KR20230064560A - 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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김남두
김성환
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보로노이바이오 주식회사
보로노이 주식회사
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Abstract

본 발명은 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 c-KIT 또는 PDGFR을 억제하여 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 화합물을 제공한다.

Description

퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 {Quinazoline derivative compounds, and uses thereof}
본 발명은 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 c-KIT 또는 PDGFR을 억제하여 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
c-KIT은 인간의 KIT 유전자를 코딩하는 단백질로서, c-KIT 수용체의 리간드는 줄기세포인자(stem cell factor; SCF)이며 SCF가 c-KIT 리간드 결합 도메인에 작용하면 SCF/c-KIT 상호 작용 결과 c-KIT 단백질은 다이머를 형성하고, 자가인산화(autophosphorylation)되어 활성을 가지게 된다. 활성화된 c-KIT은 이후 세포 내의 PI3K/Akt 시스템, Ras/MAP 키나아제, JAK/STAT 등의 다양한 신호 전달 과정을 거쳐 세포의 성장, 분화, 증식 및 자연사 등의 생존을 조절하게 된다. c-KIT와 관련된 다양한 암은 c-KIT의 활성화(activation)과 관계가 있다. c-KIT이 활성화될 수 있는 경우는 리간드와의 작용에 의한 발현 외에도 과발현(overexpression)이나 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. c-KIT의 과발현은 자가 분비(autocrine) 메커니즘에 따라 이루어지며, 이러한 루프(loop)에 따라 유방암, 직장암, 소세포폐암, 신경아세포종 등이 발생할 수 있다. 또한, c-KIT의 기능 획득 돌연변이(Gain-of-function mutations)가 발생하게 되면 c-KIT는 SCF 리간드에 무관하게 지속적인 c-KIT의 활성화와 그 아래의 신호전달 체계가 작용하여 무분별한 세포의 분화가 일어나는 등의 과도한 활동으로 인해 자연사에 저항성을 띄게 된다. c-KIT 유전자를 인코딩하는 많은 돌연변이가 다양한 인간의 암에서 발견되고 있는데, 대표적인 암으로는 c-KIT의 막근접(juxtamembrane) 영역에서 나타나는 돌연변이에 의한 위장관기질종양(GIST)이 있고, 그 외에도 c-KIT 돌연변이에 의해 신경아세포종, 급성 골수성 백혈병(AML), 전신성 비만 세포증(SM)등이 있다. 특히, c-KIT의 activation loop의 816번 잔기의 아스파르트(aspartate) 잔기가 발린(valine)으로 치환된 경우의 c-KIT D816V 돌연변이(c-KIT D816V)는 비만세포와 관련된 질병에서 우세하게 나타나며, 특히 전신성 비만세포증을 위한 세계 건강 기구의 진단 기준에 준하는 케이스의 90% 이상에서 일어난다. 현재 c-KIT를 저해하는 효과로 FDA 승인을 받아 GIST 환자의 치료에 이용되는 이마티닙(imatinib, Gleevec)과 수니티닙(sunitinib, Sutent)이 있고 이 물질 모두 c-KIT의 야생형(wildtype, 이하 'c-KIT WT')과 c-KIT V560G 돌연변이에 효과적인 것으로 알려져 있지만, c-KIT D816V를 저해하는 효과는 없는 것으로 확인되었다.
한편, 혈소판 유래 성장인자 수용체(Platelet-derived growth factor receptors; PDGFR)는 PDGFR 패밀리에 속하는 티로신 키나아제 수용체(tyrosine kinase receptors)이다. PDGFR은 PDGF-α 및 PDGF-β 서브유닛으로 구성되며, PDGF 등 성장 인자 결합에 따라 호모- 또는 헤테로-다이머를 형성하여 세포 내 신호전달을 통해 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장 및 발달 등에 중요한 역할을 담당한다. PDGFR 과활성으로 인한 신호전달 기능 이상은 섬유증 질환, 암, 신경질환 및 죽상경화증과 같은 다양한 병리학적 질환에서 발견된다(문헌 [Papadopoulos, Natalia, and Johan Lennartsson. "The PDGF/PDGFR pathway as a drug target." Molecular aspects of medicine 62 (2018): 75-88.]). 섬유증 질환의 하나인 전신성 경화증은 다기관의 장애를 일으키는 질병으로서 피부와 혈관의 섬유화 및 위장관, 폐, 심장, 신장과 같은 내부장기의 섬유화가 특징이다. 전신성 경화증의 주요 증상 중 하나인 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 경우, 폐에 존재하는 섬유모세포(fibroblast)의 통제되지 않는 증식 및 근섬유모세포(myofibroblast)로의 분화로 인해 세포 간극 내 과도한 양의 세포외 기질(ECM) 단백질 침착을 유발하는 것이 원인으로 추측되고 있다.
이와 같이 c-KIT 또는 PDGFR 활성을 조절함으로써 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.
[Papadopoulos, Natalia, and Johan Lennartsson. "The PDGF/PDGFR pathway as a drug target." Molecular aspects of medicine 62 (2018): 75-88.]
본 발명의 목적은 퀴나졸린 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 방법을 포함하는 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물이 c-KIT 또는 PDGFR 활성을 억제한다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
퀴나졸린 유도체 화합물
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음};
RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R3는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로이고;
L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, -L1-(CH2)n-L2-(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF-, -C(=O)NH-, 또는 아무것도 아니고(null);
RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C=O)O-(C1-C6)알킬, -OH, 또는 -할로이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로하이드로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -CN, -NRGRH, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
RG 및 RH는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)할로알킬로 치환될 수 있음};
RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R3는 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -할로이고;
L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF- 또는 아무것도 아니고(null);
RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -NH2이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Z는 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로하이드로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐이다 {여기서, 상기 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -CN, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 5-10원 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리, 또는 융합(fused) 고리이고, 상기 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)할로알킬로 치환될 수 있음};
RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것이고;
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서,
R3는 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF- 또는 아무것도 아니고(null);
RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -NH2이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
Z는 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로하이드로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐이다 {여기서, 상기 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -CN, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 5-10원 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음}.
또한 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 1 내지 표 5에 나열된 실시예 1 내지 169의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 있어서, "시아노알킬"은 시아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "하이드로아렌" 또는 "하이드로아릴"은 방향족 탄화수소 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다.
본 발명에 있어서, "헤테로하이드로아렌" 또는 "헤테로하이드로아릴"은 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다. 본 발명에 있어서, "고리"는 단일 고리이거나 다중 고리일 수 있다. 상기 다중 고리는 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "입체 이성질체(streoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure pat00003
또는 쐐기형 점선 결합
Figure pat00004
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
퀴나졸린 유도체 화합물의 용도
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 c-KIT 또는 PDGFR 억제용 조성물이다. 본 발명의 일 실시양태는 또한, 상기 화합물의 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물이다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 c-KIT 또는 PDGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, c-KIT 관련 질환은 암 또는 비만세포 관련 질환 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, c-KIT 관련 질환 중 암은 백혈병, 피부암, 유방암, 직장암, 폐암, 신경아세포종, 갑상선암, 생식세포종, 전립선암 및 위장관기질종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, c-KIT 관련 질환 중 상기 비만세포 관련 질환은 비만세포증, 여드름, 진행성 골화성 섬유이형성증, 낭성 섬유증; 급성 신염 증후군, 사구체신염, 신장 아밀로이드증, 신장 간질성 섬유증, 염증성 근육 장애; HIV, II형 당뇨병, 뇌 허혈증, CNS 장애, 박테리아성 감염, 간질성 방광염, 염증성 장질환; 종양 맥관형성; 자가면역성 질환 및 알레르기성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명에 있어서 PDGFR 관련 질환은 섬유증 질환, 암, 신경질환, 죽상경화증 및 폐고혈압 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, PDGFR 관련 질환 중 섬유증 질환은 PDGFR 활성 억제로 인해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있는 모든　섬유증 질환을 포함하며, 구체적으로 전신경화증, 폐섬유증, 간섬유증, 경변증, 신장섬유증, 골수섬유증, 심근섬유증, 사르코이드증,　켈로이드, 화상으로 유도된 비후성 반흔, 증식성 망막증, 녹내장, 백내장, 후낭혼탁, 혈관성형술, 혈관 수술 또는 혈관 손상 후 혈관 재협착, 낭포성섬유증, 및 마르판 증후군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, PDGFR 관련 질환 중 암은 PDGFR 활성 억제로 인해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 예컨대, 상기　암은 편평상피세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암, 폐의 편평상피암, 복막암, 피부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 직장암, 항문부근암, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 간세포암, 위장암, 위암, 췌장암, 교아종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 두경부암, 뇌암, 골육종 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기　암은 원발성　암뿐 아니라 전이성　암도 포함한다.
본 발명에 있어서, PDGFR 관련 질환 중 신경질환은 PDGFR 활성 억제로 인해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있는 모든　신경질환을 포함하며, 구체적으로 중추 신경계 질환, 퇴행성　신경질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성경화증, 헌팅턴병, 노인성 치매, 간질, 루게릭, 뇌졸증, 및 뇌 또는 척수 손상에 이은 신경손상과 축삭 변성 관련 장애 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, PDGFR 관련 질환 중 죽상경화증은 PDGFR 활성 억제로 인해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있는 모든　죽상경화증을 포함한다.
본 발명에 있어서, PDGFR 관련 질환 중 폐고혈압은 PDGFR 활성 억제로 인해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있는 모든　폐고혈압을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA]에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 c-KIT 또는 PDGFR을 억제할 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 c-KIT 또는 PDGFR 활성 관련 질환의 치료용 약제(medicament)의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 화힉식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 비만세포 관련 질환, 섬유증 질환, 신경 질환, 죽상경화증, 및 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 화힉식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, c-KIT 또는 PDGFR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 암, 비만세포 관련 질환, 섬유증 질환, 신경 질환, 죽상경화증, 및 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법 등에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 신규 화합물들은 c-KIT 또는 PDGFR 활성을 억제하는 작용효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 c-KIT 또는 PDGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 구입한 것을 그대로 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20 내지 25 ℃의 온도를 말하며, 감압 하에서 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 수행하였다.
<분석과 정제를 위한 방법 및 조건>
본 발명에서는 실시예로부터 합성한 일련의 화합물들을 합성하여, 다음의 방법으로 정제하고, 그 구조를 분석하였다.
1. 화합물의 분석 조건
분석용 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; HPLC) 조건
Waters 사의 UPLC 시스템(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Mass QDA 검출기가 장착된 장비를 사용하여 화합물을 분석하였다. 사용된 화합물 정제컬럼은 Waters 사의 ACQUITY UPLC BEH C18(1.7 μm, 2.1Х50 mm)이며, 컬럼 온도는 30 ℃로 설정하였다. 이동상 A로는 0.1% 개미산을 함유하는 물을, 이동상 B로는 0.1% 개미산을 함유하는 아세토나이트릴을 사용하였다. 구배 조건은 10-100% B로 3 분, 이동속도는 0.6 mL/분이었다.
본 명세서에서 HPLC와 UPLC는 상호 호환되는 용어로 사용된다.
2. 화합물의 정제 조건
(1) 정제용 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography; MPLC)
TELEEDYNE ISCO 사의 CombiFlash Rf+UV를 사용하여 중압액체크로마토그래피를 수행하였다(사용시간 60 분).
(2) Prep-HPLC
1) 정제용 Prep-LCMS(Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters 사의 Autopurification HPLC 시스템(2767 sample manager, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Mass QDA 검출기가 장착된 장비를 사용하여 화합물을 정제하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 SunFire　Prep C18 OBDTM(5 μm, 19Х50 mm)이며, 컬럼 온도는 실온으로 유지하였다. 이동상 A로는 0.035% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물을, 이동상 B로는 0.035% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 메탄올을 사용하였다. 구배 조건은 15-100% B로 10분, 이동속도는 25 mL/분이었다.
2) 정제용 Prep-150 LC 시스템(Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters 사의 Prep 150 LC 시스템(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III)을 사용하여 화합물을 정제하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 XTERRA　Prep RP18 OBDTM(10 μm, 30Х300 mm)이며, 컬럼 온도는 실온으로 유지하였다.
3) 정제용 ACCQPrep HP150 시스템
Teledyne Isco 사의 ACCQPrep HP150 시스템을 사용하여 화합물을 정제하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 XTERRA　Prep RP18 OBDTM(10 μm, 30Х300 mm)이며, 컬럼 온도는 실온으로 유지하였다.
3. NMR 해석
NMR 스펙트럼은 Bruker 사의 AVANCEIII400 또는 AVANCEIII 400 HD를 사용하여 기록 및 분석하였으며, 획득한 데이터는 ppm(parts per million, δ)으로 나타내었다.
이하, 제조예를 나타내었다. 실제 제조방법에서는 염 (예, TFA, HCl)이 사용되었더라도, 각 제조예의 반응 도식도 (scheme)에서는 제외될 수 있다.
<실시예 1> N -(4-(7-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00006
단계 1: 질소 하에서 4-아미노페닐 보론산, 피나콜 에스터(pinacol ester), 염산염 (0.50g, 2.88mmol), 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (0.87g, 2.88mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.30g, 0.87mmol), 탄산나트륨 (0.61g, 5.77mmol)을 1,4-다이옥세인 (11.1ml)과 증류수 (3.3ml)에 녹인 후, 산소 제거를 10 분 진행하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 반응 후, 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨을 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축된 유기층을 다이클로로메테인을 이용하여 결정화로 만든 뒤, 여과하여 목적하는 화합물 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아닐린 (0.80g, 78 %)을 얻었다.
MS(m/z): 358.3 [M+H]+; UPLC r.t.(min): 1.37
단계 2: 2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산 (1.62g, 7.93mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5,-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (4.02g, 10.58mmol)을 다이메틸포름아마이드 (13.2ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.73g, 21.15mmol)을 적가하였다. 그 반응 혼합물에 상기 단계 1에서 수득한 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아닐린 (2.70g, 5.29mmol)을 적가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex= 10-100%)를 통해 정제하여, 고체의 목적 화합물 N-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (2.30g, 80 %)를 수득하였다.
MS(m/z): 544.3 [M+H]+; UPLC r.t.(min): 1.83
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 N-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (1.20g, 2.21mmol)를 메탄올 (11.0ml)에 녹인 후, Pd/C (0.20g, 0.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 1 시간 동안 25 ℃로 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트 필터로 여과하고 메탄올로 씻어준 후, 감압농축하였다. 농축 후 MPLC (DCM:MeOH= 0-10%)를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.78g, 78 %)를 얻었다.
MS(m/z): 454.1 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.47
단계 4: 상기 단계 3에서 수득한 N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.09g, 0.20mmol), 2-클로로-N,N-다이에틸에탄-1-아민 염산염 (0.04g, 0.24mmol), 탄산칼륨 (0.05g, 0.40mmol)을 다이메틸포름아마이드 (2.0ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.05g, 0.40mmol)을 적가한 후, 90 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축 후 MPLC (DCM:MeOH=0-10%)를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(7-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.05g, 45.6 %)를 얻었다.
MS(m/z): 553.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.35
<실시예 2> N -(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00007
단계 1: 실시예 1의 단계 3에서 수득한 N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.05g, 0.11mmol), 1-메틸피페리딘-4-올 (0.02g, 0.17mmol), 트라이페닐포스핀 (0.09g, 0.33mmol)을 다이클로로메테인 (1.1ml)에 녹인 후, 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.07g, 0.33mmol)를 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 반응이 종결되면 감압농축 후 MPLC (DCM:MeOH=0-10%)를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.02g, 33 %)를 얻었다.
MS(m/z): 551.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.32
<실시예 3> N -(4-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00008
단계 1: 실시예 1의 단계 3에서 수득한 N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (80.0mg, 0.18mmol), 2-브로모에탄올 (35.3mg, 0.28mmol), 트라이페닐포스핀 (64.8mg, 0.25mmol)을 다이클로로메테인 (1.7ml)에 녹인 후, 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (42.8mg, 0.21mmol)를 적가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 감압농축 후 MPLC (EtOAc:Hex=30-100%)를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (80.0mg, 81 %)를 얻었다.
MS(m/z): 562.1 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.71
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 N-(4-(7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.05g, 0.09mmol), 1-메틸피페라진 (0.04g, 0.36mmol)을 다이메틸포름아마이드 (0.9ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.02g, 0.18mmol)을 적가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수를 넣은 후 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex=30-100%)를 통해 정제하였고, 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (11.0mg, 65.5 %)를 수득하였다.
MS(m/z): 580.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.26
<실시예 4> N -(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00009
단계 1: 실시예 1의 단계 3에서 수득한 N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.10g, 0.22mmol), tert-뷰틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.12g, 0.33mmol)를 다이메틸포름아마이드 (1.1ml)에 녹인 후, 탄산칼륨 (0.06g, 0.44mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응이 종결되면 MPLC를 통해 (DMC:MeOH= 0-10%) 정제하여 목적 화합물 tert-뷰틸 4-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.08g, 55.7 %)를 얻었다.
MS(m/z): 651.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.99
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.08g, 0.12mmol)를 다이클로로메테인 (1.2ml)에 녹인 후, 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 (0.14g, 1.229mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반 한 후 농축하여, Prep-HPLC를 이용하여 정제하여 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트을 얻었다. (7.5mg, 92 %)
MS(m/z): 551.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.40
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (0.03g, 0.05mmol), 소듐 트라이아세톡시하이드로보레이트 (0.02g, 0.09mmol), 아세트알데하이드 (2.98mg, 0.07mmol)를 1,4-다이옥세인 (0.5ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.03g, 0.23mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 반응이 종결되면, prep-HPLC로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (0.01g, 38 %)를 얻었다.
MS(m/z): 595.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.50
실시예 1 내지 54
실시예 1 내지 4와 유사한 방법으로 실시예 5 내지 54를 제조하였으며, 실시예 1 내지 54의 화합물명과 NMR, mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
상기 제조예에서, 화합물이 염 형태로 제조되더라도 염이 부가되지 않은 상태 (Free Form)로 표에 기재하였다. 따라서, 염이 부가되지 않은 상태의 화합물은 실질적으로 제조방법에 사용된 염이 부가될 수 있고, 그외 다른 염이 부가될 수도 있다.
[표 1]
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
<실시예 55> N -(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00022
단계 1: 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (1.0g, 3.33mmol), (4-나이트로페닐)보론산 (0.83g, 4.99mmol)을 1,4-다이옥세인 (12.4ml), 2M 탄산나트륨 (4.2ml)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (1.15g, 0.99mmol)를 적가한 후, 질소로 버블링 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 증류수를 넣은 후, 다이클로로메테인으로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 다이클로로메테인을 통하여 고체화를 시킨 후 추가 정제없이 목적 화합물 7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 (1.25g, 97 %)을 얻었고, 다음 반응을 진행하였다.
MS(m/z): 388.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.76
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 (1.27g, 3.28mmol)을 트라이플루오로아세트산 (5.0ml)에 녹인 후, 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다 반응이 종결되면, 감압농축 후 고체의 목적 화합물 6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린-7-올 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.95g, 70 %)를 얻었고, 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
MS(m/z): 298.1 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.28
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린-7-올 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.0g, 4.86mmol), 트라이페닐포스핀 (2.55g, 9.73mmol)을 다이클로로메테인 (48.6ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.25g, 9.73mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (1.97g, 9.73mmol)를 적가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압농축하여 MPLC(EA:HEX=30-100%)를 통해 정제 하여 목적 화합물 7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 (1.82g, 순도 80 %, 수율 100 %)을 얻었다.
MS(m/z): 374.1 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.66
단계 4: 상기 단계 3에서 수득한 7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 (1.5g, 4.01mmol)과 1-메틸피페라진 (2.0g, 20.06mmol)을 다이메틸아세트아미드 (20.0 ml)에 녹인 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 아세톤 (10.0ml)에 녹인 후 에터 내 4M HCl로 산성화를 시킨 후 고체 여과물을 여과하여 목적 화합물 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 2염산염 (1.77g, 86 %)을 얻었다.
MS(m/z): 438.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.04
단계 5: 상기 단계 4에서 수득한 6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 2염산염 (1.77g, 3.47mmmol)을 메탄올 (34 ml)에 녹인 후, Pd/C (0.19g, 1.734mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 1 시간 동안 40 ℃로 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트 필터로 여과하고 메탄올로 씻어준 후, 감압농축하여 목적 화합물 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아닐린 2염산염 (1.6g, 50 %)을 얻었다.
MS(m/z): 410.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 0.26
단계 6: 2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산 (6.0mg, 0.31mmol), HATU (0.16g. 0.42mmol)을 다이클로로메테인 (0.7ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.11g, 0.83mmol)을 적가한 후, 단계 5에서 수득한 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아닐린 2염산염 (0.1g, 0.21mmol)을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하였고, 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (DCM:MeOH=0-10%)를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (3.0mg, 24 %)를 얻었다.
MS(m/z): 594.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.25
<실시예 56> N -(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00023
단계 1: 실시예 55의 단계 2에서 수득한 6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린-7-올 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5.0g, 12.16mmol), tert-뷰틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.84g, 15.80mmol)를 다이메틸포름아마이드 (40.0ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (7.86g, 60.80mmol)과 탄산칼륨 (3.36g, 24.31mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였고, 반응이 종결되면, 물로 고체 여과물을 여과하여 목적 화합물 tert-뷰틸 4-(((6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (6.20g, crude, 103 %)를 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
MS(m/z): 495.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.86
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-(((6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (6.20g, 12.54mmol)를 다이클로로메테인 (62.0ml)에 녹인 후, 다이옥산 내 4M HCl (31.3ml, 125.00mmol)를 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 반응이 종결되면, 고체 화합물을 여과하여 목적 화합물 6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염 (5.0g, 93 %)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
MS(m/z): 395.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.17
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 6-메톡시-4-(4-나이트로페닐)-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염 (0.50g. 1.16mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.37g, 1.74mmol)를 1,4-다이옥세인 (5.8ml)에 녹인 후, 폼알데하이드 (0.94g, 11.60mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.30g, 2.32mmol)을 적가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 다이클로로메테인로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 목적 화합물 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린을 얻었다. 농축한 혼합물(0.45g, 95 %)을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 409.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.14
단계 4: 상기 단계 3에서 수득한 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(4-나이트로페닐)퀴나졸린 (0.45g, 1.10mmol)을 메탄올 (10.9ml)에 녹인 후, Pd/C (0.05g, 0.55mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트 필터로 여과하고 메탄올로 씻어준 후, 감압농축하여 목적 화합물 4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아닐린 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.30g, 72.3 %)을 얻었다.
MS(m/z): 397.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 0.84
단계 5: 2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산 (22.0mg, 0.11mmol), HATU (54.0mg, 0.14mmol)을 다이클로로메테인 (0.7ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.7mg, 0.28mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 4에서 수득 4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아닐린 2,2,2-트리플루오로아세트산 (35.0mg, 0.07mmol)을 넣은 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물 MPLC (DCM:MeOH=0-20%) 분리 정제 후 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (20.0mg, 49.8 %)를 얻었다..
MS(m/z): 565.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.34
실시예 55 내지 121
실시예 55, 56과 유사한 방법으로 실시예 57 내지 121를 제조하였으며, 실시예 55 내지 121의 화합물명과 NMR, mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
<실시예 122> N -(4-(6-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00043
단계 1: 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0.10g, 0.40mmol), (4-(2-(4-플루오로페닐)아세트아마이도)페닐)보론산 (0.11g, 0.40mmol)을 1,4-다이옥세인 (1.0ml), 1M 탄산나트륨 (0.3ml)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.14g, 0.12mmol)를 적가하였다. 질소로 버블링 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 필터로 여과하고 메탄올로 씻어준 후, 감압농축하여 목적 화합물 4-(4-(2-(4-플루오로페닐)아세트아마이도)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (250.0mg, 순도 70%, 수율 99 %)을 얻었다. 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 446.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.55
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 4-(4-(2-(4-플루오로페닐)아세트아마이도)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0.25g, 0.56mmol)를 메탄올 내 암모니아 용액 7 N (4.0ml)에 녹인 후, 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 필터로 여과하고, 다이클로로메탄로 씻어준 후, 감압농축하였다. 다이클로로메테인과 에테르를 이용하여 고체의 목적 화합물 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드 (0.23g, 순도 80%, 수율 81 %)을 얻었다. 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 404.1 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.33
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드 (0.04g, 0.10mmol), 2-클로로-N,N-다이에틸에탄-1-아민 염산염 (1.9mg, 0.11mmol), 탄산칼륨 (3.0mg, 0.22mmol)을 아세토나이트릴 (0.3ml), 증류수 (0.3ml)에 녹인 후, 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물 MPLC (DCM:MeOH=0-10%)로 분리 정제 후 목적 화합물 N-(4-(6-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드 (17.0mg, 34.1 %)를 얻었다.
MS(m/z): 503.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.46
<실시예 123> N -(4-(6-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure pat00044
단계 1: tert-뷰틸 4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.30g, 0.75mmol), (4-(2-(4-트라이플루오로메틸페닐)아세트아마이도)페닐)보론산 (0.36g, 1.12mmol)을 1,4-다이옥세인 (2.1ml), 2M 탄산나트륨 (0.9ml)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.26g, 0.23mmol)를 적가하였다. 질소로 버블링 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 필터로 여과한 후, 감압농축하여 목적 화합물 tert-뷰틸 4-((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.26g, 54.5 %)을 얻었다. 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 637.4 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.87
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 4-((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.26g, 0.41mmol)를 다이클로로메테인 (4.1ml)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산 (0.47g, 4.08mmol)을 적가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 감압농축 후 prep-HPLC를 사용하여 목적 화합물 N-(4-(7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (0.2g, 75 %)을 분리 정제하였다.
MS(m/z): 537.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.25
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 N-(4-(7-메톡시-6-(피페리딘-4-일록시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (0.03g, 0.05mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.02g, 0.09mmol)를 1,4-다이옥세인 (0.5 ml)에 녹인 후, 아세트알데하이드 (3.05mg, 0.07mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.03g, 0.23mmol)을 적가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 목적 화합물 N-(4-(6-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 (15.0mg, 57.6 %)를 얻었다.
MS(m/z): 565.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.29
실시예 122 내지 164
실시예 122, 123과 유사한 방법으로 실시예 124 내지 164를 제조하였으며, 실시예 122 내지 164의 화합물명과 NMR, mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
<실시예 165> 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)- N -(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤즈아마이드의 제조
Figure pat00057
단계 1: 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (1g, 3.33mmol), (4-(에톡시카본닐)페닐)보론산 (0.774g, 3.99mmol)을 1,4-다이옥세인 (11.08ml), 1M 탄산나트륨 (7.32ml)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.19g, 0.17mmol)를 적가하였다. 질소로 버블링 후, 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 필터로 여과하고 메탄올로 씻어준 후, 감압농축 후 MPLC (EA:HEX=0-80%) 분리 정제 후 목적 화합물 에틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (850.0mg, 수율 61.7 %)를 얻었다.
MS(m/z): 414.9 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 2.07
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 에틸 4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (1.34g, 3.23mmol)을 트라이플루오로아세트산 (4.74ml)에 녹인 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다 반응이 종결되면, 감압농축 후 고체의 목적 화합물 에틸 4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.9g, 90 %)를 얻었고, 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
MS(m/z): 325.0 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.57
단계 3: 상기 단계 2에서 수득한 에틸 4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)벤조에이트 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.56g, 1.33mmol), 탄산칼륨 (0.733g, 5.30mmol)을 아세토나이트릴 (3.79ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.857g, 6.63mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진 다이하이드로클로라이드 (0.993g, 3.98mmol)를 적가한 후, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압농축하여 MPLC(DCM:MeOH=0-20%)를 통해 정제 하여 목적 화합물 에틸 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (0.29g, 수율 47.1 %)을 얻었다.
MS(m/z): 465.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.32
단계 4: 상기 단계 3에서 수득한 에틸 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤조에이트 (0.29g, 0.624mmol)과 수산화리튬 수화물 (52.4mg, 1.248mmol)을 메탄올 (1.24ml)과 증류수 (1.24ml)에 녹인 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 1N 염산과 증류수를 넣은 후 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축 후 목적 화합물 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤조산 (180mg, 66%)을 얻었다.
MS(m/z): 437.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.09
단계 5: (4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민 (108mg, 0.61mmol), HATU (235.0mg, 0.61mmol)을 다이클로로메테인 (0.8ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (133mg, 1.03mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 4에서 수득 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤조산 (108mg, 0.619mmol)을 넣은 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물 MPLC (DCM:MeOH=0-20%) 분리 정제 후 목적 화합물 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤즈아마이드 (21mg, 17.1 %)를 얻었다.
MS(m/z): 594.3 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.52
실시예 165 내지 167
실시예 165와 유사한 방법으로 실시예 166 내지 167을 제조하였으며, 실시예 165 내지 167의 화합물명과 NMR, mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
[표 4]
Figure pat00058
Figure pat00059
<실시예 168> 1-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)우레아의 제조
Figure pat00060
단계 1: 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아닐린 (128 mg, 0.314 mmol), 1,1'-카보닐이미다졸 (1,1'-Carbonyldiimidazole, CDI) (102 mg, 0.628 mmol)을 다이클로로메테인 (0.8ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (60.9mg, 0.471mmol)을 적가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 다이클로로메테인로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 목적 화합물 N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아마이드 (136mg, 86%)를 얻었다. 따로 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 466.0 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.12
단계 2: 상기 단계 1에서 수득한 N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아마이드 (136 mg, 0.271 mmol)을 다이클로로메테인 (0.8ml)에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (60.9mg, 0.471mmol)과 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (80 mg, 0.407 mmol)을 적가하였다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 종결 후 증류수를 넣은 후, 다이클로로메테인로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 후 prep-HPLC를 사용하여 목적 화합물 1-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)우레아 (38.7mg, 22.6 %)를 분리 정제하였다.
MS(m/z): 629.2 [M+H]+ UPLC r.t.(min): 1.60
실시예 168 내지 169
실시예 168과 유사한 방법으로 실시예 169를 제조하였으며, 실시예 168 내지 169의 화합물명과 NMR, mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 5에 정리하여 나타내었다.
[표 5]
Figure pat00061
실험예 1: PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT 키나아제에 대한 효소 억제 활성 평가
상기 실시예에 따라 합성한 화합물의 PDGFR-α(wt), PDGFR-β(wt), c-KIT(wt), c-KIT(D816V) 키나아제 대한 억제 활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 실시예 화합물을 정제된 human PDGFR-α(wt)(Signalchem # P12-18G) 효소, human PDGFR-β(wt)(Signalchem # P13-11G) 효소, human c-KIT(wt)(Signalchem # K06-11BG) 효소, human c-KIT(D816V)(Signalchem # C06-12LG) 효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다.
반응 버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼 상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12 단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 10 ~ 0.00005645 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 적정 농도의 human PDGFR-α(wt) 효소, human PDGFR-β(wt), human c-KIT(wt) 효소, human c-KIT(D816V) 효소와 정제된 ATP, 효소 기질과 25 ℃에서 1~2 시간 동안 반응시킨 후, 효소 활성을 in vitro ADP-GloTM kinase assay(promega)를 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소 활성 반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소 활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소 활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소 활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, GraphPad Prism 8.3.0 (GraphPad software Inc., San Diego) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. (A: IC50 ≤ 50nM; B: 50nM < IC50 ≤ 100nM; C: 100nM < IC50 ≤ 500nM; D: IC50 > 500nM).
[표 6]
Figure pat00062
Figure pat00063
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT(wt), c-KIT(D816V) 키나아제의 활성을 억제하는 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 이는 본 발명의 화합물들이 PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT(wt), c-KIT(D816V) 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
실험예 2: Ba/F3 세포 증식에 대한 억제 활성 평가
Ba/F3-TEL-PDGFRα(WT), Ba/F3-TEL-PDGFRβ(WT), Ba/F3-c-KIT(D816V)(Kyinno, #KC-0138), c-KIT V560G/D816V, c-KIT D814Y는 clear bottom white 96-웰 플레이트에 3Х103/100 μl/웰이 되도록 심었다. 3 배수로 연속 희석된 12 가지 농도(0.00001 - 2 mM)의 화합물 및 DMSO 대조군이 포함된 배양액을 0.5 μl/웰씩 첨가하여 최종 농도가 0.00005 - 10 μM이 되도록 처리한 뒤, 37 ℃ CO2 배양기에서 72 시간 동안 배양하였다. 72 시간 후, 화합물을 처리한 플레이트를 꺼내어, CellTiter-Glo® Assay(Promega) 용액을 100μl/웰 처리 후, 잘 섞어 주었다. 실온에서 10 분 정도 잘 섞어주고, 마이크로플레이트 판독기로 형광도를 측정하였다. 데이터는 비히클 기준 처리된 세포에 비례하여 백분율로 나타냈고, GraphPad Prism 8.3 .0(GraphPad software Inc., San Diego)을 이용하여 GI50(nM) 값을 산출하였다.
상기와 같이 측정된 PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT(D816V), c-KIT V560G/D816V, c-KIT D814Y를 발현하는 Ba/F3 대한 억제 활성을 측정하여 각각 하기 표 7에 나타내었다(A: GI50 ≤ 200nM; B: 200nM < GI50 ≤ 500nM; C: GI50 > 500nM).
[표 7]
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본원 화합물들은 PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT(D816V), c-KIT V560G/D816V, c-KIT D814Y이 과활성화된 세포주의 증식을 억제하는 활성을 나타내었다.
실험예 3: 다양한 키나아제에 대한 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 보다 다양한 효소에 대한 활성을 평가하였다. 구체적으로, DiscoverX 사에 의뢰하여, 상기 실시예 3, 9, 83 화합물에 대하여 효소 선택성을 측정하기로 하고, scanMAX? Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리하는 약물로는 1 μM 농도로 DMSO에 용해시켜 준비한 용액을 사용하였으며, 하기 식 1의 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하여, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[식 1]
Figure pat00067
상기 식에서, 양성 대조군 및 음성 대조군은 각각 0% 및 DMSO로서 100%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 의미한다. 이때, 산출된 각 효소에 대한 조절 백분율 값이 35% 미만인 경우, 해당 효소에 대해 저해 활성을 갖는 것으로 판단하였다. 이에, 테스트한 일련의 효소 중 본 발명의 화합물이 저해 활성을 나타내는 효소들을 정리하여 그에 대한 조절 백분율과 함께 하기 표 9에 나타내었다. (◎: 10% 미만; ○: 10% 이상 ~ 35% 미만).
[표 8]
Figure pat00068
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00069

    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
    RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음};
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R3는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로이고;
    L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, -L1-(CH2)n-L2-(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF-, -C(=O)NH-, 또는 아무것도 아니고(null);
    RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C=O)O-(C1-C6)알킬, -OH, 또는 -할로이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로하이드로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -CN, -NRGRH, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
    RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)할로알킬로 치환될 수 있음};
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R3는 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -할로이고;
    L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF- 또는 아무것도 아니고(null);
    RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -NH2이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z는 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로하이드로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐인 {여기서, 상기 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -CN, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 5-10원 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)m-RX, 또는 -(C=O)-RX이고 {여기서, R1 및 R2는 동시에 메틸일 수 없음};
    RX는 -(C1-C6)알콕시, -NRARB, -할로, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리, 또는 융합(fused) 고리이고, 상기 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C=0)-(C1-C6)알킬, -(C=0)-O-(C1-C6)알킬, -NRCRD, -(=O)-, 사이클로알킬, 또는 벤질로 치환될 수 있고 [이때, 상기 벤질 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알킬, 또는 할로로 치환될 수 있음]; 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)할로알킬로 치환될 수 있음};
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것이고;
    [화학식 2]
    Figure pat00070

    상기 화학식 2에서,
    R3는 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -할로인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    L은 -NH(C=O)-L1-(CH2)n-L2-, -NH-S(=O)2-L1-(CH2)n-L2-, -(C=O)NH-L1-(CH2)n-L2-, 또는 -NH(C=O)NH-이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CRERF- 또는 아무것도 아니고(null);
    RE 및 RF는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -NH2이거나, 또는 RE 및 RF는 서로 결합하여 탄소와 함께 -(C3-C6)사이클로알킬을 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Z는 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로하이드로아릴, 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 -(C2-C6)알케닐인 {여기서, 상기 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 또는 5-10원 헤테로하이드로아릴 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -CN, -(C1-C6)알콕시, 또는 -할로로 치환될 수 있고; 상기 5-10원 헤테로사이클로알킬 고리 내 하나 이상의 H는 -(C1-C6)알킬로 치환될 수 있음};
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N-(4-(7-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (2) N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (3) N-(4-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (4) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (5) N-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (6) N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (7) 2-아미노-N-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)프로판아마이드;
    (8) 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)프로판아마이드;
    (9) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (10) 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(7-아이소뷰톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)프로판아마이드;
    (11) N-(4-(7-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (12) N-(4-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판아마이드;
    (13) N-(4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판아마이드;
    (14) tert-뷰틸 3-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (15) tert-뷰틸 4-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (16) N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (17) N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (18) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (19) tert-뷰틸 6-(3-((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)프로폭시)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
    (20) N-(4-(7-(3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (21) N-(4-(7-(3-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (22) N-(4-(7-(3-(3-(다이메틸아미노)아자티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (23) N-(4-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (24) N-(4-(7-(아자티딘-3-일옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (25) N-(4-(7-(3-(사이클로프로필아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (26) N-(4-(6-메톡시-7-(3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (27) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(4-메톡시벤질)아제티딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (28) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (29) N-(4-(6-메톡시-7-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (30) N-(4-(7-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (31) N-(4-(6-메톡시-7-(3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (32) N-(4-(6-메톡시-7-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (33) N-(4-(7-(3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (34) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (35) tert-뷰틸 (R)-3-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (36) tert-뷰틸 (S)-3-(((6-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (37) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(3-메틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (38) (R)-N-(4-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (39) (S)-N-(4-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (40) (R)-N-(4-(7-((1-에틸피롤리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (41) (S)-N-(4-(7-((1-에틸피롤리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (42) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (43) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (44) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (45) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-1-페닐메탄설폰아마이드;
    (46) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄설폰아마이드;
    (47) 1-(4-브로모페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)메탄설폰아마이드;
    (48) 2-(퓨란-2-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)프로판아마이드;
    (49) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-2-메틸페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (50) N-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (51) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(싸이아졸-4-일)아세트아마이드;
    (52) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (53) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-2-메틸페닐)아세트아마이드;
    (54) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (55) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (56) N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (57) N-(4-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (58) 2-아미노-N-(4-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)프로판아마이드;
    (59) N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (60) N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (61) 2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (62) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (63) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (64) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (65) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아마이드;
    (66) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (67) 2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (68) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (69) 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (70) 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (71) N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-3-페닐프로판아마이드;
    (72) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-3-페닐프로판아마이드;
    (73) (R)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (74) (R)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (75) (S)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (76) (S)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (77) 2-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (78) 2-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (79) 2-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (80) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (81) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (82) 2-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (83) 2-(4-사이아노페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (84) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(싸이오펜-3-일)아세트아마이드;
    (85) 2-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (86) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트아마이드;
    (87) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)부트-3-엔아마이드;
    (88) 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드;
    (89) 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드;
    (90) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아마이드;
    (91) 1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카복시아마이드;
    (92) 1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카복시아마이드;
    (93) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카복시아마이드;
    (94) 2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (95) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (96) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (97) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (98) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (99) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (100) N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (101) N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (102) N-(4-(7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (103) N-(4-(7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (104) N-(4-(7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (105) 2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (106) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (107) N-(4-(7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아마이드;
    (108) N-(4-(7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아마이드;
    (109) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (110) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (111) N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아마이드;
    (112) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(7-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (113) 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (114) N-(4-(6-메톡시-7-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-4-페닐뷰탄아마이드;
    (115) N-(4-(7-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (116) N-(4-(7-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (117) N-(4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (118) N-(4-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (119) 2-(4-(tert-뷰틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(7-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (120) 2-(4-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-(4-(7-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (121) N-(4-(7-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (122) N-(4-(6-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드;
    (123) N-(4-(6-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (124) 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-(6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (125) (R)-N-(4-(7-메톡시-6-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (126) N-(4-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (127) N-(4-(6-(3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (128) N-(4-(6-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (129) N-(4-(7-메톡시-6-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (130) tert-뷰틸 3-(((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (131) N-(4-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (132) 7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (133) N-(4-(7-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (134) N-(4-(6-((1-에틸피페리딘-3-일)메톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (135) tert-뷰틸 3-((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트;
    (136) tert-뷰틸 3-((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (137) tert-뷰틸 4-((7-메톡시-4-(4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이도)페닐)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트;
    (138) N-(4-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (139) N-(4-(7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (140) N-(4-(7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (141) N-(4-(7-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (142) N-(4-(7-(3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (143) N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (144) N-(4-(6-((1-에틸아제티딘-3-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (145) N-(4-(6-((1-에틸피롤리딘-3-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (146) N-(4-(7-메톡시-6-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (147) N-(4-(6-((1-에틸피페리딘-4-일)메톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (148) N-(4-(6-(3-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (149) N-(4-(6-(3-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (150) N-(4-(6-(3-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (151) N-(4-(6-(3-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노네인-2-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (152) N-(4-(6-(3-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (153) N-(4-(7-메톡시-6-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (154) N-(4-(6-(3-(사이클로프로필아미노)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (155) N-(4-(7-메톡시-6-(3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (156) (S)-N-(4-(7-메톡시-6-((테트라하이드로퓨란-2-일)옥시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (157) N-(4-(7-메톡시-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (158) N-(4-(7-메톡시-6-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (159) N-(4-(7-메톡시-6-(3-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (160) N-(4-(7-메톡시-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (161) N-(4-(6-(3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (162) N-(4-(6-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)페닐)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아마이드;
    (163) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)아세트아마이드;
    (164) 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-2-메틸페닐)아세트아마이드;
    (165) 4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤즈아마이드;
    (166) N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤즈아마이드;
    (167) N-(3,4-다이플루오벤질)-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)벤즈아마이드;
    (168) 1-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)우레아; 및
    (169) 1-(4-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암, 비만세포 관련 질환, 섬유증 질환, 신경 질환, 죽상경화증, 및 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 암은 편평상피세포암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암, 폐의 편평상피암, 복막암, 피부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 직장암, 항문부근암, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 간세포암, 위장암, 위암, 췌장암, 교아종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 두경부암, 뇌암, 골육종, 신경아세포종, 생식세포종, 및 위장관 기질종양으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 섬유증 질환은 전신경화증, 폐섬유증, 간섬유증, 경변증, 신장섬유증, 골수섬유증, 심근섬유증, 사르코이드증,　켈로이드, 화상으로 유도된 비후성 반흔, 증식성 망막증, 녹내장, 백내장, 후낭혼탁, 혈관성형술, 혈관 수술 또는 혈관 손상 후 혈관 재협착, 낭포성섬유증, 및 마르판 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
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