CN109970827A - 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109970827A CN109970827A CN201711441861.3A CN201711441861A CN109970827A CN 109970827 A CN109970827 A CN 109970827A CN 201711441861 A CN201711441861 A CN 201711441861A CN 109970827 A CN109970827 A CN 109970827A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- gamithromycin
- midbody compound
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型及其制备方法和应用。所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在10.59±0.2,12.15±0.2,12.67±0.2,15.80±0.2,18.57±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。通过本发明提供的制备方法制备的晶型其稳定性比加米霉素中间体化合物Ⅰ样品的稳定性更好,且纯度高达98%以上。而且采用的设备方法简单,对设备要求低,方法重复性好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种加米霉素中间体化合物I的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
目前大环内酯类抗生素因为其作用靶点蓄积、持续高浓度的特点,在动物呼吸系统疾病的治疗中得到了广泛的应用,市场上常见的相关药物有泰拉霉素、替米考星等。
加米霉素是15元环的大环内酯类药物,是在红霉素A的基础上通过结构修饰得到的新的动物专用抗生素。加米霉素具有对酸相对比较稳定,组织中浓度高、持续作用时间长、广谱抗菌、副作用低等优点,其制剂产品规格为150mg/ml,临床用于溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌引起的牛和猪的呼吸系统疾病的治疗与预防有较好效果。
加米霉素中间体化合物Ⅰ(去丙基加米霉素)是合成加米霉素的前体,是加米霉素合成路线中的关键中间体。加米霉素中间体化合物Ⅰ直接影响最终成品的质量,较多文献如US5985844等只是介绍了化合物Ⅰ的合成方法,未见其纯化方法和晶型等相关的报道。本申请人在专利“一种加米霉素中间体的制备方法”(CN103833807B)中公开了该中间体的合成方法,但未对其晶型及晶体的制备方法进行说明。目前未发现加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型和晶体制备方法的报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种加米霉素中间体化合物I(去丙基加米霉素)的晶型。所述晶型稳定性更好,纯度高达98%以上,对制备高纯度加米霉素具有显著效果。
本发明的第一个方面提供了一种加米霉素中间体化合物I的晶型,所述加米霉素中间体化合物I的结构如式I所示:
所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在10.59±0.2,12.15±0.2,12.67±0.2,15.80±0.2,18.57±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在16.69±0.2,17.33±0.2,18.14±0.2中一处、两处或三处具有特征峰。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在20.18±0.2,20.59±0.2,21.51±0.2中一处、两处或三处具有特征峰。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在14.89±0.2,24.49±0.2,26.65±0.2,34.86±0.2中一处、两处、三处或四处具有特征峰。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在11.05±0.2,22.99±0.2,23.70±0.2,25.37±0.2,26.19±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型具有与图1或图3实质上一致的X射线粉末衍射谱图。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型具有与表1或表2实质上一致的X射线粉末衍射数据。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型具有与图2实质上一致的红外谱图。
根据本发明的一些实施方式,所述晶型为正交晶系,空间群为P21212,优选所述晶型包含至少一分子的溶剂分子,优选所述溶剂为乙酸乙酯。
根据一些实施方式,所述晶型具有如下X射线单晶衍射数据:
本发明的第二个方面提供所述晶型的制备方法,包括:使所述加米霉素中间体化合物I从溶剂中析晶,其中所述溶剂为异丙醇、丙酮和水的混合物或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物。
根据本发明的一些实施方式,所述溶剂为异丙醇,所述加米霉素中间体化合物I与异丙醇的比例为1:(2-20)g/ml,优选1:(3-10)g/ml,更优选1:(4-8)g/ml。
根据本发明的一些实施方式,所述溶剂为丙酮与水的混合物,所述加米霉素中间体化合物I与丙酮的比例为1:(2-20)g/ml,优选1:(3-10)g/ml,更优选1:(3.5-5.5)g/ml,并且丙酮与水的体积比为1:(2-7),优选为1:(3-5),更优选为1:(3.5-4.5)。
根据本发明的一些实施方式,所述溶剂为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物,所述加米霉素中间体化合物I与二氯甲烷的比例为1:(2-20)g/ml,优选为1:(5-15),更优选为1:(6-12),并且乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为(1.5-2.5):1,优选(1.2-2.2):1,更优选(1.1-2.1):1,例如2:1。
根据本发明的一些实施方式,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于异丙醇,然后在15-35℃的温度下搅拌(例如1-3小时)析晶。根据一些实施例,在加热条件优选回流条件下使所述加米霉素中间体化合物I溶解于异丙醇。
根据本发明的另外一些实施方式,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于丙酮形成溶液,向所述溶液中加入水,然后在15-35℃的温度下搅拌析晶。根据一些实施例,在加热条件优选回流条件下使所述加米霉素中间体溶解于丙酮。
根据本发明的另外一些实施方式,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中,然后在10-50℃优选20-30℃例如25℃的温度下通过减少溶剂的量(例如使溶剂自然挥发)析晶。
根据一些实施例,所述方法还包括将析出的晶体进行过滤,减压干燥。
本发明的第三个方面提供了所述晶型在加米霉素的制备中的应用。
本发明提供的加米霉素中间体化合物I的晶型比加米霉素中间体化合物I的纯度和稳定性更高,并且对制备高纯度的加米霉素有显著效果。其采用的设备方法简单,对设备要求低,方法重复性好,适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的加米霉素中间体的晶型的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1制备的加米霉素中间体的晶型的红外光谱图。
图3为实施例2制备的加米霉素中间体的晶型的X射线粉末衍射图。
图4为实施例5制备的加米霉素中间体的晶型的分子结构椭球图。
图5为实施例5制备的加米霉素中间体的晶型的晶胞堆积图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明,但本发明并不受下述实施例限定。
本发明中所使用的加米霉素中间体化合物Ⅰ是根据CN103833807B的方法制得,在此不做详细说明。
实施例1
将10g加米霉素中间体化合物Ⅰ加入到40ml异丙醇中,搅拌升温至回流使全部溶解,搅拌下自然冷却,晶体析出,搅拌2小时,过滤,减压干燥,即得加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型,熔点194.2~196.9℃,收率68%,纯度98.6%。
通过实施例1制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1
将实施例1制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型进行红外光谱分析,其红外光谱图如图2所示,吸收峰数据为3548,3390,2974,2835,2785,1733,1455,1404,1373,1166,1111,1090,1049,1014,957cm-1。
实施例2
将10g加米霉素中间体化合物Ⅰ加入到50ml丙酮中,搅拌升温至回流使全部溶解,搅拌下向其中缓慢滴加纯化水200ml,滴加完毕,自然冷却,搅拌1小时,过滤、洗涤、干燥,得加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型,收率76%,纯度99.1%。
实施例2制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型的X射线粉末衍射图如图3所述,其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
实施例3
将10g加米霉素中间体化合物Ⅰ加入到80ml异丙醇中,搅拌升温至回流使全部溶解,搅拌下自然冷却,晶体析出,搅拌4小时,过滤,减压干燥,即得加米霉素中间体化合物Ⅰ,收率60%,纯度99.4%。
将实施例3制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ晶型进行X射线粉末衍射检测,其特征峰为10.564°,12.172°,12.648°,15.824°,16.665°,与实施例1、2衍射图基本一致,说明本方法可重复制备得到加米霉素中间体化合物Ⅰ晶型。
实施例4
将10g加米霉素中间体化合物Ⅰ,加入到35ml丙酮中,搅拌升温至回流使全部溶解,搅拌下向其中缓慢滴加纯化水150ml,滴加完毕,自然冷却,搅拌2小时,过滤、洗涤、干燥,得加米霉素中间体化合物Ⅰ,收率82%,纯度99.3%。
将实施例4制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ晶型进行X射线粉末衍射,其特征峰为10.508°,12.127°,12.645°,15.753°,16.682°,18.536°,与实施例1、2衍射图基本一致,说明本方法可重复制备得到加米霉素中间体化合物Ⅰ晶型。
实施例5
在10ml的洁净西林瓶中,加入100mg加米霉素中间体化合物Ⅰ,加入乙酸乙酯2ml和二氯甲烷1ml溶解完全,用保鲜膜封口,毛细管扎孔使溶剂可以缓慢挥发,放置于稳定的环境中,于25℃下静置,使溶剂自然挥发,约3天有块状结晶长出。
待晶体生长至适宜大小,挑选晶体进行X射线单晶衍射,且得到的单晶衍射数据如下所示。
如上所示,实施例5制备的加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型为正交晶系,空间群为P21212。经测定,所述加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶体分子中含1分子乙酸乙酯溶剂。所述加米霉素中间体化合物Ⅰ晶体的晶胞堆积图如图5所示。
比较例1
将采用专利方法(CN103833807B)得到的加米霉素中间体Ⅰ样品与本发明制备的加米霉素中间体Ⅰ的晶型进行了对比。
按照专利方法(CN103833807B)制备加米霉素中间体Ⅰ结构样品,反应结束处理过程中采用酸碱处理,然后萃取二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后减压蒸干。所得样品经X射线粉末衍射仪测定其衍射图,结果显示,衍射图呈弥散状,无尖锐的衍射峰,表明按照专利CN103833807B方法得到的加米霉素中间体为非晶质。
按照专利方法(CN103833807B)得到的加米霉素中间体样品,依照专利文件说明的色谱条件,流动相为乙腈-0.01mol/L乙酸铵(55:45),流速0.20ml/min,采用watersacquity uplcbeh C18柱(2.1×50mm,1.7um),检测波长210nm,柱温40℃,进样量2.5μl检测,纯度为89.0%。
按照该色谱条件进行检测,实施例1所得样品纯度为98.6%,实施例2所得样品纯度为99.1%,纯度较高。
比较例2
对采用专利方法(CN103833807B)得到的加米霉素中间体Ⅰ样品与加米霉素中间体Ⅰ晶型的稳定性进行了对比。
所使用色谱条件依照专利方法(CN103833807B)进行,40℃、相对湿度75%的条件下进行加速试验。其稳定性对比结果如表3所示。
表3加米霉素中间体Ⅰ样品与加米霉素中间体Ⅰ晶型的稳定性对比结果
如表3所示,加米霉素中间体化合物Ⅰ晶型的检测结果相对于加米霉素中间体化合物Ⅰ样品基本无变化,稳定性更好。
综上所述,本发明提供的加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型,其稳定性比加米霉素中间体化合物Ⅰ样品的稳定性更好,且纯度高达98%以上。本发明提供的制备所述晶型的方法简单,收率高,得到的晶型纯度高,而且采用的设备方法简单,对设备要求低,方法重复性好,适合工业化生产。
虽然本发明所公开的实施方式如上,但所述的内容只是为了便于理解本发明而采用的实施方式,并非用以限定本发明。任何本发明所属技术领域内的技术人员,在不脱离本发明所公开的精神和范围的前提下,可以在实施的形式上及细节上作任何的修改与变化,但本发明的保护范围,仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (10)
1.一种加米霉素中间体化合物I的晶型,所述加米霉素中间体化合物I结构如式I所示:
所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在10.59±0.2,12.15±0.2,12.67±0.2,15.80±0.2,18.57±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型,其特征在于,所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在16.69±0.2,17.33±0.2,18.14±0.2中一处、两处或三处具有特征峰;和/或所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在20.18±0.2,20.59±0.2,21.51±0.2中一处、两处或三处具有特征峰;和/或所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在14.89±0.2,24.49±0.2,26.65±0.2,34.86±0.2中一处、两处、三处或四处具有特征峰;和/或所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在11.05±0.2,22.99±0.2,23.70±0.2,25.37±0.2,26.19±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型,其特征在于,所述晶型具有与图1或图3实质上一致的x射线粉末衍射谱图,和/或所述晶型具有与表1或表2实质上一致的x射线粉末衍射数据。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型,其特征在于,所述晶型具有与图2实质上一致的红外谱图和/或所述晶型为正交晶系,空间群为P21212,优选所述晶型包含至少一分子的溶剂分子,优选所述溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型的制备方法,包括:使所述加米霉素中间体化合物I从溶剂中析晶,其中所述溶剂为异丙醇,或所述溶剂为丙酮和水的混合物,或所述溶剂为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为异丙醇,所述加米霉素中间体化合物I与异丙醇的比例为1:(2-20)g/ml,优选1:(3-10)g/ml,更优选1:(4-8)g/ml;或所述溶剂为丙酮与水的混合物,所述加米霉素中间体化合物I与丙酮的比例为1:(2-20)g/ml,优选1:(3-10)g/ml,更优选1:(3.5-5.5)g/ml,并且丙酮与水的体积比为1:(2-7),优选为1:(3-5),更优选为1:(3.5-4.5);或所述溶剂为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物,所述加米霉素中间体化合物I与二氯甲烷的比例为1:(2-20)g/ml,优选为1:(5-15),更优选为1:(6-12),并且乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为(1.5-2.5):1,优选(1.2-2.2):1,更优选(1.1-2.1):1,例如2:1。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于异丙醇,然后在15-35℃的温度下搅拌析晶。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于丙酮形成溶液,向所述溶液中加入水,然后在15-35℃的温度下搅拌析晶。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,其特征在于,所述方法包括将所述加米霉素中间体化合物I溶解于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中,然后在10-50℃优选20-30℃的温度下通过减少溶剂的量析晶。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型或根据权利要求5-9中任一项所述的制备方法获得的晶型在加米霉素的制备中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711441861.3A CN109970827A (zh) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711441861.3A CN109970827A (zh) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109970827A true CN109970827A (zh) | 2019-07-05 |
Family
ID=67072434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711441861.3A Pending CN109970827A (zh) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109970827A (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
CN1425022A (zh) * | 2000-03-24 | 2003-06-18 | 梅瑞尔公司 | 由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-(8a-烷基)-8a-高红霉素A衍生物的方法 |
CN102239174A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-09 | 梅里亚有限公司 | 合成大环内酯化合物的方法 |
CN103554201A (zh) * | 2013-08-21 | 2014-02-05 | 安徽中升药业有限公司 | 一种加米霉素的制备方法 |
CN103833807A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-04 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种加米霉素中间体的制备方法 |
CN105646618A (zh) * | 2016-02-17 | 2016-06-08 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种还原胺化制备加米霉素的方法 |
-
2017
- 2017-12-27 CN CN201711441861.3A patent/CN109970827A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
CN1425022A (zh) * | 2000-03-24 | 2003-06-18 | 梅瑞尔公司 | 由9-脱氧-9(Z)-羟基亚氨基红霉素A制备9-脱氧-8a-氮杂-(8a-烷基)-8a-高红霉素A衍生物的方法 |
CN102239174A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-09 | 梅里亚有限公司 | 合成大环内酯化合物的方法 |
CN103833807A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-04 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种加米霉素中间体的制备方法 |
CN103554201A (zh) * | 2013-08-21 | 2014-02-05 | 安徽中升药业有限公司 | 一种加米霉素的制备方法 |
CN105646618A (zh) * | 2016-02-17 | 2016-06-08 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种还原胺化制备加米霉素的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王建华 等: "一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A", 《合成化学》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0620850A2 (pt) | mÉtodos de preparaÇço de docetaxel amorfo e cristalino, anidro e hidratado | |
CN107406455A (zh) | 3,5‑二取代的苯炔基化合物晶体 | |
CN105884798A (zh) | 一种新的阿莫西林化合物 | |
CN105980390B (zh) | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法 | |
JP4455815B2 (ja) | オメプラゾールのc型結晶の製造方法 | |
RU2648990C1 (ru) | Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике | |
CN110088097A (zh) | 取代的哌啶化合物的盐 | |
CN104918937A (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
CN109970827A (zh) | 加米霉素中间体化合物i的晶型及其制备方法和应用 | |
CN104961681B (zh) | 卡博替尼的粘酸盐及其晶型 | |
CN105198932B (zh) | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 | |
CN105440082B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN105906616B (zh) | Lde225单磷酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN107721902A (zh) | 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用 | |
CN105218587B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN105198933B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN105330702B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN102911158B (zh) | 埃索美拉唑镁的晶型 | |
CN112375093A (zh) | 一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法 | |
CN105859748B (zh) | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 | |
CN107266389A (zh) | 一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法 | |
CN106279151A (zh) | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 | |
CN105523994B (zh) | 甲磺酸洛美他派晶型iii | |
CN105461618B (zh) | 甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190705 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |