CN101796036A - 作为trpv1调节剂的5-苯基异噁唑-3-甲酰胺衍生物 - Google Patents
作为trpv1调节剂的5-苯基异噁唑-3-甲酰胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101796036A CN101796036A CN200880105334A CN200880105334A CN101796036A CN 101796036 A CN101796036 A CN 101796036A CN 200880105334 A CN200880105334 A CN 200880105334A CN 200880105334 A CN200880105334 A CN 200880105334A CN 101796036 A CN101796036 A CN 101796036A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isoxazole
- phenyl
- chloro
- methane amide
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- ASVXNFGUPSDDTA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical class O1N=C(C(=O)N)C=C1C1=CC=CC=C1 ASVXNFGUPSDDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1C=CON=1 LKYNGTHMKCTTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 84
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 207
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000002585 base Substances 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 8
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 7
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 7
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RCJVKSCBYITKHE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl RCJVKSCBYITKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- METIWKXXPOVGFE-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CON=1 METIWKXXPOVGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDKIWPFTZMLIGQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,4-difluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1=C(Cl)C(C(Cl)=O)=NO1 YDKIWPFTZMLIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWKQFJOILWSAOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=C(F)C(Cl)=CC=2)=C1Cl VWKQFJOILWSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJROUBIEPHFAEZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1Cl HJROUBIEPHFAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUICHFALEJVLQL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=C(Cl)C(C(Cl)=O)=NO1 UUICHFALEJVLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 3
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-one Chemical group CC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 2
- JCIMRFIBKFSOLI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,4-difluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1Cl JCIMRFIBKFSOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKAXQYZCFAOHGK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=C(F)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl MKAXQYZCFAOHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBJZZVHNNUIDNX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1F JBJZZVHNNUIDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNCAKCMVJSDAKH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=C(F)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C WNCAKCMVJSDAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008384 Capsicum annuum var. annuum Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKFQBPTGIOWOP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NOC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NOC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WMKFQBPTGIOWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZSCYRUDMVHWKK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NOC=C1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NOC=C1C1=CC=C(F)C=C1 HZSCYRUDMVHWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZHNDSADJDUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ATZHNDSADJDUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYIJSKUDBUEQZ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 FSYIJSKUDBUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOYOYCMSHESBZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1Br PTOYOYCMSHESBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXKKNPZCBSZTF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1Br VPXKKNPZCBSZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMVTWSBBSMLPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1Br YRMVTWSBBSMLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- WCSUGVVIGZCXHL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C2=C(C(C(Cl)=O)=NO2)Cl)=C1 WCSUGVVIGZCXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCMINYJMQJMTKN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(Cl)C(C(Cl)=O)=NO1 OCMINYJMQJMTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARXXMWNEREWDL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=NOC(C=2C=C(F)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C PARXXMWNEREWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQDLEHCXQQSCH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 BXQDLEHCXQQSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000611184 Amphora Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AHEHMEDQTGXXRH-IHWYPQMZSA-N [(Z)-prop-1-enoxy]boronic acid Chemical compound C\C=C/OB(O)O AHEHMEDQTGXXRH-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical compound [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PFXFFCDUAZPXOZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC1CCCC1 PFXFFCDUAZPXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐,涉及包含其的药物组合物,还涉及所述的异噁唑-3-甲酰胺衍生物在制备用于治疗由TRPV1介导的病症的药物中的应用,所述由TRPV1介导的病症为诸如急性和慢性疼痛病症,急性和慢性神经性疼痛,急性和慢性炎性疼痛,呼吸系统疾病和下尿路病症。
Description
本发明涉及异噁唑-3-甲酰胺衍生物,涉及包含其的药物组合物,并涉及这些异噁唑-3-甲酰胺衍生物在治疗TRPV1相关病症中的应用。
辣椒素受体(VR1或TRPV1),是一种属于阳离子通道的瞬时受体通道家族(TRP家族)的非选择性配体门控阳离子通道,在支配包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道在内的许多组织的小直径感觉神经元的外周末端上高度表达。更具体地说,TRPV1受体位于子集Aδ和C纤维上,传入信息通常与伤害性感受(nociception)有关(Mezey等人,Proc.Natl.Acad.Sci.97,3655-3660,2000)。在分子水平的这一通道的表征将其鉴定为是辣椒素(vanilloid capsaicin)的靶标,辣椒素是热辣椒(hot chilli peppers)的主要刺激性成分(Caterina等人,Nature389,816-824,1997)。实际上,许多年以来,已经使用对辣椒素的敏感性作为伤害性感受器活性的标记。这些多型伤害性感受器通过包括化学、机械和热刺激在内的多种有害刺激被激活。TRPV1的功能性质的研究证明了该受体与伤害性感受器共有许多性质,包括被热刺激(>43℃)和化学刺激(包括辣椒素和内源性辣椒素(endoranilloid)诸如N-花生四烯酰(arachidonoyl)-多巴胺(NADA)和脂氧合酶代谢物)所激活,以及促进感受性和被酸化作用所激活。另外,炎症介质(包括ATP和缓激肽)已显示在体外功能性地增敏TRPV1。这一证据暗示了TRPV1在有害刺激的多型检测中具有不可或缺的作用并且对炎性疼痛应答的转导作出贡献并且还可能对外周组织伤害作出贡献(Di Marzo等人,Curr.Opin.Neurobiol.12,372-379,2002的综述)。
TRPV1在疼痛性刺激的检测中的作用也从基因敲除小鼠中的数据推断而出。无TRPV1的小鼠在炎性伤害后显示行为热痛觉过敏的形成减弱(Caterina等人,Science 288,306-313,2000,Davis等人,Nature 405,183-187,2000)。得自这些动物的小直径感觉神经元也显示对热和酸刺激的应答改变。另外,TRPV1的改变的表达和/或功能活性已经在动物模型中的炎症和神经损伤之后得以证实(Amaya等人,Brian Res.963,190-196,2003,Rashid等人,J.Pharm.Exp.Ther.304,940-948,2003,Hong&Wiley,J.Biol.Chem.280,618-627,2005)。
另外,对于在疼痛转导中的作用,还出现了证明TRPV1在调控感觉神经的传入和传出功能以及非神经元细胞的功能中的作用的证据。实际上,在TRPV1敲除小鼠中,已经观察到改变的膀胱功能,具有更高频率的低振幅,非排泄性膀胱收缩和膀胱容量增加(Birder等人,Nat.Neurosci.5,856-860,2002)。这可能牵涉在尿路上皮细胞上表达的TRPV1和神经元TRPV1。因此,有明显的证据暗示了调节TRPV1活性的试剂不仅在疼痛状态和其它的牵涉炎症的疾病中具有实用性,而且在牵涉原发性感觉纤维过度活动的病况(例如膀胱过度活动症和急迫性尿失禁)中具有实用性。
在国际专利申请WO 2007/067710(Amphora DiscoveryCorporation)中已经公开了异噁唑-3-甲酰胺衍生物作为TRPV1受体的调节剂并可用于治疗由TRPV1介导的病症,诸如治疗急性和慢性疼痛病症,急性和慢性神经性疼痛,急性和慢性炎性疼痛,呼吸系统疾病和下尿路病症。
仍然需要另外的可用于治疗由TRPV1介导的病症的更强效的化合物。
为此目的,本发明提供了以下通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐,
式1
其中
R1是苯基,吡啶基或吡唑基,其各自任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素,(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基,所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代;
R2是(C1-3)烷基,(C3-8)环烷基,氰基或卤素;
R3是(C1-8)烷基,(C2-8)烯基或(C2-8)炔基,其各自任选被1或2个独立选自以下的取代基取代:卤素,羟基和苯基,所述苯基任选被羟基或氨基取代;或
R3是(C3-10)环烷基,(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,每个环烷基可稠合于苯并基团,并且每个环烷基可被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是饱和的4-8元杂环,其含有1或2个选自NR5、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基或氧代取代;或
R3是苯基,萘基或吡啶基,其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,并且其各自可被氨基、卤素、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代,每个烷基任选被一个或多个卤素取代;或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统,其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代;
R4是H或(C1-4)烷基;或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环,其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子,该环任选被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基、(C1-3)-烷基氧基;(C1-4)烷基羰基氨基或羟基(C1-3)烷基氨基羰基取代;
R5,当存在时,是H,(C1-4)烷基,(C1-4)烷基羰基或(C1-4)烷基氧基羰基;条件是N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
本身不要求保护的异噁唑-3-甲酰胺衍生物涉及由Li,G.等人公开的N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(Tet.Lett.48,(26),4595-4599,2007)和由Dal Piaz,V.和Renzi,G.公开的N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(Gazz.Chim.Ital.98,667-680,1968),其中这些异噁唑-3-甲酰胺衍生物被描述为是合成中间体,不具有任何的药理学活性。
在一个实施方案,本发明提供了通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐,其中
R1是苯基或吡啶基,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基,所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代;
R2是(C1-3)烷基,(C3-8)环烷基,氰基或卤素;
R3是(C1-8)烷基,(C2-8)烯基或(C2-8)炔基,其各自任选被卤素、羟基或苯基取代;或
R3是(C3-10)环烷基,(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,每个环烷基可稠合于苯并基团,并且每个环烷基可被氧代、肟基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是饱和的4-8元杂环,其含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基或氧代取代;或
R3是苯基或吡啶基,其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,并且其各自可被氨基、卤素、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代,每个烷基任选被一个或多个卤素取代;或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统,其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代;
R4是H或(C1-4)烷基;或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环,其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子,该环任选被氧代、肟基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基,或羟基(C1-3)烷基或(C1-3)-烷基氧基取代;
R5,当存在时,是H,(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基羰基;条件是N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
在另一个实施方案中,本发明提供了通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐,其中
式1
其中
R1是苯基或吡啶基,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素,(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基,所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代;
R2是(C1-3)烷基,(C3-8)环烷基,氰基或卤素;
R3是(C1-8)烷基,(C2-8)烯基或(C2-8)炔基,其各自任选被卤素、羟基或苯基取代;或
R3是(C3-10)环烷基,(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,每个环烷基可稠合于苯并基团,并且每个环烷基可被氧代、肟基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基和羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是饱和的4-8元杂环,其含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基取代;或
R3是苯基或吡啶基,其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,并且其各自可被氨基、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统,其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代;
R4是H或(C1-4)烷基;或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环,其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子,该环任选被氧代、肟基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基或(C1-3)-烷基氧基取代;
R5,当存在时,是H,(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基羰基;条件是N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
在式I的定义中使用的术语(C1-3)烷基是指含1-3个碳原子的支链或非支链的烷基,诸如丙基,异丙基,乙基和甲基。
术语羟基(C1-3)烷基是指含1-3个碳原子并被1或2个羟基取代的支链或非支链的烷基,诸如3-羟基丙基,2,3-二羟基丙基,2-羟基乙基或羟基甲基。
在式I的定义中使用的术语(C1-4)烷基是指含1-4个碳原子的支链或非支链的烷基,诸如丁基,异丁基,叔丁基,丙基,异丙基,乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷基氧基中,(C1-4)烷基的含义如上所述。
同样地,在式I的定义中使用的术语(C1-8)烷基是指含1-8个碳原子的支链或非支链的烷基,诸如辛基,庚基,己基,戊基,异戊基,丁基,异丁基,叔丁基,丙基,异丙基,乙基和甲基。
术语(C2-8)烯基是指含2-8个碳原子的支链或非支链的烯基,诸如乙烯基,丙烯-2-基,2-甲基-丙烯基,戊烯-4-基等。
术语(C2-8)炔基是指含2-8个碳原子的支链或非支链的炔基,诸如乙炔基,丙炔-2-基,戊炔-4-基等。
术语(C3-10)环烷基是指含3-10碳原子的环烷基,诸如环庚基,环己基,环戊基,环丁基和环丙基。该术语还包括双环的环烷基基团,诸如双环[2,2,1]庚烷-2-基,双环[2,2,1]庚-2-烯基,双环[2,2,2]辛-5-烯基,和三环烷基基团诸如金刚烷基等。
术语(C3-8)环烯基是指含3-8个碳原子的环烯基,诸如环辛-3-基,环庚-3-基,环己-3-基和环戊-2-基。
每个环烷基环可稠合于苯并基团以形成双环系统,诸如茚满-1-基,茚满-2-基,1,2,3,4-四氢萘-1-基和1,2,3,4-四氢萘-2-基等。苯并基团可被羟基、羟基(C1-3)烷或(C1-3)烷基氧基取代。
在式I的R3的定义中使用的术语含1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子的饱和的4-8元杂环的实例是四氢吡喃基,四氢呋喃基,四氢噻喃基,四氢噻吩基和N-吗啉基。
在式I的R3的定义中使用的术语含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统的实例是喹啉基,异喹啉基,吲哚基,中氮茚基,吲唑基,喹唑啉基,喹喔啉基,噌啉基,苯并噻吩基,异苯并呋喃基等。
术语卤素是指F,Cl,Br或I。
本发明优选其中R1是苯基的式I的那些异噁唑-3-甲酰胺衍生物,特别优选其中该苯基被氟、氯或CF3或其组合取代的式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物。
进一步优选其中R2是卤素、特别是Cl和F的化合物。
还优选其中R3是被羟基或羟基甲基取代的四氢吡喃基或(C5-6)环烷基的式I的衍生物。
特别优选的本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物是:
-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,2R,3S,4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(3-(肟基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺,顺式/反式混合物;
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-顺式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-异噁唑-3-甲酰胺;
-顺式-4-氯-N-(4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺;
-(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-顺式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环己基异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(顺式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-异丙基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
-(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(环丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(2-环丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(1,1,1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(四氢呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-(3,3-二氟环丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺;或其药学可接受的盐。
本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可以通过有机化学领域已知的一般方法来制备。
式II 式III 式IV 式V 式VI
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从例如其中L是离去基团诸如卤素或酰氧基且其中R1和R2具有前述含义的式II的化合物,通过所述离去基团被式NHR3R4的胺亲核置换来制备。其中L是酰氧基的式II的化合物可从其中L是羟基的式II的化合物与例如氯甲酸酯在碱诸如N-甲基吗啉的存在下反应来制备。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是羟基的式II的化合物,通过与例如草酰氯在有或者没有催化剂诸如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行反应,并进一步用合适的胺NHR3R4处理来制备(J.Am.Chem.Soc.,Vol.108,No.22,6950-6960,1986)。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是羟基的式II的化合物,通过用本领域公知的一种或多种标准的(肽)偶合剂,诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或(苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP)处理,并进一步用合适的胺NHR3R4处理来制备(J.Am.Chem.Soc.,Vol.108,No.22,6950-6960,1986)。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从其中L是酰氧基的式II的化合物,通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
在备选方案中,式I的化合物可从其中X是卤素的式III的化合物,采用Suzuki反应(Chem.Rev.95,2457-2483,1995)或其变体,通过用其中R1具有前述含义且M2是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物进行处理来制备。
类似地,式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可从式V的化合物,采用Suzuki反应(Chem.Rey.95,2457-2483,1995)或其变体,通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物进行处理来制备。
充当原料的式IV和式VI化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式VII 式VIII 式IX 式X 式XI
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R1和R2具有前述定义并且其中R6是(C1-4)烷基的式VII的化合物,通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R2和R6具有前述定义且其中X是卤素的式VIII的化合物,采用Suzuki反应(Chem.Rev.95,2457-2483,1995)或其变体,通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物进行处理来制备。
其中L是烷氧基的式II的化合物可从其中R1和R6具有前述定义且其中X是卤素的式IX的化合物,采用Suzuki反应(Chem.Rev.95,2457-2483,1995)或其变体,通过用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物进行处理来制备。
另外,根据一般文献Davies,D.T.Aromatic HeterocyclicChemistry(Oxford University Press:Oxford 1995)所述,其中L是烷氧基的式II的化合物,可通过其中R1和R2具有前述定义的式X的化合物在式XI化合物的存在下在合适的溶剂中反应来制备。
充当原料的其中R7是CO2Et的式X和式XI的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。其中X是卤素的式III的化合物可从式VIII的化合物,通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
其中X是卤素的式V的化合物可从式IX的化合物,通过用合适的胺NHR3R4、在合适的溶剂中、在50-200℃的温度下、使用常规加热或微波加热、历时5分钟到30小时的反应时间进行处理来制备。
XII 式XIII 式XIV 式XV
式VII的化合物可从式XII的化合物通过与草酸二乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下进行缩合来制备。充当原料的式XII的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式VIII的化合物可从式XIII的化合物通过使用但不限于例如三溴氧磷(phoshporusoxy bromide)在合适的碱诸如三乙胺的存在下进行处理来制备。
其中R2是卤素的式IX的化合物可从式XIV的化合物,使用本领域公知的杂环的卤化方法来制备。诸如,在一般文献中所述的方法Davies,D.T.Aromatic Heterocyclic Chemistry(OxfordUniversity Press:Oxford 1995)。
式XIII的化合物可从式XV的化合物通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
式XIV的化合物可从式XVIII的化合物通过用羟胺在合适的溶剂中进行处理来制备。
另外,如一般文献Davies,D.T.(出处同上)所述,式XIV的化合物可通过式XVI的化合物在式XI的化合物的存在下在合适的溶剂中反应来制备。充当原料的式XVI的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
式XVI 式XVII 式XVIII 式XIX
式XV的化合物可得自商业来源,从式XVII的化合物使用本领域技术人员已知的文献操作或文献操作的变体被制备。例如,其中R1是乙基且R2是甲基的式XV的化合物可通过草酸二乙酯与丙酸乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下在溶剂诸如乙醇中进行缩合来制备。
式XVIII的化合物可从式XIX的化合物通过与草酸二乙酯在合适的碱诸如乙醇钠的存在下进行缩合来制备。充当原料的式XIX的化合物是市售的或可通过本领域已知的多种方法来制备。
本领域技术人员同样能理解,各种式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物可通过与取代基R3-R4相对应的某些的官能团的适当的转化反应被获得。例如,其中R3或R4是任选被取代的烷基或环烷基的式I的化合物可通过其中R3或R4是氢的式I的化合物与经过适当官能化的烷基或环烷基的卤化物在碱诸如碳酸钾的存在下进行反应来制备。
式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物及其盐可包含至少一个手性中心,并因此以立体异构体形式存在,包括对映体和非对映体。本发明在其范围内包括上述的立体异构体,以及基本上是游离的式I化合物的单独的R和S对映体中的每一种及其盐(即另一种对映体低于5%、优选低于2%、特别地低于1%),以及以任何比例存在的这些对映体的混合物(包括包含基本上等量的两种对映体的外消旋混合物)。
用于不对称合成或手性分离从而获得纯的立体异构体的方法是本领域公知的,例如,使用手性诱导合成或从市售的手性底物开始合成,或者例如使用在手性介质上的色谱法或采用手性抗衡离子进行结晶进行立体异构体的分离。
药学可接受的盐可通过使用无机酸或有机酸处理式I化合物的游离碱被获得,所述无机酸诸如盐酸,氢溴酸,磷酸和硫酸,所述有机酸诸如例如抗坏血酸,柠檬酸,酒石酸,乳酸,马来酸,丙二酸,富马酸,羟基乙酸,琥珀酸,丙酸,乙酸和甲磺酸。
本发明的化合物可作为非溶剂合物以及与药学可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成的溶剂合物的形式存在。通常,对于本发明的目的,溶剂合物形式被认为等价于非溶剂合物形式。
本发明还提供了包含与药学可接受的助剂混合的本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物(包括N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺)或其药学可接受的盐以及任选的其它治疗剂的药物组合物。术语“可接受的”是指与组合物中的其它组分是相容的并且对其接受者是无害的。组合物包括例如适于经口、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、透皮、经肺、局部或直肠给药等的那些组合物,所有都处于用于给药的单位剂型的形式。优选的给药途径是经口途径。
对于经口给药,活性成分可作为非连续单位诸如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、溶液剂、悬浮剂等形式存在。
对于非肠道给药,本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中,例如以预定量存在的注射液,例如存在于密封的小瓶和安瓿中,并且还可被储存在在使用前仅要求加入无菌液体载体如水的冷冻干燥(冻干)条件下。
与这种药学可接受的助剂混合,例如,如标准参考文献所述来进行,Gennaro,A.R.等人,Remington:The Science and Practice ofPharmacy(20th Edition,Lippincott Williams&Wilkins,2000,特别参见Part 5:Pharmaceutical Manufacturing),活性剂可被压缩成固体剂量单位,诸如丸剂、片剂,或被加工成胶囊、栓剂或贴剂。借助于药学可接受的液体,活性剂可作为液体组合物形式被施用,诸如作为注射剂,以溶液剂、悬浮剂、乳剂的形式被施用,或作为喷雾剂如鼻喷雾剂被施用。
为了制备固体剂量单位,考虑使用常规的添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常,可使用不干扰活性化合物的功能的任何药学可接受的添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物被给予的、且以适当量使用的适当的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药,可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射液,其包含药学可接受的分散剂和/或润湿剂,诸如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物,所述包装材料包括该组合物用于上述应用的说明书。
本发明的异噁唑-3-甲酰胺衍生物被发现在辣椒素受体(TRPV1或VR1)处具有调节性质,这通过使用其中稳定表达人重组VR1受体的中国仓鼠卵巢细胞系进行的基于荧光的钙流试验测得。构建这些重组细胞系的方法是本领域公知的(Sambrook等人,Molecular Cloning:aLaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,2000)。
本发明的化合物因此可用于治疗由TRPV1介导的病症,诸如用于治疗急性和慢性疼痛病症,急性和慢性神经性疼痛,急性和慢性炎性疼痛,呼吸系统疾病和下尿路病症。
本发明的化合物可以足够量被给予至人并历时足够的时间以缓解症状。作为示例,人用剂量水平可为0.001-50毫克/千克体重,优选剂量为0.01-20毫克/千克体重。
本发明通过以下实施例进行说明。
一般方法
快速柱色谱法在硅胶上进行。半制备性高压液相色谱法(半制备性HPLC)采用下述方法进行:
SunFire(C18,OBD 5μm)19mm×100mm;10-100%乙腈-水,9分钟梯度洗脱,然后,100%乙腈,洗脱1分钟;20mL/min;0.1%三氟乙酸缓冲剂;UV检测,215nm。
1H NMR偶合常数用Hz表示。
实施例1
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
向乙醇钠(4.4g,64.6mmol)在无水乙醇(60mL)中的溶液中加入4-氯代苯乙酮(5.0g,32.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌五分钟。加入含草酸二乙酯(7.0mL,51.7mmol)的无水乙醇(10mL)并将反应混合物加热至回流历时4小时。在冷却到室温后,加入乙酸(7.0mL)并将得到的浅黄色固体过滤,用乙醇洗涤并真空干燥,得到4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(8.3g,32.6mmol)。
B:5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸酯
将羟胺盐酸盐(0.65g,9.42mmol)加入到4-(4-氯苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.0g,7.85mmol)在无水乙醇(40mL)中的悬浮液中并将反应加热至回流历时4小时。在冷却到室温后,将得到的白色固体过滤,用水和冷乙醇洗涤并真空干燥,得到5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.19g,4.73mmol)。
C:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(250mg,1.0mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(267mg,2.0mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流历时3天。然后使反应混合物冷却到室温,倾倒在冰上,收集得到的浅黄色固体,用水多次洗涤,干燥,得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(234mg,0.82mmol)。
D:4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰 胺
将4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(20mg,0.07mmol)和4-氨基四氢吡喃(83μL,0.7mmol)在无水乙醇(1mL)中的混合物加热至回流历时36小时。真空除去挥发物,将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(16.8mg,0.05mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):341.1。
进一步使用实施例1的方法,采用可供选择的胺代替4-氨基四氢吡喃,制备以下的化合物。
实施例2(A)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):341.1。
实施例2(B)
4-氯-N-((1R,4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁
唑-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例12,步骤A-C,制备标题化合物。
B:4-氯-N-((1R,4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):387.0/389.0。
根据实施例2(B),制备以下化合物:
实施例2(C)
4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3- 甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):375.2/377.2。
实施例2(D)
4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0。
实施例2(E)
4-氯-N-(2-((1R,3R)-3-羟基环戊基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯 基)异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9。
实施例2(F)
4-氯-N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):389.0/390.0。
实施例2(G)
4-氯-N-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/404.0。
实施例2(H)
4-氯-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):359.0/360.0。
实施例2(I)
4-氯-N-环丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):345.1/347.1。
实施例2(J)
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例9,步骤A-B,制备标题化合物。
B:5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
使用5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.2。
实施例2(K)
5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例2(J),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):321.2。
实施例2(L)
N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例9,步骤A-B,采用4-(三氟甲基)苯丙酮代替4-氯苯丙酮,制备标题化合物。
B:N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.0。
实施例2(M)
N-(3-羟基环己基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲
酰胺(混合物)
根据实施例2(L),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):369.0。
实施例2(N)
4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑
-3-甲酰胺
根据实施例2(L),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):355.0。
实施例2(O)
4-溴-5-(4-溴苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-B,采用4-溴苯乙酮代替4-氯苯乙酮,制备标题化合物。
B:4-溴-5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7,步骤A,制备标题化合物。
C:4-溴-5-(4-溴苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-溴苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):412.9。
实施例2(P)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(戊烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1,制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1。
实施例2(Q)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环己基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1,制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):339。
实施例2(R)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1,制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1。
实施例2(S)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例1,制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):313.0。
实施例2(T)
4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例10(M),步骤A,制备标题化合物。
B:4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰 胺
根据实施例1,制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):391.0。
实施例3
(S)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸
向4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(20mg,0.07mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(140μL,0.14mmol)。将混合物在室温下放置2小时,使用1N HCl溶液将反应混合物酸化并真空除去甲醇。将水性混合物用乙酸乙酯提取(3×3mL),将有机相合并,用硫酸镁干燥并过滤,然后真空蒸干,得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(18mg,0.07mmol)。
B:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯
向4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(0.66g,2.58mmol)和草酰氯(0.9mL,10.32mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中加入2滴N,N-二甲基甲酰胺。然后将混合物在室温下搅拌16小时,真空除去挥发物,得到4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯(0.71g,2.53mmol)。
C:(S)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯(24mg,0.087mmol)、(S)-四氢呋喃-3-胺(13μL,0.13mmol)和碳酸钾(36mg,0.261mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物搅拌48小时。真空除去挥发物,将残余物进行硅胶色谱纯化,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(19.1mg,0.059mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):27.2/329.2。
实施例4
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰
胺
向在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的18mg(0.07mmol)的4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU;27mg,0.07mmol),然后在室温搅拌下加入(1S,3R)-3-氨基环己醇(8.1mg,0.07mmol)。18小时后,真空除去溶剂,将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层并用乙酸乙酯反复提取,将合并的有机提取物干燥(硫酸镁),真空除去溶剂并将残余物用制备性HPLC纯化,得到标题化合物:(5.3mg,0.015mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):354.9/356.9。
进一步使用实施例4的方法,采用可供选择的胺代替(1S,3R)-3-氨基环己醇,制备以下的化合物。
实施例5(A)
4-氯-N-(((1S,2R)-2-羟基环己基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)
异噁
唑-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12,步骤A-D,制备标题化合物。
B:4-氯-N-(((1S,2R)-2-羟基环己基)甲基)-5-(4-(三氟甲基) 苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):402.9/404.9。
实施例5(B)
4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-
甲酰胺
根据实施例5(A),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):375.1/377.1。
实施例5(C)
4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-(顺式-2-(羟基甲基)环戊基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例6,步骤A-B,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-(顺式-2-(羟基甲基)环戊基)异噁 唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):357.3/359.3。
实施例5(D)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-C,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用4-氯-3-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程,制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
C:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁 唑-3-甲酰胺
根据实施例5(A),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):359.3/361.3。
实施例5(E)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,2S)-2-(羟基甲基)环己基)异
噁唑-3-甲酰胺
根据实施例5(D),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):387.3/389.3。
实施例5(F)
5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰
胺
A:5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-B,制备标题化合物。
B:5-(4-氯苯基)-4-氟异噁唑-3-甲酸
根据实施例14,步骤A-B,制备标题化合物,其中使用5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3- 甲酰胺
根据实施例5(A),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):338.9。
实施例5(G)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰
胺
A:4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例10(I),步骤A-C,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3- 甲酰胺
根据实施例5(A),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.0。
实施例6
4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-
甲酰胺
A:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-C,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用3,4-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
C:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
使用实施例3步骤B的过程制备标题化合物。
D:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑 -3-甲酰胺
将(1S,3R)-3-氨基环己醇(46mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.21mL,1.20mmol)和二氯甲烷(15mL)的悬浮液在氩气下用在室温下的4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯(112mg,0.40mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌2小时后,真空除去挥发物,将残余物最初用硅胶色谱纯化,用二氯甲烷到含4%甲醇的二氯甲烷洗脱,然后进行反相HPLC纯化(H2O/MeCN/MeOH 48/48/4[体积/体积])得到标题化合物:(86mg,0.24mmol)。
LC/MSm/z(M+H+):357.0/359.0。
实施例7
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A:4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.66g,2.62mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.93g,5.2mmol)在乙酸(12mL)中的混合物加热至回流历时24小时。加入另一份N-溴代琥珀酰亚胺(0.5g,2.8mmol)并将反应回流另外的16小时。使反应混合物冷却到室温,倾倒在冰上,并收集得到的白色固体,进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,得到4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.62g,1.88mmol)。
B:4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
将4-溴-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(213mg,0.70mmol)和环戊基胺(0.70mL,7.0mmol)在无水乙醇(8mL)中的混合物加热至回流过夜。真空除去挥发物并将化合物进行硅胶色谱纯化,用含2%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(0.21g,0.57mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):370.9/368.8。
实施例8
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-环丙基异噁唑-3-甲酰胺
将4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺(40mg,0.11mmol)、环丙基硼酸(22mg,0.26mmol)和三环己基膦(6mg,0.02mmol)在甲苯(1mL)中的混合物用氩气脱气。加入2M的磷酸钾水溶液(0.35mL,0.7mmol)和乙酸钯(II),并将反应加热至100℃历时3小时。真空除去挥发物并将化合物进行硅胶色谱纯化,用含2%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(6.8mg,0.02mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):331.2。
实施例9
(S)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐
将1.0M的双(三甲硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(30mL,30mmol)在无水乙醚(120mL)中在氩气下在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加4-氯苯丙酮(5.0g,29.7mmol)在无水乙醚(24mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌另外的45分钟。一次性加入草酸二乙酯(4.6mL,33.9mmol);将反应回温到室温,并搅拌过夜。收集所形成的浅黄色沉淀物,用乙醚洗涤并真空干燥,得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐(2.75g,10.0mmol)。
B:5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的烯醇锂盐(1.5g,5.5mmol)和羟胺盐酸盐(0.46g,6.6mmol)在无水乙醇(30mL)中加热至回流历时17小时,冷却到室温,然后冷却到0℃历时3小时。收集得到的白色结晶并真空干燥,得到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(0.55g,0.20mmol)。
C:5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
向5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(63mg,0.24mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(10mg,0.24mmol)在水(1.5mL)中的溶液。搅拌20分钟后,用1M HCl将反应混合物酸化并用二氯甲烷提取三次。将合并的二氯甲烷提取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸(55mg,0.23mmol)。
D:(S)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲 酰胺
将(S)-四氢呋喃-3-胺(13μL,0.13mmol)加入到5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸(23mg,0.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(16mg,0.12mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg,0.12mmol)和三乙胺(16μL,0.12mmol)在四氢呋喃(0.8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的混合物中。搅拌过夜后,真空除去挥发物,将化合物进行硅胶色谱纯化,用含2%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(21.6mg,0.07mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):307.0。
进一步使用实施例9的方法,采用可供选择的胺代替(S)-四氢呋喃-3-胺,制备以下的化合物。
实施例10(A)
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.3。
实施例10(B)
4-氯-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟
甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用根据实施例12合成的4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+):423.2。
实施例10(C)
4-氯-N-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲
酰胺
根据实施例10(B),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):390.3。
实施例10(D)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-丙基异噁唑-3-甲酰胺
使用根据Letourneau,J.J.等人,Tetrahedron Lett.2007,48,1739-1743合成的4-溴-5-(4-(氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/344.9。
实施例10(E)
4-溴-N-丁基-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):356.4/358.9。
实施例10(F)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):368.9/370.9。
实施例10(G)
4-溴-5-(4-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(D),制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ7.95(d,2H),7.50(d,2H),4.15(m,1H),3.97(m,2H),3.50(m,2H),1.95(m,2H),1.62(m,2H)。
实施例10(H)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰
胺
使用根据实施例1合成的4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+):341.2。
实施例10(I)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-B,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用4-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤C,制备标题化合物,其中在步骤C中,使用5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
D:4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):339.3。
实施例10(J)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰
胺
根据实施例10(I),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):325.4/327.4。
实施例10(K)
4-溴-5-(3,4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-3-甲酰
胺
A:5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-B,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用3,4-二氯代苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:4-溴-5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7,步骤A,制备标题化合物,其中使用5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:4-溴-5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3,步骤A,制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
D:4-溴-5-(3,4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3- 甲酰胺
使用4-溴-5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):418.9/420.9/422.9。
实施例10(L)
4-溴-N-环戊基-5-(3,4-二氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(K),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9/406.9。
实施例10(M)
4-溴-N-环戊基-5-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物;其中使用根据实施例12步骤A-B合成的5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
B:4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
C:4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0。
实施例10(N)
4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-
甲酰胺
根据实施例10(M),制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):419.0/421.0。
实施例10(O)
4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-C,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用4-(三氟甲氧基)苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物,其中使用5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
D:4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):434.9/436.9。
实施例10(P)
4-溴-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例10(I),步骤A,制备标题化合物。
B:4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例7制备标题化合物,其中使用5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3,步骤A,制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
D:4-溴-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-溴-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0。
实施例11
4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将三乙胺(0.98mL,7.0mmol)加入到-5℃的4-三氟甲基苯甲酰基乙腈(1.5g,7.0mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并将混合物搅拌20分钟。在15分钟内向反应中加入2-氯-2-(肟基)乙酸乙酯(1.06g,7.0mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。在室温下搅拌72小时后,形成奶油色的固体,通过过滤收集固体,用冷水洗涤并真空干燥,得到4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.84g,5.93mmol)。
B:4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
将4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(150mg,0.48mmol)和环戊基胺(0.24mL,2.4mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加热至82℃历时16小时。真空除去挥发物并将残余物进行硅胶色谱纯化,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(130mg,0.37mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(m,2H),7.86(m,2H),6.68(br.d,1H),4.43(m,1H),2.11(m,2H),1.85-1.45(m,6H)。
实施例12
4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:2,4-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯
将乙醇钠(35mL,191mmol)在乙醇中的21重量%的溶液用四氢呋喃(15mL)稀释并冷却到0℃。通过加料漏斗在10分钟内滴加4-(三氟甲基)-苯乙酮(4.5g,23.9mmol)和草酸二乙酯(6.5mL,95.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在室温下搅拌另外的10分钟后,将反应混合物用乙醚稀释,并加入1M HCl(80mL)。分层,水层用另外两份乙醚提取。将合并的乙醚提取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,真空浓缩,得到标题化合物(6.89g,23.9mmol)。
B:5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将2,4-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(6.89g,23.9mmol)和羟胺盐酸盐(2.0g,28.7mmol)在乙醇(120mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。真空除去挥发物,将残余物进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(4.5g,15.6mmol)。
C:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
向5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(3.3g,11.6mmol)在乙酸(60mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.1g,23.2mmol)。加热至75℃后,形成均匀的溶液。在加热16小时后,加入另一份N-氯代琥珀酰亚胺(1.5g,11.2mmol)并将反应在75℃加热另外的16小时。在冷却到周围环境温度后,将反应混合物倾倒在冰上。真空过滤收集所形成的白色结晶,进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(3.2g,10.0mmol)。
D:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
将氢氧化锂水合物(126mg,3.0mmol)在水(18mL)中的溶液加入到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.96g,3.0mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中。搅拌45分钟后,将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释,用6N HCl水溶液将水层调节到pH=2。将得到的混合物用二氯甲烷提取三次,合并二氯甲烷层,用硫酸钠干燥,真空浓缩,得到标题化合物(0.88g,3.0mmol)。
E:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯
向4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(0.33g,1.13mmol)、草酰氯(0.45mL,5.16mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌6小时。真空除去挥发物,得到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯(0.34g,1.1mmol)。
F:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰 胺
将4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯(15mg,0.05mmol)、3-氨基苯酚(12.7mg,0.10mmo)和碳酸钾(7mg,0.05mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物加热至45℃过夜。真空除去挥发物,将化合物用硅胶色谱纯化,用含3%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(7.7mg,0.02mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):383.1。
进一步使用实施例12的方法,采用可供选择的胺代替3-氨基苯酚,制备以下的化合物。
实施例13(A)
4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):374.9/376.9。
实施例13(B)
4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/391.0。
实施例13(C)
4-氯-N-(5-羟基戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.5(m,2H),3.38(m,2H),1.6(m,4H),1.25(m,2H).
实施例13(D)
4-氯-N-(2-(羟基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-
甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.05(d,1H),8.31(d,1H),8.19(d,2H),7.82(d,2H),7.41(dt,1H),7.25(d,1H),7.16(t,1H),4.85(s,2H)。
实施例13(E)
4-氯-N-((1R,3R,5S)-3,5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯 基)异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):405.4。
实施例13(F)
4-氯-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):375.0/377.0。
实施例13(G)
外消旋-4-氯-N-((反式-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9。
实施例13(H)
4-氯-N-((1S,2S,3R,4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯 -2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):412.9/414.9。
实施例13(I)
4-氯-N-吗啉代-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.4(d,2H),8.1(d,2H),3.97(m,4H),3.10(m,4H)。
实施例13(J)
4-氯-N-((1S,3R)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9。
实施例13(K)
4-氯-N-(3-(羟基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3- 甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):396.8/398.8。
实施例13(L)
4-氯-N-(3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.65(m,2H),3.41(m,2H),1.75(m,2H)。
实施例13(M)
4-氯-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):389.1/391.1。
实施例13(N)
N-(3-氨基苯基)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):382.1/384.1。
实施例13(O)
4-氯-N-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/391.0。
实施例13(P)
4-氯-N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):373.0/375.0。
实施例13(Q)
4-氯-N-((1S,2R,3S,4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2- 基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.9。
实施例13(R)
4-氯-N-((1S,6R)-6-(羟基甲基)环己-3-烯基)-5-(4-(三氟甲基) 苯基)异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):401.0/402.0。
实施例13(S)
外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):389.0/390.0。
实施例13(T)
4-氧-N-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/390.9。
实施例13(U)
4-氯-N-(4-羟基丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.19(d,2H),7.8(d,2H),3.5(m,2H),3.39(m,2H),1.6(m,4H)。
实施例13 (V)
4-氯-N-((1S,2R,3S,4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯 -2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):413.0/415.0。
实施例13(W)
外消旋-4-氯-N-((顺式)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2- 基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.0。
实施例13(X)
4-氯-N-环己基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例10(I),步骤A-C,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12,步骤E,制备标题化合物。
C:4-氯-N-环己基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯,得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):323.3/325.3。
根据实施例13(X),制备以下的化合物:
实施例13(Y)
4-氯-N-环戊基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):309.3/311.3。
实施例13(Z)
4-氯-N-环丁基-5-(4-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):295.3/297.4。
实施例13(AA)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R,2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):353.3/355.2。
实施例13(AB)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):325.3。
实施例13(AC)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):339.2/341.2。
实施例13(AD)
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)异噁唑-3-甲酰胺
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(m,2H),7.25(m,2H),7.05(bt,1H),4.13(m,2H)。
实施例13(AE)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-C,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
C:4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12,步骤E,制备标题化合物。
D:4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基环己基)异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯,得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0。
根据实施例13(AE)制备以下的化合物:
实施例13(AF)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1。
实施例13(AG)
(R)-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1。
实施例13(AH)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-异丁基异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):313.2。
实施例13(AI)
4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):311.1/313.1。
实施例13(AJ)
4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基)异
噁唑-3-甲酰胺
A: 4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例6,步骤A-C,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基) 异噁唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯,得到标题化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):357.1/359.1。
根据实施例13(AJ)制备以下的化合物:
实施例13(AK)
4-氯-N-环戊基-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1。
实施例13(AL)
4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3- 甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/345.0。
实施例13(AM)
4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,2S)-2-(羟基甲基)环己基)异 噁唑-3-甲酰 胺:MS(ESI)m/z(M+H+):371.0/373.1。
实施例13(AN)
4-氯-N-环丁基-5-(3,4-二氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):313.1/315.0。
实施例13(AO)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例5(D),步骤A-B,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯
根据实施例12,步骤E,制备标题化合物。
D:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁 唑-3-甲酰
使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-羰基氯代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-羰基氯,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):372.9/374.9。
实施例14
4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁
唑-3-甲酰胺
A:4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.96g,3.37mmol)、Selectfluor(1.25g,3.53mmol)和环丁砜(7.5g,62.5mmol)的混合物加热至120℃历时8小时。冷却到室温后,将反应混合物用水稀释,搅拌5分钟,收集得到的白色结晶,用水洗涤,进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(147mg,0.53mmol)。
B:4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(147mg,0.48mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(20mg,0.83mmol)在水(2.5mL)中的溶液。搅拌1小时后,用1M HCl将反应混合物酸化到pH=2,用二氯甲烷提取三次。将二氯甲烷提取物合并,用硫酸钠干燥并旋转蒸发,得到标题化合物(130mg,0.47mmol)。
C:4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺
向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(19mg,0.07mmo)、(1S,3R)-3-氨基环己醇(9.3mg,0.081mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(9.0mg,0.07mmol)和三乙胺(10μL,0.07mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg,0.081mmol)。搅拌过夜后,真空除去挥发物,化合物进行硅胶色谱纯化,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(12.1mg,0.03mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):373.2。
进一步使用实施例14的方法,采用可供选择的胺代替(1S,3R)-3-氨基环己醇,制备以下的化合物:
实施例15(A)
N-环戊基-4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):343.2。
实施例15(B)
顺式-4-氟-N-(3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):373.3。
实施例15(C)
4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):359.3。
实施例16
外消旋-反式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-
基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:2,2,2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙 酰胺
将3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.0g,10.0mmol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液搅拌15分钟。加入三氟乙酸酐(15mL)并将反应混合物加热至回流历时3小时。真空除去挥发物,将残余物与水研磨,通过真空过滤收集得到的黄色固体。用乙醚重结晶,得到2,2,2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1.3g,4.8mmol)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:9.95(bd,1H),7.62(m,1H),7.05(m,2H),5.60(m,1H),3.88(s,3H),3.05(dd,1H),2.55(m,1H)。
B:反式-2,2,2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚 -1-基)乙酰胺
将硼氢化钠(20mg,0.51mmol)加入到2,2,2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(140mg,0.51mmol)在无水甲醇(4mL)中的溶液中。搅拌过夜后,真空除去挥发物,粗物质用硅胶色谱纯化,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到第一洗脱异构体:顺式-2,2,2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺;(60mg,0.22mmol)1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.01-6.82(m,3H),5.35(m,1H),5.15(m,1H),3.82(s,3H),2.87(m,1H),1.93(m,1H)。
在上述标题化合物后,得到作为第二洗脱异构体的反式-2,2,2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺;(35mg,0.13mmol):1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.40(bm,1H),5.69(m,1H),5.34(m,1H)3.85(s,3H),2.61(m,1H),2.29(m,1H)。
C:反式-3-氨基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
将碳酸钾(16mg,0.116mmol)加入到反式-2,2,2-三氟-N-(-3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(32mg,0.116mmol)在甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中。搅拌72小时后,将反应混合物用甲醇稀释,过滤通过棉花塞,并真空浓缩。将粗化合物进行硅胶色谱纯化,用含10%甲醇的二氯甲烷(含0.1%NH4OH)洗脱,得到标题化合物(17mg,0.09mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):180.2。
D:外消旋-反式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚 -1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
使用实施例12的过程制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,2H),7.80(d,2H),7.39(d,1H),6.95(m,3H),5.90(m,1H),5.38(m,1H),3.82(s,3H),2.68(m,1H),2.35(m,1H)。
实施例17
外消旋-顺式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-
基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例16制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,2H),7.80(d,2H),7.39(d,1H),7.30(m,1H),6.95(m,2H),5.51(m,1H),5.20(m,1H),3.81(s,3H),3.02(q,1H),2.00(m,1H)。
实施例18
4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-氧代环己基)异噁唑-3-甲酰胺
将草酰氯(30μL,0.34mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到-78℃。滴加二甲基亚砜(48μL,0.675mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌5分钟。在5分钟内加入4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺(104mg,0.307mmol)在四氢呋喃(3mL)和(0.5mL)二氯甲烷中的溶液并将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入三乙胺(0.215mL,1.53mmol)并将反应在-78℃搅拌10分钟,然后使其回温到室温并搅拌另外的20分钟。加入水并将混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥,过滤,真空浓缩,并进行硅胶色谱纯化,用含2%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(19.7mg,0.058mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):
实施例19
(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-
甲酰胺
根据实施例18制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,2H),7.80(d,2H),6.87(bd,1H),4.71(m,1H)2.71(dd,1H),2.61-2.41(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.08(m,1H)。
实施例20
(R)-4-氯-N-(3-(肟基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑
-3-甲酰胺顺式/反式混合物
将(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(20mg,0.054mmol)、羟胺盐酸盐(5mg,0.064mmol)和碳酸氢钠(7mg,0.083mmol)在乙醇(2mL)中的悬浮液加热回流过夜。将反应混合物用乙醇/二氯甲烷稀释,过滤通过棉花塞并真空蒸发。进行硅胶色谱纯化,用含8%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物,为顺式和反式异构体的混合物(10.5mg,0.027mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):388.2/390.3
实施例21
4-氯-N-((1R,3R,5S)-3,5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯
基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-氯-N-((1R,3R,5S)-3,5-二甲氧基环己基)-5-(4-(三氟甲 基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例12,步骤A-F,制备标题化合物。
B:4-氯-N-((1R,3R,5S)-3,5-二羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基) 苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向4-氯-N-((1R,3R,5S)-3,5-二甲氧基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(35mg,0.08mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液中加入三甲基碘硅烷(80μL,0.56mmol)。在60℃加热40分钟后,将反应冷却并倾倒在冰上。溶化后,将得到的水性混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的二氯甲烷提取物用10%的Na2S2O3和盐水顺序洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质进行硅胶色谱纯化,用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(16.6mg,0.041mmol)。1H-NMR(300MHz,CDCl3+30%CD3OD)δ8.02(d,2H),7.92(d,1H),7.66(d,2H),3.85(m,1H),3.56(m,2H),2.10(m,3H),1.25(m,3H)。
实施例22
(1S,3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)
环戊基2-氨基乙酸酯
A:(1S,3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基) 环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯
将4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(57mg,152μmol)溶解在室温下的四氢呋喃(2mL)中并经Boc-Gly-OH(28mg,160μmol)、1-羟基苯并三唑水合物(21mg,155μmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg,177μmol)和三乙胺(21μμL,151μmol)处理。将混合物搅拌过夜,然后真空除去挥发物。将粗残余物进行硅胶色谱纯化,用含55%乙酸乙酯的己烷洗脱,得到标题化合物(1S,3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(25mg,47μmol)。
B:(1S,3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基) 环戊基2-氨基乙酸酯
将(1S,3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰氨基)环戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(20mg,37.6μmol)用盐酸(4.0M,在1,4-二氧杂环己烷中,3mL)处理1小时。真空除去挥发物,得到标题化合物,为盐酸盐(16mg,34μmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):432.2。
实施例23
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁
唑-3-甲酰胺
A:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例1,步骤A-B,制备标题化合物,其中在步骤A中,使用3-氟-4-(三氟甲基)苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。
B:(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇
向5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g,6.60mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入氢化铝锂(375mg,9.89mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在30分钟内加入水(0.18mL)、然后加入1N NaOH的水溶液(0.18mL)和最后加入水(0.54mL)使反应淬灭。将得到的粘性的灰色浆料用乙醚稀释(50mL)并搅拌30分钟,然后过滤通过硅藻土垫。将滤饼用乙醚洗涤(3×70mL)并将滤液真空蒸干,得到(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(1.43g,5.48mmol)。
C:(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯
向(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(1.4g,5.36mmol)在乙酸(12mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.07g,8.04mmol)和硫酸(0.6mL)。将反应混合物在120℃搅拌5小时,然后冷却并用水稀释(100mL)。将水性反应混合物用乙醚提取(3×100mL),将有机物合并,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。真空除去挥发物,将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用庚烷到含20%乙酸乙酯的庚烷洗脱,得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯(1g,2.96mmol)。
D:(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇
向(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲基乙酸酯(1g,2.96mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1N LiOH的水溶液(8.88mL,8.88mmol)。将两相反应混合物在60℃剧烈搅拌3小时,然后冷却并放置过周末。将反应混合物转移到分液漏斗中并除去有机层。水层用乙醚提取(2×20mL),将有机物合并,用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤,然后用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸干,得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(878mg,2.97mmol)。
E:4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
向搅拌的(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-基)甲醇(580mg,1.96mmol)和三乙胺(1.930mL,13.73mmol)在二氯甲烷(9.6mL)和DMSO(1.60mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(1.25g,7.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去挥发物。将得到的粗残余物用乙酸乙酯稀释(20mL),用2N HCl(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸干。将该粗混合物溶解在tBuOH/H2O(4∶1)(20mL)中,向其中加入磷酸二氢钠二水合物(1.07g,6.87mmol)和2-甲基-2-丁烯(860mg,12.26mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。最后加入亚氯酸钠(222mg,2.45mmol),并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸干,在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之间分配,并将水相用乙酸酸化到pH4。除去有机层,然后将水层用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸干。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷到含20%甲醇/(乙酸)的二氯甲烷洗脱,得到4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(0.4g,1.29mmol)。
F:4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(45mg,0.145mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(14.7mg,0.15mmol)和三乙胺(61.3μl,0.44mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1-丙烷磷酸环酐(64.9μl,0.22mmol)在乙酸乙酯中的50重量%的溶液。搅拌1小时后,将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释,用NaHCO3溶液(10mL)洗涤,并真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用二氯甲烷到含20%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物:(18mg,0.046mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):393。
进一步使用实施例23的方法,采用可供选择的胺代替四氢-2H-吡喃-4-胺,制备以下的化合物。
实施例24(A)
4-氯-N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):377.3。
实施例24(B)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+Na+):438.0。
实施例24(C)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):429.0。
实施例24(D)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):381.0。
实施例24(E)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷 -2-基)异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):395.0。
实施例24(F)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基) 异噁唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):407.0。
实施例24(G)
顺式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基环己基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):407.0。
实施例24(H)
4-氯-N-(1-环丙基-3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12,步骤A-D,制备标题化合物。
B:4-氯-N-(1-环丙基-3-羟基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):389。
根据实施例24(H),制备以下的化合物:
实施例24(I)
(S)-4-氯-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁 唑-3-甲酰胺: MS(ESI)m/z(M+H+):363。
实施例24(J)
4-氯-N-(2-羟基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):335。
实施例24(K)
(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):361。
实施例24(L)
4-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3- 甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):363。
实施例24(M)
(R)-4-氯-N-(6-氧代哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388。
实施例24(N)
4-氯-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):403。
实施例24(O)
4-氯-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3- 甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):425。
实施例24(P)
(R)-4-氯-N-(1-羟基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):363。
实施例24(Q)
4-氯-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):389.1。
实施例24(R)
4-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):375。
实施例24(S)
(R)-4-氯-N-(四氢呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3- 甲酰胺:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(m,2H),7.80(m,2H),6.90(d,1H),4.74(m,1H),4.08(q,1H),3.93(m,1H),3.84(m,2H),2.38(m,2H),1.98(m,1H)。
实施例24(T)
4-氯-N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲 酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):381.1。
实施例24(U)
4-氯-N-(1,1,1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):401.1。
实施例24(V)
4-氯-N-(2-环丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰
胺
MS(ESI)m/z(M+H+):359。
实施例24(W)
4-氯-N-(环丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):359。
实施例24(X)
(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺:
MS(ESI)m/z(M+H+):347。
实施例24(Y)
(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)异 噁唑-3-甲 酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):387。
根据实施例23制备以下的化合物:
实施例24(Z)
4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):393。
实施例24(AA)
(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁 唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):379。
实施例25
N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
A:4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例10(M),步骤A-D,制备标题化合物。
B:N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺
将四(三苯基膦)钯(0)(57.9mg,0.05mmol)加入到搅拌的2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(121mg,0.50mmol)、4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(202mg,0.50mmol)和碳酸钾(138mg,1.0mmol)在DME(4.7mL)和水(1.6mL)中的悬浮液中并加热至100℃历时2小时。使反应混合物冷却到室温并在水和乙酸乙酯之间分配。有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱纯化,使用庚烷到含20%乙酸乙酯的庚烷洗脱,得到N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(140mg,0.40mmol)。
C:N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
向搅拌的N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(70mg,0.2mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入炭载钯(5%)(5mg),然后将反应混合物置于氢气氛(气球)下历时2小时。然后,将粗混合物过滤通过硅藻土并真空浓缩。进行硅胶色谱纯化,用庚烷到含15%乙酸乙酯的庚烷洗脱,得到标题化合物(36mg,0.1mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):353。
进一步使用实施例25的方法,采用顺式-丙烯基硼酸代替2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物,制备以下的化合物:
实施例26
N-环戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):367。
实施例27
A:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例12,步骤A-D,制备标题化合物。
B:顺式-4-氯-N-(4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑 -3-甲酰胺
向搅拌的4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸(50mg,0.17mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(85mg,0.22mmol),然后加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(26mg,0.17mmol)。加入三乙胺(52mg,0.51mmol),并在微波中在150℃加热10分钟。10分钟后,真空除去溶剂,将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离水层并用二氯甲烷提取(3×10mL),将合并的有机提取物用硫酸镁干燥,过滤并真空除去溶剂。将残余物用制备性HPLC纯化,得到标题化合物:(26mg,0.067mmol)。
MS(ESI)m/z(M+H+):389.9。
进一步使用实施例27的方法,采用可供选择的胺代替顺式-4-氨基环己醇盐酸盐,制备以下的化合物。
实施例28(A)
外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异 噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):390。
实施例29(B)
4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑
-3-甲酰胺
A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸
根据实施例5(D),步骤A-B,制备标题化合物。
B:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁 唑-3-甲酰胺
使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸,得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):373。
实施例30
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异
噁唑-3-甲酰胺
A:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
将四(三苯基膦)钯(0)(139mg,0.121mmol)加入到2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(350mg,1.21mmol)、5-溴-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(282mg,1.21mmol)和碳酸钾(334mg,2.413mmol)在混合的DME和水中的悬浮液中。将反应混合物在微波小瓶中密封并在100℃加热2小时,然后,使反应冷却。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。然后将水层用乙酸乙酯提取,将有机物合并,用盐水洗涤并用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用庚烷到含40%乙酸乙酯的庚烷洗脱,得到5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯(196mg,0.62mmol)。
B:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
C:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-羰基氯使用实施例3步骤B的过程制备标题化合物。
D:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 异噁唑-3-甲酰胺
使用实施例3步骤C的过程制备标题化合物,其中使用三乙胺代替碳酸钾。
MS(ESI)m/z(M+H+):373。
进一步使用实施例30的方法制备以下的化合物:
实施例31(A)
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲 基异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):387。
实施例31(B)
5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基异噁唑-3- 甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):333。
实施例31(C)
(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲 基异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):361.1。
实施例31(D)
(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2- 基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):375.2。
实施例31(E)
(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基) 异噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):359.2。
实施例31(F)
N-(3,3-二氟环丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁 唑-3-甲酰胺:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),7.60(m,2H),7.05(d,1H),4.45(m,1H),3.12(m,2H),2.65(m,2H),2.50(s,3H)。
实施例31(G)
N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰 胺:
MS(ESI)m/z(M+H+):357.2。
实施例31(H)
5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
A:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯
根据实施例30,步骤A,制备标题化合物,其中使用4-氯-2-乙氧基苯基硼酸代替2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环。
B:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸
根据实施例30,步骤B,制备标题化合,其中使用5-(4-氯-2-乙 氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯。
C:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-羰基氯
根据实施例30,步骤B,制备标题化合物,其中使用5-(4-氯-2- 乙氧基苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酸。
D:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺。
根据实施例30制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):379.1。
实施例31(I)
外消旋-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺
根据实施例30(H)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H+):379.1。
实施例32
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺
A:4-(4-叔丁基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
向冷却(<5℃)的乙醇钠(4.4g,64.6mmol)在乙醇中的溶液中加入含草酸二乙酯(7.71mL,56.7mmol)的甲苯(150mL)。将反应混合物搅拌30分钟,然后滴加含1-(4-叔丁基苯基)乙酮(56.7mmol,10g)的甲苯(20mL)(通过加压滴液漏斗滴加)。将反应混合物搅拌过夜达到室温,然后蒸发得到小体积。加入乙酸并将得到的沉淀物过滤并用庚烷洗涤,得到4-(4-叔丁基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(15.68g,56.7mmol)。
B:5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯
将羟胺盐酸盐(6.14g,88.0mmol)加入到4-(4-叔丁基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(20.4g,73.7mmol)在无水乙醇(300mL)中的悬浮液中并将反应加热至回流历时3小时。冷却到室温后,真空除去有机物,并将得到的残余物进行硅胶色谱纯化,用庚烷到含10%甲醇的二氯甲烷洗脱,得到标题化合物,过滤白色固体,用水和冷乙醇洗涤,并真空干燥,得到5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(15.9g,58.0mmol)。
C:5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸乙酯
将5-(4-叔丁基苯基)异噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g,7.32mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(2.44g,18.3mmol)在乙酸(50mL)中的混合物加热至回流历时3天。然后使反应混合物冷却到室温,倾倒在冰上并收集得到的白色固体,将其溶解在乙酸乙酯中,有机物用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,然后过滤并真空蒸发。将得到的残余物再溶解在二氯甲烷中,然后用碳酸钠溶液提取,用疏水性玻璃料干燥。真空除去有机物,得到5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸乙酯(0.81g,2.63mmol)。
D:5-(4-叔丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸
使用实施例3步骤A的过程制备标题化合物,其中使用LiOH代替NaOH。
E:5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺使用实施例24步骤F的过程制备标题化合物,其中使用5-(4-叔 丁基苯基)-4-氯异噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酸。
MS(ESI)m/z(M+H+):347。
进一步使用实施例32的方法,采用可供选择的胺代替环戊基胺,制备以下的化合物:
实施例33(A)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(顺式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰
胺
MS(ESI)m/z(M+H+):377。
实施例32(B)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)异噁 唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):391。
实施例33(C)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z(M+H+):363。
实施例33(D)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟 乙酸盐:MS(ESI)m/z(M+H+):333。
实施例33(E)
5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-异丙基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟 乙酸盐:MS(ESI)m/z(M+H+):321。
实施例34
辣椒素受体结合试验
将供试化合物制成在二甲基亚砜中的储备溶液并在几个log单位的范围内(100μM-100pM)试验其活性。根据IC50测定的需要,将化合物进一步在试验缓冲液中稀释。
将表达人VR1的中国仓鼠卵巢细胞在补充有10%FetalClone II(Hyclone,Logan,UT,USA)、1%GlutaMax(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA,USA)、1%Pen/Strep(Mediatech)和0.4mg/ml G418(Mediatech)的DMEM/F1250/50混合物(Mediatech,Inc.,Herndon,VA,USA)中生长。在试验的前一天,将细胞接种在用组织培养基处理并具有透明底部的黑色的384孔板(Corning,Inc.,Corning,NY,USA)中,每孔10,000个活细胞,在每孔的50μl介质中不含G418。
在试验的当天,该试验是商购自Molecular Devices Corp.,Sunnyvale,CA USA的Calcium 3试验,除去铺板培养基并替换为在VR1缓冲液(160mM NaCl,4.5mM KCl,10mM HEPES,10mM葡萄糖,2mM CaCl2,1mM MgCl2和0.5mM丙磺舒)中制备的25μl/孔的1X Calcium 3试验试剂盒染料。在室温下温育1小时后,将板装载到FLIPR(Molecular Devices,Corp.)中,其添加在含有4%二甲基亚砜的VR1缓冲液中的12.5μl的供试化合物并对细胞荧光的随后变化进行读数,从而监控激动剂活性。在加入化合物后10分钟,将板装载到FLIPR中,其添加在VR1缓冲液中的12.5μl的30nM辣椒素并对细胞荧光的随后变化进行读数,从而监控拮抗剂活性。以这种方式,使用相同的试验来评价供试化合物的激动剂活性和拮抗剂活性。
在上述的体外试验中测量的本发明化合物的典型的IC50值是5μM或更低。对于本发明的几个实施方案,发现IC50低于100nM。
下表中显示了一组具有相应的功能数据的代表性化合物,所述数据以pEC50或在10μM的最高浓度下观察到的平均效应%来表示:
ND反映了由于在该试验中的低的TRPV1拮抗剂活性,不能测出pEC50。
Claims (11)
1.通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,或其药学可接受的盐,
式1
其中
R1是苯基,吡啶基或吡唑基,其各自任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素,(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基,所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代;
R2是(C1-3)烷基,(C3-8)环烷基,氰基或卤素;
R3是(C1-8)烷基,(C2-8)烯基,或(C2-8)炔基,其各自任选被1或2个独立选自以下的取代基取代:卤素,羟基和苯基,所述苯基任选被羟基或氨基取代;或
R3是(C3-10)环烷基,(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,每个环烷基可稠合于苯并基团,并且每个环烷基可被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是饱和的4-8元杂环,其含有1或2个选自NR5、O、S和SO2的杂原子,并任选被羟基或氧代取代;或
R3是苯基,萘基或吡啶基,其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,并且其各自可被氨基、卤素、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代,每个烷基任选被一个或多个卤素取代;或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统,其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代;
R4是H或(C1-4)烷基;或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环,其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子,该环任选被氧代、肟基、氨基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基、(C1-3)-烷基氧基;(C1-4)烷基羰基氨基或羟基(C1-3)烷基氨基羰基取代;
R5,当存在时,是H,(C1-4)烷基,(C1-4)烷基羰基或(C1-4)烷基氧基羰基;条件是N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺和N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺被排除。
2.权利要求1的通式I的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,或其药学可接受的盐,
式1
其中
R1是苯基或吡啶基,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素,(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基,所述烷基和烷基氧基任选被卤素取代;
R2是(C1-3)烷基,(C3-8)环烷基,氰基或卤素;
R3是(C1-8)烷基,(C2-8)烯基或(C2-8)炔基,其各自任选被卤素、羟基或苯基取代;或
R3是(C3-10)环烷基,(C3-8)环烯基或(C3-8)环烷基(C1-3)烷基,每个环烷基可稠合于苯并基团,并且每个环烷基可被氧代、肟基、羟基、羧基、氰基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是饱和的4-8元杂环,其含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子并任选被羟基取代;或
R3是苯基或吡啶基,其各自可稠合于含1或2个选自NR5、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环,并且其各自可被氨基、羟基、肟基、氧代、巯基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羟基(C1-3)烷基取代;或
R3是含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳香环系统,其可被羟基、氨基、(C1-3)烷基或羟基-(C1-3)烷基取代;
R4是H或(C1-4)烷基;或
R4与R3以及它们所连接的N一起形成饱和的4-8元环,其任选包含选自O、S和SO2的另外的杂原子,该环任选被氧代、肟基、羟基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基或(C1-3)-烷基氧基取代;
R5,当存在时,是H,(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基羰基。
3.权利要求2的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其中R1是苯基。
4.权利要求3的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其中苯基被氟、氯或CF3或这些的组合取代。
5.权利要求1-4中任一项的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其中R2是卤素。
6.权利要求5的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其中卤素是Cl或F。
7.权利要求1-6中任一项的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其中R3是被羟基或羟基甲基取代的四氢吡喃基或(C5-6)环烷基。
8.权利要求1的异噁唑-3-甲酰胺衍生物,其选自:
-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羟基苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3,4-二氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氰基-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,2S)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,2R,3S,4R)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-N-环戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(3-(肟基)环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺,顺式/反式混合物;
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-顺式-4-氯-N-(3-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(3-氧代环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-环己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,4R)-4-甲基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-4-氯-N-(顺式-2-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-异噁唑-3-甲酰胺;
-顺式-4-氯-N-(4-羟基环己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺;
-(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-顺式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环己基异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环戊基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(顺式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-环丁基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-异丙基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
-(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(环丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(2-环丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(1,1,1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-外消旋-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(顺式-2-羟基环己基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-N-(四氢呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-环戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-N-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺;
-N-(3,3-二氟环丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺;
-4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(环丙基甲基)异噁唑-3-甲酰胺;或其药学可接受的盐。
9.药物组合物,包含权利要求1-8中任一项的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺或N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺以及药学合适的助剂。
10.权利要求1-8中任一项的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺或N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺,用于治疗应用。
11.权利要求1-8中任一项的异噁唑-3-甲酰胺衍生物或N,N-二甲基-4-溴-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺或N,N-二乙基-4-氰基-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺在制备用于治疗由TRPV1介导的病症的药物中的应用,所述由TRPV1介导的病症为诸如急性和慢性疼痛病症,急性和慢性神经性疼痛,急性和慢性炎性疼痛,呼吸系统疾病和下尿路病症。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95349307P | 2007-08-02 | 2007-08-02 | |
US60/953,493 | 2007-08-02 | ||
US1370007P | 2007-12-14 | 2007-12-14 | |
US61/013,700 | 2007-12-14 | ||
PCT/EP2008/060090 WO2009016241A1 (en) | 2007-08-02 | 2008-07-31 | 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide derivatives as trpv1 modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101796036A true CN101796036A (zh) | 2010-08-04 |
Family
ID=39925074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880105334A Pending CN101796036A (zh) | 2007-08-02 | 2008-07-31 | 作为trpv1调节剂的5-苯基异噁唑-3-甲酰胺衍生物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8211927B2 (zh) |
EP (1) | EP2185530B1 (zh) |
JP (1) | JP2011511756A (zh) |
CN (1) | CN101796036A (zh) |
AT (1) | ATE524450T1 (zh) |
CA (1) | CA2694663A1 (zh) |
MX (1) | MX2010001236A (zh) |
WO (1) | WO2009016241A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112204024A (zh) * | 2018-06-08 | 2021-01-08 | 贝达药业股份有限公司 | Erk抑制剂及其应用 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102037748B (zh) | 2008-05-27 | 2014-08-20 | 高通股份有限公司 | 在无线通信系统内设立通信会话 |
US9790219B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity |
WO2015138934A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity |
TWI714528B (zh) | 2014-05-14 | 2021-01-01 | 瑞士商諾華公司 | 甲醯胺衍生物 |
TW201623288A (zh) | 2014-05-14 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 甲醯胺衍生物 |
EP3157917B1 (en) | 2014-06-19 | 2020-03-18 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity |
EP3215152A4 (en) | 2014-11-05 | 2018-06-13 | The University of Kansas | SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP) |
MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
WO2016105477A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc | Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
WO2016105484A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
WO2016105468A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
US20180147187A1 (en) * | 2015-01-12 | 2018-05-31 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity |
AU2016297886B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-12-10 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods of increasing CFTR activity |
CA3000483C (en) | 2015-10-06 | 2024-02-13 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr |
EP3440057B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-09-22 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Silicone atoms containing ivacaftor analogues |
MA45397A (fr) | 2016-06-21 | 2019-04-24 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
CN111518044A (zh) * | 2019-02-01 | 2020-08-11 | 华东师范大学 | 烷氧基异噁唑类衍生物及其制备方法与应用 |
CA3152534A1 (en) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Collaborations Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole-3-carboxamide derivatives and their use for treatment of diseases caused by virus infection |
CN115105503B (zh) * | 2022-07-20 | 2023-05-23 | 河南大学 | 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007067710A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Amphora Discovery Corporation | Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1 |
-
2008
- 2008-07-31 CA CA2694663A patent/CA2694663A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-31 MX MX2010001236A patent/MX2010001236A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-31 JP JP2010518682A patent/JP2011511756A/ja not_active Withdrawn
- 2008-07-31 CN CN200880105334A patent/CN101796036A/zh active Pending
- 2008-07-31 EP EP08786712A patent/EP2185530B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-31 WO PCT/EP2008/060090 patent/WO2009016241A1/en active Application Filing
- 2008-07-31 US US12/671,113 patent/US8211927B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-31 AT AT08786712T patent/ATE524450T1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112204024A (zh) * | 2018-06-08 | 2021-01-08 | 贝达药业股份有限公司 | Erk抑制剂及其应用 |
CN112204024B (zh) * | 2018-06-08 | 2024-03-29 | 贝达药业股份有限公司 | Erk抑制剂及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009016241A1 (en) | 2009-02-05 |
EP2185530B1 (en) | 2011-09-14 |
US20110065764A1 (en) | 2011-03-17 |
EP2185530A1 (en) | 2010-05-19 |
US8211927B2 (en) | 2012-07-03 |
CA2694663A1 (en) | 2009-02-05 |
JP2011511756A (ja) | 2011-04-14 |
MX2010001236A (es) | 2010-03-04 |
ATE524450T1 (de) | 2011-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101796036A (zh) | 作为trpv1调节剂的5-苯基异噁唑-3-甲酰胺衍生物 | |
JP5064506B2 (ja) | Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 | |
CN105408320B (zh) | 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物 | |
CN101163693B (zh) | 抗菌哌啶衍生物 | |
JP6517239B2 (ja) | アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−1−オン誘導体 | |
TWI626050B (zh) | 吡唑並[1,5-a]嘧啶類之醫藥組成物與用途 | |
CN1771235B (zh) | 异噁唑化合物 | |
ES2291481T3 (es) | Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos. | |
CN107922392A (zh) | 1‑(杂)芳基磺酰基‑(吡咯烷或哌啶)‑2‑甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用途 | |
TWI715569B (zh) | 6員雜環衍生物及含有彼等之醫藥組合物 | |
JP2018527336A (ja) | 3−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法 | |
CN107148417A (zh) | 苯并氮杂*磺酰胺化合物 | |
CN101583598A (zh) | 具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物 | |
EA025268B1 (ru) | Ингибиторы киназ | |
CN110003214A (zh) | 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
WO2005087746A1 (en) | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological and psychiatric disorders | |
CN102317286A (zh) | 抗细菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-杂环基-噻唑-5-甲酸衍生物 | |
JP2012516840A (ja) | イソオキサゾール−5−カルボキサミド誘導体 | |
CA2901770A1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
TW201602105A (zh) | 雜環化合物 | |
EP2638035B1 (en) | Triazole derivatives as ligands for Gaba receptors | |
CN101163674A (zh) | 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物 | |
CN113801111A (zh) | 联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 | |
KR20160062187A (ko) | 피페라진 유도체 및 약제로서의 이의 용도 | |
CN107602564B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Holland Applicant after: MSD Oss Bv Co-applicant after: Letourneau Jeffrey Co., Ltd. Address before: Holland Applicant before: Organon NV Co-applicant before: Letourneau Jeffrey Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ORGANON NV TO: MSD OUSI CO., LTD. |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100804 |