１
１．３とし、酢酸エチルで数回抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（±）−６−エトキ
シ−２−アミノインダン−１−オール２６８．３ｍｇ
（収率８２％、シス体／トランス体＝１／１）を得た。

【００９３】（実施例９：（２Ｓ）−６−エトキシ−２
−アミノインダン−１−オールの製造：第２発明）
（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−２−アミノイ
ンダン−１−オン（光学純度８１％ｅｅ）１７２ｍｇ
に、イソプロパノール６ｍｌと（９２％ｗ／ｗ）水素化
ホウ素ナトリウム１１３．８ｍｇの水溶液１ｍｌを加
え、室温で１６時間撹拌した。撹拌後、反応液に酢酸を
１．６ｍｌ添加してｐＨ５．０とし、８０℃で５時間撹
拌した。減圧下にイソプロパノールを留去し、１Ｎ塩酸
を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて、ｐＨ１１．４とし、酢酸エチ
ルで数回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して（２Ｓ）−６−エトキシ−２−アミノイン
ダン−１−オール８７ｍｇ（収率８４％、シス体／トラ
ンス体＝１／１）を得た。

【００９４】（実施例１０：（±）Ｎ−フタロイル−５
−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製法：第
１発明および第３発明）撹拌子、還流冷却器、三方コッ
ク、アルゴン風船を備えた２５ｍＬのガラス製反応器に
０．１６９７ｇ（０．５ミリモル）の（±）−３−エト
キシ−Ｎ−フタロイルフェニルアラニンと０．５ｍＬの
塩化チオニルを加えた。この混合物を８０℃に加熱し、
アルゴン下で３時間撹拌した。室温まで冷却し、塩化カ
ルシウム管と水酸化カリウムトラップを備えた水流アス
ピレーターで減圧濃縮後、還流冷却器を外し、真空ポン
プを用いて乾燥し、酸塩化物を取得した。

【００９５】アルゴン雰囲気下、得られた酸塩化物に
１，２−ジクロロエタンを加え、８ｍＬの溶液とした
後、０．２４０２ｇ（０．７５ミリモル）の塩化ハフニ
ウム（IV）を加え、室温で５時間撹拌した。これに４ｍ
Ｌの冷２．８Ｎ塩酸を加え、４０ｍＬの酢酸エチルで抽
出後、有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムを加えて乾燥した。抽出液をろ過し、エバポレー
ターで減圧濃縮し、真空ポンプを用いて乾燥し、ＰＴＬ
Ｃ（展開溶媒 へキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝
０．４５）により分離精製し、（±）−Ｎ−フタロイル
−５−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンを０．
０４８２ｇ得た（収率３０％、位置異性体比（５−エト
キシ体：７−エトキシ体）８．６：１）。収率及び位置
異性体比は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よる分析にて行った。分析条件は実施例１と同じであ
る。

【００９６】５−エトキシ体 ^ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）δｐｐｍ：１．４４−１．４７（ｔ、３Ｈ）、３．
３２−３．５５（ｄｄｄ、２Ｈ）、４．１０−４．１５
（ｑ、２Ｈ）、５．０４−５．０８（ｔ、１Ｈ）、６．
８９（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｄ、１Ｈ）、
７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７、７５
（ｄ、１Ｈ）．７．７７−７．８５（ｍ、２Ｈ）

【００９７】７−エトキシ体 ^ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）δｐｐｍ：１．４４−１．４７（ｔ、３Ｈ）、３．
３２−３．５５（ｄｄｄ、２Ｈ）、４．１０−４、１５
（ｑ、２Ｈ）、５．０４−５．０８（ｔ、１Ｈ）、６．
８１−６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．００
（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．
７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８５
（ｍ、２Ｈ）

【００９８】（実施例１１：（±）−Ｎ−フタロイル−
５−エトキシ−２−アミノインダン−１−オンの製法）
実施例１０と同様に酸塩化物を調製した。アルゴン雰囲
気下、得られた酸塩化物に１，２−ジクロロエタンを加
え、８ｍＬの溶液とした後、０．０８２４ｍＬ（１．５
ミリモル）の塩化チタン（IV）を加え、室温で５時間撹
拌した。これに４ｍＬの冷２．８Ｎ塩酸を加え、４０ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出後、有機層を１０ｍＬのブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。抽出液を
ろ過し、エバポレーターで減圧濃縮し、真空ポンプを用
いて乾燥し、（±）−Ｎ−フタロイル−５−エトキシ−
２−アミノインダン−１−オンを得た（収率２６％、位
置異性体比（５−エトキシ体：７−エトキシ体）１０．
５：１）。収率及び位置異性体比は高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）による分析にて行った。

【００９９】（実施例１２）実施例１１において、塩化
チタン（IV）の代わりに０．１０００ｇ（１．５ミリモ
ル）の塩化アルミニウム（III）を用いる以外は実施例
１１と同様に行った。収率２６モル％、位置異性体比
（５−エトキシ体：７−エトキシ体）＝１２．５：１。

【０１００】（比較例１：塩化鉄（III）を用いる
（Ｓ）−Ｎ−フタロイル−６−エトキシ−２−アミノイ
ンダン−１−オンの製造）実施例１において、塩化ハフ
ニウム（IV）の代わりに０．１６２２ｇ（１．０ミリモ
ル）の塩化鉄（III）を用いる以外は実施例１と同様に
行った。 収率４４％、光学収率２０．１％ｅｅ。 この結果は、塩化鉄（III）を用いた場合、収率および
光学収率ともに、本発明の方法に比べて、非常に悪いこ
とを示している。

【０１０１】（比較例２：二塩化エチルアルミニウムを
用いる（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−６−エトキシ
−２−アミノインダン−１−オンの合成 アルゴン風船を備えたガラス製反応器に１０２．１ｍｇ
（０．３８２ミリモル）の（Ｌ）−Ｏ−エチル−Ｎ−メ
トキシカルボニルチロシン、０．３ｍＬの塩化メチレン
および１．４ｍｇのジメチルホルムアミドを加えた。こ
の混合物に、氷冷下、オキザリルクロリド６２．５ｍｇ
（０．４９２ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌し
た。撹拌後、反応液を減圧濃縮し、上記化合物の酸塩化
物を取得した。アルゴン雰囲気下、得られた酸塩化物に
塩化メチレン２ｍｌを加え、氷冷下、０．９３Ｍの二塩
化エチルアルミニウム溶液（ヘキサン溶液）を０．９ｍ
ｌ添加した。室温で２２時間撹拌した後、氷冷下、ＩＮ
塩酸を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。抽出液
を濾過し、エバポレーターで減圧濃縮し、真空ポンプを
用いて乾燥したが、目的とする（Ｓ）−Ｎ−メトキシカ
ルボニル−６−エトキシ−２−アミノインダン−１−オ
ンを取得することはできなかった。

【０１０２】以下の参考例１および２は、第１発明の出
発原料にあたるフェニルアラニン誘導体（１）の製造に
関するものである。

【０１０３】（参考例１：（Ｌ）−Ｏ−エチル−Ｎ−フ
タロイルチロシンの合成） （１）（Ｌ）−Ｎ−アセチルチロシンの合成） 撹拌子を入れた５００ｍＬのガラス製反応器に１６．３
１ｇ（９０ミリモル）のＬ−チロシン、４６．２ｍＬ
の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２１．６ｍＬの水を順
次加えた。０℃に冷却し、２１７．２ｍＬの２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液、２１．７ｍＬ（２３０．４ミリモ
ル）の無水酢酸を加えた。室温で２時間撹拌後、９０ｍ
Ｌの６Ｎ硫酸を加えた。０℃に冷却し、水に難溶性の物
質を析出させ、濾過し、２０ｍＬの水と４０ｍＬのアセ
トンで洗浄した。濾液をエバポレーターで減圧濃縮した
後、１００ｍＬのアセトンで固−液抽出した。有機層を
エバポレーターで減圧濃縮し、真空ポンプを用いて乾燥
し、（Ｌ）−Ｎ−アセチルチロシンを１７．１７ｇ得た
（収率８５％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ アセトン−ｄ６）δｐｐｍ；δ１．９
０（ｓ、３Ｈ）、２．８７−３．１０（ｄｄｄ、２
Ｈ）、４．６３−４．６８（ｑ、１Ｈ）、６．７３−
６．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０６−７．０８（ｄ、２
Ｈ）。

【０１０４】（２）（Ｌ）−Ｎ−アセチル−Ｏ−エチル
チロシンの合成 撹拌子、還流冷却器を備えた２００ｍＬのガラス製反応
器に１７．１１ｇ（７６．６ミリモル）の（Ｌ）−Ｎ−
アセチルチロシン、４４ｍＬ の３０ｗｔ％水酸化ナト
リウ水溶液、２１ｍＬ（１６３．８ミリモル）のジエチ
ル硫酸を順次加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、
１．５時間撹拌した。これを０℃に冷却して、濃硫酸を
加えてｐＨ１にした。析出した結晶を濾過し、５０ｍＬ
の水で洗浄した後、結晶を真空ポンプを用いて乾燥し、
（Ｌ）−Ｎ−アセチル−Ｏ−エチルチロシンを２２．６
５ｇ得た。（収率１００％）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ；δ１．３３−１．３６（ｔ、３Ｈ）、
１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９６（ｄｄｄ、
２Ｈ）、３．４６（ｂｒ、1H）、４．１０−４．１５
（ｑ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．
１８−７．２２（ｄ、２Ｈ）

【０１０５】（３）（Ｌ）−Ｏ−エチルチロシンの合成 撹拌子、還流冷却管を備えた５００ｍＬのガラス製反応
器に２２．６５ｇ（７６．６ミリモル）の（Ｌ）−Ｎ−
アセチル−Ｏ−エチルチロシン、３６０ｍＬの４Ｎ塩酸
を順次加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、３時間
撹拌した。結晶が析出し始めるまでエバポレーターで減
圧濃縮した。アンモニア水を加えてｐＨ６にした。析出
した結晶を濾過し、結晶を４０ｍＬの冷水で洗浄した。
得られた結晶を真空ポンプを用いて乾燥し、（Ｌ）−Ｏ
−エチルチロシンを１２．６６ｇ得た（収率７９％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ＋ＮａＯＤ）δｐｐｍ；δ１．３
６−１．４１（ｔ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、
２．８９−３．１３（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．９７−４．
０３（ｑ、２Ｈ）、４．６４−４．６９（ｍ、1H）、
６．８１−６．８３（ｄ、２Ｈ）、７．１４−７．１６
（ｄ、２Ｈ）

【０１０６】（４）（Ｌ）−Ｏ−エチル−Ｎ−フタロイ
ルチロシンの合成 撹拌子、ディーンスターク管、還流冷却管、三方コッ
ク、風船を備えた１００ｍＬのガラス製反応器に８．５
８ｇ（４１ミリモル）の（Ｌ）−Ｏ−エチルチロシン、
６．０７ｇ（４１ミリモル）の無水フタル酸、６２ｍＬ
のトルエン、０．５３ｍＬ（３．８ミリモル）のトリエ
チルアミンを順次加えた。反応混合物を１２０℃に加熱
し、２時間撹拌した。エバポレーターで減圧濃縮した。
得られた粗結晶に８２ｍＬの水、０．８２ｍＬの濃塩酸
を加え、０℃に冷却し、結晶が粉々になるまで撹拌し
た。結晶を濾過し、結晶を６０ｍＬの水で洗浄した。得
られた結晶を真空ポンプを用いて乾燥し、（Ｌ）−Ｏ−
エチル−Ｎ−フタロイルチロシンを１３．８９ｇ得た
（収率９９．８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ；δ１．３２−
１．３５（ｔ、３Ｈ）、３．５２−３．５５（ｄ、２
Ｈ）、３．８９−３．９５（ｔ、２Ｈ）、５．１６−
５．２０（ｔ、１Ｈ）、６．６９−６．７２（ｄ、２
Ｈ）、７．０４−７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．６８−
７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２
Ｈ）

【０１０７】（参考例２：（±）−３−エトキシ−Ｎ−
フタロイルフェニルアラニンの製法） （１）３−エトキシベンズアルデヒドの合成 撹拌子、三方コック、風船を備えた２００ｍＬのガラス
製反応器に６、１０６ｇ（５０ミリモル）のｍ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド、１３．８２１ｇ（１０ミリモ
ル）の炭酸カリウム、３０ｍＬのアセトンを順次加え
た。室温で１５分撹拌し、４．４ｍＬ（５５ミリモル）
のヨウ化エチルを加えた。室温で８時間撹拌した。５０
ｍＬの冷水を加え、５０ｍＬのトルエン（×３）で抽出
し、２５ｍＬの１０ｗ％水酸化ナトリウム水溶液、続い
て３０ｍＬの水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機層をエバポレーターで減圧濃縮し、真空ポ
ンプを用いて乾燥し、３−エトキシベンズアルデヒドを
３．９３ｇ得た（収率５２％）。^Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４３一１．
４６（ｔ、３Ｈ）、４．０７−４．１２（ｑ、２Ｈ）、
７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７、３８（ｄ、１
Ｈ）、７、４３−７、４５（ｍ、２Ｈ）、９．９７
（ｓ、１Ｈ）

【０１０８】（２）５−（３−エトキシベンザル）ヒダ
ントインの合成 撹拌子、還流冷却器を備えた２００ｍＬのガラス製反応
器に３．９３ｇ（２６．２ミリモル）の、（１）で得ら
れた３−エトキシベンズアルデヒド、２．８８ｇ（２
８．８ミリモル）のヒダントイン、５．２ｍＬのピペリ
ジンを順次加えた。反応混合物を１３０℃に加熱し、１
時間撹拌した。これを６０℃に冷却し、１００ｍＬの水
（６０℃）を加え、さらに撹拌した。濃塩酸を加えてｐ
Ｈ２とした。析出した結晶をろ過し、残った粘性物質に
酢酸エチルを加えて結晶を析出させ、結晶をろ過し、水
で洗浄した。結晶を真空ポンプを用いて乾燥し、５−
（３−エトキシベンザル）ヒダントインを１．８６ｇ得
た（収率３１％）。^ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐ
ｍ：１．２８−１．３１（ｔ、３Ｈ）、３．９５−４．
００（ｑ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７９−
６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９
９−７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｔ、
１Ｈ）

【０１０９】（３）（±）−５−（３−エトキシベンジ
ル）ヒダントインの合成 撹拌子、三方コック、風船を備えた５０ｍＬのカラス製
反応器に０、９２９ｇ（４ミリモル）の（２）で得られ
た５−（３−エトキシベンザル）ヒダントイン、２０ｍ
Ｌのテトラヒドロフランを順次加えた。窒素雰囲気下、
５％パラジウム・カーボンを０．３２ｇ加えた。反応混
合物を水素雰囲気下、室温で２６時間撹拌した。反応溶
液をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を
結晶が析出し始めるまでエバポレーターで減圧濃縮し
た。１７ｍＬの水を加え、結晶を析出させた。析出した
結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を真空ポン
プを用いて乾燥し、（±）−５−（３−エトキシベンジ
ル）ヒダントインを０．７３８ｇ得た（収率７９％）。^Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２３−１．
２８（ｔ、３Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、
３．８７−３．９３（ｑ、２Ｈ）、４．２６−４．２７
（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．
０９（ｔ、１Ｈ）

【０１１０】（４）（±）−３−エトキシフェニルアラ
ニンの合成 撹拌子、還流冷却管、三方コック、風船を備えた５０ｍ
Ｌのカラス製反応器に０．７３８ｇ（３．２ミリモル）
の（３）で合成した（±）−５−（３−エトキシベンジ
ル）ヒダントイン、５．３６ｇ（１７ミリモル）の水酸
化バリウム・８水和物、２６ｍＬの水を順次加えた。反
応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、２１時間
撹拌した。９ｍＬの水を加えた。６Ｎ硫酸を加えて酸性
（ＰＨ１．３）にした。析出した塩をろ過し、水で洗浄
した。ろ液をアンモニア水でｐＨ６にした。ろ液をエバ
ポレーターで減圧濃縮し、固体をろ過し、水洗した。得
られた結晶を真空ポンプを用いて乾燥し、（±）−３−
エトキシフェニルアラニンを０．６１５ｇ得た（収率９
３％）。^Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：１．２３−１．２７
（ｔ、３Ｈ）、２．９３−３．１６（ｄｄｄ、２Ｈ）、
３．８４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０３
（ｑ、２Ｈ）、６．７８−６．８４（ｍ、３Ｈ）、７、
２０−７．２４（ｔ、１Ｈ）

【０１１１】（５）（±）−３−エトキシ−Ｎ−フタロ
イルフェニルアラニンの合成 撹拌子、ディーンスターク管、還流冷却管、三方コッ
ク、風船を備えた５０ｍＬのガラス製反応器に１．４１
ｇ（６．８ミリモル）の（４）で合成した（±）−３−
エトキシフェニルアラニン、１．００ｇ（６．８ミリモ
ル）の無水フタル酸、１０ｍＬのトルエン、０．０８８
ｍＬ（０．６３ミリモル）のトリエチルアミンを順次加
えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌し
た。反応溶液をエバポレーターで減圧濃縮した。得られ
た粗結晶に１３．５ｍＬの水、０．１３５ｍＬの濃塩酸
を加え、０℃に冷却し、結晶が粉々になるまで撹拌し
た。紙晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を真空
ポンプを用いて乾燥し、（±）−３−エトキシ−Ｎ−フ
タロイルフェニルアラニンを２．１５ｇ得た（収率９４
％）。^Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．２９−１．
３２（ｔ、３Ｈ）、３．５４−３．５６（ｄ、２Ｈ）、
３．８１−３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．２４
（ｔ、１Ｈ）、６．６５−６．７４（ｍ、３Ｈ）、７．
０６−７．１０（ｔ、１Ｈ）、７．６７−７．７０
（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）

【０１１２】

【発明の効果】本発明は、上述の構成からなるので、置
換フェニルアラニン誘導体から２−アミノインダン誘導
体を効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ Ｆターム(参考） 4C204 BB04 CB04 DB30 EB03 FB05 FB17 GB01 4H006 AA02 AC28 AC41 AC52 AC81 BA09 BA10 BA11 BA13 BA37 BA67 BJ50 BN20 BP30 BR70 BU44 4H039 CA40 CH20

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２）： 【化１】 で示される２−アミノインダン−１−オン誘導体（２）
   の製造方法であって、該方法は、一般式（１）： 【化２】 で示される置換フェニルアラニン誘導体（１）を、塩化
   鉄（III）と二塩化エチルアルミニウムとを除くルイス
   酸存在下で環化させる工程を含む、方法：ここで、式
   中、Ｒ_１は、水酸基、アルキルオキシ基、アリールオキ
   シ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アルキル
   オキシカルボニルオキシ基、シリルオキシ基、スルホニ
   ルオキシ基、アミノ基またはＮ−置換アミノ基を示し、
   Ｒ_２は脱離基を示し、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立
   して、水素原子または窒素原子上での置換が可能な置換
   基を示すか、Ｒ_３とＲ_４は一緒になって窒素を含有する
   環を形成してもよい。
2. 【請求項２】 前記Ｒ_１が炭素数１〜１０のアルキルオ
   キシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７
   〜１０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜１０のアシル
   オキシ基、炭素数１〜１０のアルキルオキシカルボニル
   オキシ基または−ＮＲ_６Ｒ_７（Ｒ_６およびＲ_７は、それ
   ぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
   基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のア
   ラルキル基、炭素数１〜１０のアシル基、炭素数１〜１
   ０のアルキルオキシカルボニル基、炭素数６〜１０の芳
   香族スルホニル基を示すか、Ｒ_６およびＲ_７は一緒にな
   って窒素原子を含む環を形成していてもよい。）であ
   る、請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 前記Ｒ_１が炭素数１〜１０のアルキルオ
   キシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、または炭
   素数７〜１０のアラルキルオキシ基である、請求項１に
   記載の製造方法。
4. 【請求項４】 前記Ｒ_１が一般式（１）において、パラ
   位またはメタ位に存在している、請求項１から３のいず
   れかの項に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 前記Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立し
   て、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６
   〜１０のアリール基、炭素数７〜１０アラルキル基、炭
   素数１〜１０のアシル基、炭素数１〜１０のアルキルオ
   キシカルボニル基、炭素数１〜１０のアルカンスルホニ
   ル基もしくは炭素数６〜１０の芳香族スルホニル基であ
   るか、またはＲ_３およびＲ_４が窒素と一緒になって環を
   形成している、請求項１から４のいずれかの項に記載の
   製造方法。
6. 【請求項６】 前記Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立し
   て、水素原子、メトキシカルボニル基またはフタロイル
   基である、請求項１から４のいずれかの項に記載の製造
   方法。
7. 【請求項７】 前記ルイス酸が、ハフニウム化合物、ガ
   リウム化合物、アンチモン化合物、ジルコニウム化合
   物、チタン化合物またはスズ化合物である、請求項１か
   ら６のいずれかの項に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 前記ハフニウム化合物、ガリウム化合
   物、アンチモン化合物、ジルコニウム化合物、チタン化
   合物またはスズ化合物が、それぞれハロゲン化物であ
   る、請求項７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 前記ハロゲン化物が塩化物または臭化物
   である、請求項８記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 前記Ｒ_２がハロゲン原子である、請求
    項１から９のいずれかの項に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 前記ハロゲン原子が臭素原子または塩
    素原子である、請求項１０記載の製造方法。
12. 【請求項１２】 前記一般式（１）で示される置換フェ
    ニルアラニン誘導体と、前記一般式（２）で示される２
    −アミノインダン−１−オン誘導体とがともに光学活性
    体である、請求項１から１１のいずれかの項に記載の製
    造方法。
13. 【請求項１３】 一般式（３）： 【化３】 で示される２−アミノインダン−１−オール誘導体
    （３）またはその塩の製造方法であって、該方法は、一
    般式（２Ａ）： 【化４】 で示されるＮ−フタロイル−２−アミノインダン−１−
    オン誘導体（２Ａ）に還元剤を作用させてフタロイル基
    を脱離させる工程を含む、方法：ここで、Ｒ_５は水素原
    子、水酸基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ア
    ラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アルキルオキシカ
    ルボニルオキシ基、シリルオキシ基、スルホニルオキシ
    基、アミノ基またはＮ−置換アミノ基を示す。
14. 【請求項１４】 前記一般式（２Ａ）で示されるＮ−フ
    タロイル−２−アミノインダン−１−オン誘導体（２
    Ａ）が、一般式（１Ａ）： 【化５】 で示されるＮ−フタロイルフェニルアラニン誘導体（１
    Ａ）を、ルイス酸存在下で環化させることにより得られ
    る、請求項１３に記載の製造方法：ここで、Ｒ_５は、水
    素原子、水酸基、アルキルオキシ基、アリールオキシ
    基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アルキルオ
    キシカルボニルオキシ基、シリルオキシ基、スルホニル
    オキシ基、アミノ基またはＮ−置換アミノ基を示し、Ｒ
    _２は脱離基を示す。
15. 【請求項１５】 前記ルイス酸が、ハフニウム化合物、
    ガリウム化合物、アンチモン化合物、ジルコニウム化合
    物、チタン化合物またはスズ化合物である請求項１４に
    記載の製造方法。
16. 【請求項１６】 前記ハフニウム化合物、ガリウム化合
    物、アンチモン化合物、ジルコニウム化合物、チタン化
    合物またはスズ化合物が、それぞれハロゲン化物である
    請求項１５に記載の製造方法。
17. 【請求項１７】 前記ハロゲン化物が塩化物または臭化
    物である、請求項１６に記載の製造方法。
18. 【請求項１８】 前記Ｒ_２がハロゲン原子である、請求
    項１４から１７のいずれかの項に記載の製造方法。
19. 【請求項１９】 前記ハロゲン原子が臭素原子または塩
    素原子である、請求項１８に記載の製造方法。
20. 【請求項２０】 前記一般式（１Ａ）で示されるＮ−フ
    タロイルフェニルアラニン誘導体（１Ａ）および前記一
    般式（２Ａ）で示されるＮ−フタロイル−２−アミノイ
    ンダン−１−オン誘導体（２Ａ）がともに光学活性体で
    ある、請求項１４から１９のいずれかの項に記載の製造
    方法。
21. 【請求項２１】 前記還元剤が水素化ホウ素化合物であ
    る、請求項１３から２０のいずれかの項に記載の製造方
    法。
22. 【請求項２２】 前記水素化ホウ素化合物が、水素化ホ
    ウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
    リチウム、または水素化ホウ素カルシウムである請求項
    ２１に記載の製造方法。
23. 【請求項２３】 還元剤を作用させた後、酸を添加す
    る、請求項１３から２２のいずれかの項に記載の製造方
    法。
24. 【請求項２４】 前記一般式（２Ａ）で示されるＮ−フ
    タロイル−２−アミノインダン−１−オン誘導体（２
    Ａ）と、前記一般式（３）で示される２−アミノインダ
    ン−１−オール誘導体（３）またはその塩がともに光学
    活性体である、請求項１３から２３のいずれかの項に記
    載の製造方法。
25. 【請求項２５】 前記Ｒ_５が水素原子、炭素数１〜１０
    のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ
    基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜
    １０のアシルオキシ基、炭素数１〜１０のアルキルオキ
    シカルボニルオキシ基または−ＮＲ_６Ｒ_７（Ｒ_６および
    Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１０
    のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７
    〜１０のアラルキル基、炭素数１〜１０のアシル基、炭
    素数１〜１０のアルキルオキシカルボニル基、炭素数６
    〜１０の芳香族スルホニル基を示し、またはＲ_６および
    Ｒ_７は一緒になって窒素原子を含む環を形成していても
    よい。）である、請求項１３から２４のいずれかの項に
    記載の製造方法。
26. 【請求項２６】 Ｒ_５が水素原子、炭素数１〜１０のア
    ルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、
    または炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基である、請
    求項１３から２４のいずれかの項に記載の製造方法。
27. 【請求項２７】 一般式（２Ａ’）： 【化６】 で示されるＮ−フタロイル−２−アミノインダン−１−
    オン誘導体（２Ａ’）：ここで、Ｒ_５’はメトキシ基を
    除く炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、炭素数６〜１
    ０のアリールオキシ基または炭素数７〜１０のアラルキ
    ルオキシ基を示す。
28. 【請求項２８】 前記Ｒ_５’がエトキシ基である、請求
    項２７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 前記Ｒ_５’がＮ−フタロイル−２−ア
    ミノインダン−１−オン誘導体において５位または６位
    に存在している、請求項２７または２８に記載の化合
    物。