CN110520416B - 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

涉及一种多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途。特别地，涉及通式(I)所示的多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为Axl/c‑MET抑制剂用于治疗癌症的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种多取代吡啶酮类衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为Axl/c-MET抑制剂的用途，特别是在治疗癌症中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)为多域的跨膜蛋白，其功能为细胞的膜外受体配体的传感器。当配体与受体的结合时，诱导受体在细胞膜表面二聚并激活膜内的激酶域，从而导致酪氨酸的磷酸化以及进一步激活下游一连串的信号传导通路。到目前为止，在人体基因库找到了近60个受体酪氨酸激酶，它们广泛地调节着细胞的新陈代谢过程，包括存活、生长、分化、增殖、粘连和死亡。
受体酪氨酸激酶的TAM家族有三个成员Axl、Mer和Tyro-3，调控着包括细胞生存、诱导分化、移动和黏粘等在内的各种细胞学反应。研究表明，受体TAM的信号传递也控制着血管平滑肌稳态、血小板功能、微血栓稳定性及红血球形成等。受体TAM还在免疫和炎症方面发挥着关键作用。它促进凋亡细胞的吞噬，刺激NK细胞的诱导分化。
Axl是受体酪氨酸激酶的TAM家族的一员。三个成员之间，Axl和Tyro-3具有最为相似的基因结构，而Axl和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。Axl是细胞存活、增殖、聚集、迁移和黏附的重要调节器。Axl在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等细胞及器官中都有广泛表达。在对许多癌细胞的研究中发现，造血细胞、间质细胞和内皮细胞中的Axl基因都存在着超表达或异位表达现象。各类白血病和多数的实体瘤中，Axl的过度表达现象尤为突出。不仅如此，相对于正常的组织或者初期肿瘤，Axl在转移的或恶性肿瘤中的表达更高，其高表达与临床治疗不佳密切相关。
越来越多的证据表明，Axl在多种肿瘤细胞中参与由不同机制造成的耐药性，Axl激酶的超表达已经成为癌症患者呈现治疗耐药性的一个重要标志。通过对Axl受体酪氨酸激酶的抑制可以降低肿瘤细胞的促存活信号的活化，阻滞肿瘤的侵袭，增加靶向药物治疗和放化疗敏感度。因此，Axl为癌症治疗的有效靶点。
虽然几个替尼类酪氨酸激酶抑制剂，如卡博替尼(Cabozantinib)、Foretinib、Merestinib、克里唑替尼(Crizotinib)等含有Axl激酶抑制剂活性，但它们为多靶点分子，不具有选择性。全球唯一一个Axl选择性的临床候选药物是BGB324，正在进行多个临床二期试验。因此，目前还没有Axl抑制剂新药供患者使用。
c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体(RTKs)家族成员。c-MET受体在细胞含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导蛋白的停泊位点，进而导致生物应答。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，主要是在上皮细胞上表达。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。
HGF是c-MET的唯一配体。当c-MET与其结合后，触发受体二聚化，从而激活c-MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶，引起c-MET羧基末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活招募衔接蛋白Gabl和Grb2，激活Shp2、Ras和ERK/MAPK，细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，导致激活细胞内多种信号通路，如PI3K/AKT、Ras-Rac/Rho、MAPK及STAT3通路等，促进细胞变形、增殖、抗凋亡、细胞分离、运动和侵袭等多种生物学功能。
正常的HGF/c-MET信号通路在不同细胞以及细胞不同分化阶段参与多种生理过程，如胚胎发育过程中控制细胞的迁移，组织损伤后的修复等。但异常的c-MET失调包含过度表达、组成激酶持续激活、基因扩增、通过HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突变以及后继的改变等。异常的HGF/c-MET信号通路在肿瘤发生发展中起非常重要作用，能诱导肿瘤的生长、侵袭、耐药和存活。因此，有效地抑制肿瘤细胞中HGF/c-MET信号通路将会对多种癌症产生显著疗效。
因此，本发明研究开发了新的AxL/c-MET抑制剂。其可以单独使用或与其它活性药物联合使用，为癌症的治疗提供广阔的前景。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列多取代吡啶酮类衍生物，对其进行深入研究的结果显示，该类化合物能够作为有效的Axl/c-MET抑制剂。其可以单独使用或与其它活性药物联合使用，用于治疗癌症，特别是Axl/c-MET高表达的实体瘤或血液肿瘤。
因此，本发明涉及一种式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276938290000031
其中，
W和V各自独立地选自CH、CF或N；
Ra选自-OR1、-SR1或-NR1R2；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，当Ra为-NR1R2时，R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮杂环，所述含氮杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，Ra与R3连同与Ra相连的羰基和与R3相连的氮原子一起形成与吡啶酮环稠合的杂环，所述杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，当Ra为-NR1R2时，R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮杂环，并且R3与该含氮杂环相连进一步形成稠合杂环，所述含氮杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R4选自芳基、杂芳基或炔基，所述芳基、杂芳基或炔基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，当R4为芳基或杂芳基时，Ra与R4相连形成与R4稠合的杂环，所述杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R5选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或OR6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自基团Q的一个或多个基团取代；
Q选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-O(CH2)mORb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)NRbRc、-NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NHS(O)Rb、-NHS(O)2Rb的一个或多个基团取代；
R6选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-O(CH2)mORb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)NRbRc、-NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NHS(O)Rb、-NHS(O)2Rb的一个或多个基团取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Rb和Rc与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R7选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为1至6的整数；
n为1至4的整数；
其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
R1和R2通式(I)所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，当Ra为-NR1R2时，R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮杂环，所述含氮杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
所述含氮杂环优选4至7元含氮杂环，更优选以下杂环：
Figure GPA0000276938290000061
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
其中，R1或R2与R3相连形成与吡啶酮环稠合的含氮杂环，所述含氮杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
所述与吡啶酮环稠合的含氮杂环优选6或12元含氮杂环，更优选以下含氮杂环：
Figure GPA0000276938290000062
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮杂环，并且R3与该含氮杂环相连进一步形成稠合杂环，所述稠合杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
所述稠合杂环优选10-12元稠合杂环，更优选：
Figure GPA0000276938290000071
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276938290000072
其中，
Y选自CH或N；
q为1至4的整数；
W、V、Ra、R3、R4、R7、Q、n如通式(I)所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R4选自5～6元芳基或杂芳基、或炔基，所述芳基、杂芳基、炔基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
所述芳基、杂芳基、炔基优选：
Figure GPA0000276938290000081
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276938290000082
其中，
Y选自CH或N；
R8选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
p为1至4的整数；
q为1至4的整数；
W、V、Ra、R3、R7、Q、n如通式(I)所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure GPA0000276938290000091
其中，
Y选自CH或N；
R8选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Q选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-O(CH2)mORb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)NRbRc、-NRbRc、-S(O)2NRbRc、-NHS(O)Rb、-NHS(O)2Rb的一个或多个基团取代；
Q’选自-NRbRc；
Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Rb和Rc与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
p为1至4的整数；
W、V、Ra、R3、R7、m、n如通式(I)所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Q选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、-ORb、-O(CH2)mORb的一个或多个基团取代；
Rb选自氢、烷基和环烷基，其中所述烷基和环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
m为1至6的整数。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
R1或R2与R4相连形成与R4稠合的杂环，优选6元杂环，所述杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R5为OR6或SR6；
R6如通式(I)所定义；
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R6选自芳基和杂芳基；所述芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-O(CH2)mORb、-NRbRc的一个或多个基团取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者Rb和Rc与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为1至6的整数。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R7选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
n为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R5为下列基团：
Figure GPA0000276938290000111
Figure GPA0000276938290000121
本发明典型的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure GPA0000276938290000122
Figure GPA0000276938290000131
Figure GPA0000276938290000141
Figure GPA0000276938290000151
Figure GPA0000276938290000161
Figure GPA0000276938290000171
Figure GPA0000276938290000181
Figure GPA0000276938290000191
Figure GPA0000276938290000201
Figure GPA0000276938290000211
Figure GPA0000276938290000221
Figure GPA0000276938290000231
Figure GPA0000276938290000241
Figure GPA0000276938290000251
Figure GPA0000276938290000261
Figure GPA0000276938290000271
Figure GPA0000276938290000281
Figure GPA0000276938290000291
Figure GPA0000276938290000301
Figure GPA0000276938290000311
Figure GPA0000276938290000321
Figure GPA0000276938290000331
Figure GPA0000276938290000341
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
当Ra选自-NR1R2时，
Figure GPA0000276938290000342
将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)直接与R1R2NH进行胺酯交换反应，得到通式(I)化合物；
或者将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)先进行酯基水解，再与R1R2NH进行酰胺化反应，经由两步过程得到通式(I)化合物；
当Ra选自-OR1或-SR1时，
Figure GPA0000276938290000351
将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)先进行酯基水解，所得酸(Ig’)再在EDCI的作用下与醇或硫醇反应得到通式(I)化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、W、V、n如通式(I)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物还可以进一步含有另一种治疗活性成分，所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备Axl/c-MET抑制剂中的用途。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明另一方面提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐与另一种治疗活性成分联合，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作Axl/c-MET抑制剂。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作治疗癌症的药物；所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明另一方面提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用于与另一种治疗活性成分联合，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，与另一种治疗活性成分，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述癌症优选直肠癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌，更优选血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，可以接受的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，可以接受的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
本发明的药物组合物包括任意一种或更多种本发明所述的化合物(或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物)以及任选地包括药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包括一种或多种其他治疗药物。可选地，本发明的化合物可联合一种或多种其他治疗药物，向有此需求的患者施用。还要理解的是，本发明的某些化合物可以以游离的形式，或适当时，以其可药用盐的形式存在以用于治疗。
如上所述，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体。在本文中，所述载体包括任何或所有溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其调整为所需的特定剂量形式。Remington’s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了各种用于配制药物组合物的载体，以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物作用或者和药物组合物的任何其他成分以有害的方式相互作用，否则其用途预计属于本发明范围内。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些示例包括但不限于：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒可相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据配制者的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物可以通过各种给药途径施用于患者。这些给药途径包括但不限于：口服、舌下含服、皮下注射、静脉注射、滴鼻、表面涂抹、皮渗透、腹腔内给药、肌肉注射、肺部给药等。
含活性成分的药物组合物可以为固体、半固体、液体和气雾剂的形式，例如，片剂、颗粒剂、胶囊、粉末剂、液体、混悬剂、栓剂等。也可以缓释的方式例如通过长效注射剂、渗透泵、药丸、贴剂等方式给药。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物和至少一种惰性可药用赋形剂或载体相混合，例如a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂(solutionretardingagent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于填充软或硬明胶胶囊，其使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。可将片剂、糖衣剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(shell)(例如肠溶衣以及药物制剂领域公知的其他包衣)。其可任选包含遮光剂(opacifying agent)，还可以是仅在或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可以包含现有技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括佐剂(adjuvant)，例如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，根据现有技术可以使用适当的分散或润湿剂和混悬剂配制无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体或溶剂包括水、林格溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规用作溶剂或混悬基质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括制备的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射物的制备。可注射制剂可以是无菌的，例如，通过细菌-阻留过滤器进行过滤，或通过使用前以无菌固体组合物的形式加入杀菌剂，其可以溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物和合适的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体，在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
还要理解的是，可以配制本发明的化合物或药物组合物，并用于联合治疗，即化合物和药物组合物可以与同一种或多种其他期望的疗法或医疗程序同时、在先或随后配制或施用。以组合方案采用的具体治疗组合(疗法或程序)将考虑到所需的疗法和/或程序的相容性，以及要达到的理想治疗作用。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000401
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000402
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000411
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”或“螺杂环”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000412
术语“稠杂环基”或“稠合杂环”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000421
术语“桥杂环基”或“桥杂环”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000422
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000423
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000424
Figure GPA0000276938290000431
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000276938290000432
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酸基”指-S(O)2OH。
术语“磺酸酯基”指-S(O)2O(烷基)或-S(O)2O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)化合物的一般制备方法如下所述。
当Ra为-NR1R2时，按照如下方案1制备通式(I)化合物：
Figure GPA0000276938290000451
方案1
步骤1：乙酰乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在室温条件下直接缩合，得到(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(Ia)；
步骤2：(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(Ia)在无水四氢呋喃中与强碱氢化钠作用形成烯醇钠盐中间体，然后与草酸二乙酯发生环化反应，得到4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(Ib)；
步骤3：4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(Ib)与胺(R3NH2)通过加成-缩合反应，得到N-R3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ic)；
步骤4：N-R3-1-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ic)被N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代，得到N-R3-3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Id)。
步骤5：N-R3-3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Id)与相应硼酸通过Suzuki偶联反应(碳酸钾为碱、Pd(dppf)Cl2为催化剂、二氧六环/水为混合溶剂，反应温度为80℃)，得到N-R3-3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ie)；
步骤6：N-R3-3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ie)在氢氧化钠作用下进行选择性水解，得到N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(If)；
步骤7：N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(If)与芳香胺(Ih)通过HATU和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺化反应，得到N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)；
步骤8：N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)可直接与R1R2NH进行胺酯交换，获得通式(I)化合物；或者经先酯基水解，再与R1R2NH进行酰胺化反应的两步过程得到通式(I)化合物。
Ra选自-OR1或-SR1时，按照如下方案2制备通式(I)化合物：
Figure GPA0000276938290000461
方案2
步骤1：将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺(Ig)通过NaOH进行酯基的碱性水解，得到N-R3-6-羧基-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺酸(Ig’)；
步骤2：N-R3-6-羧基-5-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-芳酰胺酸(Ig’)在EDCI的作用下与醇或硫醇反应得到通式(I)化合物。
当R4与R1或R2以及其相连的氮原子或氧原子或硫原子一起形成杂环时，进一步通过如下方案3制备通式化合物：
Figure GPA0000276938290000462
方案3
步骤1：N-R3-3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Id)与取代的芳基硼酸在Pd(dppf)Cl2和K2CO3的作用下进行Suzuki偶联，同时芳基上取代基氨基、羟基或巯基与邻位的酯基发生环化反应得到环化的N-R3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-羧酸乙酯(Ii)；
步骤2：环化的N-R3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-羧酸乙酯(Ii)在碱性条件下(NaOH)水解得到环化的N-R3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸(Ij)；
步骤3：环化的N-R3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸(Ij)与芳香胺(Ih)通过HATU和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺化反应，得到通式(I’)化合物。
当R1或R2与R3以及其相连的氮原子或氧原子或硫原子一起形成杂环时，进一步通过如下方案4制备通式化合物：
Figure GPA0000276938290000471
方案4
步骤1：4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(Ib)与一端带有氨基(-NH2)而另一带有PG-X的胺通过加成-缩合反应得到N-取代-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ik)；
步骤2：N-取代-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(Ik)通过脱保护后再与邻位的酯基进行环化反应，得到环化的4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Il)；
步骤3：环化的4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Il)通过NBS溴代反应得到环化的3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Im)；
步骤4：环化的3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Im)与相应硼酸通过Suzuki偶联反应(碳酸钾为碱、Pd(dppf)Cl2为催化剂、二氧六环/水为混合溶剂，反应温度为80℃)，得到环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(In)；
步骤5：环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-羧酸乙酯中间体(In)在碱性条件下(NaOH)水解得到环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸中间体(Io)；
步骤6：环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸中间体(Io)与芳香胺(Ih)通过HATU和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺化反应，得到通式(I”)化合物。
当Ra为-NR1R2，R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮杂环，并且R3与该含氮杂环以及其相连的氮原子一起进一步形成稠合杂环时，进一步通过如下方案5制备通式化合物：
Figure GPA0000276938290000481
方案5
步骤1：4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(Ib)与氨基乙醛缩二甲醇通过加成-缩合反应得到1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(Ip)；
步骤2：1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(Ip)与氨基醇、氨基硫醇或二胺先通过甲醇的醛缩置换反应，再与邻位的酯基环化，得到稠环的4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Iq)；
步骤3：稠环的4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Iq)通过NBS溴代反应得到环化的3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Ir)；
步骤4：3-溴-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Ir)与相应硼酸通过Suzuki偶联反应(碳酸钾为碱、Pd(dppf)Cl2为催化剂、二氧六环/水为混合溶剂，反应温度为80℃)，得到3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(Is)；
步骤5：3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-羧酸乙酯(Is)在碱性条件下(NaOH)水解得到环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸(It)；
步骤6：环化的3-R4-4-氧代-1，4-二氢吡啶-5-甲酸(It)与芳香胺(Ih)通过HATU和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺化反应，得到通式(I”’)化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、W、V、n如通式(I)中所定义。
附图说明
图1.EBC-1非小细胞肺癌模型中治疗组和对照组小鼠肿瘤体积的生长变化曲线图。
图2.EBC-1非小细胞肺癌模型中治疗组和对照组小鼠体重随治疗时间的变化曲线图。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版，Wiley，New York，1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ACQUITY H-Class UPLC质谱仪(QDa Detector)(生产商：Waters)。
制备液相使用Waters 2545高效液相色谱仪(Waters 2489 UV/visibleDetector，2767 Sample MGR，Unitary C18，5μm 20mm x250mm)(生产商：Waters)
微波反应使用Initiator+EU型微波反应器(生产商：Biotage)
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学，上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
缩略语
μL＝微升；
μM＝微摩尔；
NMR＝核磁共振；
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽峰
d＝双峰
δ＝化学位移
℃＝摄氏度
dd＝双双峰
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DCM＝二氯甲烷
EA＝乙酸乙酯
HPLC＝高效液相
Hz＝赫兹
IC50＝抑制50％活性的浓度
J＝偶合常数(Hz)
m＝多重峰
M+H+＝母体化合物质量+一质子
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MS＝质谱
nM＝纳摩尔
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
PE＝石油醚
ppm＝每百万分
s＝单峰
t＝三重峰
TEA＝三乙胺
TBDPS＝叔丁基二苯基硅
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
制备实施例1：6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(中间体a)的制备
Figure GPA0000276938290000511
Figure GPA0000276938290000521
步骤1：(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(a1)的制备
于0℃，将乙酰乙酸乙酯(18g，138.31mmol)加入到含有N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16.48g，138.31mmol)的反应瓶中。反应混合液升至室温继续搅拌12小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩，得到(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯。(26.5g，红色油状物，收率：100％)。
LC-MS(ESI)：m/z 186.2[M+H+]。
步骤2：4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(a2)的制备
在含有无水四氢呋喃(25mL)的反应瓶中加入(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(2.2g，11.89mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下缓慢加入氢化钠(618mg，15.46mmol，60％)，加毕，继续搅拌30分钟。再加入草酸二乙酯(1.91g，13.08mmol)，加毕，加热至回流并继续搅拌2小时。待反应完全后冷却至室温，用1N的稀盐酸淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取(60mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/2∶1)，得到4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(2.0g，乳白色固体，收率：70.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 241.1[M+H+]。
步骤3：1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(a3)的制备
在含有乙醇(40mL)的反应瓶中加入4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(4.5g，18.75mmol)，将混合物冷却至0℃，搅拌下滴加甲胺水溶液(3.14mL，22.50mmol，33％)，加毕，升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取(40mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(4.0g，黄色固体，收率：84.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 253.3[M+H+]。
步骤4：3-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(a4)的制备
在含有DMF(40mL)的反应瓶中加入1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(4g，15.81mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(5.63g，31.62mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌3小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到3-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(3.8g，黄色固体，收率：72.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 332.1/334.1[M+H+]。
步骤5：3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(a5)的制备
于室温，在含有(50mL)1，4-二氧六环和水混合液(4∶1)的反应瓶中加入3-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(3.8g，11.44mmol)、对氟苯硼酸(1.92g，13.73mmol)、碳酸钾(4.74g，34.32mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(934mg，1.14mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(3.2g，黄色固体，收率：80.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 347.3[M+H+]。
步骤6：6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)的制备
在含有(40mL)乙醇的反应瓶中加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(3.2g，9.22mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下滴加氢氧化钠水溶液(10mL，11.06mmol)，加毕升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液冷却至0℃，用1N的盐酸调节pH～3，有白色固体析出，继续搅拌30分钟。过滤，收集固体6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)(2.3g，白色固体，收率：78.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.1[M+H+]。
制备实施例2：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(中间体b)、5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(中间体b1)、5-(4-氟苯基)-1-环丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(中间体b2)和5-(4-氟苯基)-1-叔丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(中间体b3)的制备
Figure GPA0000276938290000541
采用与制备实施例1相同的方法，除了分别用异丙胺、环丙胺、环丁胺和叔丁胺代替甲胺水溶液，分别制得：
5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)(灰色固体，四步收率：38.3％)；LC-MS(ESI)：m/z 348.3[M+H+]。
5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b1)(灰色固体，四步收率：70.8％)；LC-MS(ESI)：m/z 346.3[M+H+]。
5-(4-氟苯基)-1-环丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b2)(灰色固体，四步收率：80.9％)；LC-MS(ESI)：m/z 360.1[M+H+]。
5-(4-氟苯基)-1-叔丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b3)(灰色固体，四步收率：4.1％)；LC-MS(ESI)：m/z 362.1[M+H+]。
制备实施例3：5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(中间体c)的制备
Figure GPA0000276938290000542
采用与制备实施例1相同的方法，除了用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(上海毕得)代替甲胺水溶液，制得5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)(白色固体，四步收率：36.8％)
LC-MS(ESI)：m/z 403.3[M+H+]。
制备实施例4：10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(中间体d)的制备
Figure GPA0000276938290000551
步骤1：1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(d1)的制备
室温下，在含有乙醇(50mL)的圆底烧瓶中加入4-氧-4氢-吡喃-2，5-二甲酸乙酯(a2)(3.0g，12.5mmol)和N-叔丁氧羰基-1，3-丙二胺(2.2g，12.6mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌4小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸乙酯(2.5g，黄色油状物，收率：50％)。
LC-MS(ESI)：m/z 397.2[M+H+]。
步骤2：1-(3-氨丙基)-4-氧-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸乙酯盐酸盐(d2)的制备
在含有二氯甲烷(10mL)的反应瓶中加入1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸乙酯(2.5g，6.3mmol)和盐酸二氧六环(10mL，4M)。于室温搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩，得到粗产品1-(3-氨丙基)-4-氧-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸乙酯盐酸盐(2.0g，白色固体，收率：95％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 297.2[M+H+]。
步骤3：1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(d3)的制备
于室温，在含有乙醇(20mL)的圆底烧瓶中加入1-(3-氨丙基)-4-氧-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸乙酯盐酸盐(2.0g，6.0mmol)和三乙胺(1.0g，12.1mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌2小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(1.5g，黄色油状物，收率：99％)。
LC-MS(ESI)：m/z 251.2[M+H+]。
步骤4：10-溴-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(d4)的制备
于室温，在含有DMF(15mL)的圆底烧瓶中加入1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(1.5g，5.98mmol)，搅拌下滴加液溴(0.62mL，11.96mmol)，加毕，搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到10-溴-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(1.1g，黄色固体，收率：55.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 329.1/331.1[M+H+]。
步骤5：10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(d5)的制备
于室温，在含有乙腈(12mL)和水(3mL)的圆底烧瓶中加入10-溴-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(1.1g，3.32mmol)、4-氟苯硼酸(693mg，4.98mmol)、碳酸钾(1.37g，9.96mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(270mg，0.33mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(800mg，白色固体，收率：69.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 345.2[M+H+]。
步骤6：10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)的制备
于室温，在含有乙醇(8mL)和水(2mL)的圆底烧瓶中加入10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(800mg，mmol)和一水合氢氧化锂(160mg，3.48mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌4h。待反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(800mg，淡黄色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 317.1[M+H+]。
制备实施例5：1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(中间体e)的制备
Figure GPA0000276938290000571
采用与制备实施例4相同的方法，除了用4-甲基苯硼酸(上海毕得)代替4-氟苯硼酸，制得1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)(灰色固体，两步收率：64.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 313.2[M+H+]。
制备实施例6：10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(中间体f)的制备
Figure GPA0000276938290000572
Figure GPA0000276938290000581
步骤1：2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-1，3-二胺(f1)的制备
于室温，在含有DMF(30mL)的圆底烧瓶中加入1，3-二氨基-2-羟基丙烷(4g，44.4mmol)和咪唑(6.1g，88.8mmol)。将混合物冷却至0℃，缓慢滴加TBDPSCl的DMF溶液(30mL，88.8mmol)。加毕，升温至室温并搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-1，3-二胺(12.4g，黄色油状物，收率85.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 329.3[M+H+]。
步骤2：4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(f2)的制备
于室温，在含有乙醇(10mL)的圆底烧瓶中加入4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(a2)(370mg，1.54mmol)，2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-1，3-二胺(608mg，1.85mmol)和三乙胺(1.2g，9.24mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌4小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(350mg，黄色油状物，收率：53.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 505.2[M+H+]。
步骤3：10-溴-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(f3)制备
于室温，在含有DMF(5mL)的圆底烧瓶中加入4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(250mg，0.49mmol)，搅拌下滴加液溴(0.04ml，1.5mmol)。加毕，搅拌过夜，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到10-溴-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(200mg，黄色油状物，收率：69.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 583.2/585.2[M+H+]。
步骤4：4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(f4)的制备
于室温，在含有乙腈(4mL)和水(1mL)的圆底烧瓶中加入10-溴-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸乙酯(270mg，0.46mmol)、对氟苯硼酸(100mg，0.70mmol)、碳酸钾(200mg，1.38mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(200mg，白色固体，收率：73.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 599.3[M+H+]。
步骤5：10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(f)的制备
于室温，在含有乙醇(mL)和水(mL)的圆底烧瓶中加入4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-羧酸乙酯(200mg，0.33mmol)和一水合氢氧化锂(10mg，0.37mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌4小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(190mg，淡黄色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 333.2[M+H+]。
制备实施例7：1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸(中间体g)的制备
Figure GPA0000276938290000591
Figure GPA0000276938290000601
步骤1：1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(g1)的制备
于室温，在含有乙醇(20mL)的圆底烧瓶中加入4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(a2)(1.5g，6.25mmol)和1-叔丁氧羰基-2-氨甲基哌啶(1.68g，7.50mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌4小时，待反应完全后，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(2.4g，黄色油状物，收率：88.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 437.4[M+H+]。
步骤2：3-溴-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(g2)的制备
于室温，在含有DMF(25mL)的圆底烧瓶中加入1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(2.4g，5.50mmol)和NBS(1.96g，10.99mmol)并搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到3-溴-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(2.3g，黄色油状物，收率：80.0％)
LC-MS(ESI)：m/z 515.2/517.2[M+H+]。
步骤3：3-溴-4-氧代-1-(哌啶-2-基甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯盐酸盐(g3)的制备
于室温，在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入3-溴-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(2.3g，4.4mmol)和盐酸二氧六环(10mL，4M)，并搅拌30分钟。待反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品3-溴-4-氧代-1-(哌啶-2-基甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯盐酸盐(2.0g，白色固体，收率：100％)，其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 415.2/417.2[M+H+]。
步骤4：1-溴-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(g4)的制备
于室温，在含有DMF(20mL)和水(10mL)的反应瓶中加入3-溴-4-氧代-1-(哌啶-2-基甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯盐酸盐(2.0g，4.3mmol)和NaHCO3(2.16g，25.75mmol)，并搅拌，30分钟。待反应完全后，反应液用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相。将有机相减压浓缩，得到粗产品1-溴-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.2g，白色固体，收率：75.8％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 369.1/371.1[M+H+]。
步骤5：1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(g5)的制备
于室温，在含有乙腈(12mL)和水(3mL)的圆底烧瓶中加入1-溴-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.2g，3.3mmol)、对氟苯硼酸(670mg，4.79mmol)、碳酸钾(1.32g，9.57mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(233mg，mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(890mg，白色固体，收率：70.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 385.2[M+H+]。
步骤6：1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸(g)的制备
于室温，在含有乙醇(8mL)和水(2mL)的圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸乙酯(800mg，2.08mmol)和一水合氢氧化锂(91mg，2.2mmol)。将混合物升温至60℃，并搅拌4小时。待反应完全后，减压浓缩，得到粗产品1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸(800mg，淡黄色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 357.2[M+H+]。
制备实施例8：6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1，2-D]吡嗪-8-羧酸(中间体h)的制备
Figure GPA0000276938290000621
采用与制备实施例7相同的方法，除了用2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(上海安耐吉)代替1-叔丁氧羰基-2-氨甲基哌啶，制得6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1，2-D]吡嗪-8-羧酸(h)(灰色固体，六步收率21.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 343.2[M+H+]。
制备实施例9：7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-甲酸(中间体j)的制备
Figure GPA0000276938290000622
步骤1：4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-羧酸(j1-1)的制备
于室温，在含有丙酮(20mL)和水(10mL)的圆底烧瓶中加入吗啉-3-羧酸(3.0g，22.9mmol)和碳酸钾(15.8g，114.4mmol)。搅拌下缓慢滴加Boc2O(7.5g，34.4mmol)，加毕，于该温度继续搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶5)，得到4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-羧酸(1.8g，黄色油状物，收率：34.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 232.1[M+H+]。
步骤2：3-氨基甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(j1-2)的制备
于室温，在含有DMF(40mL)的圆底烧瓶中加入4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-羧酸(1.8g，7.78mmol)、氯化铵(1.26g，23.3mmol)、HOBT(3.15g，23.3mmol)、EDCI(2.24g，11.67mmol)和DIPEA(4.52g，35.01mmol)。将混合物于该温度搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到3-氨基甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(380mg，黄色油状物，收率：21.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 231.1[M+H+]。
步骤3：3-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(j1)的制备
于室温，在含有THF(4mL)的圆底烧瓶中加入3-氨基甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(380mg，1.65mmol)和硼烷的THF溶液(1.7mL，4.95mmol)。将混合物加热至回流并搅拌6小时。待反应完全后，将反应液冷却至室温，然后缓慢滴加甲醇淬灭反应。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到3-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(300mg，黄色油状物，收率：84.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 217.1[M+H+]。
其余步骤采用与制备实施例7相同的方法，除了用3-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(j1)代替1-叔丁氧羰基-2-氨甲基哌啶，制得7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-甲酸(j)(灰色固体，六步收率18.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 359.4[M+H+]。
制备实施例10：7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体k)的制备
Figure GPA0000276938290000631
步骤1：1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(k1)的制备
于室温，在含有乙醇(50mL)的圆底烧瓶中加入4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二乙酯(a2)(5g，20.8mmol)和氨基乙醛缩二甲醇(3.3g，31.39mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌4小时。待反应完全后，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶10)，得到1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(3.4g，黄色油状物，收率：50.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 382.3[M+H+]。
步骤2：3-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(k2)的制备
于室温，在含有DMF(100mL)的圆底烧瓶中加入1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(10g，30.55mmol)和NBS(6.0g，33.7mmol)。将混合物于该温度搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到3-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(8.8g，黄色油状物，收率：71.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 406.1/408.1[M+H+]。
步骤3：7-溴-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(k3)的制备
于室温，在含有乙腈(80mL)的圆底烧瓶中加入3-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(6.0g，14.78mmol)、乙酸(24mL)和甲磺酸(8mL)。将混合物升温至70℃并搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，加入三乙胺(25mL)和3-氨基丙-1-醇(2.7g，35.95mmol)，加热至回流并搅拌过夜。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶10)，得到7-溴-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(3.6g，黄色油状物，收率：65.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 371.1/373.1[M+H+]。
步骤4：7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-B][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(k4)的制备
于室温，在含有乙腈(8mL)和水(2mL)的圆底烧瓶中加入7-溴-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(800mg，2.2mmol)、4-氟苯硼酸(452mg，3.2mmol)、碳酸钾(900mg，6.6mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(176mg，0.22mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(830mg，白色固体，收率：97.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 387.2[M+H+]。
步骤5：7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)的制备
于室温，在含有乙醇(10mL)和水(2mL)的圆底烧瓶中加入7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-羧酸乙酯(830mg，2.15mmol)和一水合氢氧化锂(128mg，2.80mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌4小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体k)(830mg，淡黄色固体，收率：100.0％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 359.4M+H+]。
制备实施例11：6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体1)的制备
Figure GPA0000276938290000651
采用与制备实施例10相同的方法，除了用4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸，制得6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(l)(灰色固体，两步步收率70.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 355.2[M+H+]。
制备实施例12：7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体m)的制备
Figure GPA0000276938290000652
采用与制备实施例10相同的方法，除了用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替4-氟苯硼酸，制得7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(m)(灰色固体，两步收率：36.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 356.2[M+H+]。
制备实施例13：7-(5-甲基噻吩-2-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体n)的制备
Figure GPA0000276938290000653
采用与制备实施例10相同的方法，除了用(5-甲基噻吩-2-基)硼酸代替4-氟苯硼酸，制得7-(5-甲基噻吩-2-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(n)(灰色固体，两步收率：26.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 361.2[M+H+]。
制备实施例14：6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(中间体o)的制备
Figure GPA0000276938290000661
采用与制备实施例10相同的方法，除了用2-氨基乙-1-醇代替3-氨基丙-1-醇，制得6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)(灰色固体，三步收率：53.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 345.1[M+H+]。
制备实施例15：6-(4-甲苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(中间体p)的制备
Figure GPA0000276938290000662
采用与制备实施例14相同的方法，除了用4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸，制得6-(4-甲苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(p)(灰色固体，两步收率：73.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 341.1[M+H+]。
制备实施例16：(3R)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(中间体q)的制备
Figure GPA0000276938290000663
采用与制备实施例10相同的方法，除了用(R)-2-氨基丙-1-醇代替3-氨基丙-1-醇，制得(3R)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(q)(灰色固体，三步收率：54.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 359.2[M+H+]。
制备实施例17：(3S)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(中间体r)的制备
Figure GPA0000276938290000671
采用与制备实施例10相同的方法，除了用(S)-2-氨基丙-1-醇代替3-氨基丙-1-醇，制得(3S)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(r)(灰色固体，三步收率：51.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 359.2[M+H+]。
制备实施例18：(4R)-7-(4-氟苯基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(中间体s)的制备
Figure GPA0000276938290000672
采用与制备实施例10相同的方法，除了用(R)-3-氨基丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇，制得(4R)-7-(4-氟苯基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(s)(灰色固体，三步收率：49.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 373.2[M+H+]。
制备实施例19：9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-羧酸(中间体t)的制备
Figure GPA0000276938290000673
采用与制备实施例4相同的方法，除了用N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺代替N-叔丁氧羰基-1，3-丙二胺，制得9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-羧酸(t)(灰色固体，六步收率：38.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 303.2[M+H+]。
制备实施例20：4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体u)的制备
Figure GPA0000276938290000681
步骤1：3-溴-5-碘吡啶-2-胺(u1)的制备
在含有乙腈(100mL)的反应瓶中加入5-碘吡啶-2-胺(5.0g，22.73mmol)和NBS(4.0g，22.73mmol)。将反应混合物于50℃搅拌12小时，然后冷却至室温，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/20∶1)，得到3-溴-5-碘吡啶-2-胺(2.5g，黄色固体，收率：36.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 299.3/301.3[M+H+]。
步骤2：4-(4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u2)的制备
于室温，在含有(50mL)甲苯、乙醇和水的混合液(2∶2∶1)的反应瓶中加入3-溴-5-碘吡啶-2-胺(2.5g，8.36mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(北京偶合，3.78g，10.03mmol)、碳酸钠(2.66g，25.08mmol)、Pd(PPh3)4(483mg，0.42mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃并搅拌1.5小时。待反应完全后，过滤，滤液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶1)，得到4-(4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，黄色固体，收率：79.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 422.2/424.3[M+H+]。
步骤3：4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)的制备
于室温，在含有(40mL)1，4-二氧六环和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，6.64mmol)、4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯(上海毕得，1.88g，7.96mmol)、碳酸钾(2.75g，19.92mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(538mg，0.66mmol)。密封，氮气置换三次，加热至90℃并搅拌过夜。待反应完全后，过滤，滤液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶2)，得到4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体u)(2.3g，黄色固体，收率：77.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 453.4[M+H+]。
制备实施例21：3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体v)的制备
Figure GPA0000276938290000691
采用与制备实施例20相同的方法，除了用1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(北京偶合)代替4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(v)(黄色固体，两步收率：68.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 298.3[M+H+]。
制备实施例22：3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体w)的制备
Figure GPA0000276938290000692
采用与制备实施例20相同的方法，除了用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(北京偶合)代替4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(w)(黄色固体，两步收率：72.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 354.3[M+H+]。
制备实施例23：3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(中间体x)的制备
Figure GPA0000276938290000701
采用与制备实施例20相同的方法，除了用(3，4-二甲氧基苯基)硼酸(北京偶合)代替4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(x)(黄色固体，两步收率：79.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 340.2[M+H+]。
制备实施例24：4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体y)的制备
Figure GPA0000276938290000702
采用与制备实施例20相同的方法，除了用4-氨基-2，5-二氟苯硼酸频那醇酯(上海毕得)代替4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯，制得4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(y)(黄色固体，一步收率：63.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 471.4[M+H+]。
制备实施例25：3-(4-氨基苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体z)的制备
Figure GPA0000276938290000703
采用与制备实施例22相同的方法，除了用4-氨基苯硼酸频那醇酯(北京偶合)代替4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯，制得3-(4-氨基苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(z)(黄色固体，两步收率：72.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.3[M+H+]。
制备实施例26：3-(4-氨基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(中间体aa)的制备
Figure GPA0000276938290000711
采用与制备实施例23相同的方法，除了用4-氨基苯硼酸频那醇酯(北京偶合)代替4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯，制得3-(4-氨基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(aa)(黄色固体，两步收率：79.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.4[M+H+]。
制备实施例28：5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(中间体bb)的制备
Figure GPA0000276938290000712
步骤1：4-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(bb1)的制备
于室温，在含有无水四氢呋喃溶液(25mL)的反应瓶中加入4-溴-2-甲氧基苯酚(2g，9.85mmol)、丙酮缩甘油(1.95g，14.77mmol)、三苯基膦(3.1g，11.82mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.39g，11.82mmol)。密封，氮气置换三次，将混合物加热回流搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/10∶1)，得到4-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(2.5g，黄色油状物，收率：80.1％)。
步骤2：3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇(bb2)的制备
在含有乙酸(15mL)和水(15mL)的反应瓶中加入4-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(2.5g，7.88mmol)。将混合物加热至60℃搅拌30分钟。待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯稀释。有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇。(2.1g，黄色油状物，收率：96.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 277.1/279.1[M+H+]。
步骤3：2-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-1，4-二恶烷(bb3)的制备
在含有1，2-二溴乙烷(30mL)的反应瓶中依次加入3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙烷-1，2-二醇(2.1g，7.58mmol)、四丁基溴化铵(488mg，1.52mmol)和50％(w/w)的氢氧化钠溶液(30mL)。将混合物加热至55℃并搅拌6小时后，再补加1，2-二溴乙烷(30mL)和50％(w/w)的氢氧化钠溶液(30mL)，并在该温度继续搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，加水稀释并用二氯甲烷萃取(100mL x 3)，合并有机相。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/2∶1)，得到2-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-1，4-二恶烷(1.7g，黄色的固体，收率：73.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 303.1/305.1[M+H+]。
步骤4：2-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(bb4)的制备
于室温，在含有1，4-二氧六环(30mL)和水(7.5mL)的反应瓶中加入2-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-1，4-二恶烷(1.7g，5.6mmol)、联硼酸频那醇酯(2.8g，11.2mmol)、乙酸钠(1.37mg，16.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(457mg，0.56mmol)。密封，氮气置换三次，加热至90℃并搅拌2小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/2∶1)，得到2-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷。(1.83g，淡黄色油状物，收率：93.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 351.2[M/M+H+]。
步骤5：3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-溴吡啶-2-胺(bb5)的制备
于室温，在含有1，4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)的反应瓶中加入5-溴-3-碘吡啶-2-胺(1g，3.36mmol)、4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯(954mg，4.03mmol)、碳酸钾(1.39g，10.06mmol)和Pd(PPh3)4(392mg，0.34mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃并搅拌1小时。待反应液冷却到室温后，加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-溴吡啶-2-胺(880mg，黄色固体，收率：92.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z282.0/284.0[M+H+]。
步骤6：5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(bb)的制备
于室温，在含有1，4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)的反应瓶中加入3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-溴吡啶-2-胺(bb5)(250mg，0.88mmol)、2-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(bb4)(371mg，1.06mmol)、碳酸铯(860mg，2.64mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)。密封，氮气置换三次，加热至90℃并搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/4∶1)，得到5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(bb)(140mg，黄色固体，收率：37.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 426.3[M+H+]。
制备实施例28：4-((2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(中间体cc)的制备
Figure GPA0000276938290000731
步骤1：2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇(cc1)的制备
在含有DMF(60mL)的反应瓶中加入4-溴-2-甲氧基苯酚(5g，24.63mmol)、2-溴乙醇(6.15g，49.26mmol)和碳酸钾(10.19g，73.89mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌20小时，待反应液冷至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水和饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶1)，得到2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇(5.8g，无色的油状物，收率：95.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 246.0/248.0[M+H+]。
步骤2：4-((2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(cc)的制备
在含有无水四氢呋喃(60mL)的反应瓶中加入2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇(5.5g，22.3mmol)。将混合物冷却至0℃，加入氢化钠(3.56g，89.2mmol，60％)并搅拌30分钟，然后再加入对甲基苯磺酸-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-甲酯的四氢呋喃溶液(8.3g，29mmol)。将反应液升温至室温并搅拌3小时，待反应完成后，加水淬灭，用乙酸乙酯(80mLx3)萃取，合并有机相用。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶1)，得到4-((2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(cc)(4.6g，无色的油状物，收率：57.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 361.1/363.0[M/M+H+]。
制备实施例29：5-(4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(中间体dd)的制备
Figure GPA0000276938290000741
采用与制备实施例27相同的方法，除了用4-((2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(cc)代替4-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(bb1)，制得5-(4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(dd)(黄色固体，四步收率：33.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 470.4[M+H+]。
制备实施例30：3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(中间体ee)的制备
Figure GPA0000276938290000742
步骤1：4-(2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(ee1-1)的制备
在含有DMF(20mL)的反应瓶中加入4-溴-2-甲氧基苯酚(6.5g，32.34mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(5.3g，35.57mmol)、碳酸钾(11.2g，80.85mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌12小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到4-(2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(8.9g，黄色固体，收率：88.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 316.1/318.2[M+H+]。
步骤2：4-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(ee1)的制备
于室温，在含有1，4-二氧六环(12mL)和水(3mL)的反应瓶中加入4-(2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(1g，3.16mmol)、联硼酸频那醇酯(1.22g，4.75mmol)、乙酸钠(1.29g，9.48mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(261mg，0.32mmol)。密封，氮气置换三次，加热至95℃并搅拌12小时。反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到4-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(ee1)(700mg，黄色固体，收率：60.99％)。
LC-MS(ESI)：m/z363.4[M+H+]
其余步骤采用与制备实施例20相同的方法，除了4-(2-(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(ee1)用代替4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(中间体L1)(黄色固体，两步收率：58.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 438.4[M+H+]。
制备实施例31：4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(中间体ff)的制备
Figure GPA0000276938290000751
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(ff1)的制备
于室温，在含有二苯醚(38mL)的反应瓶中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(2.0g，8.94mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(2.81g，17.88mmol)。将混合物升温至140℃并搅拌10小时，待反应液冷却至室温后，有米白色固体析出。将反应液过滤，滤饼用乙醚洗涤，收集固体得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(ff1)(3.0g，米白色固体，收率：97.55％)。
LC-MS(ESI)：m/z 345.2[M+H+]。
步骤2：4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)的制备
于室温，在含有乙醇(30mL)和水(10mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(3.0g，8.72mmol)、铁粉(2.44g，43.6mmol)和氯化铵(4.67g，87.2mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌1小时，待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/5∶1)，得到4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)(2.6g，灰色固体，收率：95.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z315.2[M+H+]。
制备实施例32：6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(中间体gg)的制备
Figure GPA0000276938290000761
步骤1：4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(gg1)的制备
于室温，在含有DMF(100mL)的反应瓶中加入6，7-二甲氧基喹啉-4-醇(500mg，2.44mmol)、3，6-二氯哒嗪(436mg，2.92mmol)和碳酸钾(1.0g，3.0mmol)。将混合物升温至140℃并搅拌2小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶3)，得到4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(gg1)(137mg，白色固体，收率：17.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 318.0/320.1[M+H+]。
步骤2：N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-((6，7-二甲基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg2)的制备
于室温，在含有甲苯(15mL)的微波管中加入4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(1.0g，3.14mmol)、(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(10.5g，62.9mmol)、碳酸铯(3.1g，9.43mmol)、Pd2(dba)3(576mg，0.63)和xantphose(728mg，1.26mmol)。密封，氮气置换三次，置于微波反应器中升温至130℃并搅拌1小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-((6，7-二甲基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(700mg，白色固体，收率：49.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 449.2[M+H+]。
步骤3：6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg)的制备
在含有三氟乙酸(10mL)的反应瓶中加入N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-((6，7-二甲基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(700mg，1.56mmol)。将混合物于室温搅拌7小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/4∶1)，得到6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg)(400mg，白色固体，收率：86.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 299.2[M+H+]。
制备实施例33：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(中间体hh)的制备
Figure GPA0000276938290000771
步骤1：4-((((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二恶烷-5-亚基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(hh1)的制备
于室温，在含有异丙醇(100mL)的反应瓶中加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5g，27.6mmol)。将混合物升温至50℃并搅拌10分钟，再加入5-(甲氧基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(上海毕得，5.13g，27.6mmol)。将混合物继续升温至80℃并搅拌1小时。待反应液冷却至室温，过滤，收集固体，得到4-((((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二恶烷-5-亚基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8g，棕色固体，收率：86.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.3[M+H+]。
步骤2：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(hh2)的制备
于室温，在含有二苯醚(100mL)的反应瓶中加入4-((((2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二恶烷-5-亚基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(8g，23.9mmol)。将混合物升温至200℃并搅拌8小时，待反应液冷却至室温，过滤，收集固体，得到4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(5.2g，棕色固体，收率：93.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 234.1[M+H+]。
步骤3：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(hh3)的制备
于室温，在含有二氯亚砜(20mL)的反应瓶中加入4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(1g，4.29mmol)和DMF(0.1mL)。将混合物加热至回流并搅拌3小时，待反应液冷却至室温后，减压浓缩。残余物于二氯甲烷(30mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到粗产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(1.0g，棕色固体，收率：92.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 237.1/239.1[M+H+]。
步骤4：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(hh4)的制备
于室温，在含有THF(10mL)的反应瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(1g，3.98mmol)和氨水(33.0％，5mL)。密封，将混合物加热至80℃并搅拌过夜，待反应液冷却至室温后，过滤，收集固体，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(600mg，棕色固体，收率：63.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 236.2/238.2[M+H+]。
步骤5：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(hh5)的制备
于室温，在含有二苯醚(10mL)的反应瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(600mg，2.39mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(750mg，4.78mmol)。将混合物升温至140℃并搅拌10小时，待反应液冷却至室温后，有米白色固体析出。将反应液过滤，收集固体，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(800mg，米白色固体，收率：93.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 358.2[M+H+]。
步骤6：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(hh)的制备
于室温，在含有乙醇(15mL)和水(5mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(800mg，2.24mmol)、铁粉(627mg，11.2mmol)和氯化铵(1.3g，22.7mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌1小时，待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/5∶1)，得到4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(600mg，灰色固体，收率：81.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 328.3[M+H+]。
制备实施例34：4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(中间体ii)的制备
Figure GPA0000276938290000791
步骤1：4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(ii1)的制备
在含有NMP(10mL)的反应瓶中加入4-氯-7-氮杂吲哚(500mg，3.28mmol)、4-硝基苯酚(638mg，4.58mmol)和DIPEA(1.27g，9.83mmol)。将混合物加热至200℃并搅拌3小时，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，黄色固体，收率：35.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 256.2[M+H+]。
步骤2：4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(ii)的制备
在含有甲醇(4mL)和四氧呋喃(4mL)的反应瓶中加入4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，1.17mmol)、锌粉(230mg，3.52mmol)和氯化铵(625mg，11.7mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)得到4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(80mg，黄色固体，收率：30.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 226.1[M+H+]。
制备实施例35：4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(中间体jj)的制备
Figure GPA0000276938290000792
采用与制备实施例36相同的方法，除了用2-氟4-硝基苯酚代替4-硝基苯酚，制得4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(黄色固体，两步收率：23.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 244.2[M+H+]。
制备实施例36：4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(中间体kk)的制备
Figure GPA0000276938290000801
采用与制备实施例31相同的方法，除了用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉代替4-氯-6，7-二甲氧基喹啉，制得4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(黄色固体，两步收率：88.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 306.3[M+H+]。
制备实施例37：4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(中间体ll)的制备
Figure GPA0000276938290000802
采用与制备实施例36相同的方法，除了用4-硝基苯酚代替2-氟4-硝基苯酚，制得4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(黄色固体，两步收率：85.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 298.3[M+H+]。
制备实施例38：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(中间体mm)的制备
Figure GPA0000276938290000803
采用与制备实施例31相同的方法，除了用4-氯吡啶-2-胺代替4-氯-6，7-二甲氧基喹啉，制得4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(黄色固体，两步收率：43.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 220.2[M+H+]。
制备实施例39：4-(4-氨基-2-苯氧基)吡啶-2-胺(中间体nn)的制备
Figure GPA0000276938290000804
采用与制备实施例38相同的方法，除了用4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，制得4-(4-氨基-2-苯氧基)吡啶-2-胺(黄色固体，两步收率：39.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 202.1[M+H+]。
制备实施例40：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(中间体oo)的制备
Figure GPA0000276938290000811
步骤1：7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(oo1)的制备
在含有NMP(35mL)的反应瓶中加入7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2g，6.65mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.57mg，9.98mmol)和DIPEA(2.6g，20.0mmol)。将混合物加热至180℃并搅拌4小时，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/20∶1)，得到7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.1g，黄色固体，收率：76.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 422.2[M+H+]。
步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲基喹唑啉-7-醇(oo2)的制备
在含有三氟乙酸(25mL)的反应瓶中加入7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.1g，4.99mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/5∶1)，得到4-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲基喹唑啉-7-醇(1.4g，白色固体，收率：91.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 332.2[M+H+]。
步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(oo3)的制备
在含有DMF(8mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲基喹唑啉-7-醇(350mg，1.13mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(235mg，1.69mmol)、碳酸钾(400mg，2.81mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌12小时，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯(15mL x3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(340mg，黄色固体，收率：77.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 390.3[M+H+]。
步骤4：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(oo)的制备
于室温，在含有乙醇(30mL)和水(10mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(340mg，0.87mmol)、铁粉(243mg，4.35mmol)和氯化铵(460mg，8.7mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌1小时，待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/5∶1)，得到3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(280mg，灰色固体，收率：89.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 360.2[M+H+]。
制备实施例41：4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(中间体pp)
Figure GPA0000276938290000821
采用与制备实施例40相同的方法，除了用4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，制得4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(黄色固体，四步收率：27.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 342.3[M+H+]。
制备实施例42：4-(2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体qq)的制备
Figure GPA0000276938290000822
采用与制备实施例40相同的方法，除了用4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-溴-2-甲氧基乙烷，制得4-(2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，两步收率：63.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 514.4[M+H+]。
制备实施例43：4-(2-((4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体rr)的制备
Figure GPA0000276938290000831
采用与制备实施例42相同的方法，除了用4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，制得4-(2-((4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，四步收率：23.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 496.4[M+H+]。
制备实施例44：4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(中间体ss)的制备
Figure GPA0000276938290000832
采用与制备实施例43相同的方法，除了用4-(2-氯乙基)吗啉代替4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(黄色固体，两步收率：70.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 394.3[M+H+]。
制备实施例45：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(tt)的制备
Figure GPA0000276938290000833
采用与制备实施例42相同的方法，除了用4-(2-氯乙基)吗啉代替4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制得3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(黄色固体，两步收率：63.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 415.3[M+H+]。
实施例1：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(1)的制备
Figure GPA0000276938290000841
步骤1：5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1a)的制备
在含有DMF(10mL)的反应瓶中加入6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)(150mg，0.47mmol)、4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)(235mg，0.52mmol)、HATU(268mg，0.705mmol)和DIPEA(182mg，1.41mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1a)(230mg，黄色固体，收率：65.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 754.4[M+H+]。
步骤2：5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(1b)的制备
于室温，在含有乙醇(8mL)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(230mg，0.31mmol)、氢氧化锂一水合物(17mg，0.40mmol)和水(2mL)。将混合物升温至70℃并搅拌2小时，待反应完全后，减压浓缩得到粗产品5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(1b)(220mg，灰色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 726.3[M+H+]。
步骤3：4-(4-(6-氨基-5-(4-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1c)的制备
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(70mg，0.10mmol)、氯化铵(26mg，0.5mmol)、三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸盐(93mg，0.2mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)。将混合物于室温搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到4-(4-(6-氨基-5-(4-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1c)(30mg，黄色固体，收率：42.9％)
LC-MS(ESI)：m/z 725.3[M+H+]。
步骤4：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(1)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-(4-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.04mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(1)(10mg，白色固体，41.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 625.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.82(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，5.53(s，2H)，4.29-4.22(m，1H)，3.87(s，3H)，3.16(d，J＝12.7Hz，2H)，2.81-2.72(m，2H)，2.05(d，J＝12.1Hz，2H)，1.91(tt，J＝12.3，6.2Hz，2H)。
实施例2：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2，1二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(2)的制备
Figure GPA0000276938290000861
采用与实施例1相同的方法，除了用甲胺盐酸盐代替氯化铵，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2，1二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(2)(白色固体，两步收率：22.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 639.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.82(d，J＝6.9Hz，1H)，8.73(q，J＝4.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.83(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.25-4.30(m，4H)，3.82(s，3H)，3.18(d，J＝11.9Hz，2H)，2.79(t，J＝12.2Hz，2H)，2.14-1.86(m，4H)。
实施例3：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N2-环丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(3)的制备
Figure GPA0000276938290000862
采用与实施例1相同的方法，除了用环丙基胺代替氯化铵，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N2-环丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(3)(白色固体，两步收率：25.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 665.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.89-8.80(m，2H)，8.33(s，1H)，8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，J＝11.9Hz，1H)，7.83(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.32(m，2H)，7.27(p，J＝8.6Hz，4H)，5.54(s，2H)，4.28(d，J＝11.3Hz，2H)，3.20(d，J＝12.0Hz，2H)，2.82(t，J＝12.2Hz，2H)，2.09(d，J＝13.8Hz，2H)，1.96(p，J＝11.9，10.4Hz，2H)，0.54(d，J＝7.2Hz，2H)，0.01(d，J＝7.3Hz，2H)。
实施例4：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(4)的制备
Figure GPA0000276938290000871
采用与实施例1相同的方法，除了用吗啉代替氯化铵，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(4)(白色固体，两步收率：28.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 695.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.90(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝4.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.26(m，6H)，5.55(s，2H)，4.30(td，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.59-3.54(m，2H)，3.43-3.30(m，4H)，3.23-3.17(m，2H)，3.01(dd，J＝18.4，8.9Hz，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.13-1.93(m，4H)。
实施例5：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(5)的制备
Figure GPA0000276938290000872
采用与实施例1相同的方法，除了用氮杂环丁烷盐酸盐代替氯化铵，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(5)(白色固体，两步收率：24.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 665.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，8.82(d，J＝7.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.89(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝4.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50-7.14(m，6H)，5.55(s，2H)，4.33-4.23(m，1H)，3.98(dd，J＝9.2，6.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.50(d，J＝6.8Hz，2H)，3.18(d，J＝12.3Hz，2H)，2.79(t，J＝12.0Hz，2H)，2.18-1.84(m，6H)。
实施例6：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(6)的制备
Figure GPA0000276938290000881
采用与实施例1相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(6)(白色固体，四步收率：13.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 663.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.31(d，J＝2.9Hz，2H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.36(ddd，J＝10.1，5.9，2.9Hz，3H)，7.24(t，J＝9.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.23-4.29(m，1H)，3.16(d，J＝12.5Hz，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.05(d，J＝11.9Hz，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例7：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(7)的制备
Figure GPA0000276938290000882
采用与实施例1相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得NN5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(7)(白色固体，四步收率：11.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 709.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.78(d，J＝6.9Hz，1H)，8.27-8.24(m，2H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.19(m，7H)，5.54(s，2H)，4.29(q，J＝13.1，11.2Hz，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.28-3.08(m，5H)，2.79(t，J＝12.1Hz，2H)，2.49(s，4H)，2.07(d，J＝13.2Hz，2H)，1.51-1.28(m，4H)。
实施例8：N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(8)的制备
Figure GPA0000276938290000891
采用与实施例7相同的方法，除了用甲胺盐酸盐代替氯化铵，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(8)(白色固体，两步收率：22.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 723.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.88-8.67(m，2H)，8.38-8.23(m，2H)，8.15(s，1H)，7.95-7.74(m，2H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.15(m，6H)，5.55(s，2H)，4.33-4.20(m，1H)，4.07(d，J＝7.3Hz，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.35-3.10(m，4H)，2.84-2.73(m，2H)，2.48(d，J＝4.8Hz，4H)，2.15-1.86(m，5H)，1.46(d，J＝12.4Hz，2H)，1.31(dd，J＝12.2，4.2Hz，1H)。
实施例9：N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(9)的制备
Figure GPA0000276938290000892
Figure GPA0000276938290000901
步骤1：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9a)的制备
于室温，在含有乙醇(4mL)的圆底烧瓶中加入4-氧-4氢-吡喃-2，5-二甲酸乙酯(a2)(300mg，1.25mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(173mg，1.5mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌2小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9a)(300mg，黄色固体，收率：71.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 338.3[M+H+]。
步骤2：3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9b)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9a)(300mg，0.89mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(317mg，1.78mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌3小时，待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9b)(320mg，黄色固体，收率：86.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 416.2/418.2[M+H+]。
步骤3：5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(9c)的制备
在含有(9mL)乙醇的反应瓶中加入3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9b)(1.0g，2.39mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下滴加氢氧化钠水溶液(3mL，2.87mmol)，加毕升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液冷却至0℃，用1N的盐酸调节pH～3，有白色固体析出，继续搅拌30分钟。过滤，收集固体，得到5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(9c)(600mg，白色固体，收率：64.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 304.1/306.1[M+H+]。
步骤4：5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9d)的制备
在含有DMF(10mL)的反应瓶中加入5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(9c)(100mg，0.26mmol)、3-(4-氨基-2-甲苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(aa)(99mg，0.31mmol)、HATU(146mg，0.39mmol)和DIPEA(99mg，0.77mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9d)(160mg，黄色固体，收率：89.1％)。
LC-MS(ESI)，m/z 691.3/693.4[M/M+H+]。
步骤5：5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9e)的制备
于室温，在含有(5mL)1，4-二氧六环和水混合液(4∶1)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9d)(120mg，0.17mmol)、对甲基苯硼酸(35mg，0.25mmol)、碳酸钾(70mg，0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(14mg，0.017mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9e)(100mg，黄色固体，收率：83.4％)。
LC-MS(ESI)，m/z 703.4[M/M+H+]。
步骤6：5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(9f)的制备
于室温，在含有乙醇(2mL)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9e)(100mg，0.14mmol)、氢氧化锂一水合物(10mg，0.21mmol)和水(0.5mL)。将反应液升温至70℃并搅拌2小时，待反应完全后，减压浓缩得到粗产品5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(9f)(100mg，灰色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)，m/z 675.4[M/M+H+]。
步骤7：N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(9)的制备
于室温，在含有DMF(3mL)的圆底烧瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2-甲酸(9f)(50mg，0.074mmol)、甲胺盐酸盐(14mg，0.22mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)和DIPEA(57mg，0.44mmol)。将混合物于该温度搅拌过夜，待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(对甲苯基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(9)(6mg，白色固体，收率：11.2％)。
LC-MS(ESI)，m/z 688.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(s，6H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.05(d，J＝7.4Hz，2H)，3.87(d，J＝10.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.24(s，1H)，2.47(d，J＝4.6Hz，3H)，2.35(s，3H)，1.46(d，J＝13.2Hz，2H)。
实施例10：N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(10)的制备
Figure GPA0000276938290000931
采用与实施例6相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(x)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(10)(白色固体，三步收率：17.5％)。
LC-MS(ESI)，m/z 640.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.91(dd，J＝12.5，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.32(m，4H)，7.29-7.18(m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.50(p，J＝6.6Hz，1H)，3.79(d，J＝20.5Hz，6H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例11：N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(11)的制备
Figure GPA0000276938290000932
采用与实施例10相同的方法，除了用6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)代替5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)，制得N5-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(11)(白色固体，三步收率：18.8％)。
LC-MS(ESI)，m/z 612.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(dd，J＝12.4，1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.32(m，4H)，7.28-7.20(m，2H)，7.17-7.08(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.66(s，2H)，3.87(s，3H)，3.79(d，J＝20.5Hz，6H)。
实施例12：N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(12)的制备
Figure GPA0000276938290000941
采用与实施例11相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(v)代替3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(x)，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(12)(白色固体，三步收率：20.6％)。
LC-MS(ESI)，m/z 570.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.23(dd，J＝6.6，2.2Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.28-7.21(m，2H)，5.53(s，2H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例13：N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(13)的制备
Figure GPA0000276938290000942
采用与实施例12相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(13)(白色固体，三步收率：22.4％)。
LC-MS(ESI)，m/z 598.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.77(s，1H)，8.41-8.21(m，2H)，8.06(d，J＝18.2Hz，2H)，7.90(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.20(m，5H)，5.53(s，2H)，4.50(p，J＝6.6Hz，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.77-1.16(m，9H)。
实施例14：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(14)的制备
Figure GPA0000276938290000951
步骤1：4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14a)的制备
在含有DMF(4mL)的反应瓶中加入10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)(45mg，0.14mmol)、4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)(50mg，0.11mmol)、HATU(63mg，0.17mmol)和DIPEA(43mg，0.33mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶20)，得到4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体14a)(40mg，黄色固体，收率：48.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 751.3[M/M+H+]。
步骤2：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(14)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14a)(40mg，0.05mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(4-(2-氨基--.5--(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(14)(11mg，白色固体，31.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 651.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，8.97(s，1H)，8.86(s，1H)，8.70(t，J＝6.6Hz，2H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.83(s，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.36-7.18(m，4H)，6.40(s，2H)，4.66(d，J＝12.3Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.05(d，J＝15.9Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.09(d，J＝11.6Hz，2H)，2.27-1.98(m，6H)，1.24(s，2H)。
实施例15：N-(4-(2-氨基--.5--(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(15)的制备
Figure GPA0000276938290000961
采用与实施例14相同的方法，除了用4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(y)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(15)(白色固体，两步收率：36.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 669.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.51-8.39(m，1H)，8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37(d，J＝6.7Hz，1H)，7.35-7.15(m，4H)，5.71(s，2H)，4.73-4.35(m，3H)，4.12-4.00(m，1H)，3.65-3.36(m，4H)，3.05(s，2H)，2.18(s，6H)。
实施例16：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-C][1，4]恶嗪-9-甲酰胺(16)的制备
Figure GPA0000276938290000971
采用与实施例14相同的方法，除了用7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-甲酸(j)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-C][1，4]恶嗪-9-甲酰胺(16)(白色固体，两步收率：26.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 693.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，8.95-8.86(m，1H)，8.78(s，2H)，8.26(s，2H)，7.95(s，3H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75-6.52(m，2H)，4.65(s，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.13(d，J＝6.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.46(s，2H)，3.31-3.28(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.94-2.80(m，2H)，2.20(s，4H)。
实施例17：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(17)的制备
Figure GPA0000276938290000972
采用与实施例14相同的方法，除了用7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(17)(白色固体，两步收率：29.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 693.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，9.12(s，1H)，8.92(s，1H)，8.32-8.17(m，2H)，7.98-7.89(m，2H)，7.79(s，1H)，7.53-7.34(m，2H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.7，5.8Hz，2H)，6.30(s，2H)，5.30(t，J＝4.0Hz，1H)，4.73-4.50(m，2H)，4.46(dq，J＝10.1，5.2，4.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，4.14-3.96(m，1H)，3.88(td，J＝11.7，2.8Hz，1H)，3.16-3.04(m，3H)，2.50(s，1H)，2.38-1.83(m，4H)，1.75-1.62(m，1H)，1.58(d，J＝13.1Hz，1H)，1.31-1.14(m，1H)。
实施例18：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(18)的制备
Figure GPA0000276938290000981
采用与实施例14相同的方法，除了用6，8-二氧-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(l)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(18)(白色固体，两步收率：19.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 689.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.89(s，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92-7.73(m，2H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48-7.30(m，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(s，2H)，5.54(s，2H)，5.28(t，J＝4.0Hz，1H)，4.72-4.43(m，2H)，4.31-4.02(m，3H)，3.91-3.80(m，1H)，3.09(d，J＝11.6Hz，3H)，2.72-2.60(m，2H)，2.51(s，2H)，2.36(s，3H)，2.01(d，J＝11.9Hz，2H)，1.84(qd，J＝12.1，4.0Hz，2H)，1.73-1.49(m，1H)。
实施例19：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(19)的制备
Figure GPA0000276938290000982
采用与实施例14相同的方法，除了用1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(19)(白色固体，两步收率：26.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 647.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(d，J＝12.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(dt，J＝16.4，8.3Hz，2H)，7.16(dd，J＝19.3，7.9Hz，4H)，5.55(s，2H)，4.63(s，1H)，4.26(s，2H)，4.05(s，2H)，3.16(d，J＝11.4Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.34(s，3H)，2.23-1.84(m，6H)。
实施例20：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(20)的制备
Figure GPA0000276938290000991
采用与实施例14相同的方法，除了用10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(f)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(20)(白色固体，两步收率：12.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 667.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.09-12.99(m，1H)，9.01-8.86(m，2H)，8.85-8.77(m，1H)，8.38(s，1H)，8.30-8.18(m，1H)，8.05(s，2H)，7.58-7.44(m，2H)，7.22(s，4H)，5.83-5.59(m，2H)，5.39-5.23(m，1H)，4.58-4.41(m，2H)，4.34-4.24(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.34-2.10(m，4H)，0.84-0.71(m，4H)。
实施例21：(4R)-N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(21)的制备
Figure GPA0000276938290001001
采用与实施例14相同的方法，除了用(4R)-7-(4-氟苯基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(s)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得(4R)-N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(21)(白色固体，两步收率：12.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 707.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，J＝12.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，3H)，5.55(s，2H)，5.46(s，1H)，4.73(d，J＝10.3Hz，1H)，4.52(d，J＝25.2Hz，2H)，4.31-4.23(m，1H)，3.99(s，1H)，3.18(s，2H)，2.78(s，2H)，1.98(d，J＝49.3Hz，6H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例22：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(22)的制备
Figure GPA0000276938290001002
采用与实施例14相同的方法，除了用9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-羧酸(t)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(22)(白色固体，两步收率：36.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 637.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77(s，1H)，8.28(d，J＝18.0Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.90(d，J＝12.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.55(s，1H)，7.49-7.33(m，2H)，7.26-7.07(m，4H)，5.55(s，2H)，4.46(s，2H)，4.27(s，1H)，3.61(s，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.18(d，J＝12.2Hz，2H)，2.80(d，J＝12.0Hz，2H)，1.99(d，J＝49.9Hz，4H)。
实施例23：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(23)的制备
Figure GPA0000276938290001011
采用与实施例14相同的方法，除了用6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(23)(白色固体，两步收率：22.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 679.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.88(s，1H)，8.37-8.23(m，2H)，8.15(s，1H)，7.96-7.76(m，2H)，7.56(s，1H)，7.53-7.34(m，2H)，7.20(s，3H)，5.56(s，2H)，4.96(d，J＝8.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝18.0，9.7Hz，2H)，4.16(dd，J＝14.1，8.1Hz，2H)，3.74-3.61(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，2.82(t，J＝11.2Hz，2H)，2.18-1.87(m，4H)。
实施例24：(3R)-N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(24)的制备
Figure GPA0000276938290001012
采用与实施例14相同的方法，除了用(3R)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(q)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得(3R)-N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(24)(白色固体，两步收率：20.5％)。LC-MS(ESI)：m/z 693.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.88(s，1H)，8.37-8.23(m，2H)，8.15(s，1H)，7.96-7.76(m，2H)，7.56(s，1H)，7.53-7.34(m，2H)，7.20(s，3H)，5.56(s，2H)，4.96(d，J＝8.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝18.0，9.7Hz，2H)，4.16(dd，J＝14.1，8.1Hz，2H)，3.74-3.61(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，2.82(t，J＝11.2Hz，2H)，2.18-1.87(m，4H)，1.21(t，J＝9.9Hz，3H)。
实施例25：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25)的制备
Figure GPA0000276938290001021
采用与实施例23相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(x)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25)(白色固体，一步收率：40.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 666.2[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.87(d，J＝9.0Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.28-7.02(m，6H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.46(dd，J＝10.0，3.5Hz，1H)，4.97(dt，J＝12.4，3.4Hz，1H)，4.27-4.12(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.85-3.74(m，6H)，3.67(dt，J＝11.2，7.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝6.7，4.2Hz，1H)。
实施例26：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(26)的制备
Figure GPA0000276938290001022
采用与实施例14相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(x)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(26)(白色固体，一步收率：43.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 638.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.85(s，1H)，8.67(t，J＝6.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51-7.39(m，2H)，7.29(ddd，J＝9.0，5.7，2.7Hz，2H)，7.25-7.05(m，4H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.65(d，J＝9.9Hz，1H)，4.06(s，1H)，3.79(d，J＝20.3Hz，6H)，2.09(d，J＝47.6Hz，4H)。
实施例27：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对-甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(27)的制备
Figure GPA0000276938290001031
采用与实施例19相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-甲苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(aa)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对-甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(27)(白色固体，一步收率：37.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 616.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.13(m，4H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.63(s，1H)，4.14-3.98(m，1H)，3.80(d，J＝22.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.02(s，2H)。
实施例28：(3R)-N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(28)的制备
Figure GPA0000276938290001032
采用与实施例27相同的方法，除了用(3R)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(q)代替1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)，制得(3R)-N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(28)(白色固体，一步收率：26.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 662.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.87(s，1H)，8.33(d，J＝58.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67-7.37(m，3H)，7.41-6.95(m，6H)，5.66(s，2H)，5.55(d，J＝6.6Hz，1H)，4.95(d，J＝9.2Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.15(t，J＝10.6Hz，2H)，3.80(d，J＝22.0Hz，6H)，3.70-3.61(m，1H)，1.21(t，J＝10.0Hz，3H)。
实施例29：(3S)-N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(29)的制备
Figure GPA0000276938290001041
采用与实施例28相同的方法，除了用(3S)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(r)代替1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)，制得(3S)-N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(29)(白色固体，一步收率：25.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 662.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.87(s，1H)，8.25(s，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.48(m，3H)，7.36-7.08(m，5H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.55(d，J＝6.5Hz，1H)，4.95(d，J＝8.9Hz，1H)，4.40-4.25(m，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.80(d，J＝22.0Hz，6H)，3.71-3.58(m，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例30：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(30)的制备
Figure GPA0000276938290001051
步骤1：3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(中间体30a)的制备
于室温，在含有(10mL)1，4-二氧六环和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入3-溴-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(参照WO2013115280第130页实施例30制备)(500mg，1.62mmol)、4-氨基-2，5-二氟苯硼酸频那醇酯(619mg，2.43mmol)、碳酸钾(671mg，4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(130mg，0.16mmol)。密封，氮气置换三次，加热至90℃并搅拌过夜。待反应完全后，过滤，滤液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/1∶2)，得到3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(中间体30a)(400mg，黄色固体，收率：69.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z358.2[M/M+H+]
步骤2：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(30)的制备
在含有DMF(4mL)的反应瓶中加入6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)(45mg，0.13mmol)、3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(30a)(57mg，0.16mmol)、HATU(63mg，0.17mmol)和DIPEA(50mg，0.33mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(30)(16mg，白色固体，收率：18.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 684.2[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.91(s，1H)，8.44(dd，J＝11.6，6.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，7.33-7.03(m，6H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.46(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.99(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，4.26-4.13(m，2H)，4.03(q，J＝7.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.67(dt，J＝11.0，7.4Hz，1H)，3.46(td，J＝6.7，3.3Hz，1H)。
实施例31：N-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(31)的制备
Figure GPA0000276938290001061
采用与实施例30相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(v)代替3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(30a)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(31)(白色固体，一步收率：31.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 624.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.88(s，1H)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.37(t，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，4H)，5.53(s，2H)，5.46(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，4.32-3.97(m，5H)，3.67(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，3.46(ddd，J＝11.0，6.7，4.1Hz，1H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例32：N-(4-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(32)的制备
Figure GPA0000276938290001071
采用与实施例31相同的方法，除了用1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)代替6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(32)(白色固体，一步收率：33.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 592.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.89(d，J＝12.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(dt，J＝16.3，8.2Hz，2H)，7.16(dd，J＝19.1，7.9Hz，4H)，5.58(s，2H)，4.63(s，1H)，4.11(dd，J＝14.5，7.3Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.97(s，1H)，2.34(s，3H)，2.10(d，J＝47.9Hz，2H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例33：N-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(33)的制备
Figure GPA0000276938290001072
采用与实施例31相同的方法，除了用6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(l)代替6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(33)(白色固体，一步收率：26.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 634.2[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.89(s，1H)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88(dd，J＝12.3，1.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49-7.29(m，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(d，J＝6.2Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.34-5.24(m，1H)，4.74-4.52(m，2H)，4.27-4.17(m，1H)，4.15-4.02(m，3H)，3.87(dd，J＝12.9，10.1Hz，1H)，3.09(dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.78-1.47(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.17(m，1H)。
实施例34：N-(4-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-4-羟基-1-，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(34)的制备
Figure GPA0000276938290001081
采用与实施例31相同的方法，除了用10-(4-氟苯基)-4-羟基-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(f)代替6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-4-羟基-1-，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(34)(白色固体，一步收率：18.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 612.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.73(d，J＝26.7Hz，2H)，8.26(d，J＝6.6Hz，2H)，7.97(dd，J＝29.7，17.5Hz，3H)，7.55-7.42(m，2H)，7.34-7.19(m，4H)，7.16-6.85(m，2H)，5.74-5.63(m，1H)，4.76-4.61(m，1H)，4.41(s，1H)，4.29(d，J＝13.2Hz，2H)，4.13(q，J＝7.3Hz，2H)，2.90(s，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例35：N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(35)的制备
Figure GPA0000276938290001082
采用与实施例32相同的方法，除了用3-(4-氨基苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(z)代替3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(v)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(35)(白色固体，一步收率：23.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 630.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.27-8.19(m，3H)，7.88-7.75(m，3H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(dd，J＝18.6，7.9Hz，4H)，5.55(s，2H)，4.63(s，1H)，4.37(s，1H)，4.05(s，1H)，3.96(d，J＝11.4Hz，2H)，3.48(t，J＝10.5Hz，3H)，3.34(s，1H)，2.34(s，3H)，2.17-1.89(m，6H)。
实施例36：N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(36)的制备
Figure GPA0000276938290001091
采用与实施例35相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(w)代替3-(4-氨基-2-甲苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(z)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(36)(白色固体，一步收率：28.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 648.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J＝12.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48-7.33(m，2H)，7.16(dd，J＝19.2，7.9Hz，4H)，5.55(s，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.36(s，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.96(d，J＝11.7Hz，2H)，3.47(t，J＝10.3Hz，4H)，2.34(s，3H)，2.20-1.89(m，6H)。
实施例37：N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(37)的制备
Figure GPA0000276938290001092
采用与实施例36相同的方法，除了用7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(m)代替1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(37)(白色固体，一步收率：19.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 691.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，8.93(s，1H)，8.30-8.03(m，3H)，7.94-7.70(m，2H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48-7.33(m，3H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.30(s，1H)，4.74-4.52(m，2H)，4.43-4.15(m，2H)，4.05(d，J＝16.4Hz，1H)，4.01-3.77(m，3H)，3.47(td，J＝11.5，2.6Hz，5H)，3.17-3.00(m，1H)，2.15-1.76(m，4H)，1.76-1.49(m，2H)。
实施例38：N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(38)的制备
Figure GPA0000276938290001101
采用与实施例14相同的方法，除了用3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(ee)代替4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(38)(白色固体，一步收率：21.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 737.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.86(s，1H)，8.69(s，1H)，8.34(s，1H)，7.92(d，J＝12.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.44(q，J＝8.7，8.3Hz，2H)，7.25(ddd，J＝27.1，16.2，8.5Hz，6H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.66(d，J＝11.9Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.06(s，1H)，3.86(s，7H)，3.47(s，6H)，2.10(d，J＝48.5Hz，4H)。
实施例39：N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(39)的制备
Figure GPA0000276938290001102
采用与实施例38相同的方法，除了7-(5-甲基噻吩-2-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(n)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(39)(白色固体，一步收率：17.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 781.3[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.87(s，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝11.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51-7.33(m，2H)，7.21-6.94(m，3H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，5.68(s，2H)，5.29(t，J＝4.0Hz，1H)，4.63(ddd，J＝45.8，14.0，4.0Hz，2H)，4.28(d，J＝13.3Hz，1H)，4.08(t，J＝5.9Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.58(t，J＝4.7Hz，4H)，3.34(s，9H)，2.69(t，J＝5.9Hz，2H)，1.79-1.55(m，2H)。
实施例40：N-(4-(5-(4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氨基-吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢唑并唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40)的制备
Figure GPA0000276938290001111
采用与实施例30相同的方法，除了5-(4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(dd)代替3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(30a)，制得N-(4-(5-(4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氨基-吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢唑并唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40)(白色固体，一步收率：26.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 796.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.89(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.33-7.03(m，6H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.46(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.4，3.6Hz，1H)，4.28-3.96(m，5H)，3.82(s，3H)，3.77-3.38(m，13H)。
实施例41：N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-5，7-二氧代-6-(对甲苯基)-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(41)的制备
Figure GPA0000276938290001121
采用与实施例38相同的方法，除了6-(4-甲苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(p)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-5，7-二氧代-6-(对甲苯基)-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(41)(白色固体，一步收率：19.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 761.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，8.87(s，1H)，8.41-8.14(m，2H)，7.89(d，J＝12.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.36(m，2H)，7.22-6.93(m，6H)，5.67(s，2H)，5.47(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(d，J＝8.9Hz，1H)，4.28-3.97(m，5H)，3.82(s，3H)，3.72-3.53(m，5H)，3.45(s，2H)，2.69(t，J＝5.9Hz，2H)，2.35(s，3H)。
实施例42：N-(4-(5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氨基-吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(42)的制备
Figure GPA0000276938290001122
采用与实施例30相同的方法，除了5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-3-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(bb)代替3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺(30a)，制得N-(4-(5-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-氨基-吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(42)(白色固体，一步收率：30.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 752.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.89(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.35(m，2H)，7.34-7.02(m，6H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.46(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)，4.26-4.11(m，2H)，4.08-3.40(m，15H)。
实施例43：N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(43)的制备
Figure GPA0000276938290001131
采用与实施例41相同的方法，除了6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(l)代替6-(4-甲苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(p)，制得N-(4-(2-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-6，8-二氧代-7-(对甲苯基)-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(43)(白色固体，一步收率：22.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 775.4[M/M+H+]。
实施例44：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(44)的制备
Figure GPA0000276938290001132
步骤1：N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(44)的制备
于室温，在含有(2.5mL)1，4-二氧六环和水混合液(4∶1)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(9d)(60mg，0.09mmol)、(2-氨基苯基)硼酸(18mg，0.14mmol)、碳酸钾(35mg，0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(8mg，0.01mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(4-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯基)-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(15mg，白色固体，收率：25.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 658.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，12.48(s，1H)，9.91(d，J＝8.6Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.52(m，4H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.03(d，J＝7.0Hz，2H)，3.81(d，J＝24.0Hz，7H)，3.24-3.18(m，2H)，2.07(s，2H)，1.48-1.30(m，4H)。
实施例45：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(45)的制备
Figure GPA0000276938290001141
步骤1：5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(45a)的制备
在含有(9mL)乙醇的反应瓶中加入3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9b，1.0g，2.39mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下滴加氢氧化钠水溶液(3mL，2.87mmol)，加毕升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液冷却至0℃，用1N的盐酸调节pH～3，有白色固体析出，继续搅拌30分钟。过滤，收集固体，得到5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(600mg，白色固体，收率：64.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 388.0[M/M+H+]。
步骤2：5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(45b)的制备
在含有DMF(10mL)的反应瓶中加入5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(45a)(100mg，0.26mmol)、4-(4-(6-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(u)(140mg，0.31mmol)、HATU(146mg，0.39mmol)和DIPEA(99mg，0.77mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶20)，得到5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(170mg，黄色固体，收率：79.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 822.3/824.2[M/M+H+]。
步骤3：4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f]的[1，7]萘啶-2-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(45c)的制备
于室温，在含有(5mL)1，4-二氧六环和水混合液(4∶1)的反应瓶中加入5-((4-(2-氨基-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(45b)(170mg，0.20mmol)、2-氨基-4-氟苯硼酸(46.5mg，0.30mmol)、碳酸钾(83mg，0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(16mg，0.02mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f]的[1，7]萘啶-2-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(45c)(100mg，黄色固体，收率：62.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 807.4[M/M+H+]。
步骤4：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5--二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(45)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-(2-氟-4-(8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f]的[1，7]萘啶-2-甲酰氨基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(45c)(50mg，0.06mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5--二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(45)(15mg，白色固体，35.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 707.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，9.99(dd，J＝9.3，6.5Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.38(s，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.97(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22(ddt，J＝12.5，6.6，2.8Hz，2H)，5.57(s，2H)，5.00(d，J＝7.0Hz，2H)，4.28-4.15(m，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.26-3.06(m，4H)，2.71(t，J＝12.2Hz，2H)，2.11-1.79(m，6H)，1.38(q，J＝12.6Hz，4H)。
实施例46：N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-8-氟-4-甲基-1，5-二氧代-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(46)的制备
Figure GPA0000276938290001161
采用与实施例45相同的方法，除了用3-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(a4)代替3-溴-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(9b)，制得N-(4-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-8-氟-4-甲基-1，5-二氧代-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(46)(白色固体，四步收率：7.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 623.3[M/M+H+]。
实施例47：N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47)的制备
Figure GPA0000276938290001162
Figure GPA0000276938290001171
步骤1：5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)二氢吡啶-2-羧酸乙酯(47a)的制备
在含有DMF(20mL)的反应瓶中加入5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)(1.28g，3.2mmol)、6-溴哒嗪-3-胺(660mg，3.8mmol)、HATU(2.4g，6.3mmol)和DIPEA(1.63g，12.6mmol)。将混合物于室温搅拌24小时，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)二氢吡啶-2-羧酸乙酯(中间体47a)(1.3g，黄色油状物，收率：72.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 559.1/561.1[M/M+H+]。
步骤2：5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(47b)的制备
于室温，在含有叔丁醇(40mL)的反应瓶中加入5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)二氢吡啶-2-羧酸乙酯(47a)(1.3g，2.3mmol)、氢氧化锂一水合物(387mg，6.9mmol)和水(0.5mL)。将混合物升温至60℃并搅拌3小时，待反应完全后，减压浓缩除去叔丁醇(25mL)。残余物用1M的盐酸溶液酸化至pH 2-3，过滤，收集固体，得到5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(47b)(700mg，白色固体，收率：57.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 531.1/533.1[M/M+H+]。
步骤3：N5-(6-溴哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47c)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入5-((6-溴哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(300mg，0.56mmol)、氯化铵(91mg，1.69mmol)、三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸盐(394mg，0.85mmol)和DIPEA(364mg，2.82mmol)。将混合物于室温搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到N5-(6-溴哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(240mg，黄色固体，收率：80.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 530.1/532.1[M/M+H+]。
步骤4：(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硼酸(47d)的制备
于室温，在含有(25mL)1，4-二氧六环的反应瓶中加入2-氨基-3-碘-5-溴吡啶(2.5g，8.36mmol)、联硼酸频那醇脂(3.2g，12.5mmol)、乙酸钾(2.46g，25.0mmol)、Pd2(dba)3(1.53g，1.67mmol)和三环己基膦(234mg，0.83mmol)。密封，氮气置换三次，加热至90℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硼酸(47d)(1.5g，黄色固体，收率：83.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 217.0/219.0[M/M+H+]。
步骤5：N5-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47e)的制备
于室温，在含有(5mL)DMF和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硼酸(47d)(245mg，1.13mmol)、N5-(6-溴哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5二甲酰胺(47c)(240mg，0.45mmol)、碳酸钠(144mg，1.35mmol)和Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)。密封，氮气置换三次，在微波反应器中加热至80℃搅拌20分钟。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/5∶1)，得到N5-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47e)(90mg，黄色固体，收率：32.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 622.2/624.2[M/M+H+]。
步骤6：4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(47f)的制备
于室温，在含有(2.5mL)1-4-二氧六环和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入N5-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(中间体47e)(90mg，0.14mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.36mmol)、碳酸铯(140mg，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(24mg，0.03mmol)。密封，氮气置换三次，在微波反应器中加热至80℃搅拌40分钟。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/5∶1)，得到4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体47f)(76mg，黄色固体，收率：66.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 793.4[M+H+]。
步骤7：N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(47f)(76mg，0.095mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(47)(15.7mg，白色固体，23.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 693.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，8.84(s，1H)，8.63(d，J＝9.5Hz，1H)，8.48(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42-8.18(m，5H)，8.01(s，1H)，7.94(d，J＝0.7Hz，1H)，7.37(dt，J＝8.3，4.2Hz，4H)，7.29-7.15(m，2H)，4.58-4.21(m，1H)，4.13(d，J＝7.4Hz，2H)，4.01-3.77(m，2H)，3.40-2.99(m，4H)，2.92-2.66(m，2H)，2.24-2.03(m，3H)，1.95(dt，J＝12.9，9.3Hz，2H)，1.47(d，J＝12.3Hz，2H)，1.34(qd，J＝12.1，4.4Hz，2H)。
实施例48：N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(48)的制备
Figure GPA0000276938290001201
采用与实施例47相同的方法，除了用甲胺盐酸盐代替氯化铵，制得N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(48)(白色固体，四步收率：10.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 707.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.56(s，1H)，8.84(s，1H)，8.75(q，J＝4.7Hz，1H)，8.63(d，J＝9.5Hz，1H)，8.48(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42-8.25(m，2H)，8.29-8.16(m，2H)，7.93(s，1H)，7.35(td，J＝5.6，2.4Hz，4H)，7.28-7.09(m，2H)，4.08(d，J＝7.3Hz，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.28-3.12(m，4H)，2.80(t，J＝12.0Hz，2H)，2.50-2.45(m，5H)，2.09(d，J＝13.2Hz，3H)，1.99-1.90(m，1H)，1.52-1.15(m，4H)。
实施例49：N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(49)的制备
Figure GPA0000276938290001202
采用与实施例47相同的方法，除了用6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)，制得N5-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(49)(白色固体，六步收率：3.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 609.4[M+H+]。
实施例50：5-((6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(50)的制备
Figure GPA0000276938290001211
采用与实施例47相同的方法，除了用6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)代替5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)，制得5-((6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(50)(白色固体，5步收率：6.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 638.4[M+H+]。
实施例51：N-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51)的制备
Figure GPA0000276938290001212
步骤1：N-(6-溴哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺(51a)的制备
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)(80mg，0.24mmol)、6-溴哒嗪-3-胺(80mg，0.48mmol)、HATU(176mg，0.48mmol)和DIPEA(120mg，0.96mmol)。将混合物于室温搅拌12小时，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶DCM＝1∶10)，得到N-(6-溴哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺(51a)(70mg，黄色油状物，收率：58.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 500.0/502.0[M+H+]。
步骤2：N-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51b)的制备
于室温，在含有(2.5mL)DMF和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硼酸(47d)(61mg，0.28mmol)、N-(6-溴哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺(51a)(70mg，0.14mmol)、碳酸钠(45mg，0.42mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.01mmol)。密封，氮气置换三次，在微波反应器中加热至80℃搅拌20分钟。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/5∶1)，得到N-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51b)(30mg，黄色固体，收率：36.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 592.1/594.1[M+H+]。
步骤3：4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51c)的制备
于室温，在含有(2.5mL)1-4-二氧六环和水的混合液(4∶1)的反应瓶中加入N-(6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51b)(30mg，0.05mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)、碳酸铯(50mg，0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(5mg，0.005mmol)。密封，氮气置换三次，在微波反应器中加热至80℃搅拌40分钟。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/5∶1)，得到4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51c)(10mg，黄色固体，收率：26.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 763.4[M+H+]。
步骤4：N-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(4-(6-氨基-5-(6-(6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰氨基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51c)(10mg，0.01mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(51)(2.3mg，白色固体，34.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 663.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60-13.51(m，1H)，9.33-9.25(m，1H)，9.03-8.98(m，1H)，8.95(s，1H)，8.87-8.78(m，1H)，8.76-8.66(m，1H)，8.64-8.54(m，2H)，8.45(s，2H)，8.08(s，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，3H)，5.54-5.46(m，1H)，5.36-5.26(m，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.27-4.17(m，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.19-3.06(m，3H)，2.30-2.11(m，4H)。
实施例52：N-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(52)的制备
Figure GPA0000276938290001231
采用与实施例51相同的方法，除了用10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)代替6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)，制得N-(6-(2-氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(52)(白色固体，4步收率：4.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 635.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，8.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.62(d，J＝9.5Hz，1H)，8.45(d，J＝9.7Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.92(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5，5.6Hz，3H)，7.22(t，J＝9.0Hz，2H)，4.65(s，1H)，4.27(s，1H)，4.07(s，1H)，3.34(s，2H)，3.16(d，J＝12.6Hz，2H)，2.75(t，J＝11.1Hz，2H)，1.98(dd，J＝67.0，10.3Hz，6H)。
实施例53：N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2-，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-D][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(53)的制备
Figure GPA0000276938290001241
采用与实施例52相同的方法，除了用3，4-二甲氧基苯硼酸代替4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2-，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-D][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(53)(白色固体，三步收率：7.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 622.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，5.68(s，2H)，4.53(s，2H)，4.15-3.99(m，2H)，3.77(d，J＝22.3Hz，6H)，2.12(s，2H)。
实施例54：N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酰胺(54)的制备
Figure GPA0000276938290001242
采用与实施例53相同的方法，除了用1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酸(g)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-1-(4-氟苯基)-2，12-二氧代-2，6，6a，7，8，9，10，12-八氢二吡啶并[1，2-a：1′，2′-d]吡嗪-3-甲酰胺(54)(白色固体，三步收率：6.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 662.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，8.82(s，1H)，8.43(d，J＝58.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77-7.30(m，3H)，7.21-6.98(m，4H)，5.68(s，2H)，4.30-4.21(m，1H)，4.13(t，J＝10.6Hz，2H)，3.70(d，J＝22.0Hz，6H)，3.60-3.51(m，2H)，1.29-1.15(t，J＝10.0Hz，6H)。
实施例55：N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(55)的制备
Figure GPA0000276938290001251
采用与实施例53相同的方法，除了用7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(55)(白色固体，三步收率：9.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 664.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.89(s，1H)，8.36(d，J＝58.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67-7.36(m，3H)，7.40-6.94(m，4H)，5.68(s，2H)，5.57(d，J＝6.6Hz，1H)，4.96(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.17(t，J＝10.6Hz，2H)，3.81(d，J＝22.0Hz，6H)，3.71-3.66(m，2H)，1.20(t，J＝10.0Hz，2H)。
实施例56：N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-1，2，3，4-5，7，11，11a六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺(56)的制备
Figure GPA0000276938290001261
采用与实施例53相同的方法，除了用6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1，2-D]吡嗪-8-羧酸(h)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(6-(2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-1，2，3，4-5，7，11，11a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1，2-D]吡嗪-8-甲酰胺(56)(白色固体，三步收率：6.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 648.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，8.88(s，1H)，8.43(d，J＝58.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69-7.36(m，3H)，7.30-6.85(m，4H)，5.66(s，2H)，4.40-4.30(m，1H)，4.15(t，J＝10.6Hz，2H)，3.80(d，J＝22.0Hz，6H)，3.70-3.61(m，2H)，1.21(t，J＝10.0Hz，4H)。
实施例57：N-(2′-氨基-5′-(3，4-二甲氧基苯基)-[3，3′-联吡啶]-6-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(57)的制备
Figure GPA0000276938290001262
采用与实施例53相同的方法，除了用7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(m)和2-氨基-5溴吡啶分别代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)和2-氨基-5-溴哒嗪，制得N-(2′-氨基-5′-(3，4-二甲氧基苯基)-[3，3′-联吡啶]-6-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(57)(白色固体，三步收率：9.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 660.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，8.95(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.00(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.32(d，J＝11.4Hz，1H)，4.75-4.55(m，2H)，4.24(d，J＝13.3Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.87(t，J＝11.8Hz，1H)，3.80(d，J＝21.9Hz，6H)，3.25-2.97(m，1H)，2.52(s，3H)，1.79-1.53(m，2H)。
实施例58：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(58)的制备
Figure GPA0000276938290001271
步骤1：5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(中间体58a)的制备
在含有DMF(30mL)的反应瓶中加入6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)(800mg，2.51mmol)、4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)(790mg，2.51mmol)、HATU(1.43g，3.77mmol)和DIPEA(973mg，7.53mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶20)，得到5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(58a)(1.4g，黄色固体，收率：90.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 616.3[M+H+]。
步骤2：5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(58b)的制备。
于室温，在含有乙醇(16mL)的反应瓶中加入5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1.4g，2.27mmol)、氢氧化锂一水合物(150mg，3.57mmol)和水(4mL)。将混合物升温至70℃并搅拌2小时，待反应完全后，减压浓缩，得到粗产品5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(58b)(1.4g，灰色固体，收率：100％)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 588.3[M+H+]。
步骤3：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶2.5-甲酰胺(58)的制备
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸(70mg，0.12mmol)、氯化铵(26mg，0.48mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(84mg，0.18mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)。将混合物于室温搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶2.5-甲酰胺(58b)(30mg，白色固体，42.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 587.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.83(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.05(dd，J＝13.0，2.4Hz，2H)，7.57-7.49(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.35(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.88(s，3H)。
实施例59：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-1-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(59)的制备
Figure GPA0000276938290001281
采用与实施例58相同的方法，除了用甲胺盐酸盐代替氯化铵，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-1-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(59)(白色固体，一步收率：23.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 601.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(q，J＝4.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，7.58-7.40(m，4H)，7.38-7.18(m，4H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.83(s，3H)，2.52(s，3H)。
实施例60：6-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)-N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(60)的制备
Figure GPA0000276938290001291
采用与实施例58相同的方法，除了用氮杂环丁烷盐酸盐代替氯化铵，制得N6-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)-N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(60)(白色固体，一步收率：32.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 627.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.82(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，7.57-7.38(m，6H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，4.01(d，J＝9.6Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.86(s，3H)，3.58-3.49(m，2H)，2.15(d，J＝9.6Hz，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.85(d，J＝10.6Hz，1H)。
实施例61：N-环丙基-N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-5-二甲酰胺(61)的制备
Figure GPA0000276938290001292
采用与实施例58相同的方法，除了用环丙基胺代替氯化铵，制得N-环丙基-N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(61)(白色固体，一步收率：27.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 627.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.83(d，J＝3.5Hz，2H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，7.56-7.41(m，4H)，7.33-7.21(m，4H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.85(s，3H)，2.01(q，J＝7.3Hz，1H)，0.54(d，J＝7.3Hz，2H)，0.03(d，J＝6.9Hz，2H)。
实施例62：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(吗啉-4-甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(62)的制备
Figure GPA0000276938290001301
采用与实施例58相同的方法，除了用吗啉胺代替氯化铵，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(吗啉-4-甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(62)(白色固体，一步收率：30.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 657.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.84(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.9，2.3Hz，1H)，7.57-7.27(m，8H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，3.96(s，6H)，3.81(s，3H)，3.56(dd，J＝10.9，5.2Hz，2H)，3.32-3.26(m，2H)，3.07-2.76(m，4H)。
实施例63：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酰胺(63)的制备
Figure GPA0000276938290001302
采用与实施例58相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(c)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酰胺(63)(白色固体，三步收率：24.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 671.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.78(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝14.5Hz，1H)，8.15-7.90(m，2H)，7.55-7.30(m，6H)，7.24(t，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，4.12(d，J＝7.3Hz，2H)，3.95(d，J＝1.6Hz，6H)，3.88(dd，J＝11.7，3.8Hz，2H)，3.21(s，1H)，2.49(s，2H)，1.49-1.28(m，4H)。
实施例64：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(64)的制备
Figure GPA0000276938290001311
采用与实施例63相同的方法，除了用甲胺盐酸盐代替氯化铵，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(64)(白色固体，一步收率：30.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 685.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.78(s，1H)，8.71(q，J＝4.6Hz，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17-7.97(m，1H)，7.59-7.18(m，8H)，6.48(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95(d，J＝1.6Hz，6H)，3.90-3.81(m，2H)，3.24(d，J＝2.2Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.48(d，J＝4.7Hz，2H)，1.54-1.17(m，4H)。
实施例65：N2-环丙基-N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(65)的制备
Figure GPA0000276938290001312
采用与实施例63相同的方法，除了用环丙基胺代替氯化铵，制得N2-环丙基-N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(65)(白色固体，一步收率：29.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 711.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.91-8.70(m，2H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.59-7.37(m，4H)，7.35-7.13(m，4H)，6.48(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，4.09(d，J＝7.3Hz，2H)，4.05-3.77(m，8H)，3.24(dd，J＝12.6，10.4Hz，2H)，2.50-2.40(m，3H)，1.52-1.08(m，5H)，0.53(d，J＝7.2Hz，2H)。
实施例66：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(66)的制备
Figure GPA0000276938290001321
采用与实施例58相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(66)(白色固体，三步收率：23.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 615.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，8.77(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35-8.28(m，1H)，8.06(dd，J＝13.0，2.4Hz，2H)，7.55-7.40(m，4H)，7.35(ddd，J＝8.7，5.6，2.6Hz，2H)，7.29-7.20(m，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，4.50(p，J＝6.6Hz，1H)，3.95(d，J＝1.7Hz，6H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例67：5-((6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(67)的制备
Figure GPA0000276938290001322
采用与实施例58中步骤1制备58a的方法相同，除了用6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得5-((6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(67)(白色固体，一步收率：21.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 600.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，8.87(s，1H)，8.70(d，J＝9.5Hz，1H)，8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.88(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例68：N5-(4-((6-氨基甲酰基-7甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(68)的制备
Figure GPA0000276938290001331
采用与实施例66相同的方法，除了用4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(hh)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N5-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(68)(白色固体，三步收率：30.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 628.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.77(s，1H)，8.68(t，J＝2.6Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.91-7.84(m，1H)，7.74(s，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.40-7.32(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，6.54(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例69：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(69)的制备
Figure GPA0000276938290001332
采用与实施例58相同的方法，除了10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(69)(白色固体，一步收率：34.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 613.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.68(t，J＝6.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.63-7.35(m，4H)，7.25(dddd，J＝30.7，8.9，6.2，1.9Hz，4H)，6.49(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，3.95(d，J＝1.3Hz，6H)，3.33(s，4H)，2.09(d，J＝45.0Hz，2H)。
实施例70：10-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(70)的制备
Figure GPA0000276938290001341
采用与实施例69相同的方法，除了4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(ss)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得10-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(70)(白色固体，一步收率：26.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 695.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66(t，J＝6.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.56(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dq，J＝8.0，2.7，2.2Hz，4H)，7.21(t，J＝9.0Hz，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(d，J＝18.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.62-3.57(m，4H)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H)，2.28-1.91(m，4H)。
实施例71：N-(6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(71)的制备
Figure GPA0000276938290001342
采用与实施例69相同的方法，除了6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N-(6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(71)(白色固体，一步收率：15.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 597.3[M+H+]。
实施例72：N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-A][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(72)的制备
Figure GPA0000276938290001351
采用与实施例71相同的方法，除了1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(e)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，并且用4-(4-氨基-2-苯氧基)吡啶-2-胺(nn)分别和6-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)哒嗪-3-胺(gg)，制得N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-10-(对甲苯基)-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-A][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(72)(白色固体，一步收率：2.7.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 496.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，8.81(s，1H)，8.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝15.6，7.3Hz，3H)，7.25-7.06(m，6H)，6.19(dd，J＝6.0，2.2Hz，1H)，6.06(s，2H)，5.85(d，J＝2.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.4，6.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，2.33(s，3H)，2.15(s，1H)，2.00-2.03(m，1H)，1.09-1.24(m，1H)，0.81-0.86(m，1H)。
实施例73：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(73)的制备
Figure GPA0000276938290001352
采用与实施例69相同的方法，除了6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(73)(白色固体，一步收率：40.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 641.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.88(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝16.1，7.0Hz，2H)，7.19(s，4H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.46(dd，J＝10.0，3.5Hz，1H)，4.99(d，J＝8.9Hz，1H)，4.28-4.10(m，2H)，4.10-3.84(m，7H)，3.67(dd，J＝18.5，7.5Hz，1H)，3.47(d，J＝4.3Hz，1H)。
实施例74：N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(74)的制备
Figure GPA0000276938290001361
采用与实施例73相同的方法，除了4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(hh)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺(74)(白色固体，一步收率：32.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 654.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(d，J＝4.9Hz，2H)，8.06(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.74(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.48(t，J＝8.8Hz，1H)，7.19(s，4H)，6.54(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，5.46(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.99(dd，J＝12.3，3.7Hz，1H)，4.25-4.19(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.04(s，4H)，3.70-3.63(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)。
实施例75：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(75)的制备
Figure GPA0000276938290001362
采用与实施例73相同的方法，除了7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代3，4，6，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)代替6-(4-氟苯基)-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氢恶唑并[3，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-8-羧酸(o)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(75)(白色固体，一步收率：40.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 655.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.90(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝15.3Hz，1H)，7.61-7.33(m，4H)，7.29-6.98(m，4H)，6.48(d，J＝5.0Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.65(d，J＝32.4Hz，2H)，4.14(d，J＝58.2Hz，2H)，3.95(d，J＝1.5Hz，7H)，3.10(s，1H)，1.59(s，2H)。
实施例76：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(76)的制备
Figure GPA0000276938290001371
采用与实施例75相同的方法，除了3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(oo)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(76)(白色固体，一步收率：31.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 700.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.98(dd，J＝12.7，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.37(m，3H)，7.22-6.98(m，4H)，5.29(t，J＝4.1Hz，1H)，4.64(ddd，J＝44.4，14.1，4.1Hz，2H)，4.39-4.15(m，3H)，4.11-3.66(m，7H)，3.35(s，3H)，3.10(td，J＝12.8，3.5Hz，1H)，1.75-1.47(m，2H)。
实施例77：N-(4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6-，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(77)的制备
Figure GPA0000276938290001372
采用与实施例75相同的方法，除了4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ii)代替3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(oo)，制得N-(4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6-，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(77)(白色固体，一步收率：21.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 584.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，11.78(s，1H)，8.90(s，1H)，8.11-7.95(m，2H)，7.48(dt，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.21-7.03(m，4H)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，6.25(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，5.28(t，J＝4.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，4.22(d，J＝12.1Hz，1H)，4.09-4.02(m，1H)，3.86(td，J＝11.7，2.8Hz，1H)，3.10(td，J＝12.8，3.5Hz，1H)，1.68(dq，J＝12.2，7.4，6.1Hz，1H)，1.57(d，J＝12.9Hz，1H)。
实施例78：10-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(78)的制备
Figure GPA0000276938290001381
采用与实施例69相同的方法，除了4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(pp)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得10-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(78)(白色固体，一步收率：30.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 640.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.84(s，1H)，8.67(t，J＝6.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(dd，J＝8.6，6.2Hz，4H)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝10.4Hz，1H)，4.34(t，J＝4.4Hz，2H)，4.08(d，J＝11.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.84-3.74(m，2H)，3.36(s，5H)，2.16(s，1H)，2.04(s，1H)。
实施例79：N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(79)的制备
Figure GPA0000276938290001382
采用与实施例75相同的方法，除了4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(kk)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(79)(白色固体，一步收率：28.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 656.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.90(s，1H)，8.56(s，1H)，7.98(dd，J＝12.7，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.39(m，3H)，7.21-7.07(m，4H)，5.29(t，J＝4.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.7，4.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.99(d，J＝5.8Hz，6H)，3.86(td，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.10(td，J＝12.8，3.5Hz，1H)，1.80-1.54(m，2H)。
实施例80：N-3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(80)的制备
Figure GPA0000276938290001391
采用与实施例75相同的方法，除了3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(tt)代替4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)，制得N-3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4-6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(80)(白色固体，一步收率：24.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 755.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.98(dd，J＝12.7，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.29-6.99(m，4H)，5.29(t，J＝4.0Hz，1H)，4.73-4.52(m，2H)，4.33(t，J＝5.8Hz，2H)，4.25-4.17(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.98(s，3H)，3.93-3.77(m，1H)，3.61-3.57(m，5H)，3.11-2.99(m，1H)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H)，2.53(d，J＝3.5Hz，3H)，1.75-1.52(m，2H)。
实施例81：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(81)的制备
Figure GPA0000276938290001392
采用与实施例69相同的方法，除了9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-羧酸(t)代替10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-9-(4-氟苯基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(81)(白色固体，一步收率：34.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 599.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.81(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝13.0Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.53-7.45(m，2H)，7.29-7.17(m，4H)，6.55(d，J＝5.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.01(d，J＝1.3Hz，6H)，3.67(s，2H)。
实施例82：N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(82)的制备
Figure GPA0000276938290001401
采用与实施例80相同的方法，除了4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(mm)代替4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(ss)，制得N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(82)(白色固体，一步收率：30.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 560.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，8.89(s，1H)，7.97(dd，J＝12.9，2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝5.9Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23-7.01(m，4H)，6.16(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.79(d，J＝2.3Hz，1H)，5.28(t，J＝4.0Hz，1H)，4.69(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，4.58(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.07(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.86(td，J＝11.8，2.7Hz，1H)，3.10(td，J＝12.7，3.5Hz，1H)，1.68(d，J＝10.9Hz，1H)，1.57(d，J＝13.3Hz，1H)。
实施例83：N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(83)的制备
Figure GPA0000276938290001411
采用与实施例78相同的方法，除了4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(II)代替4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(pp)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(83)(白色固体，一步收率：29.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 596.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.85(s，1H)，8.66(d，J＝7.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，4H)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝13.3Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.99(d，J＝5.7Hz，6H)，2.06(d，J＝25.5Hz，4H)。
实施例84：N-(4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4-，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(84)的制备
Figure GPA0000276938290001412
采用与实施例78相同的方法，除了4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(ii)代替4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(pp)，制得N-(4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4-，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(84)(白色固体，一步收率：26.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 524.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，11.74(s，1H)，8.84(s，1H)，8.67(t，J＝6.6Hz，1H)，8.09(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(t，J＝3.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.21(dd，J＝10.7，8.7Hz，4H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，6.22(t，J＝2.7Hz，1H)，4.65(d，J＝11.7Hz，1H)，4.05(d，J＝11.7Hz，1H)，3.34-3.40(m，1H)，2.15(s，1H)，2.06-1.97(m，1H)。
实施例85：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(85)的制备
Figure GPA0000276938290001421
步骤1：4-(2-((4-(2-氟-4-(7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85a)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入4-(2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(qq)(80mg，0.16mmol)、7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)(57mg，0.16mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶10)，得到4-(2-((4-(2-氟-4-(7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85a)(80mg，黄色固体，收率：58.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 854.4[M/M+H+]。
步骤2：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(85)的制备
在含有DCM(3mL)的反应瓶中加入4-(2-((4-(2-氟-4-(7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85a)(80mg，0.09mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.5mL，4M)。将混合物于室温搅拌1小时后，减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酰胺(85)(16.8mg，白色固体，27.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 754.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.34(s，1H)，7.98(dd，J＝12.7，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.39(m，3H)，7.21-7.07(m，4H)，5.29(t，J＝4.0Hz，1H)，4.72-4.57(m，2H)，4.32(t，J＝5.7Hz，2H)，4.26-4.20(m，1H)，4.06(d，J＝4.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.86(d，J＝2.8Hz，1H)，3.14-3.07(m，1H)，2.83(dt，J＝19.4，5.3Hz，6H)，2.56(t，J＝4.7Hz，4H)，1.71-1.54(m，2H)。
实施例86：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(86)的制备
Figure GPA0000276938290001431
采用与实施例85相同的方法，除了10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)代替7-(4-氟苯基)-6，8-二氧代3，4，6，8，12，12a六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]恶嗪-9-甲酸(k)，制得N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(86)(白色固体，两步收率：17.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 712.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.86(s，1H)，8.69(t，J＝6.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06-7.94(m，1H)，7.58(s，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.35-7.18(m，4H)，4.66(d，J＝12.0Hz，1H)，4.33(t，J＝5.7Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.99(s，3H)，3.33(s，2H)，2.83(dt，J＝15.8，5.3Hz，6H)，2.56(s，4H)，2.16(s，1H)，2.09-1.99(m，1H)。
实施例87：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(87)的制备
Figure GPA0000276938290001441
步骤1：3-溴-5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(87a)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(ff)(70mg，0.22mmol)、5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(45a)(85mg，0.22mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)和DIPEA(85mg，0.66mmol)。将混合物于室温搅拌半小时，待反应完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶10)，得到3-溴-5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(87a)(120mg，黄色固体，收率：79.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 683.2/684.2[M/M+H+]。
步骤2：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(87)的制备
于室温，在含有(2.5mL)1，4-二氧六环和水混合液(4∶1)的反应瓶中加入3-溴-5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(87a)(50mg，0.07mmol)、2-氨基-4-氟苯硼酸(17mg，0.11mmol)、碳酸钾(30mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(8mg，0.01mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-8-氟-1，5-二氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4，5，6-四氢苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酰胺(87)(15mg，黄色固体，收率：32.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 669.4[M/M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，12.57(s，1H)，9.96(dd，J＝9.4，6.5Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，7.60(dt，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49(t，J＝8.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.51(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，4.99(d，J＝7.0Hz，2H)，3.96(d，J＝2.1Hz，6H)，3.87-3.79(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.07(s，1H)，1.44-1.31(m，4H)。
实施例88：N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-8-氟-4-甲基-1，5-二氧代-1，4，5，6-四氢苯并[F][1，7]萘啶-2-甲酰胺(88)的制备
Figure GPA0000276938290001451
采用与实施例87相同的方法，除了3-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二羧酸二乙酯(a4)代替5-溴-6-(乙氧基羰基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(45a)，制得N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-8-氟-4-甲基-1，5-二氧代-1，4，5，6-四氢苯并[F][1，7]萘啶-2-甲酰胺(88)(2.5mg，白色固体，两步收率：3.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 585.3[M/M+H+]。
实施例89：N-(3-氟-4-((3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89)的制备
Figure GPA0000276938290001461
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89a)的制备
在含有NMP(15mL)的反应瓶中加入4-氯-7-氮杂吲哚(1.53g，10.03mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(2.36g，15.04mmol)和DIPEA(3.9g，30.09mmol)。将混合物加热至200℃并搅拌3小时，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/10∶1)，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89a)(1.0g，黄色固体，收率：36.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 274.1[M/M+H+]。
步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89b)的制备
在含有DMF(15mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89a)(1.0g，3.65mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(985mg，4.38mmol)。将混合物升温至80℃并搅拌3小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶CH3OH/10∶1)，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89b)(940mg，黄色油状物，收率：64.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 400.0[M/M+H+]。
步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(89c)的制备
在含有DCM(15mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(89b)(940mg，2.37mmol)、Boc2O(777mg，3.56mmol)、DMAP(43mg，0.15mmol)和三乙胺(919mg，7.11mmol)。将混合物于室温搅拌1.5小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/5∶1)，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(89c)(620mg，黄色固体，收率：52.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 500.0[M/M+H+]。
步骤4：3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(89d)的制备
于室温，在含有乙醇(8mL)和水(2mL)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(89c)(300mg，0.60mmol)、铁粉(168mg，3.0mmol)和氯化铵(321mg，6.0mmol)。将反应液升温至80℃并搅拌1小时，待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为DCM∶MeOH/5∶1)，得到3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(89d)(100mg，黄色固体，收率：45.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 370.0[M/M+H+]。
步骤5：N-(3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89e)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(89d)(100mg，0.27mmol)、10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酸(d)(100mg，0.32mmol)、HATU(153mg，0.40mmol)和DIPEA(104mg，0.81mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟，待反应完成后，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH∶CM＝1∶10)，得到N-(3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89e)(100mg，黄色固体，收率：53.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 668.1[M/M+H+]。
步骤6：4-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺基)苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(89f)的制备
在含有DCM(2mL)的反应瓶中加入N-(3-氟-4-((3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89e)(40mg，0.06mmol)、Boc2O(20mg，0.09mmol)、DMAP(1mg，0.01mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)。将混合物于该温度搅拌1.5小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱液为PE∶EA/5∶1)，得到4-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺基)苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(89f)(30mg，白色固体，收率：63.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 768.1[M/M+H+]。
步骤7：N-(3-氟-4-((3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89)的制备
于室温，在含有(3.3mL)乙醇、甲苯和水混合液(5∶5∶1)的反应瓶中加入4-(2-氟-4-(10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代-1，2，3，4，5，9-六氢吡啶并[1，2-a][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰氨基)苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(89f)(30mg，0.04mmol)、苯硼酸(6mg，0.06mmol)、碳酸钠(12mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)。密封，氮气置换三次，加热至80℃搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。将有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：10％～100％)，得到N-(3-氟-4-((3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-10-(4-氟苯基)-1，9-二氧代1，2，3，4，5，9六氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂环庚烷-8-甲酰胺(89)(6mg，白色固体，收率：24.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 618.3[M/M+H+]。
实施例90：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2.5-二甲酰胺(90)的制备
Figure GPA0000276938290001481
采用与实施例58相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b1)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(90)(白色固体，三步收率：52％)。
LC-MS(ESI)：m/z613.7[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，8.62(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.04(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(d，J＝1.6Hz，6H)，2.02-1.96(m，1H)，1.26(s，2H)，1.09(d，J＝7.1Hz，2H)。
实施例91：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-环丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶2.5-二甲酰胺(91)的制备
Figure GPA0000276938290001491
采用与实施例58相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-环丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b2)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-环丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(91)(白色固体，三步收率：16.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 627.3[M+H+]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.06(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.51(d，J＝13.1Hz，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，6.49(dd，J＝5.2，1.0Hz，1H)，4.80(t，J＝8.2Hz，1H)，3.95(d，J＝1.5Hz，6H)，2.69-2.52(m，2H)，2.46-2.35(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)。
实施例92：1-(叔丁基)-5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(92)的制备
Figure GPA0000276938290001492
采用与实施例58中合成58a相同的方法，除了用5-(4-氟苯基)-1-叔丁基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b3)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，制得1-(叔丁基)-5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(92)(白色固体，收率：77.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z658.3[M+H+]。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，8.99(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.58-7.39(m，4H)，7.26(dt，J＝11.4，7.5Hz，4H)，6.49(dd，J＝5.3，1.0Hz，1H)，3.95(d，J＝2.2Hz，6H)，3.91(t，J＝7.1Hz，2H)，1.73(s，9H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例93：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-d3-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(93)的制备
Figure GPA0000276938290001501
采用与实施例58相同的方法，除了用氘代甲胺代替氯化铵，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N2-甲基-d3-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(93)(白色固体，40mg，收率：32％)。
LC-MS(ESI)：m/z 604.26[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)δ8.82(s，1H)，8.69(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，7.56-7.40(m，4H)，7.32(ddd，J＝8.7，5.6，2.6Hz，2H)，7.27-7.19(m，2H)，6.48(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，3.95(d，J＝1.1Hz，6H)，3.82(s，3H)。
实施例94：N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-N2-甲基-d3-4-氧代-1，4-二氢吡-2，5-二甲酰胺(94)的制备
Figure GPA0000276938290001502
采用与实施例58相同的方法，除了用6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(b)代替6-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(a)，以及用氘代甲胺代替氯化铵，制得N5-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-N2-甲基-d3-4-氧代-1，4-二氢吡-2，5-二甲酰胺(94)(白色固体，15mg，收率：38％)。
LC-MS(ESI)：m/z 632.37[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.76(d，J＝5.4Hz，2H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.54-7.40(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，6.49(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，4.40(q，J＝6.6Hz，1H)，3.95(d，J＝1.7Hz，6H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例95：N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-N2＝甲基-d3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(95)的制备
Figure GPA0000276938290001511
采用与实施例12相同的方法，除了用氘代甲胺代替氯化铵，制得N5-(4-(2-氨基-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-N2-甲基-d3-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2，5-二甲酰胺(95)(白色固体，19毫克，收率：30％)
LC-MS(ESI)：m/z 615.36[M+H+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.77(s，1H)，8.74(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.90(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.5，5.5，2.6Hz，2H)，7.23(t，J＝9.0Hz，2H)，5.53(s，2H)，4.39(p，J＝6.6Hz，1H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
生物学评价
测试例1：激酶Axl和c-MET酶活性抑制(IC50)评价实验
本实验使用Mobility shift assay法，测试化合物在ATP浓度分别为相应激酶Km下的抑制活性。对照品为孢碱(staurosporine)和卡博替尼(Cabozantinib)。
测试化合物的浓度从10μM开始，10倍稀释。测试结果(IC50)为两次独立实验的平均值。
实验耗材：
激酶Axl(Carna，Cat.No.08-107，Lot.No.06CBS-3408)、激酶cMET(Carna，Cat.No.08-151，Lot.No.10CBS-1118M)、底物肽FAM-P2(GL Biochem，Cat.No.112394，Lot.No.P131014-XP112394)、底物肽FAM-P22(GL Biochem，Cat.Nol12393，Lot.No.P130408-ZB112393)、ATP(Sigma，Cat.No.A7699-1G，CAS No.987-65-5)、DMSO(Sigma，Cat.No.D2650，Lot.No.474382)、EDTA(Sigma，Cat.No.E5134，CAS No.60-00-4)、Brij-35、96孔板(Corning，Cat.No.3365，Lot.No.22008026)、384孔板(Corning，Cat.No.3573，Lot.No.12608008)、孢碱(Staurosporine)(MCE，Cat.No.HY-15141，Lot.No.19340)，卡博替尼(越之康泰，参照专利WO 201101763A1合成)
实验步骤：
1)缓冲液配制：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35。
2)对照品卡博替尼和测试样品配制：将卡博替尼和本发明实施例化合物在100％DMSO中配制成梯度浓度，并用上述缓冲液稀释成10％DMSO，加入384孔板。例如，化合物起始浓度为10uM，则用100％DMSO配制成500uM，并梯度稀释10个浓度，再用缓冲液稀释10倍，配成含10％DMSO的化合物中间稀释体，转移5ul至384孔板。
3)将Axl和c-MET酶分别用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，2mM DTT。转移10ul至384孔板中，与化合物共孵育10-15分钟。
4)将底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES，pH 7.5，0.00015％Brij-35，10mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。加入10ul至384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
测试实验中各试剂的反应浓度如下表1所示。
表1
Figure GPA0000276938290001521
5)用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
6)用XL-fit软件拟合IC50。
本发明化合物对Axl和c-MET激酶的抑制活性如下表2所示。
表2：本发明化合物对激酶Axl和c-MET活性抑制的IC50值
Figure GPA0000276938290001522
Figure GPA0000276938290001531
Figure GPA0000276938290001541
由上表2可知，本发明化合物能够有效地抑制Axl和MET激酶的活性。与阳性对照药物卡博替尼相比，部分发明化合物展现出更高的活性抑制能力。
测试例2：CellTiter-Glo(CTG)法测试本发明化合物在细胞系EBC-1上活性抑制能力
实验试剂和耗材
1)胎牛血清FBS(GBICO，Cat#10099-141，Lot#1828728)
2)CellTiter-
Figure GPA0000276938290001543
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，Cat#G7573，Lot#0000249676)
3)96孔透明平底黑壁板(
Figure GPA0000276938290001544
Cat#3603，Lot#)
4)MEM培养基(Hyclone，Cat#SH30024.()1，Lot#AC10232463)
5)NEAA(Gibco，Cat#11140-050，Lot#1872982)
6)对照品：卡博替尼(越之康泰，参照专利WO201101763A1合成)
7)细胞
Figure GPA0000276938290001542
所选细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养。
仪器
1)多功能酶标仪，Molecular Devices，spectraMax M3。
2)CO2培养箱，Thermo Scientific，Model 311 Series。
3)生物安全柜，Dong Lian Ha Er，BSC-1100-L II A2。
4)倒置显微镜，Olympus，CKX41。
5)冰箱，海尔，BCD-190TMPK。
细胞活力和IC50测定
第一天：细胞培养和接种
1)收获处于对数生长期的细胞并采用细胞计数仪进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞系活力在90％以上。
2)用完全培养液稀释调整细胞浓度，添加90μl细胞悬液至96孔板(第0天板和待测药板)中使细胞密度达到指定的浓度：700个/孔。
3)96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
第0天：T0读板
4)向T0板中补入10μl培养液。
5)融化CTG试剂(即CellTiter-
Figure GPA0000276938290001552
Luminescent Cell Viability Assay试剂，Promega，Cat#G7573)并平衡细胞板至室温30分钟。
6)每孔加入等体积的CTG溶液。
7)在定轨摇床上振动2分钟使细胞裂解。
8)将细胞板放置于室温10分钟以稳定冷光信号。
9)用多功能酶标仪读取冷光值。
第0天：加样
10)样品稀释：将本发明化合物和对照品卡博替尼用DMSO溶解，进行梯度稀释，得到10倍溶液。
11)加样：在已接种细胞的96孔板中每孔加入10μl药物溶液，每个细胞浓度设置三个复孔。被测化合物和对照品在细胞上的最高浓度为5μM，9个浓度，5倍稀释。
12)培养：将已加样的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养6天，分别进行CTG检测分析。
第6天：终点读板
13)融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。
14)每孔加入等体积的CTG溶液。
15)在定轨摇床上振动2分钟使细胞裂解。
16)将细胞板放置于室温10分钟以稳定冷光信号。
17)用多功能酶标仪读取冷光值。
数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
细胞存活率(％)＝(Lum待测化合物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％
本发明化合物在细胞系EBC-1上的活性抑制能力如下表3所示。
表3：本发明化合物在细胞系EBC-1上活性抑制能力(IC50值)
Figure GPA0000276938290001551
Figure GPA0000276938290001561
由上表3可知，本发明化合物能够有效地抑制EBC-1细胞的活性。与阳性对照药物卡博替尼相比，本发明化合物展现出更强烈的抑制能力。同时由于EBC-1为c-MET驱动的肺癌细胞系，因此本发明化合物对EBC-1细胞活性进一步验证了它们对c-MET激酶靶点的抑制作用。
测试例3：本发明化合物分别对细胞系NCI-H1299和A549中Axl磷酸化的抑制作用
NCI-H1299和A549均为Axl高表达的肺癌细胞系。通过Western blot法测试本发明化合物对NCI-H1299和A549的Axl(Tyr702)磷酸化的抑制作用(p-Axl)。
实验材料：
细胞株：
Figure GPA0000276938290001571
肿瘤细胞在含有10％FBS的培养基中培养，置于37℃、5％CO2及95％湿度的培养箱中。所用血清购自GIBCO。
实验试剂：
1.cOmplete，不含EDTA蛋白酶抑制剂混合物(EDTA-free Protease InhibitorCocktail)(Roche-4693132001，Sigma)
2.PhosSTOPTM(Roche-4906845001，Sigma)
3.重组人Gas6蛋白(885-GSB-050，R&D)
4.Axl(C89E7)兔mAb(8661S，Cell Signaling Technology)
5.膦-Axl(Tyr702)(D1282)兔mAb(5724S，Cell Signaling Technology)
6.抗兔IgG，HRP-连接抗体(7074，Cell Signaling Technology)
7.台盼蓝染色液(0.4％)(C0040，Solarbio)
8.RIPA细胞裂解和提取缓冲液(89901，Thermo)；
9.NuPAGE样品还原试剂(10×)(Thermo，Cat#NP0009)；
10.NuPAGE上样缓冲溶液(4×)(Thermo，Cat#NP0008)。
仪器设备：
1.CO2培养箱：Thermo Scientific，Model 311 Series；
2.生物安全柜：Dong Lian Ha Er，BSC-1100-L II A2；
3.倒置显微镜：奥林巴斯，CKX41；
4.冰箱：海尔，BCD-190TMPK；
5.Mini Gel Tank：A25977，Invitrogen；
6.BlotTM2干式转渍系统(Dry Blotting System)：IB21001，Invitrogen；
7.血球计数板：MH0096，美仑生物。
实验方法：
1.收集处于对数生长期的细胞并采用血球计数板(MH0096，美仑生物)进行细胞计数。用台盼蓝排除法检测细胞活力，确保用于实验的各细胞系活力均在90％以上。
2.用RPMI1640+10％FBS培养基稀释NCI-H1299细胞浓度至1×106个/ml，用F12K+10％FBS培养基稀释A549细胞浓度至1×106个/ml，。
3.取1ml稀释的细胞悬浊液加入6孔板中。向含NCI-H1299细胞的孔中补加0.8ml的RPMI1640+10％FBS培养基，向含A549细胞的孔中补加0.8ml的F12K+10％FBS培养基。
4.待细胞贴壁24小时后，将培养基换为无血清培养基。
5. 24小时后，实验组加入200μL 10×浓度的待测化合物，使化合物终浓度为100nM。化合物稀释过程如下：
a.将测试化合物配制成DMSO10mM储备液。
b.使用198μL的DMSO稀释2μL的10mM储备液至100μM工作液。
c.使用495μL的PBS稀释5μL的100μM工作液至1μM工作液。
d.实验组加入200μL 10×浓度的待测化合物，对照组中加入200μL的含1％DMSO的PBS。
6.待化合物处理2小时后，加入确定浓度的Gas6(对NCI-H1299，Gas6浓度为100ng/ml；对A549，Gas6浓度为200ng/ml)。孵育时间：NCI-H1299：10min；A549：30min。
7.裂解细胞：
a.弃细胞培养板中上清，PBS洗涤细胞一次。
b.每孔中加入100μL RIPA裂解液。
c.冰浴30min。
8.收取样品：
a.将裂解后的细胞转移至1.5mL EP管中，13000rpm转速下于4℃离心15min。
b.取65μL样品上清，与10μL NuPAGE样品还原试剂(10×)和25μL NuPAGE上样缓冲溶液(4×)混合均匀。
c.样品置于沸水浴10min，之后冰浴冷却，离心备用。
9.Western blot检测Axl、p-Axl(Tyr702)、GADPH表达水平：
a.使用Quantity One软件读取各条带灰度值。
b.p-Axl水平经Axl校准后，以对照组为1，计算各组抑制率。计算公式为：
化合物对p-Axl水平抑制率(％)＝100-100*(实验组p-Axl体积/实验组Axl体积)/(对照组p-Axl体积/对照组Axl体积))。
实验结果：
本发明化合物对细胞系NCI-H1299和A549中pAxl磷酸化的抑制作用如下表4所示。
表4：本发明化合物分别对细胞系NCI-H1299和A549中pAxl磷酸化抑制百分比
Figure GPA0000276938290001581
Figure GPA0000276938290001591
结论：由上表4可知，本发明化合物能够有效的抑制NCI-H1299和A549Axl(Tyr702)的磷酸化，抑制率高达百分之百。进一步验证了本发明化合物对Axl激酶活性的高度抑制作用。
测试例4：本发明化合物在Ba/F3 Axl细胞上活性抑制能力
试验方法：使用Promega公司的CellTiter-
Figure GPA0000276938290001592
Luminescent Cell ViabilityAssay试剂盒评估化合物对Ba/F3 Axl细胞增殖的抑制活性。
仪器：Molecular Devices公司的Spectramax M3多功能酶标仪，ThermoScientific公司的Model 311 Series CO2培养箱，Thermo Scientific公司的Model1300Series A2生物安全柜，Olympus公司的CKX41SF倒置显微镜，Countstar公司的ICl000细胞计数仪，SIEMENS公司的KK25E76TI冰箱，其林贝尔公司的QB-9001微孔板快速振荡器。
试验材料：胎牛血清FBS(Thermo Fisher公司，货号#10099-141，批号#1966174C)，CellTiter-
Figure GPA0000276938290001593
荧光细胞存活测试试剂(Promega公司，货号#G7572，批号#0000310975)，96孔透明平底黑壁细胞培养板(Thermo Fisher公司，货号#，批号#1207365)，RPMIl640培养基(GE公司，货号#SH30809.01，批号#ADl7321266)，Murine IL-3(PeproTech公司，货号#213-13，批号#120948)，rhGas6(R&D Systems公司，货号#885-GSB，批号#DFGX0417081)，对照品bemcentinib(别名BGB324，上海毕得医药科技有限公司，货号#BD559084批号#AQU341)，Ba/F3 Axl细胞(由康源博创生物科技(北京)有限公司构建，完全培养基为RPMI1640+10％FBS+100ng/mL rhGas6，培养培养条件为37℃、5％C02、95％湿度，生长倍增时间约为20小时，传代比例为1∶10；参考Oncogene.2009；28：3442-3455，Oncotarget.FASEBJ.2017；31(4)：1382-1397)。
试验步骤：复苏Ba/F3 Axl细胞时，细胞冻存管于37℃水浴中快速摇动使其在1分钟内融解。取融解后的细胞悬液与含10％FBS的RPMIl640培养基混匀，1000转/分钟离心5分钟，弃上清。取5mL完全培养基重悬细胞沉淀，置于底面积25cm2的细胞培养瓶中，放入37℃、95％湿度和5％CO2的细胞培养箱中培养。细胞密度为2×106个活细胞/mL时进行细胞传代。细胞传代时，直接将旧细胞悬液吹打均匀后，保留1/10(即0.5mL)细胞悬液，加入4.5mL新的完全培养基，吹打均匀后，细胞瓶置于细胞培养瓶中继续培养。细胞汇合率再次达到2×106个活细胞/mL时进行细胞铺板。细胞铺板时，参照细胞传代方法，保留1/10(即0.5mL)细胞悬液继续培养，将剩余细胞悬液置于15mL离心管中，离心后弃上清，使用5mL完全培养基重悬细胞。用台盼蓝排斥法，使用Countstar公司的IC1000细胞计数仪检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。使用完全培养基配制密度为5.56×104个活细胞/mL的细胞悬液，加90μL细胞悬液至96孔细胞培养板中，使细胞培养板(第0天板和待测药板)中细胞密度为5000个活细胞/孔。设置不含细胞、不含化合物、只含完全培养基的对照组，设置不含化合物、含细胞的对照组。细胞板置于细胞培养箱中培养过夜。加化合物时，将本发明化合物和对照品bemcentinib用DMSO溶解，进行梯度稀释，得到10倍溶液。加10μL上述溶液至对应的细胞培养板中，使化合物起始浓度为100nM，相邻浓度稀释倍数为3.16倍，细胞培养板中DMSO含量为0.1％。细胞板置于细胞培养箱中继续培养72小时。检测时，融化CellTiter-Glo试剂(即CellTiter-
Figure GPA0000276938290001601
荧光细胞存活测试试剂，Promega公司，货号#G7572，批号#0000310975)，并将细胞板移至室温平衡30分钟，加100μL的CellTiter-Glo至细胞板每个孔中，在其林贝尔公司的QB-9001微孔板快速振荡器上振动5分钟使细胞充分裂解，将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号，用Molecular Devices公司的Spectramax M3多功能酶标仪全波长扫描各孔的冷光值。
受试样品：实施例化合物和bemcentinib(阳性对照化合物)
数据分析：使用下列公式计算各浓度化合物作用下细胞存活率：
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％，
其中Lum指多功能酶标仪读出的待测药板各孔的冷光数值。
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
实施例66和实施例93对Ba/F3 Axl细胞增殖的抑制活性IC50值分别为0.16nM和0.18nM。对照品bemcentinib对Ba/F3 Axl细胞增殖的抑制活性IC50值为26.9nM。本发明化合物表现出了与对照品更高的细胞增殖抑制活性。
测试例5：本发明化合物在模型小鼠肿瘤细胞异位移植试验中的体内抗肿瘤活性测试
将人源非小细胞肺癌肿瘤细胞株EBC-1(ATCC)3×106个细胞接种于BALB/c-nude模型小鼠(北京维通达，雌性，10只)皮下。当肿瘤在小鼠皮下生长至107mm3时，小鼠灌胃给予测试样品。
将小鼠分为阴性溶媒对照组、本发明化合物组(实施例66)(100mg/kg)、每组5只。每天给药两次，持续四周。记录肿瘤生长体积。抗肿瘤疗效是基于治疗中肿瘤的生长曲线和相对肿瘤体积来评估。抑瘤率(TGI)通过以下公式计算：
相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI＝1-T/C(％)。T/C％为相对肿瘤增殖率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。
图1为EBC-1非小细胞肺癌模型中治疗组和对照组小鼠肿瘤体积的生长变化曲线图。图2为EBC-1非小细胞肺癌模型中治疗组和对照组小鼠体重随治疗时间的变化曲线图。由图1可知，本发明化合物能够有效地抑制肿瘤细胞在模型小鼠体内的生长，抑瘤率(TGI)高达98％。并且，如图2所示，荷瘤小鼠在实验过程中体重没有显著变化，显示本发明化合物具有良好的安全性和耐受性。
动物体内试验验证了本发明化合物高度抑制体内癌细胞生长，因此，本发明化合物在治疗与c-MET或Axl等癌驱动基因相关的疾病、特别是在治疗癌症方面，将会具有广阔的应用前景。

Claims (24)

1.一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003608517380000011
其中，
W和V各自独立地选自CH、CF或N；
Ra选自-NR1R2；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其相连的氮原子一起形成3至8元含氮杂环所述3至8元含氮杂环任选进一步被选自卤素的一个或多个基团取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素、C3-C6环烷基、5至7元杂环基的一个或多个基团取代；
或者，Ra与R3连同与Ra相连的羰基和与R3相连的氮原子一起形成与吡啶酮环稠合的7至10元杂环，所述7至10元杂环任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基的一个或多个基团取代；
或者，R1和R2与其相连的氮原子一起形成5至7元含氮杂环，并且R3与该5至7元含氮杂环相连进一步形成稠合杂环，所述稠合杂环任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、的一个或多个基团取代；
R4选自苯基或5至6元杂芳基，所述苯基或5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
或者，当R4为苯基时，Ra与R4相连形成与R4稠合的6元杂环，所述6元杂环任选进一步被选自卤素、氨基、C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
R5选自5至6元杂芳基或OR6，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自基团Q的一个或多个基团取代；
Q选自卤素、氨基、6至10元芳基或5至6元杂芳基；所述6至10元芳基或5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、5至7元杂环基、-ORb、-O(CH2)mORb、-NRbRc的一个或多个基团取代；
R6选自6至10元芳基或5至10元杂芳基；所述6至10元芳基或6至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、苯基、-ORb、-O(CH2)mORb、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-NRbRc、的一个或多个基团取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被选自C1-C6烷氧基、5至7元杂环基的一个或多个基团取代；
R7选自氢或卤素、
m为1至6的整数；
n为1至2的整数；
其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其相连的氮原子一起形成3至8元含氮杂环，所述3至8元含氮杂环任选进一步被选自卤素的一个或多个基团取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素、C3-C6环烷基、5至7元杂环基的一个或多个基团取代。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
其中，R1或R2与R3相连形成与吡啶酮环稠合的7至10元含氮杂环，所述7至10元含氮杂环任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素的一个或多个基团取代。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
R1和R2与其相连的氮原子一起形成5至7元含氮杂环，并且R3与该5至7元含氮杂环相连进一步形成稠合杂环，所述稠合杂环任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素、的一个或多个基团取代。
5.根据权利要求1中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003608517380000031
其中，
Y选自N；
q为1至2的整数；
W、V、Ra、R3、R4、R7、Q、n如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003608517380000032
其中，
Y选自N；
R8选自卤素和C1-C6烷基；
p为1至2的整数；
q为1至2的整数；
W、V、Ra、R3、R7、Q、n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure FDA0003608517380000041
其中，
Y选自N；
R8选自卤素和C1-C6烷基；
Q选自卤素、苯基或5至6元杂芳基；所述苯基或5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、5至7元杂环基、-ORb、-O(CH2)mORb、-NRbRc的一个或多个基团取代；
Q’选自-NRbRc；
Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被选自C1-C6烷氧基、5至7元杂环基的一个或多个基团取代；
p为1至2的整数；
W、V、Ra、R3、R7、m、n如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Q选自苯基或5至6元杂芳基；所述苯基或5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、5至7元杂环基、-ORb、-O(CH2)mORb的一个或多个基团取代；
Rb选自氢、C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被选自5至7元杂环基的一个或多个基团取代；
m为1至6的整数。
9.根据权利要求6至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
Ra选自-NR1R2；
R1或R2与R4相连形成与R4稠合的6元杂环，所述6元杂环任选进一步被选自卤素、氨基、C1-C6烷基的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素、C3-C6环烷基、5至7元杂环基的一个或多个基团取代。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R5为OR6；
R6如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R6选自6至10元芳基和5至10元杂芳基；所述6至10元芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、苯基、-ORb、-O(CH2)mORb、-NRbRc的一个或多个基团取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被选自5至7元杂环基的一个或多个基团取代；
m为1至6的整数。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003608517380000051
Figure FDA0003608517380000061
Figure FDA0003608517380000071
Figure FDA0003608517380000081
Figure FDA0003608517380000091
13.根据通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
当Ra选自-NR1R2时，
Figure FDA0003608517380000101
将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-芳酰胺Ig直接与R1R2NH进行胺酯交换反应，得到通式(I)化合物；
或者，将N-R3-6-(乙氧基羰基)-5-R4-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-芳酰胺Ig先进行酯基水解，再与R1R2NH进行酰胺化反应，经由两步得到通式(I)化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、W、V、n如权利要求1所定义。
14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步含有另一种治疗活性成分。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述另一种治疗活性成分为治疗癌症的药物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述癌症选自肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述癌症选自血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求14或15所述的药物组合物在制备Axl/c-MET抑制剂中的用途。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求14或15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌症选自肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌症选自血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐与另一种治疗活性成分联合，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述癌症选自肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、肉瘤、脑癌、皮肤癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肾癌。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自血癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
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