KR20210045981A - 삼중고리형 화합물 - Google Patents

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Abstract

브로모 도메인과 추가 말단(bromodomain and extra-terminal, BET) 억제제로서 식(I)로 나타낸 삼중 고리형 화합물(tricyclic compound), 이들의 합성, 및 질병을 치료하기 위한 이들의 용도가 개시된다. 보다 구체적으로, BET의 억제제로서 유용한 접합 헤테로고리형 유도체, 이러한 화합물을 제조하기 위한 방법, 및 하나 이상의 BET 브로모 도메인의 억제가 이점을 제공하는 질병(disease) 및 병태(conditions)를 치료하기 위한 방법이 개시된다.

Description

삼중고리형 화합물
이 발명은 브로모 도메인과 추가 말단(bromodomain and extra-terminal, BET) 억제제로서 식(I)로 나타낸 특정 신규 삼중 고리형 화합물(tricyclic compound)(식 1), 이들의 합성, 및 질병을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 발명은 BET의 억제제로서 유용한 접합 헤테로고리형 유도체, 이러한 화합물을 제조하기 위한 방법, 및 하나 이상의 BET 브로모 도메인의 억제가 이점을 제공하는 질병(disease) 및 병태(conditions)를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
DNA 메틸화, 비-코딩 RNA 매개 스캐폴딩(scaffolding)과 복합 형성(complex formation), 및 히스톤 변형(histone modification)을 포함하는 여러 생리학적 과정이 후성 유전학적 조절(epigenetic regulation)에 기여할 수 있다. 히스톤 변형은, 관련 DNA가 전사되도록 하는 능력에 현저하게 영향을 미치는 히스톤 단백질의 번역 후 공유 변형(post-translational covalent modification)과 관련된 과정이다. 라이신 아세틸화는 세포 신호 전달 및 질병 생물학과 광범위한 관련성을 갖는 번역 후 변형이다. 히스톤에서 라이신 아세틸화를 조절하는 효소를 '작성자(writers)' 또는 히스톤 아세틸트랜스페라아제(histone acetyltransferases, HATs)라고 하고, 히스톤에서 라이신 탈아세틸화를 조절하는 효소를 '지우개(erasers)' 또는 히스톤 디아세틸라아제(histone deacetylases, HDACs)라고 한다. 후성 유전학적 표지(epigenetic marks)의 '독자(readers)'인, 브로모 도메인(BRDs)은 특별히 히스톤 꼬리의 ε-N-아세틸 라이신(Kac) 잔기를 식별한다.
BRD는 왼손잡이 번들(left-handed bundle)을 포함하는 4개의 α-나선(αZ, αA, αB, 및 αC)으로 구성된 보존된 110개의 아미노산 구조 모티프이다(S. Mujtaba, L. Zeng, M.M. Zhou, Oncogene, 2007 (26), 5521-5527). α-나선은 두 개의 루프 영역(ZA와 BC)에 의해 함께 연결되고, 뉴클레오솜 히스톤에서 아세틸화된 라이신과 상호 작용하는 표면을 형성한다(C. Dhalluin, J.E. Carlson, L. Zeng et al, Nature, 1999(399), 491-496). 구조/서열 유사성을 기준으로, 인간의 단백질을 함유하는 46종의 알려진 브로모 도메인이 있고, 이는 8개 패밀리(family)에 걸쳐 있다. 이들 중에서, 브로모 도메인과 추가 말단 도메인(BET)은 히스톤 H3과 H4에서 아세틸화된 라이신 잔기를 식별한다. BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT, 4개의 구성원을 함유하는 BET 패밀리는 2개의 N-말단 브로모 도메인과 추가 C-말단 도메인(ET)을 공유하여, 높은 수준의 서열 보존을 나타낸다. 보고된 바와 같이, BRD2와 BRD3은 활발히 전사된 유전자를 따라 히스톤과 결합하고, 전사 신장을 촉진시키는 데 관여할 수 있다(Leroy et al., Mol. Cell 2008 30(1), 51-60). BRD4는 RNA 폴리메라아제(polymerase)에 의한 전사 조절 및 전사 출력 증가에 필수적인 역할을 수행하는 양성 전사 신장 인자 복합체(positive transcriptional elongation factor complex)(pTEF-I3)의 모집에 관여하는 것으로 보인다(Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1):1294145). 보편적으로 발현되는 다른 3종의 BET 단백질과 달리, BRDT 발현은 일반적으로 고환 특이적(testis-specific)이고 (M.H. Jones et al, Genomics, 1997 (45)，529-534), BRDT는 정자 형성(spermatogenesis)에 필수적이다(E. Shang et al, Development, 2007 (134), 3507-3515). 아세틸화된 히스톤에 대한 BET 단백질의 결합은, 활성 전사를 위한 유전자의 인핸서(enhancer) 및 프로모터(promoter) 영역에 대한 BET 단백질의 모집을 초래한다. 그러므로, 이들은 공활성화인자(coactivator), 억제인자(repressor), 전사 인자(transcription factor), 및 전사 기관(transcriptional machinery)과 상호 작용하여 단백질 복합체를 형성하고, 표적 유전자 전사에 영향을 미친다(A. Dey et al, Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 2003 (100), 8758-8763). BET 단백질은 유사한 구조를 가지고 있고 일반적으로 전사를 향상시키지만, 흔히 조직 특이적인 결합 파트너에 따라 상이한 과정을 조절한다.
BET 단백질은 주로 병리학 관련 유전자에서 슈퍼-인핸서(super-enhancers, SEs)에 국소화(localizing)시키고 이들의 발현을 유도함으로써 질병의 발병과 진행에서 이들의 영향을 주로 매개하는 것으로 여겨진다(M.A. Dawson et al, Nature, 2011 (478)，529-533; B. Chapuy et al, Cancer Cell, 2013(24), 777-790). 암에서, SE는 MYC, RUNX1, FOSL2, CCND1, MCL1, 및 BCL2L1과 같은 종양 유전자(oncogenes)가 풍부하다(B. Chapuy et al, Cancer Cell, 2013(24), 777-790; J. Loven, Cell, 2013(153), 320-334; W.A. Whyte et al, Cell, 2013 (153), 307-319; D.Hnisz et al Cell, 2013(155), 934-947). BET 단백질의 억제는 바이러스학, 심부전, 염증, 중추 신경계(CNS) 질환 및 다양한 암을 포함하는 인간 질병에 대한 유망한 표적이 되었다(J.M. Sahni et al， Pharmacol Res, 2017, 1-21; P. Anand et al, Cell, 2013 (154), 569-582; C.-Y. Wang et al, Trends Biochem. Sci, 2015 (40), 468-479; A. Stathis et al, Cancer Discovery, 2017, 8(1), 1-13). 임상 개발에서 보고된 소분자 BET 억제제는, RVX-208, GSK-525762A, GSK2820151, OTX-015, CPI-0610, TEN-010/RO6870810, ABBV-075/ABBV-744, BI 894999, BMS-986158, INCB054329/INCB057643, ZEN-3694 GS-5829, AZD5153 뿐만 아니라, Celgene의 억제제를 포함한다.
기존 BET 억제제에 비해 향상된 특성, 예를 들어, 향상된 효능, 안전성, 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics) 및/또는 약력학(pharmacodynamics)을 갖는 추가 BET 억제제를 생성할 필요가 있다.
일 양상에서, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt) 또는 이의 입체 이성질체(stereoisomer)가 제공되고:
Figure pct00001
상기 식에서:
X1은 O, S, SO, SO2 또는 NR1로부터 선택되고;
R1은 수소; 중수소; -CN; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6알킬;
Figure pct00002
; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; 카르복실; -NO2; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형(heterocyclic); 또는 -C3-8탄소고리형(carbocyclic)으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 카르복실, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; -NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원(membered) 헤테로고리형 고리(heterocyclic ring)를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소; 중수소; 할로겐; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6알킬;
Figure pct00003
; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; 카르복실; -NO2; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21CONR21R22; -NR21SO2R22; -NR21SO2NR21R22; -OCONR21R22; -POR21R22; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -NH2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
로부터 선택되고;
Y1은 N 또는 CRY1로부터 선택되고;
Y2는 O, S, CRY1RY2 또는 NRY2로부터 선택되고;
RY1과 RY2 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -OH, NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -COR5, -CONR5R6 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5와 R6 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; -NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5와 R6은 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
W1은 수소; 중수소; 할로겐; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C1-6알킬렌-C1-6알콕시; -C5-10아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-10헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 선택적으로 치환되고;
W2는 수소; 중수소; 할로겐; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-10아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-10헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 선택적으로 치환되고;
Z는 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, 카르복실, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(I-1)이고:
Figure pct00006
식(I-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소(chiral carbon)일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열(absolute configuration)이 R 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(I-2)이고:
Figure pct00007
식(I-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(II)이다:
Figure pct00008
일부 구현예에서, 화합물은 식(II-1)이고:
Figure pct00009
식(II-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(II-2)이고:
Figure pct00010
식(II-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(III)이다:
Figure pct00011
일부 구현예에서, 화합물은 식(III-1)이고:
Figure pct00012
식(III-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(III-2)이고:
Figure pct00013
식(III-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(IV)이다:
Figure pct00014
일부 구현예에서, 화합물은 식(IV-1)이고:
Figure pct00015
식(IV-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물은 식(IV-2)이고:
Figure pct00016
식(IV-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
일부 구현예에서, R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6알킬;
Figure pct00017
; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-3알킬;
Figure pct00018
; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-3알킬, -C1-3알킬렌-C3-6탄소고리형, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -SO2(C1-3알킬), 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; -F; -Cl; -Br; -OH; 옥소; -CN; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -SO2(C1-3알킬); -CON(C1-3알킬)2; -SO2N(C1-3알킬)2; -NH2; -NH(C1-3알킬); -N(C1-3알킬)2; N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00019
; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, -메틸렌-4 원 탄소고리형, -메틸렌-5 원 탄소고리형, -메틸렌-6 원 탄소고리형, -에틸렌-3 원 탄소고리형, -에틸렌-4 원 탄소고리형, -에틸렌-5 원 탄소고리형, -에틸렌-6 원 탄소고리형, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 또는 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3),
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 또는 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00022
; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 또는 3 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 또는 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, -SO2CH3, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00023
,
Figure pct00024
로부터 선택된 헤테로고리형을 형성하고, 헤테로고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 메톡시, -SO2CH3, -CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
Figure pct00025
, -CH2D, -CHD2 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
Figure pct00026
, -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -P(O)(CD3)2, -P(O)(CH2CH3)2, -P(O)(CH2CH2CH3)2, -P(O)(CH(CH3)2)2,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2R11, -C1-6알킬,
Figure pct00036
, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2R11, -C1-3알킬,
Figure pct00037
, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -NH2, -NH(C1-3알킬), 또는 -N(C1-3알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2R11, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
Figure pct00038
, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 또는 -N(CH3)(CH2CH2CH3)로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, -SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)2,
Figure pct00041
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)2,
Figure pct00042
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -C1-3알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R2는 수소; 중수소; 할로겐; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6알킬;
Figure pct00043
; -C2-6알케닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-3알킬;
Figure pct00044
; -C2-3알케닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-3알킬, -C1-3알킬렌-C3-6탄소고리형, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -SO2(C1-3알킬), 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; -F; -Cl; -Br; -OH; 옥소; -CN; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -SO2(C1-3알킬); -CON(C1-3알킬)2; -SO2N(C1-3알킬)2; -NH2; -NH(C1-3알킬); -N(C1-3알킬)2; N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-3알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00045
; 에테닐; 프로페닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, -메틸렌-4 원 탄소고리형, -메틸렌-5 원 탄소고리형, -메틸렌-6 원 탄소고리형, -에틸렌-3 원 탄소고리형, -에틸렌-4 원 탄소고리형, -에틸렌-5 원 탄소고리형, -에틸렌-6 원 탄소고리형, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형 등으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3),
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 또는 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00048
; 에테닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, -SO2CH3 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께
Figure pct00049
,
Figure pct00050
로부터 선택된 헤테로고리형을 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, -SO2CH3, -CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
Figure pct00051
, -CH2D, -CHD2 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NHCH3,
Figure pct00052
, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, -CN, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NHCH3,
Figure pct00069
, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, -CN, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-6알킬,
Figure pct00087
, -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 옥소; -C1-6알킬; -NH(C1-6알킬); 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-3알킬,
Figure pct00088
, -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 옥소, -C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 또는 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
Figure pct00089
, -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
로부터 독립적으로 선택되고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 또는
Figure pct00101
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 또는
Figure pct00108
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, -Cl, -Br, -NH2,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CH3,
Figure pct00111
, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 또는
Figure pct00112
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, -Cl, -Br, -NH2,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CH3,
Figure pct00115
, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 또는
Figure pct00116
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00117
이고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬이다.
일부 구현예에서, R23과 R24 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는
Figure pct00118
이다.
일부 구현예에서, A는
Figure pct00119
이다.
일부 구현예에서, A는
Figure pct00120
이다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -COR5, -CONH2, -CONHR5, -CONR5R6, -P(O)H2, -P(O)HR5 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R5와 R6 각각은 각각의 경우에 중수소; -C1-3알킬; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -CONH2, -CONHR5, -CONR5R6, -P(O)H2, -P(O)HR5 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R5와 R6 각각은 각각의 경우에 중수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 페닐; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
Figure pct00121
, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)HCH3, -P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, -PO(CH3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) 또는 -PO(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCD3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCD3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CD3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CD3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)HCH3, -P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, -PO(CH3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) 또는 -PO(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬, -CONH2, -CONHR5 또는 -CONR5R6로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R5와 R6 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CONH2, -CONHR5 또는 -CONR5R6로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택되고;
R5와 R6 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3) 또는 -CON(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CD3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3) 또는 -CON(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CD3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고; -C1-3알킬은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소 또는 -F로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2 또는 -CH(CD3)2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A는:
Figure pct00132
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A는:
Figure pct00133
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C1-3알킬렌-C1-3알콕시; 페닐; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르복실, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00134
;
Figure pct00135
;
Figure pct00136
; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시;
Figure pct00137
;
Figure pct00138
;
Figure pct00139
;
Figure pct00140
; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; -CH2CH2OCH2CH3; 페닐; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 수소; 중수소; -F; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
Figure pct00141
;
Figure pct00142
;
Figure pct00143
; 메톡시; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 중수소 또는 -F로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, W1은 수소, 중수소, -F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
, 메톡시, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 F로 치환된 -C1-6알킬 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 F로 치환된 -C1-6알킬,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W1은 -CH2CH2CF3 또는
Figure pct00153
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 카르복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; 페닐; 나프틸; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 8 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 10 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는 수소; 중수소; 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
, 또는
Figure pct00161
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
, 또는
Figure pct00165
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W2는:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 수소, 중수소, -F, -Cl, -OH, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 수소, 중수소, -F, -Cl, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 수소이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00175
는:
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
Figure pct00180
는:
Figure pct00181
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A는:
Figure pct00182
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서,
R1은 -C1-6알킬이고;
R2는
Figure pct00183
이고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬이고;
A는
Figure pct00184
이고;
R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
W1은 -F로 치환된 -C1-6알킬 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형으로부터 선택되고;
W2는 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되고;
Z는 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
R1은 -C1-3알킬이고;
R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬이고;
R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택되고;
W1은 -F로 치환된 -C1-6알킬,
Figure pct00185
로부터 선택되고;
W2는
Figure pct00186
,
Figure pct00187
로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되고;
Z는 수소로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
R23 또는 R24 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 선택되고;
W1은 -CH2CH2CF3 또는
Figure pct00188
로부터 선택되고;
W2는:
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
R1은 메틸이고;
R2는
Figure pct00195
이고;
R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
일부 구현예에서, 화합물은 추가로 다음과 같다:
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
일부 구현예에서, 화합물은 추가로 다음과 같다:
Figure pct00229
Figure pct00230
다른 양상에서, 본 발명의 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 상기 부형제에 대해 약 0.0001 내지 약 10 범위 내의 중량비로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 상기 부형제에 대해 약 0.0005 내지 약 0.25 범위 내의 중량비로 존재한다.
다른 양상에서, 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태를 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 브로모 도메인 단백질(bromodomain protein)과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양(solid tumor) 및/또는 혈액 종양(blood tumor)이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암(ung cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer) 및/또는 난소암(ovarian cancer)으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종(myeloma) 및/또는 백혈병(leukemia)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및/또는 소세포 폐암(small cell lung cancer)을 포함하고; 위장암은 식도암(esophageal cancer)을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL)을 포함하고; 골수종은 다발성 골수종(multiple myeloma)을 포함한다.
다른 양상에서, 브로모 도메인 단백질(bromodomain protein)과 관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양 및/또는 혈액 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암(ung cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer) 및/또는 난소암(ovarian cancer)으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종(myeloma) 및/또는 백혈병(leukemia)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및/또는 소세포 폐암(small cell lung cancer)을 포함하고; 위장암은 식도암(esophageal cancer)을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL)을 포함하고; 골수종은 다발성 골수종을 포함한다.
다른 양상에서, 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양 및/또는 혈액 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암(ung cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer) 및/또는 난소암(ovarian cancer)으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종(myeloma) 및/또는 백혈병(leukemia)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및/또는 소세포 폐암(small cell lung cancer)을 포함하고; 위장암은 식도암(esophageal cancer)을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL)을 포함하고; 골수종은 다발성 골수종을 포함한다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 "할로겐"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 F, Cl, 및 Br을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 직선형 또는 분지형 사슬을 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-6알킬에서와 같은 C1-6은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 확인하는 것으로 정의된다.
"알킬렌"이라는 용어는, 위에 정의된 알킬기로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 이작용기(difunctional group)를 의미한다. 예를 들어, 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉, -CH2-CH2- CH2-, -CH(-CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-).
"알케닐"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기는, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 길이를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기는, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 라디칼이라는 용어는, 이전에 기술된 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 탄소 고리 원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 단일 또는 다중 고리형 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직한 아릴은 단일고리형 또는 이중고리형 6~10 원 방향족 고리계이다. 페닐과 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로고리형(heterocyclic)"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 및 치환된 단일 또는 다중 고리형 비방향족 고리계를 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는, N-산화물, 황 산화물, 및 이산화물을 포함하는 N, O 및 S를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 3 내지 8 원이고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화도를 갖는다. 다중 치환도, 바람직하게는 1, 2 또는 3이 본 정의 내에 포함된다.
이러한 헤테로고리형 기의 예는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 및 옥사디아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 탄소(들)와 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된, 단일고리형 또는 다중고리형일 수 있다. 단일고리형 헤테로아릴기는 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 반면, 다중고리형 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 다중고리형 헤테로아릴 고리는 접합(fused), 스피로(spiro), 또는 다리걸친(bridged) 고리 결합을 포함할 수 있고, 예를 들어, 이중고리형 헤테로아릴은 다중고리형 헤테로아릴이다. 이중고리형 헤테로아릴 고리는 8 내지 12개의 구성원 원자를 함유할 수 있다. 단일고리형 헤테로아릴 고리는 5 내지 8개의 구성원 원자(탄소와 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데니닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"탄소고리형(carbocyclic)"이라는 용어는, 시클로알킬이 부착될 수 있는 알킬렌 링커(alkylene linker)를 선택적으로 포함하는 치환되거나 비치환된 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 비방향족 포화 고리를 나타낸다. 예시적인 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"옥소(oxo)"라는 용어는, 부착된 탄소 원자와 함께 산소 원자가 기
Figure pct00231
을 형성하는 것을 나타낸다.
"카르복실"이라는 용어는, 기 C(O)OH를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "조성물"이라는 용어는, 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 본 화합물을 제조하는 방법 또한 본 발명의 일부분이다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정형(crystalline form)이 다형체(polymorph)로 존재할 수 있으므로, 이러한 것은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매 화합물을 형성할 수 있고, 이러한 용매 화합물도 이 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약(medicine)에 사용하기 위해, 이 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 약학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화되는 형태를 취한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산, 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기성/양이온성 염은, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 프로드러그를 그 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 필요한 화합물로 생체 내에서 쉽게 변환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, "투여"라는 용어는, 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만, 피험자(subject)에게 투여 후, 생체 내에서 명시된 화합물로 변환되는 화합물로, 기술된 다양한 병증을 치료하는 것을 포함할 것이다. 적합한 프로드러그 유도체를 선택하고 제조하기 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
분자의 특정 위치에서 임의의 치환기 또는 변수의 정의는, 그 분자의 다른 위치에서 그것의 정의와 무관한 것으로 의도된다. 이 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 이 기술분야에 공지된 기술뿐만 아니라, 본원에 제시된 이러한 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은, 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 부분입체 이성질체(diastereomer)와 광학 이성질체(optical isomer)를 생성할 수 있는 기술된 화합물을 포함한다. 본 발명은, 이러한 모든 가능한 부분입체 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세미 혼합물(racemic mixture), 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체(enantiomer), 모든 가능한 기하 이성질체(geometric isomer), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명은 화합물의 모든 입체 이성질체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한, 입체 이성질체뿐만 아니라, 분리된 특정 입체 이성질체의 혼합물이 또한 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 절차의 과정 중에, 또는 당업자에게 공지된 라세미화(racemization) 또는 에피머화(epimerization) 절차를 사용하는 중에, 이러한 절차의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "입체 이성질체"라는 용어는, 분자 내의 원자 또는 원자단이 동일한 순서로 서로 연결되지만, 형태 이성질체(conformational isomer) 및 형태 이성질체를 포함해서, 공간적 배열이 다른 이성질체를 나타낸다. 배위 이성질체(configuration isomer)는 기하 이성질체와 광학 이성질체를 포함하고, 광학 이성질체는 주로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 화합물의 가능한 모든 입체 이성질체를 포함하고, 특히, 식(I)에서 W1, W2, Z에 직접 부착된 탄소 원자가 키랄 탄소일 때, 본 발명은, 식(I)에서
Figure pct00232
이 "R" 배열인 입체 이성질체와, 식(I)에서
Figure pct00233
이 "S" 배열인 입체 이성질체를 포함한다. 일반적인 예로서, 제한 없이, 본 발명에 의해 포함되는 입체 이성질체는 다음을 포함한다:
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
식 I-1, II-1, III-1, IV-1에서 "R"은, W1, W2 및 Z에 결합된 탄소 원자가 키랄 탄소일 때, 키랄 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타낸다.
식 I-2, II-2, III-2, IV-2에서 "S"는, W1, W2 및 Z에 결합된 탄소 원자가 키랄 탄소일 때, 키랄 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
본 발명은, 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위 원소는 동일한 원자 번호(atomic number)를 갖지만 질량수(mass number)가 다른 이러한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 제한 없이, 수소의 동위 원소는 중수소(deuterium)와 삼중수소(tritium)를 포함한다. 수소의 동위 원소는 1H(수소), 2H(중수소), 및 3H(삼중수소)로 표시될 수 있다. 이들은 또한 일반적으로 중수소에 대해서는 D로, 삼중수소에 대해서는 T로 표시된다. 본 출원에서, CD3는 모든 수소 원자가 중수소인 메틸기를 나타낸다. 탄소의 동위 원소는 13C와 14C를 포함한다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해서 또는 비표지 시약(non-labeled reagent) 대신에 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하는, 본원에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
식(I)의 화합물의 토토머(tautomer)가 존재하는 경우, 본 발명은, 달리 구체적으로 명시된 경우를 제외하고, 임의의 가능한 토토머와 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
식(I)의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 용매 화합물 또는 다 형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은, 임의의 가능한 용매 화합물과 다형체 형태를 포함한다. 용매 화합물을 형성하는 용매의 유형은, 용매가 약리학적으로 허용되는 한, 특별하게 제한되지는 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그것의 해당 염은, 무기 염기와 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그것의 해당 염은, 무기산과 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 식(I)의 화합물은 약학 용도를 위해 의도되었기 때문에, 이들은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수한, 더 적합하게는 적어도 75% 순수한, 특히 적어도 98% 순수한(%는 중량 기준의 중량%임) 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 식(I)로 표시된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 병태(conditions)의 성격과 중증도에 좌우될 것이지만, 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 약학 조성물은 단위 제형(unit dosage form)으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 이 발명의 식(I)로 표시된 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 대사산물(metabolite) 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 약학 배합 기술에 따라 약학 담체(pharmaceutical carrier)와 친밀한 혼합물로 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여를 위해 요구되는 조합제(preparation)의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰(cachet) 또는 정제와 같이 경구 투여에 적합한 개별 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion) 또는 유중수 액체 에멀션(water-in-oil liquid emulsion)으로 제공될 수 있다. 전술한 일반적인 제형 외에, 식(I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 약학의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합하여 제조된다. 그 다음에, 생성물은 원하는 프리젠테이션(presentation)으로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 이 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 약학 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약학 담체는, 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는, 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 활석(talc), 젤라틴, 한천(agar), 펙틴, 아카시아(acacia), 스테아르산 마그네슘, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소와 질소를 포함한다. 경구 제형용 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약학 매질(pharmaceutical media)이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 방부제, 착색제 등이 사용되어 현탁액, 엘릭시르(elixir) 및 용액과 같은 경구 액체 조합제를 형성할 수 있는 반면; 전분, 설탕, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용되어 분말, 캡슐, 및 정제와 같은 경구 고체 조합제를 형성할 수 있다. 이들의 투여의 용이성으로 인해, 정제와 캡슐은 고체 약학 담체가 사용되는 바람직한 경구 용량 단위(oral dosage unit)이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
이 발명의 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 압축하고, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하고, 각각의 카셰 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제제(formulation)는, 전체 조성물 중 약 0.05 내지 약 95 퍼센트로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 제형은 일반적으로 약 0.01 mg 내지 약 2 g의 활성 성분, 전형적으로 0.01 mg, 0.02 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, l00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 l000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 수중 활성 화합물(active compounds in water)의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사 가능한 용도에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱이, 조성물은 이러한 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액을 즉석 제조하기 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사 가능한 형태는 멸균 상태이어야 하고, 용이하게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약학 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고; 따라서, 바람직하게는 세균류 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더(dusting powder) 등과 같이 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치(transdermal devices)에 사용하기 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는, 이 발명의 식(I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 통상적인 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 친수성 물질과 물을 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 혼합하여 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 크림 또는 연고가 제조된다.
이 발명의 약학 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 이 기술분야에 일반적으로 사용되는 다른 재료를 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화 또는 용융된 담체(들)와 혼합한 다음, 냉각시키고 몰드에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분 외에, 상기 기술된 약학 제제는 적절하게는 희석제, 완충제, 착향료, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 또한, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 식(I)로 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 약 0.001 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 체중의 1일 용량 수준이 상기 언급된 병태를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 또는 대안적으로 환자당 1일 약 0.05 mg 내지 약 7 g이 사용될 수 있다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역계의 질병과 병태, 중추 신경계(CNS)의 질병과 병태는, 체중 1 킬로그램당 1일 약 0.001 내지 50 mg의 화합물을 투여하거나, 또는 대안적으로 환자당 1일 약 0.05 mg 내지 약 3.5 g의 화합물을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률(rate of excretion), 약물 조합 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
이들 및 다른 양상은 본 발명의 다음 기록된 설명으로부터 명백해질 것이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식되는 바와 같은 이에 대한 변형과 함께, 아래 기술된 유기 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려진 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래 기술된 것으로서 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 참조문헌은 전부 참조로 포함된다.
아래에 기술된 합성 방법은 이들 실시예에 청구된 화합물의 그 주제와 범위를 제한하지 않고 본 발명의 예시로서 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기술되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나, 본원에 기술된 공지된 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조된다. 식(I)의 화합물은 다음 방안(schemes)에 예시된 방법을 참조하여 합성될 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 최종 화합물은 식(I)로 도시된 동일한 구조식을 갖는 생성물이다. 식(I)의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약을 선택함으로써 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력, 및 기타 반응 조건은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Green and P.G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 특정 단계에서 제거된다.
본 발명에 예시된 화합물에 대한 일반적인 합성 경로는 방안 1~3에 기술되어 있고, 여기에서 R1, R2, R3, Y1, Y2, W1, W2 및 Z 치환기는 본문에서 이전에 정의되었거나, 원하는 최종 치환기로 변환될 수 있는 작용기이다. 치환기 Hal은 할로겐화물(halide)이고, L은 트리플레이트(triflate) 또는 토실레이트(tosylate)와 같은 이탈기로 쉽게 변환될 수 있는 할로겐화물 또는 OH와 같은 이탈기이다. M은 보론산, 보론산 에스테르, 또는 스태난(stannane)과 같은 적합한 커플링 파트너(coupling partner)이다.
방안 1에 도시된 바와 같이, THF/H2O(5:1 부피비) 중의 K3PO4와 같은 염기의 존재하에, Pd(dppf)Cl2와 같은 적절한 커플링 촉매를 사용하여 2,5-디브로모-3-니트로피리딘과 같은 방향족 헤테로사이클(2)과 피라졸(1)의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)은 (3)을 제공할 수 있다. 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(DPPE) 또는 트리에틸 포스페이트 P(OEt)3와 같은 포스핀 시약과 1,2-디클로로벤젠 또는 1,2-디메틸-벤젠과 같은 용매의 존재하에 가열에 의한 (3)의 카도간 환원 고리화(Cadogan reductive cyclization)는 삼중사이클(tricycle)(4)을 제공할 수 있다. 트리페닐포스핀과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 사용하는, 알킬화제(5)와 (4)의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)은 (7)을 제공한다. 대안적으로, (7)은 (4)와 알킬화제(6) 사이의 반응으로부터 생성될 수 있고, 여기에서 L은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 할로겐화물, 메실레이트, 또는 트리플레이트와 같은 이탈기이다. 스즈키 또는 스틸레(Stille) 반응에 의한 (8)과 (7)의 커플링(여기에서, M은 보론산, 보론산 에스테르, 또는 스태난과 같은 적절한 커플링 파트너임)은 (9)를 생성할 수 있다. (9)가 라세미체(racemate)인 경우, 키랄 분리는 거울상 이성질체적으로 순수한 생성물을 제공할 수 있다. R1과 R2의 추가 유도체화는 본 발명의 추가 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, R1이 보호기인 경우, 탈보호 후 추가로 작용화(functionalized)될 수 있고; R2가 에스테르인 경우, 그리냐르 시약(Grignard reagent) 또는 알킬 리튬의 첨가는 3차 알코올을 생성할 수 있다. 에스테르는 그 대신에, 예를 들어, 수산화칼륨을 사용하여 가수분해되어 카르복시산을 제공할 수 있고, 이는 알키 아민을 사용하여 추가로 작용화될 수 있으며; R2가 -H인 경우, NBS와 같은 시약을 사용하여 할로겐화 반응을 통해 할로겐, 예를 들어, -Br로 대체될 수 있고, 부크월(Buchwall), 미츠노부, 또는 스틸레 반응과 같은 반응을 통해 추가로 작용화될 수 있다.
방안 1
Figure pct00238
Figure pct00239
방안 2에 예시된 바와 같이, 헤테로고리형 방향족(10)은 팔라듐 매개 C-H 활성화를 통해 (7)(방안 1에서와 같이 제조된)에 직접 결합되어 화합물(9)를 제공할 수 있다.
방안 2
Figure pct00240
대안적으로, 헤테로고리형 방향족(10)은 n-BuLi와 같은 강염기로 탈양성자화되고, 아연 또는 주석 시약으로 금속교환되어(transmetallated) 화합물(8)을 제공할 수 있고, 이는 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 네기시(Negishi) 또는 스틸레 반응에 의해 (7)(방안 1에서와 같이 제조된)에 결합되어 화합물(9)를 제공할 수 있다. 이것은 방안 3에 예시되어 있다.
방안 3
Figure pct00241
실시예
본 발명은 다음 실시예를 사용하여 추가로 정의되고, 이들 실시예는 단지 예시를 위해 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확실하게 결정할 수 있고, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도와 조건에 적용하기 위해 다양한 수정을 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 아래에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해서 규정된다.
표 1은 본 발명의 부분 약어를 보여준다:
[표 1]
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
중간체 제조
달리 명시되지 않는 한, 중간체와 실시예의 제조를 위한 출발 재료는 상업적으로 입수 가능하다.
거울상 이성질체 a1과 거울상 이성질체 b1
((R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올)("거울상 이성질체 a1") 및
((S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올)("거울상 이성질체 b1")
Figure pct00245
THF(500 mL) 중의 마그네슘(24.3 g, 1.00 mol)의 현탁액에 3개의 요오드 결정을 첨가한 다음, N2하에서 추가 깔때기를 통해 순수한 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(100 g, 607 mmoL)을 적가하고, 그 동안 내부 온도는 45℃ 이하로 조절하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음, 추가 깔때기를 통해 THF(300 mL) 중의 3-플루오로피콜린알데히드(50.3 g, 402 mmoL)를 적가하고, 그 동안 내부 온도는 -20℃ 내지 -30℃로 유지하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 EtOAc(200 ml)로 세척하여 수집하였다. 여과액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 H2O 중의 40 ~ 50% MeCN으로 용리하는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제해서 라세미 화합물(52 g, 61% 수득률)을 제공하고, 이를 키랄 프렙(chiral prep) SFC로 분리하여 거울상 이성질체 a1, (R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(25.1 g, 29.6% 수득률)과 거울상 이성질체 b1, (S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(25.3 g, 29.7%)을 제공하였다.
거울상 이성질체 a1: LC-MS [M+H]+ = 212. 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 12.25분(칼럼: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/DEA; 유속: 1.0 mL/분). 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 14.023분(칼럼: YMC，Chiral ART-아밀로오스-C Neo(5 ㎛, 250×4.6 mm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/TFA; 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
거울상 이성질체 b1: LC-MS [M+H]+ = 212. 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 13.57분(칼럼: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/DEA; 유속: 1.0 mL/분). 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 12.760분(칼럼: YMC，Chiral ART-아밀로오스-C Neo(5 ㎛, 250×4.6 mm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/TFA; 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
중간체 3 ~ 17
거울상 이성질체 a1과 거울상 이성질체 b1의 라세미체(racemate)에 대해 기술된 동일 방법을 사용하여 표 2의 중간체를 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00246
Figure pct00247
실시예 1
(S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 1")
Figure pct00248
단계 1: 메틸 5-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
THF(125 mL) 중의 HBPin(26.4 g, 0.21 mmol), dtbpy(1.06 g, 3.95 mmol), 및 (1,5-시클로옥타디엔)-(메톡시)이리듐(I) 이합체(1.02 g, 1.54 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 메틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(20.2 g, 0.14 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복한 다음, 반응 혼합물을 N2하에서 12시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 적색 물질을 제공하였다. 1L 둥근 바닥 플라스크 안의 생성된 미정제 물질에 THF(500 mL), 물(100 mL), K3PO4(65.13 g, 0.31 mol), 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(47.1 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 상태로 만들고, N2로 채우고, 이 과정을 3번 반복한 다음, N2하에 Pd(dppf)Cl2(11.3 g, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 추출물을 브라인(brine)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~30% EtOAC를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(27.6 g, 0.081 mol, 57% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 341.
단계 2: 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
1,2-디클로로벤젠(250 mL) 중의 메틸 5-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(22.1 g, 0.065 mol), DPPE(38.8 g, 0.088 mol)의 혼합물을 150℃로 가열하고, N2하에 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 용매를 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30~50% EtOAC를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(3.98 g, 0.013 mol, 20% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 309.
단계 3: 메틸 (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(207 mg, 0.67 mmol), (R)-페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(169 mg, 0.88 mmol), 및 트리페닐포스판(446 mg, 1.70 mmol)의 용액을 진공 상태로 만들고, 질소 기체로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(321 mg, 1.59 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~30% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(315 mg, 97% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 483,485.
단계 4: 메틸 (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산(20 mL)과 물(5 mL) 중의 메틸 (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(315 mg, 0.65 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(208 mg, 0.93 mmol), Pd(dppf)Cl2(74 mg, 0.091 mmol), 및 K3PO4(402 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, 질소 기체로 다시 채우고, 이 순서를 반복하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(272 mg, 84% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 500.
단계 5: (S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
MeMgBr(THF 중 1M, 5.0 mL, 5.03 mmol)을 무수 THF(10 ml) 중의 메틸 (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(272 mg, 0.54 mmol)의 용액에 N2하에 -30℃에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭(quench)시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~4% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 1, 121 mg, 44% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 500.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 22.1, 11.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.71(s, 3H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 15.6, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
실시예 2
(S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 2")
Figure pct00249
단계 1: (R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올("거울상 이성질체 a1") 및 (S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올("거울상 이성질체 b1")
Figure pct00250
THF(500 mL) 중의 마그네슘(24.3 g, 1.00 mol)의 현탁액에 3개의 요오드 결정을 첨가한 다음, N2하에 순수한 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(100 g, 607 mmoL)을 적가하고, 그 동안 내부 온도는 45℃ 이하로 조절하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음, THF(300 mL) 중의 3-플루오로피콜린알데히드(50.3 g, 402 mmoL)를 적가하고, 그 동안 내부 온도는 -20℃ 내지 -30℃로 유지하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 수집하였다. 여과액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 H2O 중의 40 ~ 50% MeCN으로 용리하는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제해서 라세미 화합물(52 g, 61% 수득률)을 제공하고, 이를 키랄 프렙 SFC로 분리하여 (R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(25.1 g, 29.6% 수득률)의 거울상 이성질체 a1과 (S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(25.3 g, 29.7%)의 거울상 이성질체 b1을 제공하였다.
거울상 이성질체 a1: LC-MS [M+H]+ = 212. 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 12.25분(칼럼: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/DEA; 유속: 1.0 mL/분). 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 14.023분(칼럼: YMC，Chiral ART-아밀로오스-C Neo(5 ㎛, 250×4.6 mm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/TFA; 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
거울상 이성질체 b1: LC-MS [M+H]+ = 212. 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 13.57분(칼럼: Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/DEA; 유속: 1.0 mL/분). 키랄 크로마토그래피 리포트: RT = 12.760분(칼럼: YMC，Chiral ART-아밀로오스-C Neo(5 ㎛, 250×4.6 mm; 이동상: 90/10/0.1 헥산/EtOH/TFA; 유속: 1.0 mL/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H).
단계 2: (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서 얻어진, 202 mg, 0.65 mmol), (R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(단계 1의 거울상 이성질체 a1, 185 mg, 0.88 mmol), 및 트리페닐포스판(438 mg, 1.67 mmol)의 용액을 진공 상태로 만들고, 질소 기체로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. THF(2 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(336 mg, 1.66 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성 된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~35% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(317 mg, 92% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 502.
단계 3: (S)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
1,4-디옥산(20 mL)과 물(5 mL) 중의 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(단계 2에서, 317 mg, 0.63 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(207 mg, 0.93 mmol)과 K3PO4(386 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, 질소 기체로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복한 다음, Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.10 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중의 0~5% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(254 mg, 78% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 519.
단계 4: (S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
MeMgBr(THF 중 1M, 4.8 mL, 4.77 mmol)을 무수 THF(10 ml) 중의 (S)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(단계 3에서, 254 mg, 0.49 mmol)의 용액에 N2하에 -30℃에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~4% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 2, 93 mg, 37% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 24.2, 12.2, 4.2 Hz, 1H), 0.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 3
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 3")
Figure pct00251
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 213 mg, 0.69 mmol), 4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1-올(중간체 8, 179 mg, 0.88 mmol), 및 트리페닐포스판(449 mg, 1.71 mmol)의 용액에, THF(2 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(350 mg, 1.73 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~35% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(314 mg, 92% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 495,497.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(314 mg, 0.63 mmol)의 용액에, 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(521 mg, 1.35 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(102 mg, 0.088 mmol), CuI(30 mg, 0.16 mmol), 및 TEA(221 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에서 탈기시키고, 질소 기체로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(176 mg, 55% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 512.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
MeMgBr(THF 중 1M, 3.2 mL, 3.20 mmol)을 무수 THF(10 ml) 중의 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(176 mg, 0.34 mmol)의 용액에 N2하에 -30℃에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~6% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 3, 94 mg, 53% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 512.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.25 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
실시예 4
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 4")
Figure pct00252
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 221 mg, 0.71 mmol), 4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부탄-1-올(중간체 7, 215 mg, 0.97 mmol), 및 트리페닐포스판(471 mg, 1.80 mmol)의 용액을 진공 상태로 만들고, 질소로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. THF(3 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(353 mg, 1.75 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~40% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(339 mg, 93% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 514,516.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(339 mg, 0.66 mmol)의 용액에, 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(568 mg, 1.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(130 mg, 0.11 mmol), CuI(26 mg, 0.14 mmol), 및 TEA(243 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, 질소로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~6% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(194 mg, 55% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 531.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
MeMgBr(THF 중 1M, 3.7 mL, 3.72 mmol)을 무수 THF(10 ml) 중의 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(194 mg, 0.37 mmol)의 용액에 N2하에 -30℃에서 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시키고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~6% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 4, 101 mg, 53% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 531.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 3H).
실시예 5
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 5")
Figure pct00253
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 237 mg, 0.77 mmol), (3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 5, 249 mg, 1.20 mmol)을 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(331 mg, 86% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+= 498, 500.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(331 mg, 0.66 mmol)와 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(528 mg, 1.37 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(217 mg, 64% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 515.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(217 mg, 0.42 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 5, 115 mg, 53% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 515.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 0.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
실시예 6
(S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 6")
Figure pct00254
단계 1: 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-니트로피리딘
THF(500 mL)와 물(150 mL) 중의 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(34.4 g, 122 mmol)의 용액에, N2하에 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(12.6 g, 99.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(8.38 g, 10.3 mmol), 및 K3PO4(42.3 g, 199.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고, N2하에 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10~30% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-니트로피리딘(9.47 g, 33.5 mmol, 34% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 283.
단계 2: 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
1,2-디클로로벤젠(100 mL) 중의 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-니트로피리딘(9.47 g, 33.5 mmol)과 DPPE(22.8 g, 57.3 mmol)의 혼합물을 180℃로 가열하고, N2하에 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(4.12 g, 16.4 mmol, 49% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 251.
단계 3: (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
무수 THF(30 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(1.24 g, 4.96 mmol), (R)-페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(2.52 g, 13.1 mmol), 및 트리페닐포스판(4.71 g, 18.0 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.02 g, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2하에 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.95 g, 2.23 mmol, 45%)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 425.
단계 4: (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
DMF(40 mL) 중의 (S)-6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.95 g, 2.23 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(2.51 g, 6.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.54 g, 0.47 mmol), CuI(0.18 g, 0.95 mmol), 및 TEA(1.02 g, 9.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.63 g, 1.43 mmol, 64% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 442.
단계 5: (S)-3-브로모-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
N-브로모숙신이미드(0.62 g, 3.48 mmol)를 THF(20 mL)와 물(10 mL) 중의 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.63 g, 1.43 mmol)의 용액에 실온에서 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3로 ??칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~3% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 예상되는 (S)-3-브로모-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.71 g, 1.36 mmol, 95%)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 520.
단계 6: (S)-1-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-yl)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄-1-온
1,4-디옥산(20 mL) 중의 (S)-3-브로모-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(0.71 g, 1.36 mmol)의 용액에, N2하에 트리부틸(1-에톡시비닐)-스태난(1.08 g, 2.99 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.27 g, 0.23mmol), 플루오르화세슘(0.71 g, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 용매를 감압하에 제거하여 연황색의 물질을 제공하였다.
이 물질에 THF(10 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 2N HCl(2 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응을 포화 NaHCO3로 ??칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 예상되는 (S)-1-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-yl)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄-1-온(390 mg, 0.81 mmol, 60% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 484.
단계 7: (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
MeMgBr(THF 중 1M, 10.0 mL, 10.0 mmol)을 THF(30 ml) 중의 (S)-1-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-yl)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄-1-온(390 mg, 0.81 mmol)의 용액에 N2하에 -30℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~6% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 6, 84 mg, 0.17 mmol, 44% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 500.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.23 (s, 6H).
실시예 7
(S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-ol("화합물 7")
Figure pct00255
단계 1: (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(30 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 409 mg, 1.32 mmol), (R)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(실시예 2에서 거울상 이성질체 a1, 352 mg, 1.67 mmol), 및 트리페닐포스판(0.52 g, 1.98 mol)의 용액에, N2하에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.49 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2하에 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(442 mg, 0.88 mmol, 67% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 502.
단계 2: (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트("화합물 7-2")
DMF(30 mL) 중의 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(442 mg, 0.88 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(680 mg, 1.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(168 mg, 0.15 mmol), CuI(65 mg, 0.34 mmol), 및 TEA(0.92 g, 8.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(화합물 7-2, 201 mg, 0.38 mmol, 43% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 519.
단계 3: (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(0.20 g, 0.38 mmol)를 (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 7, 38 mg, 0.073 mmol, 19% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.59 (ddd, J = 25.2, 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
실시예 8
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 8")
Figure pct00256
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 200 mg, 0.65 mmol)와 (3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 5, 184 mg, 0.89 mmol)을 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(210 mg, 0.42 mmol, 65%)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 497.
단계 2: 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
THF(20 mL)와 물(5 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(210 mg, 0.42 mmol)의 용액에, N2하에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(210 mg, 0.90 mmol), Pd(dppf)Cl2(112 mg, 0.14 mmol), 및 K3PO4(428 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고, N2하에 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(160 mg, 0.31 mmol, 73% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 515.
단계 3: 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(160 mg, 0.31 mmol)를 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((3-메틸피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 8, 33 mg, 0.064 mmol, 21% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 515.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz,1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.64 (t, J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.31 (t, J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 6H).
실시예 9
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 9")
Figure pct00257
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 200 mg, 0.65 mmol)와 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메탄올(중간체 9, 191 mg, 0.93 mmol)을 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(280 mg, 0.56 mmol, 86%)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 497.
단계 2: 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
THF(20 mL)와 물(5 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(280 mg, 0.56 mmol)의 용액에, N2하에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(210 mg, 0.90 mmol), Pd(dppf)Cl2(102 mg, 0.12 mmol), 및 K3PO4(389 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고, N2하에 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(218 mg, 0.42 mmol, 75% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 514.
단계 3: 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(218 mg, 0.42 mmol)를 2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 9, 59 mg, 0.11 mmol, 26% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 514.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6, 7.2Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz 1H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.2, 11.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.51 - 1.31 (m, 2H).
실시예 10
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 10")
Figure pct00258
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 200 mg, 0.65 mmol)와 4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부탄-1-올(중간체 10, 280 mg, 1.43 mmol)을 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(277 mg, 0.57 mmol, 87%)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 486.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(277 mg, 0.57 mmol)와 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(485 mg, 1.26 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(211 mg, 0.42 mmol, 73% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 442.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(211 mg, 0.42 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(옥사졸-4-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 10, 94 mg, 0.19 mmol, 45% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 503.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 42.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.74 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
실시예 11
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 11")
Figure pct00259
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 6, 단계 2에서, 200 mg, 0.65 mmol)와 4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부탄-1-올(중간체 11, 202 mg, 1.48 mmol)과 트리페닐포스판(387 mg, 1.48 mmol)을 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(257 mg, 0.50 mmol, 77%)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 510.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(257 mg, 0.50 mmol)와 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(788 mg, 2.04 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.38 mmol, 76% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 527.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.38 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-1-(3-메틸피리딘-2-일)부틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 11, 89 mg, 0.17 mmol, 45% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 527.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.86 (s, 2H) 2.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 (d, J = 9.4 Hz, 6H).
실시예 12
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 12")
Figure pct00260
단계 1: (2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
4-브로모옥산(2.24 g, 13.6 mmol)을 주위 온도에서 THF(25 mL) 중의 마그네슘(683 mg, 29.1 mmol)과 1개의 요오드 결정(one crystal of iodine)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 빙수조(ice-water bath)에서 냉각시켰다. 2-메틸옥사졸-4-카브알데히드(1.00 g, 9.00 mmol)를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(40 mL)으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 생성물을 유기 상으로 추출한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)의 두 번째 부분으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 미정제 반응 물질을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 (2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(330 mg, 1.67 mmol, 19% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 198.
단계 2: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(20 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.65 mmol), (2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 12，195 mg, 0.99 mmol), 및 트리페닐포스판(384 mg, 1.33 mmol)의 용액에, N2하에 0℃에서 DIAD(289 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 16시간 동안 28℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(404 mg, 미정제 물질)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 489.
단계 3: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(300 mg, 0.614 mmol)의 용액에, 1-메틸-4-(메틸)-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(498 mg, 1.29 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(92 mg, 0.08 mmol), CuI(29 mg, 0.15 mmol), 및 TEA(203 mg, 1.842 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 3번 플러싱(flush)하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH를 사용하는 Prep-TLC로 정제하여 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(85 mg, 27% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 505.
단계 4: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(85 mg, 0.17 mmol)을 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 12, 15 mg, 18% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H+] = 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.40 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
실시예 13
(S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 13")
Figure pct00261
단계 1: 메틸 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트
3구 둥근 바닥 플라스크에서 THF(400 mL) 중의 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(20.1 g, 159 mmol)의 용액에 실온에서 NaH(8.20 g, 342 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기하에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, N2 분위기하에 SEMCl(29.1 g, 175 mmol)을 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 ??칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0~10% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트(29.3 g, 114 mmol, 71.7% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 257.
단계 2： [5-메톡시카르보닐-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]보론산
3구 둥근 바닥 플라스크에서 THF(10 mL) 중의 메틸 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트(29.10 g, 113.51 mmol)의 용액에 실온에서 Dtbpy(113.51 mmol)와 (1,5-시클로옥타디엔)-(메톡시)이리듐(I) 이합체(2.71 g, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 생성된 혼합물에 HBin(38.10 g, 289.32 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 55℃로 천천히 가온하고, 1시간 동안 계속 교반한 다음, 물(80 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 검정색 물질로서 [5-메톡시카르보닐-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]보론산(33.6 g, 98.6% 수득률)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS [M+H]+= 301.
단계 3： 메틸 5-(5-브로모-3-니트로-2-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트
3구 바닥 플라스크에 N2하에 [5-메톡시카르보닐-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]보론산(37.51 g, 124.92 mmol), 2,5-디브로모-3-니트로-피리딘(38.7 g, 137 mmol), Pd(dppf)Cl2(4.63 g, 6.24 mmol), K3PO4(57.5 g, 216 mmol), 및 THF(400 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기류로 3분 동안 퍼징하고, 응축기(condenser)와 연결한 다음, 38℃로 가온하고 N2 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(3×200 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~40% EtOAC로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(5-브로모-3-니트로-2-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트(17.5 g, 30.6% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 458.
단계 4: 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
3구 둥근 바닥 플라스크에 N2하에서 메틸 5-(5-브로모-3-니트로-2-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-카르복실레이트(15.0 g, 32.8 mmol), 트리에틸 포스파이트(10.5 g, 63.4 mmol), 및 1,2-디클로로벤젠(160 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기류로 3분 동안 퍼징하고, 응축기와 연결한 다음, 140℃로 가온하고 N2 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~10% EtOAC로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(3.40 g, 24.3% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 426.
단계 5: (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
3구 둥근 바닥 플라스크에 N2하에서 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(2.01 g, 4.73 mmol), (R)-(3-플루오로-2-피리딜)-테트라하이드로피란-4-일-메탄올(거울상 이성질체 a1, 1.40 g, 6.63 mmol), 2-(디페닐포스파닐)피리딘(3.47 g, 13.19 mmol), 및 THF(30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기류로 3분 동안 퍼징한 다음, N2 분위기하에 DTAD(3.04 g, 13.19 mmol)를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 32℃로 천천히 가온하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4N HCl(30 mL)에 붓고, EtOAc(2×60 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~20% EtOAC로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(3.02 g, 74% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 619.
단계 6: (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
3구 병에 N2하에서 1,4-디메틸트리아졸(312 mg, 3.21 mmol), (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.51 g, 2.38 mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(167 mg, 238 μmol), 테트라메틸암모늄 아세테이트(634 mg, 4.76 mmol), 및 DMF(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기류로 3분 동안 퍼징하고, 응축기와 연결한 다음, 110℃로 가온하고 N2 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~75% EtOAC로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 물질로서 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(700 mg, 48% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 635.
단계 7: (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
바이얼(vial)에 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(98 mg, 154 μmol), 0.8 mL HCl(12N), 및 0.8 mL EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(62 mg, 80% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 505.
단계 8: (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
바이얼에 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(62 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, N2 분위기하에 Et2O(3M) 중의 MeMgBr 1 mL를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 13, 34 mg, 54.8% 수득률)을 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 505.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.82 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 0.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H).
실시예 14
(S)-2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 14")
Figure pct00262
단계 1: (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
3구 둥근 바닥 플라스크에 N2하에서 1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸(622 mg, 6.22 mmol), (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 13, 단계 5에서, 1.42 g, 2.24 mmol), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(345 mg, 492 μmol), 테트라메틸암모늄 아세테이트(820 mg, 6.16 mmol), 및 DMF(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기류로 3분 동안 퍼징하고, 응축기와 연결한 다음, 110℃로 가온하고 N2 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0~75% EtOAC로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(750 mg, 54% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 638.
단계 2: (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
바이얼에 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(750 mg, 1.18 mol), 7 mL HCl(12 N), 및 7 mL EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하는 Prep-TLC로 정제하여 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(450 mg, 75% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 508.
단계 3： (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 바이얼 내의 DMF(6 mL) 중의 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(601 mg, 1.18 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.16 g, 3.56 mmol)를 첨가한 다음, N2 분위기하에 CD3I(215 mg, 1.48 mmol)를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가온하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 10 mL HCl(1N)로 ??칭시키고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 전개 용매로서 DCM 중의 10% MeOH를 사용하는 Prep-TLC로 정제하여 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(150 mg, 24% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 525.
단계 4: (S)-2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
바이얼에 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(148 mg, 0.282 mmol)와 THF(10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, N2 분위기하에 MeMgBr(THF 중 3M, 4.5 mmol) 1.5 mL를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 ??칭시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 14, 93 mg, 63% 수득률)을 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 525.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H).
실시예 15
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,N,1-트리메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드("화합물 15")
Figure pct00263
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(60 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 1.00 g, 3.23 mmol), 페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(933 mg, 4.85 mmol), 및 트리페닐 포스핀(1.29 g, 6.82 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 DIAD(600 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응계(reaction system)를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5~30% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.31 g, 83% 수득률)를 제공하였다. LC/MS [M+H]+ = 483,485.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 6의 합성을 위해 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.95 g, 4.04 mmol)와 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(2.81 g, 7.27 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.29 g, 2.59 mmol, 64% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 500.
단계 3: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산
메탄올(5 mL)과 H2O(2 mL) 중의 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(148 mg, 0.30 mmol)의 용액에 LiOH(74 mg, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 4N 수성 HCl로 pH = 7로 조절하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산(143 mg, 미정제 물질)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 486.
단계 4: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드
DCM(5 mL) 중의 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산(143 mg, 0.30 mmol)의 용액에 SOCl2(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드(163 mg, 미정제 물질)를 제공하였다.
단계 5: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,N,1-트리메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
THF(3 mL) 중의 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드(54 mg, 0.10 mmol)의 용액에 디메틸아민(126 mg, 2.53 mmol)을 첨가한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,N,1-트리메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 15, 15 mg, 세 단계에 대해서 29% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 513.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 3H).
실시예 16
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드("화합물 16")
Figure pct00264
단계 1: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
암모니아(1,4-디옥산 중의 25%, 5 mL)의 용액에, THF(3 mL) 중의 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드(실시예 15, 단계 4에서, 52 mg, 0.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드(16 mg, 33% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 485.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
실시예 17
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,1-디메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드("화합물 17")
Figure pct00265
단계 1: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,1-디메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
THF(3 mL) 중의 미정제 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드(실시예 15, 단계 4에서, 55 mg, 0.10 mmol)의 용액에, THF(3M, 3 mL) 중의 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 12 mg의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N,1-디메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 17, 11 mg，세 단계의 24% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 499.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, J = 8.2 Hz， 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예 18
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-아민("화합물 18")
Figure pct00266
단계 1: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 1의 합성을 위해 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 15, 단계 2에서, 125 mg, 0.250 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(94 mg, 75% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 499.
단계 2: 3-(2-아지도프로판-2-일)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
DCM(3 mL) 중의 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(94 mg, 0.19 mmol)의 용액에, N2하에 0℃에서 TMSN3(62 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, BF3.OEt2(118 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(5 mL)에 첨가하고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 회전 진공(rotary vacuum)하에 농축시켜 3-(2-아지도프로판-2-일)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(110 mg, 미정제 물질)을 제공하였다.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-아민
메탄올(3 mL) 중의 미정제 3-(2-아지도프로판-2-일)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 습식 Pd/C(20 mg, 18% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, H2로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-아민(화합물 18, 20 mg, 두 단계에 대해서 21% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 499.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08-8.48 (br, J = 10.2 Hz,2H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, J = 6.5 Hz,2H), 7.26-7.22 (m, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, J = 8.45Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, J = 7.5 Hz,2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, J = 7.3 Hz,1H), 1.71 (s, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 1H).
실시예 19
3-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)펜탄-3-올("화합물 19")
Figure pct00267
THF(3 mL) 중의 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 15, 단계 2에서, 103 mg, 0.21 mmol)의 용액에 EtMgBr(THF 중 1 M, 0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 회전 진공 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)펜탄-3-올(화합물 19, 38 mg, 34% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 528.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m,1H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77-3.74 (m,1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 1H).
실시예 20
(S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산("화합물 20")
Figure pct00268
MeOH(5 ml)와 H2O(10 ml) 중의 (S)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 7, 단계 2에서, 36 mg, 0.069 mmol)의 용액에 LiOH(28 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH3COOH를 사용하여 pH를 1로 조절하고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산(화합물 20, 8 mg, 0.016 mmol, 23% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 505.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H).
실시예 21
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드("화합물 21")
Figure pct00269
DMF(15 mL) 중의 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복시산(실시예 20에서, 100 mg, 0.20 mmol)의 용액에, N2하에 HATU(68 mg, 0.18 mmol), NH4Cl(48 mg, 0.90 mmol), 및 DIEA(72 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 순서를 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 21, 10 mg, 0.020 mmol, 10% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+= 504.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 15.9, 12.3, 4.2 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 22
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 22")
Figure pct00270
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(30 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 400 mg, 1.29 mmol), (4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 13, 600 mg, 2.89 mmol), 및 트리페닐 포스핀(850 mg, 3.24 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 DIAD(600 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(170 mg, 26.35% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 498,500.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, DMF(5 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(170 mg, 0.34 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(274 mg, 0.71 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(80 mg, 47.00% 수득률)로 변환시켰다. LC/MS [M+H]+ = 514.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(130 mg, 0.26 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메틸피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 22, 20 mg)로 변환시켰다. LC/MS [M+H]+ = 514.
실시예 23
2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 23")
Figure pct00271
단계 1: (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
DMF(30 mL) 중의 (S)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 7, 단계 1에서, 200 mg, 0.40 mmol)의 용액에, N2하에 1-메틸-4-(메틸-d3)-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(378 mg, 0.97 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(148 mg, 0.13 mmol), CuI(40 mg, 0.21 mmol), 및 TEA(415 mg, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(132 mg, 0.25 mmol, 63% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 522.
단계 2: (S)-2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, (S)-메틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(132 mg, 0.25 mmol)를 (S)-2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 23, 51 mg, 0.098 mmol, 39% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 522.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 27.1, 11.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
실시예 24
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 24")
Figure pct00272
단계 1: 메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 202 mg, 0.65 mmol)와 (3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 14, 184 mg, 0.87 mmol)을 메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(259 mg, 0.52 mmol, 80% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 502.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, DMF(30 mL) 중의 메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(259 mg, 0.52 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(383 mg, 0.98 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(178 mg, 0.34 mmol, 65% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(178 mg, 0.34 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 24, 63 mg, 0.13 mmol, 38% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 20.5, 8.9 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예 25
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 25")
Figure pct00273
단계 1: 메틸 6-브로모-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(30 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 142 mg, 0.46 mmol), (4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 16, 135 mg, 0.60 mmol), 및 트리페닐포스판(284 mg, 1.08 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(243 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2하에 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)에 붓고, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.39 mmol, 85% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 514.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(169 mg, 0.33 mmol)와 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(318 mg, 0.82 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(109 mg, 0.21 mmol, 64% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 531.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(109 mg, 0.21 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((4-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 25, 9 mg, 0.017 mmol, 8% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 531.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 27.0, 8.9 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
실시예 26
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 26")
Figure pct00274
단계 1: 메틸 6-브로모-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(20 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 290 mg, 0.94 mmol), (3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(중간체 17, 320 mg, 1.44 mmol), 및 트리페닐포스판(504 mg, 1.92 mmol)의 용액에, N2하에 25℃에서 DIAD(417 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응을 실온으로 천천히 냉각시키고, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중의 60~70% 아세토니트릴을 사용하는 C-18 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(400 mg, 0.78 mmol, 83% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 515.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(125 mg, 0.24 mmol)와 1-메틸-4-(메틸)-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(197 mg, 0.51 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(120 mg, 93% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 531.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(120 mg, 0.23 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 26, 56 mg, 47% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 531.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 0.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H).
실시예 27
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 27")
Figure pct00275
단계 1: 메틸 6-브로모-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 26의 합성을 위해 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 200 mg, 0.65 mmol)와 1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에탄-1-올(중간체 15, 170 mg, 1.02 mmol)을 메틸 6-브로모-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(288 mg, 0.62 mmol, 96% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 460.
단계 2: 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 합성을 위해 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, DMF(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(288 mg, 0.62 mmol) 및 1-메틸-4-(메틸)-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(509 mg, 1.32 mmol)을 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 34% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 476.
단계 3: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 3의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol)를 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-(1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)에틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 27, 27 mg, 27% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 476.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.33-3.28 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 28
(S)-N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드("화합물 28")
Figure pct00276
단계 1: (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민
DMSO(3 mL) 중의 암모니아(25%, 6 mL)의 용액에, (S)-3-브로모-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 6, 단계 5에서, 201 mg, 0.39 mmol), CuI(43 mg, 0.23 mmol), L-프롤린(35 mg, 0.30 mmol), 및 Cs2CO3(593 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 층을 브라인(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 진공 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(0%~5%)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민(70 mg, 39% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 457.
단계 2: (S)-N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드
피리딘(1 mL) 중의 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민(20 mg, 0.044 mmol)과 DMAP(4 mg, 0.033 mmol)의 용액에, DCM(1 mL) 중의 MsCl(17 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여, (S)-N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드(화합물 28, 2 mg, 8% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 535.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, J = 6.9Hz,2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.4, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.8 Hz,2H), 3.88 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.3 Hz,2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 8.6 Hz,1H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, J = 7.9 Hz,1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H).
실시예 29
(S)-N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아세트아미드("화합물 29")
Figure pct00277
피리딘(1 mL) 중의 (S)-6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민(실시예 28, 단계 1에서, 21 mg, 0.046 mmol)과 DMAP(4 mg, 0.033 mmol)의 용액에, DCM(1 mL) 중의 아세트산 무수물(15 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(2 mL)과 K2CO3(97 mg)에 첨가하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)에 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아세트아미드(화합물 29, 7 mg, 30% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 499.
실시예 30
(R)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 30")
Figure pct00278
단계 1: (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(20 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 212 mg, 0.69 mmol), (S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(실시예 2에서 거울상 이성질체 b1, 176 mg, 0.83 mmol), 및 트리페닐포스판(381 mg, 1.45 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(297 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2하에 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30~50% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(287 mg, 0.57 mmol, 83%)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 502.
단계 2: (R)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중의 (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(271 mg, 0.54 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(417 mg, 1.08 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(103 mg, 0.092 mmol), CuI(40 mg, 0.21 mmol), 및 TEA(0.56 g, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 상태로 만들고, N2로 다시 채우고, 이 과정을 3번 반복하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(126 mg, 0.24 mmol, 45% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 519.
단계 3: (R)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성을 위해 기술된 것과 유사한 절차를 따라, (R)-메틸 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(118 mg, 0.23 mmol)를 (R)-2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 30, 37 mg, 0.071 mmol, 31% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H).
실시예 31
(R)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올("화합물 31")
Figure pct00279
단계 1: (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 2의 단계 2에 기술된 것과 동일한 절차를 따라, 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서 얻어진, 195 mg, 0.627 mmol)와 (S)-(3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(실시예 2에서 거울상 이성질체 b1, 180 mg, 0.856 mmol)을 (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(298 mg, 95% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 502.
단계 2: (R)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 2의 단계 3에 기술된 것과 동일한 절차를 따라, (R)-메틸 6-브로모-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(298 mg, 0.59 mmol)와 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(198 mg, 0.890 mmol)을 (R)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(206 mg, 67% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
단계 3: (R)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
실시예 2의 단계 4에 기술된 것과 동일한 절차를 따라, (R)-메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(206 mg, 0.397 mmoL)를 (R)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 31, 85 mg, 41% 수득률)로 변환시켰다. LC-MS [M+H]+ = 519.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 19.9, 11.5 Hz, 1H), 0.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H).
실시예 32
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘("화합물 32")
Figure pct00280
단계 1: 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF(60 mL) 중의 메틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 1, 단계 2에서, 1.00 g, 3.23 mmol), 페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(933 mg, 4.85 mmol), 및 트리페닐포스판(1.29 g, 6.82 mmol)의 용액에, N2하에 실온에서 DIAD(600 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5~30% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.31 g, 83.28% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 483,485.
단계 2: (6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올
메틸 6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.30 g, 2.69 mmol)를 함유한 EtOH(20 mL)의 용액에, 실온에서 NaBH4(540 mg, 14.27 mmol)와 CaCl2(374 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올(1.05 g, 86.24% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 455,457.
단계 3: 6-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
무수 DCM(40 mL) 중의 (6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올(1.05 g, 2.32 mmol)의 용액에, 실온에서 삼브롬화인(600 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응계를 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(aq)에 붓고, DCM(400 mL)으로 추출하였다. 생성된 유기 상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 6-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(1.12 g, 93.0% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 517,519.
단계 4: 6-브로모-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
6-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(160 mg, 0.31 mmol), N-메틸 피페라진(141 mg, 1.41 mmol) 및 K2CO3(140 mg, 1.01 mmol)를 실온에서 DMF(10 mL)에 혼합하였다. 반응계를 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 여과하고, 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2~10% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(160 mg, 96.0% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 538,540.
단계 5: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
DMF(10 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(160 mg, 0.30 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(290 mg, 0.75 mmol), CuI(40 mg, 0.21 mmol), Pd(PPh3)4(30 mg, 0.026 mmol), 및 TEA(120 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10~60% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(화합물 32, 20 mg)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 554.
실시예 33
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘("화합물 33")
Figure pct00281
단계 1: 6-브로모-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
6-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 32, 단계 3에서, 300 mg, 0.58 mmol)과 메탄설핀산나트륨(Sodium methanesulphinate)(100 mg, 0.98 mmol)을 60℃에서 DMF(10 mL) 용액에 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 2~5% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(90 mg, 29.30% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 517,519.
단계 2: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘
디옥산(6 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(90 mg, 0.17 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(190 mg, 0.49 mmol), PdCl2(PPh3)2(20 mg, 0.028 mmol), 및 DIEA(100 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하고, 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20~60% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-3-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(화합물 33, 45 mg, 49.57% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 31.6, 14.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 34
4-((6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린("화합물 34")
Figure pct00282
단계 1: 4-((6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린
6-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 32, 단계 3에서, 300 mg, 0.59 mmol), 모르폴린(100 mg, 1.15 mmol), 및 K2CO3(300 mg, 2.17 mmol)를 실온에서 DMF(10 mL)에 혼합하였다. 반응계를 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 여과하고, 농축을 위해 감압하였다. 잔류물을 DCM 중의 2~10% MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-((6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린(120 mg, 39.00% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 524,526.
단계 2: 4-((6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린
디옥산(6 mL) 중의 4-((6-브로모-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린(120 mg, 0.23 mmol)의 용액에, N2하에 1,4-디메틸-5-(트리부틸스태닐)-1H-1,2,3-트리아졸(185 mg, 0.48 mmol), PdCl2(PPh3)2(30 mg, 0.043 mmol), 및 DIEA(100 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하고, 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20~60% EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-((6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)모르폴린(화합물 34, 84 mg, 67.50% 수득률)을 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 541.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
실시예 35
N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(메틸설포닐)아세트아미드("화합물 35")
Figure pct00283
단계 1: N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(메틸설포닐)아세트아미드
화합물 N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드(실시예 28, 단계 2에서)을 Prep-HPLC로 정제하는 경우, 또한 3 mg의 N-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(메틸설포닐)아세트아미드(화합물 35, 12% 수득률)를 제공하였다. LC-MS [M+H]+ = 577.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 10.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),1.83-1.79 (m, J = 7.1Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H).
약리학적 시험
1. BRD4(BD1) binding assays(결합 검정)
BRD4(BD1) 생화학적 결합 검정은 HTRF 기술을 사용하여 Sundia MediTech Co.Ltd의 384-웰 화이트 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer)에서 수행되었다.
간단히 말해서, Echo® 550 액체 처리기(liquid handler)(Labcyte, USA)로 20 nL의 화합물을 384-웰 플레이트로 옮긴 다음, 5 ㎕의 BRD4(BD1)(Reaction Biology Company, RD-11-157) 용액 또는 검정 완충액(assay buffer)을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 배양한 후, 각 웰에, 5 ㎕의 바이오틴일화(biotinylated) H4 유래 아세틸화 펩티드{GL Biochem (Shanghai) Ltd에 의해 합성}와 10 ㎕의 검출 용액(detection solution)(Cisbio Assay)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer, USA)를 사용하여 615 nm와 665 nm에서 HTRF 신호를 측정하였다. 이중 파장 신호비(two-wavelength signal ratio): 강도(665 nm)/강도(615 nm)로 결과를 분석하였다. 화합물 존재하의 억제율은, 다음 방정식, 억제율 = (Max-Signal) / (Max-Min)×100%에 따라 계산되었다. GraphPad Prism V5.0 소프트웨어(San Diego, CA)의 데이터를 맞추어, 다음 방정식을 사용하는 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)으로 IC50 값을 구하고, Y = 하단 + (상단-하단) / (1+10^((LogIC50-X)×기울기(HillSlope)), 여기에서, Y는 억제율을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
결과:
BRD4(BD1) 결합 검정의 결과는 다음 표 3에 나타나 있다.
[표 3] BRD4(BD1) 결합 검정의 결과
Figure pct00284
표 3은 본 발명의 화합물이 BRD4(BD1)와 매우 강한 친화성(affinity)을 갖고 있음을 보여준다.
2. 세포 증식 검정(Cell Proliferation Assay)
MTS 검정 프로토콜:
MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염) 검정으로 MV-4-11 세포 증식 분석을 수행하였다. 간단히 말해서, MV-4-11 세포는, 37℃의 온도, 5% CO2, 및 95% 습도하에, 10% (v/v) FBS(소 태아 혈청)가 보충된 IMDM(Iscove's Modified Dubecco's Medium) 배지에서 배양될 것이다. 세포는 로그 성장 기간 동안 각각 수확되고, 혈구계(hemocytometer)로 계산될 것이다. 세포 생존율(cell viability)은 트리판 블루 배제(trypan blue exclusion)에 의해 90%를 초과한다. 완전한 배지(complete medium)를 사용하여 MV-4-11 세포 농도를 1.2×105 세포/mL로 조절한다. 96-웰 플레이트에 100 ㎕의 세포 현탁액을 첨가하고(각 세포 농도에 대해 3중), 최종 세포 밀도는 1.2×104 세포/웰이다. 다음날, DMSO를 사용하여 시험 화합물을 저장 용액(stock solution)으로 용해시킨다. 5 ㎕의 저장 용액을 1 mL의 배지에 분배하고, 25 ㎕의 약물 배지(drug media)를 96-웰 플레이트에 첨가한다. 배지로 연속 희석한 후, 화합물의 최종 농도는 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 nM일 것이다. 플레이트는 3일 동안 배양된 다음, MTS 검정으로 측정될 것이다. 세포를 함유하는 배양 플레이트(culture plate)에 첨가하기 직전에, PMS{페나지늄 메토설페이트(phenazinium methosulfate)} 용액을 MTS 용액에 첨가한다(1:20). 배지에 100 ㎕의 세포를 함유하는 96 웰 검정 플레이트의 각 웰에 20 ㎕의 합한 MTS/PMS 용액을 피펫으로 첨가한다. 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃에서 1~4시간 동안 플레이트를 배양한다. 마이크로 플레이트 분광 광도계(EnvisionR, PerkinElmer)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 기록한다. GraphPad 5.0을 사용하여 데이터를 맞추고, IC50 값을 얻는다.
결과:
세포 증식 활성의 결과는 다음 표 4에 나타나 있다.
[표 4] 세포 증식 활성의 결과
Figure pct00285
표 4는 본 발명의 화합물이 백혈병 세포 MV-4-11에 대해 우수한 억제 효과가 있음을 보여준다.
또한, 본 발명의 화합물은 폐암 세포, 기타 백혈병 암 세포, 골수종 암 세포, 식도암 세포, 및 난소암 세포와 같은 다양한 암 세포에 대해 매우 우수한 억제 효과가 있고, 여기에서, 폐암 세포는 NCI-H526 폐암 세포, NCI-H146 폐암 세포, NCI-H820 폐암 세포, DMS53 폐암 세포, NCI-H446 폐암 세포 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 백혈병 암 세포는 NB4 백혈병 암 세포, JJN-3 백혈병 암 세포, Kasumi-1 백혈병 암 세포, OCI-AML3 백혈병 암 세포, THP-1 백혈병 암 세포 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 골수종 암 세포는 NCI-H929 골수종 암 세포, KMS-11 골수종 암 세포 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 식도암 세포는 COLO-680N 식도암 세포, KYSE-150 식도암 세포, KYSE-270 식도암 세포, KYSE-410 식도암 세포, KYSE-70 식도암 세포, OE19 식도암 세포, T.Tn 식도암 세포, TE-1 식도암 세포 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고; 난소암 세포는 RMG-I 난소암 세포, OVCAR-4 난소암 세포 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

Claims (106)

  1. 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt) 또는 이의 입체 이성질체(stereoisomer)에 있어서,
    Figure pct00286

    상기 식에서:
    X1은 O, S, SO, SO2 또는 NR1로부터 선택되고;
    R1은 수소; 중수소; -CN; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6알킬;
    Figure pct00287
    ; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; 카르복실; -NO2; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형(heterocyclic); 또는 -C3-8탄소고리형(carbocyclic)으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, 카르복실, 또는 -C3-8탄소고리형(carbocyclic)으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; -NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원(membered) 헤테로고리형 고리(heterocyclic ring)를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소; 중수소; 할로겐; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6알킬;
    Figure pct00288
    ; -C2-6알케닐; -C2-6알키닐; 카르복실; -NO2; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21CONR21R22; -NR21SO2R22; -NR21SO2NR21R22; -OCONR21R22; -POR21R22; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -NH2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    A는
    Figure pct00289
    또는
    Figure pct00290
    로부터 선택되고;
    Y1은 N 또는 CRY1로부터 선택되고;
    Y2는 O, S, CRY1RY2 또는 NRY2로부터 선택되고;
    RY1과 RY2 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -OH, NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -COR5, -CONR5R6 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6 각각은 각각의 경우에 수소; 중수소; -OH; -NH2; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 카르복실, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5와 R6은 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~8 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
    W1은 수소; 중수소; 할로겐; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C1-6알킬렌-C1-6알콕시; -C5-10아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-10헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    W2는 수소; 중수소; 할로겐; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C5-10아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-10헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    Z는 수소, 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, 카르복실, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물은 식(I-1)이고:
    Figure pct00291

    식(I-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소(chiral carbon)일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열(absolute configuration)이 R 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    화합물은 식(I-2)이고:
    Figure pct00292

    식(I-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    화합물은 식(II)인:
    Figure pct00293

    식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    화합물은 식(II-1)이고:
    Figure pct00294

    식(II-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    화합물은 식(II-2)이고:
    Figure pct00295

    식(II-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    화합물은 식(III)인:
    Figure pct00296

    식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  8. 제1항, 제4항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 식(III-1)이고:
    Figure pct00297

    식(III-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  9. 제1항, 제4항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 식(III-2)이고:
    Figure pct00298

    식(III-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  10. 제1항에 있어서,
    화합물은 식(IV)인:
    Figure pct00299

    식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서,
    화합물은 식(IV-1)이고:
    Figure pct00300

    식(IV-1)에서 "R"은 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  12. 제1항 또는 제10항에 있어서,
    화합물은 식(IV-2)이고:
    Figure pct00301

    식(IV-2)에서 "S"는 탄소가 키랄 탄소일 때 W1, W2 및 Z와 접촉하는 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타내는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-6알킬;
    Figure pct00302
    ; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; -C1-3알킬;
    Figure pct00303
    ; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-3알킬, -C1-3알킬렌-C3-6탄소고리형, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -SO2(C1-3알킬), 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; -F; -Cl; -Br; -OH; 옥소; -CN; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -SO2(C1-3알킬); -CON(C1-3알킬)2; -SO2N(C1-3알킬)2; -NH2; -NH(C1-3알킬); -N(C1-3알킬)2; N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00304
    ; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11과 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, -메틸렌-4 원 탄소고리형, -메틸렌-5 원 탄소고리형, -메틸렌-6 원 탄소고리형, -에틸렌-3 원 탄소고리형, -에틸렌-4 원 탄소고리형, -에틸렌-5 원 탄소고리형, -에틸렌-6 원 탄소고리형, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 또는 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3),
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    , 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 또는 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소; 중수소; -SOR11; -SO2R11; -SO2NR11R12; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00307
    ; -COOR11; -COR11; -CONR11R12; -POR11R12; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 또는 3 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 또는 R12 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, -SO2CH3, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R11과 R12는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    로부터 선택된 헤테로고리형을 형성하고, 헤테로고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 메톡시, -SO2CH3, -CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
    Figure pct00310
    , -CH2D, -CHD2 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13과 R14는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 또는 1로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
    Figure pct00311
    , -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    , -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -P(O)(CD3)2, -P(O)(CH2CH3)2, -P(O)(CH2CH2CH3)2, -P(O)(CH(CH3)2)2,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -SO2R11, -C1-6알킬,
    Figure pct00319
    , 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -NH2, -NH(C1-6알킬), 또는 -N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  19. 제1항 내지 제13항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -SO2R11, -C1-3알킬,
    Figure pct00320
    , 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -NH2, -NH(C1-3알킬), 또는 -N(C1-3알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  20. 제1항 내지 제13항, 제18항, 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -SO2R11, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
    Figure pct00321
    , 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), 또는 -N(CH3)(CH2CH2CH3)로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R13과 R14 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  21. 제1항 내지 제13항 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -CH3, -CH2D, -CHF2, -CH2F, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, -SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)2,
    Figure pct00325
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -SO2CH3, -CH3, -CHF2, -CD3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3, -CH(CH3)2,
    Figure pct00326
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  24. 제1항 내지 제13항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -C1-6알킬인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  25. 제1항 내지 제13항, 제18항, 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -C1-3알킬인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  26. 제1항 내지 제13항, 제18항, 제24항, 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  27. 제1항 내지 제13항, 제18항 또는 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소; 중수소; 할로겐; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-6알킬;
    Figure pct00327
    ; -C2-6알케닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-8헤테로고리형; 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C3-8탄소고리형, 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SO2(C1-6알킬), 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 할로겐; -OH; 옥소; -CN; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -SO2(C1-6알킬); -CON(C1-6알킬)2; -SO2N(C1-6알킬)2; -NH2; -NH(C1-6알킬); -N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; -C1-3알킬;
    Figure pct00328
    ; -C2-3알케닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -C1-3알킬, -C1-3알킬렌-C3-6탄소고리형, 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1-3알킬)2, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -SO2(C1-3알킬), 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; -F; -Cl; -Br; -OH; 옥소; -CN; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -SO2(C1-3알킬); -CON(C1-3알킬)2; -SO2N(C1-3알킬)2; -NH2; -NH(C1-3알킬); -N(C1-3알킬)2; N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형; 또는 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -C1-3알킬, 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00329
    ; 에테닐; 프로페닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, -메틸렌-4 원 탄소고리형, -메틸렌-5 원 탄소고리형, -메틸렌-6 원 탄소고리형, -에틸렌-3 원 탄소고리형, -에틸렌-4 원 탄소고리형, -에틸렌-5 원 탄소고리형, -에틸렌-6 원 탄소고리형, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형 등으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH2CH2CH3)2, -CON(CH(CH3)2)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH2CH2CH3)2, -SO2N(CH(CH3)2)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3),
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    , 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 또는 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -Br; -OR21; -NR21R22; -CN; -SR21; -SOR21; -SO2R21; -SO2NR21R22; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00332
    ; 에테닐; -COOR21; -COR21; -CONR21R22; -NR21COR22; -NR21SO2R22; -POR21R22; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21과 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -메틸렌-3 원 탄소고리형, 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, -SO2CH3 또는 3 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    로부터 선택된 헤테로고리형을 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, -SO2CH3, -CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
    Figure pct00335
    , -CH2D, -CHD2 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 탄소고리형 고리는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 또는 1로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NHCH3,
    Figure pct00336
    , -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    , -CN, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    , -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    , -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    , -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCF2CH3, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NHCH3,
    Figure pct00353
    , -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    , -CN, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH3CH2), -SO2N(CH2CH2CH3)2,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    , -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    , -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    , -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -PO(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-6알킬,
    Figure pct00371
    , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22 또는 -C3-8탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4~6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N, O, S 또는 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소; 옥소; -C1-6알킬; -NH(C1-6알킬); 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C3-6헤테로고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  35. 제1항 내지 제28항, 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, -C1-3알킬,
    Figure pct00372
    , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -OH, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 4 원 헤테로고리형 고리, 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 옥소, -C1-3알킬, -NH(C1-3알킬), 또는 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 -C4-6헤테로고리형으로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3~6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  36. 제1항 내지 제28항, 제34항, 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NR21R22, -SO2R21, -SO2NR21R22, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
    Figure pct00373
    , -COOR21, -COR21, -CONR21R22, -NR21COR22, -NR21SO2R22, -POR21R22, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되고;
    R21 또는 R22 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21과 R22는 이들 둘 모두가 부착된 질소 원자와 함께 5 원 헤테로고리형 고리, 6 원 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 N 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 각각의 헤테로고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23과 R24는 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 원 탄소고리형 고리, 4 원 탄소고리형 고리, 5 원 탄소고리형 고리, 6 원 탄소고리형 고리를 형성하고, 각각의 탄소고리형 고리는 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    , -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    , -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 또는
    Figure pct00385
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  38. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCD3, -N(CD3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3CH2)2, -N(CH3)(CH3CH2), -NHCH2CH2CH3, -N(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), -N(CH(CH3)2)2, -NHCH2CF3,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    , -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH(CD3)2, -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CD3), -SO2N(CD3)2, -SO2NH(CH2CH3), -SO2N(CH2CH3)2, -SO2NH(CH2CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    , -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -CONH(CD3), -CON(CD3)2, -CONH(CH2CH3), -CON(CH2CH3)2, -CONH(CH2CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2CH2CH3, -NHCOCH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CD3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -P(O)H2, -P(O)H(CH3), -P(O)(CH3)2, -P(O)H(CD3), -PO(CD3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH2CH2CH3)2, -PO(CH(CH3)2)2 또는
    Figure pct00392
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  39. 제1항 내지 제28항, 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, -Cl, -Br, -NH2,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    , -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CH3,
    Figure pct00396
    , -COOH, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 또는
    Figure pct00397
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  40. 제1항 내지 제28항, 제34항, 제35항, 제36항, 또는 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, -Cl, -Br,-NH2,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    , -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CH3,
    Figure pct00400
    , -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -PO(CH3)2 또는
    Figure pct00401
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  41. 제1항 내지 제28항, 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00402
    이고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  42. 제1항 내지 제28항, 제34항, 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  43. 제1항 내지 제28항, 제34항, 제41항, 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  44. 제1항 내지 제28항, 제34항, 제41항, 제42항, 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00403
    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00404
    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00405
    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -COR5, -CONH2, -CONHR5, -CONR5R6, -P(O)H2, -P(O)HR5 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6 각각은 각각의 경우에 중수소; -C1-3알킬; -C5-6아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 -C5-6헤테로아릴; 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOR5, -SO2R5, -SO2NH2, -SO2NHR5, -SO2NR5R6, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -CONH2, -CONHR5, -CONR5R6, -P(O)H2, -P(O)HR5 또는 -POR5R6으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6 각각은 각각의 경우에 중수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 페닐; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
    Figure pct00406
    , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)HCH3, -P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, -PO(CH3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) 또는 -PO(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -SOCH3, -SOCD3, -SOCH2CH3, -SOCH2CH2CH3, -SOCH(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CD3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHCD3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH2CH2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(CD3)2, -SO2N(CH2CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), -SO2N(CH2CH2CH3)2, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CD3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3), -CON(CH2CH2CH3)2, -P(O)H2, -P(O)HCH3, -P(O)HCH2CH3, -P(O)HCH2CH2CH3, -P(O)HCH(CH3)2, -PO(CH3)2, -PO(CH2CH3)2, -PO(CH3)(CH2CH3) 또는 -PO(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  51. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬, -CONH2, -CONHR5 또는 -CONR5R6로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 -C3-6탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  52. 제1항 내지 제47항, 또는 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CONH2, -CONHR5 또는 -CONR5R6로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3 원 탄소고리형, 4 원 탄소고리형, 5 원 탄소고리형, 또는 6 원 탄소고리형으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  53. 제1항 내지 제47항, 제51항, 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3) 또는 -CON(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  54. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제52항, 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CD3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCD3, -CONHCH2CH3, -CONHCD2CD3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    , -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)(CH2CH3) 또는 -CON(CH2CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  55. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제52항, 제53항, 또는 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 또는 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CD3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  56. 제1항 내지 제47항, 또는 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고; -C1-3알킬은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  57. 제1항 내지 제47항, 제51항, 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl 또는 -Br로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  58. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제56항, 또는 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소 또는 -F로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  59. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제56항, 제57항, 또는 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3, -CH2D, -CD2H, -CD3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CD3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CD3), -CH(CF3)2 또는 -CH(CD3)2로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  60. 제1항 내지 제47항, 제51항, 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  61. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제56항, 또는 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  62. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제56항, 제60항, 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는:
    Figure pct00417
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  63. 제1항 내지 제47항, 제51항, 제56항, 제60항, 제61항, 또는 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는:
    Figure pct00418
    로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 카르복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -C1-3알킬렌-C1-3알콕시; 페닐; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르복실, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00419
    ;
    Figure pct00420
    ;
    Figure pct00421
    ;
    Figure pct00422
    ; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시;
    Figure pct00423
    ;
    Figure pct00424
    ;
    Figure pct00425
    ;
    Figure pct00426
    ; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; -CH2CH2OCH2CH3; 페닐; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 수소; 중수소; -F; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필;
    Figure pct00427
    ;
    Figure pct00428
    ;
    Figure pct00429
    ; 메톡시; -CH2OCH3; -CH2CH2OCH3; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 중수소 또는 -F로 선택적으로 치환되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 수소, 중수소, -F, -CH3, -CD3, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CD3, -CH(CH3)2, -CH(CF3)2, -CH(CD3)2,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    , 메톡시, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    또는
    Figure pct00438
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  68. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 F로 치환된 -C1-6알킬 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  69. 제1항 내지 제64항, 또는 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 F로 치환된 -C1-6알킬,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  70. 제1항 내지 제64항, 제68항, 또는 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    W1은 -CH2CH2CF3 또는
    Figure pct00441
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는 수소; 중수소; -F; -Cl; -NH2; -CN; -OH; 카르복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; 페닐; 나프틸; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 8 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 9 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 10 원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로고리형; N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형; 3 원 탄소고리형; 4 원 탄소고리형; 5 원 탄소고리형; 또는 6 원 탄소고리형으로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는 수소; 중수소; 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 중수소, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  74. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    또는
    Figure pct00448
    로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  75. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    또는
    Figure pct00454
    로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    W2는:
    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    Figure pct00463

    또는
    Figure pct00464
    로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 수소, 중수소, -F, -Cl, -OH, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알콕시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 수소, 중수소, -F, -Cl, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 수소 또는 중수소로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 수소인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00465
    는:
    Figure pct00466

    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469
    로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00470
    는:
    Figure pct00471
    로부터 선택되고;
    이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, 메틸, 또는 메톡시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는:
    Figure pct00472
    로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -C1-6알킬이고;
    R2는
    Figure pct00473
    이고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬이고;
    A는
    Figure pct00474
    이고;
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-6알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    W1은 -F로 치환된 -C1-6알킬 또는 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로고리형으로부터 선택되고;
    W2는 페닐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되고;
    Z는 수소 또는 중수소로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -C1-3알킬이고;
    R23과 R24 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬이고;
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -C1-3알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소로 치환된 -C1-3알킬로부터 선택되고;
    W1은 -F로 치환된 -C1-6알킬,
    Figure pct00475
    로부터 선택되고;
    W2는
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    또는
    Figure pct00480
    로부터 선택되고; 이들 각각은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 치환기는 각각의 경우에 -F, -Cl, -Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시로부터 선택되고;
    Z는 수소로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R23 또는 R24 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 중수소로 치환된 메틸, 중수소로 치환된 에틸, 중수소로 치환된 프로필, 또는 중수소로 치환된 이소프로필로부터 선택되고;
    W1은 -CH2CH2CF3 또는
    Figure pct00481
    로부터 선택되고;
    W2는:
    Figure pct00482

    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485

    Figure pct00486

    Figure pct00487
    로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는
    Figure pct00488
    이고;
    R3과 R4 각각은 각각의 경우에 -CH3 또는 -CD3로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은:
    Figure pct00489

    Figure pct00490

    Figure pct00491

    Figure pct00492

    Figure pct00493

    Figure pct00494

    Figure pct00495

    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 추가로:
    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 추가로:
    Figure pct00522

    Figure pct00523

    인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  92. 약학 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체, 및
    적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를
    포함하는, 약학 조성물.
  93. 제92항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 부형제에 대해 약 0.0001 내지 약 10 범위 내의 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 부형제에 대해 약 0.0005 내지 약 0.25 범위 내의 중량비로 존재하는, 약학 조성물.
  95. 브로모 도메인 단백질(bromodomain protein)과 관련된 질병(diseases) 또는 병태(conditions)를 갖는 환자를 치료하는 방법에 있어서,
    제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를
    포함하는, 환자 치료 방법.
  96. 제95항에 있어서,
    브로모 도메인 단백질(bromodomain protein)과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양(solid tumor) 및/또는 혈액 종양(blood tumor)인, 환자 치료 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    고형 종양은 폐암(lung cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer) 및/또는 난소암(ovarian cancer)으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종(myeloma) 및/또는 백혈병(leukemia)으로부터 선택되는, 환자 치료 방법.
  98. 제97항에 있어서,
    폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및/또는 소세포 폐암(small cell lung cancer)을 포함하고; 위장암은 식도암(esophageal cancer)을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL)을 포함하고; 골수종(myeloma)은 다발성 골수종을 포함하는, 환자 치료 방법.
  99. 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물.
  100. 제99항에 있어서,
    브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양 및/또는 혈액 종양인, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물.
  101. 제100항에 있어서,
    고형 종양은 폐암, 위장암, 결장암, 직장암, 대장암 및/또는 난소암으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종 및/또는 백혈병으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물.
  102. 제101항에 있어서,
    폐암은 비소세포 폐암 및/또는 소세포 폐암을 포함하고; 위장암은 식도암을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하고; 골수종은 다발성 골수종을 포함하는, 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 약학 조성물.
  103. 브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체; 또는 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  104. 제103항에 있어서,
    브로모 도메인 단백질과 관련된 질병 또는 병태는 고형 종양 및/또는 혈액 종양인, 용도.
  105. 제104항에 있어서,
    고형 종양은 폐암, 위장암, 결장암, 직장암, 대장암 및/또는 난소암으로부터 선택되고; 혈액 종양은 골수종 및/또는 백혈병으로부터 선택되는, 용도.
  106. 제105항에 있어서,
    폐암은 비소세포 폐암 및/또는 소세포 폐암을 포함하고; 위장암은 식도암을 포함하고; 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및/또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하고; 골수종은 다발성 골수종을 포함하는, 용도.

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