WO2019233457A1 - Erk抑制剂及其应用 - Google Patents

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WO2019233457A1
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fluoro
pyrazine
pyridin
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吴颢
谷伟
唐晓婧
王维
湛波
冯东杰
柯永新
陈忠研
沈益飞
吴文茂
赵新涛
兰宏
王家炳
丁列明
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贝达药业股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a series of compounds as extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitors, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition.
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • the present invention also relates to the use of the above compound or a pharmaceutical composition thereof in the treatment of ERK-mediated diseases.
  • MNK mitogen-activated protein kinase
  • Extracellular signal-regulated kinase is a member of the MAPK family. Its signal transmission pathway is the core of the signal network involved in regulating cell growth, development, and division. From extracellular stimulation to cells, to Corresponding biological effects of cells must pass through the three-stage kinase cascade of the MAPK signal transduction pathway, that is, upstream activation protein ⁇ MAPK kinase kinase (MAPKKK) ⁇ MAPK kinase (MAP-KK) ⁇ MAPK.
  • MAPKKK upstream activation protein
  • MAPKKK MAPK kinase kinase
  • MAPK-KK MAPK kinase
  • Ras acts as an upstream activator protein
  • Raf acts as MAPKKK
  • MAPK / ERK kinase (MEK) acts as MAPKK
  • ERK is MAPK
  • Ras-Raf-MEK-ERK pathway MAPKKK phosphorylates MAPKK's serine and threonine sites and activates them, which in turn causes MAPKK to phosphorylate threonine and serine sites of MAPK.
  • Phosphorylated activated ERK1 / 2 is translocated from the cytoplasm into the nucleus, which then mediates the activation of multiple transcription factors and genes such as Elk-1, ATF, NF- ⁇ B, Ap-1, c-fos, and c-Jun And transcription, participate in a variety of biological responses such as cell proliferation and differentiation, maintenance of cell morphology, cytoskeleton construction, apoptosis and canceration of cells.
  • ERK includes ERK1 and ERK2 and is the key to transmitting signals from surface receptors to the nucleus.
  • the MAPK kinases ERK1 and ERK2 are widely expressed and participate in the RAS-RAF-MEK-ERK signaling cascade. They both contain unique N- and C-termini that provide signal specificity.
  • the kinase domain also contains a residue of 31 amino acids, making It is functionally specific.
  • multiple mitogens or other stimuli can activate multiple subtypes of RAS (HRAS, NRAS, and KRAS), and activated RAS can recruit and activate various RAF subunits (including ARAF, BRAF, and CRAF)
  • RAS RAS
  • the cascade activates MEK1 / 2
  • ERK1 / 2 regulates the activation and transcription of hundreds of its cytoplasmic and nuclear substrates, and the occurrence of related biological effects.
  • the RAS-RAF-MEK-ERK signaling cascade plays a key role in the occurrence and development of various diseases, including brain injury, cancer, cardiac hypertrophy, diabetes, and inflammation. Especially in cancer, about 98% of pancreatic cancer, 52% of colorectal cancer, and 32% of lung adenocarcinoma have KRAS mutations, and 28% of melanomas have NRAS gene mutations. In addition, about 40-60% of melanomas, 40% of thyroid cancers and 20% of colorectal cancers have BRAF mutations (see Vakiani E, solit DB. KRAS and BrAF; KRAS and BRAF; drug targets and predictive biomarkers; Journal of Pathology 2011, 223, 219-29).
  • ERK inhibitors currently in clinical development include BVD-523, GDC-0994, KO-947, LY-3214996, and LTT462, etc., but they are all in the early stage of clinical development of Phase I / II. There are currently no drugs on the market and they need to be developed. Effective ERK inhibitor.
  • ERK inhibitor described in the present invention should be understood as being capable of inhibiting ERK1 and / or ERK2.
  • the present invention relates to a compound as an inhibitor of extracellular signal-regulated kinase (ERK), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug thereof.
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • the structure of the compound of the present invention is represented by formula (I):
  • X or Y is arbitrarily selected from N or C;
  • Z or U is arbitrarily selected from O, S, NR 10 or C (R 10 ) 2 , and R 10 is arbitrarily selected from H or unsubstituted or optionally substituted C 1-8 alkyl;
  • V is (CH 2 ) n ;
  • E, F, G or H is arbitrarily selected from N or CH;
  • R 1 or R 2 is arbitrarily selected from absent, H, halogen, hydroxyl, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 3-10 heterocyclyl, said C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2- 8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 3-10 heterocyclyl are unsubstituted or optionally halogen, hydroxy Or C 1-8 alkyl substitution; or
  • R 3 is arbitrarily selected from halogen, hydroxyl, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 3-10 heterocyclyl, said C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 Alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 3-10 heterocyclyl are unsubstituted or optionally substituted with halogen, hydroxyl or C 1-8 alkyl ;
  • R 4 is arbitrarily selected from C 5-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 5-10 heterocyclyl, said C 5-10 cycloalkyl, C 6- 10 aryl, C 5-10 heteroaryl or C 5-10 heterocyclyl is unsubstituted or arbitrarily substituted by halogen, hydroxyl, amino, CN, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl or NR 5 R 6 substituted;
  • heterocyclic group or heteroaryl ring group optionally contains 1, 2 or 3 hetero atoms independently selected from N, O or S;
  • n is arbitrarily selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • X and Y are both N.
  • both Z and U in formula (I) are CH.
  • Z in the formula (I) is S, U is CH; Z is CH, U is N or Z is N, and U is CH.
  • X in formula (I) is C, Z is S, and U is N.
  • R 1 and R 2 in formula (I) are both H.
  • R 1 in Formula (I) is absent and R 2 is H.
  • R 1 and R 2 in formula (I) together with the atom to which they are attached form a C 5-8 cycloalkyl or C 5-8 heterocyclyl, which C 5-8 cycloalkyl or C 5-8 heterocyclyl is unsubstituted or optionally substituted by F, Cl, hydroxy, CN, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-hydroxy, -C 1-6 alkyl-chloro, -C 1-6 alkyl-C 1-6 alkoxy,-(C O) OC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, phenyl, C 5-8 Heteroaryl or C 3-6 heterocyclyl substitution, or the C 5-8 cycloalkyl or C 5-8 heterocyclyl with another C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocyclyl, Phenyl or C 5-8 heteroaryl forms a spiro ring, the additional C 3-7 cycl
  • n in Formula (I) is 1.
  • E, F, G, and H in formula (I) are selected from the group consisting of:
  • E, F, G, and H in formula (I) are all CH.
  • R 3 in formula (I) is arbitrarily selected from hydroxy, CN, halogen, C 1-6 alkyl, or halo C 1-6 alkyl.
  • R 3 in formula (I) is arbitrarily selected from hydroxy, CN, F, Cl, methyl, or trifluoromethyl.
  • R 4 in formula (I) is arbitrarily selected from C 5-6 cycloalkyl, phenyl, C 5-6 heteroaryl, or C 5-6 heterocyclyl, said C 5-6 Cycloalkyl, phenyl, C 5-6 heteroaryl, or C 5-6 heterocyclyl are unsubstituted or optionally substituted with halogen, hydroxyl, amino, CN, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkane Or NR 5 R 6 .
  • R 4 in formula (I) is arbitrarily selected from phenyl, pyridyl or pyrimidinyl, said phenyl, pyridyl or pyrimidinyl is unsubstituted or optionally substituted by F, Cl, CN, methyl , Trifluoromethyl or NR 5 R 6 .
  • R 5 or R 6 is arbitrarily selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • R 4 in formula (I) is selected from
  • R 4 in formula (I) is
  • n in formula (I) is arbitrarily selected from 0, 1 or 2.
  • the invention further provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective therapeutic dose of at least any one compound of the formula (I) of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention further provides a pharmaceutical composition, wherein the weight ratio of the compound represented by the structural formula (I) to the excipient is 0.0001-10.
  • the invention provides an application of a compound or a pharmaceutical composition represented by the structural formula (I) in the preparation of a medicament.
  • said application is to treat, prevent, delay or prevent the occurrence or progression of cancer or cancer metastasis.
  • the application is to prepare a medicament for treating a disease mediated by ERK.
  • the disease is cancer.
  • the cancer is selected from breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, polymorphous lung cancer, ovarian cancer, and esophagus Cancer, melanoma, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, head and neck cancer, hepatobiliary cell carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Schwann cell tumor, lung squamous cell Cancer, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, or liposarcoma.
  • said application is as an ERK inhibitor.
  • said use is as an ERK1 and / or ERK2 inhibitor.
  • the present invention also provides a method of administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutical composition of at least any one of the formula (I) to a subject to treat and / or prevent a disease mediated by ERK.
  • the ERK includes ERK1 and / or ERK2.
  • the ERK-mediated disease is cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and pleomorphism.
  • Lung cancer ovarian cancer, esophageal cancer, melanoma, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, head and neck tumor, hepatobiliary cell carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Schwann cell Tumor, lung squamous cell carcinoma, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, liposarcoma.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of at least any one compound represented by formula (I) or a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition, said cancer being breast cancer, multiple Myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pleomorphic lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, melanoma, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, Head and neck cancer, hepatobiliary cell carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Schwann cell tumor, lung squamous cell carcinoma, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin Cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, or liposarcoma.
  • the subject to be treated is a human.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred halogen groups include fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl includes straight-chain or branched monovalent saturated hydrocarbon groups.
  • alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2 -Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and the like.
  • C 1-8 alkyl means comprising 7 or 8 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain arranged in the form of Group.
  • Alkenyl and alkynyl include straight or branched chain alkenyl and alkynyl.
  • C 2-8 alkenyl and C 2-8 alkynyl refer to alkenyl groups containing 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms arranged in a straight or branched chain. Or alkynyl.
  • Alkoxy refers to the oxyether form of the aforementioned straight or branched chain alkyl group, ie, -O-alkyl.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient can be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or fused ring aromatic group including a carbon ring atom, unless otherwise specified.
  • Preferred aryl groups are 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic aromatic ring groups.
  • Preferred are phenyl and naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • heterocyclyl refers to an unsubstituted or substituted 3-8 membered stable monocyclic ring consisting of carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, O or S A system in which nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized and nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclic group may be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heterocyclyls include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolane, Tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone, and tetrahydro Oxadiazolyl.
  • heteroaryl refers to an unsubstituted or substituted stable 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted 9- or 10-membered benzocondensate Heteroaromatic ring system or bicyclic heteroaromatic ring system consisting of carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, and wherein said nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized The nitrogen heteroatom may be selectively quaternized.
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzene Thiathiazolyl, benzotriazolyl adenine, quinolyl or isoquinolyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated alkyl chain having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are replaced with the same or different substituents, respectively.
  • the substituent is independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy Group, isobutoxy, tert-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde, -C (OCH 3 ), cyano, nitro, -CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl Amino, methylthio, sulfonyl, and acetyl groups.
  • substituted alkyl examples include, but are not limited to, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl, and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy examples include, but are not limited to, aminomethoxy, trifluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • Salts derived from inorganic bases include salts such as aluminum, ammonium, calcium, copper (high and low prices), ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (high and low prices), potassium, sodium, zinc and the like. Particularly preferred are the salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium.
  • Non-toxic organic bases capable of being derivatized into salts include primary, secondary and tertiary amines, as well as cyclic amines and amines containing substituents, such as naturally occurring and synthetic amines containing substituents.
  • non-toxic organic bases capable of forming salts include ion exchange resins and arginine, betaine, caffeine, choline, N ′, N′-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2 -Diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, reduced glucosamine, glucosamine, histidine, halamine, isopropylamine , Lysine, methylglucosamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like.
  • the corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids.
  • acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, isethionic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, perchloric acid, hydrochloric acid, isethionic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, oxalic acid, acetic acid, pantothenic acid, phosphoric acid , Succinic acid, sulfuric acid, 2-naphthalenesulfonic acid, cyclohexylaminesulfonic acid, salicylic acid, saccharin
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, a more suitable purity is at least 75%, and a particularly suitable purity is at least 98% (% is weight ratio).
  • Prodrugs of the compounds of the invention are included within the scope of the invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into the desired compound in vivo.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, salt of an ester, or other derivative of a compound of the present application which is capable of directly or indirectly providing the compound of the present application or a pharmaceutically active metabolite thereof, or Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds that, when administered to a patient, can increase the bioavailability of the compounds of the present application (e.g., can make the oral compound more easily absorbed into the blood), or promote the parent compound to a biological organ or Those compounds delivered by the site of action, such as the brain or lymphatic system.
  • the term "administration" in the treatment method provided by the present invention refers to the administration of a compound disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be converted into the present disclosure in vivo after administration to a subject Compound of compounds.
  • Conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives have been described in books such as Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers and may result in diastereomers and optical isomers.
  • the invention includes all possible diastereomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula (I) does not precisely define the stereo structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers and specific stereoisomers isolated are also included in the present invention. In the synthesis of such compounds, or in the process of racemization or epimerization known to those skilled in the art, the product obtained may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and mixtures thereof.
  • the present invention includes any possible solvate and polymorph.
  • the type of the solvate-forming solvent is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and the like can be used.
  • composition refers to a product including a specified amount of each specified ingredient, and any product produced directly or indirectly from a combination of specified amounts of each specified ingredient. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient and a method for preparing the compound of the present invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compound may exist in a polymorphic form, and this polymorphic form is included in the present invention.
  • some compounds can form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates also fall within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises, as an active ingredient, a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a pharmaceutically acceptable excipient, and other optional therapeutic components or Excipients.
  • a pharmaceutical composition of the present invention includes Pharmaceutical composition for parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous) administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be conveniently prepared in the unit dosage form known in the art and any preparation method known in the pharmaceutical field.
  • the compound represented by formula (I), or a prodrug, or a metabolite, or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be mixed with a drug carrier to form a drug combination as an active ingredient.
  • a drug carrier can take a variety of forms, depending on the mode of administration desired, for example, oral or injection (including intravenous). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a separate unit suitable for oral administration, such as a capsule, cachet, or tablet containing a predetermined dose of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be in the form of a powder, granule, solution, aqueous suspension, non-aqueous liquid, oil-in-water emulsion, or water-in-oil emulsion.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by a controlled release manner and / or a delivery device.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, this method includes the step of associating the active ingredient with a carrier that makes up one or more of the necessary ingredients.
  • the pharmaceutical composition is prepared by uniform and intimate mixing of the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or a mixture of the two.
  • the product can be easily prepared into a desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula (I) or a stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, pharmaceutically acceptable Salt, its prodrug. Combinations of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more other compounds having therapeutic activity are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier used in the present invention may be, for example, a solid carrier, a liquid carrier, or a gas carrier.
  • Solid carriers include, but are not limited to, lactose, gypsum powder, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • Liquid carriers include, but are not limited to, syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • Gas carriers including but not limited to carbon dioxide and nitrogen.
  • water, ethylene glycol, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, colorants and the like can be used for oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; and carriers such as starch, sugars, Microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like can be used for oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • the tablet coating may use standard aqueous or non-aqueous formulation techniques.
  • the tablets containing the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be formed by compression or molding, and optionally, can be made into tablets together with one or more auxiliary components or adjuvants.
  • the active ingredients are mixed in a free-flowing form, such as powder or granules, with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant, and compressed tablets can be made by compression in a suitable machine.
  • a powdered compound or pharmaceutical composition is wetted with an inert liquid diluent and then molded in a suitable machine by molding.
  • each tablet contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient
  • each cachet or capsule contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient.
  • a formulation intended for oral administration in humans contains from about 0.5 mg to about 5 g of active ingredient, compounded with a suitable and conveniently metered auxiliary material, the auxiliary material accounting for about 5% to 95% of the total pharmaceutical composition.
  • Unit dosage forms generally contain about 1 mg to about 2 g of active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration provided by the present invention can be prepared by adding the active ingredient to water to prepare an aqueous solution or suspension.
  • a suitable surfactant such as hydroxypropyl cellulose may be included.
  • Dispersion systems can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and their mixtures in oil. Further, a preservative may be included in the pharmaceutical composition of the present invention to prevent the growth of harmful microorganisms.
  • the invention provides pharmaceutical compositions suitable for injection, including sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the above pharmaceutical composition can be prepared into a sterile powder form for instant preparation of a sterile injection solution or dispersion.
  • the final injection form must be sterile and, for easy injection, it must be easy to flow.
  • the pharmaceutical composition must be stable during preparation and storage. Therefore, preferably, the pharmaceutical composition is stored under conditions that are resistant to contamination by microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be in a form suitable for topical application, for example, an aerosol, an emulsion, an ointment, a lotion, dusting powder, or other similar dosage forms. Further, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be in a form suitable for use in a transdermal drug delivery device.
  • These preparations can be prepared by a conventional processing method using the compound represented by formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an emulsion or ointment is prepared by adding about 5 to 10% by weight of a hydrophilic material and water to produce an emulsion or ointment having a desired consistency.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in a form suitable for rectal administration with a solid as a carrier.
  • Unit-dose suppositories are the most typical dosage form. Suitable excipients include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories can be conveniently prepared by first mixing the pharmaceutical composition with softened or melted excipients, then cooling and mold forming.
  • the above formulation may also include, as appropriate, one or more additional excipient components such as a diluent, a buffer, a flavoring agent, a binder, a surfactant, a Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants).
  • additional excipient components such as a diluent, a buffer, a flavoring agent, a binder, a surfactant, a Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants).
  • other adjuvants may also include penetration enhancers that regulate the isotonic pressure of the drug and blood.
  • a pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared in the form of a powder or a concentrated solution.
  • the dosage level of the drug is about 0.01 mg / kg body weight to 150 mg / kg body weight per day, or 0.5 mg to 7 g per patient per day.
  • inflammation, cancer, psoriasis, allergies / asthma, diseases and discomforts of the immune system, diseases and discomforts of the central nervous system (CNS) effective dosages of drugs for treatment from 0.01 mg / kg body weight to 50 mg / kg body weight per day, or 0.5mg to 3.5g per patient per day.
  • ATP adenosine triphosphate
  • BINAP binaphthyl diphenylphosphine
  • DIBAl-H diisobutylaluminum hydride
  • DIEA or DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DME ethylene glycol dimethyl ether
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EA ethyl acrylate
  • EDCI.HCl 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HATU 2- (7-benzotriazole) -N, N, N ′, N′-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • LAH lithium tetrahydroaluminum
  • LDA lithium diisopropylamide
  • MOMCl chloromethyl methyl ether
  • NEt 3 or Et 3 N or TEA triethylamine
  • NMM N-methylmorpholine
  • Pd 2 (dba) 3 or Pd 2 dba 3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium;
  • Pd (dppf) Cl 2 1,1′-bisdiphenylphosphinoferrocene palladium dichloride
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • PE petroleum ether
  • Pin 2 B 2 pinacol biborate
  • TBAI tetrabutylammonium iodide
  • TBDPSCl tert-butyldiphenylchlorosilane
  • TBSCl tert-butyldimethylchlorosilane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • xantphos 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene
  • XPhos or x-phos 2-dicyclohexylphosphine-2,4,6-triisopropylbiphenyl.
  • the filter cake Transfer to a 100 mL Erlenmeyer flask, add 10 mL of methanol to dissolve, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain 0.700 g of off-white solid. That is M1.
  • Example 1 Compound 1 (4- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -N- (2- (hydroxymethyl) benzyl) -1H-pyrrole-2-methyl Amide) preparation
  • Example 2 Compound 2 (5- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -N- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) thiazole-2- Formamide)
  • Example 6 Compound 6 (8 ′-(5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2 ′-(2- (hydroxymethyl) benzyl) -2 ′, 3 ′ -Dihydro-1′H, 5′H-spiro [oxetane-3,4′-pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine] -1′-one) Preparation
  • Example 7 Compound 7 (2 ′-(5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -5 ′-(2- (hydroxymethyl) benzyl) -5 ′, 6, -Dihydro-4′H, 8′H-spiro [oxetane-3,7′-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepine] -4′-one ) Preparation
  • Example 8 Compound 8 (2- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -7- (chloromethyl) -7- (hydroxymethyl) -5- (2- Preparation of (hydroxymethyl) benzyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazalide-4-one)
  • the commercially available starting materials are used to synthesize the similar compounds in the example compounds to synthesize the example compounds 9-21 in Table 2.
  • Example 22 Compound 22 (N- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -4- (5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl ) Amino) pyrimidin-4-yl) -1H-pyrrole-2-carboxamide)
  • Example 23 Compound 23 (2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -7- (5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl ) Amino) pyrimidin-4-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 24 Compound 24 (8 ′-(5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2 ′-(2- (hydroxymethyl) benzyl) -2 ′, 3 ′ -Dihydro-1′H, 5′H-spiro [azetidin-3,4′-pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine] -1′-one) Preparation
  • Example 25 Compound 25 (8 ′-(5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2 ′-(2- (hydroxymethyl) benzyl) -1-methyl- 2 ′, 3′-dihydro-1′H, 5′H-spiro [azetidine-3,4′-pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine] -1 ′ -Keto) Preparation
  • Examples 26 and 27 Compound 26 (8- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (2- (hydroxymethyl) benzyl) -2 ', 2' -Dimethyl-2,3-dihydro-1H, 5H-spiro [pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine-4,5 '-[1,3] dioxane ] -1-one) and compound 27 (8- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -4,4-bis (hydroxymethyl) -2- (2- (hydroxyl (Methyl) benzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine-1-one)
  • Example 30 Compound 30 (7- (5-chloro-2- (oxetan-3-ylamino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl ) -3,4-Dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 31 Compound 31 (7- (5-chloro-2-((tetrahydrofuran-3-yl) amino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 32 Compound 32 (2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -7- (5-methyl-2- (oxetan-3-ylamino) pyrimidine-4 -Yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 33 Compound 33 (2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -7- (5-methyl-2-((tetrahydrofuran-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl ) -3,4-Dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 34 Compound 34 ((R) -7- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) Preparation of 3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 35 Compound 35 ((R) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -7- (5-methyl-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one) preparation
  • the compound 35d (1.200 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). After nitrogen was replaced three times, the temperature was lowered to 0 ° C, and lithium tetrahydroaluminum (171 mg) was added in portions. The reaction was held at 0 ° C for 1 h.
  • Example 36 Compound 36 ((R) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -7- (2- (isopropylamino) -5-methylpyrimidin-4-yl ) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 42 Compound 42 (8- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -4- ( (Hydroxymethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazalide-1-one)
  • Example 43 Compound 43 (8- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -2,3 -Dihydro-1H, 5H-spiro [pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepine-4,5 '-[1,3] dioxane] -1-one)
  • Dibromo neopentyl glycol (43a, 2.500g) was added to a formaldehyde solution (3.5mL), con.HCl (2mL) was added, and the reaction was heated under reflux for 12hrs. The temperature was lowered, water (25mL) was added, and extraction was performed with DCM (25mL * 2). The organic phases were combined, washed with saturated NaHCO 3 (20 mL * 2), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure to give 2.544 g of an oil, which is compound 43b.
  • Example 44 Compound 44 (8- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -4,4 -Preparation of bis (methoxymethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazalide-1-one)
  • Example 45 Compound 45 ((R) -7- (5-chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2- (5- Preparation of fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • the organic phases were separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. 20.0g of crude.
  • the crude product was pulped with petroleum ether to methyl tert-butyl ether (4: 1) in volume ratio to obtain 14.7 g of pure solid.
  • the product was 18.9 g, which was compound 34j.
  • reaction solution was filtered through diatomaceous earth, the filter cake was washed with ethyl acetate (100mL * 3), and the filtrate was washed with water (100mL * 3).
  • the organic phase was separated, dried, concentrated, and passed through a column (first with pure The dichloromethane was washed away, and then petroleum ether to ethyl acetate (2: 1 to 1: 2) was used to obtain 16.5 g of the product, namely compound 45e.
  • Example 46 Compound 46 ((R) -2- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -7- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (methoxymethyl) -6,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-8- (5H) -one)
  • Example 47 Compound 47 ((R) -7- (5-chloro-3-fluoro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2 -(5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H)- Ketone)
  • Example 48 Compound 48 ((R) -7- (5-chloro-3-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl)- 2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -Keto) Preparation
  • Example 49 Compound 49 (2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -7- (5-methyl-2- (o-tolylamino) pyrimidin-4-yl) -3, Preparation of 4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 50 Compound 50 (7- (5-chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2- (5-fluoro-2- Preparation of (hydroxymethyl) benzyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Example 51 Compound 51 ((R) -7- (5-chloro-2-((4-fluoroyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl)- 2- (5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -Keto) Preparation
  • Example 52 Compound 52 ((R) -7- (5-chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2- (5- Preparation of fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • reaction solution was filtered through diatomaceous earth, the filter cake was washed with ethyl acetate (5 mL * 2), the filtrate was concentrated, and the product was purified by climbing the big plate to obtain 29 mg of compound 52.
  • Example 53 Compound 53 ((R) -7- (5-chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2- (5- Fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3-((methoxymethoxy) methyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -Keto) Preparation
  • Example 54 Compound 54 ((R) -7- (5-chloro-2-((1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) pyridin-4-yl) -2 -(5-fluoro-2- (hydroxymethyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H)- Ketone)
  • Comparative Example 1 Comparative Compound 1 (D1: 7- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -2- (2-hydroxy-1- (3- (trifluoromethyl ) Phenyl) ethyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -one)
  • Comparative Example 2 Comparative compound 2 (D2: (S) -4- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -N- (1- (3-chlorophenyl)- Preparation of 2-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-1-carboxamide)
  • Comparative Example 3 Comparative compound 3 (D3: (S) -4- (5-chloro-2- (isopropylamino) pyridin-4-yl) -N- (1- (3-chlorophenyl)- Preparation of 2-hydroxyethyl) -1-methyl-1H-imidazole-2-carboxamide)
  • the comparative example compounds 4-10 (D4-D10) in Table 6 were synthesized using synthetic methods of the commercially available raw material reference example compounds and comparative compounds in the comparative example compounds.
  • the compound was diluted to the desired concentration with DMSO, 100 ⁇ L was transferred to a 96-well plate, and gradient dilution was performed. Take 10 ⁇ L of compound from each well and mix it with 90 ⁇ L of kinase buffer, and then transfer 5 ⁇ L from each well to a 384-well plate. Add kinase and FAM-labeled peptide and ATP to 1x kinase alkaline buffer to obtain 2.5x enzyme solution and 2.5x peptide solution. Add 10 ⁇ L of 2.5x enzyme solution to the 384-well assay plate. After incubating for 10 minutes at room temperature, add 10 ⁇ L of 2.5x peptide solution to the 384-well plate. After reacting at 28 ° C for a specific time, add 25 ⁇ L of stop buffer to stop the reaction. . After reading the collected data on Caliper, convert the data to percent inhibition:
  • Percent inhibition (maximum value-conversion value) / (maximum value-minimum value) * 100.
  • COLO205 cells were plated in a 96-well plate at 2000 cells at 135 ⁇ L / well. After overnight incubation, a compound solution with a gradient concentration was prepared, and 15 ⁇ L of each concentration of the test compound DMSO solution was added to each well cell. 0 nM (all final DMSO concentrations were 0.5%). Incubate at 37 ° C, 5% CO 2 for 120 hrs. Add 50 ⁇ L of Cell-titer Glo working solution to each well, mix by shaking and incubate at room temperature for 10 minutes, read the luminescence luminescence value with a multi-functional microplate reader, and convert the luminescence value reading to the percent inhibition:
  • Percent inhibition (maximum-reading) / (maximum-minimum) * 100.
  • the “maximum” is the DMSO control; the “minimum” is the acellular control group.
  • Example C Cell proliferation test (HCT 116)
  • HCT 116 cells were plated in a 96-well plate at 1200 cells, 160 ⁇ L / well. After overnight incubation, a compound solution with a gradient concentration was prepared, and 40 ⁇ L of each concentration of the test compound DMSO solution was added to each well cell. The final compound concentration was 30000, 10000, 3333.3, 1111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6, 0 nM (all final DMSO concentrations were 0.5%). Incubate at 37 ° C, 5% CO 2 for 120 hrs.
  • Percent inhibition (maximum-reading) / (maximum-minimum) * 100.
  • the “maximum” is the DMSO control; the “minimum” is the acellular control group.

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Abstract

公开了一种作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物(如式（I）所示)及其药物组合物、制备方法，以及其在治疗ERK介导的疾病中的用途，所述化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。

Description

ERK抑制剂及其应用 技术领域
本发明涉及一系列作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗ERK介导的疾病中的用途。
背景技术
细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着″cross-talking″。在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。
胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAP-KK)→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化，进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的的活化和转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。
ERK包括ERK1和ERK2，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。MAPK激酶ERK1和ERK2广泛表达并参与RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应，它们都包含提供信号特异性的独特N和C末端，激酶结构域还有一个包含31个氨基酸的残基，使其具有功能特异性。在多种细胞类型中，多种有丝分裂原或其他刺激可以激活多种亚型的RAS(HRAS、NRAS和 KRAS)，活化的RAS可以募集和活化各种RAF亚基(包括ARAF、BRAF和CRAF)，从而级联激活MEK1/2，介导下游ERK1和ERK2的磷酸化从而活化ERK1/2，调控其数百种胞浆和细胞核底物的活化和转录，及其相关生物效应的发生。(参考Yoon S，Seger R.The extracellular signal-regulated kinase：multiple substrates regulate diverse cellular functions；Growth Factors 2006，24，21-44)。
RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应在多种疾病，包括脑损伤、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的发生发展中起着关键作用。特别是在癌症中，约98％的胰腺癌、52％结直肠癌和32％肺腺癌发生KRAS突变，以及28％的黑色素瘤发生NRAS基因突变。此外，约40-60％的黑色素瘤，40％的甲状腺癌症和20％的结直肠癌有BRAF突变(参考Vakiani E，solit DB.KRAS and BrAF；KRAS and BRAF；drug targets and predictive biomarkers；Journal of Pathology 2011，223，219-29)。RAS和RAF基因突变导致肿瘤细胞中的ERK被持续激活，引起细胞过度增殖。因此，对于广泛的人类肿瘤，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤治疗途径。
目前处于临床开发阶段的ERK抑制剂有BVD-523、GDC-0994、KO-947、LY-3214996和LTT462等，但都处于临床I/II期的早期研发阶段，目前还没有上市药物，亟待开发有效的ERK抑制剂。
我们发现了一系列新的化合物，其可以在同一信号级联中选择性地抑制ERK。本发明中所述ERK抑制剂应该理解为可以抑制ERK1和/或ERK2。
发明内容
本发明涉及一种作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述化合物结构通式如式(I)所示：
Figure PCTCN2019090221-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2019090221-appb-000002
代表单键或双键；
X或Y任意地选自N或C；
Z或U任意地选自O、S、NR 10或C(R 10) 2，R 10任意地选自H或未取代的或任意取代的C 1-8烷基；
V为(CH 2) n；
E、F、G或H任意地选自N或CH；
R 1或R 2任意地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基或C 1-8烷基取代；或
R 1和R 2一起连同其所连接的原子形成C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基，所述C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基未取代或任意地被卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、-C 1-8烷基-羟基、-C 1-8烷基-卤素、-C 1-8烷基-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基-C 1-8烷氧基-C 1-8烷氧基、-(C＝O)OC 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基取代，或者所述C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基与另外的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、C 6-10芳基或C 5-10杂芳基形成螺环，所述另外的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、C 6-10芳基或C 5-10杂芳基未取代或任意地被C 1-8烷基取代；
R 3任意地选自卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基或C 1-8烷基取代；
R 4任意地选自C 5-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 5-10杂环基，所述C 5-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 5-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基或NR 5R 6取代；
R 5或R 6任意地选自H、卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-10杂环基、-(C＝O)C 5-10杂芳基或-(C＝O)C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-10杂环基、-(C＝O)C 5-10杂芳基或-(C＝O)C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基取代；
所述杂环基或杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
m或n任意地选自0、1、2、3或4。
一些实施方式中，式(I)中的，X和Y均为N。
一些实施方式中，式(I)中的Z和U均为CH。
一些实施方式中，式(I)中的Z为S，U为CH；Z为CH，U为N或Z为N，U为CH。
一些实施方式中，式(I)中的X为C，Z为S，U为N。
一些实施方式中，式(I)中的R 1和R 2均为H。
一些实施方式中，式(I)中的R 1为不存在，R 2为H。
一些实施方式中，式(I)中的R 1和R 2一起连同其所连接的原子形成C 5-8环烷基或C 5-8杂环基，所述C 5-8环烷基或C 5-8杂环基未取代或任意地被F、Cl、羟基、CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-羟基、-C 1-6烷基-氯、-C 1-6烷基-C 1-6烷氧基、-(C＝O)OC 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、苯基、C 5-8杂芳基或C 3-6杂环基取代，或者所述C 5-8环烷基或C 5-8杂环基与另外的C 3-7环烷基、C 3-7杂环基、苯基或C 5-8杂芳基形成螺环，所述另外的C 3-7环烷基、C 3-7杂环基、苯基或C 5-8杂芳基未取代或任意地被C 1-6烷基取代，所述杂环基或杂芳基任意地含有1或2个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
一些实施方式中，式(I)中的
Figure PCTCN2019090221-appb-000003
为
Figure PCTCN2019090221-appb-000004
Figure PCTCN2019090221-appb-000005
一些实施方式中，式(I)中的
Figure PCTCN2019090221-appb-000006
为
Figure PCTCN2019090221-appb-000007
一些实施方式中，式(I)中的n为1。
一些实施方式中，式(I)中的E、F、G和H选自如下的组：
(i)E、F、G和H均为CH；
(ii)E、F、G为CH，H为N；
(iii)E为N，F、G、H为CH；或
(iv)F为N，E、G、H为CH。
一些实施方式中，式(I)中的E、F、G和H均为CH。
一些实施方式中，式(I)中的R 3任意地选自羟基、CN、卤素、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R 3任意地选自羟基、CN、F、Cl、甲基或三氟甲基。
一些实施方式中，式(I)中的R 4任意地选自C 5-6环烷基、苯基、C 5-6杂芳基或C 5-6杂环基，所述C 5-6环烷基、苯基、C 5-6杂芳基或C 5-6杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或NR 5R 6取代。
一些实施方式中，式(I)中的R 4任意地选自苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基未取代或任意地被F、Cl、CN、甲基、三氟甲基或NR 5R 6取代。
一些实施方式中，R 5或R 6任意地选自H、卤素、羟基、C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、C 3-7环烷基、苯基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、C 3-7环烷基、苯基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被F、Cl、羟基、氨基、CN、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C 5-6杂环基、-C 5-6杂芳基、-C 5-6杂环基-C 1-6烷基或-C 5-6杂芳基-C 1-6烷基取代。
一些实施方式中，R 5或R 6任意地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure PCTCN2019090221-appb-000008
Figure PCTCN2019090221-appb-000009
Figure PCTCN2019090221-appb-000010
一些实施方式中，式(I)中的R 4选自
Figure PCTCN2019090221-appb-000011
Figure PCTCN2019090221-appb-000012
Figure PCTCN2019090221-appb-000013
一些实施方式中，式(I)中的R 4为
Figure PCTCN2019090221-appb-000014
一些实施方式中，式(I)中的m任意地选自0、1或2。
本发明进一步提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
1)4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羟甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
2)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
3)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
4)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
5)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
6)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
7)2′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-5′-(2-(羟甲基)苄基)-5′，6，-二氢-4′H，8′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓]-4′-酮；
8)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羟甲基)-5-(2-(羟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓-4-酮；
9)2′-(4-氯-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[环丙烷-1，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
10)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
11)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羟甲基)苄基)-7，8-二氢-5H，9H-螺[咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂-6，3′-氧杂环丁烷]-9-酮；
12)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
13)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氮杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
14)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪 -1(2H)-酮；
15)2-(4-氯-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
16)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
17)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1′-酮；
18)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
19)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪1(2H)-酮；
20)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
21)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
22)N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
23)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或
24)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-1-甲基-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[吖丁啶-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮
25)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氮杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
26)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2′，2′-二甲基-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
27)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-4，4-双(羟甲基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
28)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，2′-二甲基-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
29)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(羟甲基)-2，3，4，5- 四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
30)7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
31)7-(5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
32)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
33)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
34)(R)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
35)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
36)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
37)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-7-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
38)2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
39)2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2′，3′二氢-1′H，5′H螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；或
40)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
41)7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
42)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(羟基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
43)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
44)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(甲氧基甲 基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
45)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
46)(R)-2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-(5H)-酮；
47)(R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
48)(R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
49)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(邻甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
50)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
51)(R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
52)(R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
53)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
54)(R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
55)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
56)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)-2，3，4，5-4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
57)甲基7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯；
58)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
59)(R)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-3，4-二氢 吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
60)(R)-7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
61)(3R)-7-(5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
62)(R)-7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
63)(R)-7-(5-氯-2-((3，3-二氟环丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
64)(R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
65)(R)-7-(5-氯-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
66)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
67)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
68)(R)-7-(5-氯-2-((4，4-二氟环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
69)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
70)(R)-7-(5-氯-2-(环丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
71)(R)-7-(5-氯-2-(((1R，4R)-4-羟基环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
72)(R)-7-(5-氯-2-(环己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
73)7-(5-氯-2-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
74)(R)-7-(5-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4- 二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
75)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
76)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
77)(R)-7-(5-氯-2-(环戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
78)(3R)-7-(5-氯-2-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
79)(3R)-7-(5-氯-2-((5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
80)(R)-7-(5-氯-2-((5-甲基异恶唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
81)(R)-7-(5-氯-2-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
82)(R)-7-(5-氯-2-(恶唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
83)(R)-7-(5-氯-2-((3-甲基异恶唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
84)(R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
85)(R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
86)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
87)(R)-7-(5-氯-2-((3-甲基异恶唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
88)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
89)(R)-7-(5-氯-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄 基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
90)(R)-7-(5-氯-2-((4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
91)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
92)(R)-7-(5-氯-2-(异恶唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
93)(R)-7-(5-氯-2-(异恶唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
94)(R)-7-(5-氯-2-((6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
95)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
96)(R)-7-(5-氯-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
97)(R)-7-(5-氯-2-((1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
98)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
99)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
100)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
101)(R)-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)烟腈；
102)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
103)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
104)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)-6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
105)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
106)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
107)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
108)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
109)(R)-7-(5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
110)7-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
111)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
112)(R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
113)(R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
114)(R)-7-(5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
115)(R)-7-(5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
116)(R)-7-(5-氯-2-((恶唑-4-亚甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3，4-二氢吡咯[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
117)(R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺；
118)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
119)(R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代 -3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羟基甲基)苄腈；
120)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
121)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
122)N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
123)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
124)7-(5-氯-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
125)7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
126)7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
127)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
128)7-(5-氯-2-((3，3-二氟环丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
129)7-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
130)(R)-7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
131)(R)-7-(5-氯-2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
132)7-(2-((2-乙基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
133)7-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
134)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4- 二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
135)7-(2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
136)7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
137)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
138)7-(2-((4-氯-2-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
139)4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-N-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
140)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
141)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
142)7-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
143)7-(2-(苯并[d]恶唑-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
144)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)嘧啶哌啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
145)7-(2-((2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
146)7-(2-((2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
147)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
148)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
149)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二 氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
150)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羟基甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
151)4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-氧-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)烟腈；
152)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
153)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
154)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
155)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
156)7-(5-氯-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
157)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
158)7-(2-((2，3-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
159)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((6-异丙氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
160)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
161)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
162)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
163)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
164)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4- 基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
165)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
166)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
167)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-5-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮；或
168)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3，4，5-三氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗剂量的本发明的至少任意一种结构式(I)所示化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物中结构式(I)所示化合物与所述辅料的重量比为0.0001-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
作为优选，所述应用为制备治疗由ERK介导的疾病的药物。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作为优选，所述应用为用作ERK抑制剂。
作为优选，所述应用为用作ERK1和/或ERK2抑制剂。
本发明还提供了一种在治疗对象上施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或药物组合物治疗和/或预防由ERK介导的疾病的方法。
作为优选，在上述方法中，所述ERK包括ERK1和/或ERK2。
作为优选，在上述方法中，所述ERK介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内 膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌、脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或药物组合物或药物组合物，所述癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作为优选，在上述方法中，所述的治疗对象为人类。
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本文中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C 1-8烷基”中的“C 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
烯基和炔基包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C 2-8烯基”和“C 2-8炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本文中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”，在本文中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本文中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、-OR 1、-SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-O-S(O 2)OR 1、-O-S(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基 的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、盐酸、羟乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本文中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统 一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合 物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
ATP：三磷酸腺苷；
BINAP：联萘二苯磷；
B 2(pin)或Pin 2B 2或(BPIN) 2：联硼酸频那醇酯；
CDCl 3：氘代氯仿；
DCE：二氯乙烷；
DCM：二氯甲烷；
DIBAl-H：二异丁基氢化铝；
DIEA或DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DME：乙二醇二甲醚；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：丙烯酸乙酯；
EDCI.HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et 3N：三乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
h或hrs：小时；
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
HOBt：1-羟基苯并三唑；
KOAc：醋酸钾；
LAH：四氢铝锂；
LDA：二异丙基氨基锂；
LC-MS：液相色谱-质谱；
MeCN：乙腈；
MeI：碘甲烷；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
MOMCl：氯甲基甲醚；
NEt 3或Et 3N或TEA：三乙胺；
NMM：N-甲基吗啡啉；
Pd 2(dba) 3或Pd 2dba 3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
Pd(dppf)Cl 2：1，1′-双二苯基膦基二茂铁二氯化钯；
Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯；
PE：石油醚；
Pin 2B 2：频哪醇联硼酯；
(PPh 3) 2PdCl 2：双三苯基磷二氯化钯；
RT或rt：室温；
TBAI：四丁基碘化铵；
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷；
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；
t-BuOH：叔丁醇；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层色谱分析；
xantphos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；
XPhos或x-phos：2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯。
中间体M1的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000015
步骤1：化合物M1-2的制备
将化合物M1-1(4.500g)溶于乙醇(20mL)中，加入异丙胺(5.200g)，80℃下搅拌反应12hrs，反应液减压浓缩，加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分层，有机相用水50mL再洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得到3.500g淡黄色油状液体。即M1-2。
LC-MS[M+H] +＝297.0。
步骤2：化合物M1-3的制备
将化合物M1-2(3.400g)溶于DME(20mL)中，加入(5-(甲氧基羰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)硼酸(5.600g)，Pd(PPh 3) 4(1.300g)，碳酸钠(2.400g)溶于水(3mL)加入反应液中，氮气保护，80℃下搅拌反应12hrs。过滤，滤饼用10mL乙酸乙酯洗两次，母液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分层，有机相用50mL水再洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得到3.700g黄色固体。即M1-3。
LC-MS[M+H] +＝448.1。
步骤3：化合物M1的制备
将化合物M1-3(1.000g)溶于THF(20mL)中，LiOH.H 2O(0.280g)溶于水(2mL)加入反应液中，70℃下搅拌反应12hrs。将反应液直接减压浓缩，残余物加入2mL水使之刚好溶解，慢慢加入盐酸(6N)调pH＝6-7，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用2mL水洗两次，滤饼转入100mL锥形瓶中，加入甲醇10mL溶解，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到0.700g灰白色固体。即M1。
LC-MS[M+H] +＝280.1。
中间体M2的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000016
将2-(氨基甲基)苄醇(M2-1，200mg)、TBSCl(94mg)和咪唑(3.5mg)溶解于CH 3CN(5mL)中，室温下搅拌反应12hrs。反应液加入10mL EtOAc，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得210mg无色油状物，即M2。
LC-MS[M+H] +＝252.2。
中间体M3的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000017
步骤1：化合物M3-1的制备
将5-氯-4-碘-N-异丙基吡啶-2-胺(M1-2，5.000g)溶于DMF(50mL)中，依次加入Pin 2B 2(6.500g)和醋酸钾(3.700g)，氮气鼓泡5min后，置于105℃油浴反应16hrs。待反应液冷却 到室温后，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，100mL)，乙酸乙酯萃取(2*100mL)，除去部分未反应完全的原料以及杂质，水相用稀盐酸(1mol/L)调节pH＝7，乙酸乙酯萃取(3*100mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的油状黄色产物4.400g。
LC-MS[M+H] +＝215.1。
步骤2：化合物M3的制备
将化合物(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)硼酸(M3-1，214mg)、5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(M3-2，221mg)、Pd(PPh 3) 4(57mg)和碳酸铯(390mg)悬着于1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，鼓泡三分钟后，氮气置换三次，于100℃反应16hrs。反应液冷却后，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，10mL)，室温搅拌2hrs。乙酸乙酯萃取除去部分杂质，水相用稀盐酸(1mol/L)调节pH＝5，析出固体后过滤得280mg产品。
LC-MS[M+H] +＝298.0。
中间体M4的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000018
将化合物5-溴-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(M4-1，0.100g)溶于乙腈(2mL)中，加入(Boc) 2O(0.110g)、DMAP(0.020g)，室温下搅拌反应12hrs。将反应液直接减压浓缩，残余物加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析分离纯化得到80mg淡黄色油状液体，即M4。
LC-MS[M+H] +＝319.0。
中间体M5的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000019
步骤1：化合物M5-2的制备
在100mL三口瓶中，加入1-(叔丁基)-3，3-二乙基氮杂环丁烷-1，3，3-三羧酸酯(M5-1，5.000g)和甲醇50mL，氮气置换三次后，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(1.300g)，加毕，升至室温后保温反应3hrs。反应毕，减压浓缩，残余物柱层析(DCM∶MeOH＝5∶1)，分离得到白色固体产物3.400g。
LC-MS[M+H] +＝218.1。
1H NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ4.80(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.50(s，2H)，3.44(s，2H)，3.43(s，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2：化合物M5的制备
在100ml三口瓶中，将3，3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(M5-2，3.400g)和三苯基磷(9.100g)溶于120mL无水二氯甲烷中，降温至0℃后，在氮气保护下缓慢分批加入四溴化碳(11.500g)，保温反应5hrs。反应毕，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝9∶1)，分离得到白色固体1.200g。
LC-MS[M+H] +＝342.0。
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ3.77(s，4H)，3.76(s，4H)，1.47(s，9H)。
中间体M6的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000020
步骤1：化合物M6-2的制备
将4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(M6-1，50.000g)和Boc酸酐(64.000g)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入三乙胺(74.400g)和4-二甲氨基吡啶(2.000g)，抽真空N 2置换三次，降温至0℃，滴加Boc酸酐(64.000g)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加时间为1h，0℃下反应1h，反应毕，滴加水(100mL)，过滤，脱溶，快速柱层析分离产物56.200g。
LC-MS[M+H] +＝304.0。
步骤2：化合物M6的制备
将化合物M6-2(100.000g)和联硼酸频那醇酯(167.000g)溶解于二氧六环(500mL)中，加入醋酸钾(81.000g)、(PPh 3) 2PdCl 2(5.000g)和Pd(dppf)Cl 2(5.000g)，抽真空N 2置换三次，混合物100℃保温反应3hrs。反应毕，降温至50℃以下，脱溶，加入石油醚(500mL)，过滤，脱溶后再次加入石油醚(1000mL)，搅拌45min，过滤，滤液冷却至0-5℃，有固体析出，过滤，滤饼烘干，得化合物180.000g。
LC-MS[M+H] +＝352.2。
中间体M7的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000021
将二溴新戊二醇(M7-1，5.000g)溶于丙酮(50mL)中，加入对甲苯磺酸(1.300g)，反应混合物加热回流反应10hrs。冷却，反应混合物减压浓缩，加水(50mL)和EtOAc(50mL)，用NaHCO 3调PH＝7-8，分出有机相，EtOAc(50mL)继续萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝100∶1-10∶1)纯化得固体702mg，即化合物M7。
LC-MS[M+H] +＝301.0。
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ3.81(s，4H)，3.59(s，4H)，1.43(s，6H)。
中间体M8的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000022
步骤1：化合物M8-2的制备
将2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(M8-1，1.000g)溶于THF(30mL)中，冷却至0℃，缓慢加入氢化锂铝(640mg)，室温反应2hrs。将反应液冷却到0℃，依次缓慢加入水(0.64mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.64mL)和水(1.9mL)，再加入无水硫酸钠，搅拌10min后，过滤，滤液浓缩得850mg的M8-2，直接用于下一步反应。
LC-MS[M+H] +＝156.1。
步骤2：化合物M8-4的制备
向化合物M8-3(1.000g)和M8-2(980.06mg)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(1.070g)、EDCI(1.230g)和DIEA(2.040g，2.83mL)，25℃下搅拌12hrs。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(PE∶EA＝5∶1至1∶1)得到化合物M8-4(2.000g)为棕色油状物。
LC-MS[M+H] +＝327.0。
步骤3：化合物M8-5的制备
向化合物M8-4(1.900g)和碳酸铯(4.750g)的DMF(20mL)溶液中加入二溴乙烷(2.180g)，100℃下搅拌1h。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合 并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(PE∶EA＝5∶1至1∶1)得到化合物M8-4(1.300g)为棕色油状物。
LC-MS[M+H] +＝353.0。
步骤4：化合物M8的制备
N 2保护下，向化合物M8-5(1.300g)和B 2(pin)(1.120g)的二氧六环(15mL)溶液中加入乙酸钾(541.73mg)、Pd 2(dba) 3(168.39mg)和x-phos(350.87mg)，N 2置换三次，90℃下搅拌1h。反应液加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(PE∶EA＝5∶1至1∶1)到(DCM∶MeOH＝1∶0至20∶1)得到化合物M8(1.100g)为灰白色固体。
LC-MS[M+H] +＝401.2。
中间体M9的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000023
将M9-1(0.500g)溶解于DCM(10mL)中，加入DMAP(30mg)、三乙胺(0.490g)，反应混合物降温0℃，滴加TBSCl(0.550g)的DCM溶液，滴毕常温搅拌反应过夜。反应混合物用DCM(10mL)稀释，加水(20mL*2)洗涤，有机相无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝100∶0-1∶1)纯化得0.420g油状物，即化合物M9。
LC-MS[M+H] +＝320.2。
中间体M10的制备：
Figure PCTCN2019090221-appb-000024
0℃、N 2保护下，向化合物M10-1(15.000g)的THF(400mL)溶液中分批加入NaH(8.030g)，0℃下搅拌0.5小时。-20℃下加入M10-2(41.750g)，25℃下搅拌2小时。0℃下反应液加冰水(500mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品用DCM(30mL)稀释，PE(200mL)缓慢加入到反应液中，有固体析出，过滤后滤饼即为化合物M10(18.700g)为黄棕色固体。
LC-MS[M+H] +＝335.0。
实施例1：化合物1(4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羟甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000025
步骤1：化合物1a的制备
将化合物M1(200mg)、M2(214mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)和DIEA(0.35mL)溶解于DMF(5mL)中，室温下搅拌反应12hrs。反应液加入EtOAc(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得180mg无色油状物，即1a。
LC-MS[M+H] +＝513.2。
步骤2：化合物1的制备
将化合物1a(100mg)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(0.5mL)，室温下搅拌反应2hrs。反应液加入DCM(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得7.4mg黄色油状物，即化合物1。
LC-MS[M+H] +＝399.2。
实施例2：化合物2(5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000026
步骤2：化合物2的制备
将化合物M3(700mg)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIPEA(1.2mL)和HATU(1.100g)，室温搅拌5min后，加入M8-2(437mg)，室温继续搅拌30min。乙酸乙酯稀释(50mL)，5％氯化锂水溶液洗涤(3*30mL)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱得产品566mg。
LC-MS[M+H] +＝435.1。
以市售原料参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成实施例化合物3-5。
表1
Figure PCTCN2019090221-appb-000027
实施例6：化合物6(8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000028
步骤1：化合物6a的制备
将M1(1.500g)溶解于DMF中，加入HOBt(869mg)、EDCI.HCl(2.049g)、DIEA(2.078g)和2-(氨基甲基)苄醇(883mg)，上述混合物搅拌反应过夜。向反应混合物中加入水，并用EtOAc(100mL*3)萃取，有机相用盐水(30mL*4)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得1.456g化合物6a。
LC-MS[M+H] +＝399.2。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)＝12.04-11.59(m，1H)，8.61(t，J＝5.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.57(s，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，5.20(t，J＝5.3Hz，1H)，4.62(d，J＝5.1Hz，2H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)，3.94(qd，J＝6.6，13.5Hz，1H)，1.14(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤2：化合物6的制备
在氮气保护下，将化合物6a(1.456g)溶解于DMA(40mL)中，加入3，3-双溴甲基-1-氧杂环丁烷(890mg)、碳酸铯(3.568g)，加热100℃反应1h。LC-MS检测反应完毕，混合物降温后倒入冰水中，用EtOAc(100mL*3)萃取，合并有机相，饱和盐水(30mL*4)洗 涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得706mg化合物6。
LC-MS[M+H] +＝481.2。
实施例7：化合物7(2′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-5′-(2-(羟甲基)苄基)-5′，6，-二氢-4′H，8′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓]-4′-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000029
步骤1：化合物7b的制备
将7a(200mg)和M4(356mg)溶于二氧六环(5mL)中，碳酸铯(606mg)溶于1mL水中加入反应液中，氮气保护下加入Pd(PPh 3) 4(107mg)，反应液升温至100℃搅拌反应12hrs。反应液用硅藻土过滤，滤饼用EtOAc(50mL)洗一次，母液直接减压浓缩后，残余物用柱层析纯化得210mg无色油状液体，即化合物7b。
LC-MS[M+H] +＝409.2。
步骤2：化合物7c的制备
将7b(210mg)溶于甲醇(10mL)中，加入浓盐酸(1mL)，室温下搅拌反应2hrs。反应液直接减压浓缩，得到残余物320mg，即7c。
LC-MS[M+H] +＝309.1。
步骤3：化合物7d的制备
将化合物7c(320mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入NaOH(208mg)，回流反应12hrs，反应液直接减压浓缩，残余物加入1mL水，用浓盐酸调pH＝6-7，有白色固体析出，过滤，滤饼用1mL水洗两次，将滤饼转入100mL锥形瓶中，用甲醇溶解后加入硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到200mg白色固体，即7d。
LC-MS[M+H] +＝281.1。
步骤4：化合物7e的制备
将化合物7d(200mg)、2-(氨基甲基)苄醇(117mg)、HOBt(116mg)、EDCl.HCl(165mg) 和DIEA(0.38mL)溶解于DMF(10mL)中，室温下搅拌反应12hrs。反应液加入EtOAc(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得180mg无水油状化合物，即7e。
LC-MS[M+H] +＝400.2。
步骤5：化合物7的制备
将化合物7e(180mg)溶于DMA(5mL)中，加入3，3-双溴甲基-1-氧杂环丁烷(107mg)，碳酸铯(440mg)，100℃下搅拌反应2hrs，反应液加入10mL乙酸乙酯，分层，有机相用水10mL再洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得到85mg白色固体化合物7。
LC-MS[M+H] +＝482.2。
实施例8：化合物8(2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羟甲基)-5-(2-(羟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓-4-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000030
将化合物7(50mg)溶于甲醇(3mL)中，加入浓盐酸(1mL)，室温下搅拌反应2hrs，反应液直接减压浓缩后，残余物加入饱和碳酸钠溶液调pH＝7-8，再加入10mL乙酸乙酯，分层，有机相用水10mL再洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得到15mg白色固体化合物8。
LC-MS[M+H] +＝518.2。
以市售原料参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成表2中实施例化合物9-21。
表2
Figure PCTCN2019090221-appb-000031
Figure PCTCN2019090221-appb-000032
实施例22：化合物22(N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000033
步骤1：化合物22b的制备
将1-Boc-2-(甲氧基羰基)吡咯-4-硼酸频那醇酯(M6，21.500g)和2，4-二氯-5-甲基嘧啶(22a，10.000g)溶于二氧六环(200mL)中，加入磷酸钾(39.000g)、Pd(PPh 3) 4(2.100g)以及水(50mL)，抽真空N 2置换三次，混合物80℃保温反应3hrs。反应毕，减压浓缩除去二氧六环，加入100mL水，EtOAc萃取(150mL*2)，合并有机相，并用100mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析分离产物36.102g。
LC-MS[M+H] +＝352.1。
步骤2：化合物22c的制备
将化合物22b(5.000g)和1-甲基-5-氨基吡唑(22f，1.517g)溶解于t-BuOH(100mL)中，加入碳酸铯(10.200g)和3G Btrettphos Precatalyst(772mg)，抽真空N 2置换三次，混合物80℃保温反应3hrs。减压浓缩除去t-BuOH，加入80mL水，EtOAc萃取(100mL*2)，合并有机相，并用80mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析分离产物44.100g。
LC-MS[M+H] +＝413.2。
步骤3：化合物22d的制备
将化合物22c(3.000g)溶解于二氧六环(50mL)中，加入10mL 6N HCl室温搅拌5hrs。反应毕，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，EtOAc萃取(50mL*3)，合并有机相，并用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得2.200g化合物22d。
LC-MS[M+H] +＝313.1。
步骤4：化合物22e的制备
将化合物22d(2.200g)溶解于MeOH(50mL)中，加入氢氧化钠(3.000g)和水(50mL)，60℃搅拌2hrs。反应毕，减压浓缩除去甲醇，用PE∶EA＝2∶1萃取，水相用盐酸调pH至5-6， 淡黄色固体析出，抽滤，得目标化合物61.8g。
LC-MS[M+H] +＝299.1。
步骤5：化合物22的制备
将化合物22e(500mg)和化合物2b(466mg)溶于DMF(15mL)中，加入HOBt(405mg)和EDCIHCl(850mg)，最后加入DIPEA(970mg)，常温反应3hrs，加入30mL水，EA萃取(20mL*3)，合并有机相，并用饱和盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得268mg。
LC-MS[M+H] +＝436.2。
实施例23：化合物23(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000034
将化合物22(100mg)和1，2-二溴乙烷(128mg)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸铯(225mg)，80℃反应3hrs。反应毕，加入水(20mL)，EA萃取(20mL*3)，合并有机相，并用饱和盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得28mg。
LC-MS[M+H] +＝462.2。
实施例24：化合物24(8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氮杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000035
步骤1：化合物24b的制备
将化合物6a(1.000g)和化合物M5(928mg)溶于DMA(30mL)中，加入碳酸铯(2.400g)，加热100℃反应1h。TLC检测反应完毕，反应混合物冷却至室温，加冰水(60mL)，EtOAc(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL*4)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得880mg，即化合物24b。
LC-MS[M+H] +＝580.3。
步骤2：化合物24的制备
将化合物24b(880mg)于1，4-二氧六环(18mL)中，加入6N HCl(2mL)，常温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，反应混合物减压浓缩一半溶剂，加EtOAc(40mL)，用饱和NaHCO 3调pH＝7-8，分出有机相，水相继续用EtOAc∶THF＝1∶1(50mL*4)萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物EA打浆，得700mg，即化合物24。
LC-MS[M+H] +＝480.2。
实施例25：化合物25(8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-1-甲基-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[吖丁啶-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000036
将化合物24(200mg)溶于6mL二氯甲烷中，加入35％甲醛水溶液(288mg)和乙酸(60mg)，室温搅拌2hrs，反应毕，降温至0℃分批加入硼氢化钠(100mg)，加毕，升至室温搅拌2hrs。反应液直接拌样柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)，分离产物10mg。
LC-MS[M+H] +＝494.2。
实施例26和27：化合物26(8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2′，2′-二甲基-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮)和化合物27(8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-4，4-双(羟甲基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000037
步骤1：化合物26的制备
将化合物6a(100mg)溶解于DMF(5mL)中，加入M7(80mg)，碳酸铯(244mg)，加热80℃反应1.5hrs。TLC检测反应完毕，反应混合物冷却至室温，加冰水(10mL)，EtOAc(15mL*2)萃取，合并有机相，饱和盐水(3mL*4)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析得粗品65mg，即化合物26。
LC-MS[M+H] +＝539.2。
步骤2：化合物27的制备
将化合物粗品26(65mg)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1N HCl(2mL)，加热30℃ 反应1h。反应混合物加NaHCO 3调pH＝7-8，EtOAc(5mL*3)萃取，有机相无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(EtOAc)纯化得固体18mg，即化合物27。
LC-MS[M+H] +＝499.3。
以市售原料参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成表3中的实施例化合物28和29。
表3
Figure PCTCN2019090221-appb-000038
实施例30：化合物30(7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000039
步骤1：化合物30c的制备
向化合物30a(2.000g)和30b(1.140g)的DMSO(20mL)溶液中加入三乙胺(5.500g，7.58mL)，90℃下搅拌4hrs。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(PE∶EA＝1∶0至10∶1)得到化合物30c(800mg)为黄色固体。
LC-MS[M+H] +＝311.0。
步骤2：化合物30的制备
N 2保护下，向化合物30c(300mg)和化合物M8(502.71mg)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中加入碳酸钾(400.57mg)和Pd(pph 3) 4(111.58mg)，N 2置换三次，80℃下搅拌1h。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过制备TLC版分离纯 化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到化合物30(134mg)为黄白色固体。
LC-MS[M+H] +＝457.1。
实施例31：化合物31(7-(5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000040
步骤1：化合物31b的制备
向化合物30a(1.000g)和31a(954.87mg)的DMSO(10mL)溶液中加入三乙胺(1.970g，2.71mL)，90℃下搅拌4hrs。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(PE∶EA＝1∶0至10∶1)得到化合物31b(650mg)为黄色固体。
LC-MS[M+H] +＝325.0。
步骤2：化合物31的制备
N 2保护下，向化合物31b(300mg)和化合物M8(443.98mg)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中加入碳酸钾(383.26mg)和Pd(pph 3) 4(106.76mg)，N 2置换三次，80℃下搅拌1h。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过制备TLC版分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到化合物31(145mg)为灰白色固体。
LC-MS[M+H] +＝471.1。
实施例32：化合物32(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000041
步骤1：化合物32a的制备
将将化合物22b(5.000g)溶于二氧六环(80mL)中，加入6N盐酸(20mL)，常温搅拌反应2hrs，然后加热60℃反应12hrs，TLC检测反应毕。反应混合物减压浓缩，加水50mL，直接过滤得白色固体即化合物32a，直接用于下一步。
LC-MS[M+H] +＝252.1。
步骤2：化合物32b的制备
将上述化合物32a(粗品)溶解于THF(100mL)中，然后加入LiOH(8.000g)的水(100mL)溶液，加热回流反应5hrs。减压浓缩除去有机溶剂，加4N HCl调pH＝6-7，过滤，滤饼水洗，烘干得白色固体2.955g。
LC-MS[M+H] +＝238.0。
步骤3：化合物32c的制备
将化合物32b(2.955g)溶解于DMF(60mL)中，加入HOBt(2.013g)、EDCI.HCl(4.739g)、化合物M8-2(2.312g)和DIEA(4.808g)，上述混合物搅拌反应过夜。向反应混合物中倒入冰水(50mL)中，加EtOAc(30mL)，析出固体。过滤，滤饼水洗，PE∶EA(1∶1)洗涤，烘干得4.025g化合物32c。
LC-MS[M+H] +＝375.1。
步骤4：化合物32d的制备
将化合物32c(1.000g)和1，2-二溴乙烷(752mg)溶于DMA(20mL)中，加入碳酸铯(2.600g)，80℃反应1.5hrs。反应毕，滴加水(40mL)析出固体，过滤，滤饼水洗，PE∶EA(2∶1)洗涤，烘干得0.855g化合物32d。
LC-MS[M+H] +＝401.1。
步骤5：化合物32的制备
将化合物32d(200mg)和3-氧杂环丁胺(365mg)溶于DMSO(3mL)中，加入三乙胺(404mg)，封管加热130℃反应7hrs。反应混合物冷却至室温，加水(10mL)，EA萃取(20mL*3)，合并有机相，并用饱和盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得49.8mg。
LC-MS[M+H] +＝438.4。
实施例33：化合物33(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000042
将化合物32d(250mg)和3-氨基四氢呋喃盐酸盐(540mg)溶于DMSO(10mL)中，加入三乙胺(1.134g)，封管加热130℃反应8hrs。反应混合物冷却至室温，加水(20mL)，EA萃取(30mL*3)，合并有机相，并用饱和盐水(10mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得71.9mg。
LC-MS[M+H] +＝452.4。
实施例34：化合物34((R)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000043
步骤1：化合物34b的制备
将化合物34a(25.000g)溶于无水THF(150mL)中，加入N-甲基吗啡啉(12.5mL)，液氮降温至-15℃，N 2保护下缓慢滴加氯甲酸异丁酯(15.0mL)，滴毕，开始滴加溶有硼氢化钠(13.000g)的水溶液(30mL)，40min内滴完，-15℃搅拌2hrs。反应结束，反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，加入水(100mL)，稀盐酸调pH至6-7，再用EtOAc(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL*3)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得21.000g，即化合物34b。
LC-MS[M+H] +＝206.1。
步骤2：化合物34c的制备
将咪唑(27.300g)、三乙胺(23.100g)和二氯甲烷(500mL)加入到1000mL三口烧瓶中，抽真空，N 2保护，液氮降温至-50℃，开始滴加二氯亚砜(15.900g)，滴毕，将化合物34b(21.000g)溶于二氯甲烷(150mL)中，-50℃下滴加入上述反应体系中，40min内滴完，保温反应2hrs。反应毕，将反应液加入到冰水(300mL)中，分液，水相再用二氯甲烷(150mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(150mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(DCM)纯化得21.300g，即化合物34c。
LC-MS[M+H] +＝252.1。
步骤3：化合物34d的制备
将化合物34c(21.300g)、乙腈(185mL)、水(100mL)和三氯化钌加入到500mL三口烧瓶中，降温至0℃，分批加入高碘酸钠(22.400g)，0℃搅拌3hrs，反应毕，反应混合物中加入EtOAc(500mL)和水(300mL)，分液，水相再用EtOAc(300mL)萃取，合并有机相，饱和盐水(300mL*2)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得棕色液体21.900g，即化合物34d。
LC-MS[M+H] +＝268.1。
步骤4：化合物34f的制备
将化合物34d(10.000g)和4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(34e，5.100g)溶于二氧六环(150mL)中，加入18-冠醚-6，氮气保护下加入碳酸钾(31.000g)，60℃下保温反应5hrs，反应毕，冷却至室温后，将反应混合物过滤，滤液浓缩，浓缩残余物加入水(150mL)搅拌，用EtOAc(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和盐水(100mL*2)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得浅棕色固体10.100g，即化合物34f。
LC-MS[M+H] +＝391.1。
步骤5：化合物34h的制备
将化合物34f(5.100g)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下，0℃加入15％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(100mL)，室温搅拌1h，反应毕，浓缩脱溶，接着加入7N氨的甲醇溶液(40mL)，室温搅拌6hrs。反应液浓缩后加入二氯甲烷(200mL)，水洗(100mL*2)，饱和盐水洗(100mL)，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得固体3.000g，即化合物34h。
LC-MS[M+H] +＝259.0。
步骤6：化合物34j的制备
将化合物34h(3.000g)溶于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下加入NaH(510mg)，室温搅拌0.5h后分批加入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯(34i，2.900g)，室温搅拌0.5h，反应 毕，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用EtOAc(100mL*2)萃取，合并有机相，水(100mL)，洗饱和盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得固体4.5g，即化合物34j。
LC-MS[M+H] +＝425.0。
步骤7：化合物34k的制备
将化合物34j(3.500g)、联硼酸频哪醇酯(5.200g)、醋酸钾(1.300g)和XPhos(0.800g)溶于1，4-二氧六环(50mL)中，氮气保护下加入Pd 2(dba) 3(380mg)，90℃保温反应2hrs，反应毕，将反应混合物过滤，滤液浓缩，浓缩残余物加入水(100mL)搅拌，用EtOAc(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化得3.600g，即化合物34k。
LC-MS[M+H] +＝473.2。
步骤8：化合物34l的制备
将化合物34k(3.600g)、5-氯-4-碘-N-异丙基吡啶-2-胺(M1-2，2.700g)、碳酸钠(2.，00g)溶于DMF(36mL)和水(30mL)的混合液中，氮气保护下加入(PPh 3) 2PdCl 2(380mg)，80℃保温反应2hrs，反应毕，加入EtOAc(50mL)和水(50mL)搅拌，分液，水相用EtOAc(50mL*2)萃取，合并有机相，水洗(50mL*2)，饱和盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得2.200g，即化合物341。
LC-MS[M+H] +＝515.2。
步骤9：化合物34的制备
将化合物34l(2.200g)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换三次后，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(327mg)，0℃保温反应1h，反应毕，缓慢加入水(0.3mL)淬灭反应，再加入15％的氢氧化钠水溶液(0.3mL)，最后加入水(0.9mL)，搅拌5min后加入无水Na 2SO 4干燥30min，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，残余物柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得768mg，即化合物34。
LC-MS[M+H] +＝487.3。
实施例35：化合物35((R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000044
步骤1：化合物35b的制备
将化合物34k(1.900g)和2，4-二氯-5-甲基嘧啶(35a，648mg)溶于二氧六环(20mL)中，加入磷酸钾(2.500g)，Pd(PPh 3) 4(139mg)以及水(5mL)，抽真空N 2置换三次，混合物80℃保温反应3hrs。反应毕，减压浓缩除去二氧六环，加入50mL水，EtOAc萃取(50mL*2)，合并有机相，并用50mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析分离产物35b为1.800g。
LC-MS[M+H] +＝473.1。
步骤2：化合物35d的制备
将化合物35b(1.800g)和1-甲基-5-氨基吡唑(22f，407mg)溶解于t-BuOH(20mL)中，加入碳酸铯(2.700g)和3G Btrettphos Precatalyst(207mg)，抽真空N 2置换三次，混合物80℃保温反应3hrs。减压浓缩除去t-BuOH，加入30mL水，EtOAc萃取(30mL*2)，合并有机相，并用30mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析分离产物35d为1.200g。
LC-MS[M+H] +＝534.2。
步骤3：化合物35的制备
将化合物35d(1.200g)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换三次后，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(171mg)，0℃保温反应1h，反应毕，缓慢加入水(0.2mL)淬灭反应，再加入15％的氢氧化钠水溶液(0.2mL)，最后加入水(0.6mL)，搅拌5min后加入无水Na 2SO 4干燥30min，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得500mg，即化合物35。
LC-MS[M+H] +＝506.2。
实施例36：化合物36((R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000045
步骤1：化合物36a的制备
将化合物35b(1.500g)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换三次后，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(243mg)，0℃保温反应1h，反应毕，缓慢加入水(0.3mL)淬灭反应，再加入15％的氢氧化钠水溶液(0.3mL)，最后加入水(0.9mL)，搅拌5min后加入无水Na 2SO 4干燥30min，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得800mg，即化合物36a。
LC-MS[M+H] +＝445.1。
步骤2：化合物36的制备
将化合物36a(800mg)溶于DMSO(10mL)中，加入异丙胺(1.100g)和三乙胺(1.800g)，150℃微波反应1h。反应毕，加入水(20mL)，EA萃取(20mL*3)，合并有机相，并用饱和盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得350mg，即化合物36。
LC-MS[M+H] +＝468.3。
以市售原料参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成表4中的实施例化合物37-41。
表4
Figure PCTCN2019090221-appb-000046
Figure PCTCN2019090221-appb-000047
实施例42：化合物42(8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(羟基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000048
步骤1：化合物42b的制备
将3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯(42a，1.000g)溶解于无水THF(20mL)中，氮气保护下，降温-70℃，滴加DIBAl-H(8.08mL)，滴完后自然升温至0℃反应45分钟。滴加1N HCl(20mL)淬灭反应，然后用MTBE萃取(20mL)，有机相水洗(20mL*2)，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析得油状物753mg，即化合物42b。
LC-MS[M+H] +＝231.0。
步骤2：化合物42的制备
将化合物42b(620mg)和化合物6a(350mg)溶于DMF(18mL)中，加入碳酸铯(820mg)，100℃反应1h。反应毕，滴加水(20mL)，用EA(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析得淡黄色固体32mg，即化合物42。
LC-MS[M+H] +＝487.2。
实施例43：化合物43(8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000049
步骤1：化合物43b的制备
将二溴新戊二醇(43a，2.500g)加入甲醛溶液(3.5mL)中，加入con.HCl(2mL)，加热回流反应12hrs，降温，加水(25mL)，用DCM(25mL*2)萃取，合并有机相，饱和NaHCO 3(20mL*2)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩得油状物2.544g，即化合物43b。
LC-MS[M+H] +＝272.9。
步骤2：化合物43的制备
将化合物43b(66mg)和化合物6a(100mg)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸铯(235mg)，100℃反应1h。反应毕，滴加水(20mL)，用EA(30mL)萃取，饱和盐水(10mL*4)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析得白色固体83mg，即化合物43。
LC-MS[M+H] +＝529.2。
实施例44：化合物44(8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(甲氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000050
步骤1：化合物44a的制备
将化合物M8-4(2.322g)、三乙胺(2.151g)和DMAP(173mg)溶解于DCM(35mL)中，降温0℃滴加TBDPSCl(2.789g)，滴毕室温下搅拌反应12hrs。反应液加入35mL DCM稀释，加40mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得2.950g无色油状物，即化合物44a。
LC-MS[M+H] +＝565.1。
步骤2：化合物44b的制备
在氮气保护下，将化合物44a(2.950g)溶解于DMF(60mL)中，加入化合物M7(1.575g)、碳酸铯(5.083g)，加热90℃反应1h。LC-MS检测反应完毕，混合物降温后倒入冰水中，用EtOAc(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和盐水(30mL*4)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得1.767g化合物44b。
LC-MS[M+H] +＝705.2。
步骤3：化合物44c的制备
将化合物44b(1.567g)溶解于二氧六环(75mL)中，加入1N HCl(30mL)，RT反应2.5hrs，TLC显示反应完全。加水(50mL)和EA(50mL)，用NaHCO 3调PH＝7-8，分出有机相，水洗(50mL*2)，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得1.100g化合物44c。
LC-MS[M+H] +＝665.2。
步骤4：化合物44d的制备
在氮气保护下，将化合物44c(300mg)溶解于无水THF(10mL)中，降温0℃，分批加入NaH(54mg)，搅拌反应30分钟，滴加CH 3I(192mg)，滴毕RT反应2hrs。
处理：冰浴条件下滴加水(20mL)，加EA(20mL*2)萃取，水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得130mg化合物44d。
LC-MS[M+H] +＝693.2。
步骤5：化合物44e的制备
将化合物7a(80mg)和化合物44d(130mg)溶于二氧六环(5mL)中，碳酸钠(60mg)溶于0.5mL水中加入反应液中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(8mg)，反应液升温至80℃搅拌反应12hrs。反应液用硅藻土过滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗一次，母液直接减压浓缩后，残余物用柱层析纯化得60mg固体，即化合物44e。
LC-MS[M+H] +＝783.3。
步骤6：化合物44的制备
将化合物44e(60mg)溶解于二氧六环(2mL)中，加入6N HCl(1mL)，RT反应12hrs，TLC显示反应完全。加水(10mL)和EA(10mL)，用NaHCO 3调PH＝7-8，分出有机相，水洗(5mL)，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，残余物柱层析纯化得白色固体14.6mg，即化合物44。
LC-MS[M+H] +＝545.2。
实施例45：化合物45((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000051
步骤1：化合物34j的制备
将原料(R)-7-溴-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(34h，12.0g)溶于DMF(23mL)中，加入碳酸铯(37.7g)和2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(34i，37.7g)，室温反应16小时后LC-MS监测反应完全，加水淬灭(200mL)，乙酸乙酯稀释(2*200mL)，有机相分离合并后用5％氯化锂水溶液洗涤(3*200mL)，有机相分离后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗品20.0g。粗品用石油醚比甲基叔丁基醚(4∶1)体积比打浆得纯品固体14.7g，母液浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得纯品4.2g，共计纯产品18.9g，即化合物34j。
LC-MS[M+H] +＝425.0。
步骤2：化合物45d的制备
将化合物(R)-2-((7-溴-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(45c，14.7g)溶于THF(220mL)中，氮气保护下冷却至-50℃，缓慢分批加入四氢铝锂(1.3g)，控制温度在-30℃到-40℃之间。一个半小时之后，TLC检测反应完全，依次往反应液中加入水(1.3mL)，15％氢氧化钠水溶液(1.3mL)，水(3.9mL)，无水硫酸钠(70g)，反应液升到室温反应10分钟，过滤，滤液浓缩得产品13.7g，即化合物45d。
LC-MS[M+H] +＝397.1。
步骤3：化合物45e的制备
将(R)-7-溴-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45d，13.7g)溶于1，4-二氧六环中，室温下依次加入频哪醇联硼酯(22.0g)、醋酸钾(5.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.5g)、XPhos(3.3g)，氮气脱气三次后，置于70℃油浴反应18hrs。反应完全后冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗(100mL*3)，滤液水洗(100mL*3)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(先用纯二氯甲烷冲洗掉色素，再用石油醚比乙酸乙酯2∶1到1∶2)得到产品16.5g，即化合物45e。
LC-MS[M+H] +＝445.2。
步骤4：化合物45g的制备
将((R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45e，15.5g)溶于乙二醇二甲醚和水(300mL∶60mL)中，室温下依次加入2-溴-5-氯-4-碘吡啶(45f，11.1g)、碳酸氢钠(8.8g)、Pd(dppf)Cl 2DCM(1.5g)，氮气脱气三次后，置于60℃油浴反应18hrs。LC-MS检测有约20％原料未反应，补加Pd(dppf)Cl 2DCM(0.75g)继续反应3hrs。反应完全后冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗(100mL*2)，滤液水洗(100mL*3)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到粗产品后用甲基叔丁基醚打浆(50mL)，过滤得固体产品6.0g，母液旋干得粗品5.0g，即化合物45g。
LC-MS[M+H] +＝508.0。
步骤5：化合物45的制备
将(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45g，4.3g)溶于甲苯(70mL)中，室温下依次加入1-甲基-5-氨基吡唑(45h，1.0g)、碳酸铯(8.3g)、BINAP(1.6g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.8g)，氮气脱气三次后，置于70℃油浴反应18hrs。反应完全后冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗(50mL*2)，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到粗产品4.0g，经Pre-TLC(二氯甲烷∶异丙醇＝10∶1)纯化得2.28g，即化合物45。
LC-MS[M+H] +＝525.2。
1HNMR(600MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，8.16(s，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10(m，3H)，6.95(s，1H)，6.25(d，J＝1.7Hz，1H)，5.20(m，2H)，4.59-4.47(m，2H)，4.42-4.26(m，3H)，3.88(m，1H)，3.68(s，3H)，3.42(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.22(s，3H)。
实施例46：化合物46((R)-2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-(5H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000052
化合物46f的制备
将(R)-2-((2-溴-6-(甲氧基甲基)-8-氧代-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(46e，180mg)、(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)硼酸(M3-1，180mg)、四三苯基膦钯(25mg)和碳酸钠(136mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气置换三次后，置于90℃油浴反应16hrs。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)，水洗(3*10mL)，分离得到有机相，干燥，浓缩过层析柱(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得产品120mg，即化合物46f。
LC-MS[M+H] +＝516.2。
化合物46b、46c、46d、46e和46的合成参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成。
实施例47：化合物47((R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000053
步骤1：化合物47c的制备
将原料1-甲基-5-氨基吡唑(47b，566mg)溶于DMF中，冷却至0℃，加入钠氢(348mg)，搅拌30分钟后，加入5-氯-2，3-二氟-4-碘吡啶(47a，1.600g)室温反应30分钟。反应液用水(1mL)淬灭，乙酸乙酯稀释(50mL)，5％氯化锂水溶液洗涤(20mL*3)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产品940mg，即化合物47c。
LC-MS[M+H] +＝352.9。
步骤2：化合物47的制备
将5-氯-3-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(47c，352mg)、(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40e，444mg)、碳酸钠(318mg)和(PPh 3) 2PdCl 2(35mg)混合于1，4-二氧六环和水(V∶V＝8mL∶2mL)中，氮气置换三次，置于70℃反应3小时。反应完全后，乙酸乙酯稀释(20mL)，水洗(10mL*3)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得产品113.5mg，即化合物47。
LC-MS[M+H] +＝543.2。
实施例48：化合物48((R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000054
步骤1：化合物48c的制备
将化合物5-氯-2-氟-3-甲基吡啶(48a，1.000g)溶于DMF中，冷却至0℃，缓慢分批加入钠氢，并低温搅拌30分钟，加入1-甲基-5-氨基吡唑(48b，0.700g)，缓慢升至室温后加热到45℃反应16hrs。反应液加水淬灭后，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，5％氯化锂水溶液洗涤(10mL*3)，有机相分离，浓缩，过柱得产品230mg，即化合物48c。
LC-MS[M+H] +＝223.1。
步骤2：化合物48d的制备
将原料5-氯-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(48c，230mg)溶于THF中，冷却至-75℃，缓慢滴加LDA，并在-78℃反应2小时。将碘单质(320mg)溶于THF中，冷却至-78℃后，将上述反应液滴加其中。1小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相用硫代硫酸钠洗涤(20mL*2)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得产品200mg，即化合物48d。
LC-MS[M+H] +＝349.0。
步骤3：化合物48e的制备
将5-氯-4-碘-3-甲基N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(48d，180mg)、(R)-4-氟-2-((3-(甲氧基甲基)-1-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(-3)，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(272mg)、碳酸钠(165mg)和(PPh 3) 2PdCl 2(18mg)，混合于1，4-二氧六环和水(V∶V＝8mL∶2mL)中，氮气置换三次，置于70℃反应3小时。反应完全后，乙酸乙酯稀释(20mL)，水洗(10mL*3)，有机相分离，干燥，浓缩，过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得产品20mg，即化合物48e。
LC-MS[M+H] +＝567.2。
步骤4：化合物48的制备
将化合物(R)-2-((7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(48e，20mg)溶于 无水THF中，冷却至0℃后，加入氢化锂铝(8mg)，室温搅拌过夜。反应液浓缩后直接爬大板纯化的7.3mg产品，即化合物48。
LC-MS[M+H] +＝539.2。
实施例49：化合物49(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(邻甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000055
步骤1：化合物49a的制备
将化合物32a(5.010g)和氢氧化锂(6.000g)加入至250mL反应瓶中，加入THF(50mL)和6mL水，加热回流6hrs，补加6mL水和3.310g氢氧化锂，继续加热12hrs。反应液加入800mL水至澄清状态，滴加浓盐酸调节pH＝7，出现大量白色固体，过滤，收集滤饼，加甲醇搅拌，45-68℃脱溶，得到白色固体粉末3.020g，即化合物49a。
LC-MS[M+H] +＝238.0。
步骤2：化合物49b的制备
将化合物49a(3.000g)、化合物M8-2(4.010g)、HOBT(2.050g)、EDCI(2.940g)和DIPEA(4.890g)分别加入250mL反应瓶中，加入50mLDMF溶解，室温下搅拌12hrs。反应液加入200mL水，150mL乙酸乙酯，充分搅拌后分液，水层加100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱溶得到红棕色粘稠液体，乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1打浆，过滤，滤饼干燥，得到1.490g土黄色固体粉末，即化合物49b。
LC-MS[M+H] +＝375.1。
步骤3：化合物49c的制备
将化合物49b(1.490g)、1，2-二溴乙烷(3.730g)、碳酸铯(3.890g)和N，N-二甲基乙酰胺(18mL)，分别加入到100mL的反应瓶中，在98℃的油浴温度下1.5hrs。向反应液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，充分搅拌，静置后分液，水层加入50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，有机层加入30mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，分液，有机层经无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液脱溶，得到淡黄色固体，乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1打浆，过滤，滤饼干燥，得到750mg白色固体粉末，即化合物49c。
LC-MS[M+H] +＝401.1。
步骤4：化合物49的制备
将化合物49c(0.100g)、邻甲基苯胺(0.320g)、碳酸钾(0.050g)、pd 2(dba) 3(0.020g)和BINAP(0.020g)加至25mL反应瓶中，加入1，4-二氧六环(4mL)溶解，N 2气球置换保护，100℃油浴加热反应12hrs。反应液使用硅藻土过滤，滤液脱溶，加入3mL水和5mL乙酸乙酯，充分震荡后，分液，有机层加无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液脱溶后拌样，过硅胶柱，得到21.80mg紫红色粉末。即化合物49。
LC-MS[M+H] +＝472.2。
实施例50：化合物50(7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000056
N 2保护下，向化合物M10(6.000g)和化合物M8(7.540g)的DMF(80mL)和水(20mL)的混合溶液中加入碳酸钾(7.440g)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.260g)，N 2置换三次，90℃下搅拌4小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥后浓缩，粗品经过柱机分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到化合物50(4.250g)为白色固体。
LC-MS[M+H] +＝481.2。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)Shift＝8.86(s，1H)，8.16(s，1H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.1，8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，7.03(dd，J＝2.7，10.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.24(d，J＝1.8Hz，1H)，5.22(t，J＝5.3Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.55(d，J＝5.3Hz，2H)，4.32-4.22(m，2H)，3.69-3.65(m，5H)。
实施例51：化合物51((R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000057
Figure PCTCN2019090221-appb-000058
化合物51c的制备
将化合物22f(1000mg)溶于二氯甲烷中，用冰水将体系降至0℃。在0℃下将化合物51b(3649mg)加入反应体系中，搅拌30分钟后，升温至室温再搅拌2小时。停止反应，降压除去溶剂，用饱和食盐水(200mL)洗涤，用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析分离得到302mg淡黄色液体，即为化合物51c。
LC-MS[M+H] +＝116.1。
化合物51的合成参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成。
实施例52：化合物52((R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000059
将(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45g，50mg)溶于甲苯(70mL)中，室温下依次加入1-乙基-5-氨基吡唑(33mg)、碳酸铯(98mg)、BINAP(18mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)，氮气脱气三次后，置于70℃油浴反应6hrs。反应完全后冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗(5mL*2)，滤液浓缩，爬大板纯化得产品29mg，即化合物52。
LC-MS[M+H] +＝539.2。
实施例53：化合物53((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000060
步骤1：化合物53a的制备
将化合物34j(220mg)和DIPEA(274mg)溶于无水DCM(4mL)中，冰水浴冷却下将MOMCl(128mg)加入反应液中，然后室温搅拌反应16小时。反应液加入DCM(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得80mg无色油状化合物，即化合物53a。
LC-MS[M+H] +＝455.1。
化合物53的合成参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成。
实施例54：化合物54((R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000061
在氮气保护下将化合物54a(3000mg)、化合物54b(8300mg)和碳酸氢钠(6000mg)溶于DMF(120mL)中，升温至90℃后搅拌过夜。停止加热，体系冷却至室温后向体系加入饱和食盐水(200mL)，再用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析分离得到445mg黄色液体，即为化合物54c。
LC-MS[M+H] +＝134.1。
化合物54的合成参照实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成。
以市售原料参照上述实施例化合物中类似化合物的合成步骤合成表5中的实施例化合物55-167。
表5
Figure PCTCN2019090221-appb-000062
Figure PCTCN2019090221-appb-000063
Figure PCTCN2019090221-appb-000064
Figure PCTCN2019090221-appb-000065
Figure PCTCN2019090221-appb-000066
Figure PCTCN2019090221-appb-000067
Figure PCTCN2019090221-appb-000068
Figure PCTCN2019090221-appb-000069
Figure PCTCN2019090221-appb-000070
Figure PCTCN2019090221-appb-000071
Figure PCTCN2019090221-appb-000072
Figure PCTCN2019090221-appb-000073
化合物57的 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)＝8.05-7.92(m，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.43(dd，J＝6.4，7.9Hz，1H)，7.21-7.13(m，1H)，7.11-6.96(m，2H)，6.62(s，1H)，6.40(d，J＝7.3Hz，1H)，5.35-5.23(m，1H)，5.19(t，J＝5.1Hz，1H)，4.76-4.64(m，2H)，4.61-4.43(m，3H)，4.23-4.12(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.37-3.25(m，3H)，1.14(d，J＝6.2Hz，6H)。
化合物115的 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)＝8.92(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，7.00(s，1H)，6.44(t，J＝4.0Hz，1H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，6.34(t，J＝4.0Hz，1H)，6.25(t，J＝4.1Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.23-5.16 (m，2H)，4.58-4.48(m，3H)，4.40-4.30(m，3H)，3.92-3.86(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.29(dd，J＝8.2，9.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，1.99(s，1H)，1.20-1.14(m，1H)。
化合物120的 1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)＝8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.62(s，1H)，6.40(br.s.，1H)，6.19-6.14(m，1H)，5.56(d，J＝1.8Hz，1H)，5.42(d，J＝15.6Hz，1H)，4.90-4.77(m，1H)，4.30-4.13(m，1H)，3.79(s，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.51-1.46(m，1H)，1.31-1.23(m，1H)，0.92-0.82(m，1H)，0.09-0.06(m，7H)。
化合物148的 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21-7.06(m，2H)，6.99-6.81(m，2H)，6.33-6.11(m，1H)，5.16(br.s.，1H)，4.85(s，2H)，4.57(br.s.，2H)，4.30(br.s.，2H)，3.70(br.s.，2H)，3.68(s，3H)。
对比实施例
对比实施例1：对比化合物1(D1：7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000074
步骤1：化合物D1a的制备
将化合物M1(200mg)、M9(271mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)和DIEA(0.35mL)溶解于DMF(5mL)中，室温下搅拌反应12hrs。反应液加入EtOAc(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得180mg无色油状物，即D1a。
LC-MS[M+H] +＝581.2。
步骤2：化合物D1b的制备
将化合物D1a(180mg)和1，2-二溴乙烷(651mg)溶于DCE(5mL)中，加入NaOH(3.5mL，1M)水溶液，TBAI(13mg)，80℃下搅拌反应12hrs。反应液加入DCM(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得120mg无色油状物，即D1b。
LC-MS[M+H] +＝607.2。
步骤3：对比化合物D1的制备
将化合物D1b(120mg)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(0.5mL)，室温下搅拌反应2hrs。反应液加入DCM(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得5.3mg淡黄色油状物，即D1。
LC-MS[M+H] +＝493.2。
对比实施例2：对比化合物2(D2：(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000075
步骤1：化合物D2b的制备
将M1-2(300mg)、D2a(270mg)、Pd(dppf)Cl 2(170mg)、K 2CO 3(480mg)溶解于二氧六环(10mL)中，氮气保护，100℃下搅拌反应12hrs。反应液加入EtOAc(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化100mg无色油状物，即D2b。
LC-MS[M+H] +＝237.1。
步骤2：对比化合物D2的制备
将D2b(100mg)溶于THF(10mL)中，冰浴下加入NaHCO 3(130mg)，D2c(150mg)慢慢加入上述反应中，并在冰浴下搅拌反应1h，再加入Et 3N(0.35mL)、D2d(170mg)并在冰浴下搅拌反应2hrs。反应液加入EtOAc(10mL)，10mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析分离纯化得40mg白色固体，即D2。
LC-MS[M+H] +＝434.1。
对比实施例3：对比化合物3(D3：(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺)的制备
Figure PCTCN2019090221-appb-000076
步骤1：化合物D3b的制备
将4-溴-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(D3a，218mg)溶于DMF(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入钠氢(60mg)，反应30min后，加入碘甲烷，室温搅拌过夜。加水(20ml)淬灭后，乙酸乙酯萃取(3*20mL)，合并有机相再用饱和氯化铵水溶液洗涤(3*20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过硅胶层析柱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得148mg产品。
LC-MS[M+H] +＝233.0。
步骤2：化合物D3c的制备
将D3b(148mg)、M1-2(133mg)、碳酸铯(240mg)和Pd(PPh 3) 4(37mg)溶于1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气置换三次后，置于100℃油浴反应16hrs。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释后，水洗(3*10mL)，将产物溶于水相，水相再用稀盐酸调pH＝6，乙酸乙酯萃取(8*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过柱得60mg产品。
LC-MS[M+H] +＝295.1。
步骤3：对比化合物D3的制备
将D3c(60mg)、HATU(91mg)和DIPEA(0.1mL)溶于DMF(4mL)中，搅拌2min后，加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙-1-醇(42mg)，室温搅拌4hrs。反应液用乙酸乙酯稀释后，饱和氯化铵洗涤(3*10mL)，有机相干燥，浓缩，纯化得2.6mg产品。
LC-MS[M+H] +＝448.1。
以市售原料参照实施例化合物和对比实施例化合物中类似化合物的合成方法合成表6中的对比实施例化合物4-10(D4-D10)。
表6
Figure PCTCN2019090221-appb-000077
Figure PCTCN2019090221-appb-000078
药理实验
实施例A：激酶试验
用DMSO将化合物稀释至所需浓度，取100μL转移至96孔板中，并进行梯度稀释。从各孔中取10μL化合物与90μL激酶缓冲液混合均匀，再从各孔中取5μL转移到384孔板。在1x激酶碱性缓冲液中分别加入激酶以及FAM标记的肽和ATP，得到2.5x酶溶液和2.5x肽溶液。向384孔测定板中加入10μL的2.5x酶溶液，室温下孵育10分钟后，再向384孔板中加入10μL的2.5x肽溶液，28℃反应特定时间后，加入25μL终止缓冲液以停止反应。在Caliper上读取收集数据后，将数据转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示低对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
所有实施例化合物都对ERK1和ERK2具有良好的抑制，大部分化合物抑制ERK1和ERK2的IC 50＜10nM，实施例部分化合物和对比化合物3、6和7(D3、D6、D7)对ERK1和ERK2抑制的IC 50数据参见表7。
表7
Figure PCTCN2019090221-appb-000079
Figure PCTCN2019090221-appb-000080
注：“/”表示未测试。
实施例B：细胞增殖试验(COLO205)
将COLO205细胞按2000细胞、135μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入15μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO 2孵育120hrs。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
所有实施例化合物都对COLO205细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物和对比化合物1-8(D1-D8)以及AZD0364对COLO205细胞抑制的IC 50数据参见表8。
表8
Figure PCTCN2019090221-appb-000081
实施例C：细胞增殖试验(HCT 116)
将HCT 116细胞按1200细胞、160μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入40μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO 2孵育120hrs。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
所有实施例化合物都对HCT 116细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT 116细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物和对比化合物9-10(D9-D10)以及AZD0364对HCT 116细胞抑制的IC 50数据参见表9。
表9
Figure PCTCN2019090221-appb-000082
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (38)

  1. 式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
    Figure PCTCN2019090221-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2019090221-appb-100002
    代表单键或双键；
    X或Y任意地选自N或C；
    Z或U任意地选自O、S、NR 10或C(R 10) 2，R 10任意地选自H或未取代的或任意取代的C 1-8烷基；
    V为(CH 2) n；
    E、F、G或H任意地选自N或CH；
    R 1或R 2任意地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基或C 1-8烷基取代；或
    R 1和R 2一起连同其所连接的原子形成C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基，所述C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基未取代或任意地被卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、-C 1-8烷基-羟基、-C 1-8烷基-卤素、-C 1-8烷基-C 1-8烷氧基、-C 1-8烷基-C 1-8烷氧基-C 1-8烷氧基、-(C＝O)OC 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基取代，或者所述C 5-10环烷基、C 5-10杂环基或C 5-10杂芳基与另外的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、C 6-10芳基或C 5-10杂芳基形成螺环，所述另外的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、C 6-10芳基或C 5-10杂芳基未取代或任意地被C 1-8烷基取代；
    R 3任意地选自卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基或C 1-8烷基取代；
    R 4任意地选自C 5-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 5-10杂环基，所述C 5-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基或C 5-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基或NR 5R 6取代；
    R 5或R 6任意地选自H、卤素、羟基、CN、C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-10杂环基、-(C＝O)C 5-10杂芳基或-(C＝O)C 3-10杂环基，所述C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-10杂环基、-(C＝O)C 5-10杂芳基或-(C＝O)C 3-10杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、-(C＝O)C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基取代；
    所述杂环基或杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
    m或n任意地选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Y均为N。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z和U均为CH。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z为S，U为CH；Z为CH，U为N或Z为N，U为CH。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为C，Z为S，U为N。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R 1和R 2均为H。
  7. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R 1为不存在，R 2为H。
  8. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R 1和R 2一起连同其所连接的原子形成C 5-8环烷基或C 5-8杂环基，所述C 5-8环烷基或C 5-8杂环基未取代或任意地被F、Cl、羟基、CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-羟基、-C 1-6烷基-氯、-C 1-6烷基-C 1-6烷氧基、-(C＝O)OC 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、苯基、C 5-8杂芳基或C 3-6杂环基取代，或者所述C 5-8环烷基或C 5-8杂环基与另外的C 3-7环烷基、C 3-7杂环基、苯基或C 5-8杂芳基形成螺环，所述另外的C 3-7环烷基、C 3-7杂环基、苯基或C 5-8杂芳基未取代或任意地被C 1-6烷基取代，所述杂环基或杂芳基任意地含有1或2个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
  9. 根据权利要求1-5或8任一项所述的化合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2019090221-appb-100003
    为
    Figure PCTCN2019090221-appb-100004
    Figure PCTCN2019090221-appb-100005
    Figure PCTCN2019090221-appb-100006
  10. 根据权利要求1-5、8或9任一项所述的化合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2019090221-appb-100007
    为
    Figure PCTCN2019090221-appb-100008
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，n为1。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，E、F、G和H选自如下的组：
    (v)E、F、G和H均为CH；
    (vi)E、F、G为CH，H为N；
    (vii)E为N，F、G、H为CH；或
    (viii)F为N，E、G、H为CH；。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，E、F、G和H均为CH。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，R 3任意地选自羟基、CN、卤素、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 3任意地选自羟基、CN、F、Cl、甲基或三氟甲基。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，R 4任意地选自C 5-6环烷基、苯基、C 5-6杂芳基或C 5-6杂环基，所述C 5-6环烷基、苯基、C 5-6杂芳基或C 5-6杂环基未取代或任意地被卤素、羟基、氨基、CN、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或NR 5R 6取代。
  17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，R 4任意地选自苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基未取代或任意地被F、Cl、CN、甲基、三氟甲基 或NR 5R 6取代。
  18. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于，R 5或R 6任意地选自H、卤素、羟基、C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、C 3-7环烷基、苯基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基，所述C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、C 3-7环烷基、苯基、C 5-10杂芳基或C 3-10杂环基未取代或任意地被F、Cl、羟基、氨基、CN、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-(C＝O)C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-C 5-6杂环基、-C 5-6杂芳基、-C 5-6杂环基-C 1-6烷基或-C 5-6杂芳基-C 1-6烷基取代。
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，R 5或R 6任意地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
    Figure PCTCN2019090221-appb-100009
    Figure PCTCN2019090221-appb-100010
  20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，R 4选自
    Figure PCTCN2019090221-appb-100011
    Figure PCTCN2019090221-appb-100012
    Figure PCTCN2019090221-appb-100013
  21. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2019090221-appb-100014
  22. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其特征在于，m任意地选自0、1或2。
  23. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
    1)4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羟甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
    2)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
    3)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
    4)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
    5)5-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑-2-甲酰胺；
    6)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    7)2′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-5′-(2-(羟甲基)苄基)-5′，6，-二氢-4′H，8′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓]-4′-酮；
    8)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羟甲基)-5-(2-(羟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂卓-4-酮；
    9)2′-(4-氯-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[环丙烷-1，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    10)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    11)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羟甲基)苄基)-7，8-二氢-5H，9H-螺[咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂-6，3′-氧杂环丁烷]-9-酮；
    12)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    13)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氮杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    14)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    15)2-(4-氯-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    16)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    17)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1′-酮；
    18)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    19)7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪1(2H)-酮；
    20)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    21)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    22)N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
    23)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或
    24)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-1-甲基-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[吖丁啶-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮
    25)8′-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2′-(2-(羟甲基)苄基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H-螺[氮杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    26)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2′，2′-二甲基-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
    27)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-4，4-双(羟甲基)-2-(2-(羟甲基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    28)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2′，2′-二甲基-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
    29)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    30)7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    31)7-(5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    32)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    33)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    34)(R)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    35)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    36)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    37)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-7-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    38)2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2′，3′-二氢-1′H，5′H螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；
    39)2′-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-8′-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2′，3′二氢-1′H，5′H螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓]-1′-酮；或
    40)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    41)7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    42)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(羟基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    43)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H，5H-螺[吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-4，5′-[1，3]二恶烷]-1-酮；
    44)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(甲氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    45)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    46)(R)-2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-(5H)-酮；
    47)(R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    48)(R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    49)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(邻甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    50)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    51)(R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    52)(R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    53)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    54)(R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    55)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    56)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)-2，3，4，5-4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    57)甲基7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯；
    58)8-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4，4-二(羟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-1-酮；
    59)(R)-7-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(羟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    60)(R)-7-(5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    61)(3R)-7-(5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    62)(R)-7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    63)(R)-7-(5-氯-2-((3，3-二氟环丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    64)(R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    65)(R)-7-(5-氯-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    66)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    67)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    68)(R)-7-(5-氯-2-((4，4-二氟环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    69)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    70)(R)-7-(5-氯-2-(环丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    71)(R)-7-(5-氯-2-(((1R，4R)-4-羟基环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    72)(R)-7-(5-氯-2-(环己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    73)7-(5-氯-2-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    74)(R)-7-(5-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    75)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    76)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    77)(R)-7-(5-氯-2-(环戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    78)(3R)-7-(5-氯-2-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    79)(3R)-7-(5-氯-2-((5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    80)(R)-7-(5-氯-2-((5-甲基异恶唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    81)(R)-7-(5-氯-2-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    82)(R)-7-(5-氯-2-(恶唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    83)(R)-7-(5-氯-2-((3-甲基异恶唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    84)(R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    85)(R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    86)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    87)(R)-7-(5-氯-2-((3-甲基异恶唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    88)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    89)(R)-7-(5-氯-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    90)(R)-7-(5-氯-2-((4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    91)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    92)(R)-7-(5-氯-2-(异恶唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    93)(R)-7-(5-氯-2-(异恶唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    94)(R)-7-(5-氯-2-((6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    95)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    96)(R)-7-(5-氯-2-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    97)(R)-7-(5-氯-2-((1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    98)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    99)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    100)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    101)(R)-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)烟腈；
    102)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    103)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    104)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    105)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    106)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    107)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    108)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    109)(R)-7-(5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    110)7-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    111)(R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基环己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    112)(R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
    113)(R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    114)(R)-7-(5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    115)(R)-7-(5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    116)(R)-7-(5-氯-2-((恶唑-4-亚甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3，4-二氢吡咯[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    117)(R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺；
    118)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    119)(R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羟基甲基)苄腈；
    120)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    121)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    122)N-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
    123)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    124)7-(5-氯-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    125)7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    126)7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    127)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    128)7-(5-氯-2-((3，3-二氟环丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    129)7-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    130)(R)-7-(5-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    131)(R)-7-(5-氯-2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    132)7-(2-((2-乙基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    133)7-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    134)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    135)7-(2-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    136)7-(2-((2，3-二甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    137)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    138)7-(2-((4-氯-2-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    139)4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-N-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
    140)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    141)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    142)7-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    143)7-(2-(苯并[d]恶唑-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    144)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)嘧啶哌啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    145)7-(2-((2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    146)7-(2-((2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    147)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    148)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    149)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    150)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羟基甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    151)4-(2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-氧-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)烟腈；
    152)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    153)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    154)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    155)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    156)7-(5-氯-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    157)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3，4-二氢吡咯并并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    158)7-(2-((2，3-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    159)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((6-异丙氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    160)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    161)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    162)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    163)(R)-2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    164)2-(5-氟-2-(羟甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    165)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    166)7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
    167)2-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-5-(4，5-二氟-2-(羟甲基)苄基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮；或
    168)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3，4，5-三氟-2-(羟甲基)苄基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
  24. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的至少一种权利要求1-23任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  25. 根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001∶1-10。
  26. 权利要求1-23任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  27. 根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
  28. 根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗由ERK介导的疾病。
  29. 根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述的疾病是癌症。
  30. 根据权利要求27或29所述的应用，其特征在于，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  31. 根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述的药物用作ERK抑制剂。
  32. 根据权利要求28或31所述的应用，其特征在于，所述的ERK包括ERK1和/或ERK2。
  33. 一种治疗和/或预防由ERK介导的疾病的方法，其特征在于，向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-23任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物。
  34. 根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述的ERK包括ERK1和/或ERK2。
  35. 根据权利要求33或34所述的方法，其特征在于，所述ERK介导的疾病是癌症。
  36. 根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  37. 一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-23任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、许旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  38. 根据权利要求33-37所述的方法，其特征在于，所述治疗对象为人类。
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