JP2003528882A - ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−（８ａ−アルキル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法 - Google Patents
９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−（８ａ−アルキル）−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 主溶媒としてピリジンを用いた反応媒体中で立体特異的ベックマン転位でイミド化中間体を作る、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）およびその８ａ−アルキル化誘導体との製造方法。
【解決手段】 還元段階においてベックマン転位反応の媒体中に生成した化合物を反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形の上記イミド化物は不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出した後に、十分な量のホウ化水素を直接作用させる。この化合物（Ｖ）はアルデヒドを用いて反応媒体から単離せずに直接８ａ−位をＮ−アルキル化できる。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡか
ら９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡおよびその８ａ−
アルキル化誘導体を製造する方法に関するものである。
ら９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡおよびその８ａ−
アルキル化誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
本発明は特に、エリスロマイシン(erythromycine)型のマクロライド抗生物質
、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるそのアザ
マクロライド(aza-Macrolide)誘導体に関するものである：
、特に欧州特許第５０８，６９９号の対象である下記一般式で表されるそのアザ
マクロライド(aza-Macrolide)誘導体に関するものである：
【０００３】
【化６】
（ここで、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基ま
たはＣ6−Ｃ12アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されて
いてもよい）
たはＣ6−Ｃ12アリールスルホニル基であり、これらは必要に応じて置換されて
いてもよい）
【０００４】
この化合物はエリスロマイシンＡから得られ、その合成法は下記の２つの主要
段階から成る： （１）エリスロマイシンＡの９（Ｅ）−オキシムから９（Ｚ）−オキシムに異性
化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイクルを
作り、 （２）４''位のクラディノーズ（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）基を改質して４''（Ｓ）
−ＯＨを４''（Ｒ）−ＮＨ2へ変換する。
段階から成る： （１）エリスロマイシンＡの９（Ｅ）−オキシムから９（Ｚ）−オキシムに異性
化し、それを立体特異的ベックマン転位して８ａ−アザライドマクロサイクルを
作り、 （２）４''位のクラディノーズ（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）基を改質して４''（Ｓ）
−ＯＨを４''（Ｒ）−ＮＨ2へ変換する。
【０００５】
本発明は特にこの合成の第１段階に関するもので、下記の一般式ＩＩの９−（
Ｚ）オキシムエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ(必要に応じて８ａアルキル化されていてもよい)を直接製造す
る新規な方法に関するものである。 従来の合成法は下記の図で表すことができる：
Ｚ）オキシムエリスロマイシンＡから９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ(必要に応じて８ａアルキル化されていてもよい)を直接製造す
る新規な方法に関するものである。 従来の合成法は下記の図で表すことができる：
【０００６】
【化７】
【０００７】
しかし、この従来法の反応条件は工業的規模で用いることはできない。
すなわち、第１に、従来法の反応条件ではイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを
単離する必要があるが、ピリジンが抑制剤となるため、イミド化中間体を含む反
応媒体を水素化ホウ素ナトリウムで直接還元することができない。さらに、この
中間体は不安定で、単離時にデハイドレートし易いため、収率が大幅に低下する
。
単離する必要があるが、ピリジンが抑制剤となるため、イミド化中間体を含む反
応媒体を水素化ホウ素ナトリウムで直接還元することができない。さらに、この
中間体は不安定で、単離時にデハイドレートし易いため、収率が大幅に低下する
。
【０００８】
また、一般式ＩＶのイミド化物は１０位でエピマー化し易いため、生産性はさ
らに低下する。さらに、従来の還元条件、すなわちエチレングリコールまたはメ
タノールで調製した水素化ホウ素ナトリウムは一般式ＩＩＩのイミド化物に対し
て効果が十分ではない。
らに低下する。さらに、従来の還元条件、すなわちエチレングリコールまたはメ
タノールで調製した水素化ホウ素ナトリウムは一般式ＩＩＩのイミド化物に対し
て効果が十分ではない。
【０００９】
従って、従来の実験条件下では上記の２つの段階すなわちベックマン転位の段
階と２種のイミド化物を中間単離して水素化ホウ素ナトリウムで還元する段階と
で全収率を３０％以上にするのは難しい。
階と２種のイミド化物を中間単離して水素化ホウ素ナトリウムで還元する段階と
で全収率を３０％以上にするのは難しい。
本発明の目的は上記の合成法に代わる効率的な方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の対象は、ピリジンを主溶媒として用いた反応媒体中で、下記一般式Ｉ
Ｉ：
Ｉ：
【００１１】
【化８】
【００１２】
の化合物を立体特異的ベックマン転位よって下記一般式ＩＩＩおよびＩＶ：
【００１３】
【化９】
【００１４】
の２つの中間イミド化物を作り、次いで、これらの化合物ＩＩＩおよびＩＶを還
元して下記一般式Ｖ：
元して下記一般式Ｖ：
【００１５】
【化１０】
【００１６】
の化合物を製造する方法において、
還元段階において、ベックマン転位反応の媒体中に生成した上記化合物ＩＩＩ
およびＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形の上
記イミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出し
た後に、十分な量のホウ化水素を直接作用させることを特徴とする方法にある。
およびＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形の上
記イミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出し
た後に、十分な量のホウ化水素を直接作用させることを特徴とする方法にある。
【００１７】
本発明方法の別の特徴は、還元反応後に生じる一般式Ｖの化合物を反応媒体か
ら単離せずに、この混合物に十分量のアルキル化剤を添加して混合物中で直接Ｎ
−アルキル化させて、一般式ＶＩの９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造することにある。
ら単離せずに、この混合物に十分量のアルキル化剤を添加して混合物中で直接Ｎ
−アルキル化させて、一般式ＶＩの９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造することにある。
【００１８】
本発明者達は、中間イミド化合物ＩＩＩおよびＩＶをベックマン転位混合物か
ら予め単離せずに、ピリジンとは混和性があるが３'−ジメチルアミノ基をプロ
トン化したイミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いて反応媒体
からピリジンを抽出することによって極めて満足のいく収率で上記化合物を還元
できるということを偶然に見出した。
ら予め単離せずに、ピリジンとは混和性があるが３'−ジメチルアミノ基をプロ
トン化したイミド化物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いて反応媒体
からピリジンを抽出することによって極めて満足のいく収率で上記化合物を還元
できるということを偶然に見出した。
【００１９】
本発明方法は、反応媒体からイミド化物を抽出する従来法とは逆の方法で、イ
ミド化物を含む転位で得られた残留物をジクロロメタンによって水／ジクロロメ
タン混合物中で分配抽出する。 驚くべきことに、炭化水素を用いることによってイミド化物ＩＶをほとんど分
解せずに混合物からピリジンを抽出除去でき、従って、収率および工業規模での
実施に不利なイミド化中間体の単離段階を効果的に省略でき、さらに、水および
／または有機溶媒中でアルカリ金属ホウ化水素でイミド化中間体を効率的に還元
することができる。本発明方法は、全収率値が３０％である従来法に比べて、全
収率が著しく向上するという利点がある。
ミド化物を含む転位で得られた残留物をジクロロメタンによって水／ジクロロメ
タン混合物中で分配抽出する。 驚くべきことに、炭化水素を用いることによってイミド化物ＩＶをほとんど分
解せずに混合物からピリジンを抽出除去でき、従って、収率および工業規模での
実施に不利なイミド化中間体の単離段階を効果的に省略でき、さらに、水および
／または有機溶媒中でアルカリ金属ホウ化水素でイミド化中間体を効率的に還元
することができる。本発明方法は、全収率値が３０％である従来法に比べて、全
収率が著しく向上するという利点がある。
【００２０】
本発明者達はさらに、アルデヒドを添加することで、得られた還元化合物を反
応媒体中で直接Ｎ−アルキル化でき、この還元化合物を単離する必要がないとい
うことを見出した。 特にＮ−メチル化の場合には、上記の欧州特許第５０８，６９９号で用いられ
るエシュヴァイラー−クラーク法のクロロホルムおよび蟻酸を使用しないで済み
、さらに、温度および時間の点で単純化された条件下で反応が行われるという利
点もある。 以下、本発明の方法を下記の反応式を参照してさらに詳細に説明する：
応媒体中で直接Ｎ−アルキル化でき、この還元化合物を単離する必要がないとい
うことを見出した。 特にＮ−メチル化の場合には、上記の欧州特許第５０８，６９９号で用いられ
るエシュヴァイラー−クラーク法のクロロホルムおよび蟻酸を使用しないで済み
、さらに、温度および時間の点で単純化された条件下で反応が行われるという利
点もある。 以下、本発明の方法を下記の反応式を参照してさらに詳細に説明する：
【００２１】
【化１１】
【００２２】
【化１２】
【００２３】
反応方法１では、最初に一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムをピリジンベース
の媒体中でベックマン転位してイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを生成する。こ
れらは単離しない。 この転位は塩化スルホニル、好ましくは塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニル
および塩化メシルの中から選択される塩化スルホニルを用いて行う。
の媒体中でベックマン転位してイミド化中間体ＩＩＩおよびＩＶを生成する。こ
れらは単離しない。 この転位は塩化スルホニル、好ましくは塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニル
および塩化メシルの中から選択される塩化スルホニルを用いて行う。
【００２４】
本発明の好ましい実施例では、一般式ＩＩの９−（Ｚ）−オキシムを無水ピリ
ジン中で固体またはトルエン等の有機溶媒中の溶液の形をした塩化トシルで処理
する。塩化トシルの量は一般に９−（Ｚ）−オキシムに対して１〜１０当量、好
ましくは１．５〜４当量である。上記の有機溶媒は一般に塩化トシルを溶解する
のに十分な量で存在する。反応は好ましくは０〜５℃の温度で行う。
ジン中で固体またはトルエン等の有機溶媒中の溶液の形をした塩化トシルで処理
する。塩化トシルの量は一般に９−（Ｚ）−オキシムに対して１〜１０当量、好
ましくは１．５〜４当量である。上記の有機溶媒は一般に塩化トシルを溶解する
のに十分な量で存在する。反応は好ましくは０〜５℃の温度で行う。
【００２５】
反応後、反応媒体中に存在するピリジンおよびその他の有機溶媒とは混和性が
あるが３'位のジメチルアミノ基がプロトン化されたイミド化中間体は不溶であ
る炭化水素を反応媒体中に添加する。この炭化水素は５〜１５個の炭素原子を有
する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の中から選択するのが好ましい。その代
表例としてはペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタン
が挙げられる。ヘプタンがより好ましい。
あるが３'位のジメチルアミノ基がプロトン化されたイミド化中間体は不溶であ
る炭化水素を反応媒体中に添加する。この炭化水素は５〜１５個の炭素原子を有
する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素の中から選択するのが好ましい。その代
表例としてはペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタン
が挙げられる。ヘプタンがより好ましい。
【００２６】
次に、反応媒体を静置分離し、ピリジンを含む有機溶媒を含む上側相を除去す
る。その後、還元反応用の溶媒を残留物に添加する。この還元反応用の溶媒は水
および／またはＣ1−Ｃ10アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパ
ノールから選択される有機溶媒、またはアミド型の溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または環状ウレア型
の溶媒、好ましくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（
ＤＭＥＵ）にすることができる。
る。その後、還元反応用の溶媒を残留物に添加する。この還元反応用の溶媒は水
および／またはＣ1−Ｃ10アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパ
ノールから選択される有機溶媒、またはアミド型の溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または環状ウレア型
の溶媒、好ましくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（
ＤＭＥＵ）にすることができる。
【００２７】
次に、ホウ化水素、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カ
リを添加し、反応温度を好ましくは０〜５℃に維持する。ホウ化水素化物の量は
還元される化合物に対して一般に３〜１５当量、好ましくは４〜５当量である。
リを添加し、反応温度を好ましくは０〜５℃に維持する。ホウ化水素化物の量は
還元される化合物に対して一般に３〜１５当量、好ましくは４〜５当量である。
【００２８】
反応後、一般式Ｖのアミンを反応方法１に従って単離するか、反応方法２に従
って８ａ位を直接Ｎ−アルキル化する。 アミンＶは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体か
ら単離できる。 本発明の別の実施例では、一般式Ｖのアミンを十分量のアルデヒドＲ'ＣＨＯ
（ここで、Ｒ'は水素原子またはＣ1−Ｃ9アルキルまたはＣ2−Ｃ9アルケニル基
）を添加して還元用反応媒体中で直接変換させて下記一般式ＶＩＩの化合物を製
造することができる：
って８ａ位を直接Ｎ−アルキル化する。 アミンＶは一般に抽出、洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体か
ら単離できる。 本発明の別の実施例では、一般式Ｖのアミンを十分量のアルデヒドＲ'ＣＨＯ
（ここで、Ｒ'は水素原子またはＣ1−Ｃ9アルキルまたはＣ2−Ｃ9アルケニル基
）を添加して還元用反応媒体中で直接変換させて下記一般式ＶＩＩの化合物を製
造することができる：
【００２９】
【化１３】
（ここで、Ｒ'は上記定義のもの）
【００３０】
アルデヒドとしてはＣ1−Ｃ4アルデヒド、さらに好ましくはホルムアルデヒド
、エタナールまたはプロパナールを用いるのが好ましい。 本発明方法のこの実施例では、還元用反応媒体中に含まれるアミンＶを単離せ
ずに、この媒体中にホルムアルデヒドを直接添加する。反応温度は−１０℃から
＋３０℃である。反応時間は一般に２時間である。 こうして生成した下記一般式ＶＩの８ａ−Ｎ−メチル化アミンは一般に抽出、
洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる：
、エタナールまたはプロパナールを用いるのが好ましい。 本発明方法のこの実施例では、還元用反応媒体中に含まれるアミンＶを単離せ
ずに、この媒体中にホルムアルデヒドを直接添加する。反応温度は−１０℃から
＋３０℃である。反応時間は一般に２時間である。 こうして生成した下記一般式ＶＩの８ａ−Ｎ−メチル化アミンは一般に抽出、
洗浄、乾燥操作を含む従来の手順に従って反応媒体から単離できる：
【００３１】
【化１４】
【００３２】
従って、本発明方法は、ピリジンベースの媒体中で行われる９−（Ｚ）−オキ
シムエリスロマイシンＡのベックマン転位反応と、その結果生成したイミド化中
間体を単離せずにホウ化水素で還元する反応とを連続的に行うことができるとい
う利点がある。
シムエリスロマイシンＡのベックマン転位反応と、その結果生成したイミド化中
間体を単離せずにホウ化水素で還元する反応とを連続的に行うことができるとい
う利点がある。
【００３３】
本発明方法の別の実施例では、還元用反応媒体中で還元された化合物のアルキ
ル化反応、例えばメチル化を単純化された条件下で直接行うことができる。 以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。実験は全て不活性雰囲気下で行う。
ル化反応、例えばメチル化を単純化された条件下で直接行うことができる。 以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。実験は全て不活性雰囲気下で行う。
【００３４】
【実施例】実施例１
反応方法１による固体塩化トシルの添加と水中での還元による９−デオキソ−８
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２ｇの（９Ｚ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．６７ｍｍｏｌ）を入れ、
次いで、１６ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１．
３２ｇの塩化トシル（６．９ｍｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ入れる。得られ
た反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２０ｍｌのヘプタンを添加
する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去し、再び２０ｍ
ｌのヘプタンを攪拌せずに添加し、次いで、上側相を吸引で除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら１０ｍｌの蒸留水を添加した後、０．４ｇの
水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得
られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌの
メタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３
に酸性化する。得られた水相を１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相
を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基
性化する。２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １．７３ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％、すなわ
ち定量収率は６０％である。
ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２ｇの（９Ｚ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２．６７ｍｍｏｌ）を入れ、
次いで、１６ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、１．
３２ｇの塩化トシル（６．９ｍｍｏｌ、２．６当量）を少しずつ入れる。得られ
た反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、この温度で２０ｍｌのヘプタンを添加
する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去し、再び２０ｍ
ｌのヘプタンを攪拌せずに添加し、次いで、上側相を吸引で除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら１０ｍｌの蒸留水を添加した後、０．４ｇの
水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得
られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、１０ｍｌの
メタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３
に酸性化する。得られた水相を１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相
を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基
性化する。２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １．７３ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６９％、すなわ
ち定量収率は６０％である。
【００３５】実施例２
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の加と水／イソプロパノール混
合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に１０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１３．３５ｍｍｏｌ）を入
れ、次いで、７０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
６．６ｇの塩化トシル（３４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を４０ｍｌのトルエン
溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、
この温度で８０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離す
る。上側相を吸引除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら７０ｍｌの蒸留水と３０ｍｌのイソプロパノ
ールとを添加した後、２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｍｏｌ、４当量）
を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌す
る。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸
水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を４０ｍｌのジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を
用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後
、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 ８．６ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して７５．５％すなわ
ち定量収率は６５％である。
合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に１０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１３．３５ｍｍｏｌ）を入
れ、次いで、７０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
６．６ｇの塩化トシル（３４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を４０ｍｌのトルエン
溶液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、
この温度で８０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離す
る。上側相を吸引除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら７０ｍｌの蒸留水と３０ｍｌのイソプロパノ
ールとを添加した後、２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｍｏｌ、４当量）
を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌す
る。次いで、１０ｍｌのメタノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸
水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化する。得られた水相を４０ｍｌのジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機相を除去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を
用いてｐＨ＝１１に塩基性化する。４０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後
、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 ８．６ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して７５．５％すなわ
ち定量収率は６５％である。
【００３６】実施例３
反応方法１に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加とＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ
、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶
液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、こ
の温度で２６０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離す
る。上側相を吸引除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら２００ｍｌのＤＭＦを添加した後、４ｇの水
素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られ
た反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、２０ｍｌのメタ
ノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸
性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除
去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化
する。１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １８．２５ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９
−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６４．６％、
すなわち定量収率は５９％である。
ムアミド中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（Ｖ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ
、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶
液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌した後、こ
の温度で２６０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離す
る。上側相を吸引除去する。 ０℃を維持したまま攪拌しながら２００ｍｌのＤＭＦを添加した後、４ｇの水
素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加する。得られ
た反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、２０ｍｌのメタ
ノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に酸
性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を除
去した後、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩基性化
する。１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １８．２５ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９
−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６４．６％、
すなわち定量収率は５９％である。
【００３７】実施例４
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／イソプロパノール
混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ
、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶
液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌し、次いで
、この温度で２４０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分
離する。上側相を吸引除去する。 ０℃に維持したまま攪拌しながら１４０ｍｌの水と６０ｍｌのイソプロパノー
ルとを添加した後、５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１３２．５ｍｍｏｌ、５当
量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪
拌する。 続いて、２２．８ｇの３５％水性ホルムアルデヒド（２６７ｍｍｏｌ、１０当
量）を添加し、この反応媒体を室温で１時間半放置する。次いで、２０ｍｌのメ
タノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に
酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を
除去し、次いで、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩
基性化する。１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １８．４ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して
６９％すなわち定量収率は６８％である。
混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に２０ｇの（９Ｚ）−９−デ
オキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（２６．７ｍｍｏｌ）を入れ
、次いで、１６０ｍｌのピリジンを加える。得られた溶液を０℃に冷却した後、
１０．５ｇの塩化トシル（５３．４ｍｍｏｌ、２当量）を６０ｍｌのトルエン溶
液で調製したものを入れる。得られた反応媒体を０℃で１時間半攪拌し、次いで
、この温度で２４０ｍｌのヘプタンを添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分
離する。上側相を吸引除去する。 ０℃に維持したまま攪拌しながら１４０ｍｌの水と６０ｍｌのイソプロパノー
ルとを添加した後、５ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１３２．５ｍｍｏｌ、５当
量）を少しずつ添加する。得られた反応媒体を室温に戻し、この温度で１時間攪
拌する。 続いて、２２．８ｇの３５％水性ホルムアルデヒド（２６７ｍｍｏｌ、１０当
量）を添加し、この反応媒体を室温で１時間半放置する。次いで、２０ｍｌのメ
タノールを添加し、３０分後、反応媒体を２Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ＝３に
酸性化する。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を
除去し、次いで、水相を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１１に塩
基性化する。１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせて硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。 １８．４ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して
６９％すなわち定量収率は６８％である。
【００３８】実施例５
反応方法２に従ったトルエン中の塩化トシル溶液の添加と水／１，３−ジメチル
−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ
−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１５０ｇ、０．１９ｍｏｌ、純度９
４％ｗ／ｗ）を入れ、次いで、ピリジン（１０８９ｇ）を加える。得られた溶液
を−１０℃に冷却した後、塩化トシル（７６．７ｇ、０．４ｍｏｌ、２．１当量
）をトルエン溶液（２８１ｇ）で調製したものを３０分かけて入れる。得られた
反応媒体を−８〜−４℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度でヘプタン（１０
１１ｇ）を添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去
する。下側の粘性相を攪拌せずに再度ヘプタン（３９３ｇ）で希釈する。続いて
上側相を吸引除去する。反応媒体をＤＭＥＵ（１４０．４ｇ）で希釈した後、こ
の溶液を水（１２２７ｇ）で調製した水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｇ、１
．２８ｍｏｌ、６．８５当量）溶液に添加する。反応媒体を室温に戻し、この温
度で２時間攪拌する。続いて、この混合物をメタノール（３５１．１ｇ）で処理
した後、３７％水性ホルムアルデヒド（１４０ｇ、１．７３ｍｏｌ、９．２当量
）で処理する。この反応媒体を室温で２時間維持する。次いで、反応媒体を３６
％塩酸水溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化する。得られた水相をトルエン（３５５
ｇ）で抽出する。次いで水相を３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐ
Ｈ＝１０に塩基性化する。５０℃のトルエンで２回（２×３５５ｇ）抽出した後
、有機相を合わせて５０℃の水（３２２ｇ）で洗浄し、減圧濃縮する。こうして
得られた有機相をヘプタンに数回取り、ヘプタン／ピリジン共沸混合物を減圧蒸
留して除去する。 １５１ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６
５％すなわち定量収率は６０％である。
−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）混合物中での還元による９−デオキソ−８ａ
−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）の製造 アルゴンで不活性化した乾燥した丸底フラスコ中に（９Ｚ）−９−デオキソ−
９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１５０ｇ、０．１９ｍｏｌ、純度９
４％ｗ／ｗ）を入れ、次いで、ピリジン（１０８９ｇ）を加える。得られた溶液
を−１０℃に冷却した後、塩化トシル（７６．７ｇ、０．４ｍｏｌ、２．１当量
）をトルエン溶液（２８１ｇ）で調製したものを３０分かけて入れる。得られた
反応媒体を−８〜−４℃で１時間半攪拌し、次いで、この温度でヘプタン（１０
１１ｇ）を添加する。攪拌を止め、反応媒体を静置分離する。上側相を吸引除去
する。下側の粘性相を攪拌せずに再度ヘプタン（３９３ｇ）で希釈する。続いて
上側相を吸引除去する。反応媒体をＤＭＥＵ（１４０．４ｇ）で希釈した後、こ
の溶液を水（１２２７ｇ）で調製した水素化ホウ素ナトリウム（４９．１ｇ、１
．２８ｍｏｌ、６．８５当量）溶液に添加する。反応媒体を室温に戻し、この温
度で２時間攪拌する。続いて、この混合物をメタノール（３５１．１ｇ）で処理
した後、３７％水性ホルムアルデヒド（１４０ｇ、１．７３ｍｏｌ、９．２当量
）で処理する。この反応媒体を室温で２時間維持する。次いで、反応媒体を３６
％塩酸水溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化する。得られた水相をトルエン（３５５
ｇ）で抽出する。次いで水相を３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐ
Ｈ＝１０に塩基性化する。５０℃のトルエンで２回（２×３５５ｇ）抽出した後
、有機相を合わせて５０℃の水（３２２ｇ）で洗浄し、減圧濃縮する。こうして
得られた有機相をヘプタンに数回取り、ヘプタン／ピリジン共沸混合物を減圧蒸
留して除去する。 １５１ｇの白色固体が得られる。この固体のＨＰＬＣで定量した純度は９−デ
オキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡに対して６
５％すなわち定量収率は６０％である。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 オドン，ジル
フランス国 69003 リヨン アレ デュ
パルク ６
(72)発明者 ポゼ，ドゥニ
フランス国 69360 ソレーズ リュ ド
ゥ ロゾン 162
Ｆターム(参考） 4C057 AA03 AA18 BB02 DD03 KK30
Claims (12)
- 【請求項１】 ピリジンを主溶媒として用いた反応媒体中で立体特異的ベック
マン転位によって下記一般式ＩＩ： 【化１】 の化合物を下記一般式ＩＩＩおよびＩＶ： 【化２】 の２つのイミド化中間体にした後、これら化合物ＩＩＩおよびＩＶを還元して下
記一般式Ｖ： 【化３】 の９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造する方法に
おいて、 還元段階で、ベックマン転位反応で媒体中に生成した上記化合物ＩＩＩおよび
ＩＶを反応媒体から単離せずに、ピリジンとは混和性があるが塩の形のイミド化
物ＩＩＩおよびＩＶは不溶である炭化水素を用いてピリジンを抽出した後に、十
分な量のホウ化水素を用いて直接作用させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 塩化スルホニル、好ましくは塩化トシル、塩化ベンゼンスルホ
ニルおよび塩化メシルの中から選択される塩化スルホニルを用いてベックマン転
位反応を行う請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 炭化水素が５〜１５個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または
環状の炭化水素、特にペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよび
ヘプタンから選択され、好ましくはヘプタンである請求項１または２に記載の方
法。 - 【請求項４】 ベックマン転位用媒体中に存在するピリジンを含む有機溶媒を
静置分離で除去する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 ベックマン転位用媒体からピリジン等の有機溶媒を除去した後
、その残留物に還元反応用溶媒として水を添加する請求項１〜４のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項６】 ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した
後、その残留物に還元反応用溶媒としてＣ1−Ｃ10アルコール、好ましくはメタ
ノールまたはイソプロパノールから選択される有機溶媒、またはこれらの溶媒と
水との混合物を添加する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した
後、その残留物に還元反応用溶媒としてアミド型の溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの溶媒と
水との混合物を添加する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 ベックマン転位用媒体からピリジンを含む有機溶媒を除去した
後、その残留物に還元反応用溶媒として環状ウレア型の溶媒、好ましくは１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰ
Ｕ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＥＵ）またはこれらの
溶媒と水との混合物を添加する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 還元反応を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリを
用いて行う請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】 還元反応で生成する一般式Ｖの化合物を反応媒体から単離せ
ずに、十分な量のアルデヒドＲ'ＣＨＯを添加して媒体中で直接変換させて下記
一般式ＶＩＩの化合物を製造する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法： 【化４】 （ここで、Ｒ'は水素原子またはＣ1−Ｃ9アルキルまたはＣ2−Ｃ9アルケニル基
） - 【請求項１１】 アルデヒドとしてＣ1−Ｃ4アルデヒドを用いる請求項１０に
記載の方法。 - 【請求項１２】 アルデヒドとしてホルムアルデヒドを用いて下記一般式ＶＩ
の９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡを
製造する請求項１０または１１に記載の方法： 【化５】
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