TWI697490B - 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物 - Google Patents

用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物 Download PDF

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本發明涉及可作為SHP2抑制劑的某些新型吡嗪衍生物（如結構式I所示），以及它們的合成及其用於治療SHP2介導的病症的用途。更具體地說，本發明涉及可用作SHP2抑制劑的稠合雜環衍生物，製備此類化合物的方法以及治療SHP2介導的疾病的方法。

Description

用於作為SHP2抑制劑之新穎雜環衍生物
本發明涉及可作為SHP2抑制劑的某些新型吡嗪衍生物(如結構式I所示)，以及它們的合成及其用於治療SHP2介導的病症的用途。更具體地說，本發明涉及可用作SHP2抑制劑的稠合雜環衍生物，製備此類化合物的方法以及治療SHP2介導的疾病的方法。
SHP2(Src同源結構域，The Src homology-2 domain)是一個由PTPN11基因編碼的非受體酪氨酸磷酸酶，包含一個保守的酪氨酸磷酸酶結構域、兩個N-端SH2結構域、一個C-端尾巴。兩個SH2結構域決定了SHP2的亞細胞定位及功能調節。在非活化狀態下，N-端SH2結構域會與PTP結構域結合，並使之失去活性。當SH2結構域與受體或者與接頭蛋白上的特定酪氨酸殘基結合時，PTP結構域會被釋放出來。例如，通過細胞因子和生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的活化。
SHP2表達廣泛，且參與到多條細胞信號過程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR，以及胰島素受體和NF-kB通路，在細胞增殖、分化、細胞週期和遷移中起重要作用。
由種系或體細胞突變引起的SHP2的超活化已經在努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、青少年骨髓單 核細胞白血病(Juvenile myelomonocytic leukemia)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome)、B細胞急性淋巴細胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia)和急性骨髓性白血病中發現。另外，PTPN11的活化突變也在實體瘤中發現，如肺癌、結腸癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤和肝癌。因此，人類腫瘤中或其它疾病中活化的SHP2或者上調的SHP2蛋白成為新的治療靶點。本發明中的化合物滿足了對SHP2小分子抑制劑的需求。
本發明涉及雜環吡嗪化合物，其可作為SHP2抑制劑及用於治療由SHP2介導的疾病，本發明提供了如結構式I所示的通式化合物及其藥學上可接受的鹽：
Figure 106142823-A0305-02-0003-1
 其中，X為不存在或選自O、S、SO、S(O)2、C(O)、C(O)R11、CR11R12或-NR11；其中每個R11和R12分別獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羰基、=O、氧代基、羧基、取代或未取代的C1-6烷氧基或取代或未取代的C1-6烷基；Y1選自N或CR1；當與R3連接的C原子與Y2上的原子之間形成雙鍵時，Y2選自N或CR2；當與R3連接的C原子與Y2上的N原子之間形成單鍵時，Y2是-NR2； 每個R1和R2分別獨立地選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-N3、-NO2、取代或未取代的C1-6烷氧基，或者取代或未取代的C1-6烷基；或R1與R3共同形成、或R2與R3共同形成，5-10元雜芳環、5-10元碳環或5-10元雜環，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、或C(O)R8；或R3選自-H、鹵素、-CN、-OH、-N3、-NO2、-NR8R9、-N(R8)(CH2)pNR8R9、-N(R8)(CH2)pR8、-N(R8)GpR8、-N(R8)GpNR8R9、-N(R8)(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qGpR8、-N(R8)(C=O)qGpNR8R9、-N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、-N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、-C(=O)qR8、-C(=O)qOR8、-C(=O)qNH2、-C(=O)qNR8R9、C1-6烷基、C6-10芳基、芳基烷基、烷氧基、雜芳基、雜環基或碳環基，且所述每個基團獨立地任意地被取代或不取代；且每個p和q分別獨立地選自0、1、2或3；每個G分別獨立地選自C6-10芳基、C3-8碳環基或C5-10雜芳基，且所述每個環系獨立地任意地取代或不取代；R4選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷基、C5-18雜環基或C5-18碳環基，且每個環系獨立地任意地不取代或被鹵素、-CN、-OH、-NO2、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、-NR8R9或-CH2NR8R9取代；R5選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基烷基、C6-10雜芳基、C5-18雜環基或C5-18碳環基，且 每個環系包括單環、螺環、橋環、稠環和/或其組合，且所述每個基團獨立地任意地取代或不取代；每個R8和R9分別獨立地選自-H、鹵素、-CN、-OH、-N3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C5-10螺雜環基或C5-10碳環基，且所述每個基團獨立地任意地取代或不取代。
本發明進一步提供了結構式(I)所示的通式化合物的一些優選技術方案。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、取代或未取代的C1-3烷氧基或取代或未取代的C1-3烷基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、取代或未取代的C1-3烷氧基或取代或未取代的C1-3烷基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R3選自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NR8R9、-N(R8)(CH2)pNR8R9、-N(R8)(CH2)pR8、-N(R8)GpR8、-N(R8)GpNR8R9、-N(R8)(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qGpR8、-N(R8)(C=O)qGpNR8R9、-N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、-N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、-N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、-N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、-(C=O)qR8、-(C=O)qOR8、-(C=O)qNH2、-(C=O)qNR8R9、C1-6烷基或C6-10芳基，且每個基團獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、-N3、-NO2、取代或未取代的C1-6烷基或者取代或未取代的C1-6烷氧基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，p選自0或1。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，q選自0、1或2。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R3選自-NH2、
Figure 106142823-A0305-02-0006-2
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-3
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-4
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-5
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-6
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-7
、
Figure 106142823-A0305-02-0006-8
或
Figure 106142823-A0305-02-0006-9
。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R1與R3共同形成，或者R2與R3共同形成，5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、8元雜芳環、5元雜環、6元雜環、7元雜環或8元雜環，且每個環系含有1、2、3或4個雜原子，所述雜原子選自N、O或S，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、或-(C=O)R8。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R1與R3共同形成5元雜芳環、6元雜芳環、5元雜環或6元雜環，每個環系含有1或2個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH-甲基、-NH-乙基、-NH-丙基、-NH-異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；且每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F 或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R2與R3共同形成5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、8元雜芳環、5元雜環、6元雜環、7元雜環、8元雜環、5元碳環、6元碳環、7元碳環或8元碳環，每個雜環系含有1或2個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH-甲基、-NH-乙基、-NH-丙基、-NH-異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；且每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R4選自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、含有1、2或3個選自N或O雜原子的5元雜環、含有1、2或3個選自N或O雜原子的6元雜環、5元碳環或6元碳環；且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-NH-C1-3烷氧基、-C1-3亞烷基-NH2或-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R4選自-Cl、-NH2、甲基或哌啶基(piperidinyl)，所述哌啶基獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自甲基、-NH2或-CH2NH2。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R5選自-F、-Cl、-Br、-NR8R9、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基、6元雜環基、7元雜環基、8元雜環基、9元雜環基、10元雜環基、11元雜環基、12元雜環基、13元雜環基、14元雜環基、6元碳環基、7元碳環基、8元碳環基、9元碳環基、10元碳環基、11元碳環基、12元碳環基、13元碳環基或14元碳環基；且所述的每個含有雜原子的環系含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，每個環系包括單環、螺環、橋環、稠環及它們的組合；且上述每個基團獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NO2、-NH2、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的-(CH2)kNR8R9、取代或未取代的-(CH2)kNHCOOR8、或取代或未取代的-(C=O)R8；k選自0、1或2。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，所述C1-3烷基是甲基，所述-(CH2)kNHCOOR8是-CH2NHCOOBoc或-NHCOOBoc，所述-(CH2)kNR8R9是-CH2NH2或-CH2NH2。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，所述單環包括
Figure 106142823-A0305-02-0008-10
或
Figure 106142823-A0305-02-0008-11
；所述螺環包括
Figure 106142823-A0305-02-0008-12
或
Figure 106142823-A0305-02-0008-13
；所述它們的組合包括
Figure 106142823-A0305-02-0008-14
、
Figure 106142823-A0305-02-0008-15
、
Figure 106142823-A0305-02-0008-16
、
Figure 106142823-A0305-02-0008-17
或
Figure 106142823-A0305-02-0008-18
。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R5 選自
Figure 106142823-A0305-02-0008-19
；每個R21和R22分別獨立地選自鹵素、C1-3烷基、-NH2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc或-CH2NHBoc；或者R21和R22與它們共同連接的C原子一起形成5-10元 的雜芳環、5-10元的碳環、5-10元的雜環、5-10元的螺雜環或5-10元稠合的雜環，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、NH2、C1-3烷氧基、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、-CH2NHBoc或C1-3烷基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R21和R22與它們共同連接的C原子一起形成5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、8元雜芳環、9元雜芳環、10元雜芳環、5元雜環、6元雜環、7元雜環、8元雜環、9元雜環、5元螺雜環、6元螺雜環、7元螺雜環、8元螺雜環、9元螺雜環、5元稠合雜環、6元稠合雜環、7元稠合雜環、8元稠合雜環、9元稠合雜環、或10元稠合雜環，且每個環系含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自N、O或S，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、-NH2、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，R5 選自-NH2、
Figure 106142823-A0305-02-0009-21
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-22
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-23
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-24
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-25
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-26
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-20
Figure 106142823-A0305-02-0009-27
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-28
、
Figure 106142823-A0305-02-0009-29
或者
Figure 106142823-A0305-02-0009-30
。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，每個 R8和R9分別獨立地選自-H、甲基、叔丁基、-CH=CH2、-N(CH3)2、
Figure 106142823-A0305-02-0009-31
或
Figure 106142823-A0305-02-0009-32
。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，X是O、S或者不存在。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，Y1是N，Y2是CR2，所述R2是H、鹵素或C1-6烷基；或者R2與R3共同形成5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、8元雜芳環、5元雜環、6元雜環、7元雜環、8元雜環、5元碳環、6元碳環、7元碳環或8元碳環，每個含有雜原子的環系含有1個或2個選自N或O的雜原子，上述基團獨立地任意地被1個或多個基團取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；上述每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，Y2是N，Y1是CR1，所述R1選自-H、鹵素或C1-6烷基，或者R1與R3共同形成5元雜芳環、6元雜芳環、5元雜環或6元雜環，每個環系含有1個或2個選自N或O的雜原子，上述基團獨立地任意地被1個或多個基團取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；上述每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或者-I。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，一些化合物的通式如結構式(II)所示：
Figure 106142823-A0305-02-0011-33
 其中：Y1選自N或CR25；Y2選自N或C；R25選自H、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基或C2-3炔基；
Figure 106142823-A0305-02-0011-34
環選自5-8元含有1、2、3或4個選自N、O或S雜原子的雜芳環、5-8元碳環、或5-8元含有1、2、3或4個選自N、O或S雜原子的雜環；每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、羰基、=O、氧代基、C1-3烷基、一個或多個鹵素取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基、一個或多個鹵素取代的C1-6烷氧基或-(C=O)R8；R31選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-(C=O)C1-3烷基、-CN、-NO2、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3烷基、一個或多個鹵素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或一個或多個鹵素取代的C1-3烷氧基；m選自0、1、2、3或4；R4選自-H、鹵素、-NH2、取代或未取代的C1-3烷氧基或者取代或未取代的C1-3烷基；每個R32和R33分別獨立地選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、-CH2NHBoc、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH-C1-3烷氧基、-N(C1-3烷氧 基)2、C1-3烷基、一個或多個鹵素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或一個或多個鹵素取代的C1-3烷氧基；或者，R32和R33與它們共同連接的C原子一起形成5-8元含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的雜芳環或5-8元含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的雜環，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、-CH2NH2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、-CH2NHBoc、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH-C1-3烷氧基、-N(C1-3烷氧基)2、取代或未取代的C1-3烷基或者取代或未取代的C1-3烷氧基。
本發明進一步提供了結構式(II)所示的通式化合物的優選技術方案。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，
Figure 106142823-A0305-02-0012-35
環選自5元雜芳環、6元雜芳環、7元雜芳環、5元雜環、6元雜環、7元雜環、5元碳環、6元碳環、7元碳環或8元碳環，且每個含有雜原子的環系含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自N、O或S。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，
Figure 106142823-A0305-02-0012-36
環選自5元含有1或2個選自N或O雜原子的雜芳環、5元含有1或2個選自N或O雜原子的雜環、6元含有1或2個選自N或O雜原子的雜環或5元碳環。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，R31選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、甲基、-(C=O)CH3或者被-F、-Cl、-Br或者-I取代的甲基。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，每個R32和R33獨立地選自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、CN、-NO2、-CH2-NH2、甲基或者被一個或多個-F、-Cl、-Br或者-I取代的甲基；或R32和R33與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環、6元雜環或7元雜環，所述環系含有1或2個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、羧基、-N3或者-NO2。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，每個R32和R33獨立地選自-CH2NH2或-CH3；或者R32與R33與他們連接的碳原子一起形成
Figure 106142823-A0305-02-0013-37
。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，Y1是N。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，Y2是C。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，R25是-H或-Cl。
在一些優選技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物中，R4是-NH2。
在一些優選技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物中，一些化合物的通式如結構式(III)所示：
Figure 106142823-A0305-02-0013-38
 其中，X選自不存在或S；R26選自-H、鹵素、取代或未取代的C1-3烷基或者取代或未取代的C1-3烷氧基；
Figure 106142823-A0305-02-0014-39
環選自5-8元雜環，且每個環系獨立地含有1或2個雜原子，所述的雜原子選自N、O或S；R34選自-H、鹵素、-OH、-NR35R36、-CN、-NO2、羰基、=O、氧代基、取代或未取代的C1-3烷基或者取代或未取代的C1-3烷氧基；n選自0、1、2或3；R4選自-H、鹵素、-NH2、C1-6烷基；或者R4是5、6、7元雜環，每個環系獨立地含有1或2個N原子，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-C1-3烷基或者-C1-3亞烷基-NH2；每個R35和R36分別獨立地選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-C1-3亞烷基-NH2、-NO2、-CH2NH2、取代或未取代的C1-3烷基或者取代或未取代的C1-3烷氧基；或者，R35和R36與它們共同連接的C原子一起形成5-8元雜環，且每個環系獨立地含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自N、O或S，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、取代或未取代的C1-3烷基或者取代或未取代的C1-3烷氧基。
本發明進一步提供了結構式(III)所示的通式化合物的優選技術方案。
在一些優選技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物中，
Figure 106142823-A0305-02-0015-40
環選自5元雜環、6元雜環或7元雜環，且每個環系獨立地含有1個N原子。
在一些優選技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物中，每個R35和R36獨立地選自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-CH2-NH2、甲基、由1個或多個-F、-Cl、-Br或-I取代的甲基，或者R35和R36與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環、6元雜環或7元雜環，每個環系獨立地含有1個N原子，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、或者-CH2NH2。
在一些優選技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物中，R26選自-H或-Cl。
在一些優選技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物中，R4是-NH2，或者是含有1個N原子的6元雜環，環系任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-NH2、甲基、乙基、或者-CH2NH2。
在一些優選技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物中R34選自-F、-COCH3、羰基、=O、氧代基、-CH3或-CF3。
本發明進一步提供了結構式(I)或結構式(II)所示的通式化合物中的一些具體化合物，具體如下：1)(S)-N 1 -(3-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺鹽酸鹽；2)N 1 -(4-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺； 3)N-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；4)6-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；5)6-(3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；6)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-N 2 -(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2,6-二胺；7)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙酮；8)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮；9)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2-酮；10)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；11)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1-甲基吲哚-2-酮；12)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮鹽酸鹽；13)1-(4-((3-胺基-5-(4-(氨甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙酮；14)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮； 15)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-胺；16)N 1 -(4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺；17)((1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯；18)(S)-N 1 -(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺；19)(S)-N 1 -(3-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺；20)N 1 -(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺；21)N-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；22)2-(3-(3-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)脲基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙醯胺；23)2-(4-(3-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)脲基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙醯胺；24)6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基)硫代)吡嗪-2-胺；25)(1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；2,6)(1-(5-((2-丙烯醯胺-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯； 27)(1-(6-胺基-5-((3-氯-2-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯胺基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；28)(1-(6-胺基-5-((2-氯-3-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；29)N 1 -(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-N 2 ,N 2 -二甲基草醯胺；30)(1-(6-胺基-5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；31)N-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-氧代-2-(4-甲苯基)乙醯胺；32)(1-(5-((3-丙烯醯基-2-氯苯基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；33)6-(3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；34)N-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；35)N-(4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；36)N-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；37)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-N 2 -環己基吡嗪-2,6-二胺；38)(S)-8-(5-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺； 39)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二甲基吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；40)(S)-8-(6-胺基-5-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；41)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-N 2 -(4-(胺基甲基)-4-甲基環己基)吡嗪-2,6-二胺；42)(S)-8-(5-((1H-吲哚-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；43)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1H-吲哚-1-基)乙酮；44)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-N 2 -(4-胺基-4-甲基環己基)吡嗪-2,6-二胺；45)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；46)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；47)(4S)-8-(6-胺基-5-((3-氟代吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；48)1-(4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟-3-甲基吲哚啉-1-基)乙酮；49)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；50)1-(4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-甲基吲哚啉-1-基)乙酮； 51)(S)-8-(6-胺基-5-((8-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；52)(4S)-8-(6-胺基-5-((8-氯-4-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；53)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；54)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮；55)4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟吲哚啉-2-酮；56)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；57)(S)-8-(6-胺基-5-((4,4-二氟苯並二氫吡喃-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；58)4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；59)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-7-氯吲哚啉-2-酮；60)(S)-8-(6-胺基-5-((5-氯-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；61)(S)-7-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮；62)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-5-氯-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮； 63)(S)-2-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙醯胺；64)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；65)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；66)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1,3-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；67)(S)-8-(6-胺基-5-((2,2-二氟-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；68)(S)-8-(6-胺基-5-((2,2-二氟-1,3-二甲基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；69)(4S)-8-(6-胺基-5-((1-胺基-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；70)(S)-5-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；71)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；72)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚-1-基)乙酮；73)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)六氫螺[環戊烷[b]呋喃-5,4'-哌啶]-4-胺；74)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)螺[二環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-2-胺； 75)1'-胺基-1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)四氫螺[哌啶-4,2'-吡咯]-3'(1'H)-酮；76)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)螺[二環[3.1.0]己烷-2,4'-哌啶]-3-胺。
本發明還提供了上述的至少一種化合物用於製備藥物的用途。
在一些優選技術方案中，由此製備的藥物可以用作治療由SHP2的活性介導的病症。
在一些優選技術方案中，由SHP2的活性介導的所述病症是癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫學病症或眼部病症的治療或預防。
在一些優選技術方案中，所述由SHP2活性介導的病症是努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、青少年骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤或成膠質細胞瘤。
本發明還提供了包含至少一種如上所述的化合物和至少一種藥學上可接受的輔藥料的藥物組合物。在藥物組合物中，所述化合物與所述輔藥料的重量比約在0.0001至10的範圍內。
本發明另外提供了所述組合物用於製備藥物的應用。
在一些優選技術方案中，所述藥物用於治療由SHP2的活性介導的病症。
在一些優選技術方案中，由SHP2的活性介導的所述病症是癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫學病症或眼部病症的治療或預防。
在一些優選技術方案中，所述由SHP2活性介導的病症是努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑色素 瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤或成膠質細胞瘤。
除非另有說明，術語「鹵素」本發明中是指氟、氯、溴或者碘。優選的，鹵素包括F、Cl和Br。術語「鹵代C1-6烷基」、「鹵代C2-6烯基」、「鹵代C2-6炔基」和「鹵代C1-6烷氧基」是指其中一個或多個(尤其是1至3個)氫原子被鹵素原子取代，特別是氟或氯原子。在一些實施方案中，優選氟代C1-6烷基、氟代C2-6烯基、氟代C2-6炔基和氟代C1-6烷氧基，特別是氟代C1-3烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3；氟代C1-3烷氧基，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或者OCH2CF3；特別是指CF3、OCF3和OCHF2。
除非另有說明，本發明中的烷基包括具有直鏈、支鏈或環狀部分的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基，2-甲基戊基和環己基。類似地，本發明中C1-8烷基的定義為以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的基團。
亞烷基是指通過從上述定義的烷基中除去氫原子而獲得的雙官能基團。例如，亞甲基(即-CH2-)，亞乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亞丙基(即-CH2-CH2-CH2-，-CH(-CH2-CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)。
烯基和炔基包括直鏈、支鏈或環狀烯烴和炔烴。同樣地，「C2-8烯基」和「C2-8炔基」是指具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的線性或支鏈排列的烯基或炔基。
烷氧基自由基是由上述描述的直鏈、支鏈或環狀烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本發明所用的術語「芳基」是指含有碳環原子的未取代或取代的單環或多環環系。優選的芳基是單環或雙環6-10元芳環體系。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
除非另有說明，本發明使用的術語「雜環」是指含有一個或多個雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族環系。優選的雜原子包括N，O和S，包括N-氧化物，硫氧化物和二氧化物。優選完全飽和的或有一個或多個不飽和的3~8元。本定義中包括多個取代基，優選一個、兩個或三個取代基。
這樣的雜環基的實例包括但不限於環丁胺基、吡咯烷基、哌啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代哌啶基、氧代氮雜基、氮雜卓基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或惡二唑。
除非另有說明，本發明所用的術語「雜芳基」表示含有碳和至少一個雜原子的芳族環系。雜芳基可以是單環或多環的、取代或未取代的。單環雜芳基可以在環中具有1~4個雜原子，而多環雜芳基可以含有1~10個雜原子。多環雜芳基環可以含有稠合環、螺環或橋環的連接方式，例如，環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子(碳數和雜原子)。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異惡唑基、惡唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異惡唑基、苯並惡唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語「環烷基」是指取代或未取代的單環、雙環或多環非芳族的飽和環，任選地包括或者不包括連接環烷基的亞烷基連接子。例如「環烷基」基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「羰基」「C(O)」「-C(O)」「-CO」「-C=O」是指基團
Figure 106142823-A0305-02-0025-41
。 術語「=O」或「氧代」與其相連的碳原子一起形成
Figure 106142823-A0305-02-0025-42
。
術語「烷基」、「芳基」或者作為前綴詞根出現在取代基的名稱中(例如芳烷基或二烷基胺基)，均應被解釋為包括上面對「烷基」和「芳基」給出的那些限制。碳原子數(例如，C1-6)應獨立地指烷基的碳原子數，烷基作為較大取代基詞前綴詞根時，碳原子數是指烷基部分的碳原子數。
本發明所用的術語「組合物」旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以以多晶型形式存在，並且因此意圖包括在本發明中。此外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，且這樣的溶劑合物也意圖包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物也可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了用於藥物，本發明化合物的鹽指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸性/陰離子鹽通常採取鹼性氮被無機酸或有機酸質子化的形式。代表性的有機酸或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、 撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水楊酸、醣酸或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽包括但不限於鋁、鈣、氯普魯卡因(Chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前驅藥。一般而言，這樣的前驅藥是本發明化合物的功能性衍生物，其容易在體內轉化成所需的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用具體揭露的化合物或者可能沒有具體揭露的化合物，但可以於體內施用後將其轉化為特定化合物並治療所描述的各種病症。用於選擇和製備合適的前驅藥衍生物的常規方法描述於例如「Design of Prodrugs」，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本發明中，分子中特定位置的任何取代基或變量的定義與該分子中其他地方的定義無關。應該理解的是，本發明所闡述的化合物上的取代基和取代形式可以由本領域技術人員選擇，以提供化學穩定的並且可以透過本領域習知的技術以及本發明提供的那些方法方便地合成該化合物。
本發明包括所述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並因此可以產生非鏡像異構物和旋光異構體。本發明包括所有這些可能的非鏡像異構物以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的經解析的鏡像異構物，所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上面的式I是以在某些位置沒有明確的立體化學來顯示。本發明包括式I的所有立體異構物及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構物的混合物以及分離的特定立體異構物。在用於製備這些化合物的合成方法過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，此類方法的產物可以是立體異構物的混合物。
當式(I)化合物的互變異構物存在時，除非另有特別說明，本發明包括任何可能的互變異構物和其藥學上可接受的鹽，以及其混合物。
當式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽以溶劑化物或多晶型形式存在時，本發明包括任何可能的溶劑合物和多晶型形式。形成溶劑化物的溶劑的種類沒有特別限制，只要溶劑在藥理學上可接受即可。例如，可以使用水，乙醇，丙醇，丙酮等。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物為酸性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒鹼(包括無機鹼和有機鹼)製備。當本發明化合物為鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)製備。由於式(I)化合物用意在於藥物用途，因此它們優選以基本上純的形式提供，例如純度為至少60%，更適合地純度為至少75%，特別地純度為至少98%(%為基於重量)。
本發明的藥物組合物包含由式I表示的化合物(或其藥學上可接受的鹽)作為活性成分，藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑將取決於具體的主體(host)及活性成份被用於治療的疾病的性質和嚴重程度，但該組合物包括適合於口服、直腸、局部及腸胃外(包括皮下、肌內及靜脈內)給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以固定劑量的劑型存在並且通過藥學領域中習知的任何方法製備。
實踐中，根據常規的藥物製備工藝，本發明的由式I表示的化合物或其前驅藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以作為活性成分與藥物載體結合。載體可以採取多種形式，其取決於給藥所需的製劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)。因此，本發明的藥物組合物可以作為適合於口 服給藥的固定劑量的製劑存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑，各自含有固定量的活性成分。此外，組合物可以作為粉末形式，顆粒形式，溶液形式，水性液體中的混懸液，非水性液體，水包油乳液或油包水液體乳劑。除了上面列出的常見劑型之外，由式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。一般而言，這些方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。一般而言，組合物通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或同時與兩種載體均勻且緊密地混合來製備。然後可以將產品方便地塑形成所需的形式。
因此，本發明的藥物組合物可以包括藥學上可接受的載體和式I的化合物或藥學上可接受的鹽。式I化合物或其藥學上可接受的鹽還可以與一種或多種其他治療活性化合物組合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體例如可以是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油及水。氣體載體的例子包括二氧化碳及氮氣。在製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何便利的藥物介質。例如，可以使用水、乙二醇、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑等來形成口服液體製劑，例如混懸液、酏劑及溶液；而載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於形成口服固體製劑如粉末、膠囊及片劑。由於其易於給藥的性質，片劑和膠囊在使用固體藥物載體時是優選的口服劑量單位。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術進行包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓製或模製來製備，任選地與一種或多種輔助成分或助劑一起製備。壓製片劑可以通過在合適的機器中 壓製自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分來製備，且任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製片劑可以通過在合適的機器中模製以惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物來製備。每片優選含有約0.05mg至約5g的活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g的活性成分。例如，用以人類口服給藥的製劑可含有約0.5mg至約5g的活性劑，與合適和方便量的載體材料混合，所述載體材料可在總組合物的約5%至約95%之間變化。固定劑量的劑型通常含有約1mg至約2g的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或混懸液。可以包含合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適於注射使用的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末形式。在所有情況下，最終的注射形式必須是無菌的，並且必須是有效的液體，以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須穩定；因此保存時優選應該防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以呈適合於局部使用的形式，例如氣霧劑，乳膏，軟膏，洗劑，散布劑等。這些製劑可以通過常規加工方法利用本發明式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽來製備。舉例而言，藉由混合親 水性材料和水以及約5重量%至約10重量%的化合物來製備乳膏或軟膏，以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成固定劑量的栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其它材料。栓劑可以藉由先將組合物與軟化或熔化的載體混合然後在模具中冷卻和成型而方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以視情況而定地包括一種或多種額外的載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。此外，可以包含其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等張。含有由式I描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以以粉末或液體濃縮物形式製備。
一般而言，每天約0.01mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述病症，或者可選地每天每名患者約0.5mg至約7g。例如，發炎、癌症、牛皮癬、過敏反應/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統(CNS)的疾病和病症可以通過施用約0.01至50mg的化合物(每千克體重/每天)來治療，或者可選地每天每名患者約0.5mg至約3.5g。
然而，應理解的是，對於任何特定患者的具體劑量水平將取決於多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及正在進行治療的特定疾病的嚴重程度。
從以下對本發明的書面描述中，上述部分和其他方面將變得更清楚。
下列實施例可以對此專利做進一步的闡釋，除非有明確說明，否則本說明書中提及的百分比都是指質量百分比，溫度都是指攝氏。實施例中使用的試劑縮寫如下：
DAST：二乙胺基三氟化硫
DCM：二氯甲烷
DIEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
TFA：三氟乙酸
Pd2(dba)3：三(二亞苄基丙酮)二鈀
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧蒽
min：分鐘
rt or RT：室溫
TLC：薄層色譜法
Pre-TLC：薄層色譜法製備
實例1 化合物1的合成
Figure 106142823-A0305-02-0032-44
4-羥基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(WO 2004078750)(173.46g，0.67mol)溶於DCM(1L)，10℃加入Dess-Martin氧化劑(573.34g，1.35mol)。攪拌3h。反應液用飽和Na2CO3：Na2S2O3=1：1(1000mL)淬滅。混合物矽藻土過濾。濾液分液。有機相鹽水洗(300mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到化合物1a(112.61g,65.43%)。
化合物1a(570g，2.23mol)溶於THF(3L)，25℃加入(R)-叔丁基亞磺醯胺(540g，4.46mol)，鈦酸四乙酯(2.54Kg，11.13mol)。混合物加熱至60℃攪拌10h。-50℃分批加入硼氫化鈉(220g，5.82mol)。混合物升溫至25℃攪拌10h。混合物過濾，用飽和氯化銨溶液(1L)淬滅。收集有機相，鹽水洗(500mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物1b(285g，35.40%)。
1-溴-2-氯-3硝基苯(36.61g，154.83mmol)，鐵粉(43.35g，774.16mmol)，氯化銨(8.28g，154.83mmol)，乙醇(100mL)和水(50mL)混合，加熱到60℃反應4小時，然後體系冷卻至10℃。反應液矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去乙醇。剩餘水溶液EA萃取(100mL×2)。合併有機相，鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物1c(30.01g，93.88%)。MS：206(M+H)+。
化合物1c(30.00g，0.15mol)，3-巰基丙酸甲酯(27.60g，0.23mol)，Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol),Xantphos(1.73g,3.00mmol),DIEA(38.75g,0.30mol)加入1,4-二氧六環(200mL)中，氮氣保護，95℃攪拌18小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物1d(10.00g，27.13%)。MS：246(M+H)+。
金屬鈉(1.22g，52.90mmol)加入乙醇(25mL)中，控溫20℃以下攪拌至鈉塊完全溶解。體系降溫至-30℃~-20℃，滴入化合物1d(10.00g，40.70mmol)的THF(30mL)溶液。反應液20℃攪拌3.5小時，減壓濃縮。殘留物加水(50mL)，EA萃取(50mL×2)。水相1mol/L鹽酸溶液調節pH=2~3，EA萃取(50mL×2)。合併有機相，鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得化合物1e(6.02g，92.66%)。MS：160(M+H)+。
化合物1e(6.02g，37.71mol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(7.86g，37.71mol)，Pd2(dba)3(0.35g，0.38mmol)，Xantphos(0.43g,0.75mmol)，DIEA(9.74g，75.42mmol)加入1,4-二氧六環(70mL)中，氮氣保護，95℃攪拌17小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物加EA(50mL)攪拌0.5小時，過濾得化合物1f(8.45g，78.03%)。MS：287(M+H)+。
化合物1f(0.81g，2.82mmol)，(R)-2-甲基-N-((S)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-基)丙烷-2-亞磺醯胺(TFA鹽，1.26g，3.38mmol)，碳酸鉀(1.17g，8.46mmol)和NMP(10mL)的混合物130℃攪拌14小時。冷卻至室溫，加入EA(100mL)，水洗(30mL)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物1g(0.55g，38%)。MS：511(M+H)+。
草醯氯滴加到N,N-二甲基草氨酸(0.26g，2.15mmol)的DCM(10mL)溶液中，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶於DCM(10mL)，滴加到化合物1g(0.55g，1.08mmol)的DCM(10mL)的溶液中，反應完全後，反應液加冰水(20mL)淬滅，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物1h(0.42g，64%)。MS：610(M+H)+。
化合物1h(0.41g，0.67mmol)溶於10mL DCM，加入HCl/1,4-二氧六環(5mL，4M)溶液，40℃攪拌20min。反應液冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，水相DCM萃取。氨水(28%)調節水相pH至12，DCM萃取(20mL×3)。合併有機相，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物1(100mg，32%)。MS：506(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.63(s,1H),7.43-7.45(d,1H),7.21-7.23(d,1H),6.50-6.52(d,1H),6.11(s,1H),4.00-4.05(m,4H),3.93-3.96(dd,2H),2.93-3.29(m,4H),1.54-1.98(m,4H)。
實例2 化合物2的合成
Figure 106142823-A0305-02-0035-45
2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(20.02g，96.05mmol)，3-巰基丙酸甲酯(11.53g，96.05mmol)，DIEA(24.83g，192.10mmol)，Pd(OAc)2(0.30g，1.34mmol)，Xantphos(2.78g,4.8mmol)加入1,4-二氧六環(200mL)中，氮氣保護，95℃攪拌18小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物2a(18.83g，79%)。MS：246(M+H)+。
化合物2a(18.33g，76.02mmol)溶於150mL THF，降溫至-30℃，滴加乙醇鈉(6.72g，98.82mmol)的乙醇(100mL)溶液，反應液-30℃攪拌1小時，然後升溫至25℃，攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物分散於DCM(100mL)中，過濾得棕色固體化合物2b(13.82g，99%)。MS：162(M+H)+。
化合物2b(9.98g，54.36mmol)，2-胺基-3-氯-4-碘吡啶(13.83g，54.36mmol)，DIEA(14.04g，108.72mmol)，Pd2(dba)3(1.00g，1.09mmol),Xantphos(1.00g，1.73mmol)加入1,4-二氧六環(200mL)中，氮氣保護，95℃攪拌18小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物分散於DCM(100mL)中，過濾得棕色固體化合物2c(14.62g，93.72%)。MS：288(M+H)+。
化合物2c(2.31g，8.05mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(3.45g，16.10mmol)，DIEA(3.12g，24.15mmol)的DMSO(50mL)溶液100℃攪拌3小時。反應液中加入水(100mL)，過濾得棕色固體化合物2d(2.19g，58%)。MS：466(M+H)+。
N,N-二甲基草氨酸(350mg，3mmol)，DMF(2滴)溶於DCM(10mL)，滴加草醯氯(760mg，6mmol)。混合物20℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶於DCM(10mL)，滴加到化合物2d(460mg，1mmol)與三乙胺(1mL)的DCM(10mL)溶液中。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘留物Pre-TLC純化得黃色固體化合物2e(142mg，25%)。MS：565(M+H)+。
化合物2e(142mg，0.25mmol)加到HCl/1,4-二氧六環溶液中(10mL，4M)，攪拌1小時，過濾得棕色固體化合物2(70mg，60%)。MS：465(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 8.45-8.35(m,2H),8.06(s,1H),7.71(s,1H),6.45(s,1H),4.06(s,6H),3.38(t,2H),2.93(t,2H),2.86(s,2H),1.84-1.71(m,4H),1.39(s,3H)。
實例3 化合物3的合成
Figure 106142823-A0305-02-0036-46
對乙醯基苯甲酸甲酯(7.01g，40.00mmol)，二氧化硒(8.95g，80.00mmol)吡啶(50mL)混合，100℃反應4小時。鹽酸(70mL，1M) 調節反應液pH=3，水相EA(70mL)萃取。有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得棕色固體化合物3a(6.12g，74%)。MS：m/z 207(M-H)-。
化合物3a(2.51g，12.07mmol)、DMF(2滴)溶於DCM(30mL)，滴加草醯氯(15mL)。反應液20℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於DCM(10mL)，滴加到二甲胺/THF(10mL，2M)溶液中。反應完全後，反應液減壓濃縮得棕色固體化合物3b(2.35g，83%)。MS：236(M+H)+。
化合物3b(0.91g，4.11mmol)，氫氧化鋰一水合物(0.85g，20.55mmol)，水(10mL)加入到甲醇(50mL)中，混合物25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物加鹽酸水溶液(25mL，1M)，EA萃取(20mL×2)。合併有機相，鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得棕色固體化合物3c(0.85g，93%)。MS：222(M+H)+。
化合物3c(0.85g，3.85mmol)、DMF(2滴)溶於DCM(10mL)，滴加草醯氯(8mL)。反應液20℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於DCM(10mL)中，然後加入到(1-(6-胺基-5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)與DIEA(5mL)的DCM(10mL)溶液中。反應完後，反應液減壓濃縮，殘留物Pre-TLC純化得黃色固體化合物3d(170mg，57%)。MS：668(M+H)+。
化合物3d(170mg，0.24mmol)加到HCl/1,4-二氧六環溶液中(1mL，4M)，反應液25℃，攪拌1小時，過濾得粗品(107mg)。粗品Pre-TLC純化得棕色固體化合物3(35mg,24%)。MS：568(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.44(s,1H),8.39(s,1H),8.18(d,2H),8.02(d,2H),7.68(s,1H),7.36(d,1H),7.26(t,1H),6.58(d,1H),6.18(s,1H),4.03(d,2H),3.37(d,2H),3.04(s,3H),2.90(s,3H),1.83-1.71(m,4H),1.39(s,3H)。
實例4 化合物4的合成
Figure 106142823-A0305-02-0038-47
2-胺基-4-溴苯酚(10.15g，54.29mmol)，氯乙醯氯(7.35g，65.15mmol)溶於150mL DCM中，冷卻至0℃，滴入DIEA(35.06g，271.45mmol)。反應液20℃攪拌5小時。減壓濃縮，殘留物加水(70mL)，析出固體，過濾得紅色固體化合物4a(7.61g，62%)。MS：228(M+H)+。
化合物4a(7.51g，33.09mmol)，3-巰基丙酸甲酯(5.16g，43.02mmol)，DIEA(8.55g，62.18mmol)，Pd2(dba)3(0.40g,0.44mmol)，Xantphos(0.40g，0.69mmol)加入1,4-二氧六環(100mL)中，氮氣保護，反應液100℃攪拌8小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物4b(5.12g，58%)。MS：268(M+H)+。
化合物4b(3.75g，14.04mmol)溶於THF(50mL)，冷卻至-70℃，滴加叔丁醇鉀/THF溶液(28mL，28.00mmol)，反應液-70℃攪拌0.5小時。加入鹽酸水溶液(15mL，1mol/L)，EA萃取(20mL×2)，合併有機相，鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得紅色固體化合物4c(1.57g，62%)。MS：182(M+H)+。
化合物4c(3.22g，17.79mmol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(3.68g，17.79mmol)，DIEA(4.60g，35.58mmol)，Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)，Xantphos(0.15g，0.26mmol)加到1,4-二氧六環(30mL)中，氮氣保護，100℃攪拌18小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物分散到正己烷(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，過濾得棕色固體化合物4d(2.88g，52%)。MS：309(M+H)+。
化合物4d(0.35g，1.13mmol)，((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.39g，1.70mmol)，DIEA(0.36g，2.83mmol)加到DMSO(10mL)中，100℃攪拌2小時。反應液加入水(10mL)，EA萃取(10mL×2)，合併有機相，鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物4e(0.15g，27%)。MS：501(M+H)+。
化合物4e(150mg，0.30mmol)加到HCl/1,4-二氧六環溶液(1mL，4M)中，反應液25℃攪拌1h，過濾得白色固體化合物4(60mg，50%)。MS：401(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.5(s,1H),6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.73(s,1H),6.00(s,1H),4.52(s,2H),3.78-3.74(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.39(s,2H),1.43-1.39(m,2H),1.27-1.25(m,2H),0.91(s,3H)。
實例5 化合物5的合成
Figure 106142823-A0305-02-0040-48
化合物4a(3.33g，14.67mmol)，聯硼酸頻那醇酯(4.48g，17.61mmol)，醋酸鉀(2.88g，29.34mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.15g，0.20mmol)加到1,4-二氧六環(40mL)中，氮氣保護，100℃攪拌24小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物5a(2.25g，56%)。MS：276(M+H)+。
化合物5a(2.20g，8.00mmol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(1.54g，7.27mmol)，醋酸鉀(2.00g，14.54mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.15g，0.20mmol)，水(2mL)加到1,4-二氧六環(40mL)中，氮氣保護，75℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，加入正己烷(50mL)，過濾得棕色固體化合物5b(0.79g，36%)。MS：277(M+H)+。
化合物5b(230mg，0.83mmol)，((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.29g，1.25mmol)，DIEA(0.43g，3.33mmol)加到DMSO(10mL)中，100℃攪拌18小時。反應液加入水(20mL)，EA萃取(20mL×2)，合併有機相，鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物5c(157mg，40%)。MS：469(M+H)+。
化合物5c(150mg，0.34mmol)加到HCl/1,4-二氧六環溶液(1mL，4mol/L)中，反應液25℃攪拌1小時，過濾得棕色固體化合物5(72mg，56%)。MS：369(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.55(s,1H),7.21(d,1H),7.17(d,1H),7.15(d,1H),4.57(s,2H),3.77(t,2H),3.30(t,2H),2.73(s,2H),1.53-1.38(m,4H),1.07(s,3H)。
實例6 化合物6的合成
Figure 106142823-A0305-02-0041-49
化合物2c(80mg，0.28mmol)溶於NMP(5mL)，加熱到160℃，加入8-胺基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(190mg，0.75mmol)，反應液160℃攪拌1.5小時。反應液冷卻，加入水(40mL)，EA萃取(20mL×2)，合併有機相，鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物Pre-TLC得化合物6a(15mg，10.59%)。MS：506(M+H)+。
化合物6a(39mg，0.08mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)，然後加入HCl/1,4-二氧六環溶液(1mL，4mol/L)，反應液20℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物加EA(5mL)攪拌5分鐘，過濾得化合物6(30mg，84.76%，鹽酸鹽)。MS：203.7(M+2H)2+。
實例7 化合物7的合成
Figure 106142823-A0305-02-0042-50
化合物8a(24.00g，81.34mmol)溶於THF(100mL)，冰浴下，滴加BH3/THF(290mL，1M)，滴畢，自然恢復至室溫，攪拌1小時，TLC顯示反應完全。0℃反應液用10%的檸檬酸水溶液(50mL)淬滅，加水(200mL)，EA萃取(200mL×2)，有機相鹽水洗(200mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至約300mL，化合物7b不經純化直接用於下一步。MS：282(M+H)+。
化合物7b的EA溶液降溫至0℃，加入DIEA(19mL，161.71mmol)，滴入乙醯氯(12mL，169.68mmol)。反應完全後，反應液加水(100mL)，分液，水相EA萃取(50mL)，合併有機相，鹽水洗(200mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物加入80mL(EA：Hex=1：10)溶液打漿得化合物7c(21.30g，81.0%)。MS：324(M+H)+。
化合物7c(10.00g，30.95mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(6.28g，34.21mmol)，Pd2(dba)3(1.40g，1.55mmol)，Xantphos(1.80g,3.11mmol)，DIEA(8.00g，62.13mmol)加到1,4-二氧六環(120mL)中， 氮氣保護，70℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物加入EA(50mL)打漿，過濾得化合物7d(9.92g，89.8%)。MS：357(M+H)+。
化合物1b(508mg，1.41mmol)溶於DCM(5mL)，加入TFA(1mL)，室溫攪拌1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物加NMP(5mL)，K2CO3(0.81g,5.86mmol)，攪拌5min，加入化合物7d(250mg，0.70mmol)。75℃加熱2小時，冷卻，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物7e(84mg，20.7%)。MS：581(M+H)+。
化合物7e(185mg，0.32mmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)中，加入HCl/1,4-二氧六環溶液(1.2mL，4M)。反應液室溫攪拌，反應完全後，減壓濃縮，殘留物EA(5mL)打漿得化合物7(136mg，82.8%，鹽酸鹽)。MS：477(M+H)+。
實施例8 化合物8的合成
Figure 106142823-A0305-02-0043-51
4-碘靛紅(Journal of Medicinal Chemistry,47(4),935-946；2004)(2.31g，8.46mmol)，DAST(4.10g，25.43mmol)和DCM(100mL)的混合，室溫攪拌24h，加入碳酸氫鈉溶液淬滅，過濾得到粗品，正己烷淋洗得到化合物8a(2.14g，86%)。MS：294(M-H)-。
化合物8a(1.01g，3.42mmol)，Pd2(dba)3(100mg，0.34mmol)，Xantphos(100mg，0.34mmol)，DIEA(883mg，6.84mmol)，1,4-二氧六環(30mL)混合，氮氣保護，反應液80℃攪拌30分鐘。加入3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(628mg，3.42mmol)，氮氣保護，80℃攪拌3h。反應液冷卻，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物8b(545mg，48%)。MS：329(M+H)+。
化合物1b(1.18g，3.27mmol)，TFA(5mL)，DCM(20mL)混合，室溫攪拌2h。減壓濃縮。殘餘物加化合物8b(542mg，1.65mmol)，碳酸鉀(1.82g，13.20mmol)和NMP(12mL)，80℃攪拌10h。加水(40mL)淬滅，EA萃取(5×30mL)，合併有機相，飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物柱層析純化得到化合物8c(138mg，15%)。MS：553(M+H)+。
化合物8c(138mg，0.25mmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)，加入HCl/1,4-二氧六環溶液(0.5mL，4M)，室溫下攪拌0.5h，反應液減壓濃縮。殘餘物分散於EA(10mL)中，過濾得到黃色固體化合物8(6mg，5.4%，鹽酸鹽)。MS：449(M+H)+。
實施例9 化合物9的合成
Figure 106142823-A0305-02-0045-52
鋅粉(8.64g，132.13mmol)，四氯化鈦(12.60g，66.42mmol)加到THF(100mL)中，80℃攪拌2h，冷卻到室溫，氮氣保護下滴入4-溴靛紅(5.01g，22.16mmol)的THF(100mL)溶液。反應完全後，加入鹽酸(100mL，3M)，混合物DCM萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物柱層析純化得到化合物9a(2.63g，56.0%)。MS：212(M+H)+。
化合物9a(1.00g，4.72mmol)，3-巰基丙酸甲脂(1.13g，9.40mmol)，Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)，Xantphos(0.20g，0.35mmol)，DIEA(1.23g，9.52mmol)加到1,4-二氧六環(25mL)中，氮氣保護，100℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物9b(0.73g，61.5%)。MS：252(M+H)+。
化合物9b(1.65g，6.56mmol)的THF(50mL)溶液冷卻至-70℃，滴加叔丁醇鉀/THF(15mL，1M)。反應完全後，加鹽酸(20mL， 1M)淬滅，EA萃取(50mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(100mL×2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物9c(1.08g，100%)不經純化直投下一步。MS：166(M+H)+。
化合物9c(1.0g，6.54mmol)，2-胺基-3-溴-4-氯吡嗪(1.37g，6.57mmol)，Pd2(dba)3(0.31g，0.34mmol)，Xantphos(0.40g，0.69mmol)和DIEA(1.70g，13.16mmol)加到1,4-二氧六環(80mL)中，氮氣保護，100℃攪拌5h。反應液冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物9d(0.53g，27.7%)。MS：293(M+H)+。
化合物9d(146mg，0.50mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(240mg，1.05mmol)和DIEA(203mg，1.57mmol)的DMSO(5mL)溶液80℃攪拌。反應完全後，冷卻至室溫，加水(20mL)，EA萃取(20mL×2)，有機相合併，飽和食鹽水洗(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物9e(99mg，40.8%)。MS：485(M+H)+。
室溫下向化合物9e(24mg,0.049mmol)的DCM(5mL)溶液中通入鹽酸氣。反應完全後，加水(20mL)，EA洗(20mL×2)。水相調節pH=11，DCM萃取(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物9(16mg，84.9%)。MS：385(M+H)+。
實施例10 化合物10的合成
Figure 106142823-A0305-02-0047-53
2-氟-4-碘吡啶(10.00g，43.50mmol)和氨水(10mL)的DMSO(20mL)溶液100℃攪拌40h。反應液中加入水(100mL)，析出固體，過濾得到棕色固體化合物10a(8.62g，90%)。MS：221(M+H)+。
-5℃下向化合物10a(8.00g，36.36mmol)，二氟溴乙酸乙酯(18.46g，90.91mmol)和二茂鐵(0.68g，3.64mmol)的DMSO(70mL)混合液中滴入H2O2(8mL)。25℃攪拌24h。反應液加入H2O(100mL)，EA萃取(100mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物柱層析純化得到黃色固體化合物10b(3.41g，32%)。MS：297(M+H)+。
化合物10b(1.48g，5.00mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(0.92g,5.00mmol)，DIEA(1.29g，10.00mmol)，Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)，Xantphos(0.15g，0.26mmol)加到1,4-二氧六環(20mL)中，氮氣保護，反應液95℃攪拌18h。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物10c(0.59g，36%)。MS：330(M+H)+。
化合物1b(361mg，1.00mmol)，TFA(1mL)的DCM(5mL)混合液25℃攪拌1h。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於NMP(8mL)，加入化合物10c(330mg，1.00mmol)，碳酸鉀(1.10g，8.00mmol)，80℃攪拌1h。反應液過濾，濾液濃縮，殘餘物Pre-TLC得到化合物10d(80mg，14%)。MS：554(M+H)+。
化合物10d(80mg，0.14mmol)的DCM(10mL)溶液中滴入HCl/1,4-二氧六環(1mL，4M)。25℃攪拌1h。過濾得到棕色固體化合物10(10mg，16%)。MS：450(M+H)+。
實施例11 化合物11的合成
Figure 106142823-A0305-02-0048-54
化合物8a(2.30g，7.80mmol)，NaH(0.94g，23.39mmol，60%)加到DMF(30mL)中，25℃攪拌0.5h。加入碘甲烷(3.32g，23.39mmol)，25℃攪拌1h。加入水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物柱層析純化得到黃色固體化合物11a(1.10g，46%)。MS：310(M+H)+。化合物11a(1.10g,3.56mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(0.65g,3.56mmol)，DIEA(0.92g，7.12mmol)，Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)，Xantphos(0.10g，0.18mmol)加到1,4-二氧六環(30mL)中，氮氣保護， 95℃攪拌18h。反應液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物11b(1.06g，87%)。MS：343(M+H)+。
化合物1b(200mg，0.55mmol)，TFA(2mL)的DCM(10mL)溶液25℃攪拌1h。反應液減壓濃縮。殘餘物溶於NMP(8mL)，加入化合物11b(190mg，0.55mmol)，碳酸鉀(613mg，4.44mmol)，90℃攪拌24h。反應加水(50mL)，EA萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物Pre-TLC純化得到黃色固體化合物11c(50mg，16%)。MS：567(M+H)+。
化合物11c(50mg，0.14mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加HCl/1,4-二氧六環(1mL，4M)。25℃攪拌1h，反應液減壓濃縮。殘餘物Pre-TLC純化得到化合物11(3mg，7%)。MS：463(M+H)+。
實施例12 化合物12的合成
Figure 106142823-A0305-02-0049-56
4-碘靛紅(200mg，0.73mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫鈉鹽(0.13g，0.73mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)，Xantphos(20mg，0.035mmol)，DIEA(0.19g，1.46mmol)的1,4-二氧六環(10mL)溶液，氮氣保護，95℃攪拌2h。反應完全後，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得到化合物12a(0.19g，84.86%)。MS：307(M+H)+。
化合物1b(0.28g,0.74mmol)，TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液20℃攪拌1h。減壓濃縮，殘餘物溶於DCM(10mL)，再次減壓濃縮。殘餘物加入碳酸鉀(0.68g，4.96mmol)，化合物12a(0.19g，0.62mmol)和NMP(5mL)，80℃攪拌18h。反應液冷卻至室溫，加水(40mL)，EA萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物Pre-TLC純化得到化合物12b(18mg,5.47%)。MS：531(M+H)+。
化合物12b(39mg，0.08mmol)，HCl/1,4-二氧六環(1mL，4M)的1,4-二氧六環溶液(2mL)20℃攪拌2h。減壓濃縮。殘餘物分散在EA(10mL)中，攪拌5min。過濾得到化合物12(4mg，25.47%，鹽酸鹽)。MS：427(M+H)+。
實施例13 化合物13的合成
Figure 106142823-A0305-02-0050-57
化合物7d(80mg，0.22mol)，DIEA(101mg，0.78mmol)和(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.88mmol)溶於DMSO(5mL)，80℃攪拌，反應完全後冷卻至室溫，加水(20mL),EA萃取(20mL×2)。合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物柱層析純化得到化合物13a(120mg,100%)。MS：549(M+H)+。
向化合物13a(120mg，0.22mmol)的1,4-二氧六環溶液(4mL)中加入HCl/1,4-二氧六環(5mL，4M)。室溫下超聲5min。反應完全後， 減壓濃縮，殘餘物EA(5mL)洗，得到化合物13(85mg，79.7%，鹽酸鹽)。MS：449(M+H)+。
實施例14 化合物14的合成
Figure 106142823-A0305-02-0051-58
化合物12a(0.11g，0.36mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(0.25g，1.08mmol)，DIEA(93mg，0.72mmol)溶於DMSO(10mL)中，加熱到80℃攪拌17h。反應液冷卻，加入水(50mL),EA(30mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(60mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物Pre-TLC純化得到化合物14b(0.13g，72.43%)。MS：499(M+H)+。
化合物14b(0.13g，0.26mmol)，TFA(1mL)的DCM溶液(5mL)20℃攪拌2h。減壓濃縮，殘餘物加EA(10mL)，攪拌5分鐘，過濾得到化合物14(25mg，18.76%，TFA鹽)。MS：399(M+H)+。
Figure 106142823-A0305-02-0051-59
Figure 106142823-A0305-02-0052-60
Figure 106142823-A0305-02-0053-61
Figure 106142823-A0305-02-0054-62
Figure 106142823-A0305-02-0055-63
Figure 106142823-A0305-02-0056-64
Figure 106142823-A0305-02-0057-65
Figure 106142823-A0305-02-0058-66
Figure 106142823-A0305-02-0059-67
Figure 106142823-A0305-02-0060-68
Figure 106142823-A0305-02-0061-69
Figure 106142823-A0305-02-0062-70
Figure 106142823-A0305-02-0063-71
藥理檢測
實施例A. 磷酸酶活性檢測(單劑量抑制)
檢測方案：
單劑量抑制活性檢測，採用6,8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸鹽(DiFMUP)作為反應底物，SHP2酶溶液(在反應液稀釋到0.5nM)與dPEG8肽在反應液(60mM 4-羥乙基呱嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05% Tween 20，2mM二硫蘇糖醇(DTT))中共同孵育30分鐘來活化SHP2酶。DMSO(0.5%(V/V)或化合物(100nM)加入混合液中，繼續在室溫下孵育30min。加入DiFMUP(12μM，反應液總體積為100μL)，開始反應，室溫下避光孵育30min後用2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer)檢測反應液的螢光強度(激發光340nm，發射光450nm)。每個劑量設三個複孔。DMSO孔的螢光值設為100%，化合物處理孔用相對於對照孔的百分比來表示。本說明書中化合物對SHP2的抑制活性見表1。
表1
Figure 106142823-A0305-02-0064-72
實施例B. 磷酸酶活性檢測(IC50測定)
IC50值檢測，採用6,8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸鹽(DiFMUP)作為反應底物，SHP2酶溶液(在反應液稀釋到0.5nM)與dPEG8肽在反應液(60mM 4-羥乙基呱嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05% Tween 20，2mM二硫蘇糖醇(DTT))中共同孵育30分鐘來活化SHP2酶。DMSO(0.5%(V/V)或化合物(濃度：0.3nM~1μM)加入混合液中，繼續在室溫下孵育30min。加入DiFMUP(12μM，反應液總體積為100μL)，開始反應，室溫下避光孵育30min後用2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer)檢測反應液的螢光強度(激發光340nm，發射光450nm)。每個劑量設三個複孔。本說明書中化合物抑制SHP2酶活性的IC50見表2。
Figure 106142823-A0305-02-0064-73
Figure 106142823-A0305-02-0065-74
實施例C. 細胞增殖檢測
收集對數生長期的KYSE-520細胞，用含3%胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的RPMI-1640培養液調整濃度(1.5×104/ml)，接種於96孔培養板內，100μL/孔。培養24小時後，加入含3%FBS的1640培養液配置的不同濃度的化合物，每個劑量設三個平行孔。第8天，每孔加入50μL MTS、PMS(吩嗪硫酸甲酯)(分別購自Promega、Sigma)的混合液(20：1)，按照試劑說明書(Promega)檢測吸光值。本說明書中化合物的IC50值見表3。
Figure 106142823-A0305-02-0065-75
本發明提供的化合物優選配製成通過各種途徑給藥的藥物組合物。最優選地，該藥物組合物用於口服給藥。這種藥物組合物及其製備方法在本技術領域中是公知的，可參見如雷明頓：藥學科學與實踐(阿.詹納羅等人編，第19版，麥克出版公司，1995)[REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)]，結構式I所示化合物通常在很寬的劑量範圍內有效。
例如，每日劑量通常約為1mg至約200mg的總每日劑量，優選1mg至150mg總每日劑量，更優選1mg至50mg總每日劑量。在一些情況下，低於上述範圍下限的劑量水平可能是足夠的，而在其他情況下，可以採用更大的劑量。上述劑量範圍並不是以任何方式限制本發明的範圍。應該理解 的是，實際給藥的化合物的量將由醫生根據相關情況確定，包括待治療的病症、選擇的給藥途徑、給藥的實際化合物或化合物組合、年齡、體重和患者的個體反應以及患者病症的嚴重程度。
Figure 106142823-A0101-11-0001-1

Claims (39)

  1. 一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 106142823-A0305-02-0067-76
     其中，X選自S；Y1選自N或CR1；當與R3連接的C原子與Y2上的原子之間形成雙鍵時，Y2選自CR2；當與R3連接的C原子與Y2上的N原子之間形成單鍵時，Y2是-NR2；R1與R3共同形成、或R2與R3共同形成，5元雜芳環、5元碳環或5-6元雜環，且每個含有雜原子的環系含有1、或2雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、羰基、=O、氧代基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C(O)R8；所述取代的C1-6烷基為CH2F、CHF2或CF3；當R1與R3共同形成5元雜芳環、5元碳環或5-6元雜環時，每個R2獨立地選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-N3、-NO2、C1-6烷氧基，或者C1-6烷基；當R2與R3共同形成5雜芳環、5元碳環或5-6元雜環時，每個R1獨立地選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-N3、-NO2、C1-6烷氧基，或者C1-6烷基； R4選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、C1-6烷氧基、或C1-6烷基；R5選自-H、鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C5-10雜環基，且每個環系統包括單環、螺環、橋環、稠環和/或其組合；且所述每個基團獨立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NO2、-NH2、羰基、=O、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)kNR8R9、-(CH2)kNHCOOR8或-(C=O)R8；k選自0、1或2；所述C5-10雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；每個R8和R9分別獨立地選自-H、鹵素、-CN、-OH、-N3、-NO2、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
  3. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
  4. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1與R3共同形成，或者R2與R3共同形成，5元雜芳環、5元雜環、或6元雜環，且每個環系含有1或24個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、或-C(=O)R8；所述取代的C1-3烷基為CH2F、CHF2或CF3。
  5. 根據請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1與R3共同形成5元雜芳環、5元雜環或6元雜環，每個環系含有1或2個雜原子， 所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-C(=O)R8；且每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F或-C(=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
  6. 根據請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2與R3共同形成5元雜芳環、5元雜環、或6元雜環，每個環系含有1或2個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；且每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、或C1-3烷氧基。
  8. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自-Cl、-NH2、或甲基。
  9. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5選自-F、-Cl、-Br、-NR8R9、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、6元雜環基、或10元雜環基0；且所述的每個雜環含有1或2個選自N或O的雜原子，每個環系包括單環、螺環、橋環、稠環及它們的組合；且上述每個基團獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NO2、-NH2、羰基、=O、氧代基、 C1-3烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)kNR8R9、-(CH2)kNHCOOR8或-(C=O)R8；k選自0、1或2。
  10. 根據請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述C1-3烷基是甲基，所述-(CH2)kNHCOOR8是-CH2NHCOOBoc或-NHCOOBoc，所述-(CH2)kNR8R9是-CH2NH2或-CH2NH2。
  11. 根據請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述單環包括
    Figure 106142823-A0305-02-0070-77
    或
    Figure 106142823-A0305-02-0070-78
    ；所述螺環包括
    Figure 106142823-A0305-02-0070-79
    或
    Figure 106142823-A0305-02-0070-80
    。
  12. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5選自
    Figure 106142823-A0305-02-0070-81
    ；每個R21和R22分別獨立地選自鹵素、C1-3烷基、-NH2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc或-CH2NHBoc；或者R21和R22與它們共同連接的C原子一起形成、5-元的雜環或5-元稠合的雜環，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、NH2、C1-3烷氧基、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、-CH2NHBoc或C1-3烷基。
  13. 根據請求項12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R21和R22與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環，且每個雜環含有1個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個雜環獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、-NH2、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
  14. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5選自-NH2、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-82
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-83
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-84
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-85
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-86
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-87
    、
    Figure 106142823-A0305-02-0071-88
    、或者
    Figure 106142823-A0305-02-0071-89
    。
  15. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R8和R9分別獨立地選自-H、甲基、或叔丁基。
  16. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y1是N，Y2是CR2，R2與R3共同形成5元雜芳環、5元雜環、6元雜環、或5元碳環，每個含有雜原子的環系含有1個或2個選自N或O的雜原子，上述基團獨立地任意地被1個或多個基團取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；上述每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或-I。
  17. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y2是N，Y1是CR1，R1與R3共同形成5元雜芳環、5元雜環或6元雜環，每個環系含有1個或2個選自N或O的雜原子，上述基團獨立地任意地被1個或多個基團取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F、CF3或-(C=O)R8；上述每個甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、CHF2、CH2F或-(C=O)R8獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自-F、-Cl、-Br或者-I。
  18. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物如式II所示：
    Figure 106142823-A0305-02-0072-90
     其中Y1選自N或CR25；Y2選自N或C；R25選自H、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
    Figure 106142823-A0305-02-0072-91
    環選自5元含有1或24個選自N雜原子的雜芳環、5元碳環、或5-6元含有1或2個選自N或O雜原子的雜環；每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-OH、-NR8R9、-N3、-NO2、羰基、=O、氧代基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基或-(C=O)R8；所述取代的C1-3烷基為CH2F、CHF2或CF3；R31選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-(C=O)C1-3烷基、-CN、-NO2、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；所述取代的C1-3烷基為CH2F、CHF2或CF3；m選自0、1、2、3或4；R4選自-H、鹵素、-NH2、C1-3烷氧基或者C1-3烷基；每個R32和R33分別獨立地選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、 -CH2NHBoc、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH-C1-3烷氧基、-N(C1-3烷氧基)2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；或者，R32和R33與它們共同連接的C原子一起形成5元含有1個選自N或O雜原子的雜環，且每個雜環獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、-CH2NH2、-C1-3亞烷基-NH2、-C1-3亞烷基-NH-C1-3烷基、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-NHBoc、-CH2NHBoc、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH-C1-3烷氧基、-N(C1-3烷氧基)2、C1-3烷基或者C1-3烷氧基。
  19. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 106142823-A0305-02-0073-92
    環選自5元含有1個選自N雜原子的雜芳環、5元含有1或2個選自N或O雜原子的雜環、6元含有1或2個選自N或O雜原子的雜環或5元碳環。
  20. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R31選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、甲基、-(C=O)CH3或者被-F、-Cl、-Br或者-I取代的甲基。
  21. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R32和R33獨立地選自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、CN、-NO2、-CH2-NH2、甲基或者被一個或多個-F、-Cl、-Br或者-I取代的甲基；或R32和R33與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環，所述環系含有1個雜原子，所述雜原子選自O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基、羧基、-N3或者-NO2。
  22. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R32和R33獨立地選自-CH2NH2或-CH3；或者R32與R33與它們連接的碳原子一起形成
    Figure 106142823-A0305-02-0074-93
    。
  23. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y1是N。
  24. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y2是C。
  25. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R25是-H或-Cl。
  26. 根據請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-NH2。
  27. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物如式III所示：
    Figure 106142823-A0305-02-0074-94
     其中X選自S；R26選自-H、鹵素、C1-3烷基或者C1-3烷氧基；
    Figure 106142823-A0305-02-0074-95
    環選自5-6元雜環，且每個環系獨立地含有1或2個雜原子，所述的雜原子選自N或O； R34選自-H、鹵素、-OH、-NR35R36、-CN、-NO2、羰基、=O、氧代基、C1-3烷基、取代的C1-3烷基或者C1-3烷氧基；所述取代的C1-3烷基為CH2F、CHF2或CF3；n選自0、1、2或3；R4選自-H、鹵素、-NH2、C1-6烷基；每個R35和R36分別獨立地選自-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-C1-3亞烷基-NH2、-NO2、-CH2NH2、C1-3烷基或者C1-3烷氧基；或者，R35和R36與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環，且每個環系獨立地含有1個雜原子，所述雜原子選自N或O，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基或者C1-3烷氧基。
  28. 根據請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 106142823-A0305-02-0075-96
    環選自5元雜環、或6元雜環，且每個環系獨立地含有1個N原子。
  29. 根據請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R35和R36獨立地選自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-CH2-NH2、甲基、由1個或多個-F、-Cl、-Br或-I取代的甲基，或者R35和R36與它們共同連接的C原子一起形成5元雜環，每個環系獨立地含有1個N原子，且每個環系獨立地任意地被一個或多個取代基取代或不取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、羰基、=O、氧代基或者-CH2NH2。
  30. 根據請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R26選自-H或-Cl。
  31. 根據請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-NH2。
  32. 根據請求項27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R34選自-羰基、=O、或氧代基。
  33. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是4)6-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；7)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙酮；8)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮；9)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2-酮；10)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；11)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1-甲基吲哚-2-酮；12)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮鹽酸鹽；13)1-(4-((3-胺基-5-(4-(氨甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙酮； 14)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮；24)6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基)硫代)吡嗪-2-胺；38)(S)-8-(5-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；39)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二甲基吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；40)(S)-8-(6-胺基-5-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；42)(S)-8-(5-((1H-吲哚-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；43)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1H-吲哚-1-基)乙酮；45)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；46)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；47)(4S)-8-(6-胺基-5-((3-氟代吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；48)1-(4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟-3-甲基吲哚啉-1-基)乙酮； 49)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；50)1-(4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-甲基吲哚啉-1-基)乙酮；51)(S)-8-(6-胺基-5-((8-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；52)(4S)-8-(6-胺基-5-((8-氯-4-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；53)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；54)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮；55)4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟吲哚啉-2-酮；56)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；57)(S)-8-(6-胺基-5-((4,4-二氟苯並二氫吡喃-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；58)4-((3-胺基-5-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；59)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-7-氯吲哚啉-2-酮； 60)(S)-8-(6-胺基-5-((5-氯-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；61)(S)-7-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮；62)(S)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-5-氯-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮；64)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；65)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；66)(S)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1,3-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；67)(S)-8-(6-胺基-5-((2,2-二氟-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；68)(S)-8-(6-胺基-5-((2,2-二氟-1,3-二甲基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；69)(4S)-8-(6-胺基-5-((1-胺基-3,3-二氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；70)(S)-5-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；71)(S)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺； 72)(S)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚-1-基)乙酮。
  34. 一種至少一種請求項1-33任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途。
  35. 根據請求項34所述的用途，所述藥物用於治療由SHP2活性介導的病症，所述由SHP2活性介導的病症包括努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤及成膠質細胞瘤。
  36. 一種藥物組合物，包含至少一種請求項1-33任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的輔藥。
  37. 根據請求項36所述的藥物組合物，其中所述化合物與所述輔藥的重量比的範圍為約0.0001~約10。
  38. 一種請求項36所述的藥物組合物用於製備藥物的用途。
  39. 根據請求項38所述的用途，其中所述藥物組合物用於治療由SHP2活性介導的病症，所述由SHP2活性介導的病症包括努南氏症候群、豹皮症候群、青少年骨髓單核細胞白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、胃癌、間變性大細胞淋巴瘤及成膠質細胞瘤。
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