CN106103443A - 吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(2) - Google Patents

吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(2) Download PDF

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Abstract

提供了在粉末X‑射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、19.1°和22.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰的化合物1的水合物的晶体，在粉末X‑射线衍射中显示在7.2°、8.9°、13.2°、16.4°和22.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰的化合物1或其水合物的晶体，在粉末X‑射线衍射中显示在10.3°、14.2°、14.6°、16.1°和22.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰的化合物1的酸酐的晶体，和在粉末X‑射线衍射中显示在7.3°、10.7°、16.3°、19.8°和23.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰的化合物1或其水合物的晶体。

Description

吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(2)
技术领域
本发明涉及(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(下文称为化合物 1)的晶体。
背景技术
专利文献1中描述的化合物1是通过抑制Wnt信号转导途径中的CREB结合蛋白(CBP)而抑制TCP4/β-连环蛋白转录途径的化合物，并且预期其治疗各种癌症(例如，肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋巴瘤、白血病)、与血管成形术相关的再狭窄、血管生成异常、多囊肾、结节性硬化症、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病(例如，青光眼、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病)和纤维化(例如，特发性肺纤维化)。
[文献列表]
专利文献
专利文献1：WO 2009/148192。
发明内容
本发明待解决的问题
一般而言，可用作药物产品的化合物的晶体的特性对药物的生物利用度、药物物质的纯度、制剂的配制等施加显著影响。
因此，本发明的问题是提供预期被用作药物产品的药物物质的化合物1的晶体。
解决问题的方式
本发明人已经进行了深入研究以试图解决上述问题，发现了化合物1的晶体，并且完成了本发明。
本发明提供了以下[1] - [16]。
[1] (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其水合物的晶体。
[2] (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的水合物的晶体。
[3] (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的酸酐的晶体。
[4] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、19.1°和22.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[4A] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、16.8°、19.1°、20.3°、22.2°、22.8°、23.8°和27.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[5] [1]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.2°、8.9°、13.2°、16.4°和22.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[5A] [1]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.2°、8.9°、10.9°、12.9°、13.2°、16.4°、17.1°、18.4°、22.4°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[6] [3]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.3°、14.2°、14.6°、16.1°和22.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[6A] [3]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.3°、12.8°、14.2°、14.6°、16.1°、18.9°、20.4°、21.6°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[7] [1]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.3°、10.7°、16.3°、19.8°和23.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[7A] [1]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.3°、9.9°、10.7°、12.2°、15.4°、16.3°、17.7°、19.8°、23.1°、23.8°和25.0°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
[8] 药物组合物，其包含[1] - [7A]中任一项的晶体作为活性成分。
[9] 抗肿瘤剂，其包含[1] - [7A]中任一项的晶体作为活性成分。
[10] 预防或治疗肿瘤的方法，其包括将药理学有效量的[1] - [7A]中任一项的晶体施用于患者。
[11] [1] - [7A]中任一项的晶体，其用于预防或治疗肿瘤。
[12] [1] - [7A]中任一项的晶体在生产抗肿瘤剂中的用途。
发明效果
本发明提供的化合物1的晶体具有作为药物产品的药物物质的良好特性。
附图简述
图1显示实施例1中获得的化合物1的晶体A的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(2θ)，且垂直轴显示峰强度。
图2显示实施例2中获得的化合物1的晶体B的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(2θ)，且垂直轴显示峰强度。
图3显示实施例3中获得的化合物1的晶体C的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(2θ)，且垂直轴显示峰强度。
图4显示实施例4中获得的化合物1的晶体D的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(2θ)，且垂直轴显示峰强度。
图5显示比较例1中获得的化合物1的非晶形形式的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(2θ)，且垂直轴显示峰强度。
图6是显示实施例1中获得的化合物1的晶体A的吸湿性的图，其中水平轴显示相对湿度(RH)，且垂直轴显示质量的变化(％)。
图7是显示实施例3中获得的化合物1的晶体C的吸湿性的图，其中水平轴显示相对湿度(RH)，且垂直轴显示质量的变化(％)。
图8是显示比较例1中获得的化合物1的吸湿性的图，其中水平轴显示相对湿度(RH)，且垂直轴显示质量的变化(％)。
实施方案的描述
本说明书中的优选晶体包括
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、19.1°和22.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的水合物的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、16.8°、19.1°、20.3°、22.2°、22.8°、23.8°和27.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.2°、8.9°、13.2°、16.4°和22.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.2°、8.9°、10.9°、12.9°、13.2°、16.4°、17.1°、18.4°、22.4°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的酸酐的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.3°、14.2°、14.6°、16.1°和22.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的酸酐的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.3°、12.8°、14.2°、14.6°、16.1°、18.9°、20.4°、21.6°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.3°、10.7°、16.3°、19.8°和23.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰；
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.3°、9.9°、10.7°、12.2°、15.4°、16.3°、17.7°、19.8°、23.1°、23.8°和25.0°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰，等。
一般而言，粉末X-射线衍射中的衍射角(2θ)产生±0.2°范围内的误差。因此，上述衍射角的值需要被理解为包括约±0.2°的范围内的数值。因此，不仅在粉末X-射线衍射中显示在完全相同的衍射角的峰的晶体，而且显示在差异仅约±0.2°的衍射角的峰的晶体，也涵盖于本发明中。
因此，在本说明书中，例如，“显示在10.5°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰”意味着其“显示在10.3° - 10.7°的衍射角(2θ)的衍射峰”，这同样适用于其它衍射角。
下面解释化合物1的晶体的产生方法。
除非另有规定，否则本说明书中的水含量是基于Karl Fischer方法测量的数值。
化合物1或其水合物的晶体的产生方法
化合物1的晶体可以通过一般结晶方法和使用化合物1或其盐来获得。一般结晶方法的实例包括使添加溶剂的化合物1的浆料结晶的方法，包括将化合物1溶解于溶剂中并添加不良溶剂(显示化合物1的低溶解度的溶剂)以进行结晶的方法，包括在加热的情况下将化合物1溶解于溶剂中并在搅拌的情况下逐渐冷却混合物以进行结晶的方法，和包括将化合物1溶解于溶剂中、浓缩并静置混合物或在搅拌的情况下逐渐浓缩以进行结晶的方法。
待用于结晶的化合物1或其盐可以具有任何形式，可以是溶剂化物或酸酐，可以是非晶形的或晶体(包括由多种多晶体构成的晶体)，并且可以是这些的混合物。该溶剂化物包括水合物、甲醇化物等。
用于结晶的溶剂包括，例如，醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇等；乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；酰胺溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等；酯溶剂诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；饱和烃溶剂诸如己烷、庚烷等；酮溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮等；醚溶剂诸如叔丁基甲醚(下文称为MTBE)、四氢呋喃(THF)等；二氯甲烷和水。可以单独使用这些溶剂，或者可以使用其两种或更多种的混合物。优选的是醇溶剂和水的混合溶剂。
可以适当地选择待使用的溶剂的量，其中能够通过加热溶解化合物1或其盐的量或使得能够搅拌通过将溶剂添加至化合物1或其盐而获得的混悬液的量是下限，并且没有晶体产率的显著减少的量是上限。
在结晶中，可以添加或可以不添加晶种(所需化合物1等的晶体)。尽管添加晶种的温度没有特别限制，但其优选为0℃ - 60℃。
作为通过加热溶解化合物1或其盐的温度，可以根据溶剂适当地选择溶解化合物1的温度。优选的是从室温至用于结晶的溶剂开始回流的温度的温度范围，更优选的是室温- 100℃。
由于当冷却迅速时结晶期间的冷却可以得到具有不同形式(多晶形)的晶体。因此，考虑到晶体的质量和对粒径的影响等，期望地在适当调整冷却速率之后进行冷却。以5℃- 40℃/h冷却是优选的，并且以5℃-25℃/h的速率冷却是更优选的。
尽管可以根据所需目标诸如晶体的产率、质量等来适当地选择最终结晶温度，但其优选为-25℃- 30℃。
可以通过经由一般过滤操作分离通过结晶获得的晶体、必要时用溶剂洗涤过滤的晶体并将其干燥而获得目标晶体。作为待用于洗涤晶体的溶剂，可以使用与用于结晶的溶剂类似的溶剂。优选的是，例如，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和MTBE。
可以通过置于空气或适当时氮气流中或通过加热而干燥通过过滤操作分离的晶体。
可以适当时作为使残余溶剂变得少于给定量所必需的时间且根据生产量、干燥机、干燥温度等选择干燥时间。可以在通风下或在减压下进行干燥。可以根据生产量、干燥机、干燥温度等适当地选择减压水平。也可以必要时在干燥之后将获得的晶体置于空气中。
也可以通过，在上述化合物1的产生方法中，依次在合成化合物1之后进行化合物1的晶体的产生方法，来产生上述晶体。
可以根据常规方法配制化合物1的晶体。制剂的剂型的实例包括口服制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂等)、注射剂(用于静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、腹膜内施用等)和外用制剂(经皮吸收制剂(软膏、粘附制剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等)。
当产生口服固体制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等)时，必要时将添加剂诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等添加至化合物1的晶体，并且通过常规方法产生口服固体制剂。当产生口服固体制剂时，必要时可以应用包衣。
赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素等，并且粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等，并且润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙等。着色剂的实例包括氧化钛等，并且包衣剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。可用的添加剂不限于这些。
这些口服固体制剂通常可以含有0.001 - 99.5 wt%、优选0.01 - 90 wt%等的化合物1的晶体。
当产生注射剂(用于静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、腹膜内施用等)时，必要时将pH调节剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂)、等渗剂等添加至化合物1的晶体，并且可以通过常规方法产生注射剂。注射剂可以通过冷冻干燥形成为使用时溶解型冷冻干燥制剂。
作为pH调节剂和缓冲剂，可以使用有机酸或无机酸和/或其盐等。作为混悬剂，可以使用甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠等；作为增溶剂，可以使用聚山梨醇酯80、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等。作为抗氧化剂，可以使用α-生育酚等；作为防腐剂，可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等；作为等渗剂，可以使用葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇等。pH调节剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂)和等渗剂不限于这些。
这些注射剂通常可以含有相对于注射剂的总质量的0.000001 - 99.5质量%、优选0.00001 - 90质量%等的化合物1的晶体。
当产生外用制剂时，将基础起始原料添加至化合物1的晶体，并且，例如，必要时添加防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、着色剂等，并且可以通过常规方法产生外用制剂。
作为待使用的基础起始材料，可以使用通常用于药物产品、准药品、化妆品等的各种起始材料。具体地，例如，可以提及起始材料，诸如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡类、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多价醇类、水溶性聚合物、粘土矿物质类、纯净水等。
这些外用制剂通常可以含有0.000001 - 99.5 wt%、优选0.00001 - 90 wt%等的化合物1的晶体。
尽管化合物1的晶体的剂量根据症状的水平、年龄、性别、体重、施用形式、盐的种类、疾病的特定种类等而不同，但在成人的情况下，每天通过口服施用而施用通常约30 μg- 10 g，优选100 μg - 5 g，进一步优选100 μg - 1 g，并且每天通过注射施用而施用约30μg - 1 g，优选100 μg - 500 mg，进一步优选100 μg - 300 mg，各自为一份至几份。
实施例
本发明在下面通过参考参考例和实施例详细地解释，所述参考例和实施例不应当被解释为限制性的。“室温”是1-30℃的范围内的温度。
在下面，4种晶体被解释为晶体A、B、C和D。然而，本发明的化合物1的晶体不限于它们。
晶体A是化合物1的水合物的晶体，并且具有112℃的熔点。可以，例如，通过从醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇等和水的混合溶剂中结晶化合物1，获得晶体A。
尽管晶体A不会通过在50℃加热过夜而转变，但其通过在70℃加热过夜而转变为非晶形形式。
晶体B是具有140℃的熔点的晶体。可以，例如，通过从甲醇中结晶化合物1，获得晶体B。其也可以通过将甲醇添加至晶体A并将混合物置于室温2天而获得。
晶体C是化合物1的酸酐的晶体，并且具有187℃的熔点。可以，例如，通过从乙醇、异丙醇或乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂中结晶化合物1，获得晶体C。其也可以通过将化合物1溶解于乙酸异丙酯中并通过在减压下在40℃加热将其结晶而获得。尽管晶体C通过添加具有不小于0.5％的水含量的庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂并将混合物放置过夜而转变为晶体D，但其并不通过添加具有小于0.5％的水含量的混合溶剂并将混合物放置过夜而转变。
晶体D是具有105℃的熔点的晶体。其可以，例如，通过将具有不小于0.5％的水含量的庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂添加至晶体C并将混合物放置过夜而获得。
晶体D的一部分通过在50℃加热过夜而转变为非晶形形式，并且晶体D通过在70℃加热过夜而转变为非晶形形式。此外，晶体D通过添加具有小于0.5％的水含量的庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂并将混合物放置过夜而转变为晶体C。
以δ单位(ppm)记录1H-NMR(质子核磁共振)谱的与四甲基硅烷的化学位移，并且以赫兹(Hz)记录耦合常数。分裂图案的缩写如下。s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，brs：宽单峰，brd：宽双峰。
比较例1
根据专利文献1中描述的产生方法，获得作为固体的化合物1。测量获得的固体的粉末X-射线衍射，并且其结果显示于图5中。从图5证实比较例1中获得的化合物1是非晶形的。
实施例1
化合物1的晶体(晶体A)的制备
将水(2 mL)添加至比较例1中获得的化合物1 (303 mg)，并且在热-搅拌的情况下添加异丙醇(0.52 mL)和乙醇(0.5 mL)。作为结果，将其在约93℃完全溶解。使混合物缓慢冷却至室温，并且证实固体的沉淀。沉淀物通过经由玻璃过滤器过滤而收集，用庚烷洗涤，并且在60℃风干，以得到作为白色固体的标题晶体(221 mg)。
实施例2
化合物1的晶体(晶体B)的制备
将实施例1中获得的化合物1 (100 mg)溶解于甲醇(400 mg)中，并且将混合物在室温搅拌5 - 10小时。沉淀的固体通过过滤收集且干燥以得到标题晶体。
实施例3
化合物1的晶体(晶体C)的制备
将乙酸乙酯(1 mL)添加至比较例1中获得的化合物1 (300 mg)，并且热-搅拌混合物。作为结果，将其在约68℃完全溶解。当停止加热时，固体在约66℃沉淀，并且使混合物缓慢冷却至室温。沉淀物通过经由玻璃过滤器过滤而收集，用庚烷洗涤，并且在60℃风干，以得到作为白色固体的标题晶体(228 mg)。
实施例4
化合物1的晶体(晶体D)的制备
将水(14 mg)添加至乙醇(240 mg)和庚烷(1100 mg)，并且搅拌混合物。将实施例3中获得的化合物1 (100 mg)添加至获得的混合溶剂，并且将混合物在5 - 25℃搅拌15小时。沉淀的固体通过过滤收集且干燥以得到标题晶体。
实验例1：粉末X-射线衍射测量
对于粉末X-射线衍射测量，将晶体A – D置于粉末X-射线衍射装置的样品台上，并且在以下条件下进行测量。
(测量条件)
装置：Rigaku MiniFlex II台式X-射线衍射仪
使用的X-射线：Cu Kα射线
检测器：闪烁计数器
管电压：30 kV
管电流：15 mA
Kβ滤光片：镍滤光片
发散狭缝：1.25°
散射狭缝：1.25°
接收狭缝：0.3 mm
索勒狭缝：5° (发散角)
扫描速率：5°/min
采样间隔：0.02°
扫描范围：3° - 36°
样品架：铝架。
作为晶体A、B、C和D的粉末X-射线衍射测量的结果，获得图1 – 4中显示的衍射图案。
测量实施例1中获得的晶体A的粉末X-射线衍射，并且获得图1和表1中显示的衍射图案。
测量实施例2中获得的晶体B的粉末X-射线衍射，并且获得图2和表2中显示的衍射图案。
测量实施例3中获得的晶体C的粉末X-射线衍射，并且获得图3和表3中显示的衍射图案。
测量实施例4中获得的晶体D的粉末X-射线衍射，并且获得图4和表4中显示的衍射图案。
实验例2：吸湿性评估
通过动态吸水测量装置评估实施例1、3和比较例1的吸湿性。将装置的样品安装部分保持在25℃，并且将相对湿度(RH)逐步设置于5 - 95%RH的范围内。通过改变0％ RH干燥氮气和100％ RH加湿氮气的相对流量控制湿度。通过微量天平以2分钟间隔证实样品重量，并且依次在持续5分钟的重量偏移范围低于0.01％的时间点改变湿度。其结果显示于图6 – 8中。
在比较例1中，重量随着湿度增加而增加，如图8中所示。相反，实施例1和3中的重量没有增加，甚至当湿度增加时，如分别图6和图7中所示。因此，清楚的是，晶体A和C的吸湿性是低的。
实验例3：晶体A的稳定性评估
将晶体A过量添加至表1中描述的溶剂以得到浆料，将其在室温放置2天，并且使用粉末X-射线衍射和差示扫描热量计(DSC)测量其晶体形式。其结果显示于表5中。
表 5
溶剂 晶体形式
1 乙醇 晶体C
2 乙酸乙酯 晶体A和晶体C的混合物
3 异丙醇 晶体C
4 乙酸异丙酯 晶体A
5 MTBE 晶体A
6 甲醇 晶体B
7 水 晶体A
8 四氢呋喃 非晶形
9 乙腈 晶体A
10 甲基乙基酮 晶体A
当将乙酸异丙酯、MTBE、乙腈、甲基乙基酮或水添加至晶体A并将混合物在室温放置2天时，转变没有发生。当将甲醇添加至晶体A并将混合物在室温放置2天时，发生转变为晶体B。当添加乙醇、异丙醇或乙酸乙酯并将混合物在室温放置2天时，逐渐发生转变为晶体C。当将四氢呋喃添加至晶体A并将混合物在室温放置2天时，发生转变为非晶形形式。
实验例4：溶剂和晶体形式的水含量之间的关系
在表2显示的温度下向晶体C于庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂中的饱和溶液中添加晶体C (100 mg)和晶体D (100 mg)，以表6中显示的量进一步添加水，并且将混合物放置过夜。通过Karl Fischer方法测量放置后的溶液的水含量，并且通过粉末X-射线衍射测量化合物1的晶体形式。其结果显示于表6中。以相对于全部溶剂的质量的质量％显示添加的水量。
表 6
温度(℃) 添加的水量(质量％) 水含量(％) 晶体形式
1 5 0 0.32 晶体C
2 室温 0 0.33 晶体C
3 40 0 0.33 晶体C
4 5 0.5 0.93 晶体D
5 室温 0.5 0.93 晶体D
6 40 0.5 0.94 晶体D
7 5 1.0 1.56 晶体D
8 室温 1.0 1.57 晶体D
9 40 1.0 1.55 晶体D
当水含量小于0.5％时，获得晶体C，而当水含量不小于0.5％时，获得晶体D。当待进一步添加的水量超过2质量％时，获得晶体A。当将晶体D添加至具有小于0.5％的水含量的庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂并将混合物放置时，发生转变为晶体C。当将晶体C添加至具有小于0.5％的水含量的庚烷和乙醇(体积比16:3)的混合溶剂并将混合物放置时，没有发生晶体形式的转变。
实验例5：结晶A和D的热稳定性
将结晶A和D在烘箱中在50℃或70℃加热过夜，并且通过粉末X-射线衍射证实每种晶体的转变。
如表7中所示，晶体A在50℃的加热条件下没有显示转变，而晶体D的一部分转变为非晶形形式。因此，晶体A比晶体D对热更稳定。
实验例6：晶体A、B和C的稳定性评估
在室温或40℃向使用表8中显示的溶剂过饱和的化合物1的溶液中添加等量晶体A、B和C的混合物，并且使用粉末X-射线衍射观察一天后获得的晶体的形式。其结果显示于表8中。
如表8中所示，当水用作溶剂时，获得晶体A；当异丙醇、乙酸异丙酯、MTBE或乙酸乙酯用作溶剂时，获得晶体C。因此，在晶体A、B和C中，晶体A在水中是最稳定的，并且晶体C在其它非水溶剂中是最稳定的。

Claims (9)

1. (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺或其水合物的晶体。
2. (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的水合物的晶体。
3. (6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺的酸酐的晶体。
4.根据权利要求2所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.7°、10.9°、14.4°、19.1°和22.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
5.根据权利要求1所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.2°、8.9°、13.2°、16.4°和22.4°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
6.根据权利要求3所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在10.3°、14.2°、14.6°、16.1°和22.1°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
7.根据权利要求1所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在7.3°、10.7°、16.3°、19.8°和23.8°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的晶体作为活性成分。
9.抗肿瘤剂，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的晶体作为活性成分。
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