JPWO2016208576A1 - (6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,7−ジオキソ−8−({6−[3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド化合物の結晶 - Google Patents
(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,7−ジオキソ−8−({6−[3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド化合物の結晶 Download PDFInfo
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Abstract
Description
一般に、医薬品として用いられる化合物およびその塩ならびにそれらの結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与える。したがって、本発明の課題は、医薬品の原薬としての利用可能性を有する化合物1の結晶を提供することにある。
すなわち、本発明は、以下の[1]〜[12]を提供する。
[1](6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
[2]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)5.8°に回折ピークを有する、[1]に記載の結晶。
[3]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)5.8°、6.4°および10.1°に回折ピークを有する、[1]に記載の結晶。
[4]粉末X線回折において、さらに回折角度(2θ±0.2°)8.0°および12.8°に回折ピークを有する、[3]に記載の結晶。
[5]粉末X線回折において、さらに回折角度(2θ±0.2°)14.2°、16.0°、18.9°、19.7°および23.1°に回折ピークを有する、[4]に記載の結晶。
[6]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(δ±0.5ppm)154.7ppmにピークを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
[7]13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)141.1ppmおよび158.1ppmにピークを有する、[6]の結晶。
[8]13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)134.0ppmおよび165.1ppmにピークを有する、[7]記載の結晶。
[9]13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)12.6ppm、55.5ppmおよび118.5ppmにピークを有する、[8]記載の結晶。
[10]図4で示される粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
[11]図6で示される13C固体NMRスペクトルと実質的に同一の13C固体NMRスペクトルを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
[12][1]〜[11]のいずれか一に記載の結晶を含む、医薬組成物。
回折角度(2θ±0.2°)5.8°に回折ピークを有する、化合物1の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)5.8°、6.4°および10.1°に回折ピークを有する、化合物1の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)5.8°、6.4°、8.0°、10.1°および12.8°に回折ピークを有する、化合物1の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)5.8°、6.4°、8.0°、10.1°、12.8°、14.2°、16.0°、18.9°、19.7°および23.1°に回折ピークを有する、化合物1の結晶などを挙げることができる。
化学シフト(δ±0.5ppm)154.7ppmにピークを有する、化合物1の結晶;
化学シフト(δ±0.5ppm)141.1ppm,154.7ppmおよび158.1ppmにピークを有する、化合物1の結晶;
化学シフト(δ±0.5ppm)134.0ppm,141.1ppm,154.7ppm,158.1ppm,および165.1ppmにピークを有する、化合物1の結晶;
化学シフト(δ±0.5ppm)12.6ppm,55.5ppm,118.5ppm,134.0ppm,141.1ppm,154.7ppm,158.1ppm,および165.1ppmにピークを有する、化合物1の結晶などを挙げることができる。
化合物1は、後述する実施例、製造例に記載の方法で合成することができる。
化合物1の結晶は、上述の化合物1の製造方法により製造することができ、または、化合物1を、溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、製造することもできる。
NMP:N−メチルピロリジノン
THF:テトラヒドロフラン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミド
製造例1−1−6に記載の(6S,9aS)−N−ベンジル−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−8−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド(397mg、0.689mmol)とNMP(10mL)の混合溶液に、室温で製造例1−3−2に記載の1−(アゼチジン−3−イル)−4−エチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物(1.16g)を加え、140℃にて12時間マイクロウェーブ照射した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製した後、更にNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(402mg、収率:80%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 1.00(3H, t, J=6.8 Hz), 2.10-2.65(10H, m), 3.10-3.21(2H, m),3.41-3.74(8H, m), 3.84-3.89(1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.17-4.23(2H, m),4.51(1H, dd, J=6.8 Hz, 15.6 Hz), 4.95(1H, d, J=13.6 Hz), 5.20-5.30(3H, m),5.50-5.60(1H, m), 5.70-5.80(1H, m), 5.82-5.87(1H, m), 6.24(1H, d, J=8.0 Hz),6.41(1H, dd, J=2.0 Hz, 11.2 Hz), 6.47(1H, dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz), 6.69(1H, d,J=7.2 Hz), 6.80-6.86(1H, m), 7.20-7.31(3H, m), 7.35-7.46(3H, m).
ESI-MS(m/z): 726.57 [M+H]+.
市販の2,2−ジエトキシエタン−1−アミン(926μL、6.39mmol)とTHF(10.0mL)、酢酸(1.00mL)の混合溶液に、室温で市販の6−フルオロピリジン−2−カルバルデヒド(800mg、6.39mmol)を加え、室温で25分撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.71g、12.8mmol)を室温で加え、1時間10分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(1.14g、収率:74%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 1.22(6H, t, J=7.2 Hz), 2.76(2H, d, J=5.5 Hz), 3.50-3.61(2H, m),3.65-3.76(2H, m), 3.89(2H, s), 4.64(1H, t, J=5.5 Hz), 6.80(1H, dd, J=2.8 Hz,8.2 Hz), 7.22(1H, dd, J=2.4 Hz, 7.3 Hz), 7.74(1H, q, J=7.9 Hz).
製造例1−1−1に記載の(2,2−ジエトキシエチル)((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)アミン(3.50g、14.4mmol)とジクロロメタン(25mL)の混合溶液に、室温で製造例1−2−7に記載の(2S)−3−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−2−(((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイック アシッド(7.76g、15.1mmol)、N−メチルモルホリン(2.06mL、18.7mmol)、HATU(6.04g、15.8mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗体(14.4g)を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ESI-MS(m/z): 758.50 [M+Na]+.
製造例1−1−2に記載の9H−フルオレン−9−イルメチル N−((1S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−1−((2,2−ジエトキシエチル)((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)エチル)カーバメート(14.4g)とTHF(30mL)の混合溶液に、室温でジエチルアミン(5.27mL、50.4mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール、水、ヘプタンを加え分配した。水層をヘプタンで洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1ついで酢酸エチル)で精製し、標記化合物(6.87g、収率:93%)を得た。
ESI-MS(m/z): 514.32 [M+H]+.
製造例1−1−3に記載の(2S)−2−アミノ−3−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(2,2−ジエトキシエチル)−N−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)プロパンアミド(4.87g、9.48mmol)とジクロロメタン(100mL)の混合溶液に、WO2009/148192に記載の2−(((ベンジルカルバモイル)アミノ)(プロプ−2−エン−1−イル)アミノ)アセティック アシッド(2.62g、9.95mmol)、トリエチルアミン(2.64mL、19.0mmol)及びHBTU(3.96g、10.4mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルついで酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、標記化合物(7.28g、収率:定量的)を得た。
ESI-MS(m/z): 759.43 [M+H]+.
製造例1−1−4に記載の(2S)−2−(2−(((ベンジルカルバモイル)アミノ)(プロプ−2−エン−1−イル)アミノ)アセトアミド)−3−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(2,2−ジエトキシエチル)−N−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)プロパンアミド(7.28g、9.48mmol)とギ酸(50mL)の混合溶液を室温で15時間15分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物(5.04g、収率:80%)を得た。
ESI-MS(m/z): 667.39 [M+H]+.
製造例1−1−5に記載の(6S,9aS)−N−ベンジル−6−((4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)メチル)−8−((6−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド(5.04g、7.56mmol)とTFA(20mL)の混合溶液に、室温でチオアニソール(3.55mL、30.2mmol)を加え、室温で13時間50分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(4.34g、収率:定量的)を得た。
ESI-MS(m/z): 577.31 [M+H]+.
市販のL−セリン メチルエステル 塩酸塩(10.0g、64.3mmol)と1,4−ジオキサン(15mL)、水(90mL)の混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム(10.8g、129mmol)を加え、室温で15分撹拌した。続いて、室温で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 9H−フルオレン−9−イルメチル カルボネート(21.7g、64.3mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)溶液を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテル及びヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(22.3g、収率:定量的)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 2.00-2.15(1H, m), 3.81(3H, s), 3.89-4.07(2H, m), 4.20-4.28(1H, m),4.39-4.53(3H, m), 5.63-5.74(1H, m), 7.29-7.37(2H, m), 7.38-7.46(2H, m),7.55-7.65(2H, m), 7.74-7.82(2H, m).
製造例1−2−1に記載のメチル (2S)−2−(((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパノエート(5.00g、14.6mmol)とピリジン(25mL)の混合溶液に、0℃で4−ジメチルアミノピリジン(18.0mg、0.146mmol)、p−トルエンスルホニル クロリド(5.58g、29.3mmol)を加え、0℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を1N塩酸で3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(6.20g、収率:85%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 2.37(3H, s), 3.74(3H, s), 4.16-4.23(1H, m), 4.23-4.31(1H, m),4.32-4.40(2H, m), 4.41-4.48(1H, m), 4.54-4.62(1H, m), 5.63-5.66(1H, m),7.26-7.37(4H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.56-7.64(2H, m), 7.72-7.81(4H, m).
製造例1−2−2に記載のメチル (2S)−2−(((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(((4−メチルベンゼン)スルホニル)オキシ)プロパノエート(6.20g、12.5mmol)とアセトン(50mL)の混合溶液に、室温でヨウ化ナトリウム(9.38g、62.6mmol)を加え、室温で90時間50分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテルおよびヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(3.82g、収率:68%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 3.55-3.66(2H, m), 3.84(3H, s), 4.20-4.30(1H, m), 4.35-4.48(2H, m),4.56-4.62(1H, m), 5.63-5.72(1H, m), 7.30-7.37(2H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.62(2H,d, J=7.2 Hz), 7.78(2H, d, J=7.5 Hz).
市販の4−ブロモ−3−フルオロフェノール(15.0g、78.5mmol)とDMF(30mL)の混合溶液に、室温で炭酸カリウム(21.7g、157mmol)、ベンジルブロミド(10.2mL、86.4mmol)を加え、室温で20分撹拌した後に、70℃で40分撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物(22.7g、収率:定量的)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 5.04(2H, s), 6.65-6.72(1H, m), 6.75-6.80(1H, m), 7.30-7.45(6H, m).
製造例1−2−4に記載の4−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(187g、665mmol)と1,4−ジオキサン(300mL)の混合溶液に、室温でヨウ化銅(I)(12.6g、66.1mmol)、ヨウ化ナトリウム(200g、1.33mol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(14.0mL、132mmol)を加え、窒素雰囲気下、110〜115℃にて19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を分配した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、シリカゲルを敷いたグラスフィルターでろ過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、得られた有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=7:1ついで4:1)で精製し、標記化合物(195g、収率:89%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 5.04(2H, s), 6.57-6.62(1H, m), 6.73(1H, dd, J=2.8Hz, 10.0 Hz),7.31-7.43(5H, m), 7.55-7.60(1H, m).
亜鉛粉末(51.6g、789mmol)を1N塩酸(100mL)に加え、超音波振動にかけた後、静止させ上澄み液を除いた。この操作を2回行った。得られた亜鉛の残渣に水(300mL)を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除く操作を3回行った。更にアセトン(300mL)を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除き、続いてジエチルエーテル(300mL)を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除き、残渣を減圧下乾燥させ、活性化亜鉛を得た。この活性化亜鉛に、窒素雰囲気下、室温でDMF(120mL)、ヨウ素(3.36g、13.2mmol)を加え、室温で45分撹拌した。反応混合物に、窒素雰囲気下、室温で製造例1−2−3に記載のメチル (2R)−2−(((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(120g、266mmol)のDMF(500mL)溶液を30分かけて加え、室温で40分間撹拌した。窒素雰囲気下、室温で反応混合物に、製造例1−2−5に記載の4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(104g、318mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(6.00g、6.55mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(5.40g、13.2mmol)を加え、室温で20時間40分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を分配し、更に水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテル(1.00L)、ヘプタン(1.00L)を加え、析出した固体をろ取した。ろ取した固体にジエチルエーテル(500mL)、ヘプタン(500mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(107g、収率:77%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 3.03-3.20(2H, m), 3.75(3H, s), 4.20(1H, t, J=6.6 Hz), 4.25-4.38(1H,m), 4.43(1H, dd, J=7.1 Hz, 10.4 Hz), 4.58-4.70(1H, m), 4.99(2H, s), 5.33(1H, d,J=8.4 Hz), 6.63-6.72(2H, m), 6.94-7.03(1H, m), 7.26-7.48(9H, m), 7.52-7.62(2H,m), 7.77(2H, d, J=7.7 Hz).
製造例1−2−6に記載のメチル (2S)−3−(4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル)−2−(((9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(60.0g、114mmol)と酢酸エチル(1331mL)の混合溶液に、室温でヨウ化リチウム(92.0g、685mmol)を加え、加熱還流下23時間45分撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体に1N塩酸(228mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物(42.2g、収率:72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 3.05-3.15(1H, m), 3.18-3.30(1H, m), 4.15-4.23(1H, m), 4.25-4.50(2H, m),4.60-4.70(1H, m), 4.99(2H, m), 5.29(1H, d, J=7.6 Hz), 6.64-6.73(2H, m),7.06(1H, dd, J=8.0, 9.6 Hz), 7.24-7.44(9H, m), 7.55(2H, dd, J=6.4, 6.4 Hz),7.76(2H, d, J=7.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 512.30 [M+H]+.
市販の1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オン(10.1g、42.6mmol)とTHF(100mL)、酢酸(5.00mL)の混合溶液に、室温でエチルピペラジン(6.48mL、51.1mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.1g、85.1mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜メタノール)で精製した後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1ついで1:1)で精製し、標記化合物(12.7g、収率:89%)を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 1.07(3H, t, J=7.6 Hz), 2.20-2.65(10H, m), 2.85-2.93(2H, m),2.95-3.05(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 4.41(1H, s), 7.15-7.20(2H, m),7.23-7.29(4H, m), 7.37-7.42(4H, m).
製造例1−3−1に記載の1−(1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル)−4−エチルピペラジン(12.7g、37.9mmol)とメタノール(50mL)の混合溶液に、室温で水酸化パラジウム−炭素(5.00g)を加え、水素雰囲気下、室温、0.35MPa〜0.40MPaで10時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物(12.4g)として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 1.09(3H, t, J=7.2 Hz), 2.10-2.80(10H, m), 3.20-3.30(1H, m),3.53-3.60(2H, m), 3.60-3.70(2H, m).
(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶
実施例1に記載の(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミド(150mg)に酢酸イソプロピル(1.5mL)を加え85℃で1時間、さらに室温で終夜攪拌した。得られた懸濁物を濾取し、4℃に冷却した酢酸イソプロピルで洗浄した後、45℃で減圧乾燥し、白色固体を141.2mg得た。得られた固体のうち100mgに1−プロパノール(0.4mL)を加え95℃で加熱溶解した。1−プロパノール(0.1mL)を追加し、室温で攪拌した。得られた懸濁物にヘプタン(1.5mL)を室温で加えた。懸濁物を濾取し、4℃に冷却したヘプタンで洗浄した後、45℃で減圧乾燥し、標記化合物を92.1mg得た。
1H-NMR(600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.15 (t, J=7 Hz, 3 H), 2.0-3.1 (br, 8 H),3.13 (dd, J=14, 7 Hz, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.44 (dd, J=14, 5 Hz,1 H), 3.46 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=13, 6 Hz,1 H), 3.69 (dd, J=13, 7 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J=8, 6Hz, 1 H), 3.89 (t, J=11 Hz, 1 H), 4.03 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.06 (t, J=8 Hz, 1 H),4.25 (d, J=15 Hz, 1 H), 4.33 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.41 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.77(d, J=16Hz, 1 H), 5.12 - 5.18 (m, 2H), 5.27 (dd, J=7, 5 Hz, 1 H), 5.84 (m, 2H), 6.30 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 6.40 (m,1 H), 6.51 (d, J=8 Hz, 1 H),6.88 (dd, J=9, 8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8, 7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8 Hz, 2 H),7.34 (dd, J=8, 7 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H)
pcDNA3.1(+)(invitrogen)を、制限酵素BglIIおよびNotIを用いて切断し、以下に示す配列を有するアダプターBEHKS(制限酵素サイトBglII、EcoRI、HindIII、KpnI、SacIおよびNotIを含む)を挿入することにより、プラスミドpNeo−HKSを作製した。
BEHKS−F 5’−gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc−3’ (配列番号1)
BEHKS−R 5’−ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca−3’ (配列番号2)
次に、TOPglow/FOPglow TCF Reporter Kit(upstate Catalog#17−366)に含まれるTOPglowプラスミドから、制限酵素HindIIIおよびKpnIを用いて切断した約2700bpフラグメント(Wnt応答性配列およびルシフェラーゼ遺伝子を含む)を、pNeo−HKSのHindIII−KpnI間へ挿入してプラスミドpNeo−TOPを作製した。ヒト胎児由来腎臓細胞株HEK293にプラスミドpNeo−TOPを導入し、G418を用いて化合物を選択した後、限界希釈法により細胞クローン株を樹立した。本細胞クローン株をWntシグナル検出試験に供した。
本細胞クローン株は、10%FBSを含むD−MEM 高グルコース培地(和光純薬工業(株)製)で継代培養し、試験には増殖期の細胞を使用した。トリプシン−EDTAを用いて細胞を回収後、細胞数を計測して2×105個/mLになるように10%FBSを含むD−MEM 高グルコース培地に懸濁した。その細胞懸濁液を細胞培養用96ウェルプレート(グライナー社製、製品番号655083)に0.1mL/well加え、5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。培養後、DMSOで溶解した被検物質を10%FBSおよび80mM LiClを含むD−MEM 高グルコース培地で希釈して被検溶液を得た。上記被検溶液0.1mLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で培養した。被検溶液添加してから6時間後に各ウェルの上清を取り除き、50μLのBright−GloTM Luciferase基質(Promega社製、製品番号E2620)を添加した。そのプレートをプレートミキサーに数秒かけた後に、EnVisionTM Multilabelプレートリーダー(パーキンエルマー社製)を用いて各ウェルの発光を測定した。被検溶液を添加せず、LiClを添加したウェルの発光度を100%のWntシグナル活性として、また、被検物質およびLiClのどちらも添加していないウェルの発光度を0%のWntシグナル活性として、各ウェルのWntシグナル活性率(%)を求め、被検物質のWntシグナル活性を50%阻害するのに必要な濃度(IC50)を算出した。実施例1化合物のIC50は、0.06μMであった。
Wntシグナルの分解制御因子であるAPC遺伝子(Adenomatous polyposis coli gene)は大腸癌抑制遺伝子と呼ばれ、ヒト家族性大腸腺腫症の原因遺伝子にもなっている。APC遺伝子に変異が生じると、大腸粘膜細胞は無秩序な異常増殖を開始し、前癌病変とも言うべき大腸ポリープを形成する。このように大腸癌発生プロセスの初期段階において重要な役割を担っていることが知られている。
このAPC遺伝子の突然変異マウス(APCMin/+マウス)は、家族性大腸腺腫症患者と同様に腸管に多くのポリープを発症し、WNTシグナルに基づく大腸がんの発癌や浸潤のメカニズムの解明に有用であり、大腸癌の予防、診断、治療の研究に使われているスタンダードモデルとなっている。APCMin/+マウス(C57BL/6J−APC<Min>/J Hetero、雌、株式会社サンプラネットにて生産)の群分けは、投与初日の当該マウスの体重の平均値がほぼ等しくなるようにして、行った。被験物質(実施例1化合物)を0.1N HClで投与濃度となるように溶解し、4℃の冷蔵庫内で保管して、評価検体を得た。コントロール(Vehicle)群には、投与用溶媒のみを評価検体として用いた。評価検体は50mg/kgおよび75mg/kgの投与容量で1日2回4日連続して経口投与した後、3日間の休薬期間を設けることを1サイクルとし、計16日間(4日間×4サイクル)投与した。なお、実験は1群6−7匹のマウスを用いて行った。コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重の値(relative body weight: RBW)を算出した。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.8以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日(投与初日から25日目)におけるコントロールのポリープ数に対する被験物質投与後のポリープ数の実数および標準誤差を図1に示した。なお、ポリープは小腸と結腸に形成したものをカウントした。コントロール群に対する被験物質投与群の統計解析(Dunnett’s test)を行い、P値を記載した。
10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562をPBS(和光純薬工業株式会社 Cat#045−29795)にて2×108cells/mL濃度に調製したものと、MATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)とを1:1で混合し、1×108cells/mLの細胞懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg−Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールス・リバー株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの用量で移植した。移植から7日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
ヌードマウスの群分けは、投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにして、行った。被験物質(実施例1化合物)を0.1N HClに溶解し、10mL/kgの投与用量となるように調製し、評価検体を得た。また、Dasatinib,Free Base(LC Laboratories,Cat.No.D−3307)を、10mL/kgの投与用量となるように、大塚蒸留水(大塚製薬株式会社、 Cat#1324)とPROPYLENE GLYCOL(和光純薬工業株式会社、Cat#164−04996)の1:1溶液に溶解し、Dasatinib投与液を調製した。評価検体は1日2回(bid)で投与初日より5日間連続して経口投与を行った。Dasatinib投与液は1日1回(qd)5日間連続して経口投与した後、2日間の休薬期間を設けることを1サイクルとし、合計2サイクル投与した。コントロール群は無投与とした。なお、実験は1群9−10匹のマウスを用いて行った。コントロール群、被験物質単独投与群、Dasatinib単独投与群、ならびに、被験物質およびDasatinib併用投与群(以下、「併用投与群」ともいう。)それぞれに対し、初日から28日目まで経時的に腫瘍体積および、体重を測定した。コントロール群、被験物質単独投与群は、投与初日から11日目まで測定した。測定毎に0日目の腫瘍体積に対する腫瘍体積の値(relative tumor volume: RTV)および、体重の値(relative body weight: RBW)を算出し、投与初日から28日目までのグラフを図2,図3にそれぞれ示した。また、28日目のRTV値を使用し、Dasatinib単独投与群に対する併用投与群の統計解析(Dunnett’s test)を行い、P値が0.05以下であった群にアスタリスク(*)を付けた。さらに、28日目に腫瘍が目視および触知できない(non−palpable tumor)個体数を表1に示した。その時、Dasatinib単独投与群に対する被験物質Dasatinib併用投与群の統計解析(Fisher’s test)を行い、P値が0.05以下に関して*を、P値0.01以下の群には***を付けた。
実施例2で得られた化合物1の結晶を、粉末X線回折装置の試料台に載せ、下記の条件で分析した。その結果を図4に示す。
(測定条件)
ターゲット:銅
検出器:シンチレーションカウンター
管電圧:50kV
管電流:300mA
スリット:発散スリット0.5mm、散乱スリット開放、受光スリット開放
スキャン速度:5°/min
サンプリング間隔:0.02°
スキャン範囲:5°〜35°
サンプルホルダー:アルミニウム製ホルダー
実施例2で得られた結晶をアルミニウム製試料パンに精密に秤取し、以下の条件で熱重量分析(TG)及び示差熱分析(DTA)を行った。その結果を図5に示す。
(測定条件)
雰囲気:40mL/min窒素ガス気流下
対照:空のアルミニウム製試料パン
昇温速度:10℃/min
サンプリング間隔:1sec
測定温度範囲:40〜300℃
13C固体NMRスペクトルは以下の条件で測定した。結果を図6に示す。
(測定条件)
使用装置:Avance400MHz(BRUKER社製)7mm−CPMASプローブ(BRUKER社製)
測定核:13C(共鳴周波数 100.6248425MHz)
測定温度:室温(22℃)
パルスモード:CPTOSS測定
回転数:5000Hz
パルス繰り返し時間:4sec
コンタクトタイム:1msec
積算回数:8000回
基準物質:グリシン(外部基準:176.03ppm)
Claims (12)
- (6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)5.8°に回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)5.8°、6.4°および10.1°に回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、さらに回折角度(2θ±0.2°)8.0°および12.8°に回折ピークを有する、請求項3記載の結晶。
- 粉末X線回折において、さらに回折角度(2θ±0.2°)14.2°、16.0°、18.9°、19.7°および23.1°に回折ピークを有する、請求項4に記載の結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(δ±0.5ppm)154.7ppmにピークを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)141.1ppmおよび158.1ppmにピークを有する、請求項6記載の結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)134.0ppmおよび165.1ppmにピークを有する、請求項7記載の結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、さらに化学シフト(δ±0.5ppm)12.6ppm、55.5ppmおよび118.5ppmにピークを有する、請求項8記載の結晶。
- 図4で示される粉末X線パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
- 図6で示される13C固体NMRスペクトルと実質的に同一の13C固体NMRスペクトルを有する、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−({6−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1(6H)−カルボキサミドの結晶。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。
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