KR20160095171A

KR20160095171A - 피라지노[２,１－ｃ][１,２,４]트리아진 화합물의 결정 (２)

Info

Publication number: KR20160095171A
Application number: KR1020167019994A
Authority: KR
Inventors: 이쿠오 구시다; 유키코 스가야; 다케나오 오다가미; 히로유키 고우지
Original assignee: 가부시키가이샤 프리즘 파마
Priority date: 2013-12-25
Filing date: 2014-12-22
Publication date: 2016-08-10
Also published as: MX2016008529A; JPWO2015098855A1; SG11201605182PA; CN106103443A; EP3088402A1; RU2016130065A; AU2014371150A1; WO2015098855A1; US20160318938A1; CA2935002A1

Abstract

본 발명은 다음을 제공한다: 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 19.1° 및 22.8°에 회절 피크를 나타내는 화합물 1의 수화물의 결정; 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 13.2°, 16.4° 및 22.4°에 회절 피크를 나타내는 화합물 1 또는 그 수화물의 결정; 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 14.2°, 14.6°, 16.1° 및 22.1°에 회절 피크를 나타내는 화합물 1의 무수물의 결정; 및 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 10.7°, 16.3°, 19.8° 및 23.8°에 회절 피크를 나타내는 화합물 1 또는 그 수화물의 결정.

Description

피라지노[２,１－ｃ][１,２,４]트리아진 화합물의 결정 (２){CRYSTALS (２) OF PYRAZINO[２,１－ｃ][１,２,４]TRIAZINE COMPOUND}

본 발명은, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드(이하, 화합물 1로 칭함)의 결정에 관한 것이다.

특허문헌 1에 기재된 화합물 1은, Wnt 시그널 전달 경로중, CREB 결합 단백질(CBP)을 저해함으로써, TCP4/β-카테닌 전사 경로를 저해하는 화합물이며, 여러 가지의 암(예를 들어, 폐암, 유방암, 위암, 췌장암, 간암, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 직장 결장암, 임파종, 백혈병), 혈관 형성술에 관련하는 재협착, 혈관 형성 이상, 다낭포성 신장, 결절 경화증, 알츠하이머 병, 신경 변성 질환(예를 들어, 녹내장, 황반변성, 파킨슨병, 알츠하이머 병) 및 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증)의 치료가 기대되는 화합물이다.

선행 기술 문헌

특허문헌

특허문헌 1: 국제 공개 제 2009/148192호

일반적으로, 의약품으로서 이용 가능한 화합물의 결정의 성질은, 약물의 바이오 어베일러빌리티, 원약 (drug substance) 의 순도, 제제의 처방 등에 큰 영향을 준다.

따라서, 본 발명의 과제는, 의약품의 원약으로서 이용하는 것이 기대되는, 화합물 1의 결정을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 예의 검토를 실시한 결과, 화합물 1의 결정을 발견하여 본 발명을 완성했다.

본 발명은, 이하의 [1]~[16]을 제공한다.

[1](6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드 또는 그 수화물의 결정.

[2](6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 수화물의 결정.

[3](6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 무수물의 결정.

[4] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 19.1° 및 22.8°에 회절 피크를 갖는, [2]에 기재된 결정.

[4 A] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 16.8°, 19.1°, 20.3°, 22.2°, 22.8°, 23.8° 및 27.4°에 회절 피크를 갖는, [2]에 기재된 결정.

[5] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 13.2°, 16.4° 및 22.4°에 회절 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정.

[5 A] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 10.9°, 12.9°, 13.2°, 16.4°, 17.1°, 18.4°, 22.4° 및 24.8°에 회절 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정.

[6] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 14.2°, 14.6°, 16.1° 및 22.1°에 회절 피크를 갖는, [3]에 기재된 결정.

[6 A] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 12.8°, 14.2°, 14.6°, 16.1°, 18.9°, 20.4°, 21.6°, 22.1° 및 24.1°에 회절 피크를 갖는, [3]에 기재된 결정.

[7] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 10.7°, 16.3°, 19.8° 및 23.8°에 회절 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정.

[7 A] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 9.9°, 10.7°, 12.2°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 19.8°, 23.1°, 23.8° 및 25.0°에 회절 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정.

[8] [1]~[7 A] 중 임의의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

[9] [1]~[7 A] 중 임의의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.

[10] [1]~[7 A] 중 임의의 결정의 약리학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 종양을 예방 또는 치료하는 방법.

[11] 종양의 예방 또는 치료에 사용되는, [1]~[7 A] 중 임의의 결정.

[12] 항종양제의 제조를 위한 [1]~[7 A] 중 임의의 결정의 용도.

본 발명에 의해 제공되는, 화합물 1의 결정은, 의약품의 원약으로서 양호한 물성을 갖는다.

[도 1] 실시예 1로 얻어진 화합물 1의 결정 A의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ), 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 2] 실시예 2로 얻어진 화합물 1의 결정 B의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ), 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 3] 실시예 3으로 얻어진 화합물 1의 결정 C의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ), 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 4] 실시예 4로 얻어진 화합물 1의 결정 D의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ), 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 5] 비교예 1로 얻어진 화합물 1의 비정질의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ), 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 6] 실시예 1로 얻어진 화합물 1의 결정 A의 흡습성을 나타내는 그래프이다. 가로축은 상대습도(RH), 세로축은 질량의 변화(%)를 나타낸다.
[도 7] 실시예 3으로 얻어진 화합물 1의 결정 C의 흡습성을 나타내는 그래프이다. 가로축은 상대습도(RH), 세로축은 질량의 변화(%)를 나타낸다.
[도 8] 비교예 1로 얻어진 화합물 1의 흡습성을 나타내는 그래프이다. 가로축은 상대습도(RH), 세로축은 질량의 변화(%)를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 바람직한 결정은 다음을 포함한다:

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 19.1° 및 22.8°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 수화물의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 16.8°, 19.1°, 20.3°, 22.2°, 22.8°, 23.8° 및 27.4°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 수화물의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 13.2°, 16.4° 및 22.4°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 10.9°, 12.9°, 13.2°, 16.4°, 17.1°, 18.4°, 22.4° 및 24.8°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 14.2°, 14.6°, 16.1° 및 22.1°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 무수물의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 12.8°, 14.2°, 14.6°, 16.1°, 18.9°, 20.4°, 21.6°, 22.1° 및 24.1°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 무수물의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 10.7°, 16.3°, 19.8° 및 23.8°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 결정；

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 9.9°, 10.7°, 12.2°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 19.8°, 23.1°, 23.8° 및 25.0°에 회절 피크를 갖는, (6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 결정.

일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도 (2θ)는±0.2°의 범위내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기의 회절 각도의 값은±0.2°정도의 범위내의 수치도 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전하게 일치하는 결정 뿐만이 아니라, 피크의 회절 각도가 약 ±0.2°정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

따라서, 본 명세서에 있어서, 예를 들어, "회절 각도 (2θ±0.2°) 10.5°에 회절 피크를 갖는"이란, "회절 각도 (2θ) 10.3°~10.7°에 회절 피크를 갖는"이라고 하는 것을 의미하며, 그 밖의 회절 각도의 경우도 동일하다.

이하, 화합물 1의 결정의 제조 방법에 대해, 설명한다.

본 명세서중의 수분 함량은, 특히 기재된 없는 한, 칼피셔법에 기초하여 측정된 수치이다.

화합물 1 또는 그 수화물의 결정의 제조 방법

화합물 1의 결정은, 화합물 1 또는 그 염을 사용하여, 일반적인 결정화 방법에 의해 수득할 수가 있다. 일반적인 결정화 방법으로서는, 예를 들어, 화합물 1에 용매를 가한 슬러리를 사용하여 결정화하는 방법, 화합물 1을 용매에 용해 시킨 후에 빈용매(화합물 1의 용해도가 낮은 용매)를 첨가함으로써 결정화하는 방법, 화합물 1을 용매중에서 가열 용해하여, 교반 아래 서서히 냉각해 결정화하는 방법, 화합물 1을 용매에 용해 시킨 후에 농축해 혼합물을 정치하는, 또는 서서히 교반하며 농축해 결정화하는 방법을 들 수 있다.

결정화에 사용하는 화합물 1 또는 그 염은, 어떠한 형태로서도 되고, 용매화물이어도 무수물에서도 되고, 비정질이어도 결정질(복수의 다결정으로 이루어지는 것을 포함하는) 이라도 좋고, 이들의 혼합물이라도 좋다. 용매화물로서는, 수화물, 메탄올화물 등이 포함된다.

결정화에 사용하는 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올 등의 알코올계 용매；아세토니트릴；디메틸 술폭시드(DMSO)；N, N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 아미드계 용매；아세트산 메틸, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르계 용매；헥산, 헵탄 등의 포화 탄화 수소계 용매；아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매；t-부틸 메틸에테르(이하, MTBE로 칭한다), 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르계 용매；디클로로 메탄 또는 물을 들 수가 있다. 또, 이들의 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 혼합해 사용해도 된다. 바람직하게는, 알코올계 용매와 물과의 혼합 용매이다.

용매의 사용량은, 화합물 1 또는 그 염이 가열에 의해 용해되는 양, 또는, 화합물 1 또는 그 염에 용매를 가하는 것으로 수득되는 현탁액을 교반 가능하게 하는 양을 하한으로하고, 결정의 수율이 현저하게 저하하지 않는 양을 상한으로서 적절히 선택할 수 있다.

결정화에 있어서, 종 결정 (원하는 화합물 1의 결정 등)을 가해도, 가하지 않아도 된다. 종 결정을 가하는 온도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 0℃~60℃이다.

화합물 1 또는 그 염을 가열해 용해시키는 경우의 온도는, 용매에 따라 화합물 1이 용해되는 온도를 적절히 선택하면 되는데, 바람직하게는 실온으로부터 결정화에 사용하는 용매가 환류를 개시하는 온도의 범위이며, 보다 바람직하게는 실온 ~ 100℃이다.

결정화시의 냉각은, 급냉시 상이한 형태 (다형)의 결정을 제공할 수 있으므로, 결정의 품질이나 입도 등에 대한 영향을 고려해 적절히 냉각 속도를 조정해 실시하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 5℃~40℃/시간의 속도에서의 냉각이며, 보다 바람직하게는 5℃~25℃/시간의 속도에서의 냉각이다.

또, 최종적인 결정화 온도는, 결정의 수율 또는 품질등의 원하는 목적에 맞추어 적절히 선택할 수 있고, 바람직하게는 -25℃~30℃이다.

결정화한 결정을 통상적인 여과 조작으로 분리해, 필요에 따라 여과 분리한 결정을 용매로 세정하고, 추가로 이것을 건조해, 목적의 결정을 얻을 수 있다. 결정의 세정에 사용하는 용매에는, 결정화에 사용하는 용매와 동일한 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필, MTBE이다.

여과 조작으로 분리한 결정은, 적절히, 대기 또는 질소 기류하에 방치함으로써, 또는 가열에 의해 건조할 수 있다.

건조 시간은, 잔류 용매가 소정의 양을 밑돌 때까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다. 또, 건조는 통풍하에서도 감압하에서도 실시할 수가 있다. 감압도는, 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다. 얻어진 결정은, 건조 후, 필요에 따라 대기중에 방치할 수도 있다.

상기 결정은, 상기한 화합물 1의 제조 방법에 있어서, 화합물 1의 합성 후에 계속해, 화합물 1의 결정의 제조 방법을 실시하는 것으로 제조할 수도 있다.

화합물 1의 결정은, 통상적인 방법에 의해 제제화가 가능하다. 제제화시의 제형으로서는, 예를 들어, 경구제(정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제 등), 주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 복강내 투여용 등), 외용제(경피흡수 제제(연고제, 첨부제 등), 점안제, 점비제, 좌제 등)를 들 수 있다.

경구용 고형 제제(정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등)를 제조하는 경우에는, 화합물 1의 결정에, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제 등의 첨가제를 첨가해, 통상적인 방법에 의해 경구용 고형 제제를 제조할 수 있다. 또, 경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 필요에 따라, 코팅을 가하여도 된다.

부형제로서는, 예를 들어, 젖당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등을, 결합제로서는, 예를 들어, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨 등을, 활택제로서는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등을 들 수 있다. 또, 착색제로서는, 예를 들어, 산화 티탄 등을, 코팅제로서는, 예를 들어, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 사용할 수 있는 첨가제는, 이들로 한정되는 것은 아니다.

이들의 경구용 고형 제제는, 통상, 0.001~99.5 중량%, 바람직하게는 0.01~90 중량% 등의 화합물 1의 결정을 포함할 수 있다.

주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 복강내 투여용 등)를 제조하는 경우에는, 화합물 1의 결정에, 필요에 따라, pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 등장화제 등을 첨가해, 통상적인 방법에 의해 주사제를 제조할 수 있다. 또, 주사제는, 동결 건조해 사용시 용해 형태의 동결 건조 제제로 형성해도 된다.

pH 조정제 및 완충제로서는, 예를 들어, 유기산 혹은 무기산 및/또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 또, 현탁화제로서는, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 등을 사용할 수 있고, 가용화제로서는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 라우레이트 등을 사용할 수 있다. 항산화제로서는, 예를 들어,α-토코페롤 등을 사용할 수 있고, 보존제로서는, 예를 들어, 파라옥시 벤조산 메틸, 파라옥시 벤조산에틸 등을 사용할 수 있고, 등장화제로서는, 예를 들어, 포도당, 염화 나트륨, 만니톨 등을 사용할 수 있다. pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 등장화제는, 물론 이들로 한정되는 것은 아니다.

이들의 주사제는, 통상, 주사제의 전체 질량에 대해, 0.000001~99.5 질량%, 바람직하게는 0.00001~90 질량% 등의 화합물 1의 결정을 포함할 수 있다.

외용제를 제조하는 경우에는, 화합물 1의 결정에, 기제 원료를 첨가해, 필요에 따라, 예를 들어, 보존제, 안정제, pH 조정제, 항산화제, 착색제 등을 가해, 통상적인 방법에 의해 외용제를 제조할 수 있다.

사용하는 기제 원료로서는, 예를 들어, 의약품, 의약 부외품, 화장품등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하다. 구체적으로는, 예를 들어, 동식물유, 광물유,에스테르 기름, 왁스류, 유화제, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인 지방질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수가 있다.

이들의 외용제는, 통상 0.000001~99.5 중량%, 바람직하게는 0.00001~90 중량% 등의 화합물 1의 결정을 포함할 수 있다.

화합물 1의 결정의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 염의 종류, 질환의 구체적인 종류등에 따라 상이한데, 통상, 성인의 경우에는 1 일당 경구투여로 약 30μg~10 g, 바람직하게는 100μg~5 g, 더욱 바람직하게는 100μg~1g를, 주사 투여로 약 30μg~1g, 바람직하게는 100μg~500 mg, 더욱 바람직하게는 100μg~300 mg를 각각 1회 또는 몇 차례로 나누어 투여한다.

실시예

이하, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 참고예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, "실온"이란, 1~30℃의 범위의 온도로 한다.

이하, 4종의 결정을 결정 A, B, C 및 D로서 설명하지만, 본 발명의 화합물 1의 결정은, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

결정 A는 화합물 1의 수화물의 결정이며, 그 융점은 112℃이다. 결정 A는, 예를 들어, 화합물 1을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매와 물의 혼합 용매로부터 결정화하는 것으로 얻을 수 있다.

결정 A를 50℃로 밤새 가열해도 결정은 전이하지 (transited) 않지만, 70℃로 밤새 가열하면, 비정질로 전이한다.

결정 B는, 그 융점이 140℃의 결정이다. 결정 B는, 예를 들어, 화합물 1을 메탄올로부터 결정화하는 것으로 얻을 수 있다. 또, 결정 A에 메탄올을 첨가해 실온에서 2일간 방치하는 것으로서도 얻을 수 있다.

결정 C는 화합물 1의 무수물의 결정이며, 그 융점은 187℃이다. 결정 C는, 예를 들어, 화합물 1을 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸과 헵탄과의 혼합 용매로부터 결정화하는 것으로 얻을 수 있다. 또, 화합물 1을 아세트산 이소프로필에 용해시켜, 감압하 40℃로 가열해 결정화하는 것으로도 얻을 수 있다. 결정 C를 헵탄과 에탄올의 혼합 용매(체적 비 16：3)이며, 또한 수분 함량이 0.5% 이상의 혼합 용매를 첨가해 밤새 방치하면 결정 D에 전이하지만, 수분 함량이 0.5% 미만의 혼합 용매를 첨가해 밤새 방치해도 결정 C는 전이하지 않는다.

결정 D는, 그 융점이 105℃의 결정이다. 예를 들어, 결정 C를 헵탄과 에탄올의 혼합 용매(체적 비 16：3)이며, 또한 수분 함량이 0.5% 이상의 혼합 용매를 첨가해 밤새 방치하는 것으로 얻을 수 있다.

결정 D를 50℃로 밤새 가열하면 결정의 일부가 비정질로 전이하지만, 70℃로 밤새 가열하면, 비정질로 전이한다. 또, 결정 D를 헵탄과 에탄올의 혼합 용매(체적 비 16：3)이며, 또한 수분 함량이 0.5% 미만의 혼합 용매를 가해 밤새 방치하면, 결정 C로 전이한다.

¹H-NMR(프로톤 핵자기 공명) 스펙트럼의 화학 시프트는, 테트라 메틸 실란에 대한 δ유닛 (ppm)으로 기록되고, 커플링 정수는 헤르쯔(Hz)로 기록되고 있다. 스플릿 패턴의 약호는 이하와 같다. S：싱글릿, d：더블릿, t：트리플릿, q：쿼텟, m; 멀티플릿, brS：브로드싱글릿, brd：브로드더블릿.

비교예 1

특허문헌 1에 기재된 제조 방법에 따라, 화합물 1을 고체로서 얻었다. 얻어진 고체의 분말 X선 회절을 측정해, 그 결과를 도 5에 나타냈다. 도 5로부터, 비교예 1에서 얻어진 화합물 1은 비정질인 것을 확인했다.

실시예 1

화합물 1의 결정 (결정 A)의 조제

비교예 1로 얻어진 화합물 1(303 mg)에 물(2 mL)을 가하고 추가로 이소프로판올(0.52 mL) 및 에탄올(0.5 mL)를 가온 교반하면서 더한바, 약 93℃에서 완전 용해했다. 그 후 천천히 실온까지 자연 냉각해, 고체의 석출을 확인했다. 석출물을 글래스 필터로 여과 채취해, 헵탄으로 세정 후, 60℃로 통풍 건조함으로써, 표제 결정 (221mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2

화합물 1의 결정 (결정 B)의 조제

메탄올(400 mg)에, 실시예 1로 얻어진 화합물 1(100 mg)을 가해 용해시켜, 실온에서 5~10시간 교반했다. 석출한 고체를 여과 채취한 후, 건조함으로써, 표제 결정을 얻었다.

실시예 3

화합물 1의 결정 (결정 C)의 조제

비교예 1로 얻어진 화합물 1(300 mg)에 아세트산에틸(1mL)을 가해 가온 교반한바, 약 68℃에서 완전 용해했다. 가온을 멈추면 약 66℃에서 고체가 석출하였고, 천천히 실온까지 자연 냉각했다. 석출물을 글래스 필터로 여과 채취해, 헵탄으로 세정 후, 60℃로 통풍 건조함으로써, 표제 결정 (228 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 4

화합물 1의 결정 (결정 D)의 조제

에탄올(240 mg)과 헵탄(1100 mg)에, 물(14 mg)을 가해 교반했다. 얻어진 혼합 용매에, 실시예 3으로 얻어진 화합물 1(100 mg)을 가해 5~25℃로 15시간 교반했다. 석출한 고체를 여과 채취한 후, 건조함으로써, 표제 결정을 얻었다.

시험예 1：분말 X선 회절 측정

분말 X선 회절 측정을 위해, 결정 A~D를 분말 X선 장치의 시료대에 두어, 이하의 조건으로 측정했다.

(측정 조건)

장치：Rigaku MiniFlex II DeSktop X-ray Diffractometer

사용 X선：Cu Kα선

검출기：신틸레이션 카운터

관 전압：30 kV

관 전류：15 mA

Kβ 필터: 니켈 필터

발산 슬릿：1.25°

산란 슬릿：1.25°

수광 슬릿：0.3 mm

솔러 (soller) 슬릿：5°(발산 각도)

스캔 속도：5°/분

샘플링 간격：0.02°

스캔 범위：3°~36°

샘플 홀더：알루미늄 홀더

결정 A, B, C 및 D의 분말 X선 회절을 측정한 결과, 도 1~4와 같은 회절 패턴을 얻을 수 있었다.

실시예 1로 얻어진 결정 A의 분말 X선 회절을 측정하면, 도 1 및 표 1에 나타낸 것과 같은 회절 패턴을 얻을 수 있었다.

[표 1]

실시예 2로 얻어진 결정 B의 분말 X선 회절을 측정하면, 도 2 및 표 2에 나타낸 것과 같은 회절 패턴을 얻을 수 있었다.

[표 2]

실시예 3으로 얻어진 결정 C의 분말 X선 회절을 측정하면, 도 3 및 표 3에 나타낸 것과 같은 회절 패턴을 얻을 수 있었다.

[표 3]

실시예 4로 얻어진 결정 D의 분말 X선 회절을 측정하면, 도 4 및 표 4에 나타낸 것과 같은 회절 패턴을 얻을 수 있었다.

[표 4]

시험예 2：흡습성 평가

동적 수분 흡착 측정 장치에 의해, 실시예 1, 3 및 비교예 1의 흡습성을 평가했다. 장치의 시료 장착 부위를 25℃로 보온하고, 상대습도(RH)를 5~95%RH의 범위에서 단계적으로 설정했다. 습도는 0%RH의 건조 질소 및 100%RH의 가습 질소의 상대 유량을 바꾸는 것으로 조절했다. 시료 중량은 2분 간격마다 마이크로 천칭으로 확인하여 5분간의 중량 변동폭이 0.01%를 밑돈 시점에서 순차적으로 습도를 변경했다. 그 결과를 도 6~8에 나타낸다.

비교예 1에서, 도 8에 나타내는 바와 같이 습도의 상승에 수반해, 중량이 증가했다. 이에 대해, 실시예 1 및 3은, 각각 도 6, 도 7에 나타내는 바와 같이 습도가 상승해도 중량이 증가하지 않았다. 따라서, 결정 A 및 C는 흡습성이 낮은 것이 분명해졌다.

시험예 3：결정 A의 안정성 평가

표 1에 기재된 용매에 대해 결정 A를 과잉으로 가해 슬러리상으로 한 후, 실온에서 2일간 방치해, 분말 X선 회절 및 시차주사 열량계(DSC)를 사용하여, 그 결정형을 측정했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.

[표 5]

결정 A에 아세트산 이소프로필, MTBE, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 또는 물을 첨가해 혼합물을 실온에서 2일간 방치해도 결정의 전이는 생기지 않았다. 결정 A에 메탄올을 첨가해 실온에서 2일간 방치하면, 결정 B로 전이하고, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸을 첨가해 실온에서 2일간 방치하면, 서서히 결정 C로 전이했다. 또, 결정 A에 테트라히드로푸란을 첨가해 실온에서 2일간 방치하면, 비정질로 전이했다.

시험예 4：용매의 수분 함량과 결정형의 관계

헵탄과 에탄올의 혼합 용매(용적비 16：3)에 있어서의 결정 C의 포화 용액에, 표 2에 나타낸 온도로, 결정 C(100 mg) 및 결정 D(100 mg)를 가해 표 6에 나타낸 양의 물을 추가로 첨가해, 밤새 방치했다. 방치 후의 용액의 수분 함량을 칼피셔법으로 측정해, 화합물 1의 결정형을 분말 X선 회절에서 측정했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다. 또한, 첨가한 물의 양은, 용매 전체의 질량에 대한 질량%로 나타냈다.

[표 6]

수분 함량이 0.5% 미만일 때는 결정 C를 얻을 수 있던 것에 대해, 수분 함량이 0.5% 이상 때는 결정 D를 얻을 수 있었다. 추가로 첨가하는 물의 양이 2 질량%를 초과하면, 결정 A를 얻을 수 있었다. 또, 수분 함량 0.5% 미만의 헵탄과 에탄올의 혼합 용매(체적 비 16：3)에 결정 D를 가해 방치하면, 결정 C로 전이했다. 수분 함량 0.5% 미만의 헵탄과 에탄올의 혼합 용매(체적 비 16：3)에 결정 C를 가해 방치해도, 결정형의 전이는 일어나지 않았다.

시험예 5：결정 A 및 D의 열적 안정성

결정 A 및 D를 밤새, 오븐으로 50℃ 또는 70℃로 가열한 후, 각각의 결정이 전이하는지의 여부를 분말 X선 회절에서 확인했다.

[표 7]

표 7에 나타내는 바와 같이, 50℃에서 가열하는 조건에서는, 결정 A의 전이를 볼 수 없었는데 대해, 결정 D의 일부는 비정질로 전이했다. 따라서, 결정 A는 결정 D보다 열에 대해 안정했다.

시험예 6：결정 A, B 및 C의 안정성 평가

표 8에 나타낸 용매를 사용한 화합물 1의 과포화 용액에, 실온 또는 40℃에서 결정 A, B 및 C를 동량씩 혼합한 혼합물을 첨가해, 1일후에 얻어진 결정형에 대해 분말 X선 회절을 사용하여 관찰했다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.

[표 8]

표 8에 나타내는 바와 같이, 물을 용매로서 사용하면 결정 A를 얻을 수 있고; 이소프로판올, 아세트산 이소프로필, MTBE 또는 아세트산에틸을 용매로서 사용하면 결정 C를 얻을 수 있었다. 따라서, 결정 A, B 및 C 가운데, 수중에서는 결정 A가 가장 안정하고, 그 밖의 비수용매중에서는 결정 C가 가장 안정했다.

Claims

(6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드 또는 그 수화물의 결정.
(6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 수화물의 결정.
(6 S, 9 S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2, 9-디메틸-4, 7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2, 1-c][1, 2, 4]트리아진-1-카르복사미드의 무수물의 결정.
제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.7°, 10.9°, 14.4°, 19.1° 및 22.8°에 회절 피크를 나타내는 결정.
제 1 항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.2°, 8.9°, 13.2°, 16.4° 및 22.4°에 회절 피크를 나타내는 결정.
제 3 항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 10.3°, 14.2°, 14.6°, 16.1° 및 22.1°에 회절 피크를 나타내는 결정.
제 1 항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어 회절 각도 (2θ±0.2°) 7.3°, 10.7°, 16.3°, 19.8° 및 23.8°에 회절 피크를 나타내는 결정.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.