CN112513041B - 三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开作为溴结构域和末端外(BET)抑制剂的三环化合物，如式I所示，它们的合成及其用于治疗疾病的用途。更具体地，本发明公开可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物，制备这些化合物的方法和治疗疾病和病症的方法，其中一种或多种BET溴结构域的抑制提供了益处。

Description

三环化合物
【技术领域】
本发明涉及式I所示的作为溴结构域与额外终端(BET)抑制剂的某些新的三环化合物(式I)，它们的合成以及它们治疗疾病的用途。更具体地，本发明是针对作为BET抑制剂的稠杂环衍生物，制备这些化合物的方法，及治疗抑制一种或多种BET溴结构域提供益处的疾病或病症的方法。
【背景技术】
几种生理过程可能有助于表观遗传调控，包括DNA甲基化，非编码RNA介导的支架(scaffolding)和复合物形成，以及组蛋白修饰。组蛋白修饰是与组蛋白的翻译后共价修饰相关的过程，组蛋白显著影响相关DNA被转录的能力。赖氨酸乙酰化是一种翻译后修饰，与细胞信号传导和疾病生物学有广泛的相关性。调节组蛋白中赖氨酸乙酰化的酶被称为“作者”或组蛋白乙酰转移酶(HATs)，并且调节组蛋白中的赖氨酸脱乙酰的酶被称为“橡皮擦”或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。溴域(Bromodomains，BRDs)，表观遗传标记的“读者”，特别地识别组蛋白尾巴上的ε-N-乙酰基赖氨酸(Kac)残基。
BRD是由四个α-螺旋(αZ，αA，αB和αC)组成的保守的110氨基酸结构结构域，其包含左手束(bundle)(S.Mujtaba，L.Zeng，MM Zhou，Oncogene，2007(26)，5521-5527)。α-螺旋通过两个环区域(ZA和BC)连接在一起并形成与核小体组蛋白中的乙酰化赖氨酸相互作用的表面(C.Dhalluin，J.E.Carlson，L.Zeng et al，Nature，1999(399)，491-496)。基于结构/序列相似性，存在来自人的46种已知的含溴结构域的蛋白质，其跨越8个家族。其中，溴结构域和额外末端结构域(BET)识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。BET家族，包含BRD2，BRD3，BRD4和BRDT四个成员，共享两个N-末端溴结构域和额外的C-末端结构域(ET)，表现出高度的序列保守性。据报道，沿着活跃转录的基因，BRD2和BRD3与组蛋白结合，并且可能参与促进转录延伸(Leroy et al.，Mol.Cell 200830(1)，51-60)。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF-I3)的募集，其在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起重要作用(Hargreaves et al.，Cell，2009138(1)：1294145)。与普遍表达的其他三种BET蛋白不同，BRDT表达通常是睾丸特异性的(M.H.Jones et al，Genomics，1997(45)，529-534)，BRDT对于精子发生是必需的(E.Shang et al，Development，2007(134)，3507-3515)。BET蛋白与乙酰化组蛋白的结合导致将BET蛋白募集到基因的增强子和启动子区域以进行活性转录。由此，它们与共激活因子、抑制因子、转录因子和转录机制相互作用以形成蛋白质复合物并影响靶基因转录(A.Dey et al，Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.2003(100)，8758-8763)。BET蛋白虽然具有相似的结构并且通常增强转录，但是基于它们的结合配体调节不同的过程，这通常是组织特异性的。
据认为，BET蛋白主要大体上是通过定位于病理相关基因的超级增强子(SEs)并驱动它们的表达来介导它们在疾病发病机制和进展中的作用(M.A.Dawson et al，Nature，2011(478)，529-533；B.Chapuy et al，Cancer Cell，2013(24)，777-790)。在癌症中，SEs富集于癌基因如MYC，RUNX1，FOSL2，CCND1，MCL1和BCL2L1(B.Chapuy et al，Cancer Cell，2013(24)，777-790；J.Loven，Cell，2013(153)，320-334；W.A.Whyte et al，Cell，2013(153)，307-319；D.Hnisz et al Cell，2013(155)，934-947)。抑制BET蛋白已经成为治疗人类疾病的有希望的靶标，这些疾病包括病毒学、心衰、炎症、中枢神经系统(CNS)疾病和多种癌症(J.M.Sahni et al，Pharmacol Res，2017，1-21；P.Anand et al，Cell，2013(154)，569-582；C.-Y.Wang et al，Trends Biochem.Sci，2015(40)，468-479；A.Stathis et al，Cancer Discovery，2017，8(1)，1-13)。在临床开发中报道的小分子BET抑制剂包括RVX-208、GSK-525762A、GSK2820151、OTX-015、CPI-0610、TEN-010/RO6870810、ABBV-075/ABBV-744、BI894999、BMS-986158、INCB054329/INCB057643、ZEN-3694、GS-5829、AZD5153以及Celgene的抑制剂。需要产生比现有BET抑制剂具有改进性质的其他BET抑制剂，例如，改善活性、安全性、药物代谢动力学和/或药物效应动力学。
【发明内容】
一方面，本发明提供一种式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure BDA0002848861650000021
其中，
X1选自O、S、SO、SO2或NR1；
R1选自氢；氘；-CN；-SOR11；-SO2R11；-SO2NR11R12；-C1-6烷基；
Figure BDA0002848861650000031
-C2-6烯基；-C2-6炔基；羧基；-NO2；-COOR11；-COR11；-CONR11R12；-POR11R12；-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者-C3-8碳环；且每个R1在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、氧代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、羧基或-C3-8碳环；
每个R11和R12在每次出现时均独立地选自氢、氘、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；-C1-6亚烷基-C3-8碳环；或者-C3-8碳环；且每个R11和R12在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羧基、-SO2(C1-6烷基)或-C3-8碳环；或者
R11和R12与它们共同连接的氮原子一起形成4-8元杂环，且每个所述杂环在每次出现时可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；卤素；-OH；氧代；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-SO2(C1-6烷基)；-CON(C1-6烷基)2；-SO2N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；含有1或2个选自N、O或S杂原子的-C3-6杂环；或者被氘取代的-C1-6烷基；
每个R13和R14在每次出现时均独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基；或者
R13和R14与它们共同连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
R2选自氢；氘；卤素；-OR21；-NR21R22；-CN；-SR21；-SOR21；-SO2R21；-SO2NR21R22；-C1-6烷基；
Figure BDA0002848861650000041
-C2-6烯基；-C2-6炔基；羧基；-NO2；-COOR21；-COR21；-CONR21R22；-NR21COR22；-NR21CONR21R22；-NR21SO2R22；-NR21SO2NR21R22；-OCONR21R22；-POR21R22；-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者C3-8碳环；且每个R2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、氧代、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羧基或-C3-8碳环；
每个R21和R22在每次出现时均独立地选自氢；氘；-OH；NH2；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；-C1-6亚烷基-C3-8碳环；或者-C3-8碳环；且每个R21和R22在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羧基、-SO2(C1-6烷基)或-C3-8碳环；或者
R21和R22与它们共同连接的氮原子一起形成4-8元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2、3或4选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；卤素；-OH；氧代；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-SO2(C1-6烷基)；-CON(C1-6烷基)2；-SO2N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；含有1或2个选自N、O或S杂原子的-C3-6杂环；或者被氘取代的-C1-6烷基；
每个R23和R24在每次出现时均独立地选自氢、氘、卤素、-NH2、-C1-6烷氧基或-C1-6烷基；或者
R23和R24与它们共同连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
A选自
Figure BDA0002848861650000051
Y1选自N或CRY1；
Y2选自O、S、CRY1RY2或NRY2；
每个RY1和RY2在每次出现时均独立地选自氢、氘、卤素、-OH、NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个R3和R4在每次出现时均独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-COR5、-CONR5R6或-POR5R6；且每个R3和R4在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个R5和R6在每次出现时均独立地选自氢；氘；-OH；-NH2；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；-C1-6亚烷基-C3-8碳环；或者-C3-8碳环；且每个R5和R6在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羧基、-SO2(C1-6烷基)或-C3-8碳环；或者
R5和R6与它们共同连接的氮原子一起形成4-8元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；卤素；-OH；氧代；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-SO2(C1-6烷基)；-CON(C1-6烷基)2；-SO2N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；含有1或2个选自N、O或S杂原子的-C3-6杂环；或者被氘取代的-C1-6烷基；n选自0、1、2、3、4、5或6；
W1选自氢；氘；卤素；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基；-C5-10芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-10杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者-C3-8碳环；且每个W1在每次出现时均独立地任选地不被取代或被取代；
W2选自氢；氘；卤素；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C5-10芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-10杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者-C3-8碳环；且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被取代基取代；
Z选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、羧基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
在某些实施例中，其中所述化合物为式I-1所示：
Figure BDA0002848861650000061
式I-1中“R”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为R构型。
在某些实施例中，其中所述化合物为式I-2所示：
Figure BDA0002848861650000062
式I-2中“S”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为S构型。
在某些实施方案中，其中所述化合物为式II所示：
Figure BDA0002848861650000071
在某些实施方案中，其中所述化合物为式II-1所示：
Figure BDA0002848861650000072
式II-1中“R”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为R构型。
在某些实施方案中，其中所述化合物为式II-2所示：
Figure BDA0002848861650000073
式II-2中“S”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为S构型。
在某些实施例中，其中所述化合物为式III所示：
Figure BDA0002848861650000074
在某些实施例中，其中所述化合物为式III-1所示：
Figure BDA0002848861650000081
式III-1中“R”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为R构型。
在某些实施例中，其中所述化合物为式III-2所示：
Figure BDA0002848861650000082
式III-2中“S”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为S构型。
在某些实施例中，所述化合物为式IV所示：
Figure BDA0002848861650000083
在某些实施例中，所述化合物为式IV-1所示：
Figure BDA0002848861650000084
式IV-1中“R”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为R构型。
在某些实施例中，所述化合物为式IV-2所示：
Figure BDA0002848861650000091
式IV-2中“S”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为S构型。
在某些实施例中，其中，R1选自氢；氘；-SOR11；-SO2R11；-SO2NR11R12；-C1-6烷基；
Figure BDA0002848861650000092
-COOR11；-COR11；-CONR11R12；-POR11R12；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者-C3-8碳环；且每个R1在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-C3-8碳环；
每个R11和R12在每次出现时均独立地选自氢、氘、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-8碳环或-C3-8碳环；且每个R11和R12在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SO2(C1-6烷基)或-C3-8碳环；或者
R11和R12与它们共同连接的氮原子一起形成4-6元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；卤素；-OH；氧代；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-SO2(C1-6烷基)；-CON(C1-6烷基)2；-SO2N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；含有1，或2个选自N、O或S杂原子的-C3-6杂环；或者氘取代的-C1-6烷基；
每个R13和R14在每次出现时均独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；或者
R13和R14与它们共同连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R1选自氢；氘；-SOR11；-SO2R11；-SO2NR11R12；-C1-3烷基；
Figure BDA0002848861650000101
-COOR11；-COR11；-CONR11R12；-POR11R12；-C5-6杂芳基，该-C5-6杂芳基包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；-C3-6杂环，该-C3-6杂环包含1、2、3或4个选自N、O、S或SO2的杂原子；或-C3-6碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、或-C3-6碳环；
每个R11和R12在每次出现时独立地选自氢，氘，-C1-3烷基，-C1-3亚烷基-C3-6碳环，或-C3-6碳环，且每个R11和R12在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-SO2(C1-3烷基)或-C3-6碳环；或
R11和R12与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘；-F；-Cl；-Br；-OH；氧代；-CN；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；-SO2(C1-3烷基)；-CON(C1-3烷基)2；-SO2N(C1-3烷基)2；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C4-6杂环，该-C4-6杂环包含1个选自N或O的杂原子；或被氘取代的-C1-3烷基；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；或
R13和R14与它们均连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环独立地可选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R1选自氢；氘；-SOR11；-SO2R11；-SO2NR11R12；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000111
-COOR11；-COR11；-CONR11R12；-POR11R12；5-元杂芳基，该5-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；6-元杂芳基，该6-元杂芳基包含1、2或3杂原子选自N、O、S或SO2；3-元杂环包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；4-元杂环，该4-元杂环包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；5-元杂环，该5-元杂环包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；6-元杂环，该6-元杂环包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；3-元碳环；4-元碳环；5-元碳环；或6-元碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环、或6-元碳环；
每个R11和R12在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-3-元碳环、-亚甲基-4-元碳环、-亚甲基-5-元碳环、-亚甲基-6-元碳环、-亚乙基-3-元碳环、-亚乙基-4-元碳环、-亚乙基-5-元碳环、-亚乙基-6-元碳环、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环、或6-元碳环；且每个R11和R12在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5、或6个取代基取代、且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环、或6-元碳环；或
R11和R12与它们均连接的氮原子一起形成4元杂环，5元杂环，或6元杂环，且每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1或2个选自N、O或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH2CH2CH3)2、-CON(CH(CH3)2)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH(CH3)2)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、
Figure BDA0002848861650000121
被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基、或被氘取代的异丙基；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或
R13和R14与它们均连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环或6元碳环、且每个碳环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代、且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
n选自0，1、2或3。
在某些实施例中，其中R1选自氢；氘；-SOR11；-SO2R11；-SO2NR11R12；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000122
-COOR11；-COR11；-CONR11R12；-POR11R12；5-元杂芳基，该5-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；6-元杂环，该6-元杂环包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子；或3-元碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)或3-元碳环；
每个R11或R12在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-3-元碳环或3-元碳环；且每个R11或R12在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、甲氧基、-SO2CH3或3-元碳环；或
R11和R12与它们均连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
Figure BDA0002848861650000131
Figure BDA0002848861650000132
且该杂环独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、甲氧基、-SO2CH3、-CON(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000133
-CH2D、-CHD2或-CD3；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或
R13和R14与它们均连接的碳原子一起形成3元碳环，且该碳环独立地可选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-OH、甲基、乙基、丙基或异丙基；
n选自0或1。
在某些实施例中，其中R1选自氢、氘、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SOCH2CH2CH3、-SOCH(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CD3)、-SO2N(CD3)2、-SO2NH(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2NH(CH2CH2CH3)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、
Figure BDA0002848861650000134
Figure BDA0002848861650000135
-CH3、-CH2D、-CHF2、-CH2F、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000136
Figure BDA0002848861650000137
Figure BDA0002848861650000141
-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-CONH(CD3)、-CON(CD3)2、-CONH(CH2CH3)、-CON(CH2CH3)2、-CONH(CH2CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-P(O)H2、-P(O)H(CH3)、-PO(CH3)2、-P(O)H(CD3)、-P(O)(CD3)2、-P(O)(CH2CH3)2、-P(O)(CH2CH2CH3)2、-P(O)(CH(CH3)2)2、
Figure BDA0002848861650000142
Figure BDA0002848861650000143
在某些实施例中，其中R1选自-SO2R11，-C1-6烷基，
Figure BDA0002848861650000144
或-C3-8碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
R11选自氢、氘或-C1-6烷基；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施例中，其中R1选自-SO2R11、-C1-3烷基、
Figure BDA0002848861650000145
或-C3-6碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2；
R11选自氢、氘或-C1-3烷基；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R1选自-SO2R11、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0002848861650000146
3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6-元碳环；且每个R1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、或-N(CH3)(CH2CH2CH3)；
R11选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；
每个R13和R14在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R1选自-So2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-So2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-CH3、-CH2D、-CHF2、-CH2F、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000151
Figure BDA0002848861650000152
在某些实施例中，其中R1选自氢、氘、-SO2CH3、-CH3、-CHF2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000153
在某些实施例中，其中R1选自-So2CH3、-CH3、-CHF2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000154
在某些实施例中，其中R1是-C1-6烷基。
在某些实施例中，其中R1是-C1-3烷基。
在某些实施例中，其中R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
在某些实施例中，其中R1是甲基。
在某些实施例中，其中R2选自氢；氘；卤素；-OR21；-NR21R22；-CN；-SR21；-SOR21；-SO2R21；-SO2NR21R22；-C1-6烷基；
Figure BDA0002848861650000155
-C2-6烯基；-COOR21；-COR21；-CONR21R22；-NR21COR22；-NR21SO2R22；-POR21R22；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C3-8杂环；或者-C3-8碳环；且每个R2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C3-8碳环；
每个R21和R22在每次出现时均独立地选自氢、氘、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-8碳环或-C3-8碳环；且每个R21和R22在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SO2(C1-6烷基)或-C3-8碳环；或者
R21和R22与它们共同连接的氮原子一起形成4-6元杂环，每个所述杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O、S或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；卤素；-OH；氧代；-CN；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-SO2(C1-6烷基)；-CON(C1-6烷基)2；-So2N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；含有1或2个选自N、O或S杂原子的-C3-6杂环；或者被氘取代的-C1-6烷基；
每个R23和R24在每次出现时均独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；或者
R23和R24与它们共同连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
n选自0、1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，其中R2选自氢；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21；-NR21R22；-CN；-SR21；-SOR21；-SO2R21；-SO2NR21R22；-C1-3烷基；
Figure BDA0002848861650000161
-C2-3烯基；-COOR21；-COR21；-CONR21R22；-NR21COR22；-NR21SO2R22；-POR21R22；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S或SO2杂原子的-C3-6杂环；或者-C3-6碳环；且每个R2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C3-6碳环；
每个R21或R22在每次出现时均独立地选自氢、氘、-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-C3-6碳环或-C3-6碳环；且每个R21或R22在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-SO2(C1-3烷基)或-C3-6碳环；或者
R21和R22与它们共同连接的氮原子一起形成4-6元杂环，每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3杂原子选自N、O或SO2，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘；-F；-Cl；-Br；-OH；氧代；-CN；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；-SO2(C1-3烷基)；-CON(C1-3烷基)2；-SO2N(C1-3烷基)2；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；含有1个选自N或O杂原子的-C4-6杂环；或者被氘取代的-C1-3烷基；
每个R23和R24在每次出现时均独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；或者
R23和R24与它们共同连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、-C1-3烷基或-C1-6烷氧基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R2选自氢；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21；-NR21R22；-CN；-SR21；-SOR21；-SO2R21；-SO2NR21R22；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000171
乙烯基；丙烯基；-COOR21；-COR21；-CONR21R22；-NR21COR22；-NR21SO2R22；-POR21R22；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的5-元杂芳基；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的6-元杂芳基；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的3-元杂环；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的4-元杂环；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的5-元杂环；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的6-元杂环；3-元碳环；4-元碳环；5-元碳环；或者6-元碳环；且每个R2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6-元碳环；
每个R21或R22在每次出现时均独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-3-元碳环、-亚甲基-4-元碳环、-亚甲基-5-元碳环、-亚甲基-6-元碳环、-亚乙基-3-元碳环、-亚乙基-4-元碳环、-亚乙基-5-元碳环、-亚乙基-6-元碳环、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6-元碳环；且每个R21或R22在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6-元碳环；或者
R21和R22与它们共同连接的氮原子一起形成4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1或2个选自N、O或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH2CH2CH3)2、-CON(CH(CH3)2)2、-So2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-SO2N(CH(CH3)2)2、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、
Figure BDA0002848861650000181
Figure BDA0002848861650000182
被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基、或被氘取代的异丙基；
每个R23和R24在每次出现时均独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或者
R23和R24与它们共同连接的碳原子一起形成3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R2独立地选自氢；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21；-NR21R22；-CN；-SR21；-SOR21；-SO2R21；-SO2NR21R22；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000191
乙烯基；-COOR21；-COR21；-CONR21R22；-NR21COR22；-NR21SO2R22；-POR21R22；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的5-元杂芳基；含有1、2或3个选自N、O、S或SO2杂原子的6-元杂环；或者3-元碳环；且每个R2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-元碳环；
每个R21和R22在每次出现时均独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-3-元碳环或3-元碳环；且每个R21和R22在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、甲氧基、-5O2CH3或3-元碳环；或者
R21和R22与它们共同连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自
Figure BDA0002848861650000192
Figure BDA0002848861650000193
且所述的每个杂环在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、-SO2CH3、-CON(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000194
-CH2D、-CHD2或-CD3；
每个R23和R24在每次出现时均独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或者
R23和R24与它们共同连接的碳原子一起形成3-元碳环，且所述的碳环独立地任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
n选自0或1。
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCF2CH3、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH3、
Figure BDA0002848861650000201
Figure BDA0002848861650000202
-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3CH2)2、-N(CH3)(CH3CH2)、-NHCH2CH2CH3、-N(CH2CH2CH3)2、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH(CH3)2)2、-NHCH2CF3、
Figure BDA0002848861650000203
Figure BDA0002848861650000204
Figure BDA0002848861650000205
-CN、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH(CH3)2、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SOCH2CH2CH3、-SOCH(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CD3)、-SO2N(CD3)2、-SO2NH(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2NH(CH2CH3CH2)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、
Figure BDA0002848861650000211
-CH3、-CH2D、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000212
Figure BDA0002848861650000213
-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-CONH(CD3)、-CON(CD3)2、-CONH(CH2CH3)、-CON(CH2CH3)2、-CONH(CH2CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2CH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000214
Figure BDA0002848861650000215
Figure BDA0002848861650000216
-P(O)H2、-P(O)H(CH3)、-PO(CH3)2、-P(O)H(CD3)、-PO(CD3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH2CH2CH3)2、-PO(CH(CH3)2)2、
Figure BDA0002848861650000217
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCF2CH3、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH3、
Figure BDA0002848861650000218
Figure BDA0002848861650000221
-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3CH2)2、-N(CH3)(CH3CH2)、-NHCH2CH2CH3、-N(CH2CH2CH3)2、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH(CH3)2)2、-NHCH2CF3、
Figure BDA0002848861650000222
Figure BDA0002848861650000223
Figure BDA0002848861650000224
-CN、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH(CH3)2、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SOCH2CH2CH3、-SOCH(CH3)2、-So2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CD3)、-SO2N(CD3)2、-SO2NH(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2NH(CH2CH3CH2)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、
Figure BDA0002848861650000225
-CH3、-CH2D、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000226
Figure BDA0002848861650000227
-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-CONH(CD3)、-CON(CD3)2、-CONH(CH2CH3)、-CON(CH2CH3)2、-CONH(CH2CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2CH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000231
Figure BDA0002848861650000232
Figure BDA0002848861650000233
-P(O)H2、-P(O)H(CH3)、-PO(CH3)2、-P(O)H(CD3)、-PO(CD3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH2CH2CH3)2、-PO(CH(CH3)2)2、
Figure BDA0002848861650000234
Figure BDA0002848861650000235
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、卤素、-NR21R22、-SO2R21、-SO2NR21R22、-C1-6烷基、
Figure BDA0002848861650000236
-COOR21、-COR21、-CONR21R22、-NR21COR22、-NR21SO2R22、-POR21R22或-C3-8碳环；且每个R2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个R21或R22在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；或
R21和R22与它们均连接的氮原子一起形成4-6元杂环，每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1、2或3个选自N、O、S、或SO2的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘；氧代；-C1-6烷基；-NH(C1-6烷基)；或-C3-6杂环，该-C3-6杂环包含1或2个选自N或O的杂原子；
每个R23和R24在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；或
R23和R24与它们均连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-OH或-C1-6烷基；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、卤素、-NR21R22、-SO2R21、-SO2NR21R22、-C1-3烷基、
Figure BDA0002848861650000241
-COOR21、-COR21、-CONR21R22、-NR21COR22、-NR21SO2R22、-POR21R22、或-C3-6碳环；且每个R2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5、或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
每个R21或R22在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；或
R21和R22与它们均连接的氮原子一起形成4-元杂环、5-元杂环、6-元杂环，每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1或2个选自N或O的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘，氧代，-C1-3烷基，-NH(C1-3烷基)，或-C4-6杂环，该-C4-6杂环包含1个选自N、或O的杂原子；
每个R23和R24在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；或
R23和R24与它们均连接的碳原子一起形成3-6元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-OH或-C1-3烷基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-NR21R22、-So2R21、-SO2NR21R22、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0002848861650000242
-COOR21、-COR21、-CONR21R22、-NR21COR22、-NR21SO2R22、-POR21R22、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环、或6-元碳环；且每个R2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5、或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或异丙氧基；
每个R21或R22在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、或异丙基；或
R21和R22与它们均连接的氮原子一起形成5-元杂环、6-元杂环，每个所述的杂环在每次出现时可进一步包含1个选自N或O的杂原子，且每个所述的杂环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000251
Figure BDA0002848861650000252
每个R23和R24在每次出现时独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；或
R23和R24与它们均连接的碳原子一起形成3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环，6-元碳环，且每个所述的碳环在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-OH、甲基、乙基、丙基或异丙基；
n选自0、1、2或3。
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3CH2)2、-N(CH3)(CH3CH2)、-NHCH2CH2CH3、-N(CH2CH2CH3)2、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH(CH3)2)2、-NHCH2CF3、
Figure BDA0002848861650000253
Figure BDA0002848861650000254
-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CD3)、-SO2N(CD3)2、-SO2NH(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2NH(CH2CH2CH3)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-CH3、-CH2D、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000261
Figure BDA0002848861650000262
Figure BDA0002848861650000263
-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-CONH(CD3)、-CON(CD3)2、-CONH(CH2CH3)、-CON(CH2CH3)2、-CONH(CH2CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2CH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CD3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-P(O)H2、-P(O)H(CH3)、-P(O)(CH3)2、-P(O)H(CD3)、-PO(CD3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH2CH2CH3)2、-PO(CH(CH3)2)2、或
Figure BDA0002848861650000264
在某些实施例中，其中R2选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCD3、-N(CD3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3CH2)2、-N(CH3)(CH3CH2)、-NHCH2CH2CH3、-N(CH2CH2CH3)2、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH(CH3)2)2、-NHCH2CF3、
Figure BDA0002848861650000265
Figure BDA0002848861650000266
Figure BDA0002848861650000267
-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH(CD3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CD3)、-SO2N(CD3)2、-SO2NH(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2NH(CH2CH2CH3)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-CH3、-CH2D、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000268
Figure BDA0002848861650000269
Figure BDA0002848861650000271
-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-CONH(CD3)、-CON(CD3)2、-CONH(CH2CH3)、-CON(CH2CH3)2、-CONH(CH2CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2CH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CD3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-P(O)H2、-P(O)H(CH3)、-P(O)(CH3)2、-P(O)H(CD3)、-PO(CD3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH2CH2CH3)2、-PO(CH(CH3)2)2或
Figure BDA0002848861650000272
在某些实施例中，其中R2选自氢、-Cl、-Br、-NH2、
Figure BDA0002848861650000273
Figure BDA0002848861650000274
-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-So2N(CH3)2、-CH3、
Figure BDA0002848861650000275
-COOH、-COOCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCOCH3、-NHSo2CH3、-PO(CH3)2或
Figure BDA0002848861650000276
在某些实施例中，其中R2选自氢、-Cl、-Br、-NH2、
Figure BDA0002848861650000277
Figure BDA0002848861650000278
-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-CH3、
Figure BDA0002848861650000279
-COOCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-PO(CH3)2或
Figure BDA00028488616500002710
在某些实施例中，其中R2是
Figure BDA00028488616500002711
每个R23和R24在每次出现时是-C1-6烷基。
在某些实施例中，其中每个R23和R24在每次出现时是-C1-3烷基。
在某些实施例中，其中每个R23和R24在每次出现时选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
在某些实施例中，其中R2是
Figure BDA00028488616500002712
在某些实施例中，所述的A是
Figure BDA0002848861650000281
在某些实施例中，所述的A是
Figure BDA0002848861650000282
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时均独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-SOR5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-So2NR5R6、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-COR5、-CONH2、-CONHR5、-CONR5R6、-P(O)H2、-P(O)HR5或-POR5R6；且每个R3和R4在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素或-OH；
每个R5和R6在每次出现时均独立地选自氘；-C1-3烷基；-C5-6芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的-C5-6杂芳基；或者-C3-6碳环，且每个R5和R6在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时均独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOR5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R6、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基、-CONH2、-CONHR5、-CONR5R6、-P(O)H2、-P(O)HR5或-POR5R6；且每个R3和R4在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br或-OH；
每个R5和R6在每次出现时均独立地选自氘；甲基；乙基；丙基；异丙基；苯基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的5-元杂芳基；含有1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2杂原子的6-元杂芳基；3-元碳环；4-元碳环；5-元碳环；或者6-元碳环；且每个R5和R6在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时均独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SOCH2CH2CH3、-SOCH(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000291
-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-PO(CH3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH3)(CH2CH3)或-PO(CH2CH2CH3)2；且每个R3和R4在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时均独立地选自氘、-F或甲基。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时均独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3、-SOCD3、-SOCH2CH3、-SOCH2CH2CH3、-SOCH(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCD3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CD3)2、-SO2N(CH2CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-SO2N(CH2CH2CH3)2、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CD3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCD3、-CONHCH2CH3、-CONHCD2CD3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000292
Figure BDA0002848861650000293
-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-CON(CH2CH2CH3)2、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-PO(CH3)2、-PO(CH2CH3)2、-PO(CH3)(CH2CH3)或-PO(CH2CH2CH3)2。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自-C1-3烷基、-CONH2、-CONHR5或-CONR5R6；且每个R3和R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
每个R5和R6在每次出现时独立地选自-C1-3烷基或-C3-6碳环，且每个R5和R6在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-3烷基。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、-CONH2、-CONHR5或-CONR5R6；且每个R3和R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl或-Br；
每个R5和R6在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、3-元碳环、4-元碳环、5-元碳环或6-元碳环，且每个R5和R6在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在某些实施例中，其中每个R3或R4在每次出现时独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000301
Figure BDA0002848861650000302
-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)或-CON(CH2CH2CH3)2；且每个R3或R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F或甲基。
在某些实施例中，其中每个R3或R4在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CD3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCD3、-CONHCH2CH3、-CONHCD2CD3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、
Figure BDA0002848861650000303
Figure BDA0002848861650000311
-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)或-CON(CH2CH2CH3)2。
在某些实施例中，其中每个R3或R4在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、
Figure BDA0002848861650000312
Figure BDA0002848861650000313
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自-C1-3烷基、且所述的-C1-3烷基独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl或-Br。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；且每个R3和R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5、或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl或-Br。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；且每个R3和R4在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时独立地选自-CH3、-CH2D、-CD2H、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CD3)、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时选自-C1-3烷基，或被1、2、3、4，5或6个氘取代的-C1-3烷基。
在某些实施例中，其中每个R3和R4在每次出现时选自甲基、乙基、丙基、异丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基、或被氘取代的异丙基。
在某些实施例中，其中所述的A选自
Figure BDA0002848861650000321
Figure BDA0002848861650000322
在某些实施例中，其中所述的A独立地选自
Figure BDA0002848861650000323
在某些实施例中，其中W1选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；羧基；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基；苯基；5-元杂芳基，该5-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O的杂原子；6-元杂芳基，该6-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O的杂原子；3-元杂环，该3-元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；4-元杂环，该4-元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；5-元杂环，该5-元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；6-元杂环，该6-元杂环包含1、2或3个选自N、O的杂原子；3-元碳环；4-元碳环；5-元碳环；或6-元碳环；且每个W1在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
在某些实施例中，其中W1选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000324
Figure BDA0002848861650000325
Figure BDA0002848861650000326
甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；
Figure BDA0002848861650000327
Figure BDA0002848861650000331
-CH2OCH3；-CH2CH2OCH3；-CH2CH2OCH2CH3；苯基；含有1或2个选自N或O杂原子的5-元杂芳基；含有1或2个选自N或O杂原子的6-元杂芳基；含有1或2个选自N或O杂原子的5-元杂环；含有1或2个选自N或O杂原子的6-元杂环；5-元碳环；或者6-元碳环；且每个W1在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、-F、-Cl、-NH2、-CN、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中W1选自氢；氘；-F；甲基；乙基；丙基；异丙基；
Figure BDA0002848861650000332
Figure BDA0002848861650000333
甲氧基；-CH2OCH3；-CH2CH2OCH3；含有1或2个选自N或O杂原子的6-元杂芳基；含有1或2个选自N或O杂原子的5-元杂环；含有1或2个选自N或O杂原子的6-元杂环；5-元碳环；或者6-元碳环；且每个W1在每次出现时均独立地可选地不被取代或被氘或-F取代。
在某些实施例中，其中W1选自氢、氘、-F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
Figure BDA0002848861650000334
Figure BDA0002848861650000335
Figure BDA0002848861650000336
甲氧基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、
Figure BDA0002848861650000341
Figure BDA0002848861650000342
Figure BDA0002848861650000343
或者
Figure BDA0002848861650000346
在某些实施例中，其中W1选自F取代的-C1-6烷基；或6-元杂环，该6-元杂环包含1个选自O的杂原子。
在某些实施例中，其中W1选自F取代的-C1-6烷基、
Figure BDA0002848861650000344
在某些实施例中，其中W1选自-CH2CH2CF3或
Figure BDA0002848861650000345
在某些实施例中，其中W2选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；羧基；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；苯基；萘基；5-元杂芳基，该5-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；6-元杂芳基，该6-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；7-元杂芳基，该7-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；8-元杂芳基，该8-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；9-元杂芳基，该9-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；10-元杂芳基，该10-元杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；3-元杂环，该3-元杂环包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；4-元杂环，该4-元杂环包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；5-元杂环，该5-元杂环包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；6-元杂环，该6-元杂环包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；3-元碳环；4-元碳环；5-元碳环；或6-元碳环；且每个W2在每次出现时独立地可选地不被取代或被被1、2、3、4或5个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中W2选自氢；氘；苯基；含有1或2个选自N、O或S杂原子的5-元杂芳基；或者含有1或2个选自N、O或S杂原子的6-元杂芳基；且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中W2选自苯基；含有1或2个选自N、O或S杂原子的5-元杂芳基；或者含有1或2个选自N、O或S杂原子的6-元杂芳基；且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中W2选自
Figure BDA0002848861650000351
Figure BDA0002848861650000352
Figure BDA0002848861650000353
且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在某些实施例中，其中W2选自
Figure BDA0002848861650000354
Figure BDA0002848861650000355
Figure BDA0002848861650000361
或者
Figure BDA0002848861650000362
且每个W2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在某些实施例中，其中W2选自
Figure BDA0002848861650000363
Figure BDA0002848861650000364
Figure BDA0002848861650000365
且每个W2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在某些实施例中，其中W2选自
Figure BDA0002848861650000366
Figure BDA0002848861650000367
Figure BDA0002848861650000368
且每个W2在每次出现时独立地可选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在某些实施例中，其中W2独立地选自：
Figure BDA0002848861650000369
Figure BDA0002848861650000371
或者
Figure BDA0002848861650000381
在某些实施例中，其中Z选自氢、氘、-F、-Cl、-OH、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
在某些实施例中，其中Z选自氢、氘、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中Z选自氢或氘。
在某些实施例中，其中Z是氢。
在某些实施例中，其中
Figure BDA0002848861650000382
选自：
Figure BDA0002848861650000383
且每个
Figure BDA0002848861650000384
在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些实施例中，其中所述的
Figure BDA0002848861650000391
选自：
Figure BDA0002848861650000392
且每个
Figure BDA0002848861650000393
在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在某些实施例中，其中所述的A独立地选自：
Figure BDA0002848861650000394
在某些实施例中，其中
R1是-C1-6烷基；
R2是
Figure BDA0002848861650000395
每个R23和R24在每次出现时是-C1-6烷基；
所示的A是
Figure BDA0002848861650000396
每个R3和R4在每次出现时选自-C1-6烷基或被1、2、3、4、5或6个氘取代的-C1-6烷基；
W1选自-F取代的-C1-6烷基，或6-元杂环，该6-元杂环包含1个选自O的杂原子；
W2选自苯基；含有1或2个选自N、O或S杂原子的5-元杂芳基；或者含有1或2个选自N、O或S杂原子的6-元杂芳基；且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
Z选自氢或氘。
在某些实施例中，其中，
R1是-C1-3烷基；
每个R23和R24在每次出现时是-C1-3烷基；
每个R3和R4在每次出现时选自-C1-3烷基，或被1、2、3、4、5或6个氘取代的-C1-3烷基；
W1选自-F取代的-C1-6烷基、
Figure BDA0002848861650000401
W2选自
Figure BDA0002848861650000402
Figure BDA0002848861650000403
且每个W2在每次出现时均独立地任选地不被取代或被1、2或3个取代基取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
Z选自氢。
在某些实施例中，其中，
R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
每个R23或R24在每次出现时选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
每个R3和R4在每次出现时选自甲基、乙基、丙基、异丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的异丙基；
W1选自-CH2CH2CF3或
Figure BDA0002848861650000404
W2选自：
Figure BDA0002848861650000405
Figure BDA0002848861650000411
或者
Figure BDA0002848861650000421
在某些实施例中，其中，
R1是甲基；R2是
Figure BDA0002848861650000422
每个R3和R4在每次出现时均独立地选自-CH3或-CD3。
在某些实施例中，其中，所述的化合物是：
Figure BDA0002848861650000423
Figure BDA0002848861650000431
Figure BDA0002848861650000441
Figure BDA0002848861650000451
Figure BDA0002848861650000461
Figure BDA0002848861650000471
Figure BDA0002848861650000481
Figure BDA0002848861650000491
Figure BDA0002848861650000501
Figure BDA0002848861650000511
Figure BDA0002848861650000521
Figure BDA0002848861650000531
在某些实施例中，所述的化合物是：
Figure BDA0002848861650000532
Figure BDA0002848861650000541
Figure BDA0002848861650000551
Figure BDA0002848861650000561
在某些实施例中，所述的化合物是：
Figure BDA0002848861650000562
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括至少一种上述所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及至少一种药学上可接受的辅料。在某些实施例中，其中所述的化合物与所述的辅料的重量比约为0.0001至约为10。在某些实施例中，所述的化合物与所述的辅料的重量比约为0.0005至约为0.25。
另一方面，本发明提供一种治疗患有与溴结构域蛋白相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述病人治疗有效量的至少一种所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；或者所述的药物组合物。在某些实施例中，其中与溴结构域蛋白相关的疾病或病症是实体瘤和/或血液肿瘤。在某些实施例中，其中所述的实体瘤选自肺癌(lung cancer)，消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)，结肠癌(colon cancer)，直肠癌(rectal cancer)，结直肠癌(colorectal cancer)和/或卵巢癌(ovarian cancer)；血液肿瘤选自骨髓瘤(myeloma)和/或白血病(leukemia)。在某些实施例中，其中肺癌(lungcancer)包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)和/或小细胞肺癌(small celllung cancer)；消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)包括食管癌(esophagealcancer)；白血病(leukemia)包括急性髓性白血病(acute myeloid leukemia(AML))和/或急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia(ALL))；骨髓瘤(myeloma)包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。
在另一方面，本发明提供所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；或所述的药物组合物用于治疗与溴结构域蛋白相关的疾病或病症。在某些实施例中，其中所述的与溴结构域蛋白相关的疾病或病症是实体瘤和/或血液肿瘤。在某些实施例中，其中所述的实体瘤选自肺癌(lung cancer)，消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)，结肠癌(colon cancer)，直肠癌(rectal cancer)，结直肠癌(colorectal cancer)和/或卵巢癌(ovarian cancer)；血液肿瘤选自骨髓瘤(myeloma)和/或白血病(leukemia)。在某些实施例中，其中肺癌(lung cancer)包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)和/或小细胞肺癌(small cell lungcancer)；消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)包括食管癌(esophagealcancer)；白血病(leukemia)包括急性髓性白血病(acute myeloidleukemia(AML))和/或急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia(ALL))；骨髓瘤(myeloma)包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。
在另一方面，本发明提供所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与溴结构域蛋白相关的疾病或病症。在某些实施例中，其中所述的与溴结构域蛋白相关的疾病或病症是实体瘤和/或血液肿瘤。在某些实施例中，其中所述的实体瘤选自肺癌(lung cancer)，消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)，结肠癌(colon cancer)，直肠癌(rectal cancer)，结直肠癌(colorectal cancer)和/或卵巢癌(ovarian cancer)；血液肿瘤选自骨髓瘤(myeloma)和/或白血病(leukemia)。在某些实施例中，其中肺癌(lung cancer)包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)和/或小细胞肺癌(small cell lung cancer)；消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)包括食管癌(esophagealcancer)；白血病(leukemia)包括急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia(AML))和/或急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia(ALL))；骨髓瘤(myeloma)包括多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)。
定义
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括包括具有直链或支链的饱和一价烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，C1-6烷基中的C1-6被定义为直链或支链排列中该基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6链烯基”含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”含有一个或多个三键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是三至八元并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。本定义包括多个取代度，优选一个、两个或三个取代度。
这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和恶二唑。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺环或桥环结合，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括，但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括亚烷基连接基，环烷基可通过该亚烷基连接基连接。示例性的“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氧代”是指氧与所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0002848861650000591
基团。
术语“羧基”是指基团C(O)OH。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此这些旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明包括所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明所述“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，其包括构型异构体和构象异构体，其中的构型异构体又包括几何异构体和旋光异构体，旋光异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括所述化合物的所有可能的立体异构体，特别地，当式I中与W1、W2、Z直接相连的碳原子为手性碳时，本发明包括式(I)中
Figure BDA0002848861650000611
为“R”构型的立体异构体，以及式(I)中的
Figure BDA0002848861650000612
为“S”构型的立体异构体，例如本发明包括的立体异构体包括：
Figure BDA0002848861650000613
式I-1、II-1、III-1、IV-1中“R”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为R构型。
式I-2、II-2、III-2、IV-2中“S”表示当与W1、W2和Z相连的碳原子为手性碳时，该手性碳的绝对构型为S构型。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂。
除非另有说明，当式I化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
当式I化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。由于式I化合物用于药物用途，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，特别是至少98％纯(％是以重量计的重量％))。
本发明的药物组合物包含式I代表的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的式I代表的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，例如每个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式I代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和式I的化合物或药学上可接受的盐。式I的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物一起包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约0.05％至约95％。单位剂型通常含有约0.01mg至约2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染下保藏。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，可以通过每天施用每公斤体重约0.001至50mg的化合物，或者每位患者每天约0.05mg至约3.5g来有效地治疗。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度的多种因素。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
制备方法
有机合成领域的技术人员可采用如下描述的若干方法及有机合成化学领域熟知的合成方法或该领域技术人员知悉的上述方法的变化很好的合成本发明所述的化合物。优选的方法不限于如下描述的方法。本文引用的文献以引用的方式整体并入。
下文描述的合成方法意图说明本发明，而非限制其主题和这些实施例中声称的化合物范围。在制备的起始化合物没有被描述时，它们是商业上可获得的或者可以与已知化合物或此处描述的方法类似地制备。文献中描述的物质可根据公开的合成方法制备。式I的化合物可参考如下方案说明的方法制备。如此处所示，目标化合物是具有与式I描述的相同的结构式的产品。应当理解，任何式I化合物可以通过选择具有适当取代的试剂来制备。本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley&Sons)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的某些阶段去除这些基团。
在方案1-3中描述了本发明所示化合物的一般合成途径，其中R1、R2、R3、Y1、Y2、W1、W2和Z等取代基之前已在本文中定义或是可转化为所需的最终取代基的官能团。取代基Hal是卤化物，L是离去基团，如卤离子或可以容易地转化成三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐的羟基。M是合适的偶合配体，例如硼酸、硼酸酯或锡烃。
如方案1所示，使用合适的偶联催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)，在碱(如K3PO4)的存在下，将吡唑1与芳族杂环2(例如2，5-二溴-3-硝基吡啶)在THF/H2O(体积比为5∶1)中进行Suzuki偶联，可以得到3。在膦试剂(如1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)或磷酸三乙酯P(OEt)3)和溶剂(如1，2-二氯苯或1，2-二甲基苯)存在及加热下，3的Cadogan还原环化可以得到三环化合物4。使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，4与烷基化剂5的Mitsunobu反应提供7。7也可以在碱性条件下(碳酸钾)由4与烷基化剂6反应产生，其中L是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。通过Suzuki或Stille反应，7与8(其中M是合适的偶联配体，例如硼酸、硼酸酯或锡烃)偶联可产生9。在9为外消旋体的情况下，手性分离可提供对映体纯的产品。R1和R2的进一步衍生化可以提供本发明另外的化合物。例如，当R1是保护基团时，可以在去保护后进一步官能化；当R2是酯时，加入格氏试剂或烷基锂可以产生叔醇。也可以使用例如氢氧化钾水解酯以得到羧酸，其可以使烷基胺进一步官能化；当R2是氢时，它可以通过使用NBS等试剂的卤化反应被卤素(例如-Br)取代，然后通过偶联反应进一步官能化，例如Buchwall、Mitszunobu或Stille反应。
方案1
Figure BDA0002848861650000661
如方案2所示，杂环芳族化合物10可以通过钯介导的C-H活化直接与7(如方案1中制备)偶联，得到化合物9。
方案2
Figure BDA0002848861650000662
或者，杂环芳族化合物10可以用强碱例如n-BuLi去质子化并转金属化为锌或锡试剂，得到化合物8，其可以通过Negishi或Stille反应与7(如方案1中制备)在合适的钯催化剂存在下偶联得到化合物9。这在方案3中说明。
方案3
Figure BDA0002848861650000671
实施例
使用以下实施例进一步阐明本发明，应该理解这些实施例仅用于说明。本领域技术人员可以毫无疑问地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行多种修改以将本发明适应于各种用途和条件。因此，本发明不受下文所述的示例性实施例的限制，而是由所附权利要求书规定。
缩写如下表1所示：
表1
Figure BDA0002848861650000672
Figure BDA0002848861650000681
中间体的制备
除非另有说明，否则用于制备中间体和实施例的原料是可商购的。
对映异构体a1和对映异构体b1
(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
((R)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol)(“对映异构体a1”)
和
(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇((S)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol)(“对映异构体b1”)
Figure BDA0002848861650000682
在N2下，向Mg(24.3g，1.00mol)的THF(500mL)悬浮液中加入三颗碘晶体，然后通过另外的漏斗滴加纯的4-溴四氢-2H-吡喃(100g，607mmol)，在此期间，控制内部温度在45℃以下。将反应混合物在环境温度下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至-30℃，然后通过另外的漏斗滴加3-氟吡啶甲醛(50.3g，402mmol)的THF(300mL)溶液，在此期间保持内部温度在-20℃至-30℃之间。1小时后，将反应混合物通过薄硅藻土垫过滤。向滤液中加入饱和NH4Cl(100mL)水溶液，分为两层。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤收集，用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩。使用反相色谱法纯化粗化合物，用40％-50％MeCN/H2O洗脱，得到外消旋化合物(52g，61％收率)，将其通过手性制备SFC分离，得到对映异构体a1，(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(25.1g，收率29.6％)和(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(25.3g，29.7％)。
对映异构体a1：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝12.25min(柱：ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001)0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝14.023min(柱：YMC，ChiralART-amylose-C Neo(5μm，250×4.6mm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝3.20，1.32Hz，1H)，7.66(ddd，J＝9.8，8.36，1.12Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，5.23(d，J＝6.52Hz，1H)，4.52(dd，J＝7.32，7.28Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.4，2.92Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.2，3.02Hz，1H)，3.26(dt，J＝12.0，2.04Hz，1H)，3.17(dt，J＝11.8，2.24Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，1.52Hz，1H)，1.24-1.38(m，1H)，1.12-1.24(m，1H)，1.00(dd，J＝12.9，1.34，1H)。
对映异构体b1：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝13.57min(柱：ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001)0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝12.760min(柱：YMC，ChiralART-amylose-C Neo(5μm，250×4.6mm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝3.2，1.35Hz，1H)，7.66(ddd，J＝1.12，8.4，9.8Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，5.23(d，J＝6.48Hz，1H)，4.52(dd，J＝7.32，7.24Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.3，2.96，1H)，3.75(dd，J＝2.96，11.2Hz，1H)，3.26(dt，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.17(dt，J＝11.8，2.24Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，1.52Hz，1H)，1.24-1.38(m，1H)，1.12-1.24(m，1H)，1.00(dd，J＝12.9，1.34，1H)。
中间体3-中间体17
表2中的中间体使用与对映异构体a1和对映异构体b1的外消旋物相同的方法制备：
表2
Figure BDA0002848861650000691
Figure BDA0002848861650000701
Figure BDA0002848861650000711
实施例1
(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物1”)
(S)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 1”)
Figure BDA0002848861650000712
步骤1：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(Methyl 5-(5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate)
在N2，室温下，向HBPin(26.4g，0.21mmol)，dtbpy(1.06g，3.95mmol)和(1，5-环辛二烯)-(甲氧基)铱(I)二聚体(1.02g，1.54mmol)的THF溶液(125mL)中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20.2g，0.14mol)。将所得溶液抽真空，充入N2，并将该过程重复三次，然后将反应混合物在N2下回流12小时。然后将反应混合物减压浓缩得到红色物体。在1L圆底烧瓶中向得到的粗制物体中加入THF(500mL)、水(100mL)、K3PO4(65.13g，0.31mol)和2，5-二溴-3-硝基吡啶(47.1g，0.17mol)。将烧瓶抽真空，充入N2，并将该过程重复三次，然后在N2下加入Pd(dppf)Cl2(11.3g，0.014mmol)。将混合物在N2下回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(500mL)萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用0-30％EtOAC的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(27.6g，0.081mol，57％收率)。LC-MS[M+H]+＝341。
步骤2：6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
将在1，2-二氯苯(250mL)中的5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(22.1g，0.065mol)，DPPE(38.8g，0.088mol)的混合物加热至150℃并在N2下搅拌4小时。然后将反应缓慢冷却至室温。减压浓缩溶剂。使用30-50％EtOAC的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3.98g，0.013mol，20％产率)。LC-MS[M+H]+＝309。
步骤3：(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl(S)-6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydrop yrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(207mg，0.67mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(169mg，0.88mmol)和三苯基膦(446mg，1.70mmol)的无水THF(10mL)溶液抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(321mg，1.59mmol)，将所得溶液搅拌2小时。然后用EtOAc(50mL)萃取反应物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(315mg，97％收率)。LC-MS[M+H]+＝483，485。
步骤4：(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl(S)-6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(315mg，0.65mmol)的1，4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的溶液中，加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二恶硼烷-2-基)异噁唑(208mg，0.93mmol)，Pd(dppf)Cl2(74mg，0.091mmol)和K3PO4(402mg，1.89mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。分离后，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(272mg，84％产率)。LC-MS[M+H]+＝500。
步骤5：(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
在N2，-30℃下，经1分钟，将MeMgBr(1M的THF溶液，5.0mL，5.03mmol)缓慢加入到(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(272mg，0.54mmol)的无水THF(10mL)溶液中。加完后，将反应升至室温，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(30mL)萃取。将收集的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-4％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物1，121mg，44％收率)。LC-MS[M+H]+＝500。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，6.44(d，J＝11.2Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.13(s，3H)，3.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.47(t，J＝11.2Hz，1H)，3.25(dd，J＝22.1，11.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)，1.79(d，J＝12.8Hz，1H)，1.70(s，3H)，1.71(s，3H)，1.54(qd，J＝12.5，4.2Hz，1H)，1.37(ddd，J＝15.6，12.6，4.1Hz，1H)，0.78(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例2
(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物2”)
(S)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 2”)
Figure BDA0002848861650000741
步骤1：(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(“对映异构体a1”)((R)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol(“Enantiomera1”))和(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(“对映异构体b1”)((S)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol(“Enantiomerb1”))
Figure BDA0002848861650000742
向镁(24.3g，1.00mol)的THF(500mL)悬浮液中加入三颗晶碘，然后在N2下滴加纯的4-溴四氢-2H-吡喃(100g，607mmol)，在此期间内部温度控制在45℃以下。将反应混合物在环境温度下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至-30℃，然后加入3-氟吡啶甲醛(50.3g，402mmol)的THF(300mL)溶液，在此期间内温保持在-20℃至-30℃之间。1小时后，将反应混合物通过薄硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，分离成两层。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤收集。将滤液在旋转蒸发器上浓缩。使用反相色谱法纯化粗化合物，用40％-50％MeCN的H2O洗脱，得到外消旋化合物(52g，61％收率)，通过手性制备SFC分离，得到(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的对映异构体a1(25.1g，29.6％产率)和对映体(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的对映异构体b1(25.3g，29.7％)。
对映异构体a1：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝12.25分钟(柱：ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001)0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝14.023min(柱：YMC，Chiral ART-amylose-C 0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝14.023min(柱：YMC，ChiralART-amylose-CNeo(5μm，250×4.6mm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min))。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝3.20，1.32Hz，1H)，7.66(ddd，J＝9.8，8.36，1.12Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，5.23(d，J＝6.52Hz，1 H)，4.52(dd，J＝7.32，7.28Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.4，2.92Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.2，3.02Hz，1H)，3.26(dt，J＝12.0，2.04Hz，1H)，3.17(dt，J＝11.8，2.24Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，1.52Hz，1H)，1.24-1.38(m，1H)，1.12-1.24(m，1H)，1.00(dd，J＝12.9，1.34，1H)。
对映异构体b1：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝13.57分钟(柱：ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001)0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝12.76分钟(柱：YMC，Chiral ART-amylose-C 0.46×25cm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。手性色谱报告：RT＝12.760min(柱：YMC，ChiralART-amylose-C Neo(5μm，250×4.6mm；流动相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝3.2，1.35Hz，1H)，7.66(ddd，J＝1.12，8.4，9.8Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，5.23(d，J＝6.48Hz，1H)，4.52(dd，J＝7.32，7.24Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.3，2.96，1H)，3.75(dd，J＝2.96，11.2Hz，1H)，3.26(dt，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.17(dt，J＝11.8，2.24Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，1.52Hz，1H)，1.24-1.38(m，1H)，1.12-1.24(m，1H)，1.00(dd，J＝12.9，1.34，1H)。
步骤2：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl6-bromo-4-((3-flaoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(获自实施例1，步骤2，202mg，0.65mmol)，(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(来自步骤1中的对映异构体a1，185mg，0.88mmol)和三苯基膦(438mg，1.67mmol)的无水THF(10mL)溶液抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。在室温下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(336mg，1.66mmol)的THF(2mL)溶液，将所得溶液搅拌2小时。然后用EtOAc(50mL)萃取反应物，用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(317mg，92％产率)。LC-MS[M+H]+＝502。
步骤3：(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(
(S)-Methyl 6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自步骤2，317mg，0.63mmol)在1，4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的溶液中加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二恶硼烷-2-基)异噁唑(207mg，0.93mmol)和K3PO4(386mg，1.82mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次，然后一次性加入Pd(dppf)Cl2(82mg，0.10mmol)，并将所得混合物在N2，80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。分离后，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％EtOAc的MeOH溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(254mg，78％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤4：(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
在N2，-30℃下，经1分钟，将MeMgBr(1M的THF溶液，4.8mL，4.77mmol)缓慢加入到(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自步骤3，254mg，0.49mmol)的无水THF(10mL)溶液中。加完后，将反应温升至室温，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(30mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。使用0-4％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物2，93mg，37％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.6Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(t，J＝8.9Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.98(d，J＝10.7Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.13(s，3H)，3.80(d，J＝8.9Hz，1H)，3.68(d，J＝8.6Hz，1H)，3.28(d，J＝11.6Hz，1H)，3.23-3.06(m，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.73(s，3H)，1.66-1.60(m，1H)，1.57(s，3H)，1.51(d，J＝12.4Hz，1H)，1.40(ddd，J＝24.2，12.2，4.2Hz，1H)，0.50(d，J＝12.2Hz，1H)。
实施例3
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物3”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 3”)
Figure BDA0002848861650000771
步骤1：6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，213mg，0.69mmol)，4，4，4-三氟-1-苯基丁-1-醇(中间体8，179mg，0.88mmol)和三苯基膦(449mg，1.71mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(350mg，1.73mmol)的THF(2mL)溶液，将所得溶液搅拌2小时。然后用EtOAc(50mL)萃取反应。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(314mg，92％收率)。LC-MS[M+H]+＝495，497。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(314mg，0.63mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(521mg，1.35mmol)，四(三苯基膦)钯(102mg，0.088mmol)，CuI(30mg，0.16mmol)和TEA(221mg，2.00mmol)。将混合物真空下脱气并用氮气回充，该过程重复三次后在110℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。分离后，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(176mg，55％产率)。LC-MS[M+H]+＝512。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
在N2，-30℃下，经1分钟，将MeMgBr(1M的THF溶液，3.2mL，3.20mmol)缓慢滴加到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(176mg，0.34mmol)的无水THF(10mL)溶液中。加完后，将反应升至室温，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(30mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯基丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物3，94mg，53％收率)。LC-MS[M+H]+＝512。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.32(d，J＝4.2Hz，4H)，7.25(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，6.77(t，J＝8.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.19(s，3H)，3.73(s，3H)，2.80(dd，J＝16.2，8.0Hz，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.07(s，3H)，1.88-1.74(m，1H)，1.69(s，3H)，1.52(s，3H)。
实施例4
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物4”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 4”)
Figure BDA0002848861650000791
步骤1：6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl6-bromo-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，221mg，0.71mmol)，4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁-1-醇(中间体7，215mg，0.97mmol)和三苯基膦(471mg，1.80mmol)的无水THF(10mL)溶液在真空下脱气并用氮气回充，该过程重复三次。在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(353mg，1.75mmol)的THF(3mL)溶液，将所得溶液搅拌2小时。然后用EtOAc(50mL)萃取反应物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(339mg，93％收率)。LC-MS[M+H]+＝514，516。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(339mg，0.66mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(568mg，1.47mmol)，四(三苯基膦)钯(130mg，0.11mmol)，CuI(26mg，0.14mmol)和TEA(243mg，2.20mmol)。将混合物在真空下脱气并用氮气回充，该过程重复三次。所得混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。分离后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(194mg，55％产率)。LC-MS[M+H]+＝531。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
在N2，-30℃下，经1分钟，将MeMgBr(1M的THF溶液，3.7mL，3.72mmol)缓慢加入到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(194mg，0.37mmol)的无水THF(10mL)溶液中。加完后，将反应升至室温，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。并用EtOAc(30mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物4，101mg，53％收率)。LC-MS[M+H]+＝531。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝4.6Hz，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.09(t，J＝7.0Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.17(s，3H)，3.82(s，3H)，2.88-2.76(m，1H)，2.69-2.53(m，2H)，2.07(s，3H)，2.02-1.89(m，1H)，1.72(s，3H)，1.62-1.51(m，3H)。
实施例5
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物5”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 5”)
Figure BDA0002848861650000811
步骤1：6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，237mg，0.77mmol)，(3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体5，249mg，1.20mmol)转化为6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(331mg，86％产率)。LC-MS[M+H]+＝498，500。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(331mg，0.66mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(528mg，1.37mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(217mg，64％收率)。LC-MS[M+H]+＝515。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(217mg，0.42mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物5，115mg，53％收率)。LC-MS[M+H]+＝515。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝3.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，6.92(d，J＝10.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.16(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(d，J＝8.5Hz，1H)，3.69(d，J＝9.2Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.28(s，1H)，3.12(t，J＝11.5Hz，1H)，2.25(d，J＝18.8Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.72(s，3H)，1.67(s，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.57(s，3H)，1.44-1.31(m，1H)，0.46(d，J＝12.3Hz，1H)。
实施例6
(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物6”)
(S)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 6”)
Figure BDA0002848861650000831
步骤1：5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶(5-bromo-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-nitropyridine)
在N2下，向2，5-二溴-3-硝基吡啶(34.4g，122mmol)的THF(500mL)和水(150mL)溶液中加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(12.6g，99.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.38g，10.3mmol)和K3PO4(42.3g，199.1mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物加热至回流并在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用10-30％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶(9.47g，33.5mmol，34％收率)。LC-MS[M+H]+＝283。
步骤2：6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-bromo-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在N2下，将5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶(9.47g，33.5mmol)和DPPE(22.8g，57.3mmol)在1，2-二氯苯(100mL)中的混合物加热至180℃并搅拌4小时。然后将反应缓慢冷却至室温。减压浓缩反应混合物。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(4.12g，16.4mmol，49％产率)。LC-MS[M+H]+＝251。
步骤3：(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶((S)-6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在N2，室温下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(1.24g，4.96mmol)，(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.52g，13.1mmol)和三苯基膦(4.71g，18.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.02g，19.9mmol)。将所得溶液在N2下回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.95g，2.23mmol，45％)。LC-MS[M+H]+＝425。
步骤4：(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶((S)-6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在N2下，向(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.95g，2.23mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(2.51g，6.50mmol)，四(三苯基膦)钯(0.54g，0.47mmol)，CuI(0.18g，0.95mmol)和TEA(1.02g，9.26mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.63g，1.43mmol，64％产率)。LC-MS[M+H]+＝442。
步骤5：(S)-3-溴-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶((S)-3-bromo-6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在室温下，经10分钟，将N-溴代琥珀酰亚胺(0.62g，3.48mmol)小批量加入至(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.63g，1.43mmol)的THF(20mL)和水(10mL)的溶液中。添加后，将反应在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使用0-3％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的(S)-3-溴-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.71g，1.36mmol，95％)。LC-MS[M+H]+＝520。
步骤6：(S)-1-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮((S)-1-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)ethan-1-one)
在N2下，向(S)-3-溴-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(0.71g，1.36mmol)的1，4-二恶烷(20mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)-甲锡烷(1.08g，2.99mmol)，四(三苯基膦)钯(0.27g，0.23mmol)，氟化铯(0.71g，4.67mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物回流20小时。然后在减压下蒸去溶剂，得到淡黄色物体。
在室温下向该物体中加入THF(10mL)，然后加入2N HCl(2mL)，并搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的(S)-1-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮(390mg，0.81mmol，60％产率)。LC-MS[M+H]+＝484。
步骤7：(S)-2-(6-(1，4-二二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
在-30℃下，经10分钟，将MeMgBr(1M的THF溶液，10.0mL，10.0mmol)滴加到(S)-1-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮(390mg，0.81mmol)的THF(30mL)中。添加后，将反应在室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物6，84mg，0.17mmol，44％产率)。LC-MS[M+H]+＝500。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(m，3H)，6.46(d，J＝11.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.15(s，3H)，3.85(s，3H)，3.52-3.39(m，2H)，3.29-3.19(m，2H)，2.17(s，3H)，2.00(m，1H)，1.71(d，J＝13.2Hz，4H)，1.23(s，6H)。
实施例7
(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物7”)
(S)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 7”)
Figure BDA0002848861650000861
步骤1：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2，室温下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，409mg，1.32mmol)，(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(实施例2步骤1中的对映体异构体a1，352mg，1.67mmol)和三苯基膦(0.52g，1.98mol)的无水THF(30mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.49g，2.42mmol)。将所得溶液在N2下回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(442mg，0.88mmol，67％)。LC-MS[M+H]+＝502。
步骤2：(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(“化合物7-2”)((S)-Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate(“Compound-2”))
在N2下，向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(442mg，0.88mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(680mg，1.76mmol)，四(三苯基膦)钯(168mg，0.15mmol)，CuI(65mg，0.34mmol)和TEA(0.92g，8.35mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7-2，201mg，0.38mmol，43％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤3：(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(0.20g，0.38mmol)转化为(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物7，38mg，0.073mmol，19％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝4.6Hz，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝9.3Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.99(d，J＝10.9Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.12(s，3H)，3.94(s，3H)，3.81-3.74(m，1H)，3.65(dd，J＝11.3，2.9Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，9.9Hz，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.09(t，J＝11.2Hz，1H)，2.21(5，3H)，1.70(s，3H)，1.59(ddd，J＝25.2，12.7，4.6Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.44(d，J＝12.0Hz，1H)，1.41-1.32(m，1H)，0.52(d，J＝12.5Hz，1H)。
实施例8
2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物8”)
2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 8”)
Figure BDA0002848861650000881
步骤1：6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，200mg，0.65mmol)和(3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体5，184mg，0.89mmol)转化为6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(210mg，0.42mmol，65％)。LC-MS[M+H]+＝497。
步骤2：6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carbo xylate)
在N2下，向6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(210mg，0.42mmol)的THF(20mL)和水(5mL)溶液中，加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二恶硼烷-2-基)异噁唑(210mg，0.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(112mg，0.14mmol)和K3PO4(428mg，2.02mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物加热至回流并在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用30-50％EtOAc的己烷溶液纯化残余物，得到6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(160mg，0.31mmol，73％产率)。LC-MS[M+H]+＝515。
步骤3：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(3，5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(160mg，0.31mmol)转化为2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物8，33mg，0.064mmol，21％产率)。LC-MS[M+H]+＝515。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.90(d，J＝10.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.15(s，1H)，4.11(d，J＝6.0Hz，3H)，3.80(d，J＝10.8Hz，1H)，3.69(d，J＝12.8Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.27-3.20(m，1H)，3.13(m，3H)，2.64(t，J＝1.6，1.6Hz，3H)，2.31(t，J＝1.6，1.6Hz，3H)，2.19(s，2H)，2.12(s，1H)，1.74-1.62(m，6H)。
实施例9
2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物9”)
2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 9”)
Figure BDA0002848861650000901
步骤1：6-溴-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl6-bromo-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，200mg，0.65mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲醇(中间体9，191mg，0.93mmol)转化为6-溴-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(280mg，0.56mmol，86％)。LC-MS[M+H]+＝497。
步骤2：6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2下，向6-溴-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(280mg，0.56mmol)的THF(20mL)溶液和水(5mL)中，加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二恶硼烷-2-基)异噁唑(210mg，0.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(102mg，0.12mmol)和K3PO4(389mg，1.83mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物加热至回流并在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(218mg，0.42mmol，75％产率)。LC-MS[M+H]+＝514。
步骤3：2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(218mg，0.42mmol)转化为2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物9，59mg，0.11mmol，26％产率)。LC-MS[M+H]+＝514。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.32(t，J＝7.2，7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝15.2Hz，1H)，6.79(d，J＝10.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.15(s，3H)，3.83(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72(d，J＝10.8Hz 1H)，3.45(t，J＝11.6Hz，10.8Hz，1H)，3.17(t，J＝11.2，11.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.04(d，J＝2.8Hz，6H)，1.89-1.72(m，2H)，1.69(d，J＝9.2Hz，6H)，1.51-1.31(m，2H)。
实施例10
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物10”)
2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 10”)
Figure BDA0002848861650000921
步骤1：6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(6-bromo-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，200mg，0.65mmol)和4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-醇(中间体10，280mg，1.43mmol)转化为6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(277mg，0.57mmol，87％)。LC-MS[M+H]+＝486。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(277mg，0.57mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(485mg，1.26mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(211mg，0.42mmol，73％产率)。LC-MS[M+H]+＝442。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(211mg，0.42mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物10，94mg，0.19mmol，45％产率)。LC-MS[M+H]+＝503。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝42.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，6.72(s，1H)，5.74(s，1H)，4.16(s，2H)，3.89(s，2H)，3.31(s，6H)，2.74(s，1H)，2.26(s，3H)，1.65(s，6H)。
实施例11
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物11”)
2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 11”)
Figure BDA0002848861650000931
步骤1：6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例6步骤2，200mg，0.65mmol)和4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁-1-醇(中间体11，202mg，1.48mmol)和三苯基膦(387mg，1.48mmol)转化为6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(257mg，0.50mmol，77％)。LC-MS[M+H]+＝510。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于合成6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-苯丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步骤，将6-溴-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(257mg，0.50mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(788mg，2.04mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.38mmol，76％)产率)。LC-MS[M+H]+＝527。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4，4，4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.38mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4，4，4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物11，89mg，0.17mmol，45％收率)。LC-MS[M+H]+＝527。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.53(d，J＝4.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.95(d，J＝9.8Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.13(s，3H)，3.21(s，6H)，2.86(s，2H)2.72(s，2H)，2.23(s，3H)，1.62(d，J＝9.4Hz，6H)。
实施例12
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物12”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 12”)
Figure BDA0002848861650000951
步骤1：(2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol)
在环境温度下，将4-溴代恶烷(2.24g，13.6mmol)逐滴加入到搅拌的镁(683mg，29.1mmol)和结晶碘的THF(25mL)悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后在冰水浴中冷却。逐滴加入2-甲基噁唑-4-甲醛(1.00g，9.00mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)稀释。产物被萃取到有机相中，随后分离各层。用第二份乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压除去挥发物。在硅胶柱上纯化粗反应物，得到(2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(330mg，1.67mmol，19％产率)。LC-MS：[M+H]+＝198。
步骤2：6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2，0℃下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.65mmol)，(2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体12，195mg，0.99mmol)和三苯基膦(384mg，1.33mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入DIAD(289mg，1.43mmol)。添加后，将反应加热至28℃，保持16小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用0～50％EtOAc的己烷溶液纯化残余物，得到6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(404mg，粗品)。LC-MS[M+H]+＝489。
步骤3：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(300mg，0.614mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入1-甲基-4-(甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(498mg，1.29mmol)，四(三苯基膦)钯(92mg，0.08mmol)，CuI(29mg，0.15mmol)和TEA(203mg，1.842mmol)。将混合物脱气并用氮气冲三次并在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。通过制备型TLC用5％MeOH的DCM溶液纯化残余物，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(85mg，27％收率)。LC-MS：[M+H]+＝505。
步骤4：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(85mg，0.17mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物12，15mg，18％)。LC-MS：[M+H+]＝505。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝3.2Hz，2H)，8.09(s，1H)，6.36(d，J＝11.2Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.14(s，3H)，4.02(s，3H)，3.82(d，J＝8.1Hz，1H)，3.66(d，J＝8.5Hz，1H)，3.17-3.04(m，1H)，2.97(d，J＝11.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(s，3H)，1.66(s，3H)，1.61(s，1H)，1.40(dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，1.26(dd，J＝15.1，6.4Hz，1H)，1.10(s，1H)，0.66(d，J＝12.5Hz，1H)。
实施例13
(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物13”)
(S)-2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 13”)
Figure BDA0002848861650000971
步骤1：1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(Methyl1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate)
在室温下，向三颈圆底烧瓶中的1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20.1g，159mmol)的THF(400mL)溶液中加入NaH(8.20g，342mmol)。将所得混合物在N2气氛下搅拌10分钟。将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃，然后在N2气氛下滴加SEMCl(29.1g，175mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌2小时。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取。分离后，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0～10％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(29.3g，114mmol，71.7％产率)。LC/MS[M+H]+＝257。
步骤2：[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸([5-Methoxycarbonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]boronic acid)
在室温下，向三颈圆底烧瓶中的1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(29.10g，113.51mmol)的THF(10mL)溶液中加入Dtbpy(113.51mmol)和，二(1，5-环辛二烯)二甲氧基二铱(I)(1，5-cyclooctadiene)-(methoxy)iridium(I)dimer，2.71g，4.07mmol)，将混合物抽真空并用N2回充，并将该过程重复三次。向得到的混合物中加入HBin(38.10g，289.32mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至55℃并继续搅拌1小时，然后用水(80mL)淬灭。减压浓缩所得混合物，得到[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸(33.6g，98.6％产率)，未进一步纯化直接用于下一步。LC/MS[M+H]+＝301。
步骤3：5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(Methyl 5-(5-bromo-3-nitro-2-pyridyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate)
在N2下，向三颈底烧瓶中加入[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸(37.51 g，124.92mmol)，2，5-二溴-3-硝基-吡啶(38.7g，137mmol)，Pd(dppf)Cl2(4.63g，6.24mmol)，K3PO4(57.5g，216mmol)和THF(400mL)。将混合物用N2气流吹扫3分钟，连接冷凝器，然后在N2气氛下温热至38℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。将收集的有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法用0-40％EtOAC的己烷溶液洗脱纯化，得到5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(17.5g，30.6％产率)。LC/MS[M+H]+＝458。
步骤4：6-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2下，向三颈圆底烧瓶中加入5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯(15.0g，32.8mmol)，亚磷酸三乙酯(10.5g，63.4mmol)和1，2-二氯苯(160mL)。将混合物用N2气流吹扫3分钟，连接冷凝器，然后在N2气氛下温热至140℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(200mL)中并用EtOAc(3×150mL)萃取。将收集的有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化得到的残余物，得到6-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3.40g，24.3％产率)。LC/MS[M+H]+＝426。
步骤5：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2下，向三颈圆底烧瓶中加入6-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2.01g，4.73mmol)，(R)-(3-氟-2-吡啶基)-四氢吡喃-4-基-甲醇(对映异构体a1，1.40g，6.63mmol)，2-(二苯基磷烷基)吡啶(3.47g，13.19mmol)和THF(30mL)。将混合物用N2气流吹扫3分钟，然后在N2气氛下滴加DTAD(3.04g，13.19mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至32℃并继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入4N HCl(30mL)中并用EtOAC(2×60mL)萃取。将收集的有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化得到的残余物，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3.02g，74％收率)。LC/MS[M+H]+＝619。
步骤6：(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxyla te)
在N2下，向三颈瓶中加入1，4-二甲基三唑(312mg，3.21mmol)，(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.51 g，2.38mmol)，双(苯基膦)氯化钯(II)(167mg，238μmol)，乙酸四甲基铵(634mg，4.76mmol)和DMF(15mL)。将混合物用N2气流吹扫3分钟，连接冷凝器，然后在N2气氛下温热至110℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中并用EtOAC(3×20mL)萃取。将收集的有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法用0-75％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化得到的残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(700mg，48％收率)。LC/MS[M+H]+＝635。
步骤7：(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向小瓶中加入(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(98mg，154μmol)，0.8mL HCl(12N)和0.8mL乙醇。将混合物温热至75℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过薄层色谱法用5％MeOH的DCM溶液作为展开溶剂纯化得到的残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(62mg，80％收率)。LC/MS[M+H]+＝505。
步骤8：(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
向小瓶中加入(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(62mg，0.123mmol)，将反应混合物在冰-水浴中冷却至0℃，然后在N2气氛下逐滴加入1mL在Et2O(3M)中的MeMgBr。然后将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。减压浓缩反应混合物。通过薄层色谱法用5％MeOH的DCM溶液作为展开溶剂纯化得到的残余物，得到(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物13，34mg，54.8％产率)。LC/MS[M+H]+＝505。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(s，1H)，8.49(s，1H)，8.35(s，1H)，7.56(t，J＝9.1Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，7.15(d，J＝10.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.91(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79(d，J＝8.1Hz，1H)，3.45(d，J＝22.8Hz，1H)，3.25(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(s，1H)，2.32(s，3H)，1.82(d，J＝17.7Hz，3H)，1.76(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，1.70(s，3H)，1.60(s，2H)，0.71(d，J＝11.0Hz，1H)。
实施例14
(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物14”)
(S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound14”)
Figure BDA0002848861650001011
步骤1：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2下，向三颈圆底烧瓶中加入1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑(622mg，6.22mmol)，(S)-6-溴-4-((3-氟代吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例13步骤5，1.42g，2.24mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(345mg，492μmol)，乙酸四甲基铵(820mg，6.16mmol)和DMF(15mL)。将混合物用N2气流吹扫3分钟，连接冷凝器，然后在N2气氛下温热至110℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化用0-75％EtOAc的己烷溶液洗脱得到的残余物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(750mg，54％收率)。LC-MS[M+H]+＝638。
步骤2：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向小瓶中加入(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(750mg，1.18mol)，7mL HCl(12N)和7mLEtOH。将混合物温热至75℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过制备型TLC用5％MeOH的DCM溶液作为展开溶剂纯化得到的残余物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(450mg，75％收率)。LC-MS[M+H]+＝508。
步骤3：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温下，向小瓶中的(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(601mg，1.18mmol)的DMF(6mL)溶液中加入Cs2CO3(1.16g，3.56mmol)，然后在N2气氛下滴加CD3I(215mg，1.48mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至60℃并继续搅拌2小时。用10mL HCl(1N)淬灭反应，并用EtOAc(10mL)萃取。分离后，将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型TLC使用10％MeOH的DCM溶液作为展开溶剂纯化残余物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(150mg，24％收率)。LC/MS[M+H]+＝525。
步骤4：(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
向小瓶中加入(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(148mg，0.282mmol)和THF(10mL)，将该反应混合物在冰-水浴中冷却至0℃，然后在N2气氛下滴加1.5mL MeMgBr(3M的THF溶液，4.5mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。减压浓缩反应混合物。通过反相快速色谱法纯化所得残余物，得到(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物14，93mg，63％收率)。LC/MS[M+H]+＝525。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.47(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.69(s，1H)，3.96(s，3H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，3.33-3.24(m，1H)，3.20(d，J＝11.1Hz，1H)，3.12(t，J＝11.3Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.56(s，3H)，1.47(d，J＝12.5Hz，1H)，1.43-1.34(m，1H)，0.55(d，J＝12.5Hz，1H)。
实施例15
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，N，1-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(“化合物15”)
6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-N，N，1-trimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide(“Compound 15”)
Figure BDA0002848861650001041
步骤1：6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温及N2下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，1.00g，3.23mmol)，苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(933mg，4.85mmol)和三苯基膦(1.29g，6.82mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入DIAD(600mg，2.97mmol)。将反应体系搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(400mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用5-30％EtOAc的己烷溶液纯化残余物，得到6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.31g，83％产率)。LC/MS[M+H]+＝483，485。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例6的合成步骤4中所述的方法，6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.95g，4.04mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(2.81g，7.27mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.29g，2.59mmol，64％产率)。LC-MS[M+H]+＝500。
步骤3：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylicacid)
向6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(148mg，0.30mmol)的甲醇(5mL)和H2O(2mL)的溶液中加入LiOH(74mg，3.09mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(143mg，粗品)。LC-MS[M+H]+＝486。
步骤4：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-碳酰氯(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carbonylchloride)
向粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(143mg，0.30mmol)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。减压浓缩混合物，得到粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-碳酰氯(163mg，粗品)。
步骤5：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，N，1-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-N，N，1-trimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide)
向粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-碳酰氯(54mg，0.10mmol)的THF(3mL)溶液中加入二甲胺(126mg，2.53mmol)，然后在环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，N，1-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物15，15mg，三步收率29％)。LC-MS[M+H]+＝513。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.66(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，5.92(d，J＝10.8Hz，1H)，4.25(s，3H)，3.96(s，3H)，3.86-3.78(m，2H)，3.37-3.20(m，3H)，3.14(s，6H)，2.25(s，3H)，1.51-1.48(m，1H)，1.41-1.18(m，3H)。
实施例16
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(“化合物16”)
6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide(“Compound 16”)
Figure BDA0002848861650001061
步骤1：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide)
向氨(25％的1，4-二恶烷溶液，5mL)溶液中加入粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-碳酰氯(来自实施例15步骤4，52mg，0.10mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物16，16mg，33％收率)。LC-MS[M+H]+＝485；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22-7.20(m，1H)，6.92(d，J＝11.2Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.91(s，3H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.75(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46-3.38(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.22(s，3H)，1.69(d，J＝12.4Hz，1H)，1.40-1.23(m，2H)，1.03(d，J＝12.4Hz，1H)。
实施例17
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，1-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(“化合物17”)
6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-N，1-dimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide(“Compound 17”)
Figure BDA0002848861650001071
步骤1：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，1-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-N，1-dimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide)
向粗6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-碳酰氯(来自实施例15步骤4，55mg，0.10mmol)的THF(3mL)溶液中，加入甲胺的THF溶液(3M，3mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到12mg 6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-N，1-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物17，11mg，三步收率为24％)。LC-MS[M+H]+＝499。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.41(m，2H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝11.2Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.91(s，3H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.75(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46-3.38(m，J＝8.2Hz，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.22(s，3H)，1.69(d，J＝12.4Hz，1H)，1.40-1.23(m，2H)，1.03(d，J＝12.8Hz，1H)。
实施例18
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺(“化合物18”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-amine(“Compound 18”)
Figure BDA0002848861650001081
步骤1：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例1的合成步骤5中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例15步骤2，125mg，0.250mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(94mg，75％产率)。LC-MS[M+H]+＝499。
步骤2：3-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(3-(2-Azidopropan-2-yl)-6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在0℃和N2下，向2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(94mg，0.19mmol)的DCM溶液(3mL)中加入TMSN3(62mg，0.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟并加入BF3.OEt2(118mg，0.83mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2天。将混合物加入到饱和的NaHCO3水溶液(5mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在旋转真空下浓缩，得到3-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(110mg，粗品)。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-a mine)
向粗3-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(110mg，0.19mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入湿Pd/C(20mg，18w/w)。将混合物抽真空，回填H2，并将该过程重复三次。将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤混合物，滤液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺(化合物18，20mg，两步产率21％)。LC-MS[M+H]+＝499。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08-8.48(br，J＝10.2Hz，2H)，8.39(s，1H)，7.86(s，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.34-7.30(m，J＝6.5Hz，2H)，7.26-7.22(m，J＝9.3Hz，1H)，6.92(d，J＝11.2Hz，1H)，4.19(s，3H)，3.88-3.85(m，J＝8.45Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.74-3.71(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.34-3.20(m，J＝7.5Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.90-1.80(m，J＝7.3Hz，1H)，1.71(s，6H)，1.60-1.43(m，2H)，0.80-0.78(m，1H)。
实施例19
3-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)戊-3-醇(“化合物19”)
3-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)pentan-3-ol(“Compound 19”)
Figure BDA0002848861650001101
向6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例15步骤2，103mg，0.21mmol)的THF(3mL)溶液中为加入EtMgBr(1M的THF溶液，0.2mL)，将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在旋转真空蒸发器上浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)戊-3-醇(化合物19，38mg，34％收率)。LC-MS[M+H]+＝528。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，6.53(d，J＝11.6Hz，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.31(s，3H)，3.91(s，3H)，3.90-3.85(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.29-3.23(m，1H)，2.51(m，4H)，2.21(s，3H)，1.76-1.73(m，1H)，1.41(t，J＝6.8Hz，6H)，1.37-1.25(m，2H)，1.07-1.04(m，1H)。
实施例20
(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃.4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(“化合物20”)
(S)-6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylic acid(“Compound 20”)
Figure BDA0002848861650001111
向(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例7步骤2，36mg，0.069mmol))的MeOH(5mL)和H2O(10mL)溶液中加入LiOH(28mg，1.17mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。用CH3COOH将反应混合物的pH调节至1并用EtOAc(10mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(化合物20，8mg，0.016mmol，23％产率)。LC-MS[M+H]+＝505。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝4.5Hz，1H)，8.48(d，J＝1.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(t，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(d，J＝14.4Hz，3H)，3.92(s，3H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72(d，J＝9.9Hz，1H)，3.37(d，J＝10.5Hz，2H)，3.22(t，J＝11.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.63(d，J＝11.9Hz，1H)，1.53-1.40(m，2H)，1.37-1.24(m，1H)，0.83(d，J＝12.1Hz，1H)。
实施例21
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(“化合物21”)
6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxamide(“Compound 21”)
Figure BDA0002848861650001112
在N2下，向(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(来自实施例20，100mg，0.20mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(68mg，0.18mmol)，NH4Cl(48mg，0.90mmol)和DIEA(72mg，0.56mmol)。将混合物抽真空，用N2回填，并将该过程重复三次。将所得混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物21，10mg，0.020mmol，10％产率)。LC-MS[M+H]+＝504。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝4.6Hz，1H)，8.47(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(t，J＝8.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.37(d，J＝10.8Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.91(s，3H)，3.83(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72(d，J＝11.6Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.21(t，J＝11.1Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.64(d，J＝12.3Hz，1H)，1.49(qd，J＝12.4，4.3Hz，1H)，1.33(ddd，J＝15.9，12.3，4.2Hz，1H)，0.78(d，J＝12.2Hz，1H)。
实施例22
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物22”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 22”)
Figure BDA0002848861650001121
步骤1：6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温，N2下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯的溶液(来自实施例1步骤2，400mg，1.29mmol)，(4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体13，600mg，2.89mmol)和三苯基膦(850mg，3.24mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入DIAD(600mg，2.97mmol)。将混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(200mL)萃取。将所得有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用5-50％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化残余物，得到6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(170mg，26.35％产率)。LC-MS[M+H]+＝498,500。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤2中所述的方法，6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(170mg，0.34mmol)的DMF(5mL)溶液和1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(274mg，0.71mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(80mg，47.00％产率)。LC/MS[M+H]+＝514。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(130mg，0.26mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物22，20mg)。LC/MS[M+H]+＝514。
实施例23
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物23”)
2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 23”)
Figure BDA0002848861650001141
步骤1：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基.4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2下，向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例7步骤1，200mg，0.40mmol)的DMF(30mL)溶液中加入1-甲基-4-(甲基-D3)-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(378mg，0.97mmol)，四(三苯基膦)钯(148mg，0.13mmol)，CuI(40mg，0.21mmol)和TEA(415mg，3.77mmol)。将混合物抽真空，用N2回填，并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(132mg，0.25mmol，63％产率)。LC-MS[M+H]+＝522。
步骤2：(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(132mg，0.25mmol)转化为(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物23，51mg，0.098mmol，39％产率)。LC-MS[M+H]+＝522。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，7.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.14(s，3H)，3.96(s，3H)，3.80(d，J＝9.4Hz，1H)，3.67(d，J＝8.7Hz，1H)，3.24(dd，J＝27.1，11.1Hz，2H)，3.12(t，J＝11.5Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.62(dd，J＝12.5，3.9Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.43(m，2H)，0.55(d，J＝12.4Hz，1H)。
实施例24
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物24”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 24”)
Figure BDA0002848861650001151
步骤1：6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl6-bromo-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤1中所述的方法，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，202mg，0.65mmol)和(3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体14，184mg，0.87mmol)转化为6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(259mg，0.52mmol，80％产率)。LC-MS[M+H]+＝502。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤2中所述的方法，将DMF(30mL)中的6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(259mg，0.52mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(383mg，0.98mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(178mg，0.34mmol，65％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(178mg，0.34mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物24，63mg，0.13mmol，38％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝4.7Hz，2H)，8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(t，J＝5.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.89(d，J＝11.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.15(s，3H)，3.86(s，3H)，3.74(d，J＝8.5Hz，1H)，3.41(t，J＝11.1Hz，1H)，3.22(m，2H)，2.16(s，3H)，1.70(s，3H)，1.66(d，J＝13.6Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.46(dd，J＝20.5，8.9Hz，2H)，0.75(d，J＝12.8Hz，1H)。
实施例25
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物25”)
2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 25”)
Figure BDA0002848861650001171
步骤1：6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温，N2下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，142mg，0.46mmol)，(4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体16，135mg，0.60mmol)和三苯基膦(284mg，1.08mmol)的无水THF溶液(30mL)中加入偶氮二甲酸二异丙酯(243mg，1.20mmol)。在N2下，将所得溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入EtOAc(50mL)中并用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.39mmol，85％产率)。LC-MS[M+H]+＝514。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤2中所述的方法，将6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(169mg，0.33mmol)和1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(318mg，0.82mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(109mg，0.21mmol，64％产率)。LC-MS[M+H]+＝531。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(109mg，0.21mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物25，9mg，0.017mmol，8％产率)。LC-MS[M+H]+＝531。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.36(m，2H)，7.85(s，1H)，6.96(d，J＝5.5Hz，1H)，6.66(d，J＝10.9Hz，1H)，5.58(s，1H)，4.14(s，3H)，3.84(s，1H)，3.79(s，3H)，3.72(d，J＝9.8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.43(t，J＝11.4Hz，1H)，3.17(t，J＝11.6Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.72(s，2H)，1.66(s，3H)，1.44(dd，J＝27.0，8.9Hz，2H)，0.63(d，J＝12.3Hz，1H)。
实施例26
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物26”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 26”)
Figure BDA0002848861650001191
步骤1：6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在25℃，N2下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，290mg，0.94mmol)，(3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体17，320mg，1.44mmol)和三苯基膦(504mg，1.92mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入DIAD(417mg，2.06mmol。添加后，将反应加热至40℃，保持2小时。然后将反应缓慢冷却至室温，将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用60-70％乙腈水溶液，通过C-18色谱法纯化残余物，得到6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(400mg，0.78mmol，83％产率)。LC-MS[M+H]+＝515。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤2中所述的方法，将6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(125mg，0.24mmol)和1-甲基-4-(甲基)-5(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(197mg，0.51mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(120mg，93％收率)。LC-MS：[M+H]+＝531。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(120mg，0.23mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物26，56mg，47％产率)。LC-MS：[M+H]+＝531。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，6.86(d，J＝10.7Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.14(s，3H)，3.91(s，3H)，3.77(d，J＝10.7Hz，1H)，3.66(s，1H)，3.65(s，3H)，3.25(dd，J＝10.8，3.3Hz，1H)，3.09(t，J＝11.4Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.75(s，3H)，1.65(s，3H)，1.49-1.39(m，1H)，1.24(s，1H)，0.85(t，J＝6.8Hz，1H)，0.41(d，J＝12.3Hz，1H)。
实施例27
2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物27”)
2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2，6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 27”)
Figure BDA0002848861650001211
步骤1：6-溴-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-bromo-4-(1-(4-fluoro-2，6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例26的合成步骤1中所述的方法，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，200mg，0.65mmol)和1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙-1-醇(中间体15，170mg，1.02mmol)转化为6-溴-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(288mg，0.62mmol，96％产率)。LC-MS[M+H]+＝460。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2，6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照类似于实施例3的合成步骤2中所述的方法，将6-溴-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(288mg，0.62mmol)的DMF(10mL)溶液和1-甲基-4-(甲基)-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(509mg，1.32mmol)转化为6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，34％收率)。LC-MS[M+H]+＝476。
步骤3：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(2-(6-(1，4-Dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2，6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照类似于实施例3的合成步骤3中所述的方法，将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.21mmol)转化为2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2，6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物27，27mg，27％收率)。LC-MS[M+H]+＝476。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.48(s，1H)，6.88(s，2H)，6.84(s，1H)，5.61(s，1H)，4.18(s，3H)，3.87(s，3H)，3.33-3.28(s，6H)，2.11(s，3H)，2.03(d，J＝6.5Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.31(s，3H)。
实施例28
(S)-N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲磺酰胺(“化合物28”)
(S)-N-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methanesulfonamide(“Compound 28”)
Figure BDA0002848861650001221
步骤1：(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺((S)-6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-a mine)
向氨(25％，6mL)的DMSO(3mL)溶液中加入(S)-3-溴-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(实施例6步骤5，201mg，0.39mmol)，CuI(43mg，0.23mmol)L-脯氨酸(35mg，0.30mmol)和Cs2CO3(593mg，1.82mmol)。将混合物在110℃下搅拌3天。将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(150mL)萃取。将收集的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在旋转真空蒸发器上浓缩。通过硅胶柱色谱用DCM/MeOH(0％-5％)纯化残余物，得到(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(70mg，39％产率)。LC-MS[M+H]+＝457。
步骤2：(S)-N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲磺酰胺((S)-N-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
向(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(20mg，0.044mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入MsCl(17mg，0.15mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望的(S)-N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物28，2mg，8％收率)。LC-MS[M+H]+＝535。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53-7.48(m，J＝6.9Hz，2H)，7.33-7.29(m，3H)，6.38(s，1H)，5.49(d，J＝10.4，1H)，4.31(s，3H)，4.02-3.89(m，J＝9.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.55-2.44(m，J＝11.3Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.15-3.09(m，J＝8.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.81-1.78(m，J＝7.9Hz，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.39-1.25(m，2H)。
实施例29
(S)-N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酰胺(“化合物29”)
(S)-N-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)acetamide(“Compound 29”)
Figure BDA0002848861650001241
向(S)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(来自实施例28步骤1，21mg，0.046mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(15mg，0.15mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物加入到甲醇(2mL)和K2CO3(97mg)中并在环境温度下搅拌16小时。将混合物加入EtOAc(20mL)中并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酰胺(化合物29，7mg，30％收率)。LC-MS[M+H]+＝499。
实施例30
(R)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物30”)
(R)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 30”)
Figure BDA0002848861650001242
步骤1：(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((R)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在N2，室温下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，212mg，0.69mmol)，(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(实施例2中的对映体异构体b1，176mg，0.83mmol)，三苯基膦(381mg，1.45mol)的无水THF(20mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(297mg，1.47mmol)。将所得溶液在N2下回流2小时，冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(30mL)萃取，将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(287mg，0.57mmol，83％)。LC-MS[M+H]+＝502。
步骤2：(R)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((R)-Methyl 6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
向(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(271mg，0.54mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(417mg，1.08mmol)，四(三苯基膦)钯(103mg，0.092mmol)，CuI(40mg，0.21mmol)和TEA(0.56g，5.12mmol)。将混合物抽真空，用N2回充，并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应液倒入水中并用EtOAc(30mL)萃取分离。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(R)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(126mg，0.24mmol，45％)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤3：(R)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((R)-2-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
参照合成2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步骤，由(R)-6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(118mg，0.23mmol)合成(R)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物30，37mg，0.071mmol，31％收率)。LC-MS[M+H]+＝519。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.48(m，1H)，8.42(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(ddd，J＝10.0，8.4，1.2Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.02(d，J＝10.9Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.15(s，3H)，3.97(s，3H)，3.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.28(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.21(d，J＝11.2Hz，1H)，3.13(t，J＝11.1Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.74(s，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.57(s，3H)，1.48(d，J＝12.9Hz，1H)，1.44-1.35(m，1H)，0.55(d，J＝12.1Hz，1H)。
实施例31
(R)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(“化合物31”)
(R)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(“Compound 31”)
Figure BDA0002848861650001261
步骤1：(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((R)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照与实施例2步骤2中相同的方法，将6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(由实施例1，步骤2获得，195mg，0.627mmol)和(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(来自实施例2的对映异构体b1，180mg，0.856mmol)转化为(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(298mg，95％收率)。LC-MS[M+H]+＝502。
步骤2：(R)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯((R)-Methyl6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
按照与实施例2步骤3中相同的方法，将(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(298mg，0.59mmol)和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(198mg，0.890mmol)转化为(R)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(206mg，67％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤3：(R)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇((R)-2-(6-(3，5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol)
按照与实施例2步骤4中相同的步骤，将(R)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(206mg，0.397mmol)转化为(R)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物31，85mg，41％收率)。LC-MS[M+H]+＝519。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.6Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(t，J＝8.9Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.98(d，J＝10.7Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.13(s，3H)，3.80(d，J＝9.1Hz，1H)，3.68(d，J＝8.9Hz，1H)，3.30-3.17(m，2H)，3.11(t，J＝11.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.73(s，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.57(s，3H)，1.51(d，J＝11.9Hz，1H)，1.40(dd，J＝19.9，11.5Hz，1H)，0.51(d，J＝12.9Hz，1H)。
实施例32
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(“化合物32”)
6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine(“Compound 32”)
Figure BDA0002848861650001281
步骤1：6-溴-1-甲基.4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(methyl 6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine-3-carboxylate)
在室温，N2下，向6-溴-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(来自实施例1步骤2，1.00g，3.23mmol)，苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(933mg，4.85mmol)和三苯基膦(1.29g，6.82mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入DIAD(600mg，2.97mmol)。将反应体系搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(400mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用5-30％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.31g，83.28％产率)。LC-MS[M+H]+＝483，485。
步骤2：(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲醇(6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methanol)
在室温下，向6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1.30g，2.69mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入NaBH4(540mg，14.27mmol)和CaCl2(374mg，3.36mmol)。将反应体系搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲醇(1.05g，86.24％产率)。LC-MS[M+H]+＝455，457。
步骤3：6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-bromo-3-(bromomethyl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在室温下，向(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲醇(1.05g，2.32mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入三溴化磷(600mg，2.97mmol)。将反应体系搅拌1小时。将反应混合物倒入NaHCO3(水溶液)中并用DCM(400mL)萃取。将所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(1.12g，93.0％产率)。LC-MS[M+H]+＝517，519。
步骤4：6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-bromo-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在室温下，将6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(160mg，0.31mmol)，N-甲基哌嗪(141mg，1.41mmol)和K2CO3(140mg，1.01mmol)在DMF(10mL)中混合。将反应体系搅拌2小时。将反应体系过滤，减压浓缩有机相。使用2-10％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(160mg，96.0％产率)。LC-MS[M+H]+＝538，540。
步骤5：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在N2下，向6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(160mg，0.30mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑(290mg，0.75mmol)，CuI(40mg，0.21mmol)，Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和TEA(120mg，1.09mmol)。将混合物用N2吹扫2分钟，并在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。分离后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用10-60％EtOAc的己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物32，20mg)。LC-MS[M+H]+＝554。
实施例33
6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(“化合物33”)
6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine(“Compound 33”)
Figure BDA0002848861650001301
步骤1：6-溴-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-bromo-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在60℃下，将6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(来自实施例32步骤3，300mg，0.58mmol)和甲亚磺酸钠(Sodium methanesulphinate，100mg，0.98mmol)在DMF(10mL)溶液中搅拌。将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温。倒入水中，用EtOAc(100mL)萃取。分离后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用2-5％MeOH的DCM溶液，将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到6-溴-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(90mg，29.30％产率)。LC-MS[M+H]+＝517，519。
步骤2：6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridine)
在N2下，向6-溴-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(90mg，0.17mmol)的二恶烷(6mL)溶液中，加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(190mg，0.49mmol)，PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)和DIEA(100mg，0.77mmol)。将混合物用N2吹扫2分钟，在110℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。分离后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用20-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物33，45mg，49.57％收率)。LC-MS[M+H]+＝534。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48(d，J＝10.9Hz，1H)，4.85(dd，J＝31.6，14.2Hz，2H)，4.23(s，3H)，3.92(s，3H)，3.85(d，J＝9.1Hz，1H)，3.73(d，J＝8.5Hz，1H)，3.43(t，J＝11.0Hz，1H)，3.26(d，J＝11.6Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.24(d，J＝12.7Hz，3H)，1.64(d，J＝12.1Hz，1H)，1.59-1.45(m，2H)，1.00(d，J＝12.2Hz，1H)。
实施例34
4-((6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(“化合物34”)
4-((6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine(“Compound 34”)
Figure BDA0002848861650001321
步骤1：4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(4-((6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine)
在室温下，将6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶(来自实施例32步骤3，300mg，0.59mmol)，吗啉(100mg，1.15mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)在DMF(10mL)中混合。将反应体系搅拌2小时。将反应体系过滤并减压浓缩。使用2-10％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(120mg，39.00％产率)。LC-MS[M+H]+＝524，526。
步骤2：4-((6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(4-((6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine)
在N2下，向4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(120mg，0.23mmol)的二恶烷(6mL)溶液中加入1，4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三氮唑(185mg，0.48mmol)，PdCl2(PPh3)2(30mg，0.043mmol)和DIEA(100mg，0.77mmol)。将混合物用N2吹扫2分钟，在110℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温。倒入水中，用EtOAc(100mL)萃取。分离后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用20-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-((6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物34，84mg，67.50％产率)。LC-MS[M+H]+＝541。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，5.68(d，J＝11.3Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.92(s，3H)，3.90(s，1H)，3.86(d，J＝3.9Hz，1H)，3.82(d，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，1H)，3.71(d，J＝13.2Hz，1H)，3.64(s，4H)，3.47-3.33(m，4H)，2.22(s，3H)，1.63(d，J＝12.3Hz，1H)，1.51(d，J＝11.8Hz，1H)，1.42-1.33(m，1H)，1.14(d，J＝13.5Hz，1H)。
实施例35
N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(“化合物35”)
N-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)-N-(methylsulfonyl)acetamide(“Compound 35”)
Figure BDA0002848861650001331
步骤1：N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(N-(6-(1，4-dimethyl-1H-1，2，3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，4-dihydropyrazolo[3′，4′：4，5]pyrrolo[3，2-b]pyridin-3-yl)-N-(methylsulfonyl)acetamide)
当化合物N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲磺酰胺(来自实施例28步骤2)通过制备型HPLC纯化时，也得到3mg N-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)N-(甲基磺酰基)乙酰胺(化合物35，12％收率)。LC-MS[M+H]+＝577。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.53(s，1H)，7.53-7.47(m，J＝6.8Hz，2H)，7.33-7.28(m，3H)，5.47(d，J＝10.4Hz，1H)，4.30(s，3H)，4.02-3.89(m，J＝9.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.55-2.44(m，J＝11.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.15-3.09(m，J＝10.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.16(s，3H)，1.83-1.79(m，J＝7.1Hz，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.35-1.22(m，2H)。
药理学测试
1.BRD4(BD1)亲和力测试
由桑迪亚医药技术有限责任公司(Sundia MediTech Co.Ltd)使用HTRF技术在384孔白板(OptiPlate-384，PerkinElmer)中进行BRD4(BD1)生化结合测试。
简而言之，通过
Figure BDA0002848861650001342
550液体处理器(Labcyte，USA)将20nL化合物转移至384孔板，然后将5μL BRD4(BD1)(ReactionBiologyCompany，RD-11-157)溶液或测定缓冲液加至每个孔中。在室温下孵育15分钟后，向每个孔中加入5μL生物素化的H4衍生的乙酰化肽(由GL Biochem(Shanghai)Ltd合成)和10μL的检测溶液(Cisbio Assay)。在室温下孵育1小时后，使用EnVision Multilabel PlateReader(PerkinElmer，USA)在615nm和665nm处测量HTRF信号。用双波长信号比分析结果：强度(665nm)/强度(615nm)。根据下式计算化合物的抑制率：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)×100％。使用GrphaPadPrismV5.0软件(SanDiego，CA)中的数据拟合IC50值，使用方程式进行非线性回归分析，Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)×斜率)，其中Y代表抑制率，X代表化合物浓度。
结果：
BRD4(BD1)亲和力试验的结果如下表3所示：
表3.BRD4(BD1)亲和力测定的结果
Figure BDA0002848861650001341
Figure BDA0002848861650001351
从表3中可以看出本发明化合物与BRD4(BD1)具有非常强的亲和力。
2.细胞增殖测试
MTS测定方案：
通过MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐)方法检测化合物对MV-4-11细胞增殖的影响。简而言之，在温度为37℃，5％CO2和95％湿度下，将MV-4-11细胞用10％(v/v)FBS(胎牛血清)的IMDM(Iscove′s ModifiedDubecco′s Medium)培养基培养。在对数生长期收集细胞并用细胞计数仪(hemocytometer)计数。通过台盼蓝染色法(trypan blue exclusion)测定细胞活率，细胞存活率超过90％。用完全培养基将MV-4-11细胞浓度调节至1.2×105个细胞/mL。向96孔板中加入100μL细胞悬浮液(每个浓度设置三个复孔)，最终细胞密度为1.2×104个细胞/孔。第二天，用DMSO溶解测试化合物作为储备溶液。将5μL储备溶液加入到1mL培养基中，并将25μL药物培养基加入96孔板中。在用培养基连续稀释后，化合物的最终浓度为0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100nM。药物孵育3天，然后通过MTS法检测。将PMS(phenaziniummethosulfate)溶液加入到MTS溶液(1∶20)中。再将20μL MTS/PMS混合溶液加到96孔板的每个孔中。将96孔板在培养箱中孵育1-4小时。使用微孔板分光光度计(EnvisionR，PeikinElmer)测定490nm处的吸光度。使用GraphPad5.0拟合数据并获取IC50值。
结果：
细胞增殖活性测试的结果如下表4所示：
表4.细胞增殖活性测试的结果
Figure BDA0002848861650001361
从表4中可以看出本发明化合物对白血病细胞MV-4-11具有优良的抑制作用。
此外，本发明化合物还对肺癌细胞、白血病其他癌细胞、骨髓瘤细胞、食道癌细胞和卵巢癌细胞等多种癌细胞具有非常好的抑制作用。其中，肺癌细胞包括但不限于NCI-H526、NCI-H146、NCI-H820、DMS53、NCI-H446等肺癌细胞；白血病细胞包括但不限于NB4、JJN-3、Kasumi-1、OCI-AML3、THP-1等白血病癌细胞；骨髓瘤细胞包括但不限于NCI-H929、KMS-11等骨髓瘤癌细胞；食道癌细胞包括但不限于COLO-680N、KYSE-150、KYSE-270、KYSE-410、KYSE-70、OE19、T.Tn、TE-1等食道癌细胞；卵巢癌细胞包括但不限于RMG-I、OVCAR-4等卵巢癌细胞。

Claims (15)

1.一种化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物选自：
Figure FDA0003464931820000011
Figure FDA0003464931820000021
Figure FDA0003464931820000031
Figure FDA0003464931820000041
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3’，4’：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3’，4’：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3’，4’：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(S)-2-(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
9.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(S)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
10.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
11.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物是：(R)-2-(6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[3′，4′：4，5]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇。
12.一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及至少一种药学上可接受的辅料。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；或权利要求12中所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与溴结构域蛋白相关的疾病或病症，其中所述的疾病或病症是实体瘤和/或血液肿瘤。
14.根据权利要求13中所述的用途，其中所述的实体瘤选自肺癌、消化道肿瘤和卵巢癌；所述的血液肿瘤选自骨髓瘤和白血病。
15.根据权利要求14中所述的用途，其中所述的肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌；所述的消化道肿瘤选自食管癌、结肠癌、直肠癌和结直肠癌；所述的白血病选自急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病；所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
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