CN115746058A - 一种多环化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型结构的IAP抑制剂及其制备抗癌药物中的应用，所述化合物具有如下式I结构。本发明的化合物可以显著抑制癌细胞的增殖，并且在体内可以通过抑制IAP的功能发挥抗癌活性，可明显减少肿瘤体积，具有较好的医学前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明的化合物作为IAP抑制剂在人或其他哺乳动物个体中具有治疗肿瘤相关疾病的用途。
背景技术
细胞凋亡(Apoptosis)或程序性细胞死亡(Programmed Cell Death,PCD)是受基因和生物化学方面受调节的机制，在人或其他哺乳动物的发育、宿主防御、和其他生理情况发挥重要作用，细胞凋亡的错误调控会导致多种疾病的发生，比如癌症。胱天蛋白酶(Caspases)是凋亡的关键效应器分子之一，在天冬氨酸残基之后裂解，从细胞内部消化关键的细胞蛋白。细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族包括多个成员，如XIAP、cIAPl、cIAP2、NAIP、ILP2等，但所有的IAP家族成员基本结构为大约70个氨基酸锌结合折叠而成。IAP是一类关键细胞凋亡调节剂，在死亡受体介导的细胞凋亡的调节中发挥关键作用。这些IAP在癌细胞系和人肿瘤组织中高度表达。现在公认的，靶向细胞凋亡调节剂可作为开发癌症治疗新方法的一个很有吸引力的策略。
目前，基于肽结构的抑制剂是阐明IAP的抗细胞凋亡功能和IAP在癌细胞对化疗剂的响应方面的很有用的工具。但是，肽结构的抑制剂作具有其本身的局限性，比如细胞渗透性差、体内稳定性差等。近年来陆续开发了多种IAP小分子抑制剂。但是，IAP非肽类小分子抑制剂的设计与有效性仍然是现代药物研发中的重大挑战，因此，基于本领域的迫切需求，本发明提供了具有抑制IAP活性的新颖化合物。
发明内容
本发明提供一种新型结构多环化合物或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物及其盐达到了以下有益技术效果：
本发明提供的化合物在体外具有更强的抑制癌细胞增殖的活性，并且在体内可以显著下调动物血液中IAP的含量，同时，令人意外地发现本发明提供的化合物可以比现有报道的化合物表现出了更显著的抑制肿瘤增殖的效果。
本发明提供的化合物在体内对生物体具有更低的生物毒性，预期本发明的化合物具有更低的药物副作用，开发为药物安全性更高。
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一种如式I的化合物或其溶剂化物、同位素衍生物、光学异构体、或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1、或2；
X、Y分别独立地为N、或CH，并且X、Y不同时为N；
R1为氢、羧基、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-OR6、或-COOR7；
R2为氢；
R3为氢；
R4为C3-C10的碳环基、C6-C12的芳基、或C3-C12的杂芳基，而且，可任选地被如下基团取代：氢、羟基、氰基、三氟甲基、甲氧基；
R5为C6-C12的芳基、或C3-C12的杂芳基，其中R5可任选地被一个或多个R8取代；
R6为氢、
w为0、1、2、3、或4；
L为氢、
R7为氢、或C1-C6的支链或直链烷基；
Rx、Ry分别独立地为氢、金属离子、C1-C6的支链或直链烷基，而且，可任选地被如下基团所取代：氢、卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷氨基；或Rx、Ry通过合理的连接方式相连成环；
R8为
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7分别独立地为1、2、或3；
Q为-CH2-、或-O-；
R9为C1-C6的支链或直链烷基；
R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基；
R11为氢、氟、氰基、甲基、乙基；
R12为
n8为1、或2；
T为0、1、或2，其中T为0时表示所在环为5元环；
R13为氢、氟、甲基、或乙基；
R14为氢、羟基、甲基；
G为氢、或
当G为氢时，R1只为-OR6，并且R6为
当G为
时，R1为氢、羧基、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-OR6、或-COOR7；
R15、R16分别独立地为氢、金属离子、被一个或多个基团A取代的C1-C6的支链或直链烷基、或R15、R16以任何合理的方式相连成环；
基团A选自：氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基。
在一些实施方案中，所述的化合物，如式II所示：
式II中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
在另一些实施方案中，所述的化合物，如式III所示：
式III中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
在一些实施方案中，所述的化合物，具有如下结构：
或其溶剂化物、同位素衍生物、光学异构体、或其药学上可接受的盐
一种药物组合物，包含所述的化合物，任选地，还包括药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为注射剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂、腔道给药剂型、或口服剂型。
所述的化合物作为凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP)抑制剂的用途。
所述的化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
所述的应用，所述的肿瘤疾病包括肺癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、白血病、肝细胞癌、非小细胞癌、多发性骨髓瘤、畸胎瘤、骨肉瘤和乳腺癌。
本发明提供了一种治疗癌症的方法，包括向人或其他哺乳动物给药有效量的所述的化合物或所述的药物组合物。
本文中所述的杂原子是指氮(N)、氧(O)、磷(P)、硼(B)、或硫(S)。
本文中所述的卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
本文中所述的溶剂化物指的是化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸等。
本文中所述的C1-C6的支链或直链烷基是指含分子中含有1～6个碳原子组成的直链或支链的饱和或不饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
本文中所述的C1-C6的支链或直链烷氧基是指分子中含1～6个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或羟基的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-乙基乙氧基、乙氧基丁基等。
本文中所述的C1-C6支链或直链烷胺基是指分子中含有1～6个碳原子的烃基在任意合理的位置插入-N-、-NH-、或者-NH2基团的基团，包括但不限于甲氨基、丙氨基、异丙胺基、二乙胺基、二正丙氨基、二异丙氨基等。
本文中所述的C3-C10碳环基是指含有3～10个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基，包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.2.0]庚基、1-甲基-1-环己烯基等。
本文中所述的C6-C12的芳基是指分子中含有6～12个碳原子具有单环或者稠合多环的不饱和芳香族基团，稠合的环可以是饱和的，也可以是不饱和的，包括但不限于苯基、萘基、苯并环庚基等。
本文中所述的C3-C12的杂芳基指的是含有3～12个碳原子和1～4个杂原子组成的单环或稠合多环的不饱和芳烃环，杂环芳基可以是与另一个芳基、杂芳基稠合，也可以与饱和或不饱和杂环基稠合。包括但不限于吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、5-氮杂吲哚基等。
本文中所述的同位素衍生物是指分子中的原子被一个或多个同位素原子取代所得的产物。本文中的“同位素”是指原子序数相同但质子数不同的原子，如2H、3H、17O、18F、13C、15N、11B等。同位素取代的化合物可用于对药物代谢、化学反应动力学研究。本文中所述的光学异构体是指本发明化合物具有一个或多个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体(对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物)和立体异构体及它们的混合物的用途。同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。此外，本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。
本文中所述的药学上可接受的盐指的是所述的化合物与酸的加成盐，包括但不限于无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸、盐天冬氨酸、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本文中所述的可药用的盐同时指的是所述的化合物与碱的加成盐，无机碱的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等。有机胺的盐如二乙胺盐、乙二胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、哌嗪盐、哌啶盐等。
本文中所述的药学上可接受的辅料指的是有助于个体服用或者吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、粘合剂、崩解剂、甜味剂、填充剂、调味剂、润滑剂、油脂、明胶、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、防腐剂、稳定剂、乳化剂、着色剂等。
本文中所述的抑制剂指的是所述的化合物或其可药用的盐与IAP作用，用来减少或防止IAP对细胞凋亡的抑制。
本文中所述的治疗指的是成功改善由于疾病(比如癌症)引起的生理指标，如减轻症状，损伤，耐受并最终达到显著改善患者的身体或精神健康。
本文中所述的肿瘤疾病指的是肺癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胃癌、癌前皮肤病变、淋巴瘤、甲状腺癌、食管癌、急性淋巴细胞性白血病等。
本文中所述的有效量指的是组合物中化合物或其可药用的盐的质量含量在0.01％～40％范围内。
本文中所述的哺乳动物指的是发病或具有明显病症的活生物体，包括但不限于猪、牛、羊、猫、狗、马、大鼠、犬、猴等。
本文中所述的一个或一种是指至少一个所描述的个体或项目，不代表数量的限制。
本文中所述的或是指所有范围的端点都包括在该范围内并可独立地组合，本文所述的所有方法均可以合理的顺序进行。
本文中所述的化合物可以单独使用或与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防本发明的化合物所述的疾病或症状。联合使用可以有更显著的疗效。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
具体实施方式
具体实施方式如下：
实施例一：中间体M-9的合成
中间体M-1的合成：
将起始原料Sm1(16.1g，0.1mol，1.0eq)溶于THF(300mL)中，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.0M，75.0mL，0.15mol，1.5eq)，滴加完毕后降温到-60℃反应1小时，然后滴加化合物N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(42.9g，0.12mol，1.2eq)的THF(400mL)溶液，控温不高于-50℃，滴加完毕后继续反应3小时，反应完毕后缓慢饱和氯化铵水溶液(100mL)，浓缩，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-1(24.7g，黄色油状物，收率：84％)。LC-MS(ESI)m/z：294.4[M+H]+。
中间体M-2的合成：
将中间体M-1(23.4g，0.08mol，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，加入水(30mL)，加入对羟基苯硼酸(11.1g，0.08mol，1.0eq)，Pd(dppf)Cl2(2.3g，0.1g/1.0g)，碳酸钾(16.6g，0.12mol，1.5eq)，氮气保护下加热到100℃反应3小时，降温后浓缩，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-2(13.5g，黄色油状物，收率：71％)。LC-MS(ESI)m/z：238.1[M+H]+。
中间体M-3的合成：
将中间体M-2(11.9g，0.05mol，1.0eq)溶于THF(100mL)中，降温至0～5℃，向体系中缓慢滴加NBS(8.9g，0.05mol，1.0eq)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后室温下搅拌反应3小时，反应完成后抽滤，滤液浓缩，所得固体用乙腈/水重结晶得中间体M-3(12.6g，类白色固体，收率：80％)。LC-MS(ESI)m/z：316.3[M+H]+。
中间体M-4的合成：
将中间体M-3(7.3g，0.02mol，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入水(10mL)，加入对间甲氧基苯硼酸(3.0g，0.02mol，1.0eq)，Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.1g/1.0g)，碳酸钾(4.1g，0.03mol，1.5eq)，氮气保护下加热到100℃反应3小时，降温后浓缩，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-4(5.3g，类白色固体，收率：77％)。LC-MS(ESI)m/z：344.1[M+H]+。
中间体M-5的合成：
将中间体M-4(3.4g，0.01mol，1.0eq)溶于甲醇(100mL)中，加入钯碳(5％，0.7g)，氢气氛围下于30℃下反应48小时，反应结束后过滤，浓缩，所得固体M-5粗品直接用于下一步。
中间体M-6的制备：
将中间体M-5直接用手性制备柱分离，浓缩，乙腈/水重结晶得中间体M-6(0.6g，类白色固体，收率：17％)。LC-MS(ESI)m/z：346.2[M+H]+。
中间体M-7的合成：
将中间体M-6(3.4g，0.01mol，1.0eq)溶于THF(100mL)中，降温至0～5℃，氮气保护下向体系中缓慢加入九氟丁烷磺酰氟(5.5g，0.01mol，1.0eq)，碳酸钾(2.8g，0.02mol，2.0eq)，置于室温条件下反应12小时，过滤除去不溶的碳酸钾，浓缩，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，干燥，浓缩后直接用于下一步。
中间体M-8的合成：
将中间体M-7(5.8g，0.01mol，1.0eq)溶于甲苯(150mL)中，加入起始原料Sm2(1.6g，0.01mol，1.0eq)，醋酸钯(0.6g，0.1g/1.0g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.6g，0.1g/1.0g)，叔丁醇钠(2.9g，0.03mol，3.0eq)，氮气氛围下100℃反应3小时，降温，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-8(2.3g，类白色固体，两步收率：50％)。LC-MS(ESI)m/z：447.2[M+H]+。
中间体M-9的合成：
将中间体M-8(2.2g，5.0mmol，1.0eq)溶于DCM(100mL)中，加入戴斯-马丁试剂(4.2g，0.01mol，2.0eq)，氮气氛围下室温反应3小时，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-9(1.5g，类白色固体，两步收率：67％)。LC-MS(ESI)m/z：445.2[M+H]+。
实施例二：中间体M-14的合成
中间体M-10的合成：
起始原料Sm3(22.7g，0.1mol，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，加入起始原料Sm4(18.6g，0.1mol，1.0eq)，Pd2(dba)3(2.3g，0.1g/1.0g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.3g，0.1g/1.0g)，磷酸钾(42.4g，0.2mol，2.0eq)，氮气氛围下100℃反应12小时，降温后浓缩，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得中间体M-10(23.3g，黄色固体，收率：70％)。LC-MS(ESI)m/z：333.1[M+H]+。
中间体M-11的合成：
将中间体M-10(16.6g，0.05mol，1.0eq)溶于THF(150mL)，甲醇(150mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(20.0g，0.5mol，10.0eq)，水(50mL)溶液，25℃下搅拌1小时，浓缩除去大部分溶剂，冰浴下体系用HCl溶液(0.01M)调节pH值至5.0左右，加入乙酸乙酯萃取，有机相用三乙胺调节至碱性，干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-11(11.6g，类白色固体，收率：66％)。LC-MS(ESI)m/z：351.3[M+H]+。
中间体M-12的合成：
将中间体M-11(7.0g，20.0mmol，1.0eq)溶于DCM(200mL)中，加入戴斯-马丁试剂(17.0g，0.04mol，2.0eq)，氮气氛围下室温反应5小时，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-12(4.3g，类白色固体，收率：62％)。LC-MS(ESI)m/z：349.3[M+H]+。
中间体M-13的合成：
将中间体M-12(3.5g，10.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(100mL)中，加入起始原料Sm5(1.6g，0.01mol，1.0eq)，氮气氛围下室温反应2小时，冰浴下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，20.0mmol，2.0eq)，加入完后自然升至室温反应12小时，三乙胺调剂体系至碱性，浓缩除去大部分溶剂，加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，DCM萃取(100mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得中间体M-13(2.8g，类白色固体，收率：61％)。LC-MS(ESI)m/z：461.1[M+H]+。
中间体M-14的合成：
将中间体M-13(2.3g，5.0mmol，1.0eq)溶于DMF(50mL)中，加入三乙胺(1.0g，10.0mmol，2.0eq)后搅拌1小时，冰浴下缓慢加入HATU(2.8g，7.5mmol，1.5eq)，加入完毕后室温反应3小时，将体系倒入冰水(150mL)中，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相干燥后浓缩，所得残留物加入乙酸乙酯(25mL)中，冰浴下缓慢加入盐酸乙酸乙酯(25mL)，室温搅拌12小时，有固体析出，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，所得真空干燥得中间体M-14(0.98g，类白色固体，收率：52％)。LC-MS(ESI)m/z：343.4[M+H]+。
实施例三：化合物IAP-01的合成
中间体M-15的合成：
将中间体M-9(0.88g，2.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(50mL)中，加入中间体M-14(0.75g，2.0mmol，1.0eq)，氮气氛围下室温反应2小时，冰浴下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g，4.0mmol，2.0eq)，加入完后室温反应12小时，三乙胺调剂体系至碱性，浓缩除去大部分溶剂，加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，DCM萃取(50mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得中间体M-15(0.91g，类白色固体，收率：59％)。LC-MS(ESI)m/z：771.4[M+H]+。
化合物IAP-01的合成：
将中间体M-15(7.7g，10.0mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，氮气氛围下加入60％氢化钠(1.2g，30.0mmol，3.0eq)，室温搅拌1小时，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(7.8g，30.0mmol，3.0eq)，氮气氛围下继续室温反应12小时，加入冰水(300mL)，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得类白色蜡状固体，收率：12％。将上述固体溶于乙腈(10mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，氮气氛围下60℃反应2小时，浓缩，加入乙腈尽量除去三氟乙酸，产物溶解于DCM(5mL)中，冰浴下缓慢滴加正庚烷(25mL)，搅拌3小时后有固体析出，氮气氛围下快速过滤，正庚烷(5mL)淋洗，制备柱分离，真空干燥后得产物IAP-01(0.17g，类白色固体，收率：2.2％)。LC-MS(ESI)m/z：881.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),7.13(d,J＝6.3Hz,1H),7.01-6.96(m,5H),6.87(d,J＝6.4Hz,2H),6.75(d,J＝6.3Hz,1H),6.64-6.62(m,2H),6.19(s,2H),4.38-4.35(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.72(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.45-3.42(m,5H),3.28-3.26(m,1H),3.10-3.05(m,3H),2.91-2.81(m,6H),2.55-2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.29(m,1H),2.21-2.19(m,2H),2.06-2.04(m,1H),2.00-1.98(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。
实施例四：化合物IAP-02的合成
化合物IAP-02的合成：
将化合物IAP-01(0.88g，1.0mmol，1.0eq)溶于乙腈(15mL)中，加入氯化亚砜(0.36g，3.0mmol，3.0eq)，氮气氛围下60℃反应2小时，降温至室温，冰浴下缓慢加入甲醇(1mL)与三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，继续在氮气氛围下60℃反应2小时，降温至室温，浓缩，产物溶解于DCM(5mL)中，水洗(10mL×1)，干燥，浓缩后柱层析分离得IAP-02(0.10g，类白色蜡状固体，收率：11％)。LC-MS(ESI)m/z：909.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝6.2Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.15(d,J＝6.2Hz,1H),7.04-6.99(m,5H),6.89(d,J＝6.5Hz,2H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),6.66-6.63(m,2H),6.20(s,2H),4.39-4.37(m,1H),4.25-4.23(m,1H),3.79(s,6H),3.73(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.47-3.44(m,5H),3.29-3.26(m,1H),3.11-3.06(m,3H),2.94-2.85(m,6H),2.56-2.53(m,1H),2.53(s,3H),2.33-2.30(m,1H),2.23-2.20(m,2H),2.07-2.04(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.85-1.83(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.52-1.50(m,1H)。
实施例五：化合物IAP-03的合成
化合物IAP-03的合成：
将化合物IAP-01(0.88g，1.0mmol，1.0eq)溶于丙酮(20mL)中，加入氢氧化钠(0.08g，2.0mmol，2.0eq)，氮气氛围下室温反应5小时，浓缩，用丙酮/水在氮气氛围下加热至60℃全溶，降温析晶，氮气氛围下抽滤，冰水淋洗(1mL×1)，固体真空干燥得IAP-03(0.14g，类白色蜡状固体，收率：15％)。LC-MS(ESI)m/z：947.4[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),7.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.02-6.98(m,5H),6.87(d,J＝6.2Hz,2H),6.74(d,J＝6.3Hz,1H),6.64-6.61(m,2H),6.19(s,2H),4.35-4.33(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.71(s,3H),3.49-3.42(m,7H),3.27-3.25(m,1H),2.99-2.82(m,9H),2.56-2.50(m,4H),2.31-2.20(m,3H),2.05-1.97(m,3H),1.82-1.80(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.51-1.48(m,1H)。
实施例六：化合物IAP-04的合成
化合物IAP-04的合成：
将化合物IAP-01(0.88g，1.0mmol，1.0eq)溶于乙腈(15mL)中，加入氯化亚砜(0.36g，3.0mmol，3.0eq)，氮气氛围下60℃反应2小时，降温至室温，冰浴下缓慢加入丙二醇(1mL)与三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，继续在氮气氛围下60℃反应2小时，降温至室温，浓缩，产物溶解于DCM(5mL)中，水洗(10mL×1)，干燥，浓缩后柱层析分离得IAP-04(0.03g，类白色蜡状固体，收率：3％)。LC-MS(ESI)m/z：921.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝6.2Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),7.17(d,J＝6.3Hz,1H),7.09-7.05(m,5H),6.91(d,J＝6.4Hz,2H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),6.71-6.69(m,2H),6.23(s,2H),4.35-4.29(m,2H),4.07-4.01(m,4H),3.75(s,3H),3.58-3.49(m,7H),3.29-3.28(m,1H),3.07-2.98(m,9H),2.59-2.56(m,4H),2.34-2.30(m,3H),2.06-1.99(m,5H),1.85-1.83(m,1H),1.78-1.76(m,1H),1.56-1.54(m,1H)。
实施例七：化合物M-23的合成
中间体M-15的合成：
将起始原料Sm6(20.5g，0.1mol，1.0eq)溶于THF(350mL)中，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.0M，75.0mL，0.15mol，1.5eq)，滴加完毕后降温到-60℃反应1小时，然后滴加化合物N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(42.9g，0.12mol，1.2eq)的THF(400mL)溶液，控温不高于-50℃，滴加完毕后继续反应3小时，反应完毕后缓慢饱和氯化铵水溶液(100mL)，浓缩，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-15(11.8g，黄色油状物，收率：35％)。LC-MS(ESI)m/z：338.2[M+H]+。
中间体M-16的合成：
将中间体M-15(27.0g，0.08mol，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，加入水(30mL)，加入对羟基苯硼酸(11.1g，0.08mol，1.0eq)，Pd(dppf)Cl2(2.7g，0.1g/1.0g)，碳酸钾(16.6g，0.12mol，1.5eq)，氮气保护下加热到100℃反应3小时，降温后浓缩，加入300mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-16(9.9g，黄色油状物，收率：44％)。LC-MS(ESI)m/z：282.1[M+H]+。
中间体M-17的合成：
将中间体M-16(14.0g，0.05mol，1.0eq)溶于THF(100mL)中，降温至0～5℃，向体系中缓慢滴加NBS(8.9g，0.05mol，1.0eq)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后室温下搅拌反应3小时，反应完成后抽滤，滤液浓缩，所得固体用乙腈/水重结晶得中间体M-17(3.6g，类白色固体，收率：20％)。LC-MS(ESI)m/z：361.3[M+H]+。
中间体M-18的合成：
将中间体M-17(7.2g，0.02mol，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入水(10mL)，加入对间甲氧基苯硼酸(3.0g，0.02mol，1.0eq)，Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.1g/1.0g)，乙酸钾(2.9g，0.03mol，1.5eq)，氮气保护下加热到100℃反应3小时，降温后浓缩，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，再次浓缩，柱层析分离得中间体M-18(4.6g，类白色固体，收率：60％)。LC-MS(ESI)m/z：388.2[M+H]+。
中间体M-19的合成：
将中间体M-18(3.9g，0.01mol，1.0eq)溶于甲醇(100mL)中，加入钯碳(5％，0.8g)，氢气氛围下于30℃下反应48小时，反应结束后过滤，浓缩，所得固体M-19粗品直接用于下一步。
中间体M-20的制备：
将中间体M-19直接用手性制备柱分离，浓缩，乙腈/水重结晶得中间体M-20(0.5g，类白色固体，两步收率：13％)。LC-MS(ESI)m/z：390.0[M+H]+。
中间体M-21的合成：
将中间体M-20(3.9g，0.01mol，1.0eq)溶于THF(100mL)中，降温至0～5℃，氮气保护下向体系中缓慢加入九氟丁烷磺酰氟(5.5g，0.01mol，1.0eq)，碳酸钾(2.8g，0.02mol，2.0eq)，置于室温条件下反应12小时，过滤除去不溶的碳酸钾，浓缩，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，干燥，浓缩后所得的M-21直接用于下一步。
中间体M-22的合成：
将上步所得的中间体M-21溶于甲苯(150mL)中，加入起始原料Sm2(1.6g，0.01mol，1.0eq)，醋酸钯(0.6g，0.1g/1.0g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.6g，0.1g/1.0g)，叔丁醇钠(2.9g，0.03mol，3.0eq)，氮气氛围下100℃反应3小时，降温，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-22(1.6g，类白色固体，两步收率：33％)。LC-MS(ESI)m/z：491.0[M+H]+。
中间体M-23的合成：
将中间体M-22(2.4g，5.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钠(0.24g，6.0mol，1.2eq)，加入水(5mL)中，加热至回流反应2小时，降温至室温，冰浴下用1.0M的盐酸调节pH值在3.0左右，浓缩，所得残留物加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相浓缩，所得残留物柱层析分离得固体，将上述固体加入DCM(100mL)中，加入戴斯-马丁试剂(4.2g，0.01mol，2.0eq)，氮气氛围下室温反应6小时，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-23(0.5g，类白色固体，收率：22％)。LC-MS(ESI)m/z：447.1[M+H]+。
实施例八：化合物IAP-05的合成
中间体M-24的合成：
将中间体M-23(2.2g，5.0mmol，1.0eq)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入氢氧化钠(0.24g，6.0mol，1.2eq)，缓慢加入Sm7(1.0g，5.0mmol，1.0eq)，加入完毕后室温搅拌反应3小时，缓慢加入冰水(60mL)，有固体析出，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼水洗(10mL)中，所得固体真空干燥得中间体M-24(1.5g，类白色固体，收率：54％)。LC-MS(ESI)m/z：563.2[M+H]+。
化合物IAP-05的合成：
将中间体M-24(1.12g，2.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(50mL)中，加入中间体M-14(0.75g，2.0mmol，1.0eq)，加入乙酸(5mL)，氮气氛围下室温反应5小时，冰浴下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g，4.0mmol，2.0eq)，加入完后室温反应16小时，加入浓盐酸(5mL)，继续搅拌1小时，三乙胺调剂体系至碱性，浓缩除去大部分溶剂，加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，DCM萃取(50mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得IAP-05(0.36g，类白色固体，收率：22％)。LC-MS(ESI)m/z：817.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.62(d,J＝6.2Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),7.04-7.01(m,5H),6.89(d,J＝6.3Hz,2H),6.76-6.73(m,3H),4.66-4.65(m,1H),4.37-4.35(m,3H),4.24-4.22(m,1H),3.70-3.68(m,5H),3.50-3.44(m,8H),2.97-2.89(m,9H),2.54-2.52(m,4H),2.33-2.31(m,3H),2.06-1.99(m,3H),1.81-1.80(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.52-1.50(m,1H)。
实施例九：化合物IAP-06的合成
化合物IAP-06的合成：
将化合物IAP-05(0.82g，1.0mmol，1.0eq)溶于乙腈(25mL)中，降温至室温，冰浴下缓慢加入乙酰氯(0.16g，2.0mmol，2.0eq)与三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，继续在氮气氛围下60℃反应6小时，降温至室温，浓缩，产物溶解于DCM(50mL)中，水洗(20mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得IAP-06(0.47g，类白色固体，收率：55％)。LC-MS(ESI)m/z：859.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.65(d,J＝6.3Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.14(d,J＝6.5Hz,1H),7.07-7.02(m,5H),6.90(d,J＝6.4Hz,2H),6.77-6.74(m,3H),4.37-4.30(m,7H),4.26-4.25(m,1H),3.75-3.70(m,5H),3.51-3.47(m,8H),2.98-2.90(m,9H),2.55-2.53(m,4H),2.34-2.32(m,3H),2.07-2.01(m,3H),1.83-1.82(m,1H),1.72-1.71(m,1H),1.50-1.48(m,1H)。
实施例十：化合物IAP-07的合成
化合物IAP-07的合成：
将化合物IAP-05(0.82g，1.0mmol，1.0eq)溶于THF(30mL)中，降温至-60℃，氮气保护下缓慢加入三氯氧磷(0.15g，1.0mmol，1.0eq)，继续搅拌1小时，缓慢滴加三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，滴加过程控制温度在-40℃以下，缓慢加入冰水(10mL)，反应完毕后浓缩，制备柱分离得IAP-07(0.12g，类白色固体，收率：13％)。LC-MS(ESI)m/z：897.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.22-7.21(m,1H),7.11(d,J＝6.3Hz,1H),7.07-7.02(m,5H),6.87(d,J＝6.3Hz,2H),6.75-6.73(m,3H),4.34-4.30(m,7H),4.23-4.22(m,1H),3.72-3.69(m,5H),3.49-3.42(m,8H),2.96-2.89(m,9H),2.53-2.51(m,4H),2.33-2.31(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.80-1.79(m,1H),1.71-1.70(m,1H),1.49-1.47(m,1H)。
实施例十一：化合物IAP-16的合成
中间体M-25的合成：
将起始原料Sm7(15.8g，0.1mol，1.0eq)溶于DCM(200mL)中，加入对甲苯磺酰氯(19.1g，0.1mol，1.0eq)，氮气氛围下缓慢加入三乙胺(10.0g，0.1mol，1.0eq)，室温反应2小时，水洗(100mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得中间体M-25(21.6g，黄色油状物，收率：69％)。LC-MS(ESI)m/z：313.1[M+H]+。
中间体M-26的合成：
将中间体M-25(15.6g，0.05mol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，加入中间体M-20(19.4g，0.05mol，1.0eq)与碳酸钾(13.8g，0.1mol，2.0eq)，氮气氛围加热至90℃反应12小时，冷却，抽滤，滤液中加入冰水(300mL)，有固体析出，抽滤，所得固体用冰水淋洗(30mL)，加入0.01M的氢氧化钠甲醇溶液中(100mL)，80℃反应2小时，浓缩，过滤，柱层析分离得中间体M-26(6.7g，类白色固体，收率：30％)。LC-MS(ESI)m/z：446.2[M+H]+。
中间体M-27的合成：
将中间体M-26(8.9g，20.0mmol，1.0eq)溶于DCM(250mL)中，加入戴斯-马丁试剂(17.0g，0.04mol，2.0eq)，氮气氛围下室温反应10小时，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得中间体M-27(4.2g，类白色固体，收率：47％)。LC-MS(ESI)m/z：444.1[M+H]+。
中间体M-28的合成：
将中间体M-27(4.4g，10.0mmol，1.0eq)溶于甲醇(100mL)中，加入中间体M-14(3.8g，10.0mmol，1.0eq)，氮气氛围下室温反应2小时，冰浴下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，20.0mmol，2.0eq)，加入完后室温反应12小时，三乙胺调剂体系至碱性，浓缩除去大部分溶剂，加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，DCM萃取(100mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得中间体M-28(3.8g，类白色固体，收率：50％)。LC-MS(ESI)m/z：770.2[M+H]+。
化合物IAP-16的合成：
将中间体M-28(0.77g，1.0mmol，1.0eq)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入氢氧化钠(0.24g，6.0mol，1.2eq)，缓慢加入(2-溴乙氧基)三甲基硅烷(1.0g，5.0mmol，1.0eq)，继续室温反应3小时，加入冰水(30mL)，析出的固体过滤，水洗，所得固体溶解于DMF(10mL)中，加入浓盐酸(1mL)，室温搅拌2小时后，加入冰水(30mL)，析出的固体过滤，所得固体柱层析分离得产物IAP-16(0.16g，类白色固体，收率：20％)。LC-MS(ESI)m/z：814.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.20-7.19(m,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.03-6.98(m,5H),6.89(d,J＝6.3Hz,2H),6.77(d,J＝6.2Hz,1H),6.66-6.65(m,2H),4.75-4.74(m,1H),4.41-4.39(m,3H),4.25-4.23(m,1H),3.73-3.69(m,4H),3.53-3.45(m,8H),2.91-2.83(m,7H),2.59(s,3H),2.39-2.35(m,2H),2.22-2.11(m,4H),1.94-1.88(m,2H),1.73-1.69(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.45-1.43(m,1H)。
实施例十二：化合物IAP-20的合成
化合物IAP-20的合成：
将化合物M-28(0.77g，1.0mmol，1.0eq)溶于THF(30mL)中，降温至-60℃，氮气保护下缓慢加入三氯氧磷(0.15g，1.0mmol，1.0eq)，继续搅拌1小时，缓慢滴加三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，滴加过程控制温度在-40℃以下，缓慢加入冰水(10mL)，反应完毕后浓缩，制备柱分离得IAP-20(0.05g，类白色固体，收率：6％)。LC-MS(ESI)m/z：850.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),7.11(d,J＝6.3Hz,1H),7.01-6.98(m,5H),6.84(d,J＝6.5Hz,2H),6.73(d,J＝6.4Hz,1H),6.64-6.62(m,2H),4.40-4.37(m,3H),4.22-4.20(m,1H),3.72-3.67(m,2H),3.51-3.44(m,6H),2.90-2.83(m,7H),2.56(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.20-2.10(m,4H),1.92-1.87(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.41-1.39(m,1H)。
实施例十三：化合物IAP-22的合成
中间体M-29的合成：
采用合成中间体M-15的相似方法制备获得中间体M-29(1.10g，类白色固体)，LC-MS(ESI)m/z：724.4[M+H]+。
化合物IAP-22的合成：
将中间体M-29(7.2g，10.0mmol，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，氮气氛围下加入60％氢化钠(1.2g，30.0mmol，3.0eq)，室温搅拌1小时，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(7.8g，30.0mmol，3.0eq)，氮气氛围下继续室温反应12小时，加入冰水(300mL)，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，干燥，浓缩后柱层析分离得类白色蜡状固体。将上述固体溶于乙腈(20mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，氮气氛围下60℃反应16小时，浓缩，加入乙腈尽量除去三氟乙酸，产物溶解于DCM(5mL)中，冰浴下缓慢滴加正庚烷(25mL)，搅拌3小时后有固体析出，氮气氛围下快速过滤，正庚烷(5mL)淋洗，制备柱分离，真空干燥后得产物IAP-22(0.15g，类白色固体，收率：1.8％)。LC-MS(ESI)m/z：834.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.81(d,J＝6.5Hz,1H),7.24-7.22(m,4H),7.14-7.13(m,1H),7.07(s,1H),7.02-7.00(m,2H),6.97(d,J＝6.3Hz,1H),6.91(d,J＝6.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.64-6.62(m,2H),6.52(d,J＝6.5Hz,1H),6.26-6.24(m,2H),4.91-4.90(m,1H),4.51-4.50(m,2H),4.18-4.16(m,2H),3.42-3.30(m,5H),3.13-3.04(m,4H),2.91-2.84(m,5H),2.77-2.76(m,1H),2.22-2.11(m,5H),1.73-1.71(m,1H),1.51-1.49(m,2H),1.44-1.43(m,1H),1.30-1.28(m,2H)。
实施例十四：化合物IAP-23的合成
将化合物IAP-22(0.83g，1.0mmol，1.0eq)溶于丙酮(20mL)中，加入氢氧化钠(0.12g，3.0mmol，3.0eq)，氮气氛围下室温反应5小时，浓缩，用丙酮/水在氮气氛围下加热至60℃全溶，降温析晶，氮气氛围下抽滤，冰水淋洗(1mL×1)，固体真空干燥得IAP-23(0.08g，类白色固体，收率：9％)。LC-MS(ESI)m/z：900.0[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.80(d,J＝6.4Hz,1H),7.21-7.19(m,4H),7.12-7.11(m,1H),7.03(s,1H),7.00-6.98(m,2H),6.94(d,J＝6.2Hz,1H),6.90(d,J＝6.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.62-6.60(m,2H),6.56(d,J＝6.5Hz,1H),6.21-6.19(m,2H),4.89-4.87(m,1H),4.48-4.46(m,2H),4.15-4.13(m,2H),3.41-3.32(m,5H),3.12-2.88(m,9H),2.74-2.72(m,1H),2.19-2.15(m,5H),1.70-1.69(m,1H),1.50-1.48(m,2H),1.43-1.41(m,1H),1.29-1.27(m,2H)。
实施例十五：化合物IAP-30的合成
化合物IAP-30的合成
氮气保护下将中间体M-29(0.72g，1.0mmol，1.0eq)溶于THF(50mL)中，加入三乙胺(0.40g，4.0mmol，4.0eq)，冰浴下缓慢将三氯氧磷(0.15g，1.0mmol，1.0eq)缓慢加入上述溶液中，室温搅拌3小时后，冰浴下缓慢加入冰水(5mL)，继续搅拌反应12小时，减压浓缩，所得残留物直接制备柱分离得IAP-30(0.16g，类白色固体，收率：20％)。LC-MS(ESI)m/z：804.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.81(d,J＝6.5Hz,1H),7.23-7.21(m,4H),7.13-7.11(m,1H),7.02(s,1H),7.00-6.98(m,2H),6.92(d,J＝6.3Hz,1H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.61-6.60(m,2H),6.50(d,J＝6.4Hz,1H),4.46-4.44(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.40-3.38(m,8H),3.21-3.20(m,1H),3.01-2.97(m,2H),2.91-2.86(m,8H),2.84-2.82(m,1H),2.74-2.72(m,1H),2.07-2.05(m,3H),1.71-1.69(m,1H),1.50-1.48(m,2H)。
按照与上述实施例提供的合成方法，采用类似的手段，使用市售化合物或经过合理的上保护基、脱保护基合成了以下实施例化合物：
实施例十六：化合物在结肠Colo205癌细胞、人肺癌细胞H460、乳腺癌MCF-7细胞中抑制细胞增殖活性
将结肠Colo205癌细胞、人肺癌细胞H460、乳腺癌MCF-7细胞分别于于37℃、5％CO2条件下在RPMI-1640培养基(含灭活胎牛血清10％、链霉素100μg/ml、青霉素100U/mL)中培养48小时。以1×104个/孔的密度接种于96孔板中，继续培养24小时后更换新鲜培养基，加入相应的化合物药液(含0.02％DMSO助溶)，保持每孔的最终浓度为10μM，每个化合物设置三个复孔。同时空白对照组设置三个复孔，空白组孔不加药液，只加入等体积的培养基，加药完毕后继续培养48小时。培养完毕后每孔加入MTT溶液(5.0mg/mL)，培养4小时后，除去上清液，加入DMSO，15分钟后使用酶标仪记录在490nm下的每孔的吸光度(OD)值，分别以三个复孔OD值的平均值作为相应化合物的最终OD值，并且对照组的三个复孔的OD值作为空白对照的OD值，按照下式1计算各化合物的抑制率：
式1：抑制率＝(1-给药组OD值/对照组OD值)×100％。
计算结果如下表1至表3：
表1：化合物对结肠Colo205癌细胞抑制活性
| 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) |
| IAP-01 | 59.4 | IAP-11 | 71.3 | IAP-21 | 69.9 | IAP-31 | 70.0 |
| IAP-02 | 67.3 | IAP-12 | 72.0 | IAP-22 | 62.9 | IAP-32 | 70.4 |
| IAP-03 | 71.6 | IAP-13 | 69.6 | IAP-23 | 85.5 | IAP-33 | 66.6 |
| IAP-04 | 80.1 | IAP-14 | 64.0 | IAP-24 | 63.4 | IAP-34 | 64.0 |
| IAP-05 | 70.3 | IAP-15 | 66.5 | IAP-25 | 69.3 | IAP-35 | 62.9 |
| IAP-06 | 68.9 | IAP-16 | 72.2 | IAP-26 | 81.8 | IAP-36 | 70.9 |
| IAP-07 | 64.1 | IAP-17 | 83.1 | IAP-27 | 55.9 | M-29 | 48.7 |
| IAP-08 | 65.6 | IAP-18 | 72.5 | IAP-28 | 76.0 | ||
| IAP-09 | 72.3 | IAP-19 | 72.5 | IAP-29 | 72.4 | ||
| IAP-10 | 73.9 | IAP-20 | 67.8 | IAP-30 | 65.8 |
表2：化合物对人肺癌细胞H460抑制活性
表3：化合物对乳腺癌MCF-7细胞抑制活性
| 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) |
| IAP-01 | 69.4 | IAP-11 | 68.7 | IAP-21 | 73.1 | IAP-31 | 70.9 |
| IAP-02 | 71.3 | IAP-12 | 71.1 | IAP-22 | 69.0 | IAP-32 | 70.7 |
| IAP-03 | 72.4 | IAP-13 | 69.7 | IAP-23 | 86.2 | IAP-33 | 68.8 |
| IAP-04 | 85.3 | IAP-14 | 70.0 | IAP-24 | 76.1 | IAP-34 | 69.2 |
| IAP-05 | 77.7 | IAP-15 | 68.2 | IAP-25 | 69.4 | IAP-35 | 77.0 |
| IAP-06 | 67.8 | IAP-16 | 75.3 | IAP-26 | 87.5 | IAP-36 | 70.9 |
| IAP-07 | 69.0 | IAP-17 | 84.0 | IAP-27 | 75.6 | M-29 | 45.4 |
| IAP-08 | 69.1 | IAP-18 | 73.5 | IAP-28 | 73.4 | ||
| IAP-09 | 66.5 | IAP-19 | 73.6 | IAP-29 | 78.8 | ||
| IAP-10 | 78.1 | IAP-20 | 76.2 | IAP-30 | 76.3 |
实验数据表明，本发明提供的化合物对Colo205癌细胞、人肺癌细胞H460、乳腺癌MCF-7细胞具有明显的抑制增殖的作用。相比于目前已报道的分子M-29，本发明的化合物IAP-04、IAP-17、IAP-23、IAP-26对Colo205癌细胞、人肺癌细胞H460、乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制活性显著提高，抑制率达到80％以上。
实施例十七：化合物在体内抑制癌细胞增殖活性
取100只6-8周龄雌性BALB/c nude裸鼠，适应性饲养一周，将悬浮于HBSS中的结肠Colo205癌细胞植入裸鼠的右侧腹部表皮下，接种后用游标卡尺测量肿块的体积，利用如下公式计算肿瘤体积：
V(mm3)＝0.5×a×b2。
其中的a和b分别代表肿瘤的最大与最小直径。直至肿块体积在1000±50mm3之间时视为造模成功。取肿块体积在1000±50mm3之间的小鼠60只，分为6组：空白对照组、M-29组、IAP-04组、IAP-17组、IAP-23组、IAP-26组，每组10只，开始灌胃给药，给药剂量控制在20mg/kg(溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中)，空白对照组给予等体积的0.5％羧甲基纤维素钠溶液，每天给药一次，连续给药30天，分别对各组裸鼠测量并计算肿瘤体积，以肿瘤体积的算术平均值作为最终统计标准，结果如下表4：
表4：体内抑制癌细胞增殖活性
| 组别 | 给药剂量 | 肿瘤体积(mm<sup>3</sup>) | 组别 | 给药剂量 | 肿瘤体积(mm<sup>3</sup>) |
| 空白对照组 | --- | 1371±31 | IAP-17组 | 20mg/kg | 365±28 |
| M-29组 | 20mg/kg | 502±24 | IAP-23组 | 20mg/kg | 340±19 |
| IAP-04组 | 20mg/kg | 401±31 | IAP-26组 | 20mg/kg | 389±29 |
数据表明，空白对照组肿瘤体积明显增大，表明造模成功。相对于空白对照组，化合物IAP-04、IAP-17、IAP-23、IAP-26在体内可明显造成肿瘤体积的减小，表明化合物在体内也可以显著抑制肿瘤细胞的增殖。同时，给药后IAP-04组、IAP-17组、IAP-23组、IAP-26组大鼠的肿瘤体积也比明显M-29组大鼠的肿瘤体积明显减少。
实验结束后，将实验各组裸鼠颈动脉取血，血浆置于-20℃冰箱中暂存，所有小鼠取血完毕后立即采用酶联免疫(ELISA)分析试剂盒测试血浆中的IAP含量。按照说明书操作步骤标准操作，大致步骤如下：先将标准液按照说明稀释至预期的浓度，而后设置空白孔(不加样品及酶标试剂)、标准孔、待测样品孔。在酶标被板上标准品准确加样50μL，待测样品孔中先加样品稀释液40μl，然后再加待测样品10μL，加样完毕后轻轻晃动混匀。于置37℃温育30分钟，弃去上层液体，加洗涤液洗涤，静置半分钟后弃去，如此重复操作5次。每孔加入酶标试剂50μL，空白孔不加，温育30分钟，加入相应的显色剂50μL，37℃避光显色15分钟，每孔加终止液50μL，以空白空调零，450nm波长测量各孔的吸光度(OD值)。IAP含量标准曲线按照说明书中的操作步骤进行实验并绘制，而后通过标准曲线计算各组小鼠血浆中的IAP含量，结算结果如下表5：
表5：口服给药后BALB/c nude裸鼠血浆中的IAP含量
| 组别 | 给药剂量 | IAP含量(ng/L) | 组别 | 给药剂量 | IAP含量(ng/L) |
| 空白对照组 | --- | 88.7±10.7 | IAP-17组 | 20mg/kg | 25.5±2.9 |
| M-29组 | 20mg/kg | 38.2±3.5 | IAP-23组 | 20mg/kg | 23.1±1.8 |
| IAP-04组 | 20mg/kg | 26.7±3.2 | IAP-26组 | 20mg/kg | 24.1±4.0 |
数据表明，给药组裸鼠血浆中的IAP含量相对于空白对照组血清中的IAP含量明显降低，说明化合物IAP-04、IAP-17、IAP-23、IAP-26在体内可显著抑制IAP的活性。并且，抑制能力远高于化合物M-29。综上说明，本发明的化合物可以通过靶向性抑制IAP的活性在体内发挥治疗癌症的作用。
实施例十八：化合物在体内蓄积毒性测试
实验动物：取昆明小鼠200只，雌雄各半，适应性饲养一周，选取体重在22.0±2.0g之间昆明小鼠120只，随即分为6组，每组20只，分别为：空白对照组、M-29组、IAP-04组、IAP-17组、IAP-23组、IAP-26组。先将药物溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中备用，灌胃给药，每日给药一次，每5天为一个给药周期，连续给药25天，期间观察记录小鼠的一般体征，剂量设计如下表6：
表6：化合物给药时间段与相应给药量
空白对照组仅给与相应质量的饮用水，连续给药25天后，再次对各组小鼠灌胃给药一次，给药结束后继续观察10天，记录动物死亡的只数与死亡时间，统计数据如下表7：
表7：实验期间的死亡只数与死亡时间
数据表明，空白对照组无动物死亡，说明所选的动物较为健康，数据可靠。给药组中，M-29组共死亡70％，而本发明的化合物IAP-04组、IAP-17组、IAP-23组、IAP-26组给药后死亡率在35％-40％之间，明显低于M-29组。同时观察到M-29组小鼠在第15天之后大部分小鼠出现萎靡不振、食欲减退，而IAP-04组、IAP-17组、IAP-23组、IAP-26组小鼠在第20天之后仅有部分小鼠出现萎靡不振、食欲减退的状况，切小鼠其他状态明显优于M-29组小鼠。以上数据表明本发明的化合物对生物体具有更低的生物毒性，预期本发明的化合物具有更低的药物副作用，更适合开发为药物。
本申请描述了多个实施例，但是不以任何方式限制本发明，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.一种如式I的化合物或其溶剂化物、同位素衍生物、光学异构体、或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1、或2；
X、Y分别独立地为N、或CH，并且X、Y不同时为N；
R1为氢、羧基、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-OR6、或-COOR7；
R2为氢；
R3为氢；
R4为C3-C10的碳环基、C6-C12的芳基、或C3-C12的杂芳基，而且，可任选地被如下基团取代：氢、羟基、氰基、三氟甲基、甲氧基；
R5为C6-C12的芳基、或C3-C12的杂芳基，其中R5可任选地被一个或多个R8取代；
R6为氢、
w为0、1、2、3、或4；
L为氢、
R7为氢、或C1-C6的支链或直链烷基；
Rx、Ry分别独立地为氢、金属离子、C1-C6的支链或直链烷基，而且，可任选地被如下基团所取代：氢、卤素、羟基、氰基、羧基、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷氨基；或Rx、Ry通过合理的连接方式相连成环；
R8为
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7分别独立地为1、2、或3；
Q为-CH2-、或-O-；
R9为C1-C6的支链或直链烷基；
R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基；
R11为氢、氟、氰基、甲基、乙基；
R12为
n8为1、或2；
T为0、1、或2，其中T为0时表示所在环为5元环；
R13为氢、氟、甲基、或乙基；
R14为氢、羟基、甲基；
G为氢、或
当G为氢时，R1只为-OR6，并且R6为
当G为
时，R1为氢、羧基、卤素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-OR6、或-COOR7；
R15、R16分别独立地为氢、金属离子、被一个或多个基团A取代的C1-C6的支链或直链烷基、或R15、R16以任何合理的方式相连成环；
基团A选自：氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基。
2.如权利要求1所述的化合物，如式II所示：
式II中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
3.如权利要求1所述的化合物，如式III所示：
式III中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
4.如权利要求1所述的化合物，具有如下结构：
5.一种药物组合物，包含权利要求1～4中任一项所述的化合物，任选地，还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为注射剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂、腔道给药剂型、或口服剂型。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物作为凋亡抑制蛋白(Inhibitor of ApoptosisProteins,IAP)抑制剂的用途。
8.权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
9.根据权利要求7中所述的应用，所述的肿瘤疾病包括肺癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、白血病、肝细胞癌、非小细胞癌、多发性骨髓瘤、畸胎瘤、骨肉瘤和乳腺癌。
10.一种治疗癌症的方法，包括向人或其他哺乳动物给药有效量的权利要求1～4中任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物。
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- 2022-09-05 CN CN202211078272.4A patent/CN115746058A/zh active Pending
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