WO2015098716A1 - ハロゲン置換フタリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むハロゲン置換フタリドの製造方法。工程（Ａ）：エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中、水の存在下、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程。工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得られた反応混合物に含まれるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の一部又は全部を、芳香族炭化水素溶媒に置換する工程。

Description

ハロゲン置換フタリドの製造方法

　本発明は、ハロゲン置換フタリドの製造方法に関する。

　ハロゲン置換フタリドは、医農薬の原料、中間体及び原体として有用な化合物である。特許文献１には、２−プロパノール、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンの存在下、テトラクロロ無水フタル酸と水酸化ホウ素ナトリウムとを反応させ、得られた結晶をろ過して取り出し、洗浄する４，５，６，７−テトラクロロフタリドの製造方法が記載されている。

特開２０１１−２６２９５号公報

　使用溶媒を回収しながら、収率よくハロゲン置換フタリドを製造する方法が求められていた。

　本発明は、以下の［１］~［７］の発明を提供するものである。
［１］　下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むハロゲン置換フタリドの製造方法。
工程（Ａ）：エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中、水の存在下、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程。
工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得られた反応混合物に含まれるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の一部又は全部を、芳香族炭化水素溶媒に置換する工程。
［２］　工程（Ｂ）よりも前に水を反応系に添加する［１］記載の製造方法。
［３］　下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むハロゲン置換フタリドの製造方法。
工程（Ａ）：エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の存在下、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程。
工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得られた反応混合物に水を添加し、該反応混合物に含まれるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の一部又は全部を、芳香族炭化水素溶媒に置換する工程。

［４］　さらに下記工程（Ｃ）を含む［１］~［３］に記載の製造方法。
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた混合物と酸とを混合する工程。
［５］　水の量が、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して０．０５~３モルである［１］~［４］に記載の製造方法。
［６］　ハロゲン置換フタリドが、テトラハロゲン置換無水フタル酸である［１］~［５］に記載の製造方法。
［７］　ハロゲン置換フタリドが、テトラクロロ無水フタル酸である［１］~［６］に記載の製造方法。

＜工程（Ａ）＞
　ハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸が有する４個の水素原子のうちの少なくとも１個が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子に置換された無水フタル酸である。ハロゲン置換無水フタル酸としては、モノハロゲン置換無水フタル酸、ジハロゲン置換無水フタル酸、トリハロゲン置換無水フタル酸及びテトラハロゲン置換無水フタル酸が挙げられる。

　モノハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸が有する４個の水素原子のうちの１個がハロゲン原子に置換された無水フタル酸である。
　モノハロゲン置換無水フタル酸としては、３−フルオロ無水フタル酸、４−フルオロ無水フタル酸、３−クロロ無水フタル酸、４−クロロ無水フタル酸、３−ブロモ無水フタル酸及び４−ブロモ無水フタル酸が挙げられる。

　ジハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸が有する４個の水素原子のうちの２個がハロゲン原子に置換された無水フタル酸である。
　ジハロゲン置換無水フタル酸としては、３，４−ジフルオロ無水フタル酸、３，５−ジフルオロ無水フタル酸、３，６−ジフルオロ無水フタル酸、４，５−ジフルオロ無水フタル酸、３，４−ジクロロ無水フタル酸、３，５−ジクロロ無水フタル酸、３，６−ジクロロ無水フタル酸、４，５−ジクロロ無水フタル酸、３，４−ジブロモ無水フタル酸、３，５−ジブロモ無水フタル酸、３，６−ジブロモ無水フタル酸、４，５−ジブロモ無水フタル酸、３−クロロ−４−フルオロ無水フタル酸、３−クロロ−５−フルオロ無水フタル酸、３−クロロ−６−フルオロ無水フタル酸、４−クロロ−５−フルオロ無水フタル酸、３−ブロモ−４−フルオロ無水フタル酸、３−ブロモ−５−フルオロ無水フタル酸、３−ブロモ−６−フルオロ無水フタル酸及び４−ブロモ−５−フルオロ無水フタル酸が挙げられる。

　トリハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸が有する４個の水素原子のうちの３個がハロゲン原子に置換された無水フタル酸である。
　トリハロゲン置換無水フタル酸としては、３，４，５−トリフルオロ無水フタル酸、３，４，６−トリフルオロ無水フタル酸、３，４，５−トリクロロ無水フタル酸、３，４，６−トリクロロ無水フタル酸、３，４，５−トリブロモ無水フタル酸、３，４，６−トリブロモ無水フタル酸、３，４−ジクロロ−５−フルオロ無水フタル酸、３，４−ジクロロ−６−フルオロ無水フタル酸及び４，５−ジクロロ−３−フルオロ無水フタル酸が挙げられる。

　テトラハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸が有する４個の水素原子の全てがハロゲン原子に置換された無水フタル酸である。
　テトラハロゲン置換無水フタル酸としては、テトラフルオロ無水フタル酸、テトラクロロ無水フタル酸、テトラブロモ無水フタル酸、３，６−ジクロロ−４，５−ジフルオロ無水フタル酸、４，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロ無水フタル酸、６−フルオロ−３，４，５−トリクロロ無水フタル酸及び６−クロロ−３，４，５−トリフルオロ無水フタル酸が挙げられる。

　モノハロゲン置換無水フタル酸、ジハロゲン置換無水フタル酸及びトリハロゲン置換無水フタル酸は、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとの反応に不活性な置換基を、さらに有していてもよい。
　ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとの反応に不活性な置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１~１２のアルキル基が挙げられる。

　ハロゲン置換無水フタル酸は、好ましくはテトラハロゲン置換無水フタル酸であり、より好ましくはテトラクロロ無水フタル酸である。

　ハロゲン置換無水フタル酸は、無水フタル酸をハロゲン化する方法（特開平６−３２９６５３号公報参照。）、ハロゲン置換フタル酸を塩化チオニル等と反応させて脱水する方法（特開平６−１６６５６号公報参照。）により製造することができる。

　水素化ホウ素ナトリウムは、市販のものであってもよいし、ホウ酸エステルと水素化ナトリウムとを反応させる等の公知の方法により調製したものであってもよい。
　水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、ハロゲン置換無水フタル酸１モルに対して、好ましくは０．５モル以上であり、より好ましくは０．５~３モルであり、さらに好ましくは０．７~１．５モルであり、特に好ましくは０．８~１モルである。

　エーテル溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
　エーテル溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンであり、より好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。
　エーテル溶媒は、市販のものをそのまま用いることもできるし、蒸留等の精製手段により精製して用いることもできる。
　エーテル溶媒の使用量は、ハロゲン置換無水フタル酸１重量部に対して、好ましくは０．１~１００重量部、より好ましくは１~１０重量部である。

　アルコール溶媒としては、少なくとも１つの水酸基を有する化合物、具体的にはメタノール及び炭素数２以上のアルコールが挙げられる。
　炭素数２以上のアルコールとしては、炭素数２~１２の１級アルコール、炭素数３~１２の２級アルコール及び炭素数３~１２の３級アルコールが挙げられる。
　炭素数２~１２の１級アルコールとしては、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。
　炭素数３~１２の２級アルコールとしては、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロペンチルアルコール及びシクロヘキシルアルコールが挙げられる。
　炭素数３~１２の３級アルコールとしては、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール及び３−エチル−３−ペンタノールが挙げられる。
　アルコール溶媒は、好ましくは、メタノール、炭素数２~１２の１級アルコール又は炭素数３~１２の２級アルコールであり、より好ましくは、メタノール、炭素数２~６の１級アルコール又は炭素数３~６の２級アルコールであり、さらに好ましくはメタノール又は２−プロパノールであり、さらに一層好ましくは２−プロパノールである。
　アルコール溶媒は、市販のものをそのまま用いることもできるし、蒸留等の精製手段により精製して用いることもできる。
　アルコール溶媒の使用量は、アルコール溶媒がメタノールである場合は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して、好ましくは１~５０モルである。アルコール溶媒が炭素数２以上のアルコールである場合は、ハロゲン置換無水フタル酸１重量部に対して、好ましくは０．１~１００重量部、より好ましくは０．２~１０重量部である。

　工程（Ａ）において、さらに、エーテル溶媒及びアルコール溶媒以外の溶媒であってハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとの反応に不活性な溶媒（以下、不活性溶媒という場合がある。）の存在下で反応を行ってもよい。
　不活性溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン及びキシレンが挙げられ、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒としては、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンが挙げられ、脂肪族炭化水素溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びシクロヘキサンが挙げられる。不活性溶媒は、好ましくは芳香族炭化水素溶媒であり、より好ましくは炭素数６~１０の芳香族炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。
　不活性溶媒は、市販のものをそのまま用いることもできるし、蒸留等の精製手段により精製して用いることもできる。
　不活性溶媒の使用量はエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の溶媒１重量部に対して、好ましくは０．０５~１０重量部であり、より好ましくは０．１~２重量部であり、さらに好ましくは０．１~０．５重量部である。

　工程（Ａ）は、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の溶媒とハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを混合することにより行われる。混合方法として、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と水素化ホウ素ナトリウムとを混合し、得られる混合物とハロゲン置換無水フタル酸とを混合する方法、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒とハロゲン置換無水フタル酸とを混合し、得られる混合物に水素化ホウ素ナトリウムを混合する方法が挙げられる。エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒とハロゲン置換無水フタル酸とを混合し、得られる混合物に水素化ホウ素ナトリウムを混合する方法が好ましい。水素化ホウ素ナトリウム並びにエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒は、それぞれ分割して添加することができる。水素化ホウ素ナトリウムを調製して用いる場合、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒とハロゲン置換無水フタル酸とを混合し、得られる混合物中で水素化ホウ素ナトリウムを調製することもできる。
　ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとの反応温度は、通常−２０~２００℃、好ましくは−１０~１００℃、より好ましくは−５~８０℃である。
　工程（Ａ）は、常圧下、減圧下又は加圧下で行われ、好ましくは常圧下で行われる。反応の進行度合いは、ガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

＜工程（Ｂ）＞
　置換は、工程（Ａ）で得られた反応混合物（以下、混合物（Ａ）という場合がある。）からエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む溶媒を留去し、芳香族炭化水素溶媒を添加することにより行われることが好ましい。
　工程（Ｂ）で得られる混合物（以下、混合物（Ｂ）という場合がある。）に含まれる溶媒は、芳香族炭化水素溶媒を含む。混合物（Ｂ）に含まれる溶媒は、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒又は不活性溶媒を含んでいてもよい。
　混合物（Ｂ）に含まれる溶媒に対する、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の含有率は、通常１０重量％未満であり、好ましくは５重量％未満である。
　混合物（Ｂ）に含まれる溶媒に対する、芳香族炭化水素溶媒の含有率は、通常９０重量％以上であり、好ましくは９５重量％以上である。
　混合物（Ａ）にエーテル溶媒が含まれる場合、混合物（Ｂ）に含まれる溶媒に対するエーテル溶媒の含有率は、好ましくは３重量％以下である。
　混合物（Ａ）にアルコール溶媒が含まれる場合、混合物（Ｂ）に含まれる溶媒に対するアルコール溶媒の含有率は、好ましくは２重量％以下である。
　芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン及びキシレンが挙げられ、好ましくはトルエンである。
　留去した溶媒は、再利用して工程（Ａ）におけるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒として用いることが好ましい。再利用する前に、精留など精製操作を行うことがより好ましい。

　反応系への水の添加は、工程（Ａ）より前に行ってもよいし、工程（Ａ）中に行ってもよいし、工程（Ａ）と工程（Ｂ）との間に行ってもよい。工程（Ａ）と工程（Ｂ）との間に水を添加することが好ましい。
　なお、工程（Ａ）において溶媒中に既に水が含有されている場合には、水を添加しないで反応を実施してもよい。
　反応系への水の添加量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して０．０５~３モルであることが好ましい。
　工程（Ａ）より前に水を反応系へ添加する場合、水の添加量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して通常０．０５~１モルであり、好ましくは０．０５~０．５モルであり、より好ましくは０．１~０．３モルである。
　工程（Ａ）中に水を反応系へ添加する場合、水の添加量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して通常０．０５~１モルであり、好ましくは０．０５~０．５モルであり、より好ましくは０．１~０．３モルである。
　工程（Ａ）と工程（Ｂ）との間に反応系へ水を添加する場合、水の添加量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して通常０．０５~３モルであり、好ましくは０．１~１モルであり、より好ましくは０．２~０．６モルである。
　水は、上述の不活性溶媒とともに添加してもよい。
　水を添加するときの反応混合物の温度は、通常−２０~２００℃、好ましくは−２０~８０℃、より好ましくは−１０~４０℃である。

　本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含むことが好ましい。
＜工程（Ｃ）＞
　酸としては、塩化水素、硫化水素、ホウ酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、シュウ酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸；及びベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸が挙げられる。酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは硫化水素である。
　酸は、市販のものを用いることができ、単独で用いてもよいし、溶媒と混合して用いてもよい。酸と混合する溶媒としては、水、上述のエーテル溶媒、上述のアルコール溶媒等が挙げられる。酸と溶媒とを混合する場合は、酸と溶媒とを混合した混合物として用いてもよく、混合物としては硫化水素と水との混合物である硫酸が挙げられる。硫酸の場合は、好ましくは５~３８重量％の硫酸、より好ましくは２０~３８重量％の硫酸である。
　酸の使用量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して、通常０．５~１０モルである。

　混合物（Ｂ）と酸との混合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、上述の不活性溶媒、上述のエーテル溶媒、上述のアルコール溶媒等が挙げられる。
　混合物（Ｂ）と酸とを混合する方法としては、溶媒と酸とを混合し、得られる酸溶液中に混合物（Ｂ）を添加する方法や、混合物（Ｂ）に酸を添加する方法が挙げられる。混合物（Ｂ）及び酸は分割して添加してもよい。
　工程（Ｂ）で得られた混合物と酸との混合温度は、通常１０~７０℃である。

＜取り出し工程＞
　本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ）及び取り出し工程を含むことが好ましく、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び取り出し工程を含むことがより好ましい。
　取り出し工程は、混合物（Ｂ）又は工程（Ｃ）で得られた混合物からハロゲン置換フタリドを取り出す工程である。
　混合物（Ｂ）又は工程（Ｃ）で得られた混合物からハロゲン置換フタリドを取り出す方法としては、混合物（Ｂ）又は工程（Ｃ）で得られる混合物をろ過、デカンテーション等により固液分離する方法が挙げられる。必要に応じて、固液分離する前に、中和、濃縮、冷却等をしてもよい。取り出したハロゲン置換フタリドを、乾燥することが好ましい。
＜精製工程＞
　取り出し工程で得られたハロゲン置換フタリドを、さらに精製することが好ましい。精製方法としては、例えば、洗浄、カラムクロマトグラフィー、結晶化等が挙げられる。結晶化方法としては、溶媒にハロゲン置換フタリドを溶解して溶液を調製し、得られる溶液を冷却する方法、前記溶液を濃縮する方法、前記溶液に貧溶媒を添加する方法等が挙げられる。溶液に貧溶媒を添加する方法が好ましい。

　ハロゲン置換フタリドとして、４−フルオロフタリド、５−フルオロフタリド、６−フルオロフタリド、７−フルオロフタリド、４−クロロフタリド、５−クロロフタリド、６−クロロフタリド、７−クロロフタリド、４−ブロモフタリド、５−ブロモフタリド、６−ブロモフタリド、７−ブロモフタリド、４，５−ジフルオロフタリド、４，６−ジフルオロフタリド、４，７−ジフルオロフタリド、５，６−ジフルオロフタリド、４，５−ジクロロフタリド、４，６−ジクロロフタリド、４，７−ジクロロフタリド、５，６−ジクロロフタリド、４，５−ジブロモフタリド、４，６−ジブロモフタリド、４，７−ジブロモフタリド、５，６−ジブロモフタリド、４−クロロ−５−フルオロフタリド、４−クロロ−６−フルオロフタリド、４−クロロ−７−フルオロフタリド、５−クロロ−６−フルオロフタリド、４−ブロモ−５−フルオロフタリド、４−ブロモ−６−フルオロフタリド、４−ブロモ−７−フルオロフタリド、５−ブロモ−６−フルオロフタリド、
４，５，６−トリフルオロフタリド、４，５，７−トリフルオロ−フタリド、４，５，６−トリクロロフタリド、４，５，７−トリクロロフタリド、４，５，６−トリブロモフタリド、４，５，７−トリブロモフタリド、４，５−ジクロロ−６−フルオロフタリド、４，５−ジクロロ−７−フルオロフタリド、５，６−ジクロロ−４−フルオロフタリド、４，５，６，７−テトラフルオロフタリド、４，５，６，７−テトラクロロフタリド、４，５，６，７−テトラブロモフタリド、４，７−ジクロロ−５，６−ジフルオロフタリド、５，６−ジクロロ−４，７−ジフルオロフタリド、７−フルオロ−４，５，６−トリクロロフタリド及び７−クロロ−４，５，６−トリフルオロフタリド等が挙げられる。
　本発明によれば、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒を回収しながら、収率よくハロゲン置換フタリドを製造することが可能となる。

　次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン１５０．２ｇ、トルエン９０．１ｇ及び２−プロパノール１８．８ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム７．９ｇを約１時間かけて分割添加した後、−５℃にて３時間撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．２ｇ及び水１．１ｇを添加したところ、穏やかな発泡とともに黄色から黄白色スラリーへと変化した。得られたスラリーを６０℃で、２４時間撹拌し安定性を確認したところ含量の低下は見られなかった。
　その後、３０~４０℃で減圧下溶媒を６５７．９ｇ留去した。留去した溶媒の組成は、トルエン７７．３重量％、１，２−ジメトキシエタン２１．９重量％、２−プロパノール１．５重量％、水４７２重量ｐｐｍであった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣に、トルエン２９１．９ｇを加え、溶媒を置換した混合物を得た。
　得られた混合物を、トルエン１２０．２ｇ及び２０．６重量％硫酸１５１．５ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水で洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３２７．６ｇ留去し、トルエン３０．２ｇの添加、５０重量％２−プロパノールトルエン溶液２４０．２ｇの滴下を順次実施した。その後、７０℃まで２時間、−５℃まで３時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を５０重量％２−プロパノール−トルエン溶液６０．２ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４５．７ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、収率を求めた。
　収率：８０．３％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（実施例２）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．３ｇ、トルエン２８．１ｇ及び２−プロパノール１８．８ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム８．０ｇを約１時間かけて分割添加した後、−５℃にて３時間撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．２ｇ及び水１、９ｇを添加したところ、穏やかな発泡とともに黄色から黄白色スラリーへと変化した。得られたスラリーを４０℃で、１３８時間撹拌し安定性を確認したところ、含量の低下は見られなかった。
　３０~４０℃で減圧下溶媒を６０８．６ｇ留去した。留去した溶媒の組成は、トルエン６６．７重量％、１，２−ジメトキシエタン３１．７重量％、２−プロパノール１．４重量％、水２１７重量ｐｐｍであった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣に、トルエン２６６．６ｇを加え、溶媒を置換した混合物を得た。
　得られた混合物を、トルエン１２４．９ｇ及び２０．６重量％硫酸１５１．６ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３０９．６ｇ留去し、トルエン２７．６ｇの添加、５０重量％２−プロパノール２−プロパノールトルエン溶液２４０．０ｇの滴下を順次実施した。その後、７０℃まで２時間、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を５０重量％２−プロパノール−トルエン溶液１２０．２ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４３．９ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、収率を求めた。
　収率：７８．１％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（実施例３）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．２ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．３ｇ、トルエン２８．０ｇ、及び２−プロパノール１８．９ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム８．１ｇを約１時間かけて分割添加した後、−５℃にて３時間撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．２ｇ及び水３．９ｇを添加したところ、穏やかな発泡とともに黄色から黄白色スラリーへと変化した。得られたスラリーを４０℃、６７時間撹拌し安定性を確認したところ、含量の低下は見られなかった。
３０~４０℃で減圧下溶媒を６１１．５ｇ留去した。留去した溶媒の組成は、トルエン６４．８重量％、１，２−ジメトキシエタン３３．０重量％、２−プロパノール２．１重量％、水７０６重量ｐｐｍであった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣にトルエン２２０．９ｇを加えて、溶媒が置換された混合物を得た。
　得られた混合物を、トルエン１２２．０ｇ及び２０．６重量％硫酸１５２．０ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水で洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３４２．０ｇ留去し、トルエン２７．７ｇの添加、５０重量％２−プロパノール−トルエン溶液２４０．５ｇの滴下を順次実施した。その後、７０℃まで２時間、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を５０重量％２−プロパノールトルエン溶液１２０．４ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４５．３ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、収率を求めた。
　収率：８０．３％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（実施例４）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．５ｇ、トルエン２８．０ｇ及び２−プロパノール１５．０ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇを１０時間かけて分割添加した後、−５℃にて３時間撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．９ｇ及び水１．２ｇを添加したところ、穏やかな発泡とともに黄色から黄白色スラリーへと変化した。
　得られたスラリーを３０~４０℃で減圧下溶媒を６００．５ｇ留去した。留去した溶媒の組成は、トルエン６６．２重量％、１，２−ジメトキシエタン３２．５重量％、２−プロパノール１．３重量％であった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣に、トルエン４２２．８ｇを加えて、溶媒を置換した混合物を得た。
　得られた混合物を、２０．６重量％硫酸１５１．８ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３８９．６ｇ留去し、トルエン３３．４ｇの添加、４５重量％２−プロパノールトルエン溶液２６６．７ｇの滴下を順次実施した。その後、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を４５重量％２−プロパノール−トルエン溶液６０．６ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４６．１ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、収率を求めた。
　収率：８１．１％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（実施例５）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．０ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．４ｇ、トルエン２８．１ｇ、２−プロパノール１５．０ｇ及び水１．３ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇを５時間かけて分割添加した後、−５℃にて終夜撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．５ｇ及び水１．２ｇを添加し、３０~４０℃で減圧下溶媒を５９７．０ｇ留去したところ、留分の溶媒組成は、トルエン６４．６重量％、１，２−ジメトキシエタン３２．８重量％、２−プロパノール１．９重量％であった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣に、トルエン４０３．８ｇを加えて、溶媒を置換した反応混合物を得た。
　得られた混合物を、２０．６重量％硫酸１５１．４ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水１２０．２ｇにて洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３５８．１ｇ留去し、トルエン１３．４ｇの添加、４５重量％２−プロパノール−トルエン溶液２６６．８ｇの滴下を順次実施した。その後、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を４５重量％２−プロパノール−トルエン溶液６０．３ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４２．６ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、結晶、濾液、洗液中の４，５，６，７−テトラクロロフタリド含量を決定し、その収率を求めた。
　収率：７５．１％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（実施例６）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．２ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．４ｇ、トルエン２８．１ｇ、２−プロパノール１５．２ｇ及び水０．８ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇを５時間かけて分割添加した後、−５℃にて終夜撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．３ｇを添加し、３０~４０℃で減圧下溶媒を６５３．３ｇ留去したところ、留分の溶媒組成は、トルエン６７．５重量％、１，２−ジメトキシエタン３１．０重量％、２−プロパノール１．５重量％であった。濃縮残渣は、高粘度スラリーから低粘度スラリーとなりスケーリングも僅かに生じる程度でマス性状の改善が見られた。その送液性は良好であった。得られた残渣に、トルエン５０２．７ｇを加えて、溶媒を置換した混合物を得た。
　得られた混合物を、２０．６重量％硫酸１５１．３ｇを仕込んだセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水１２０．３ｇにて洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３９５．４ｇ留去し、トルエン２．３ｇの添加、４５重量％２−プロパノールトルエン溶液２６７．０ｇの滴下を順次実施した。その後、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を４５重量％２−プロパノール−トルエン溶液６０．２ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド４５．２ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、結晶、濾液、洗液中の４，５，６，７−テトラクロロフタリド含量を決定し、その収率を求めた。
　収率：７９．２％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

（参考例１）
　セパラブルフラスコに、室温でテトラクロロ無水フタル酸６０．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン２１２．３ｇ、トルエン２８．０ｇ及び２−プロパノール１８．８ｇを仕込み、得られた混合物を攪拌しながら−５℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム８．０ｇを約１時間かけて分割添加した後、−５℃にて３時間撹拌した。
　得られた混合物にトルエン４８０．６ｇを添加し、４０℃、２１時間撹拌して安定性を確認したところ、含量の低下が確認された（保持率約９５重量％）。３０~４０℃で減圧下溶媒を５６８．１ｇ留去した。留去した溶媒の組成は、トルエン６５．１重量％、１，２−ジメトキシエタン３０．８重量％、２−プロパノール０．６重量％であった。濃縮残渣は、高粘度スラリーとなり多量のスケーリングのため、全量送液することは困難であった。また、この濃縮残渣にトルエン２２７．３ｇを添加しても大幅な改善は見られなかった。得られた残渣に、トルエンを加えて、溶媒を置換した混合物を得た。
　得られた混合物を、トルエン１２０．２ｇ及び２０．６重量％硫酸１５１．３ｇをセパラブルフラスコに４０℃にて３０分かけて滴下したところ、穏やかな発泡が観察された。得られた混合物を８０℃に昇温し、静置分液後、有機層を水１２０．０ｇにて洗浄してさらに分液操作を行った。
　得られた有機層について、常圧下溶媒を３３５．６ｇ留去し、トルエン２７．１ｇの添加、５０重量％２−プロパノール−トルエン溶液２４０．２ｇの滴下を順次実施した。その後、７０℃まで２時間、０℃まで１４時間かけて冷却することで白色結晶を析出させ、濾過を行った。濾過した結晶を５０重量％２−プロパノール−トルエン溶液１２０．２ｇで洗浄し、乾燥した後に、４，５，６，７−テトラクロロフタリド３７．２ｇを白色結晶として得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により、結晶、濾液、洗液中の４，５，６，７−テトラクロロフタリド含量を決定し、その収率を求めた。
　収率：６５．６％（テトラクロロ無水フタル酸基準）

　本発明によれば、エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒を回収しながら、収率よくハロゲン置換フタリドを製造することができる。

Claims (7)

1. 　下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むハロゲン置換フタリドの製造方法。
   工程（Ａ）：エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中、水の存在下、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程。
   工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得られた反応混合物に含まれるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の一部又は全部を、芳香族炭化水素溶媒に置換する工程。
2. 　工程（Ｂ）よりも前に水を反応系に添加する請求項１に記載の製造方法。
3. 　下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含むハロゲン置換フタリドの製造方法。
   工程（Ａ）：エーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の存在下、ハロゲン置換無水フタル酸と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる工程。
   工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得られた反応混合物に水を添加し、該反応混合物に含まれるエーテル溶媒及びアルコール溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒の一部又は全部を、芳香族炭化水素溶媒に置換する工程。
4. 　さらに下記工程（Ｃ）を含む請求項２又は３に記載の製造方法。
   工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた混合物と酸とを混合する工程。
5. 　水の量が、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して０．０５~３モルである請求項２又は３に記載の製造方法。
6. 　ハロゲン置換フタリドが、テトラハロゲン置換無水フタル酸である請求項２又は３に記載の製造方法。
7. 　ハロゲン置換フタリドが、テトラクロロ無水フタル酸である請求項２又は３に記載の製造方法。