TW202017928A - 新穎三環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式I所示的作為溴結構域和額外末端結構域（bromodomain and extraterminal, BET）抑制劑的某些新穎三環化合物，它們的合成及其用於治療疾病的用途。更具體地，本發明關於可用作BET抑制劑的稠合雜環衍生物，製備這些化合物的方法和治療一種或多種BET溴結構域的抑制提供益處的疾病和病症的方法。

Description

新穎三環化合物
本發明關於式I所示的作為溴結構域與額外末端結構域（bromodomain and extraterminal, BET）抑制劑的某些新穎三環化合物（式I），它們的合成以及它們治療疾病的用途。更具體地，本發明是關於作為BET抑制劑的稠雜環衍生物，製備這些化合物的方法，及治療一種或多種BET溴結構域的抑制提供益處的疾病或病症的方法。
幾種生理過程可能有助於表觀遺傳調控，包括DNA甲基化，非編碼RNA介導的支架（scaffolding）和複合物形成，以及組蛋白修飾。組蛋白修飾是與組蛋白的翻譯後共價修飾相關的過程，組蛋白顯著影響相關DNA被轉錄的能力。賴胺酸乙醯化是一種翻譯後修飾，與細胞訊號傳導和疾病生物學有廣泛的相關性。調節組蛋白中賴胺酸乙醯化的酶被稱為「撰寫者」或組蛋白乙醯轉移酶（HATs），並且調節組蛋白中的賴胺酸脫乙醯的酶被稱為「橡皮擦」或組蛋白脫乙醯酶（HDAC）。溴結構域（Bromodomains，BRDs），表觀遺傳標記的「讀者」，特別地識別組蛋白尾巴上的ε-N-乙醯基賴胺酸（Kac）殘基。
BRD是由四個α-螺旋（αZ、αA、αB和αC）組成的保守的110胺基酸結構域，其包含左手束（bundle）（S.Mujtaba, L.Zeng, MM Zhou,Oncogene , 2007(26), 5521-5527）。α-螺旋通過兩個環區域（ZA和BC）連接在一起並形成與核小體組蛋白中的乙醯化賴胺酸相互作用的表面（C. Dhalluin, J.E. Carlson, L. Zeng et al,Nature , 1999(399), 491-496）。基於結構/序列相似性，存在來自人的46種已知的含溴結構域的蛋白質，其跨越8個家族。其中，溴結構域和額外末端結構域（BET）識別組蛋白H3和H4中的乙醯化賴胺酸殘基。BET家族，包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四個成員，共享兩個N-末端溴結構域和額外的C-末端結構域（ET），表現出高度的序列保守性。據報導，沿著活躍轉錄的基因，BRD2和BRD3與組蛋白結合，並且可能參與促進轉錄延伸（Leroy et al.,Mol. Cell , 2008 30(1), 51-60）。BRD4似乎參與了正轉錄延伸因子複合物（pTEF-I3）的募集，其在RNA聚合酶調節轉錄和增加轉錄輸出中起重要作用（Hargreaves et al.,Cell , 2009 138(1):1294145）。與普遍表現的其他三種BET蛋白不同，BRDT表現通常是睪丸特異性的（M.H. Jones et al,Genomics , 1997 (45), 529-534），BRDT對於精子發生是必須的（E. Shang et al,Development , 2007 (134), 3507-3515）。BET蛋白與乙醯化組蛋白的結合導致將BET蛋白募集到基因的增強子和啟動子區域以進行活性轉錄。由此，它們與共活化因子、抑制因子、轉錄因子和轉錄機制相互作用以形成蛋白質複合物並影響靶基因轉錄（A. Dey et al,Proc. Natl. Acad. Sci , U.S.A., 2003 (100), 8758-8763）。BET蛋白雖然具有相似的結構並且通常增強轉錄，但是基於它們的結合配體調節不同的過程，這通常是組織特異性的。
據認為，BET蛋白主要大體上是通過定位於病理相關基因的超級增強子（SEs）並驅動它們的表現來介導它們在疾病發病機制和進展中的作用（M.A. Dawson et al,Nature , 2011 (478), 529-533; B. Chapuy et al,Cancer Cell , 2013(24), 777-790）。在癌症中，SEs富集於癌基因如MYC 、RUNX1 、FOSL2 、CCND1 、MCL1 和BCL2L1 （B. Chapuy et al.,Cancer Cell , 2013 (24), 777-790; J. Loven,Cell , 2013 (153), 320-334; W.A. Whyte et al.,Cell , 2013 (153), 307-319; D.Hnisz et al.,Cell , 2013 (155), 934-947）。抑制BET蛋白已經成為治療人類疾病的有希望的靶標，這些疾病包括病毒學、心衰、炎症、中樞神經系統（CNS）疾病和多種癌症（J.M. Sahni et al.,Pharmacol. Res. , 2017, 1-21; P. Anand et al.,Cell , 2013 (154), 569-582; C.-Y. Wang et al.,Trends Biochem. Sci , 2015 (40), 468-479; A. Stathis et al.,Cancer Discovery , 2017, 8(1), 1-13）。在臨床開發中報導的小分子BET抑制劑包括RVX-208、GSK-525762A、GSK2820151、OTX-015、CPI-0610、TEN-010/RO6870810、ABBV-075/ABBV-744、BI894999、BMS-986158、INCB054329/INCB057643、ZEN-3694、GS-5829、AZD5153以及Celgene的抑制劑。需要產生比現有BET抑制劑具有改進性質的其他BET抑制劑，例如，改善活性、安全性、藥代動力學和/或藥物動力學。
一方面，本發明提供一種式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物：
Figure 02_image001
I 其中， X1 選自O、S、SO、SO2 或NR1 ； R1 選自氫；氘；-CN；-SOR11 ；-SO2 R11 ；-SO2 NR11 R12 ；-C1-6 烷基；
Figure 02_image004
；-C2-6 烯基；-C2-6 炔基；羧基；-NO2 ；-COOR11 ；-COR11 ；-CONR11 R12 ；-POR11 R12 ；-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C3-8 雜環；或者-C3-8 碳環；且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、羧基或-C3-8 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環；或者-C3-8 碳環；且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；鹵素；-OH；氧代；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-SO2 (C1-6 烷基)；-CON(C1-6 烷基)2 ；-SO2 N(C1-6 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 烷基)；-N(C1-6 烷基)2 ；含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環；或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-C1-6 烷氧基或-C1-6 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； R2 選自氫；氘；鹵素；-OR21 ；-NR21 R22 ；-CN；-SR21 ；-SOR21 ；-SO2 R21 ；-SO2 NR21 R22 ；-C1-6 烷基；
Figure 02_image006
；-C2-6 烯基；-C2-6 炔基；羧基；-NO2 ；-COOR21 ；-COR21 ；-CONR21 R22 ；-NR21 COR22 ；-NR21 CONR21 R22 ；-NR21 SO2 R22 ；-NR21 SO2 NR21 R22 ；-OCONR21 R22 ；-POR21 R22 ；-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C3-8 雜環；或者C3-8 碳環；且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NH2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基或-C3-8 碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫；氘；-OH；NH2 ；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環；或者-C3-8 碳環；且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；鹵素；-OH；氧代；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-SO2 (C1-6 烷基)；-CON(C1-6 烷基)2 ；-SO2 N(C1-6 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 烷基)；-N(C1-6 烷基)2 ；含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環；或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-C1-6 烷氧基或-C1-6 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； A選自
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
； Y1 選自N或CRY1 ； Y2 選自O、S、CRY1 RY2 或NRY2 ； 每個RY1 和RY2 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； 每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NR5 R6 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-COR5 、-CONR5 R6 或-POR5 R6 ；且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氫；氘；-OH；-NH2 ；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環；或者-C3-8 碳環；且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R5 和R6 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；鹵素；-OH；氧代；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-SO2 (C1-6 烷基)；-CON(C1-6 烷基)2 ；-SO2 N(C1-6 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 烷基)；-N(C1-6 烷基)2 ；含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環；或者被氘取代的-C1-6 烷基； n選自0、1、2、3、4、5或6； W1 選自氫；氘；-F；-Cl；-NH2 ；-CN；-OH；羧基；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-C1-3 亞烷基-C1-3 烷氧基；苯基；含有1、2或3個選自N、O雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O雜原子的6-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O雜原子的3-元雜環；含有1、2或3個選自N、O雜原子的4-元雜環；含有1、2或3個選自N、O雜原子的5-元雜環；含有1、2或3個選自N、O雜原子的6-元雜環；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個W1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； W2 選自氫；氘；-F；-Cl；-NH2 ；-CN；-OH；羧基；-C1-3 烷基；-C1-3 烷氧基；苯基；萘基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的7-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的8-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的9-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的10-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的3-元雜環；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的4-元雜環；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的5-元雜環；含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的6-元雜環；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被被1、2、3、4或5個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、羧基、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基。 在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的化合物為式II、III或IV：
Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
II                          III                         IV。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的化合物為式II：
Figure 02_image012
II。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自氫；氘；-SOR11 ；-SO2 R11 ；-SO2 NR11 R12 ；-C1-6 烷基；
Figure 02_image019
；-COOR11 ；-COR11 ；-CONR11 R12 ；-POR11 R12 ；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-8 雜環；或者-C3-8 碳環；且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或-C3-8 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環或-C3-8 碳環；且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O、S或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；鹵素；-OH；氧代；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-SO2 (C1-6 烷基)；-CON(C1-6 烷基)2 ；-SO2 N(C1-6 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 烷基)；-N(C1-6 烷基)2 ；含有1，或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環；或者氘取代的-C1-6 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-6 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2或3； R2 選自氫；氘；鹵素；-OR21 ；-NR21 R22 ；-CN；-SR21 ；-SOR21 ；-SO2 R21 ；-SO2 NR21 R22 ；-C1-6 烷基；
Figure 02_image021
；-C2-6 烯基；-COOR21 ；-COR21 ；-CONR21 R22 ；-NR21 COR22 ；-NR21 SO2 R22 ；-POR21 R22 ；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-8 雜環；或者-C3-8 碳環；且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基或-C3-8 碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環或-C3-8 碳環；且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，每個所述雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O、S或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；鹵素；-OH；氧代；-CN；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；-SO2 (C1-6 烷基)；-CON(C1-6 烷基)2 ；-SO2 N(C1-6 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 烷基)；-N(C1-6 烷基)2 ；含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環；或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-6 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2、3、4、5或6； 所述的A是
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
； 每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NH2 、-SO2 NHR5 、-SO2 NR5 R6 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-COR5 、-CONH2 、-CONHR5 、-CONR5 R6 、-P(O)H2 、-P(O)HR5 或-POR5 R6 ；且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素或-OH； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氘；-C1-3 烷基；-C5-6 芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；或者-C3-6 碳環，且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； Z選自氫、氘、-F、-Cl、-OH、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自氫；氘；-SOR11 ；-SO2 R11 ；-SO2 NR11 R12 ；-C1-3 烷基；
Figure 02_image026
；-COOR11 ；-COR11 ；-CONR11 R12 ；-POR11 R12 ；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-6 雜環；或者-C3-6 碳環；且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環或-C3-6 碳環，且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)或-C3-6 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-OH；氧代；-CN；-C1-3 烷基；-C1-3 烷氧基；-SO2 (C1-3 烷基)；-CON(C1-3 烷基)2 ；-SO2 N(C1-3 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-3 烷基)；-N(C1-3 烷基)2 ；含1個選自N，或O雜原子的-C4-6 雜環；或者被氘取代的-C1-3 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-3 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； n選自0、1、2或3。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自氫；氘；-SOR11 ；-SO2 R11 ；-SO2 NR11 R12 ；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image028
；-COOR11 ；-COR11 ；-CONR11 R12 ；-POR11 R12 ；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的3-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的4-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環、-亞甲基-4-元碳環、-亞甲基-5-元碳環、-亞甲基-6-元碳環、-亞乙基-3-元碳環、-亞乙基-4-元碳環、-亞乙基-5-元碳環、-亞乙基-6-元碳環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代、且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4元雜環、5元雜環或6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1或2個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-CON(CH(CH3 )2 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH(CH3 )2 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3元碳環、4元碳環、5元碳環或6元碳環，且每個碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0、1、2或3。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自氫；氘；-SOR11 ；-SO2 R11 ；-SO2 NR11 R12 ；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image042
；-COOR11 ；-COR11 ；-CONR11 R12 ；-POR11 R12 ；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環；或者3-元碳環；且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )或3-元碳環； 每個R11 或R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環或3-元碳環；且每個R11 或R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 或3-元碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成雜環，該雜環選自
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
，且該雜環獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 、-CON(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3元碳環，且該碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-OH、甲基、乙基、丙基或異丙基； n選自0或1。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自氫、氘、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 CH(CD3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NH(CH3 )、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 NH(CD3 )、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、-CH3 、-CH2 D、-CHF2 、-CH2 F、-CD2 H、-CD3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、-CONH2 、-CONH(CH3 )、-CON(CH3 )2 、-CONH(CD3 )、-CON(CD3 )2 、-CONH(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH3 )2 、-CONH(CH2 CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)H(CH3 )、-PO(CH3 )2 、-P(O)H(CD3 )、-P(O)(CD3 )2 、-P(O)(CH2 CH3 )2 、-P(O)(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)(CH(CH3 )2 )2 、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
或
Figure 02_image141
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是-C1-6 烷基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是-C1-3 烷基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是甲基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 選自氫；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21 ；-NR21 R22 ；-CN；-SR21 ；-SOR21 ；-SO2 R21 ；-SO2 NR21 R22 ；-C1-3 烷基；
Figure 02_image143
；-C2-3 烯基；-COOR21 ；-COR21 ；-CONR21 R22 ；-NR21 COR22 ；-NR21 SO2 R22 ；-POR21 R22 ；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-6 雜環；或者-C3-6 碳環；且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基或-C3-6 碳環； 每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環或-C3-6 碳環；且每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)或-C3-6 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3雜原子選自N、O或SO2 ，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-OH；氧代；-CN；-C1-3 烷基；-C1-3 烷氧基；-SO2 (C1-3 烷基)；-CON(C1-3 烷基)2 ；-SO2 N(C1-3 烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-3 烷基)；-N(C1-3 烷基)2 ；含有1個選自N或O雜原子的-C4-6 雜環；或者被氘取代的-C1-3 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-3 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-3 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2或3。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 選自氫；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21 ；-NR21 R22 ；-CN；-SR21 ；-SOR21 ；-SO2 R21 ；-SO2 NR21 R22 ；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image144
；乙烯基；丙烯基；-COOR21 ；-COR21 ；-CONR21 R22 ；-NR21 COR22 ；-NR21 SO2 R22 ；-POR21 R22 ；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的3-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的4-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜環；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環； 每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環、-亞甲基-4-元碳環、-亞甲基-5-元碳環、-亞甲基-6-元碳環、-亞乙基-3-元碳環、-亞乙基-4-元碳環、-亞乙基-5-元碳環、-亞乙基-6-元碳環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；且每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4元雜環、5元雜環、6元雜環，每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1或2個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-CON(CH(CH3 )2 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH(CH3 )2 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0、1、2或3。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 獨立地選自氫；氘；-F；-Cl；-Br；-OR21 ；-NR21 R22 ；-CN；-SR21 ；-SOR21 ；-SO2 R21 ；-SO2 NR21 R22 ；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image146
；乙烯基；-COOR21 ；-COR21 ；-CONR21 R22 ；-NR21 COR22 ；-NR21 SO2 R22 ；-POR21 R22 ；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環；或者3-元碳環；且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-元碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環或3-元碳環；且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 或3-元碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成雜環，該雜環選自
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image150
Figure 02_image151
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image153
，且所述的每個雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、-SO2 CH3 、-CON(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-元碳環，且所述的碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0或1。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3 、-OCD3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCF2 CH3 、-OCH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 NH2 、-OCH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 NHCH3 、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCD3 、-N(CD3 )2 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 CH2 )2 、-N(CH3 )(CH3 CH2 )、-NHCH2 CH2 CH3 、-N(CH2 CH2 CH3 )2 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH(CH3 )2 )、-N(CH(CH3 )2 )2 、-NHCH2 CF3 、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、-CN、-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH2 CH2 CH3 、-SCH(CH3 )2 、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 CH(CD3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NH(CH3 )、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 NH(CD3 )、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 CH2 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image247
、-CH3 、-CH2 D、-CD2 H、-CD3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、-CONH2 、-CONH(CH3 )、-CON(CH3 )2 、-CONH(CD3 )、-CON(CD3 )2 、-CONH(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH3 )2 、-CONH(CH2 CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHCOCH2 CH3 、-NHCOCH2 CH2 CH3 、-NHCOCH(CH3 )2 、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、-P(O)H2 、-P(O)H(CH3 )、-PO(CH3 )2 、-P(O)H(CD3 )、-PO(CD3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH2 CH2 CH3 )2 、-PO(CH(CH3 )2 )2 、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
或
Figure 02_image141
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 是
Figure 02_image287
； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-6 烷基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-3 烷基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R23 和R24 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R2 是
Figure 02_image289
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NH2 、-SO2 NHR5 、-SO2 NR5 R6 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基、-CONH2 、-CONHR5 、-CONR5 R6 、-P(O)H2 、-P(O)HR5 或-POR5 R6 ；且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br或-OH； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氘；甲基；乙基；丙基；異丙基；苯基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的6-元雜芳基；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環，且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 NHCH2 CH3 、-SO2 NHCH2 CH2 CH3 、-SO2 NHCH(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH2 CH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)HCH3 、-P(O)HCH2 CH3 、-P(O)HCH2 CH2 CH3 、-P(O)HCH(CH3 )2 、-PO(CH3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH3 )(CH2 CH3 )或-PO(CH2 CH2 CH3 )2 ；且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F或甲基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3 、-SOCD3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 NHCD3 、-SO2 NHCH2 CH3 、-SO2 NHCH2 CH2 CH3 、-SO2 NHCH(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CD3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCD3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCD2 CD3 、-CONHCH2 CH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)HCH3 、-P(O)HCH2 CH3 、-P(O)HCH2 CH2 CH3 、-P(O)HCH(CH3 )2 、-PO(CH3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH3 )(CH2 CH3 )或-PO(CH2 CH2 CH3 )2 。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-3 烷基，或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-3 烷基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，每個R3 和R4 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基、異丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的A選自
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
或
Figure 02_image319
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的A獨立地選自
Figure 02_image305
、
Figure 02_image309
或
Figure 02_image313
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W1 選自氫；氘；-F；-Cl；-NH2 ；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image321
；
Figure 02_image323
；
Figure 02_image325
；
Figure 02_image327
；
Figure 02_image329
；
Figure 02_image331
；
Figure 02_image333
；
Figure 02_image335
；
Figure 02_image337
；
Figure 02_image339
；
Figure 02_image341
；
Figure 02_image343
；
Figure 02_image345
；
Figure 02_image347
；
Figure 02_image349
；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；
Figure 02_image351
；
Figure 02_image353
；
Figure 02_image355
；
Figure 02_image357
；
Figure 02_image359
；
Figure 02_image361
；
Figure 02_image363
；
Figure 02_image365
；
Figure 02_image367
；
Figure 02_image369
；
Figure 02_image371
；
Figure 02_image373
；
Figure 02_image375
；
Figure 02_image377
；
Figure 02_image379
；-CH2 OCH3 ；-CH2 CH2 OCH3 ；-CH2 CH2 OCH2 CH3 ；苯基；含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜芳基；含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜芳基；含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜環；含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個W1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W1 選自氫；氘；-F；甲基；乙基；丙基；異丙基；
Figure 02_image321
；
Figure 02_image323
；
Figure 02_image325
；
Figure 02_image327
；
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；
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；
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；
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；
Figure 02_image337
；
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；
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；
Figure 02_image343
；
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；
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；
Figure 02_image349
；甲氧基；-CH2 OCH3 ；-CH2 CH2 OCH3 ；含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜芳基；含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜環；含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個W1 在每次出現時均獨立地可選地不被取代或被氘或-F取代。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W1 選自氫、氘、-F、-CH3 、-CD3 、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、甲氧基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
或
Figure 02_image434
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W1 選自F取代的-C1-6 烷基、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image432
或
Figure 02_image434
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W1 選自-CH2 CH2 CF3 或
Figure 02_image450
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W2 選自氫；氘；苯基；含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基；或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4或5個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W2 選自苯基；含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基；或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W2 選自
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
或
Figure 02_image500
；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，W2 獨立地選自：
Figure 108115066-A0304-0001
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，Z選自氫、氘、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，Z是氫。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，
Figure 02_image598
選自：
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image616
、
Figure 02_image618
、
Figure 02_image620
、
Figure 02_image622
、
Figure 02_image624
、
Figure 02_image626
、
Figure 02_image628
、
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
；且每個
Figure 02_image598
在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的
Figure 02_image598
選自：
Figure 02_image600
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image624
或
Figure 02_image626
； 且每個
Figure 02_image598
在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的A獨立地選自：
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
或
Figure 02_image319
。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是-C1-6 烷基； R2 是
Figure 02_image654
； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-6 烷基； 所示的A是
Figure 02_image656
，或
Figure 02_image657
； 每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-6 烷基或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-6 烷基； W1 選自-F取代的-C1-6 烷基，或6-元雜環，該6-元雜環包含1個選自O的雜原子； W2 選自苯基；含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基；或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫或氘。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是-C1-3 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-3 烷基； 每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-3 烷基，或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-3 烷基； W1 選自-F取代的-C1-6 烷基、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image432
或
Figure 02_image434
； W2 選自
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
或
Figure 02_image486
；且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 選自甲基、乙基、丙基或異丙基； 每個R23 或R24 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基或異丙基； 每個R3 和R4 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基、異丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； W1 選自-CH2 CH2 CF3 或
Figure 02_image450
； W2 選自：
Figure 108115066-A0304-0002
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，R1 是甲基；R2 是
Figure 02_image289
；每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自-CH3 或-CD3 。
在本發明較佳實施方式中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物中，所述的化合物是：
Figure 108115066-A0304-0003
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包括至少一種上述所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，及至少一種藥學上可接受的輔料。
在較佳的實施方式中，其中所述的化合物與所述的輔料的重量比約為0.0001至約為10。
在較佳的實施例中，所述的化合物與所述的輔料的重量比約為0.0005至約為0.25。
另一方面，本發明提供所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物；所述的藥物組合物，在製備治療與溴結構域蛋白相關的疾病或病症的藥物中的應用。
在較佳的實施方式中，所述的與溴結構域蛋白相關的疾病或病症選自實性瘤（solid tumor）和/或血瘤（blood tumor）。
在較佳的實施方式中，所述實性瘤選自肺癌（lung cancer）、消化道腫瘤（gastrointestinal cancer）、大腸癌（colon cancer）、直腸癌（rectal cancer）、結直腸癌（colorectal cancer）和/或卵巢癌（ovarian cancer）；所述血瘤（blood tumor）選自骨髓瘤（myeloma）和/或白血病（leukemia）。
在較佳的實施方式中，所述肺癌包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）和/或小細胞肺癌（small cell lung cancer）；所述消化道腫瘤（gastrointestinal cancer）包括食道癌（esophageal cancer）；所述白血病（leukemia）包括急性髓性白血病（acute myeloid leukemia (AML)）和/或急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia(ALL)）；所述骨髓瘤（myeloma）包括多發性骨髓瘤（multiple myeloma）。
[定義]
除非另有說明，本文所用的術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素基團包括F、Cl和Br。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」包括包括具有直鏈或支鏈的飽和一價烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和環己基。類似地，C1-6 烷基中的C1-6 被定義為直鏈或支鏈排列中該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語「亞烷基」是指通過從如上定義的烷基除去氫原子而獲得的雙官能團。例如，亞甲基（即-CH2 -）、亞乙基（即-CH2 -CH2 -或-CH(CH3 )-）和亞丙基（即-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(-CH2 -CH3 ))-或-CH2 -CH(CH3 )-）。
術語「烯基」是指含有一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，「C2-6 鏈烯基」含有2至6個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語「炔基」含有一個或多個三鍵並且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，「C2-6 炔基」含有2至6個碳原子。代表性的炔基包括但不限於，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語「烷氧基」基團是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」是指含有碳環原子的未取代或取代的單環或多環芳環系統。優選的芳基是單環或雙環6-10元芳環系統。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜環」是指含有一個或多個雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族環系。優選的雜原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優選地，該環是三至八元並且是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度。本定義包括多個取代度，優選一個、兩個或三個取代度。
這種雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮雜環庚基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸和噁二唑。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」表示含有碳和至少一個雜原子的芳環系統。雜芳基可以是單環的或多環的，取代的或未取代的。單環雜芳基在環中可具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可包含1至10個雜原子。多環雜芳基環可含有稠合、螺環或橋環結合，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子（碳原子和雜原子）。雜芳基的實例包括，但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語「碳環」是指取代或未取代的單環、雙環或多環非芳族飽和環，其任選地包括亞烷基連接基，環烷基可通過該亞烷基連接基連接。示例性的「環烷基」基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「氧代」是指氧與所連接的碳原子一起形成
Figure 02_image706
基團。
術語「羧基」是指基團C(O)OH。
如本文所用，術語「組合物」旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以作為多晶型存在，並且因此這些旨在包括在本發明中。另外，一些化合物可與水形成溶劑化物（即水合物）或常見的有機溶劑，這些溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本發明化合物也可以藥學上可接受的鹽的形式存在。對於在醫藥中使用，本發明化合物的鹽是指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽形式包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸性/陰離子鹽通常採用其中鹼性氮用無機酸或有機酸質子化的形式。代表性的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、糖精或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽包括但不限於鋁、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前驅藥。通常，這種前驅藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用特定公開的化合物，或用可能未具體公開的化合物，但給予受試者後在體內轉化為特定化合物的化合物治療描述的各種病症。用於選擇和製備合適的前驅藥衍生物的常規方法描述於例如「前驅藥設計」（“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.）。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立於該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應當理解，本領域普通技術人員可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明包括所述化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生非對映異構物和光學異構物。本發明包括所有這些可能的非對映異構物及其外消旋混合物、它們基本上純的拆分的對映異構物、所有可能的幾何異構物、及其藥學上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構物及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構物的混合物以及分離的特定立體異構物。在用於製備這些化合物的合成方法的過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構物的混合物。
本發明所述「立體異構物」是指分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構物，其包括構型異構物和構象異構物，其中的構型異構物又包括幾何異構物和旋光異構物，旋光異構物主要包括對映異構物和非對映異構物。本發明包括所述化合物的所有可能的立體異構物，特別地，當式I中與W1 、W2 、Z直接相連的碳原子為手性碳時，本發明包括式（I）中
Figure 02_image708
為「R 」構型的立體異構物，以及式（I）中的
Figure 02_image708
為「S 」構型的立體異構物，例如本發明包括的立體異構物包括：
Figure 02_image710
Figure 02_image712
I-1                     I-2
Figure 02_image714
Figure 02_image716
II-1                   II-2
Figure 02_image718
Figure 02_image720
III-1                 III-2
Figure 02_image722
Figure 02_image724
IV-1                 IV-2
式I-1、II-1、III-1、IV-1中「R 」表示當與W1 、W2 和Z相連的碳原子為手性碳時，該手性碳的絕對構型為R 構型。
式I-2、II-2、III-2、IV-2中「S 」表示當與W1 、W2 和Z相連的碳原子為手性碳時，該手性碳的絕對構型為S 構型。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為1 H（氫），2 H（氘）和3 H（氚）。它們通常也表示為D（氘）和T（氚）。在本申請中，CD3 表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括13 C和14 C。本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備，使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑。
除非另有說明，當式I化合物的互變異構物存在時，本發明包括任何可能的互變異構物及其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
當式I化合物及其藥學上可接受的鹽以溶劑化物或多晶型形式存在時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑的類型沒有特別限制，只要溶劑是藥理學上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物是酸性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒鹼製備，包括無機鹼和有機鹼。當本發明的化合物是鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸製備，包括無機酸和有機酸。由於式I化合物用於藥物用途，它們優選以基本上純的形式提供，例如至少60％純，更合適地至少75％純，特別是至少98％純（％是以重量計的重量％）。
本發明的藥物組合物包含式I代表的化合物（或其藥學上可接受的鹽）作為活性成分，藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定的宿主，以及為病症（為治療該病症而正在施用該活性成分）的性質和嚴重程度，但該組合物包括適於口服、直腸、局部和腸胃外（包括皮下、肌肉內和靜脈內）給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域熟知的任何方法製備。
在實踐中，根據常規藥物配製技術，本發明的式I代表的化合物或其前驅藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體組合成緊密混合物。載體可以採取多種形式，這取決於給藥途徑所需的製劑形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內）給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單位存在，例如每個含有預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑（cachets）或片劑。此外，組合物可以粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這些方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備組合物。然後可以方便地將產品成形為所需的樣式。
因此，本發明的藥物組合物可包括藥學上可接受的載體和式I的化合物或藥學上可接受的鹽。式I的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與一種或多種其他治療活性化合物一起包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酏劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單位，其中使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓制或模塑製備，任選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓縮片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。每片優選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，用於人口服給藥的製劑可含有與適當和方便量的載體物質混合的約0.5mg至約5g活性劑，載體物質可占總組合物的約0.05％至約95％。單位劑型通常含有約0.01mg至約2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、 100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
適合腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，優選應該防止如細菌和真菌的微生物的污染下保藏。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用於透皮裝置的形式。利用本發明的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約0.05wt％至約10wt％的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當地包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
通常，每天約0.001mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者每位患者每天約0.05mg至約7g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統（CNS）的疾病和病症，可以通過每天施用每公斤體重約0.001至50mg的化合物，或者每位患者每天約0.05mg至約3.5g來有效地治療。
然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決於包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度的多種因素。
從以下對本發明的書面描述中，這些和其他方面將變得顯而易見。
[製備方法]
有機合成領域的技術人員可採用如下描述的若乾方法及有機合成化學領域熟知的合成方法或該領域技術人員知悉的上述方法的變化很好的合成本發明所述的化合物。優選的方法不限於如下描述的方法。本文引用的文獻以引用的方式整體併入。
下文描述的合成方法意圖說明本發明，而非限制其主題和這些實施例中聲稱的化合物範圍。在製備的起始化合物沒有被描述時，它們是商業上可獲得的或者可以與已知化合物或此處描述的方法類似地製備。文獻中描述的物質可根據公開的合成方法製備。式I的化合物可參考如下方案說明的方法製備。如此處所示，目標化合物是具有與式I描述的相同的結構式的產品。應當理解，任何式I化合物可以通過選擇具有適當取代的試劑來製備。本領域技術人員可以容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應條件。根據有機合成的標準方法（T.W.Green和P.G.M.Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley＆Sons）操作保護基團。使用本領域技術人員顯而易見的方法在化合物合成的某些階段去除這些基團。
在方案1-3中描述了本發明所示化合物的一般合成途徑，其中R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、W1 、W2 和Z等取代基之前已在本文中定義或是可轉化為所需的最終取代基的官能團。取代基Hal是鹵素，L是離去基團，如鹵離子或可以容易地轉化成三氟甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽的羥基。M是合適的偶合配體，例如硼酸、硼酸酯或錫烴。
如方案1所示，使用合適的偶聯催化劑（例如Pd(dppf)Cl2 ），在鹼（如K3 PO4 ）的存在下，將吡唑1與芳族雜環2（例如2,5-二溴-3-硝基吡啶）在THF/H2 O（體積比為5:1）中進行Suzuki偶聯，可以得到3。在膦試劑（如1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)或磷酸三乙酯P(OEt)3 ）和溶劑（如1,2-二氯苯或1,2-二甲基苯）存在及加熱下，3的Cadogan還原環化可以得到三環化合物4。使用三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD），4與烷基化劑5的Mitsunobu反應提供7。7也可以在鹼性條件下（碳酸鉀）由4與烷基化劑6反應產生，其中L是離去基團，例如鹵素、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。通過Suzuki或Stille反應，7與8（其中M是合適的偶聯配體，例如硼酸、硼酸酯或錫烴）偶聯可產生9。在9為外消旋體的情況下，手性分離可提供對映體純的產品。R1 和R2 的進一步衍生化可以提供本發明另外的化合物。例如，當R1 是保護基團時，可以在去保護後進一步官能化；當R2 是酯時，加入格氏試劑或烷基鋰可以產生叔醇。也可以使用例如氫氧化鉀水解酯以得到羧酸，其可以使烷基胺進一步官能化；當R2 是氫時，它可以通過使用NBS等試劑的鹵化反應被鹵素（例如-Br）取代，然後通過偶聯反應進一步官能化，例如Buchwall、Mitszunobu或Stille反應。
方案1
Figure 02_image726
如方案2所示，雜環芳族化合物10可以通過鈀介導的C-H活化直接與7（如方案1中製備）偶聯，得到化合物9。
方案2
Figure 02_image728
或者，雜環芳族化合物10可以用強鹼例如n-BuLi去質子化並轉金屬化為鋅或錫試劑，得到化合物8，其可以通過Negishi或Stille反應與7（如方案1中製備）在合適的鈀催化劑存在下偶聯得到化合物9。這在方案3中說明。
方案3
Figure 02_image730
實施例
使用以下實施例進一步闡明本發明，應該理解這些實施例僅用於說明。本領域技術人員可以毫無疑問地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離其精神和範圍的情況下，可以進行多種修改以將本發明適應於各種用途和條件。因此，本發明不受下文所述的示例性實施例的限制，而是由所附申請專利範圍規定。
縮寫如下表1所示： 表1
Figure 108115066-A0304-0004
中間體的製備
除非另有說明，否則用於製備中間體和實施例的原料是可商購的。
對映異構物a1和對映異構物b1
(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（(R)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol）（「對映異構物a1」） 和 (S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（(S)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol）（「對映異構物b1」）
Figure 02_image732
在N2 下，向Mg（24.3 g，1.00 mol）的THF（500 mL）懸浮液中加入三顆碘晶體，然後通過另外的漏斗滴加純的4-溴四氫-2H-哌喃（100 g，607 mmol），在此期間，控制內部溫度在45℃以下。將反應混合物在環境溫度下繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-30℃，然後通過另外的漏斗滴加3-氟吡啶甲醛（50.3 g，402 mmol）的THF（300 mL）溶液，在此期間保持內部溫度在-20℃至-30℃之間。1小時後，將反應混合物通過薄矽藻土墊過濾。向濾液中加入飽和NH4 Cl（100 mL）水溶液，分為兩層。有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾收集，用EtOAc（200 mL）洗滌。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮。使用反相色譜法純化粗化合物，用40％-50％ MeCN/H2 O洗脫，得到外消旋化合物（52 g，61％收率），將其通過手性製備SFC分離，得到對映異構物a1，(R)- (3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（25.1 g，收率29.6％）和(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（25.3 g，29.7％）。
對映異構物a1：LC-MS[M+H]+ =212。手性色譜報告：RT=12.25 min（柱：Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0 mL/ min）。手性色譜報告：RT=14.023min（柱：YMC，ChiralART-amylose-CNeo(5μm,250×4.6mm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min)）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H)。
對映異構物b1：LC-MS[M+H]+ =212。手性色譜報告：RT=13.57 min（柱：ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25 cm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0 mL/ min）。手性色譜報告：RT=12.760min（柱：YMC，ChiralART-amylose-CNeo(5μm， 250×4.6mm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min)）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H)。
中間體3-中間體17
表2中的中間體使用與對映異構物a1和對映異構物b1的外消旋物相同的方法製備： 表2
Figure 108115066-A0304-0005
實施例1
(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物1」）(S)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 1」)
Figure 02_image764
步骤1：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（Methyl 5-(5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3- carboxylate）
在N2 ，室溫下，向HBPin（26.4 g，0.21 mmol），dtbpy（1.06 g，3.95 mmol）和(1,5-環辛二烯)-(甲氧基)銥(I)二聚體（1.02 g，1.54 mmol）的THF溶液（125 mL）中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯（20.2 g，0.14  mol）。將所得溶液抽真空，充入N2 ，並將該過程重複三次，然後將反應混合物在N2 下回流12小時。然後將反應混合物減壓濃縮得到紅色物體。在1L圓底燒瓶中向得到的粗製物體中加入THF（500 mL）、水（100  mL）、K3 PO4 （65.13 g，0.31 mol）和2,5-二溴-3-硝基吡啶（47.1 g，0.17 mol）。將燒瓶抽真空，充入N2 ，並將該過程重複三次，然後在N2 下加入Pd(dppf)Cl2 （11.3 g，0.014 mmol）。將混合物在N2 下回流3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（500 mL）萃取。萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。使用0-30％EtOAC的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（27.6 g，0.081 mol，57％收率）。LC-MS [M+H]+ =341。
步驟2：6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo [3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
將在1,2-二氯苯（250 mL）中的5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（22.1 g，0.065 mol），DPPE（38.8 g，0.088 mol）的混合物加熱至150℃並在N2 下攪拌4小時。然後將反應緩慢冷卻至室溫。減壓濃縮溶劑。使用30-50％EtOAC的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化粗產物，得到6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（3.98 g，0.013 mol，20％產率）。LC-MS[M+H]+ =309。
步驟3：(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl (S)-6-bromo-1- methyl-4-phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（207m g，0.67 mmol）、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（169 mg，0.88 mmol）和三苯基膦（446 mg，1.70 mmol）的無水THF（10 mL）溶液抽真空並用氮氣回充，此過程重複三次。在室溫下滴加偶氮二甲酸二異丙酯（321 mg，1.59 mmol），將所得溶液攪拌2小時。然後用EtOAc（50 mL）萃取反應物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（315 mg，97％收率）。LC-MS[M+H]+ = 483，485。
步驟4：(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl (S)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（315 mg，0.65 mmol）的1,4-二氧六環（20 mL）和水（5 mL）的溶液中，加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)異噁唑（208 mg，0.93 mmol），Pd(dppf)Cl2 （74 mg，0.091 mmol）和K3 PO4 （402 mg，1.89 mmol）。將混合物抽真空並用氮氣回充，此過程重複三次。所得混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3×50 mL）萃取。分離後，將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（272 mg，84％產率）。LC-MS[M+H]+ = 500。
步驟5：(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
在N2 ，-30℃下，經1分鐘，將MeMgBr（1M的THF溶液，5.0 mL，5.03 mmol）緩慢加入到(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（272 mg，0.54 mmol）的無水THF（10 mL）溶液中。加完後，將反應升至室溫，並攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，並用EtOAc（30 mL）萃取。將收集的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-4％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物1，121 mg，44％收率）。LC-MS[M+H]+ = 500。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.27 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 22.1, 11.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.71(s, 3H), 1.54 (qd,J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.37 (ddd,J = 15.6, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 0.78 (d,J = 12.6 Hz, 1H)。
實施例2
(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物2」） (S)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol (「Compound 2」)
Figure 02_image766
步驟1：(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（「對映異構物a1」）（(R)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol(「Enantiomer a1」)）和 (S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（「對映異構物b1」）（(S)-(3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol(「Enantiomer b1」)）
Figure 02_image768
向鎂（24.3 g，1.00 mol）的THF（500 mL）懸浮液中加入三顆晶碘，然後在N2 下滴加純的4-溴四氫-2H-哌喃（100 g，607 mmol），在此期間內部溫度控制在45℃以下。將反應混合物在環境溫度下繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-30℃，然後加入3-氟吡啶甲醛（50.3 g，402 mmol）的THF（300 mL）溶液，在此期間內溫保持在-20℃至-30℃之間。1小時後，將反應混合物通過薄矽藻土過濾。向濾液中加入飽和NH4 Cl水溶液（100 mL），分離成兩層。有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾收集。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮。使用反相色譜法純化粗化合物，用40％-50％MeCN的H2 O洗脫，得到外消旋化合物（52 g，61％收率），通過手性製備SFC分離，得到(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇的對映異構物a1（25.1 g，29.6％產率）和對映體(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇的對映異構物b1（25.3 g，29.7％）。
對映異構物a1：LC-MS[M+H]+ =212。手性色譜報告：RT=12.25分鐘（柱：Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25cm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0 mL/ min）。手性色譜報告：RT=14.023min（柱：YMC，ChiralART-amylose-CNeo(5μm,250×4.6mm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min)）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m,1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H)。
對映異構物b1：LC-MS[M+H]+ =212。手性色譜報告：RT=13.57分鐘（柱：Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001) 0.46×25cm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速：1.0 mL/ min）。手性色譜報告：RT=12.760min（柱：YMC，ChiralART-amylose-CNeo(5μm， 250×4.6mm；流動相：90/10/0.1己烷/EtOH/TFA；流速：1.0mL/min)）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H), 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H), 2.01 -2.12 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H), 1.24 -1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H)。
步驟2：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（獲自實施例1，步驟2，202 mg，0.65 mmol），(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（來自步驟1中的對映異構物a1，185 mg，0.88 mmol）和三苯基膦（438 mg，1.67 mmol）的無水THF（10 mL）溶液抽真空並用氮氣回充，此過程重複三次。在室溫下滴加偶氮二羧酸二異丙酯（336 mg，1.66 mmol）的THF（2 mL）溶液，將所得溶液攪拌2小時。然後用EtOAc（50 mL）萃取反應物，用飽和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液。所得殘餘物通過矽膠色譜法純化，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（317 mg，92％產率）。LC-MS[M+H]+ =502。
步驟3：(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自步驟2，317 mg，0.63 mmol）在1,4-二氧六環（20 mL）和水（5 mL）的溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)異噁唑（207 mg，0.93 mmol）和K3 PO4 （386 mg，1.82 mmol）。將混合物抽真空並用氮氣回充，此過程重複三次，然後一次性加入Pd(dppf)Cl2 （82 mg，0.10 mmol），並將所得混合物在N2 ，80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3×50 mL）萃取。分離後，將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％EtOAc的MeOH溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（254 mg，78％產率）。LC-MS[M+H]+ =519。
步驟4：(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
在N2 ，-30o C下，經1分鐘，將MeMgBr（1M的THF溶液，4.8 mL，4.77 mmol）緩慢加入到(S)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自步驟3，254 mg，0.49 mmol）的無水THF（10 mL）溶液中。加完後，將反應溫升至室溫，並攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，並用EtOAc（30 mL）萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。使用0-4％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物2，93 mg，37％產率）。LC-MS[M+H]+ =519。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.54 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt,J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 – 3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.66 – 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (ddd,J = 24.2, 12.2, 4.2 Hz, 1H), 0.50 (d,J = 12.2 Hz, 1H)。
實施例3
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物3」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 3」)
Figure 02_image770
步驟1：6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4-(4,4,4- trifluoro-1-phenylbutyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，213 mg，0.69 mmol），4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇（179 mg，0.88 mmol）和三苯基膦（449 mg，1.71 mmol）的無水THF（10 mL）溶液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯（350 mg，1.73 mmol）的THF（2 mL）溶液，將所得溶液攪拌2小時。然後用EtOAc（50 mL）萃取反應。萃取液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物通過矽膠色譜法純化，用0-35％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（314 mg，92％收率）。LC-MS[M+H]+ =495，497。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro- 1-phenylbutyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（314 mg，0.63 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（521 mg，1.35 mmol），四(三苯基膦)鈀（102 mg，0.088 mmol），CuI（30 mg，0.16 mmol）和TEA（221 mg，2.00 mmol）。將混合物真空下脫氣並用氮氣回充，該過程重複三次後在110℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3×50 mL）萃取。分離後，將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（176 mg，55％產率）。LC-MS[M+H]+ =512。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-phenylbutyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
在N2 ，-30o C下，經1分鐘，將MeMgBr（1M的THF溶液，3.2 mL，3.20 mmol）緩慢滴加到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（176 mg，0.34 mmol）的無水THF（10 mL）溶液中。加完後，將反應升至室溫，並攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，並用EtOAc（30 mL）萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯基丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物3，94 mg，53％收率）。LC-MS[M+H]+ = 512。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.40 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d,J = 4.2 Hz, 4H), 7.25 (dd,J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 6.77 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (dd,J = 16.2, 8.0 Hz, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。
實施例4
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物4」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 4」)
Figure 02_image772
步驟1：6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl -4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，221 mg，0.71 mmol），4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁-1-醇（215 mg，0.97 mmol）和三苯基膦（471 mg，1.80 mmol）的無水THF（10 mL）溶液在真空下脫氣並用氮氣回充，該過程重複三次。在室溫下滴加偶氮二甲酸二異丙酯（353 mg，1.75 mmol）的THF（3 mL）溶液，將所得溶液攪拌2小時。然後用EtOAc（50 mL）萃取反應物。用飽和鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（339 mg，93％收率）。LC-MS[M+H]+ =514，516。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro -1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（339 mg，0.66 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（568 mg，1.47 mmol），四(三苯基膦)鈀（130 mg，0.11 mmol），CuI（26 mg，0.14 mmol）和TEA（243 mg，2.20 mmol）。將混合物在真空下脫氣並用氮氣回充，該過程重複三次。所得混合物在110℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3×50 mL）萃取。分離後，將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（194 mg，55％產率）。LC-MS[M+H]+ =531。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro -1-(3-fluoropyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
在N2 ，-30o C下，經1分鐘，將MeMgBr（1M的THF溶液，3.7 mL，3.72 mmol）緩慢加入到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（194 mg，0.37 mmol）的無水THF（10 mL）溶液中。加完後，將反應升至室溫，並攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應。並用EtOAc（30 mL）萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物4，101 mg，53％收率）。LC-MS[M+H]+ =531。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.55 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.66 (m, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.09 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.88 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 – 1.89 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.62 – 1.51 (m, 3H)。
實施例5
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物5」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 5」)
Figure 02_image774
步驟1：6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，237 mg，0.77 mmol），(3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（249 mg，1.20 mmol）轉化為6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（331 mg，86％產率）。LC-MS[M+H]+ =498，500。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4- ((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（331 mg，0.66 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（528 mg，1.37 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（217 mg，64％收率）。LC-MS[M+H]+ =515。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4- ((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（217 mg，0.42 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物5，115 mg，53％收率）。LC-MS[M+H]+ =515。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.54 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 18.8 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.44 – 1.31 (m, 1H), 0.46 (d,J = 12.3 Hz, 1H)。
實施例6
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物6」） (S)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 6」)
Figure 02_image776
步驟1：5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶（5-bromo-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-nitropyridine）
在N2 下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶（34.4 g，122 mmol）的THF（500 mL）和水（150 mL）溶液中加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸（12.6 g，99.7 mmol），Pd(dppf)Cl2 （8.38 g，10.3 mmol）和K3 PO4 （42.3 g，199.1 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物加熱至回流並在N2 下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc（2×100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用10-30％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶（9.47 g，33.5 mmol，34％收率）。LC-MS[M+H]+ =283。
步驟2：6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-bromo-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b] pyridine）
在N2 下，將5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基吡啶（9.47 g，33.5 mmol）和DPPE（22.8 g，57.3 mmol）在1,2-二氯苯（100 mL）中的混合物加熱至180℃並攪拌4小時。然後將反應緩慢冷卻至室溫。減壓濃縮反應混合物。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化粗產物，得到6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（4.12 g，16.4 mmol，49％產率）。LC-MS[M+H]+ =251。
步驟3：(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（(S)-6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在N2 ，室溫下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（1.24 g，4.96 mmol），(R)-苯基(四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇（2.52 g，13.1 mmol）和三苯基膦（4.71 g，18.0 mmol）的無水THF（30 mL）溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯（4.02 g，19.9 mmol）。將所得溶液在N2 下回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.95 g，2.23 mmol，45％）。LC-MS[M+H]+ =425。
步驟4：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（(S)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在N2 下，向(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.95 g，2.23 mmol）的DMF（40 mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑（2.51 g，6.50 mmol），四(三苯基膦)鈀（0.54 g，0.47 mmol），CuI（0.18 g，0.95 mmol）和TEA（1.02 g，9.26 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.63 g，1.43 mmol，64％產率）。LC-MS[M+H]+ =442。
步驟5：(S)-3-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（(S)-3-bromo-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在室溫下，經10分鐘，將N -溴代琥珀醯亞胺（0.62 g，3.48 mmol）小批量加入至(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.63 g，1.43 mmol）的THF（20 mL）和水（10 mL）的溶液中。添加後，將反應在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應，並用EtOAc（100 mL）萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。使用0-3％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到期望的(S)-3-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.71 g，1.36 mmol，95％）。LC-MS[M+H]+ =520。
步驟6：(S)-1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮（(S)-1-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethan-1-one）
在N2 下，向(S)-3-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（0.71 g，1.36 mmol）的1,4-二噁烷（20 mL）溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)-甲錫烷（1.08 g，2.99 mmol），四(三苯基膦)鈀（0.27 g，0.23 mmol），氟化銫（0.71 g，4.67 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物回流20小時。然後在減壓下蒸去溶劑，得到淡黃色物體。在室溫下向該物體中加入THF（10 mL），然後加入2N HCl（2 mL），並攪拌2小時。然後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應，並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到期望的(S)-1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮（390 mg，0.81 mmol，60％產率）。LC-MS[M+H]+ =484。
步驟7：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
在-30℃下，經10分鐘，將MeMgBr（1M的THF溶液，10.0 mL，10.0 mmol）滴加到(S)-1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮（390 mg，0.81 mmol）的THF（30 mL）中。添加後，將反應在室溫下攪拌2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，並用EtOAc（100 mL）萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到期望的(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物6，84 mg，0.17 mmol，44％產率）。LC-MS[M+H]+ =500。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.35 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.46 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.71 (d,J = 13.2 Hz, 4H), 1.23 (s, 6H)。
實施例7
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物7」） (S)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 7」)
Figure 02_image778
步驟1：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 ，室溫下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，409 mg，1.32 mmol），(R)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（實施例2步驟1中的對映體異構物a1，352 mg，1.67 mmol）和三苯基膦（0.52 g，1.98 mol）的無水THF（30 mL）溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.49 g，2.42 mmol）。將所得溶液在N2 下回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（442 mg，0.88 mmol，67％）。LC-MS[M+H]+ =502。
步驟2：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（「化合物7-2」）（(S)-Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol- 5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate(「Compound 7-2」)）
在N2 下，向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（442 mg，0.88 mmol）的DMF（30 mL）溶液中，加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑（680 mg，1.76 mmol），四(三苯基膦)鈀（168 mg，0.15 mmol），CuI（65 mg，0.34 mmol）和TEA（0.92 g，8.35 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（50 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（化合物7-2，201 mg，0.38 mmol，43％產率）。LC-MS[M+H]+ =519。
步驟3：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（0.20 g，0.38 mmol）轉化為(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物7，38 mg，0.073 mmol，19％產率）。LC-MS[M+H]+ =519。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 – 3.74 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.59 (ddd, J = 25.2, 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 0.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
實施例8
2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物8」） 2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 8」)
Figure 02_image780
步驟1：6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，200 mg，0.65 mmol）和(3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（184 mg，0.89 mmol）轉化為6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（210 mg，0.42 mmol，65％）。LC-MS[M+H]+ =497。
步驟2：6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向6-溴-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（210 mg，0.42 mmol）的THF（20 mL）和水（5 mL）溶液中，加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）異噁唑（210 mg，0.90 mmol），Pd(dppf)Cl2 （112 mg，0.14 mmol）和K3 PO4 （428 mg，2.02 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物加熱至回流並在N2 下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法使用30-50％EtOAc的己烷溶液純化殘餘物，得到6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（160 mg，0.31 mmol，73％產率）。LC-MS[M+H]+ =515。
步驟3：2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((3-methylpyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（160 mg，0.31 mmol）轉化為2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物8，33 mg，0.064 mmol，21％產率）。LC-MS[M+H]+ =515。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.56 (d,J = 4.4 Hz,1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.11 (d,J = 6.0Hz, 3H), 3.80 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.64 (t,J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.31 (t,J = 1.6, 1.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.74 – 1.62 (m, 6H)。
實施例9
2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物9」） 2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 9」)
Figure 02_image782
步驟1：6-溴-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1- methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，200 mg，0.65 mmol）和(四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲醇（191 mg，0.93 mmol）轉化為6-溴-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（280 mg，0.56 mmol，86％）。LC-MS[M+H]+ =497。
步驟2：6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) (o-tolyl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向6-溴-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（280 mg，0.56 mmol）的THF（20 mL）溶液和水（5 mL）中，加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)異噁唑（210 mg，0.90 mmol），Pd(dppf)Cl2 （102 mg，0.12 mmol）和K3 PO4 （389 mg，1.83 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物加熱至回流並在N2 下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（218 mg，0.42 mmol，75％產率）。LC-MS[M+H]+ =514。
步驟3：2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)(o-tolyl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（218 mg，0.42 mmol）轉化為2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)(鄰甲苯基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物9，59 mg，0.11 mmol，26％產率）。LC-MS[M+H]+ =514。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.24 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t,J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 7.6, 7.2Hz, 1H), 7.10 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.83 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 10.8 Hz 1H), 3.45 (t,J = 11.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.17 (t,J = 11.2, 11.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (d,J = 2.8 Hz, 6H), 1.89 – 1.72 (m, 2H), 1.69 (d,J = 9.2 Hz, 6H), 1.51 – 1.31 (m, 2H)。
實施例10
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物10」） 2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 10」)
Figure 02_image784
步驟1：6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（6-bromo-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，200 mg，0.65 mmol）和4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-醇（280 mg，1.43 mmol）轉化為6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（277 mg，0.57 mmol，87％）。LC-MS[M+H]+ =486。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1- (oxazol-4-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（277 mg，0.57 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑（485 mg，1.26 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（211 mg，0.42 mmol，73％產率）。LC-MS[M+H]+ =442。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(oxazol-4-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（211 mg，0.42 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物10，94 mg，0.19 mmol，45％產率）。LC-MS[M+H]+ =503。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.38 (d,J = 42.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.74 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。
實施例11
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物11」） 2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 11」)
Figure 02_image786
步驟1：6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1- methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例6步驟2，200 mg，0.65 mmol）和4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁-1-醇（202 mg，1.48 mmol）和三苯基膦（387 mg，1.48 mmol）轉化為6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（257 mg，0.50 mmol，77％）。LC-MS[M+H]+ =510。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4- trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於合成6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯中所描述的步驟，將6-溴-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（257 mg，0.50 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑(788 mg，2.04 mmol)轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（200 mg，0.38 mmol，76％)產率）。LC-MS[M+H]+ =527。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-methylpyridin-2-yl)butyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（200 mg，0.38 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)丁基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物11，89 mg，0.17 mmol，45％收率)。LC-MS [M+H]+ =527。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )　 8.53 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz,1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.86 (s, 2H) 2.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 (d,J = 9.4 Hz, 6H)。
實施例12
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物12」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 12」)
Figure 02_image788
步驟1：(2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（(2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol）
在環境溫度下，將4-溴代噁烷（2.24 g，13.6 mmol）逐滴加入到攪拌的鎂（683 mg，29.1 mmol）和結晶碘的THF（25 mL）懸浮液中。將反應混合物攪拌1小時，然後在冰水浴中冷卻。逐滴加入2-甲基噁唑-4-甲醛（1.00 g，9.00mmol）。然後將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液（40 mL）淬滅並用乙酸乙酯（100 mL）稀釋。產物被萃取到有機相中，隨後分離各層。用第二份乙酸乙酯（50 mL）萃取水層，並將合併的有機相用硫酸鈉乾燥。減壓除去揮發物。在矽膠柱上純化粗反應物，得到(2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（330 mg，1.67 mmol，19％產率）。LC-MS：[M+H]+ =198。
步驟2：6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 ，0℃下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（200 mg，0.65 mmol），(2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（中間體12，195 mg，0.99 mmol）和三苯基膦（384 mg，1.33 mmol）的無水THF（20 mL）溶液中，加入DIAD（289 mg，1.43 mmol）。添加後，將反應加熱至28℃，保持16小時。將反應混合物倒入水中，並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法使用0~50％EtOAc的己烷溶液純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（404 mg，粗品）。LC-MS[M+H]+ =489。
步驟3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4- ((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向6-溴-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（300 mg，0.614 mmol）的DMF（10 mL）溶液中，加入1-甲基-4-(甲基)-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑（498 mg，1.29 mmol），四(三苯基膦)鈀（92 mg，0.08 mmol），CuI（29 mg，0.15 mmol）和TEA（203 mg，1.842 mmol）。將混合物脫氣並用氮氣沖三次並在110℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3×50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮。通過製備型TLC用5％MeOH的DCM溶液純化殘餘物，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（85 mg，27％收率）。LC-MS：[M+H]+ =505。
步驟4：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-((2-methyloxazol-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（85 mg，0.17 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物12，15 mg，18％）。LC-MS:[M+H+ ]=505。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17 – 3.04 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.40 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
實施例13
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物13」） (S)-2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 13」)
Figure 02_image790
步驟1：1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（Methyl 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate）
在室溫下，向三頸圓底燒瓶中的1H-吡唑-3-甲酸甲酯（20.1 g，159 mmol）的THF（400 mL）溶液中加入NaH（8.20 g，342 mmol）。將所得混合物在N2 氣氛下攪拌10分鐘。將反應混合物在冰水浴中冷卻至0℃，然後在N2 氣氛下滴加SEMCl（29.1 g，175 mmol）。然後將反應混合物緩慢升溫至室溫並繼續攪拌2小時。用飽和的NH4 Cl水溶液淬滅反應並用EtOAc（100 mL）萃取。分離後，將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0~10％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（29.3 g，114 mmol，71.7％產率）。LC/MS[M+H]+ =257。
步驟2：[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸（[5-Methoxycarbonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]boronic acid）
在室溫下，向三頸圓底燒瓶中的1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（29.10 g，113.51 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入Dtbpy（113.51 mmol）和，二(1,5-環辛二烯)二甲氧基二銥(I)（1,5-cyclooctadiene)-(methoxy)iridium(I)dimer，2.71 g，4.07 mmol），將混合物抽真空並用N2 回充，並將該過程重複三次。向得到的混合物中加入HBin（38.10 g，289.32 mmol）。然後將反應混合物緩慢升溫至55o C並繼續攪拌1小時，然後用水（80 mL）淬滅。減壓濃縮所得混合物，得到[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸（33.6 g，98.6％產率），未進一步純化直接用於下一步。LC/MS[M+H]+ =301。
步驟3：5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（Methyl 5-(5-bromo-3-nitro-2-pyridyl)-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate）
在N2 下，向三頸底燒瓶中加入[5-甲氧基羰基-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]硼酸（37.51 g，124.92 mmol），2,5-二溴-3-硝基-吡啶（38.7 g，137 mmol），Pd(dppf)Cl2 （4.63 g，6.24 mmol），K3 PO4 （57.5 g，216 mmol）和THF（400 mL）。將混合物用N2 氣流吹掃3分鐘，連接冷凝器，然後在N2 氣氛下溫熱至38℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水（300 mL）中並用EtOAc（3×200 mL）萃取。將收集的有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在旋轉蒸發器上濃縮。所得殘餘物通過矽膠色譜法用0-40％EtOAC的己烷溶液洗脫純化，得到5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（17.5 g，30.6％產率）。LC/MS[M+H]+ =458。
步驟4：6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向三頸圓底燒瓶中加入5-(5-溴-3-硝基-2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羧酸甲酯（15.0 g，32.8 mmol），亞磷酸三乙酯（10.5 g，63.4 mmol）和1,2-二氯苯（160 mL）。將混合物用N2 氣流吹掃3分鐘，連接冷凝器，然後在N2 氣氛下溫熱至140℃並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後倒入水（200 mL）中並用EtOAc（3×150 mL）萃取。將收集的有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脫純化得到的殘餘物，得到6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（3.40 g，24.3％產率）。LC/MS[M+H]+ =426。
步驟5：(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向三頸圓底燒瓶中加入6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（2.01 g，4.73 mmol），(R)-(3-氟-2-吡啶基)-四氫哌喃-4-基-甲醇（對映異構物a1，1.40 g，6.63 mmol），2-(二苯基磷烷基)吡啶（3.47 g，13.19 mmol）和THF（30 mL）。將混合物用N2 氣流吹掃3分鐘，然後在N2 氣氛下滴加DTAD（3.04 g，13.19 mmol）。然後將反應混合物緩慢升溫至32℃並繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入4N HCl（30 mL）中並用EtOAC（2×60 mL）萃取。將收集的有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脫純化得到的殘餘物，得到(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（3.02 g，74％收率）。LC/MS[M+H]+ =619。
步驟6：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向三頸瓶中加入1,4-二甲基三唑（312 mg，3.21 mmol），(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.51 g，2.38 mmol），雙(苯基膦)氯化鈀(II)（167 mg，238μ mol），乙酸四甲基銨（634 mg，4.76 mmol）和DMF（15 mL）。將混合物用N2 氣流吹掃3分鐘，連接冷凝器，然後在N2 氣氛下溫熱至110℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中並用EtOAC（3×20 mL）萃取。將收集的有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法用0-75％EtOAc的己烷溶液洗脫純化得到的殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（700 mg，48％收率）。LC/MS[M+H]+ =635。
步驟7：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3- fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向小瓶中加入(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（98 mg，154umol），0.8  mL HCl（12N）和0.8 mL乙醇。將混合物溫熱至75o C並攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。通過薄層色譜法用5％MeOH的DCM溶液作為展開溶劑純化得到的殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（62 mg，80％收率）。LC/MS[M+H]+ =505。
步驟8：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
向小瓶中加入(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（62 mg，0.123 mmol），將反應混合物在冰-水浴中冷卻至0o C，然後在N2 氣氛下逐滴加入1 mL在Et2 O（3M）中的MeMgBr。然後將反應混合物緩慢升溫至室溫並繼續攪拌1小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應。減壓濃縮反應混合物。通過薄層色譜法用5％MeOH的DCM溶液作為展開溶劑純化得到的殘餘物，得到(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物13，34 mg，54.8％產率）。LC/MS[M+H]+ =505。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.82 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 0.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。
實施例14
(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物14」） (S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 14」)
Figure 02_image792
步驟1：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向三頸圓底燒瓶中加入1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑（622 mg，6.22 mmol），(S)-6-溴-4-((3-氟代吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例13步驟5，1.42 g，2.24 mmol），雙(三苯基膦)氯化鈀（II）（345 mg，492μ mol），乙酸四甲基銨（820 mg，6.16 mmol）和DMF（15 mL）。將混合物用N2 氣流吹掃3分鐘，連接冷凝器，然後在N2 氣氛下溫熱至110℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中並用EtOAc（3×20 mL）萃取。將收集的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法純化用0-75％EtOAc的己烷溶液洗脫得到的殘餘物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（750 mg，54％收率）。LC-MS[M+H]+ =638。
步驟2：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methyl)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向小瓶中加入(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（750 mg，1.18 mol），7 mL HCl（12N）和7 mL EtOH。將混合物溫熱至75℃並攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。通過製備型TLC用5％MeOH的DCM溶液作為展開溶劑純化得到的殘餘物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（450 mg，75％收率）。LC-MS[M+H]+ =508。
步驟3：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫下，向小瓶中的(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（601 mg，1.18 mmol）的DMF（6 mL）溶液中加入Cs2 CO3 （1.16 g，3.56 mmol），然後在N2 氣氛下滴加CD3 I（215 mg，1.48 mmol）。然後將反應混合物緩慢升溫至60℃並繼續攪拌2小時。用10 mL HCl（1N）淬滅反應，並用EtOAc（10 mL）萃取。分離後，將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備型TLC使用10％MeOH的DCM溶液作為展開溶劑純化殘餘物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（150 mg，24％收率）。LC/MS[M+H]+ =525。
步驟4：(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-(methyl-d3)-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
向小瓶中加入(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（148 mg，0.282 mmol）和THF（10 mL），將該反應混合物在冰-水浴中冷卻至0℃，然後在N2 氣氛下滴加1.5 mL MeMgBr（3M的THF溶液，4.5 mmol）。然後將反應混合物緩慢升溫至室溫並繼續攪拌1小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應。減壓濃縮反應混合物。通過反相快速色譜法純化所得殘餘物，得到(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(甲基-D3)-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物14，93 mg，63％收率）。LC/MS[M+H]+ =525。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.68 – 1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 – 1.34 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
實施例15
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N,1-三甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（「化合物15」） 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,N,1-trimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide(「Compound 15」)
Figure 02_image794
步驟1：6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4- (phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫及N2 下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，1.00 g，3.23 mmol），苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（933 mg，4.85 mmol）和三苯基膦（1.29 g，6.82 mmol）的無水THF（60 mL）溶液中加入DIAD（600 mg， 2.97 mmol）。將反應體系攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（400 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法使用5-30％EtOAc的己烷溶液純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.31 g，83％產率）。LC/MS[M+H]+ =483，485。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例6的合成步驟4中所述的方法，6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.95 g，4.04 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（2.81 g，7.27 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.29 g，2.59 mmol，64％產率）。LC-MS[M+H]+ =500。
步驟3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid）
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（148 mg，0.30 mmol）的甲醇（5 mL）和H2 O（2 mL）的溶液中加入LiOH（74 mg，3.09 mmol）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物倒入水（10 mL）中，用飽和NaHCO3 水溶液調節pH=7並用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮，得到粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（143mg，粗品）。LC-MS[M+H]+ =486。
步驟4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-碳醯氯（6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carbonyl chloride）
向粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（143 mg，0.30 mmol）的DCM（5 mL）溶液中加入SOCl2 （2 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時。減壓濃縮混合物，得到粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-碳醯氯（163mg，粗品）。
步驟5：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N,1-三甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,N,1-trimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide）
向粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-碳醯氯（54 mg，0.10 mmol）的THF（3 mL）溶液中加入二甲胺（126 mg，2.53 mmol），然後在環境溫度下攪拌1小時。將混合物真空濃縮，並將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N,1-三甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（化合物15，15 mg，三步收率29％）。LC-MS[M+H]+ =513。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.92 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.37-3.20 (m, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 3H)。
實施例16
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（「化合物16」） 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide(「Compound 16」)
Figure 02_image796
步驟1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide）
向胺（25％的1,4-二噁烷溶液，5 mL）溶液中加入粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-碳醯氯（來自實施例15步驟4，52 mg，0.10 mmol）的THF（3 mL）溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物真空濃縮，並將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（化合物16，16 mg，33％收率）。LC-MS[M+H]+ =485；
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.92 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d,J = 12.4 Hz, 1H)。
實施例17
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,1-二甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（「化合物17」） 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,1-dimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide(「Compound 17」)
Figure 02_image798
步驟1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,1-二甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,1-dimethyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide）
向粗6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3'，4'：4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-碳醯氯（來自實施例15步驟4，55 mg，0.10 mmol）的THF（3 mL）溶液中，加入甲胺的THF溶液（3M，3 mL）。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物真空濃縮，殘餘物通過製備型HPLC純化，得到12mg 6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,1-二甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（化合物17，11mg，三步收率為24％）。LC-MS[M+H]+ =499。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.44-8.41 (m, 2H), 8.21 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.2 Hz, 2H), , 7.31 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m,J = 8.2 Hz， 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.03 (d,J = 12.8 Hz, 1H)。
實施例18
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺（「化合物18」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-amine(「Compound 18」)
Figure 02_image800
步驟1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例1的合成步驟5中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4'：4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例15步驟2，125 mg，0.250 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（94 mg，75％產率）。LC-MS[M+H]+ =499。
步驟2：3-(2-疊氮基丙-2-基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（3-(2-Azidopropan-2-yl)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在0℃和N2 下，向2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（94 mg，0.19 mmol）的DCM溶液（3 mL）中加入TMSN3 （62 mg，0.54 mmol）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘並加入BF3 ‧OEt2 （118 mg，0.83 mmol）。將混合物在環境溫度下攪拌2天。將混合物加入到飽和的NaHCO3 水溶液（5 mL）中並用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥並在旋轉真空下濃縮，得到3-(2-疊氮基丙-2-基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（110mg，粗品）。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-a mine）
向粗3-(2-疊氮基丙-2-基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（110 mg，0.19 mmol）的甲醇（3 mL）溶液中加入濕Pd/C（20 mg，18％w/w）。將混合物抽真空，回填H2 ，並將該過程重複三次。將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時。過濾混合物，濾液真空濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-胺（化合物18，20 mg，兩步產率21％）。LC-MS[M+H]+ =499。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.08-8.48 (br,J = 10.2 Hz,2H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.34-7.30 (m,J = 6.5 Hz,2H), 7.26-7.22 (m,J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88-3.85 (m,J = 8.45Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.34-3.20 (m,J = 7.5 Hz,2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.80 (m,J = 7.3 Hz,1H), 1.71 (s, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 1H)。
實施例19
3-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)戊-3-醇（「化合物19」） 3-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)pentan-3-ol(「Compound 19」)
Figure 02_image802
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例15步驟2，103 mg，0.21 mmol）的THF（3 mL）溶液中為加入EtMgBr（1M的THF溶液，0.2 mL），將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入水（20 mL）中並用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，並在旋轉真空蒸發器上濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)戊-3-醇（化合物19，38 mg，34％收率）。LC-MS[M+H]+ =528。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m,1H), 6.53 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.77-3.74 (m,1H), 3.48-3.37 (m,2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.41 (t,J = 6.8 Hz, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 1H)。
實施例20
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（「化合物20」） (S)-6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid(「Compound 20」)
Figure 02_image804
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例7步驟2，36 mg，0.069 mmol））的MeOH（5 mL）和H2 O（10 mL）溶液中加入LiOH（28 mg，1.17 mmol）。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。用CH3 COOH將反應混合物的pH調節至1並用EtOAc（10 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（化合物20，8 mg，0.016 mmol，23％產率）。LC-MS[M+H]+ =505。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.24 (m, 1H), 0.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。
實施例21
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（「化合物21」） (S)-6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide(「Compound 21」)
Figure 02_image806
在N2 下，向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸（來自實施例20，100 mg，0.20 mmol）的DMF（15 mL）溶液中加入HATU（68 mg，0.18 mmol），NH4 Cl（48 mg，0.90 mmol）和DIEA（72 mg，0.56 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回填，並將該過程重複三次。將所得混合物在25℃下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺（化合物21，10 mg，0.020 mmol，10％產率）。LC-MS[M+H]+ =504。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 15.9, 12.3, 4.2 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H)。
實施例22
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物22」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 22」)
Figure 02_image808
步驟1：6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-1-methyl-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫，N2 下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯的溶液（來自實施例1步驟2，400 mg，1.29 mmol），(4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（中間體13，600 mg，2.89 mmol）和三苯基膦（850 mg，3.24 mmol）的無水THF（30 mL）溶液中加入DIAD（600 mg，2.97 mmol）。將混合物攪拌18小時。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（200 mL）萃取。將所得有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠色譜法使用5-50％EtOAc的己烷溶液洗脫純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（170 mg，26.35％產率）。LC-MS[M+H]+ =498，500。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4- ((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟2中所述的方法，6-溴-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（170 mg，0.34 mmol）的DMF（5 mL）溶液和1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（274 mg，0.71 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（80 mg，47.00％產率）。LC/MS[M+H]+ =514。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((4-methylpyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（130 mg，0.26 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物22，20mg）。LC/MS[M+H]+ =514。
實施例23
(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物23」） (S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 23」)
Figure 02_image810
步驟1：(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(S)-Methyl 4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 下，向(S)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例7步驟1，200 mg，0.40 mmol）的DMF（30 mL）溶液中加入1-甲基-4-(甲基-D3)-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（378 mg，0.97 mmol），四(三苯基膦)鈀（148 mg，0.13 mmol），CuI（40 mg，0.21 mmol）和TEA（415 mg，3.77 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回填，並將該過程重複三次。將所得混合物在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（132 mg，0.25 mmol，63％產率）。LC-MS[M+H]+ =522。
步驟2：(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(S)-2-(4-((3-Fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-6-(1-methyl-4-(methyl-d3)-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將(S)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(132 mg，0.25 mmol）轉化為(S)-2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-D3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物23，51 mg，0.098 mmol，39％產率）。LC-MS[M+H]+ =522。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 27.1, 11.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
實施例24
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物24」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 24」)
Figure 02_image812
步驟1：6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟1中所述的方法，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，202 mg，0.65 mmol）和(3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（中間體14，184 mg，0.87 mmol）轉化為6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（259 mg，0.52 mmol，80％產率）。LC-MS[M+H]+ =502。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin -4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟2中所述的方法，將DMF（30 mL）中的6-溴-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（259 mg，0.52 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（383 mg，0.98 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（178 mg，0.34 mmol，65％產率）。LC-MS[M+H]+ =519。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（178 mg，0.34 mmol)轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物24，63 mg，0.13 mmol，38％產率)。LC-MS[M+H]+ =519。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 20.5, 8.9 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
實施例25
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物25」） 2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 25」)
Figure 02_image814
步驟1：6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫，N2 下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，142 mg，0.46 mmol），(4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（中間體16，135 mg，0.60 mmol）和三苯基膦（284 mg，1.08 mmol）的無水THF溶液（30 mL）中加入偶氮二甲酸二異丙酯（243 mg，1.20 mmol）。在N2 下，將所得溶液回流2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入EtOAc（50 mL）中並用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（200 mg，0.39 mmol，85％產率）。LC-MS[M+H]+ =514。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((4- methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟2中所述的方法，將6-溴-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（169 mg，0.33 mmol）和1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（318 mg，0.82 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（109 mg，0.21 mmol，64％產率）。LC-MS[M+H]+ =531。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((4-methoxypyridin-3-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（109 mg，0.21 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物25，9 mg，0.017 mmol，8％產率）。LC-MS[M+H]+ =531。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 27.0, 8.9 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H)。
實施例26
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物26」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 26」)
Figure 02_image816
步驟1：6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在25℃，N2 下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，290 mg，0.94 mmol），(3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（中間體17，320 mg，1.44 mmol）和三苯基膦（504 mg，1.92 mmol）的無水THF（20 mL）溶液中加入DIAD（417 mg，2.06 mmol。添加後，將反應加熱至40℃，保持2小時。然後將反應緩慢冷卻至室溫，將反應混合物倒入水中，並用EtOAc（100 mL）萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用60-70％乙腈水溶液，通過C-18色譜法純化殘餘物，得到6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（400 mg，0.78 mmol，83％產率）。LC-MS[M+H]+ =515。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3- methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟2中所述的方法，將6-溴-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（125 mg，0.24 mmol）和1-甲基-4-(甲基)-5(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（197 mg，0.51 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（120 mg，93％收率）。LC-MS：[M+H]+ =531。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-methoxypyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（120 mg，0.23 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物26，56 mg，47％產率）。LC-MS：[M+H]+ =531。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.83 – 1.76 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 – 1.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 0.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H)。
實施例27
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物27」） 2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 27」)
Figure 02_image818
步驟1：6-溴-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-bromo-4-(1-(4-fluoro -2,6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例26的合成步驟1中所述的方法，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，200 mg，0.65 mmol）和1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙-1-醇（中間體15，170 mg，1.02 mmol）轉化為6-溴-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（288 mg，0.62 mmol，96％產率）。LC-MS[M+H]+ =460。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2,6- dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照類似於實施例3的合成步驟2中所述的方法，將6-溴-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（288 mg，0.62 mmol）的DMF（10 mL）溶液和1-甲基-4-(甲基)-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（509 mg，1.32 mmol）轉化為6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（100 mg，34％收率）。LC-MS[M+H]+ =476。
步驟3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（2-(6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-(1-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)ethyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照類似於實施例3的合成步驟3中所述的方法，將6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（100 mg，0.21 mmol）轉化為2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物27，27 mg，27％收率）。LC-MS[M+H]+ =476。
1 HNMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.33-3.28 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.31 (s,3H)。
實施例28
(S)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲磺醯胺（「化合物28」） (S)-N-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methanesulfonamide(「Compound 28」)
Figure 02_image820
步驟1：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-胺（(S)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-a mine）
向胺（25％，6 mL）的DMSO（3 mL）溶液中加入(S)-3-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（實施例6步驟5，201 mg，0.39 mmol），CuI（43 mg，0.23 mmol）L-脯胺酸（35 mg，0.30 mmol）和Cs2 CO3 （593 mg，1.82 mmol）。將混合物在110℃下攪拌3天。將混合物倒入水（50 mL）中並用EtOAc（150 mL）萃取。將收集的有機層用飽和鹽水（50 mL）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，並在旋轉真空蒸發器上濃縮。通過矽膠柱色譜用DCM/MeOH（0％-5％）純化殘餘物，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-胺（70 mg，39％產率）。LC-MS[M+H]+ =457。
步驟2：(S)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲磺醯胺（(S)-N-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methanesulfonamide）
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-胺（20 mg，0.044 mmol）和DMAP（4 mg，0.033 mmol）的吡啶（1 mL）溶液中加入MsCl（17 mg，0.15 mmol）的DCM（1 mL）溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物倒入水（20 mL）中並用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到期望的(S)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲磺醯胺（化合物28，2 mg，8％收率）。LC-MS[M+H]+ =535。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, J = 6.9Hz,2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.4, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.8 Hz,2H), 3.88 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.3 Hz,2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 8.6 Hz,1H), 2.31 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, J = 7.9 Hz,1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H)。
實施例29
(S)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙醯胺（「化合物29」） (S)-N-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)acetamide(「Compound 29」)
Figure 02_image822
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-胺（來自實施例28步驟1，21 mg，0.046 mmol）和DMAP（4 mg，0.033 mmol）的吡啶（1 mL）溶液中加入乙酸酐（15 mg，0.15 mmol）的DCM（1 mL）溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物倒入水（20 mL）中並用EtOAc（60 mL）萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物加入到甲醇（2 mL）和K2 CO3 （97mg）中並在環境溫度下攪拌16小時。將混合物加入EtOAc（20 mL）中並過濾。將濾液真空濃縮，並將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到(S)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙醯胺（化合物29，7 mg，30％收率）。LC-MS[M+H]+ =499。
實施例30
(R)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物30」） (R)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 30」)
Figure 02_image824
步驟1：(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(R)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在N2 ，室溫下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，212 mg，0.69 mmol），(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（實施例2中的對映體異構物b1，176 mg，0.83 mmol），三苯基膦（38 mg，1.45 mol）的無水THF（20 mL）溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯（297 mg，1.47 mmol）。將所得溶液在N2 下回流2小時，冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（30 mL）萃取，將所得有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品。使用30-50％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（287 mg，0.57 mmol，83％）。LC-MS[M+H]+ =502。
步驟2：(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(R)-Methyl 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4- ((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
向(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（271 mg，0.54 mmol）的DMF（20 mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三氮唑（417 mg，1.08 mmol），四(三苯基膦)鈀（103 mg，0.09 mmol），CuI（40 mg，0.21 mmol）和TEA（0.56 g，5.12 mmol）。將混合物抽真空，用N2 回充，並將該過程重複三次。將所得混合物在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應液倒入水中並用EtOAc（30 mL）萃取分離。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（126 mg，0.24 mmol，45％）。LC-MS[M+H]+ =519。
步驟3：(R)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(R)-2-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
參照合成2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇中所描述的步驟，由(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（118 mg，0.23 mmol）合成(R)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物30，37 mg，0.071 mmol，31％收率）。LC-MS[M+H]+ =519。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 – 8.48 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.69 – 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.44 – 1.35 (m, 1H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。
實施例31
(R)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（「化合物31」） (R)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol(「Compound 31」)
Figure 02_image826
步驟1：(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(R)-Methyl 6-bromo-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照與實施例2步驟2中相同的方法，將6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（由實施例1，步驟2獲得，195mg，0.627mmol）和(S)-(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（來自實施例2的對映異構物b1，180mg，0.856mmol）轉化為(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（298mg，95％收率）。LC-MS[M+H]+ =502。
步驟2：(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（(R)-Methyl 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
按照與實施例2步驟3中相同的方法，將(R)-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（298mg，0.59mmol）和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異噁唑（198mg，0.890mmol）轉化為(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（206mg，67%%產率）。LC-MS[M+H]+ =519。
步驟3：(R)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（(R)-2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-((3-fluoropyridin-2-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propan-2-ol）
按照與實施例2步驟4中相同的步驟，將(R)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（206mg，0.397mmol）轉化為(R)-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇（化合物31，85mg，41％收率）。LC-MS[M+H]+ =519。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.54 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dt,J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 3.11 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 – 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 1.40 (dd,J = 19.9, 11.5 Hz, 1H), 0.51 (d,J = 12.9 Hz, 1H)。
實施例32
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（「化合物32」） 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine(「Compound 32」)
Figure 02_image828
步驟1:6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（methyl 6-bromo-1-methyl-4- (phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylate）
在室溫，N2 下，向6-溴-1-甲基-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（來自實施例1步驟2，1.00g，3.23mmol），苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇（933mg，4.85mmol）和三苯基膦（1.29g，6.82mmol）的無水THF（60mL）溶液中加入DIAD（600mg，2.97mmol）。將反應體系攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（400mL）萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用5-30％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.31g，83.28％產率）。LC-MS[M+H]+ =483，485。
步驟2：(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methanol）
在室溫下，向6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯（1.30g，2.69mmol）的EtOH（20mL）溶液中加入NaBH4 （540mg，14.27mmol）和CaCl2 （374mg，3.36mmol）。將反應體系攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並用EtOAc（200mL）萃取。將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（1.05g，86.24％產率）。LC-MS[M+H]+ =455，457。
步驟3：6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-bromo-3-(bromomethyl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在室溫下，向(6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（1.05g，2.32mmol）的無水DCM(40mL）溶液中加入三溴化磷（600mg，2.97mmol）。將反應體系攪拌1小時。將反應混合物倒入NaHCO3 （水溶液）中並用DCM（400mL）萃取。將所得有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（1.12g，93.0％產率）。LC-MS[M+H]+ =517，519。
步驟4:6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-bromo-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在室溫下，將6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（160mg，0.31mmol），N-甲基哌嗪（141mg，1.41mmol）和K2 CO3 （140mg，1.01mmol）在DMF（10mL）中混合。將反應體系攪拌2小時。將反應體系過濾，減壓濃縮有機相。使用2-10％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（160mg，96.0％產率）。LC-MS[M+H]+ =538，540。
步驟5:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在N2 下，向6-溴-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（160mg，0.30mmol）的DMF（10mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三唑（290mg，0.75mmol），CuI（40mg，0.21mmol），Pd(PPh3 )4 （30mg，0.026mmol）和TEA（120mg，1.09mmol）。將混合物用N2 吹掃2分鐘，並在110℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並用EtOAc（100mL）萃取。分離後，將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用10-60％EtOAc的己烷溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（化合物32，20mg）。LC-MS[M+H]+ =554。
實施例33
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（「化合物33」） 6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine(「Compound 33」)
Figure 02_image830
步驟1:6-溴-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-bromo-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在60℃下，將6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（來自實施例32步驟3，300mg，0.58mmol）和甲亞磺酸鈉（Sodium methanesulphinate，100mg，0.98mmol）在DMF（10mL）溶液中攪拌。將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。倒入水中，用EtOAc（100mL）萃取。分離後，將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使用2-5％MeOH的DCM溶液，將殘餘物通過矽膠色譜法純化，得到6-溴-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（90mg，29.30％產率）。LC-MS[M+H]+ =517，519。
步驟2:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-3-((methylsulfonyl)methyl)-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridine）
在N2 下，向6-溴-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（90mg，0.17mmol）的二噁烷（6mL）溶液中，加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（190mg，0.49mmol），PdCl2 (PPh3 )2 （20mg，0.028mmol）和DIEA（100mg，0.77mmol）。將混合物用N2 吹掃2分鐘，在110℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並用EtOAc（100mL）萃取。分離後，將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，使用20-60％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（化合物33，45mg，49.57％收率）。LC-MS[M+H]+ =534。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 31.6, 14.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 1.64 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.59 – 1.45 (m, 2H), 1.00 (d,J = 12.2 Hz, 1H)。
實施例34
4-((6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（「化合物34」） 4-((6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine(「Compound 34」)
Figure 02_image832
步驟1:4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（4-((6-bromo-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine）
在室溫下，將6-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶（來自實施例32步驟3，300mg，0.59mmol），嗎啉（100mg，1.15mmol）和K2 CO3 （300mg，2.17mmol）在DMF（10mL）中混合。將反應體系攪拌2小時。將反應體系過濾並減壓濃縮。使用2-10％MeOH的DCM溶液，通過矽膠色譜法純化殘餘物，得到4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（120mg，39.00％產率）。LC-MS[M+H]+ =524，526。
步驟2:4-((6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（4-((6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl)morpholine）
在N2 下，向4-((6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（120mg，0.23mmol）的二噁烷（6mL）溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三氮唑（185mg，0.48mmol），PdCl2 (PPh3 )2 （30mg，0.043mmol）和DIEA（100mg，0.77mmol）。將混合物用N2 吹掃2分鐘，在110℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫。倒入水中，用EtOAc（100mL）萃取。分離後，將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化，使用20-60％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到4-((6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉（化合物34，84mg，67.50％產率）。LC-MS[M+H]+ =541。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.86 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.71 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.47 – 3.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.63 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 1.42 – 1.33 (m, 1H), 1.14 (d,J = 13.5 Hz, 1H)。
實施例35
N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺（「化合物35」） N-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-N-(methylsulfonyl)acetamide(「Compound 35」)
Figure 02_image834
步驟1: N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺（N-(6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-methyl-4-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1,4-dihydropyrazolo[3',4':4,5]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-N-(methylsulfonyl)acetamide）
當化合物N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)甲磺醯胺（來自實施例28步驟2）通過製備型HPLC純化時，也得到3mg N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺（化合物35，12％收率）。LC-MS[M+H]+ =577。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ8.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.47 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.02-3.89 (m, J = 9.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, J = 11.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, J = 10.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),1.83-1.79 (m, J = 7.1Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H)。
藥理學測試
1.BRD4（BD1）親和力測試
由桑迪亞醫藥技術有限責任公司（Sundia MediTech Co.Ltd）使用HTRF技術在384孔白板（OptiPlate-384，PerkinElmer）中進行BRD4（BD1）生化結合測試。
簡而言之，通過Echo®550液體處理器（Labcyte，USA）將20nL化合物轉移至384孔板，然後將5μL BRD4（BD1）（ReactionBiologyCompany，RD-11-157）溶液或測定緩衝液加至每個孔中。在室溫下孵育15分鐘後，向每個孔中加入5μL生物素化的H4衍生的乙醯化肽（由GL Biochem(Shanghai)Ltd合成）和10μL的檢測溶液（Cisbio Assay）。在室溫下孵育1小時後，使用EnVision Multilabel PlateReader（PerkinElmer，USA）在615nm和665nm處測量HTRF訊號。用雙波長訊號比分析結果：強度（665nm）/強度（615nm）。根據下式計算化合物的抑制率：抑制率=（Max-Signal）/（Max-Min）×100％。使用GrphaPadPrismV5.0軟件（San Diego, CA）中的數據擬合IC50 值，使用方程式進行非線性回歸分析，Y=底部+（頂部-底部）/（1+10^（（LogIC50 -X）×斜率），其中Y代表抑制率，X代表化合物濃度。
結果：
BRD4（BD1）親和力試驗的結果如下表3所示： 表3. BRD4（BD1）親和力測定的結果
Figure 108115066-A0304-0006
從表3中可以看出本發明化合物與BRD4(BD1)具有非常強的親和力。
2.細胞增殖測試
MTS測定方案：
通過MTS（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，內鹽）方法檢測化合物對MV-4-11細胞增殖的影響。簡而言之，在溫度為37℃，5％CO2 和95％濕度下，將MV-4-11細胞用10%(v/v) FBS（胎牛血清）的IMDM（Iscove's Modified Dubecco's Medium）培養基培養。在對數生長期收集細胞並用細胞計數儀（hemocytometer）計數。通過台盼藍染色法（trypan blue exclusion）測定細胞活率，細胞存活率超過90％。用完全培養基將MV-4-11細胞濃度調節至1.2×105 個細胞/mL。向96孔板中加入100μL細胞懸浮液（每個濃度設置三個複孔），最終細胞密度為1.2×104 個細胞/孔。第二天，用DMSO溶解測試化合物作為儲備溶液。將5μL儲備溶液加入到1mL培養基中，並將25μL藥物培養基加入96孔板中。在用培養基連續稀釋後，化合物的最終濃度為0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100nM。藥物孵育3天，然後通過MTS法檢測。將PMS（phenaziniummethosulfate）溶液加入到MTS溶液（1:20）中。再將20μLMTS/PMS混合溶液加到96孔板的每個孔中。將96孔板在培養箱中孵育1-4小時。使用微孔板分光光度計（EnvisionR ，PeikinElmer）測定490nm處的吸光度。使用GraphPad5.0擬合數據並獲取IC50 值。
結果：
細胞增殖活性測試的結果如下表4所示： 表4. 細胞增殖活性測試的結果
Figure 108115066-A0304-0007
從表4中可以看出本發明化合物對白血病細胞MV-4-11具有優良的抑制作用。
此外，本發明化合物還對肺癌細胞、白血病其他癌細胞、骨髓瘤細胞、食道癌細胞和卵巢癌細胞等多種癌細胞具有非常好的抑制作用。其中，肺癌細胞包括但不限於NCI-H526、NCI-H146、NCI-H820、DMS53、NCI-H446等肺癌細胞；白血病細胞包括但不限於NB4、JJN-3、Kasumi-1、OCI-AML3、THP-1等白血病癌細胞；骨髓瘤細胞包括但不限於NCI-H929、KMS-11等骨髓瘤癌細胞；食道癌細胞包括但不限於COLO-680N、KYSE-150、KYSE-270、KYSE-410、KYSE-70、OE19、T.Tn、TE-1等食道癌細胞；卵巢癌細胞包括但不限於RMG-I、OVCAR-4等卵巢癌細胞。
無
無
Figure 108115066-A0101-11-0002-3

Claims (52)

  1. 一種式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物：
    Figure 03_image001
    I 其中， X1 選自O、S、SO、SO2 或NR1 ； R1 選自氫、氘、-CN、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 R12 、-C1-6 烷基、
    Figure 03_image004
    、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、羧基、-NO2 、-COOR11 、-COR11 、-CONR11 R12 、-POR11 R12 、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C3-8 雜環、或者-C3-8 碳環、且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、羧基或-C3-8 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環、或者-C3-8 碳環、且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)、-CON(C1-6 烷基)2 、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環、或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-C1-6 烷氧基或-C1-6 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； R2 選自氫、氘、鹵素、-OR21 、-NR21 R22 、-CN、-SR21 、-SOR21 、-SO2 R21 、-SO2 NR21 R22 、-C1-6 烷基、
    Figure 03_image006
    、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、羧基、-NO2 、-COOR21 、-COR21 、-CONR21 R22 、-NR21 COR22 、-NR21 CONR21 R22 、-NR21 SO2 R22 、-NR21 SO2 NR21 R22 、-OCONR21 R22 、-POR21 R22 、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C3-8 雜環、或者C3-8 碳環、且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-NH2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基或-C3-8 碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-OH、NH2 、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環、或者-C3-8 碳環、且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)、-CON(C1-6 烷基)2 、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環、或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-C1-6 烷氧基或-C1-6 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； A選自
    Figure 03_image008
    或
    Figure 03_image010
    ； Y1 選自N或CRY1 ； Y2 選自O、S、CRY1 RY2 或NRY2 ； 每個RY1 和RY2 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-OH、NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； 每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NR5 R6 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-COR5 、-CONR5 R6 或-POR5 R6 、且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環、或者-C3-8 碳環、且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、羧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R5 和R6 與它們共同連接的氮原子一起形成4-8元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)、-CON(C1-6 烷基)2 、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環、或者被氘取代的-C1-6 烷基； n選自0、1、2、3、4、5或6； W1 選自氫、氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羧基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-3 亞烷基-C1-3 烷氧基、苯基、含有1、2或3個選自N、O雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O雜原子的6-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O雜原子的3-元雜環、含有1、2或3個選自N、O雜原子的4-元雜環、含有1、2或3個選自N、O雜原子的5-元雜環、含有1、2或3個選自N、O雜原子的6-元雜環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環、或者6-元碳環、且每個W1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； W2 選自氫、氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羧基、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、苯基、萘基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的7-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的8-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的9-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的10-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的3-元雜環、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的4-元雜環、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的5-元雜環、含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的6-元雜環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環、或者6-元碳環、且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被被1、2、3、4或5個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、羧基、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基。
  2. 如請求項1所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中所述的化合物為式II：
    Figure 03_image012
    II。
  3. 如請求項1所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自氫、氘、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 R12 、-C1-6 烷基、
    Figure 03_image019
    、-COOR11 、-COR11 、-CONR11 R12 、-POR11 R12 、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-8 雜環、或者-C3-8 碳環、且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 或-C3-8 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環或-C3-8 碳環、且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O、S或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)、-CON(C1-6 烷基)2 、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、含有1，或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環、或者氘取代的-C1-6 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-6 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2或3； R2 選自氫、氘、鹵素、-OR21 、-NR21 R22 、-CN、-SR21 、-SOR21 、-SO2 R21 、-SO2 NR21 R22 、-C1-6 烷基、
    Figure 03_image021
    、-C2-6 烯基、-COOR21 、-COR21 、-CONR21 R22 、-NR21 COR22 、-NR21 SO2 R22 、-POR21 R22 、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-8 雜環、或者-C3-8 碳環、且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基或-C3-8 碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-8 碳環或-C3-8 碳環、且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)或-C3-8 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，每個所述雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O、S或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-CN、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-SO2 (C1-6 烷基)、-CON(C1-6 烷基)2 、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、含有1或2個選自N、O或S雜原子的-C3-6 雜環、或者被氘取代的-C1-6 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-6 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2、3、4、5或6； 所述的A是
    Figure 03_image022
    或
    Figure 03_image024
    ； 每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、鹵素、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NH2 、-SO2 NHR5 、-SO2 NR5 R6 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-COR5 、-CONH2 、-CONHR5 、-CONR5 R6 、-P(O)H2 、-P(O)HR5 或-POR5 R6 、且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素或-OH； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氘、-C1-3 烷基、-C5-6 芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、或者-C3-6 碳環，且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； Z選自氫、氘、-F、-Cl、-OH、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基。
  4. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自氫、氘、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 R12 、-C1-3 烷基、
    Figure 03_image026
    、-COOR11 、-COR11 、-CONR11 R12 、-POR11 R12 、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-6 雜環、或者-C3-6 碳環、且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環或-C3-6 碳環，且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)或-C3-6 碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)、-CON(C1-3 烷基)2 、-SO2 N(C1-3 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、含1個選自N，或O雜原子的-C4-6 雜環、或者被氘取代的-C1-3 烷基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-3 烷基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基； n選自0、1、2或3。
  5. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自氫、氘、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 R12 、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image028
    、-COOR11 、-COR11 、-CONR11 R12 、-POR11 R12 、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的3-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的4-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環、或者6-元碳環、且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環； 每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環、-亞甲基-4-元碳環、-亞甲基-5-元碳環、-亞甲基-6-元碳環、-亞乙基-3-元碳環、-亞乙基-4-元碳環、-亞乙基-5-元碳環、-亞乙基-6-元碳環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環、且每個R11 和R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代、且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成4元雜環，5元雜環，或6元雜環，且每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1或2個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-CON(CH(CH3 )2 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH(CH3 )2 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3元碳環、4元碳環、5元碳環或6元碳環、且每個碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代、且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0、1、2或3。
  6. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自氫、氘、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 R12 、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image042
    、-COOR11 、-COR11 、-CONR11 R12 、-POR11 R12 、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環、或者3-元碳環、且每個R1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )或3-元碳環； 每個R11 或R12 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環或3-元碳環、且每個R11 或R12 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 或3-元碳環；或者 R11 和R12 與它們共同連接的氮原子一起形成雜環，該雜環選自
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    ，且該雜環獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 、-CON(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ； 每個R13 和R14 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基、或者 R13 和R14 與它們共同連接的碳原子一起形成3元碳環，且該碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-OH、甲基、乙基、丙基或異丙基； n選自0或1。
  7. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自氫、氘、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 CH(CD3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NH(CH3 )、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 NH(CD3 )、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、-CH3 、-CH2 D、-CHF2 、-CH2 F、-CD2 H、-CD3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、-CONH2 、-CONH(CH3 )、-CON(CH3 )2 、-CONH(CD3 )、-CON(CD3 )2 、-CONH(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH3 )2 、-CONH(CH2 CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)H(CH3 )、-PO(CH3 )2 、-P(O)H(CD3 )、-P(O)(CD3 )2 、-P(O)(CH2 CH3 )2 、-P(O)(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)(CH(CH3 )2 )2 、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    或
    Figure 03_image141
    。
  8. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 是-C1-6 烷基。
  9. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 是-C1-3 烷基。
  10. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
  11. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1 是甲基。
  12. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-OR21 、-NR21 R22 、-CN、-SR21 、-SOR21 、-SO2 R21 、-SO2 NR21 R22 、-C1-3 烷基、
    Figure 03_image143
    、-C2-3 烯基、-COOR21 、-COR21 、-CONR21 R22 、-NR21 COR22 、-NR21 SO2 R22 、-POR21 R22 、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C5-6 雜芳基、含有1、2、3或4個選自N、O、S或SO2 雜原子的-C3-6 雜環、或者-C3-6 碳環、且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基或-C3-6 碳環； 每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-C3-6 碳環或-C3-6 碳環、且每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)或-C3-6 碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4-6元雜環，每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1、2或3雜原子選自N、O或SO2 ，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-SO2 (C1-3 烷基)、-CON(C1-3 烷基)2 、-SO2 N(C1-3 烷基)2 、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、含有1個選自N或O雜原子的-C4-6 雜環、或者被氘取代的-C1-3 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘或-C1-3 烷基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、-C1-3 烷基或-C1-6 烷氧基； n選自0、1、2或3。
  13. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-OR21 、-NR21 R22 、-CN、-SR21 、-SOR21 、-SO2 R21 、-SO2 NR21 R22 、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image144
    、乙烯基、丙烯基、-COOR21 、-COR21 、-CONR21 R22 、-NR21 COR22 、-NR21 SO2 R22 、-POR21 R22 、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的3-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的4-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜環、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環、或者6-元碳環、且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環； 每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環、-亞甲基-4-元碳環、-亞甲基-5-元碳環、-亞甲基-6-元碳環、-亞乙基-3-元碳環、-亞乙基-4-元碳環、-亞乙基-5-元碳環、-亞乙基-6-元碳環、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環、且每個R21 或R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6-元碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成4元雜環、5元雜環、6元雜環，每個所述的雜環在每次出現時可進一步包含1或2個選自N、O或SO2 的雜原子，且每個所述的雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-CON(CH(CH3 )2 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH(CH3 )2 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-NH(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NH(CH(CH3 )2 )、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH2 CH3 )、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-元碳環、4-元碳環、5-元碳環或6元碳環，且每個所述的碳環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0、1、2或3。
  14. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-OR21 、-NR21 R22 、-CN、-SR21 、-SOR21 、-SO2 R21 、-SO2 NR21 R22 、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image146
    、乙烯基、-COOR21 、-COR21 、-CONR21 R22 、-NR21 COR22 、-NR21 SO2 R22 、-POR21 R22 、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的5-元雜芳基、含有1、2或3個選自N、O、S或SO2 雜原子的6-元雜環、或者3-元碳環、且每個R2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-元碳環； 每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、-亞甲基-3-元碳環或3-元碳環、且每個R21 和R22 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、甲基、甲氧基、-SO2 CH3 或3-元碳環；或者 R21 和R22 與它們共同連接的氮原子一起形成雜環，該雜環選自
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image150
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image152
    或
    Figure 03_image153
    ，且所述的每個雜環在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、-SO2 CH3 、-CON(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ； 每個R23 和R24 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或者 R23 和R24 與它們共同連接的碳原子一起形成3-元碳環，且所述的碳環獨立地任選地不被取代或被1、2、3或4個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2 、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； n選自0或1。
  15. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3 、-OCD3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCF2 CH3 、-OCH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 NH2 、-OCH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、-OCH2 CH2 NHCH3 、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCD3 、-N(CD3 )2 、-NHCH2 CH3 、-N(CH3 CH2 )2 、-N(CH3 )(CH3 CH2 )、-NHCH2 CH2 CH3 、-N(CH2 CH2 CH3 )2 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH(CH3 )2 )、-N(CH(CH3 )2 )2 、-NHCH2 CF3 、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、-CN、-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH2 CH2 CH3 、-SCH(CH3 )2 、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 CH(CD3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NH(CH3 )、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 NH(CD3 )、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 NH(CH2 CH3 CH2 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image247
    、-CH3 、-CH2 D、-CD2 H、-CD3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、-CONH2 、-CONH(CH3 )、-CON(CH3 )2 、-CONH(CD3 )、-CON(CD3 )2 、-CONH(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH3 )2 、-CONH(CH2 CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-NHCOCH3 、-NHCOCH2 CH3 、-NHCOCH2 CH2 CH3 、-NHCOCH(CH3 )2 、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、-P(O)H2 、-P(O)H(CH3 )、-PO(CH3 )2 、-P(O)H(CD3 )、-PO(CD3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH2 CH2 CH3 )2 、-PO(CH(CH3 )2 )2 、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    或
    Figure 03_image141
    。
  16. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 是
    Figure 03_image287
    ； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-6 烷基。
  17. 如請求項16所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-3 烷基。
  18. 如請求項17所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R23 和R24 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
  19. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2 是
    Figure 03_image289
    。
  20. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOR5 、-SO2 R5 、-SO2 NH2 、-SO2 NHR5 、-SO2 NR5 R6 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基、-CONH2 、-CONHR5 、-CONR5 R6 、-P(O)H2 、-P(O)HR5 或-POR5 R6 ；且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br或-OH； 每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地選自氘；甲基；乙基；丙基；異丙基；苯基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的5-元雜芳基；含有1、2、3或4個選自N、O、S、SO或SO2 雜原子的6-元雜芳基；3-元碳環；4-元碳環；5-元碳環；或者6-元碳環；且每個R5 和R6 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  21. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 NHCH2 CH3 、-SO2 NHCH2 CH2 CH3 、-SO2 NHCH(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH2 CH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)HCH3 、-P(O)HCH2 CH3 、-P(O)HCH2 CH2 CH3 、-P(O)HCH(CH3 )2 、-PO(CH3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH3 )(CH2 CH3 )或-PO(CH2 CH2 CH3 )2 ，且每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時均獨立地選自氘、-F或甲基。
  22. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-SOCH3 、-SOCD3 、-SOCH2 CH3 、-SOCH2 CH2 CH3 、-SOCH(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-SO2 CD3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 CH2 CH2 CH3 、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 NHCD3 、-SO2 NHCH2 CH3 、-SO2 NHCH2 CH2 CH3 、-SO2 NHCH(CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(CD3 )2 、-SO2 N(CH2 CH3 )2 、-SO2 N(CH3 )(CH2 CH3 )、-SO2 N(CH2 CH2 CH3 )2 、-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CD3 )2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCD3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCD2 CD3 、-CONHCH2 CH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、-CON(CH3 )2 、-CON(CH2 CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )、-CON(CH2 CH2 CH3 )2 、-P(O)H2 、-P(O)HCH3 、-P(O)HCH2 CH3 、-P(O)HCH2 CH2 CH3 、-P(O)HCH(CH3 )2 、-PO(CH3 )2 、-PO(CH2 CH3 )2 、-PO(CH3 )(CH2 CH3 )或-PO(CH2 CH2 CH3 )2 。
  23. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-3 烷基，或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-3 烷基。
  24. 如請求項23所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中每個R3 和R4 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基、異丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基。
  25. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中所述的A選自
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    或
    Figure 03_image319
    。
  26. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中所述的A獨立地選自
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image309
    或
    Figure 03_image313
    。
  27. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W1 選自氫、氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH3 、苯基、含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜芳基、含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜芳基、含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜環、含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜環、5-元碳環、或者6-元碳環，且每個W1 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4、5或6個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  28. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W1 選自氫、氘、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、甲氧基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜芳基、含有1或2個選自N或O雜原子的5-元雜環、含有1或2個選自N或O雜原子的6-元雜環、5-元碳環、或者6-元碳環，且每個W1 在每次出現時均獨立地可選地不被取代或被氘或-F取代。
  29. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W1 選自氫、氘、-F、-CH3 、-CD3 、-CH2 F、-CF2 H、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、甲氧基、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    或
    Figure 03_image434
    。
  30. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W1 選自F取代的-C1-6 烷基、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image432
    或
    Figure 03_image434
    。
  31. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W1 選自-CH2 CH2 CF3 或
    Figure 03_image450
    。
  32. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W2 選自氫、氘、苯基、含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基、或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基，且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2、3、4或5個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  33. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W2 選自苯基、含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基、或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基，且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  34. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W2 選自
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    或
    Figure 03_image500
    ，且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
  35. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W2 獨立地選自：
    Figure 108115066-A0304-0008
  36. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中Z選自氫、氘、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  37. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中Z是氫。
  38. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中，
    Figure 03_image598
    選自：
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image616
    、
    Figure 03_image618
    、
    Figure 03_image620
    、
    Figure 03_image622
    、
    Figure 03_image624
    、
    Figure 03_image626
    、
    Figure 03_image628
    、
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    ， 且每個
    Figure 03_image598
    在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  39. 如請求項38所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中，所述的
    Figure 03_image598
    選自：
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image624
    或
    Figure 03_image626
    ， 且每個
    Figure 03_image598
    在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
  40. 如請求項39所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中所述的A獨立地選自：
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    或
    Figure 03_image319
    。
  41. 如請求項3所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中， R1 是-C1-6 烷基； R2 是
    Figure 03_image654
    ； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-6 烷基； 所示的A是
    Figure 03_image656
    ，或
    Figure 03_image657
    ； 每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-6 烷基或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-6 烷基； W1 選自-F取代的-C1-6 烷基，或6-元雜環，該6-元雜環包含1個選自O的雜原子； W2 選自苯基；含有1或2個選自N、O或S雜原子的5-元雜芳基，或者含有1或2個選自N、O或S雜原子的6-元雜芳基，且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫或氘。
  42. 如請求項41所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中， R1 是-C1-3 烷基； 每個R23 和R24 在每次出現時是-C1-3 烷基； 每個R3 和R4 在每次出現時選自-C1-3 烷基，或被1、2、3、4、5或6個氘取代的-C1-3 烷基； W1 選自-F取代的-C1-6 烷基、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image432
    或
    Figure 03_image434
    ； W2 選自
    Figure 03_image660
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    或
    Figure 03_image486
    ，且每個W2 在每次出現時均獨立地任選地不被取代或被1、2或3個取代基取代，且所述的每個取代基在每次出現時選自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基； Z選自氫。
  43. 如請求項42所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中， R1 選自甲基、乙基、丙基或異丙基； 每個R23 或R24 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基或異丙基； 每個R3 和R4 在每次出現時選自甲基、乙基、丙基、異丙基、被氘取代的甲基、被氘取代的乙基、被氘取代的丙基或被氘取代的異丙基； W1 選自-CH2 CH2 CF3 或
    Figure 03_image450
    ； W2 選自：
    Figure 108115066-A0304-0009
  44. 如請求項43所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中，R1 是甲基；R2 是
    Figure 03_image289
    ；每個R3 和R4 在每次出現時均獨立地選自-CH3 或-CD3 。
  45. 如請求項1所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，所述的化合物是：
    Figure 108115066-A0304-0010
  46. 一種藥物組合物，其包括至少一種如請求項1-45中任一項所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物，及至少一種藥學上可接受的輔料。
  47. 如請求項46所述的藥物組合物，其中所述的化合物與所述的輔料的重量比約為0.0001至約為10。
  48. 如請求項46所述的藥物組合物，其中所述的化合物與所述的輔料的重量比約為0.0005至約為0.25。
  49. 一種如請求項1-45所述的式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物；如請求項46、47或48所述的藥物組合物，在製備治療與溴結構域蛋白相關的疾病或病症的藥物中的應用。
  50. 如請求項49所述的應用，其中所述的與溴結構域蛋白相關的疾病或病症選自實性瘤和/或血瘤。
  51. 如請求項50所述的應用，其中，所述實性瘤選自肺癌、消化道腫瘤、大腸癌、直腸癌、結直腸癌和/或卵巢癌；所述血瘤選自骨髓瘤和/或白血病。
  52. 如請求項51所述的應用，所述肺癌包括非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌；所述消化道腫瘤包括食道癌；所述白血病包括急性髓性白血病和/或急性淋巴細胞白血病；所述骨髓瘤包括多發性骨髓瘤。
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