CN107614504B - 甲酰胺化合物的晶体 - Google Patents

甲酰胺化合物的晶体 Download PDF

Info

Publication number
CN107614504B
CN107614504B CN201680030060.5A CN201680030060A CN107614504B CN 107614504 B CN107614504 B CN 107614504B CN 201680030060 A CN201680030060 A CN 201680030060A CN 107614504 B CN107614504 B CN 107614504B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
crystals
added
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680030060.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107614504A (zh
Inventor
栉田郁雄
伊藤洋子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanitary Material R&d Management Co Ltd
Original Assignee
Sanitary Material R&d Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanitary Material R&d Management Co Ltd filed Critical Sanitary Material R&d Management Co Ltd
Publication of CN107614504A publication Critical patent/CN107614504A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107614504B publication Critical patent/CN107614504B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种(6S,9aS)‑N‑苄基‑8‑({(6‑[3‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]吡啶‑2‑基}甲基)‑6‑(2‑氟‑4‑羟基苄基)‑4,7‑二氧‑2‑(丙‑2‑烯‑1‑基)‑六氢‑2H‑吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪‑1(6H)‑甲酰胺的晶体。

Description

甲酰胺化合物的晶体
技术领域
本发明涉及(6S,9aS)-N-苄基-8-({(6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺化合物的晶体。
背景技术
Wnt信号通路是保守的，不管生物种类的差异，并且已知为涉及活生物体的发育、分化和维持的一个重要通路。然而，近年来，据报导该通路的组成性激活涉及纤维化和癌症的恶性转化发育。众所周知，特别在结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、肝癌和前列腺癌中，该Wnt信号通路可以被腺瘤性结肠息肉病(APC)的可压制的突变或β-连环蛋白或类似物的激活突变组成性地激活。众所周知，在胰腺癌、血液癌、肝癌和类似病症中，该Wnt信号通路可以在用一种已知的抗肿瘤剂处理之后被激活。
在非专利文献1和2中，说明了优异的抗肿瘤活性可通过抑制该Wnt信号通路来实现。在非专利文献12、13和14中，说明了对纤维化的优异作用可通过抑制该Wnt信号通路来实现。因此，该Wnt信号通路在作为用于治疗肿瘤或治疗纤维化的新的靶标上备受关注。
在非专利文献3、4、5、6、7、8、9、10和11中，披露了能够抑制该 Wnt信号通路的化合物或抗体，并且报道这些化合物或抗体可作用于端锚聚合酶、Traf2-和Nck-相互作用激酶(TNIK)、豪猪蛋白(Porcupine)、卷曲受体(Frizzled Receptor)和类似物。
此外，已知各种具有八氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪骨架的化合物是该 Wnt信号通路的调制剂，并且指出了这些化合物和疾病例如癌症和纤维化之间的关系(专利文献1至3)。
引用清单
专利文献
[专利文献1]WO 2009/051397 A
[专利文献2]US 2010/0286094 A
[专利文献3]WO 2009/148192 A
非专利文献
[非专利文献1]Nick Barker等人，“Mining the Wnt pathway for cancertherapeutics[挖掘Wnt通路用于癌症疗法]”，Nature reviews Drug discovery 2006Dec；5(12)：997-1014[自然评论药物发现2006年12月；5(12)：997-1014]。
[非专利文献2]Katayoon H.Emami等人，“A small molecule inhibitor ofbeta-catenin/CREB-binding protein transcription[β-连环蛋白/CREB-结合蛋白转录的小分子抑制剂]”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2004，101(34)，p.12682- 12687[美国国家科学院院刊，2004，101(34)，第12682-12687页]。
[非专利文献3]Baozhi Chen等人，“Small molecule-mediated disruption ofWnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer[组织再生和癌症中Wnt依赖性信号传导的小分子介导的破坏]”，Nat Chem Biol.，2009，5(2)，p.100- 107[自然化学生物学，2009，5(2)，第100-107页]。
[非专利文献4]Shih-Min A.Huang等人，“Tankyrase inhibition stabilizesaxin and antagonizes Wnt signalling[端锚聚合酶抑制稳定化轴蛋白并对抗Wnt 信号传导]”，Nature，2009，461，p.614-620)[自然，2009，461，第614-620页]。
[非专利文献5]Lari Lehtio等人，“Tankyrases as drug targets[端锚聚合酶作为药物靶标]”，The FEBS Joumal，2013，280，3576-3593[FEBS杂志，2013，280， 3576-3593]。
[非专利文献6]Miki Shitashige等人，“Traf2-and Nck-Interacting Kinase IsEssential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth[Traf2-和Nck-相互作用激酶对于Wnt信号传导和结肠直肠癌生长是必要的]”，Cancer Res.，2010， 70(12)，5024-5033[癌症研究，2010，70(12)，5024-5033]。
[非专利文献7]Austin Gumey等人，“Wnt pathway inhibition via thetargeting of Frizzled receptors results in decreased growth andtumorigenicity of human tumors[通过靶向卷曲受体的Wnt通路抑制导致人类肿瘤减少的生长和降低的致瘤性]”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2012，109(29)，11717-11722[美国国家科学院院刊，2012，109(29)，11717-11722]。
[非专利文献8]Xiaomo Jiang等人，“Inactivating mutations of RNF43 conferWnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma[在胰管腺癌中RNF43的钝化突变赋予了Wnt依赖性]”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2013，110(31)，12649- 12654[美国国家科学院院刊，2013，110(31)，12649-12654]。
[非专利文献9]Jo Waaler等人，“Novel Synthetic Antagonists of CanonicalWnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth[经典Wnt信号传导的新的合成对抗剂抑制结肠直肠癌细胞生长]”，Cancer Res，2011，71(1)，197-205[癌症研究，2011，71(1)，197-205]。
[非专利文献10]H Yao等人，“AV-65，a novel Wnt/β-catenin signalinhibitor， successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mousemodel[AV-65，一种新的Wnt/β-连环蛋白信号抑制剂，在小鼠模型中成功压制多发性骨髓瘤的逐步发展]”，Blood Cancer Journal，2011，1，e43[血液癌症杂志，2011，1，e43]。
[非专利文献11]De Robertis A等人，“Identification and characterizationof a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells[恶性胶质瘤细胞中Wnt信号传导的小分子抑制剂的鉴定和表征]”，Mol Cancer Ther.，2013， 12(7)，1180-1189[分子癌症疗法，2013，12(7)，1180-1189]。
[非专利文献12]Anna P.Lam等人，“β-catenin signaling：a novel mediator offibrosis and potential therapeutic target[β-连环蛋白信号传导：纤维化和潜在的治疗靶标的新的介体]”，Curr Opin Rheumatol.[风湿病学近期评述，2011年 11月；23(6)：562-567]。
[非专利文献13]郝沙(Sha Hao)等人，“Targeted Inhibition of β- Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis[β-连环蛋白/CBP信号传导的靶向抑制改善肾间质纤维化]”，J.Am.Soc.Nephrol.22：1642-1653， 2011[美国肾脏病学会临床杂志22：1642-1653，2011]。
[非专利文献14]William R.Henderson，Jr.等人，“Inhibition of Wnt/β-catenin/CREB binding protein(CBP)signaling reverses pulmonary fibrosis[Wnt/β-连环蛋白/CREB结合蛋白(CBP)信号传导的抑制逆转肺纤维化]”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2010，107(32)，14309-14314[美国国家科学院院刊，2010， 107(32)，14309-14314]。
发明内容
技术问题
(6S，9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟4-羟基苄基)-4，7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4] 三嗪-1(6H)-甲酰胺(以下称为“化合物1”)，其为由下式代表的化合物，具有Wnt通路调制活性。
通常，用作药物产品的化合物及其盐和其晶体的物理性质对药物的生物利用度、药物的纯度、药物配制等具有很大的影响。因此，本发明要解决的问题是提供具有用作药物产品的原料药的潜力的化合物1的晶体。
问题解决方案
作为勤奋努力的结果，诸位发明人已完成本发明。
即，本发明提供了以下[1]至[12]：
[1](6S,9aS)-N-苄基-8-({(6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体。
[2]根据[1]所述的晶体，其中在粉末X射线衍射中，该晶体在衍射角(2θ± 0.2°)为5.8°处具有衍射峰。
[3]根据[1]所述的晶体，其中在粉末X射线衍射中，该晶体在衍射角(2θ± 0.2°)为5.8°、6.4°和10.1°处具有衍射峰。
[4]根据[3]所述的晶体，其中在粉末X射线衍射中，该晶体在衍射角(2θ± 0.2°)为8.0°和12.8°处具有衍射峰。
[5]根据[4]所述的晶体，其中在粉末X射线衍射中，该晶体还在衍射角 (2θ±0.2°)为14.2°、16.0°、18.9°、19.7°和23.1°处具有衍射峰。
[6](6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基} 甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中在固态13C NMR谱中，该晶体在化学位移(δ±0.5ppm)为154.7ppm处具有峰。
[7]根据[6]所述的晶体，其中在固态13C NMR谱中，该晶体还在化学位移(δ±0.5ppm)为141.1ppm和158.1ppm处具有峰。
[8]根据[7]所述的晶体，其中在固态13C NMR谱中，该晶体还在化学位移(δ±0.5ppm)为134.0ppm和165.1ppm处具有峰。
[9]根据[8]所述的晶体，其中在固态13C NMR谱中，该晶体还在化学位移(δ±0.5ppm)为12.6ppm、55.5ppm和118.5ppm处具有峰。
[10](6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中该晶体具有与图4所示的粉末X射线衍射图基本上相同的粉末X射线衍射图。
[11](6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中该晶体具有与图6所示的固态13C NMR谱基本上相同的13C固态NMR谱。
[12]一种药物组合物，包含根据[1]至[11]中任一项所述的晶体。
发明的有益效果
根据本发明的化合物1的晶体具有如实例中所示的此类性质，并且具有用作药物产品的原料药的潜在用途。
附图说明
图1显示测试实例2的结果。纵坐标示出了每只小鼠的息肉的数目。
图2显示测试实例3的结果。横坐标示出了经过的天数，并且纵坐标示出了相对于第0天的肿瘤体积的相对肿瘤体积(RTV)。
图3显示测试实例3的结果。横坐标示出了经过的天数，并且纵坐标示出了相对于第0天的体重的相对体重(RBW)。
图4是测试实例4中的化合物1的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标示出了衍射角(2θ)，并且纵坐标示出了峰强度。
图5显示测试实例5的结果。横坐标示出了温度，左纵坐标示出了热重分析(TG)中的重量变化，并且右侧纵坐标示出了差热分析(DTA)中的热流。
图6是测试实例6中化合物1的晶体的固态13C NMR谱。横坐标示出了化学位移(δ)，并且纵坐标示出了峰强度。
具体实施方式
在本说明书中，优选的晶体的实例包括：
在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)为5.8°处具有衍射峰的化合物 1的晶体；
在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)为5.8°、6.4°和10.1°处具有衍射峰的化合物1的晶体；
在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)为5.8°、6.4°、8.0°、10.1°和 12.8°处具有衍射峰的化合物1的晶体；以及
在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)为5.8°、6.4°、8.0°、10.1°、 12.8°、14.2°、16.0°、18.9°、19.7°和23.1°处具有衍射峰的化合物1的晶体。
粉末X射线衍射中的上述衍射峰中的每一个对化合物1的晶体是特异性的并且是化合物1的晶体的特征。
通常，由于粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)可具有±0.2°内的误差，所以应当理解，上述衍射角值也包括在约±0.2°内的值。因此，本发明不仅包括在粉末X射线衍射中具有完全一致的峰衍射角的晶体，而且包括在约±0.2°的误差范围内具有一致的峰衍射角的晶体。
在本说明书中，例如“在衍射角(2θ±0.2°)为5.8°处具有衍射峰”是指“在衍射角(2θ)为5.6°至6.0°处具有衍射峰”，并且同样适用于其他衍射角。
通常，即使晶形彼此相同，但是由于测量条件的差异和用作测量样品的粉末晶体的颗粒的尺寸或形状的变化，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)处的峰强度或半宽度也随测量而变化，并且不一定示出恒定的峰强度或半宽度。为此，与粉末X射线衍射图相比，如果衍射角(2θ)彼此相同但峰强度或半宽度不同，则该差异并不意味着这些测量的晶体的晶形彼此不同。因此，这意味着展示与本发明的特定晶体的衍射峰特征有这种差异的粉末X射线衍射图的化合物的晶体具有与本发明的化合物的晶体相同的晶形。在本说明书中，“具有与图4所示的粉末X射线衍射图基本上相同的粉末X射线衍射图”是指不仅当该粉末X射线衍射图与图4所示的粉末X射线衍射图完全一致时，而且当该粉末X射线衍射图的峰强度或半宽度不同或者在约±0.2°的误差范围内与图4所示的粉末X射线衍射图一致时，具有特征衍射峰的粉末X射线衍射图与图4所示的粉末X射线衍射图相同。因此，这意味着具有这种粉末X 射线衍射图的所有晶体都是与本发明的晶体相同的晶体。
在本说明书中，优选的晶体的实例包括：
在固态13C NMR谱中在化学位移(δ±0.5ppm)为154.7ppmm处具有峰的化合物1的晶体；
在固态13C NMR谱中在化学位移(δ±0.5ppm)为141.1ppm、154.7 ppm和158.1ppm处具有峰的化合物1的晶体；
在固态13C NMR谱中在化学位移(δ±0.5ppm)为134.0ppm、141.1 ppm、154.7ppm、158.1ppm和165.1ppm处具有峰的化合物1的晶体；以及
在固态13C NMR谱中在化学位移(δ±0.5ppm)为12.6ppm、55.5ppm、 118.5ppm、134.0ppm、141.1ppm、154.7ppm、158.1ppm和165.1ppm处具有峰的化合物1的晶体。
固态13C NMR谱中的上述峰中的每一个对化合物1的晶体是特异性的并且是该化合物1的晶体的特征。
在本说明书中，“在化学位移(δ±0.5ppm)为12.6ppm、55.5ppm、 118.5ppm、134.0ppm、141.1ppm、154.7ppm、158.1ppm和165.1ppm处具有峰”是指“具有与当在正常条件下或在与本说明书中描述的基本上相同的条件下进行固态13C NMR谱时分别在化学位移(δ±0.5ppm)为12.6ppm、 55.5ppm、118.5ppm、134.0ppm、141.1ppm、154.7ppm、158.1ppm和165.1ppm处的峰基本上等同的峰”。
在确定是否“具有基本上等同的峰”时，通常，因为在固态13C NMR谱中的化学位移(δ)可具有±0.5ppm内的误差，应当理解，上述化学位移值也包括在约±0.5ppm内的值。因此，本发明不仅包括在13C固态NMR谱中具有完全一致的化学位移的晶体，而且包括具有在约±0.5ppm的误差内一致的化学位移的晶体。因此，在本说明书中，例如“在化学位移(δ±0.5ppm)为12.6 ppm处具有峰”是指“在化学位移(δ)为12.1ppm至13.1ppm处具有峰”，并且同样适用于固态13C NMR谱的其他化学位移。此外，“具有与图6所示的基本上相同的固态13CNMR谱的晶体”意味着不仅当在某一化学位移处具有峰的固态13C NMR谱与图6所示的固态13C NMR谱完全一致时，而且当其峰强度不同或其特征峰在约±0.5ppm的误差范围内一致时，该晶体是具有与如图6所示的相同的固态13C NMR谱的晶体。因此，这意味着具有这种固态13C NMR谱的所有晶体都是与本发明的晶体相同的晶体。
在下文中，对作为本发明的一个实施例的化合物1等等的晶体的制造方法进行描述。
化合物1的生产
化合物1可以通过下述实例和产生实例中描述的方法产生。
化合物1的晶体的生产方法
化合物1的晶体可以通过上述用于生产化合物1的方法来生产，或者可以通过将化合物1加热和溶解在溶剂中并在搅拌下冷却而使其结晶来生产。
用于结晶的化合物1可以是任何形式，可以是其溶剂化物或水合物或脱水物，可以是无定形或结晶的(包括由多个多晶型物构成的那些)，并且可以是其任何混合物，但优选为其脱水物。
用于结晶的溶剂的实例包括例如基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；乙腈；基于酰胺的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；基于饱和烃的溶剂，例如己烷和庚烷；基于酮的溶剂，例如丙酮和2-丁酮；基于醚的溶剂，如叔丁基甲基醚；或水。这些溶剂可以单独使用或以其两种或更多种的混合物使用。当在两种或更多种溶剂的混合物中进行结晶时，优选使用例如庚烷和1-丙醇的组合。
使用的溶剂的量可以适当地选择，其中下限是通过加热而化合物1得以溶解时的量或高于此量，或者可以搅拌其悬浮物时的量或高于此量，并且上限是晶体的产率不会显著降低时的量或低于此量。
通过上述方法获得的晶体具有单晶体形式。该晶形是稳定的，不会容易地转变为其他结晶形式或非晶体形式，具有良好的物理特性，并且也适用于配制。
在结晶中，可以添加或不添加晶种(例如化合物1的所需晶体)。添加晶种时的温度不受具体限制，但优选是0至100℃。
对于加热溶解化合物1的温度，溶解化合物1的温度可以根据溶剂适当地选择，但优选在50℃至重结晶溶剂开始回流时的温度的范围内，并且更优选为60℃至100℃。
由于当淬火时，给出的晶体含有不同方面的晶体(多晶型物)，因此考虑到对晶体的质量和晶粒尺寸的影响，令人希望的是通过适当调节冷却速度来进行结晶时的冷却，并且优选为例如，以5℃至40℃/小时的冷却速度。更优选为5℃至25℃/小时的冷却速度。
最终结晶温度可以根据晶体的产率和质量等适当选择，并且优选为-25℃至30℃。
通过通常的过滤操作分离该结晶晶体，并且适当时可以将通过过滤分离的晶体用溶剂洗涤，并进一步干燥以获得所需的晶体。对于用于洗涤晶体的溶剂，可以使用与结晶溶剂相同的溶剂。这种溶剂的实例优选地包括，例如，乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、己烷和庚烷。这些溶剂可以单独使用或以其两种或更多种的混合物使用。
在适当时，可以将通过过滤操作而分离的晶体通过将其留在大气中或在氮气中或通过将其加热而干燥。
对于干燥时间，可以根据生产量、干燥装置、干燥温度等适当地选择为残留溶剂减少到预定量之下的时间。干燥可以在强制空气调节设备或减压下进行。减压的程度可以根据生产量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。在干燥之后，适当时也可以将所得到的晶体留在大气中。
在适当时，药物组合物可以通过向化合物1的晶体中添加药学上可接受的添加剂来制备。该药物组合物的剂型的实例包括口服制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂等)、注射制剂(用于静脉内给药、用于肌内给药、用于皮下给药、用于腹膜内给药等)，以及外用制剂(经皮吸收制剂(药膏、贴剂等)、滴眼液、滴鼻剂、栓剂等)。
这些固体制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂可以含有通常按质量计 0.001％至99.5％，优选为0.001％至90％的量的化合物1的晶体。
在制备口服固体制剂的情况下，在适当时将赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等添加到化合物1的晶体中以通过常规方法制备片剂、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。在适当时还可以将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等进行包衣。
根据本发明的药物的剂量通常依赖于身体条件、年龄、性别、体重等而变化，并且可以是足以产生所希望的作用的量。例如，在成年人的情况下，以一天或每隔几天一次或以一天2至6个分次剂量每天给予约0.1至5000mg (优选0.5至1000mg)。
[实例]
根据本发明的化合物1的晶体可通过产生实例以及如下面提到的实例中所述的方法产生。然而，这些实例仅仅用于说明的目的，并且根据本发明的化合物的晶体在任何情况下都不限于以下提到的具体实例。
在产生实例和实例中，除非另外提及，用于通过使用硅胶柱层析进行纯化的硅胶是YMC GEL SILICA(YMC有限公司，目录代码：SL06I52W)，用于通过使用NH硅胶柱层析进行纯化的硅胶是NH硅胶(富士硅化学品有限公司(Fuji Silysia Chemical LTD.)，目录代码：DM2035)，用于通过使用 ODS硅胶柱层析进行纯化的硅胶是YAMAZEN GEL ODS-SM(山善公司(YAMAZEN)，目录代码：W113、W116等)，用于通过使用硅胶薄层层析进行纯化的TLC板是TLC硅胶60F254(默克公司(Merck KGaA)，目录代码：1.05715.0001)，并且用于通过使用NH硅胶薄层层析进行纯化的TLC 板是NH SILICA GEL TLC板(富士硅化学品有限公司(FujiSilysia Chemical LTD.)，目录代码：T050908)。
此处使用的缩写如下：
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TFA：三氟乙酸
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
1H-NMR(质子核磁共振)谱中的化学位移以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)记录并且偶联常数以赫兹(Hz)记录。分离图的缩写如下：s：单峰； d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；和br：宽峰。
[实例1]
(6S，9aS)-N-苄基-8-({(6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4，7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺
在室温下，向产生实例1-1-6中所述的(6S，9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羟基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4，7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并 [2，1-c][1，2，4]三嗪-1-甲酰胺(397mg，0.689mmol)和NMP(10mL)的混合溶液中添加产生实例1-3-2中所述的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪和苄基苯的混合物(1.16g)。将所得的混合物在140℃用微波辐射12小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向其中添加水，然后将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层用饱和盐水洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(甲醇)，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶ 1)纯化，以给出该标题化合物(402mg，产率：80％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.00(3H，t，J＝6.8Hz)，2.10- 2.65(10H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.41-3.74(8H，m)，3.84-3.89(1H，m)，3.95- 4.05(2H，m)，4.17-4.23(2H，m)，4.51(1H，dd，J＝6.8Hz，15.6Hz)，4.95(1H，d，J＝ 13.6Hz)，5.20-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，5.70-5.80(1H，m)，5.82-5.87(1H，m)， 6.24(1H，d，J＝8.0Hz)，6.41(1H，dd，J＝2.0Hz，11.2Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.8Hz， 8.8Hz)，6.69(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80-6.86(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.35-7.46(3H， m)。
ESI-MS(m/z)：726.57[M+H]+。
[产生实例1-1-1]
(2，2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺
在室温下，向2，2-二乙氧基乙-1-胺的可商购产品(926μL，6.39mmol)、 THF(10.0mL)和乙酸(1.00mL)的混合溶液中添加6-氟吡啶-2-甲醛的可商购产品(800mg，6.39mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌25分钟。随后，在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.71g，12.8mmol)添加到反应混合物中，并且然后搅拌1小时10分钟。向该反应混合物中添加碳酸氢钠和水以终止该反应。将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH 硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，并且然后进一步通过硅胶柱层析 (乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，以给出该标题化合物(1.14g，产率： 74％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22(6H，t，J＝7.2Hz)，2.76(2H，d，J ＝5.5Hz)，3.50-3.61(2H，m)，3.65-3.76(2H，m)，3.89(2H，s)，4.64(1H，t，J＝5.5Hz)， 6.80(1H，dd，J＝2.8Hz，8.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4Hz，7.3Hz)，7.74(1H，q，J＝ 7.9Hz)。
[产生实例1-1-2]
9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)((6- 氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯
在室温下，向产生实例1-1-1中所述的(2，2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基) 甲基)胺(3.50g，14.4mmol)和二氯甲烷(25mL)的混合溶液中添加产生实例1-2-7中所述的(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基) 氨基)丙酸(7.76g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(2.06mL，18.7mmol)和 HATU(6.04g，15.8mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌13小时。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发以给出该标题化合物的粗产物(14.4g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。
ESI-MS(m/z)：758.50[M+Na]+。
[产生实例1-1-3]
(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶- 2-基)甲基)丙酰胺
在室温下，向产生实例1-1-2中所述的9H-芴-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸酯(14.4g)和THF(30mL)的混合溶液中添加二乙胺(5.27mL， 50.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将甲醇、水和庚烷添加到该残余物中，并且将所得的混合物进行分配。将水层用庚烷洗涤，并且然后在减压下浓缩。将水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，并且然后是乙酸乙酯)纯化，以给出该标题化合物(6.87g，产率：93％)。
ESI-MS(m/z)：514.32[M+H]+。
[产生实例1-1-4]
(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺
在室温下，向产生实例1-1-3中所述的(2S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(4.87g，9.48mmol) 和二氯甲烷(100mL)的混合溶液中添加一种已知的物质(WO 2009/148192) 2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酸(2.62g，9.95mmol)、三乙胺(2.64mL，19.0mmol)和HBTU(3.96g，10.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯并且然后是乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化，以给出该标题化合物(7.28g，产率：定量)。
ESI-MS(m/z)：759.43[M+H]+。
[产生实例1-1-5]
(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- 4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-甲酰胺
在室温下，将产生实例1-1-4中所述的(2S)-2-(2-(((苄基氨基甲酰基)氨基)(丙-2-烯-1-基)氨基)乙酰胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙酰胺(7.28g，9.48mmol)和甲酸(50mL)的混合溶液搅拌15小时15分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，将一种氨水溶液添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以给出该标题化合物(5.04g，产率：80％)。
ESI-MS(m/z)：667.39[M+H]+。
[产生实例1-1-6]
(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟代-4-羟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-甲酰胺
在室温下，向产生实例1-1-5中所述的(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2- 氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-甲酰胺(5.04g，7.56mmol)和TFA(20mL)的混合溶液中添加苯甲硫醚(3.55mL，30.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌 13小时50分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，将碳酸氢钠和水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过NH 硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，以给出该标题化合物(4.34g，产率：定量)。
ESI-MS(m/z)：577.31[M+H]+。
[产生实例1-2-1]
甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯
在室温下，向L-丝氨酸甲酯盐酸盐的可商购产品(10.0g，64.3mmol)、 1，4-二噁烷(15mL)和水(90mL)的混合溶液中添加碳酸氢钠(10.8g， 129mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟。随后，在室温下，将 2,5-二氧吡咯烷-1-基9H-芴-9-基甲基碳酸盐(21.7g，64.3mmol)于1，4-二噁烷(60mL)中的溶液添加到所得的溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应混合物中，将所得的溶液用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，将二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并将沉淀物通过过滤进行收集，以给出该标题化合物(22.3g，产率：定量)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.15(1H，m)，3.81(3H，s)，3.89- 4.07(2H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.39-4.53(3H，m)，5.63-5.74(1H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.74-7.82(2H，m)。
[产生实例1-2-2]
甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙酸酯
在0℃下，向产生实例1-2-1中所述的甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(5.00g，14.6mmol)和吡啶(25mL)的混合溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(18.0mg，0.146mmol)和对甲苯磺酰氯(5.58g，29.3 mmol)，并且将所得的混合物在0℃搅拌7小时。将水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1N盐酸洗涤三次，然后用饱和水性碳酸氢钠溶液、并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将乙酸乙酯、二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并且然后将沉淀物通过过滤进行收集，以给出该标题化合物(6.20g，产率：85％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.37(3H，s)，3.74(3H，s)，4.16- 4.23(1H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.32-4.40(2H，m)，4.41-4.48(1H，m)，4.54-4.62(1H， m)，5.63-5.66(1H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.72- 7.81(4H，m)。
[产生实例1-2-3]
甲基(2R)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸酯
在室温下，向产生实例1-2-2中所述的甲基(2S)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基) 羰基)氨基)-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙酸酯(6.20g，12.5mmol)和丙酮(50mL)的混合溶液中添加碘化钠(9.38g，62.6mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌90小时50分钟。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将水添加到该残余物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤，然后用饱和水性硫代硫酸钠溶液、并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将二乙醚和庚烷添加到所得的残余物中，并将沉淀物通过过滤进行收集，以给出该标题化合物(3.82g，产率：68％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.55-3.66(2H，m)，3.84(3H，s)，4.20- 4.30(1H，m)，4.35-4.48(2H，m)，4.56-4.62(1H，m)，5.63-5.72(1H，m)，7.30-7.37(2H， m)，7.38-7.45(2H，m)，7.62(2H，d，J＝7.2Hz)，7.78(2H，d，J＝7.5Hz)。
[产生实例1-2-4]
4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯
在室温下，向4-溴-3-氟苯酚的可商购产品(15.0g，78.5mmol)和DMF (30mL)的混合溶液中添加碳酸钾(21.7g，157mmol)和苄基溴(10.2mL， 86.4mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌20分钟并且然后在70℃搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后将水添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水并且然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，以给出该标题化合物(22.7g，产率：定量)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.04(2H，s)，6.65-6.72(1H，m)，6.75- 6.80(1H，m)，7.30-7.45(6H，m)。
[产生实例1-2-5]
4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯
在室温下，向产生实例1-2-4中所述的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(187g， 665mmol)和1，4-二噁烷(300mL)的混合溶液中添加碘化亚铜(I)(12.6g， 66.1mmol)、碘化钠(200g，1.33mol)和N，N′-二甲基乙二胺(14.0mL， 132mmol)，并且将所得的混合物在氮气氛下在110℃至115℃搅拌19小时。将该反应混合物冷却至室温，然后将水和乙酸乙酯添加到该反应混合物中，将所得的混合物使用硅藻土过滤，并将滤液在水层和有机层之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用玻璃过滤器(其上具有硅胶)过滤。将该硅胶用乙酸乙酯洗涤，将获得的有机层合并，并且将该溶剂在减压下蒸发。将所得的残余物通过硅胶柱层析(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶1，并且然后是4∶ 1)纯化，以给出该标题化合物(195g，产率：89％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.04(2H，s)，6.57-6.62(1H，m)， 6.73(1H，dd，J＝2.8Hz，10.0Hz)，7.31-7.43(5H，m)，7.55-7.60(1H，m)。
[产生实例1-2-6]
甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯
将锌粉(51.6g，789mmol)添加到1N盐酸(100mL)中，对所得的混合物进行超声处理，并且然后允许静置，并且然后从其中去除上清液。将此程序重复两次。将水(300mL)添加到所得的锌残余物中，将所得的溶液进行搅拌并且然后允许静置，并且然后从其中去除上清液。将此程序重复三次。将丙酮(300mL)添加到所得的产物中，将该混合物进行搅拌并且然后允许静置，从其中去除上清液，然后将二乙醚(300mL)添加到该溶液中，将所得的溶液进行搅拌并且然后允许静置，从其中去除上清液，并且然后将残余物在减压下干燥，以给出活化的锌。在室温下，在氮气氛下，向该活化的锌中添加DMF(120mL)和碘(3.36g，13.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，在氮气氛下，经30分钟向该反应混合物中添加产生实例1-2-3中所述的甲基(2R)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸酯(120g，266mmol)于DMF(500mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌40分钟。在室温下，在氮气氛下，向该反应混合物中添加产生实例 1-2-5中所述的4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯(104g，318mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(6.00g，6.55mmol)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(5.40g， 13.2mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌20小时40分钟。将水和乙酸乙酯添加到该反应混合物中，并且将所得的溶液使用硅藻土过滤。将滤液进行分配，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，然后将二乙醚(1.00L)和庚烷(1.00L)添加到所得的残余物中，并且然后将沉淀物通过过滤进行收集。将二乙醚(500mL)和庚烷(500mL)添加到过滤的固体中，并将沉淀物通过过滤进行收集，以给出该标题化合物 (107g，产率：77％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.03-3.20(2H，m)，3.75(3H，s)， 4.20(1H，t，J＝6.6Hz)，4.25-4.38(1H，m)，4.43(1H，dd，J＝7.1Hz，10.4Hz)，4.58- 4.70(1H，m)，4.99(2H，s)，5.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63-6.72(2H，m)，6.94-7.03(1H， m)，7.26-7.48(9H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.77(2H，d，J＝7.7Hz)。
[产生实例1-2-7]
(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸
在室温下，向产生实例1-2-6中所述的甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)- 2-(((9H-芴-9-基甲氧基)羰基)氨基)丙酸酯(60.0g，114mmol)和乙酸乙酯 (1331mL)的混合溶液中添加碘化锂(92.0g，685mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌23小时45分钟。使该反应混合物冷却至0℃，并将沉淀物通过过滤进行收集。向所得的固体中添加1N盐酸(228mL)。将所得的溶液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，以给出该标题化合物(42.2g，产率：72％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.05-3.15(1H，m)，3.18-3.30(1H，m)， 4.15-4.23(1H，m)，4.25-4.50(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.99(2H，m)，5.29(1H，d，J ＝7.6Hz)，6.64-6.73(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.0Hz，9.6Hz)，7.24-7.44(9H，m)， 7.55(2H，dd，J＝6.4Hz，6.4Hz)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz)。
ESI-MS(m/z)：512.30[M+H]+。
[产生实例1-3-1]
1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪
在室温下，向1-(二苯基甲基)氮杂环丁-3-酮的可商购产品(10.1g，42.6 mmol)、THF(100mL)和乙酸(5.00mL)的混合溶液中添加乙基哌嗪 (6.48mL，51.1mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌45分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(18.1g，85.1mmol)添加到该反应混合物中，并且然后在室温下搅拌15小时。将碳酸氢钠和水添加到该反应混合物中，并且然后将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且然后过滤。将该溶剂在减压下蒸发，并且将所得的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化，并且然后进一步通过NH硅胶柱层析 (庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1并且然后是1∶1)纯化，以给出该标题化合物(12.7 g，产率：89％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，2.20- 2.65(10H，m)，2.85-2.93(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.41(1H，s)， 7.15-7.20(2H，m)，7.23-7.29(4H，m)，7.37-7.42(4H，m)。
[产生实例1-3-2]
1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-乙基哌嗪
在室温下，向产生实例1-3-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3- 基)-4-乙基哌嗪(12.7g，37.9mmol)和甲醇(50mL)的混合溶液中添加氢氧化钯-碳(5.00g)。将所得的混合物在室温下在氢气氛下并且在0.35MPa 至0.40MPa下搅拌10小时。将该反应混合物用氮气氛吹扫并且然后使用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出处于与苄基苯的混合物的形式的该标题化合物(12.4g)。将该产物不经进一步纯化用于随后的反应中。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10- 2.80(10H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.53-3.60(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)。
[实例2]
(6S，9aS)-N-苄基-8-({(6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4，7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-六氢-2H-吡嗪并[2，1- c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体。
将乙酸异丙酯(1.5mL)添加到实例1中描述的(6S，9aS)-N-苄基-8-({6-[3- (4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4，7- 二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺(150mg) 中，并在85℃下搅拌1小时，并进一步在室温下过夜。通过过滤收集所得悬浮液，用冷却至4℃的乙酸异丙酯洗涤，并且然后在45℃下减压干燥，以获得141.2mg白色固体。将1-丙醇(0.4mL)加入到100mg所得固体中，并且将该混合物在95℃下加热并溶解。添加1-丙醇(0.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌。在室温下将庚烷(1.5mL)添加至所得悬浮液中。通过过滤收集该悬浮液，用冷却至4℃的庚烷洗涤，并且然后在45℃下减压干燥，以获得92.1mg的该标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.15(t，J＝7Hz，3H)，2.0-3.1(br，8H)， 3.13(dd，J＝14，7Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.33(m，1H)，3.44(dd，J＝14，5Hz，1H)， 3.46(d，J＝17Hz，1H)，3.54(dd，J＝12，4Hz，1H)，3.62(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.69 (dd，J＝13，7Hz，1H)，3.79(dd，J＝8，5Hz，1H)，3.86(dd，J＝8，6Hz，1H)，3.89(t， J＝11Hz，1H)，4.03(t，J＝8Hz，1H)，4.06(t，J＝8Hz，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)， 4.33(d，J＝16Hz，1H)，4.41(d，J＝16Hz，1H)，4.77(d，J＝16Hz，1H)，5.12-5.18 (m，2H)，5.27(dd，J＝7，5Hz，1H)，5.84(m，2H)，6.30(d，J＝8Hz，1H)，6.38(m，1 H)，6.40(m，1H)，6.51(d，J＝8Hz，1H)，6.88(dd，J＝9，8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8，7 Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.34(dd，J＝8，7Hz，2H)，7.47(dd，J＝8，8Hz，1H)
测试实例1：Wnt信号的检测
将pcDNA3.1(+)(英杰公司(invitrogen))用限制酶BglII和NotI切割，并将具有如下所示的序列的接头BEHKS(包含限制酶位点BglII、EcoRI、HindIII、KpnI、SacI和NotI)插入其中，从而产生质粒pNeo-HKS。
BEHKS-F 5′-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3′(SEQ ID NO：1)
BEHKS-R 5′-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3′(SEQ ID NO：2)
随后，将具有约2700bp长度的片段(包含Wnt-响应序列和荧光素酶基因)插在pNeo-HKS中的HindIII和KpnI中间，从而产生质粒pNeo-TOP，该片段是通过用限制酶HindIII和KpnI从包含在TOPglow/FOPglow TCF报道基因试剂盒(北部公司(upstate)目录#17-366)中的TOPglow质粒进行的切割制备的。将该质粒pNeo-TOP引入人胎来源的肾细胞株HEK293中，然后使用G418选择化合物，并且然后通过有限稀释法建立细胞克隆株。使该细胞克隆株经受Wnt信号检测测试。
将该细胞克隆株继代培养于包含10％FBS的D-MEM富葡萄糖培养基 (和光纯化学品工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.))中，并在该测试中使用处于生长期的细胞。使用胰蛋白酶-EDTA收集细胞，并对这些细胞的数目进行计数，并且然后将这些细胞悬浮于包含10％FBS的D- MEM富葡萄糖培养基中，以使得细胞数目变为2×105细胞/mL。将该细胞悬浮液以0.1mL/孔的量添加到96孔细胞培养板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One Co.，Ltd.)，产品号：655083)中，并且然后在5％CO2孵育器(37℃)中培养过夜。在培养之后，将溶解于DMSO中的待测试的物质用包含10％FBS的D-MEM富葡萄糖培养基和80mM LiCl稀释以产生样品溶液。将该样品溶液(0.1mL)添加到每个孔中，并且然后在5％CO2孵育器 (37℃)中培养过夜。在添加该样品溶液六小时之后，将上清液从每个孔中去除，并且然后向其中添加50μL Bright-GloTM荧光素酶底物(普洛麦格公司 (Promega)，产品号：E2620)。将该板放置在板式搅拌器上持续若干秒，并且然后使用EnVisionTM多标记板式阅读器(Multilabel plate reader)(珀金埃尔默有限公司(PerkinElmer Co.，Ltd.))从各孔测量光发射。确定各孔的 Wnt信号激活率(％)，并且计算将感兴趣的物质的Wnt信号活性抑制50％所需的浓度(IC50)，其中将未添加样品溶液并添加LiCl的孔的光度定义为100％Wnt信号活性，并且将既未添加样品溶液又未添加LiCl的孔的光度定义为0％Wnt信号活性。实例1的化合物的IC50为0.06μM。
测试实例2：APCMin/+小鼠中退化小肠息肉的影响
APC基因(腺瘤性结肠息肉病基因)是一种Wnt信号衰减调节因子，被称为“结肠直肠癌抑制子基因”并且是家族性腺瘤性息肉病的致病基因。如果在该APC基因中出现突变，结肠直肠粘膜细胞开始无秩序增殖以形成可被称为癌前病变结肠直肠息肉。因此，众所周知该基因在结肠直肠癌发作的最初阶段具有重要作用。
在其中该APC基因突变了的小鼠(APCMin/+小鼠)中，类似于家族性腺瘤性息肉病，在肠道中发展了许多息肉。因此，该小鼠有用于说明基于WNT 信号的癌症发作或侵入的机制，并且是已用于结肠直肠癌的预防、诊断和治疗的研究上的一个标准模型。
将APCMin/+小鼠(C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero，雌性，素普拉内特有限公司(Sunplanet Co.，Ltd.))分组以使得在第一天给药时一组中的小鼠的体重的平均值与另一组的几乎相同。分析物是通过将一种测试物质(实例化合物)溶解于0.1N HCl中制备的，以使得该浓度变为所希望的给药浓度，并且然后储存在4℃冰箱中。在与测试材料相同的条件下，向对照(运载体)组口服给予给药溶剂。以50mg/kg和75mg/kg两次一天的剂量通过口服途径持续4天连续给予该分析物，并且接下来的三天提供为药物假日。该程序被定义为一个循环，并且该给药总共进行16天(即4天×4循环)。以每组6至 7只小鼠进行该试验。对于各对照组和测试物质给予组，计算了最后一天的体重比第一天的体重的值(即相对体重：RBW)。(测试物质给予组的 RBW)/(对照组的RBW)为0.8或更多的测试物质给予组被确定为可被安全给予的组。对于测试物质给予组，在最后一天(即从给予第一天数第25天)，给予该测试物质之后息肉的实际数目和该实际数目与对照组中的息肉的数目相比的标准误差示于图1中。在这一测试中，对小肠和结肠中形成的息肉进行计数。对测试物质给予组相对于对照组进行统计分析(邓尼特(Dunnett′s)测试)，并且报道了P值。
测试实例3：人类K562皮下移植模型中的抗肿瘤效果
将用PBS(和光纯化学品工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries， Lt)；Cat#045-29795)这样制备的密度变为2×108个细胞/mL的人慢性髓性白血病细胞株K562(其已经在补充有10％FBS和青霉素/链霉素的RPMI- 1640液体培养基中培养)的制品与MATRIGEL(BD生物科学，Cat#： 354234)以1∶1的混合比混合，从而制备密度为1×108个细胞/mL的细胞悬浮液。将所得的细胞悬浮液以100μL的剂量皮下移植到每只六周大的裸鼠的右肋部(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj，雌性，日本查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories Japan))。在移植七天后，根据以下方程使用电子数字卡尺(电子数显(Digimatic)TM卡尺，三丰公司(Mitutoyo Corporation))测量肿瘤的短直径和长直径以计算该肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝(长直径(mm))×(短直径(mm))×(短直径(mm))/2
以基于给药第一天的肿瘤体积而确定的一个组的小鼠的这些肿瘤体积的平均值的方式将小鼠分组。分析物是通过将实例1的化合物溶解于0.1N HCl 中制备的，以使得剂量变为10mL/kg。达沙替尼给药溶液是通过将达沙替尼，游离碱(Free Base)(LC实验室，目录号：D-3307)溶解于大冢(Otsuka) 蒸馏水(大塚制药株式会社(Otsuka PharmaceuticalCo.，Ltd.)，目录#：1324) 和丙二醇(PROPYLENE GLYCOL)(和光纯化学品有限公司，目录#：164- 04996)的1∶1溶液中制备的，以使得该剂量变为10mL/kg。从给药第一天开始以一天两次分开剂量(bid)连续5天口服地给予分析物。连续5天一天一次(qd)口服给予达沙替尼给药方案，并且设置了接下来的两天药物假日。该程序被定义为一个循环，并且该给药总共进行两个循环。对照组是未给予任何实例化合物的组。在该试验中，一个组包括9至10只小鼠。对对照组、仅给予一种实例化合物的组、仅给予达沙替尼的组、以及给予了一种实例化合物和达沙替尼两者的组(下文称为‘联合给药组’)，经从第一天到第28 天的时间测量肿瘤体积和体重。对对照组和仅给予该实例化合物的组，从第一天到第11天的时间进行该测量。在每个测量中，相对于第一天的值计算肿瘤体积(相对肿瘤体积：RTV)和体重(相对体重：RBW)，并且将从给药第一天到第28天的时间所确定的数据的图表示于图2和3中。此外，使用在第28天的RTV值，相较于仅给予达沙替尼的组，对给予了该实例化合物和达沙替尼两者的组进行统计分析(邓尼特测试)，并且P值为0.05或更少的组用一个星号(*)标记。此外，其中在第28天视觉判断观察不到和感触不到肿瘤(即具有不可感知肿瘤)的个体的数目也示于表6中。此时，相较于仅给予达沙替尼的组，对给予了该实例化合物和达沙替尼两者的组进行统计分析(菲舍尔(Fishcr′s)测试)，并且P值为0.05或更少的组用一个星号(*) 标记并且P值为0.01或更少的组用多个星号(***)标记。
[表1]
测试实例4：粉末X射线衍射
将实例2中获得的化合物1的晶体放置在粉末X射线衍射装置的样品台上，并在以下条件下进行分析。结果示于图4中。
(测量条件)
目标：铜
检测器：闪烁计数器
管电压：50kV
管电流：300mA
狭缝：发散缝：0.5mm；散射狭缝：开放；光接收狭缝：开放
扫描速率：5°/分钟
取样间隔：0.02°
扫描范围：5°至35°
样品架：铝架
测试实例5：热分析
将实例2中得到的晶体精确称量到铝样品盘中，并在以下条件下进行热重分析(TG)和差热分析(DTA)。
结果示于图5中。
(测量条件)
大气：40mL/分钟的氮气流下
参比：空铝样品盘
加热速率：10℃/分钟
取样间隔：1秒
测量温度范围：40℃至300℃
测试实例6：固态13C NMR谱
在以下条件下测定固态13C NMR谱。结果示于图6中。
(测量条件)
使用的装置：Avance400MHz(由布鲁克(BRUKER)制造)7mm- CPMAS探头(由布鲁克公司(BRUKER)制造)
测量核：13C(共振频率100.6248425MHz)
测量温度：室温(22℃)
脉冲模式：CPTOSS测量
旋转数目：5,000Hz
脉冲重复时间：4秒
接触时间：1毫秒
扫描次数：8,000
参比物质：甘氨酸(外部参比：176.03ppm)
使用NMR仪器即配备有7mm CPMAS探针的BRUKER Avance 400MHz (由布鲁克公司制造)，通过采用碳核(共振频率100.6MHz)的CPTOSS 方法(消除旋转边带的方法)获得固态13C NMR谱。将封闭约300mg固体样品的样品管以5kHz旋转，并使用1毫秒的接触时间、4秒的脉冲延迟时间和 8000扫描次数在室温(22℃)下进行测量。通过其中甘氨酸的羰基碳为176.03ppm的外部参比方法校正化学位移。

Claims (5)

1.(6S,9aS)-N-苄基-8-({(6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中在粉末X射线衍射中，该晶体在由2θ表示的衍射角为5.8±0.2°、6.4±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰。
2.(6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中在固态13C NMR谱中，该晶体在由δ表示的化学位移为12.6±0.5ppm、55.5±0.5ppm、118.5±0.5ppm、134.0±0.5ppm、141.1±0.5ppm、154.7±0.5ppm、158.1±0.5ppm和165.1±0.5ppm处具有峰。
3.(6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中该晶体具有与图4所示的基本上相同的粉末X射线衍射图。
4.(6S,9aS)-N-苄基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羟基苄基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)六氢-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-甲酰胺的晶体，其中该晶体具有与图6所示的基本上相同的固态13C NMR谱。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4中任一项所述的晶体。
CN201680030060.5A 2015-06-23 2016-06-21 甲酰胺化合物的晶体 Active CN107614504B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562183577P 2015-06-23 2015-06-23
US62/183,577 2015-06-23
PCT/JP2016/068381 WO2016208576A1 (ja) 2015-06-23 2016-06-21 （６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－４，７－ジオキソ－８－（｛６－［３－（ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド化合物の結晶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107614504A CN107614504A (zh) 2018-01-19
CN107614504B true CN107614504B (zh) 2019-12-24

Family

ID=57586245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680030060.5A Active CN107614504B (zh) 2015-06-23 2016-06-21 甲酰胺化合物的晶体

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10259817B2 (zh)
EP (1) EP3315499B1 (zh)
JP (1) JP6126319B1 (zh)
KR (1) KR102559211B1 (zh)
CN (1) CN107614504B (zh)
AU (1) AU2016284383B2 (zh)
CA (1) CA2986999C (zh)
ES (1) ES2870013T3 (zh)
IL (1) IL255901B (zh)
MX (1) MX2017015257A (zh)
RU (1) RU2723551C2 (zh)
SG (1) SG11201709593VA (zh)
WO (1) WO2016208576A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
KR102539920B1 (ko) * 2017-02-08 2023-06-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양-치료용 약제학적 조성물
EP4051278A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer
CA3227813A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating solid tumors
CN115784934A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种酪氨酸衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896485A (zh) * 2007-10-15 2010-11-24 (株)中外制药 新型回折模拟物化合物及其用途(3)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
ATE299881T1 (de) 1999-12-21 2005-08-15 Sugen Inc 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre anwendung als protein kinase inhibitoren
WO2003031448A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
MX2010013277A (es) 2008-06-06 2011-04-27 Prism Biolab Corp Mimeticos de helice alfa y metodos relacionados con los mismos.
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
BRPI1014574A2 (pt) 2009-04-15 2015-08-25 Jw Pharmaceutical Corp Compostos inéditos de imitadores de ligação revesa, método para fabricar os mesmos e uso destes
WO2012050393A2 (ko) * 2010-10-14 2012-04-19 제이더블유중외제약 주식회사 리버스-턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도
WO2012115286A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics and methods relating thereto
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
DK2968249T3 (en) 2013-02-22 2019-03-04 Samumed Llc GAMMA DIKETONS AS WNT / BETA-CATENIN SIGNAL ROAD ACTIVATORS
US9174998B2 (en) * 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
CA2935002A1 (en) * 2013-12-25 2015-07-02 Prism Pharma Co., Ltd. Crystals (2) of pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896485A (zh) * 2007-10-15 2010-11-24 (株)中外制药 新型回折模拟物化合物及其用途(3)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
固态核磁共振及其在药物晶型研究中的应用;陈立亚等;《中国新药杂志》;20131231;第22卷(第16期);第1921-1924,1955页 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017025519A2 (pt) 2018-08-07
EP3315499A4 (en) 2018-12-19
AU2016284383B2 (en) 2020-08-20
EP3315499A1 (en) 2018-05-02
AU2016284383A1 (en) 2017-12-14
RU2017141763A (ru) 2019-07-23
US20180141950A1 (en) 2018-05-24
JPWO2016208576A1 (ja) 2017-06-29
IL255901A (en) 2018-01-31
RU2017141763A3 (zh) 2019-08-23
ES2870013T3 (es) 2021-10-26
WO2016208576A1 (ja) 2016-12-29
US10259817B2 (en) 2019-04-16
JP6126319B1 (ja) 2017-05-10
CA2986999C (en) 2023-08-08
SG11201709593VA (en) 2017-12-28
CN107614504A (zh) 2018-01-19
CA2986999A1 (en) 2016-12-29
IL255901B (en) 2020-07-30
MX2017015257A (es) 2018-02-19
KR102559211B1 (ko) 2023-07-25
EP3315499B1 (en) 2021-04-07
KR20180019083A (ko) 2018-02-23
RU2723551C2 (ru) 2020-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107614504B (zh) 甲酰胺化合物的晶体
RU2669805C2 (ru) (6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение
CN110312719A (zh) 作为jak家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶
BR112018003634B1 (pt) Forma cristalina de sesqui-hidrato de um inibidor parp, método de preparação da dita forma cristalina e composição farmacêutica compreendendo a dita forma
CA3022324A1 (en) Synthesis of indazoles
CN112939965B (zh) 同时诱导egfr和parp蛋白降解的化合物及制备方法和应用
EP3882248A1 (en) Dimethoxybenzene compound analogs, methods for analyzing said compounds and standard products of said compounds
KR20200096261A (ko) 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도
CN109641909A (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
BR112017016318B1 (pt) Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN117263936B (zh) 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用
BR112017025519B1 (pt) Cristal do composto (6s,9as)-n-benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazina-1-il) azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1hpirazino[2,1-c] [1,2,4]triazina-1-carboxamida
CN115433257A (zh) 咪唑并哒嗪类双功能protac分子化合物及其制备和应用
CN115246832A (zh) 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用
NZ746469B2 (en) Synthesis of indazoles
NZ720718B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
NZ713233B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant