CN107406455A - 3,5‑二取代的苯炔基化合物晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的稳定晶体，其可用作抗肿瘤药剂，具有优异的口服吸收性和高化学纯度，该晶体适合于大量制造。本发明提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的至少3个特征峰。本发明还提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其是表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的至少7个特征峰的晶体。
Description
发明领域
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2015年3月31日提交的日本专利申请第2015-070927号的优先权，在此将其公开内容全文并入作为参考。
本发明涉及稳定、口服吸收性优异并可用作抗肿瘤药剂的3,5-二取代的苯炔基化合物的新型晶体。
背景技术
用于口服给药的药物组合物通常要求不仅表现出活性成分的稳定性，而且在口服给药过程中表现出优异的吸收性；而且还要求组合物的大量制造方法。
在晶体中，可以存在含有相同分子、但分子排列不同的多晶形物。已知这些多晶形物在X-射线粉末衍射测量(XRD测量)中表现出不同的峰。此外，已知这些晶体多晶形物表现出不同的溶解度、口服吸收性、稳定性等。因此，就开发药物的不同观点而言，必须找到最佳的晶体。
目前，报道了作为抗肿瘤药剂的多种FGFR抑制剂，专利文献1、2和3公开了(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(在下文中称作“化合物1”)作为具有优异的FGFR抑制活性并表现出抗肿瘤活性的化合物。
但是，专利文献1、2或3均没有公开或说明化合物1的晶体以及晶体的稳定性、口服吸收性和结晶方法。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO2013/108809小册子
专利文献2：WO2015/008844小册子
专利文献3：WO2015/008839小册子
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种化合物1的晶体，其可用作抗肿瘤药剂，并公开于专利文献1，该晶体稳定，口服吸收性优异，并且适合于大量制造；本发明还提供一种使化合物1结晶的方法。
问题的解决方案
本发明的发明人进行了广泛的研究，并发现化合物1具有3种晶型(晶体I、晶体II、晶体III)。发明人发现，在这些当中，晶体II表现出较高的稳定性、优异的口服吸收性、较高的结晶度、较高的化学纯度，并且适合于以均一的粒径分布大量制造；因此，他们完成了本发明。他们还发现，通过向化合物1中加入特定溶剂使其结晶，可以得到晶体II。他们还发现，化合物1的晶体I表现出较高的稳定性和优异的口服吸收性。
具体地，本发明提供以下各条。
第1条
一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第2条
根据第1条所述的晶体，其表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少5个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第3条
根据第1条或第2条所述的晶体，其表现出在9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第4条
根据第1-3条中任一条所述的晶体，其化学纯度为99.0％或更高。
第5条
根据第1-4条中任一条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第6条
一种药物组合物，其包括根据第1-5条中任一条所述的晶体。
第7条
一种用于口服的药物组合物，该组合物包括根据第1-5条中任一条所述的晶体。
第8条
一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第9条
根据第8条所述的晶体，其表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第10条
根据第8条或第9条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第11条
一种药物组合物，其包括根据第8-10条中任一条所述的晶体。
第12条
一种用于口服的药物组合物，该组合物包括根据第8-10条中任一条所述的晶体。
第13条
一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体通过包括以下的方法制造：
步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的一种或更多种溶剂中，和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。
第14条
根据第13条所述的晶体，其表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第15条
根据第13条或第14条所述的晶体，其化学纯度为99.0％或更高。
第16条
根据第13-15条中任一条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第17条
一种使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶的方法，该方法包括：
步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的一种或更多种溶剂中，和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。
第18条
根据第17条所述的结晶方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第19条
根据第17条或第18条所述的结晶方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体的化学纯度为99.0％或更高。
第20条
根据第17-19条中任一条所述的结晶方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第21条
一种降低(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮晶体结垢(scaling)的方法，该方法包括：
步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的溶剂中，和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。
第22条
根据第21条所述的降低晶体结垢的方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第23条
根据第21条或第22条所述的降低晶体结垢的方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体的化学纯度为99.0％或更高。
第24条
根据第21-23条中任一条所述的降低晶体结垢的方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第25条
一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，该晶体可通过包括以下的方法得到：
步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到含有C7-10烃、C2-8醚、C6-10脂肪族羧酸酯、或者C7-10烃和C3-5脂肪族羧酸酯的混合溶剂的溶剂中，和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。
第26条
根据第25条所述的晶体，其表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第27条
根据第25条或第26条所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。
第28条
一种使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶的方法，该方法包括：
步骤(1)，将(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮加入到含有C5-10烃、C2-8醚、C6-10脂肪族羧酸酯、或者C5-10烃和C3-5脂肪族羧酸酯的混合溶剂的溶剂中，和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶剂进行搅拌，以使(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮结晶。
第29条
根据第28条所述的结晶方法，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
第30条
根据第28条或第29条所述的晶体，其中步骤(2)中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体在差示扫描量热测量中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。
发明的有益效果
本发明的化合物1的晶体II表现出较高的稳定性、优异的口服吸收性、较高的结晶度和较高的化学纯度，并且还适合于以均一的粒径分布大量制造。因此，晶体II可以用作口服给药的药物。此外，化合物1的晶体I表现出较高的稳定性、优异的口服吸收性、较高的结晶度和较高的化学纯度。因此，晶体I可以用作口服给药的药物。
附图说明
图1显示了化合物1的晶体II的X-射线粉末衍射光谱(纵轴：强度(cps)，横轴：衍射角(2θ±0.2°))。
图2显示了化合物1的晶体I的X-射线粉末衍射光谱(纵轴：强度(cps)，横轴：衍射角(2θ±0.2°))。
图3显示了化合物1的晶体III的X-射线粉末衍射光谱(纵轴：强度(cps)，横轴：衍射角(2θ±0.2°))。
图4显示了化合物1的晶体II的差示扫描量热(DSC)曲线。
图5显示了化合物1的晶体I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图6显示了化合物1的晶体III的差示扫描量热(DSC)曲线。
具体实施方式
本发明的化合物1可以通过专利文献1中公开的制造方法合成。
晶体是指其中原子或分子以有序重复的方式排列的固体，其与没有重复单元的无定形固体不同。晶体和无定形固体可以通过例如X-射线粉末衍射测量(XRD测量)、差示扫描量热测量(DSC测量)、热重测量-差热分析(TG-DTA)或IR光谱(IR)进行检定。
在晶体中，可以存在含有相同分子、但分子排列不同的多晶形物。已知这些多晶形物在X-射线粉末衍射测量(XRD测量)中表现出不同的峰。另外，已知这些晶体多晶形物表现出不同的溶解度、口服吸收性、稳定性等。因此，就开发药物的不同观点而言，必须找到最佳的晶体。
本发明的发明人进行了广泛的研究，发现化合物1具有3种晶型(晶体I、晶体II、晶体III)。
晶体III可以通过使用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂而得到。但是，在差示扫描量热测量(DSC测量)的结果中，晶体III表现出在145℃附近的吸热峰或放热峰，这意味着晶体III在稳定性方面可能逊于晶体I或晶体II，例如，在制造过程或药物形成过程中可能经历晶型的变化。因此，认为晶体III不适合作为要求稳定的药物的晶体。
相反地，晶体I的DSC测量没有检测到吸热峰或放热峰，这证实了晶体I是稳定的晶体，在药物形成等过程中不可能经历晶型的变化，在化学上非常稳定。此外，由于极其优异的口服吸收性，晶体I适合作为要求稳定并具有优异口服吸收性的药物的晶体。
晶体II的DSC测量也没有检测到吸热峰或放热峰，这证实了晶体II是稳定的晶体，在药物形成等过程中不可能经历晶型的变化，在化学上非常稳定。此外，晶体II在其在溶剂中沉淀的过程中不会紧固地贴附于设备，例如反应器和搅拌桨，适合于大量制造。晶体II也适合用于以极高的化学纯度高效获得化合物1。因此，晶体II适合作为要求以高容量稳定提供稳定且高纯度晶体的药物的晶体。
晶体I可以是任何晶体，只要晶体I含有化合物1的晶体I。晶体II可以是任何晶体，只要晶体II含有化合物1的晶体II。晶体I或晶体II可以是晶体I或晶体II的单晶，或者是含有其他晶体的多晶形混合物。具体地，90wt％或更多的晶体优选是晶体I或晶体II，更优选地，95％或更多的晶体是晶体I或晶体II，特别优选地，99wt％或更多的晶体是晶体I或晶体II。
在本说明书中，术语“化学纯度”是指通过高效液相色谱测量的纯度，化合物1的化学纯度表示通过高相液相色谱测量化合物I而确定的纯度。用于纯度测量的检测器波长可以适当地加以确定。具体地，化合物1的晶体的化学纯度优选为95.0％或更高，更优选98.0％或更高，特别优选99.0％或更高。
本发明的晶体I和晶体II各自包括由于晶体表面生长不同而具有不同晶体习性(即，不同的外部性状)的晶体。因此，即使通过XRD测量而测定的晶体I或晶体II的衍射角2θ处的峰图案相同，晶体I和晶体II各自也包括表现出不同相对强度的峰的晶体。在此使用的相对强度是指在X-射线粉末衍射光谱中每个峰面积相对于在衍射角2θ处的峰当中最大的峰面积(视作100)的值。
在本发明中X-射线粉末衍射光谱中衍射角2θ处峰的误差为大约±0.2°。这是测量中使用的仪器、样品调节、数据分析方法等引起的误差。因此，本发明的晶体的XRD测量值在衍射角2θ处的值中包括误差±0.2°。
DSC中测得的吸热峰(最高峰值)可以取决于每分钟升温速率、样品重量、样品纯度和其他因素而变化。在本说明书中，术语“附近”是指±5.0℃。
本发明的晶体II可以通过将化合物1加入到特定溶剂中并搅拌混合物以使化合物1结晶而获得。因此，本发明提供了提供晶体II的结晶方法，该方法包括：
步骤(1)，将化合物1加入到溶剂中；和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有化合物1的溶剂进行搅拌，以使化合物1结晶。
该方法也可以表述为降低化合物1的晶体结垢的方法，该方法包括：
步骤(1)，将化合物1加入到溶剂中；和
步骤(2)，对步骤(1)中已经加入有化合物1的溶剂进行搅拌，从而得到晶体II。
可用于结晶以得到本发明的晶体I的溶剂包括C7-10烃、C2-8醚、C6-10脂肪族羧酸酯、以及C7-10烃和C3-5脂肪族羧酸酯的混合溶剂。
C7-10烃是指具有7-10个碳原子的烃，例子包括庚烷和癸烷，优选庚烷。
C2-8醚是指具有2-8个碳原子的醚，例子包括二乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚和四氢呋喃，优选叔丁基甲基醚。
C6-10脂肪族羧酸酯是指在整个酯中具有6-10个碳原子的脂肪族羧酸酯，例子包括乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸己酯、乙酸辛酯和丙酸丁酯，优选乙酸丁酯。
C3-5脂肪族羧酸酯是指在整个酯中具有3-5个碳原子的脂肪族羧酸酯，例子包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
适合用于结晶以得到本发明的晶体I的溶剂包括选自C7-10烃、C2-8醚、C6-10脂肪族羧酸酯、C7-10烃-C3-5脂肪族羧酸酯及这些溶剂的混合物的溶剂，优选庚烷、叔丁基甲基醚、乙酸丁酯、和庚烷-乙酸乙酯混合溶剂。
适合用于获得本发明的晶体II的溶剂包括选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂及这些溶剂的混合物的溶剂。
C1-4醇是指具有1-4个碳原子的醇，例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，优选乙醇和异丙醇。
C3-5脂肪族羧酸酯是指前述的脂肪族羧酸酯，优选乙酸乙酯。
C3-6酮是指在整个酮中具有3-6个碳原子的酮，例子包括丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮，优选丙酮和甲乙酮。
C2-5质子惰性极性有机溶剂包括乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
适合用于结晶以得到本发明的晶体II的溶剂包括选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮、C2-5质子惰性极性有机溶剂以及这些溶剂的混合物的溶剂，优选选自水、C1-4醇、C3-5脂肪族羧酸酯、C3-6酮和这些溶剂的混合物的溶剂。更优选的溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、和水-乙醇混合溶剂。特别优选的溶剂是水-乙醇混合溶剂。在水-C1-4醇混合溶剂的使用中，C1-4醇与水的比例可以适当地加以调节，使得C1-4醇以通常每重量份水0.01-100重量份、优选0.1-50重量份、更优选1-30重量份的量存在。
就晶体收率而言，待加入到本发明的晶体I或晶体II中的溶剂的量为化合物1质量的1-100倍(体积/重量)，优选2-50倍(体积/重量)，更优选4-30倍(体积/重量)。
用于结晶以得到本发明的晶体I或晶体II的温度可以根据使用的溶剂在0℃至溶剂沸点的范围内适当确定。用于结晶的温度并非必需保持相同温度，可以在0℃到溶剂沸点之间进行加热或冷却。在此使用的加热是指将溶剂温度保持在40℃或更高，冷却是指将溶剂温度保持在低于15℃。
用于结晶以得到本发明的晶体I或晶体II的搅拌可以根据溶剂的量和反应炉的大小等，使用搅拌器、搅拌桨、磁力搅拌器或其他搅拌器适当地进行。搅拌速率通常为1-600rpm，优选10-300rpm。
用于结晶以得到本发明的晶体I或晶体II的搅拌时间优选为预定的时间长度或更多，以充分促进结晶并以高收率得到晶体，并且优选低于预定时间长度，以减少使收率降低的晶体分解。搅拌时间为1分钟至120小时，优选1-72小时，更优选3-48小时。
根据本发明降低结晶中晶体II的结垢是指将反应器中残余的晶体的量降低至小于理论收率的20％；该量优选为小于理论收率的10％，更优选小于5％。
溶剂中沉淀的本发明的晶体I或晶体II可以通过已知的分离和纯化技术来分离和纯化，例如过滤、用有机溶剂洗涤和减压干燥。洗涤使用的有机溶剂包括上述溶剂，有机溶剂优选为乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、和水-乙醇混合溶剂。用于减压干燥的气压为0.1atm或更低，优选0.05atm或更低。用于减压干燥的温度为0-200℃，优选25-100℃。
对于本发明的结晶，可以加入晶体I或晶体II作为晶种。待加入的晶种为结晶化合物1理论收率的0.1-10wt％，优选1-3wt％。
由此得到的化合物1的晶体I表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个峰的X-射线粉末衍射光谱。更优选地，如图2所示，化合物1的晶体I表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。在典型的实施方式中，化合物1的晶体I表现出例如在164-174℃附近、更优选在169℃附近的吸热峰(最高峰值)，如图5的差示扫描量热测量(DSC测量)的结果所示。
由此得到的化合物1的晶体I表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个峰的X-射线粉末衍射光谱，并在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在164-174℃附近的吸热峰(最高峰值)。更优选地，化合物1的晶体I表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱，如图2所示，并在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。
由此得到的化合物1的晶体II表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个峰的X-射线粉末衍射光谱。更优选地，化合物1的晶体II表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少5个峰的X-射线粉末衍射光谱。再更优选地，化合物1的晶体II表现出在9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱，如图1所示。在典型的实施方式中，化合物1的晶体II表现出例如在161-171℃附近、更优选在166℃附近的吸热峰(最高峰值)，如图4中的差示扫描量热测量(DSC测量)结果所示。
本发明的晶体II表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个峰的X-射线粉末衍射光谱，并在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在161-171℃附近的吸热峰(最高峰值)。更优选地，晶体II表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少5个峰的X-射线粉末衍射光谱，并在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。再更优选地，晶体II表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有7个峰的X-射线粉末衍射光谱，并在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
由于化合物1优异的FGFR抑制活性，本发明的晶体I和晶体II均可以用作抗肿瘤药剂。尽管不受具体限定，目标癌症的例子包括头颈癌、肠胃癌(例如，食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤、十二指肠癌)、肝癌、胆道癌(例如，胆囊癌和胆管癌)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如，结肠直肠癌、结肠癌和直肠癌)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(例如，宫颈癌和子宫内膜癌)、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、骨和软组织肉瘤、血癌(例如，B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、外周T-细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、皮肤癌和间皮瘤。
为使用本发明的晶体I或晶体II作为药物，可以任选地将药物载体加入到晶体I或晶体II中，以根据预防或治疗目的制备适当的剂型。剂型的例子包括口服药物、注射药剂、栓剂、软膏剂和贴剂，优选口服药物。这些剂型可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
使用的药物载体包括药物材料常用的一些有机或无机载体物质；载体可以作为赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或着色剂加入到固体药物中，或者作为溶剂、增溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂或安抚剂加入到液体药物中。也可以任选地加入药物制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。
可以通过将赋形剂，任选地与赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、掩味剂或调味剂等一起加入到本发明的晶体I或晶体II中，以根据常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉末、胶囊等，而制备口服固体药物。
可以通过将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等加入到本发明的晶体I或晶体II中，并根据常规方法将混合物处理成皮下、肌肉内或静脉内注射药剂，而制备注射药剂。
各个单位剂型中加入的本发明的晶体I或晶体II的量取决于服用药物的患者的症状或剂型而变化。但是，每单位剂型所需的量通常对于口服药物为0.05-1000mg，对于注射药剂为0.01-500mg，对于栓剂为1-1000mg。
上述剂型药物的日剂量取决于患者的症状、体重、年龄、性别等而变化；不能概括论之。但是，每名成人(体重：50kg)每天的剂量基于本发明的晶体I或晶体II的含量通常为0.05-5000mg，优选0.1-1000mg，优选地，每天以一次剂量或大约2-3次分开的剂量给予药物。
实施例
以下参考实施例对本发明加以更详细的说明；但是，本发明并不限于这些实施例。尽管在实施例中对本发明加以充分说明，本领域技术人员仍能够对其加以各种变化和/或改良。除非这些变化和/或改良在本发明的范围以外，否则本发明包括这些变化和/或改良。
除非另外具体指出，实施例中使用的试剂是市售产品。
X-射线粉末衍射测量(XRD测量)
如果必需，将一定量测试物质在玛瑙研钵中略研磨之后，在以下测试条件下测量测试物质的X-射线粉末衍射。
装置：Rigaku Corporation：RINT-ULTIMA+2100
靶标：Cu
X-射线输出：40mA，40kV
扫描范围：5.0-40.0°
步长：0.010°
扫描速度：5.00℃/分钟
发散狭缝：1/2°
散射狭缝：3.00mm
接收狭缝：13.0mm
仪器和数据根据仪器说明书指示的方法和操作处理。
差示扫描量热测量(DSC测量)
DSC测量在以下条件下进行。
仪器：TA Instruments Q1000
样品：大约1mg
样品容器：铝制
升温速率：10℃/min
气氛气体：氮
氮气流速：50ml/min
仪器和数据根据仪器说明书指示的方法和操作处理。
高效液相色谱
高效液相色谱测量在以下条件下进行。
仪器：1200系列二元LC系统(Agilent Technologies)
样品：0.1mg/mL 0.1磷酸水溶液-乙腈溶液(1/1)
流动相A：0.1％磷酸水溶液
流动相B：乙腈
柱子：Ascentis Express C18，4.6×150mm，S＝2.7μm
测量波长：210nm
仪器和数据根据仪器说明书指示的方法和操作处理。
高效液相色谱测量另外在以下测试条件下进行。
仪器：ACQUITY SQD，四级杆(Waters)
样品：0.1mg/mL乙腈溶液
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：0.1％甲酸-乙腈
柱子：YMC-Triart C18，2.0×50mm，1.9μm(YMC)
测量波长：254nm
仪器和数据根据仪器说明书指示的方法和操作处理。
实施例1：制造(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体II
将乙醇(9mL)和水(1mL)加入到通过专利文献1中公开的方法得到的化合物1(1.00g)中，将混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，将温度降低至室温，将混合物搅拌26小时，然后过滤沉淀物，从而得到化合物1的晶体II(771mg，收率77％)。
如图1所示，晶体II表现出在9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。如图4所示，晶体II在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
实施例2：制造化合物1的晶体I
将叔丁基甲基醚(1mL)加入到通过专利文献1中公开的方法得到的化合物1(50mg)中，将混合物在室温下搅拌20小时，从而得到化合物1的晶体I(28mg，收率56％)。
如图2所示，晶体I表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。如图5所示，晶体I在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在170℃附近的吸热峰(最高峰值)。
比较例1：化合物1的晶体III
由通过专利文献1中公开的方法得到的化合物1(1.91g)，以与实施例1相同的方式使用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂制备化合物1的晶体III(821mg，收率43％)。
如图3所示，化合物1的晶体III表现出在9.5°、12.6°、13.5°、20.1°、20.6°、22.5°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。如图6所示，化合物1的晶体III在差示扫描量热测量(DSC测量)中表现出在140℃和170℃附近的吸热峰(最高峰值)。
测试例1：化合物1的晶体II的固体稳定性
将化合物1的晶体I和晶体II在40℃、40℃(湿度75％)或60℃下放置1个月。之后，通过高效液相色谱测量其化学纯度，在每种条件下化学纯度的变化为0.1％或更小。在实施例1和2以及比较例1的差示扫描量热测量(DSC测量)中，与比较例1中所示的化合物1的晶体III不同，化合物1的晶体I和晶体II均没有表现出峰，这表明当温度增加时有相变。这些结果表明化合物1的晶体I和晶体II具有优异的固体稳定性。
测试例2：化合物1的晶体II的口服吸收性
将化合物1的晶体I和晶体II分别混悬在0.5％HPMC水溶液中，并以50mg/kg的剂量口服给予BALB/c小鼠。在从给药0.5、1、2、4和6小时之后，从眶后窦收集各小鼠的血，测量血浆中化合物1的浓度。表1显示结果。化合物1的晶体I和晶体II的口服吸收性均很优异，晶体I的口服吸收性更好。晶体I和晶体II的口服吸收性也均证实实现了提供医学效果的充分浓度。
表1
测试例3：相同批(lot)的化合物1的晶体I和晶体II之间的化学纯度比较
将通过专利文献1中公开的方法得到的粗化合物1(50mg，化学纯度98.6％)加入到1mL丙酮中，将混合物在室温下搅拌20小时，然后过滤沉淀物，从而得到化合物1的晶体II。
类似地，将上述得到的粗化合物1加入到乙酸乙酯中，将混合物在室温下搅拌20小时，然后过滤沉淀物，从而得到化合物1的晶体II。
将上述得到的粗化合物1加入到叔丁基甲基醚中，将混合物在室温下搅拌20小时，然后过滤沉淀物，从而得到化合物1的晶体I。
表2显示了粗化合物1、使用各种溶剂由粗化合物1得到的化合物1的晶体II和晶体I的化学纯度。通常预计重结晶增加化学纯度，这些结果说明，晶体II是可从其高效除去杂质的晶体。由于人用药物技术要求国际协调委员会(日本、美国和欧洲))指南ICH-Q3A规定药物中0.03％或更多的杂质是管制对象，因此测试例的结果是有用的。
表2
测试例4：化合物1的晶体I和晶体II之间的结垢比较
将通过专利文献1中公开的方法得到的粗化合物1(作为理论收率制备给出767mg)以及乙酸乙酯(30mL)和庚烷(24mL)的混合溶剂加入到反应器中，并加热至回流1.5小时。冷却之后，仅将反应器中分散在溶剂中的沉淀物过滤，得到化合物1的晶体I(290mg，收率38％)。分别地，收集贴附于反应器和其他设备的沉淀物(结垢)，得到化合物1的晶体I(312mg，收率41％)。
以相同的方式使用水和乙醇的混合溶剂、丙酮或乙酸乙酯由粗化合物1制备晶体II，但晶体II的结垢小于5％。
结果表明，化合物1的晶体I制造过程中出现的结垢占到收率的大约40％，说明在工业规模上结垢可能导致收率的降低或制造设备的故障。但是，晶体II没有显示结垢问题，晶体II被视作适合于大量制造。
Claims (12)
1.一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，所述晶体表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少3个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
2.根据权利要求1所述的晶体，其表现出在选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少5个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其表现出在9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的晶体，其化学纯度为99.0％或更高。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在166℃附近的吸热峰(最高峰值)。
6.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的晶体。
7.一种用于口服的药物组合物，所述组合物包括根据权利要求1-5中任一项所述的晶体。
8.一种(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的晶体，所述晶体表现出在选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少7个特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
9.根据权利要求8所述的晶体，其表现出在13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的衍射角(2θ±0.2°)处含有特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
10.根据权利要求8或9所述的晶体，其在差示扫描量热测量中表现出在169℃附近的吸热峰(最高峰值)。
11.一种药物组合物，其包括根据权利要求8-10中任一项所述的晶体。
12.一种用于口服的药物组合物，所述组合物包括根据权利要求8-10中任一项所述的晶体。
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