TW201602105A - 雜環化合物 - Google Patents

雜環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201602105A
TW201602105A TW103143452A TW103143452A TW201602105A TW 201602105 A TW201602105 A TW 201602105A TW 103143452 A TW103143452 A TW 103143452A TW 103143452 A TW103143452 A TW 103143452A TW 201602105 A TW201602105 A TW 201602105A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
ring
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
TW103143452A
Other languages
English (en)
Inventor
山本哲史
白井淳也
渡邊浩之
福本正司
小田恒夫
徳原秀和
遠又慶英
石井直樹
多和田倫子
高野光功
落田温子
今田岐
深瀬嘉之
湯川智也
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201602105A publication Critical patent/TW201602105A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係有關具有ROR γ t抑制作用之化合物(I)或其鹽。 □ 其中各符號如說明書中定義。

Description

雜環化合物
本發明係有關具有ROR γ t抑制作用之雜環化合物、含有該化合物之藥物等。
在各種不同的自體免疫性疾病諸如發炎性腸道疾病(IBD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症或乾癬中，Th17細胞及由此產生之發炎性細胞激素(IL-17A、IL-17F等)因嚴重病因細胞及因子而伴隨全身性新免疫反應之增強而造成QOL降低。然而，現有的治療藥物只顯示有限效果，因此，希望盡可能早點發展出新穎之治療藥物。
T細胞，尤其是Th17細胞及由此產生之發炎性細胞激素(IL-17A、IL-17F等)介入這些免疫疾病之病理學，近年來一直受到關注。
再者，近來已清楚孤兒核受體之一的類視色素相關孤兒受體(ROR)γ t，在Th17細胞之分化及IL-17A/IL-17F之產生上扮演重要角色。即，已報告ROR γ t主要在Th17細胞中表現並作用為IL-17A及IL-17F之轉錄因子以及Th17細胞分化之主調控因子。
因此，期望抑制ROR γ t作用之藥物藉由壓制Th17細 胞之分化及活化而顯現對各種不同免疫疾病之治療效果。
專利文獻1報告由下列通式表示之化合物 P-M-M 1
其中M為由碳原子、0至3個羰基、0至1個硫羰基及0至4個選自O、N及S(O)p之雜原子所構成之3-至8-員直鏈，P及M1其中之一為-G，另一個為-A-B；G為式(IIa)或式(IIb)表示之基團： 環D，包含其所附著之環E的兩個原子，為由碳原子及0至3個選自O、N及S(O)p之雜原子所構成之5-或6-員環；環D經0至2個R或0至2個羰基取代，並且有0至3個環雙鍵；E係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 基及嗒 基，且經1至3個R取代；A係選自經0至2個R4取代之C3-10碳環，及由碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子所構成並經0至2個R4取代之5至12-員雜環；B為X-Y-R4a等； X為不存在、-(CR2R2a)1-4-等；Y係選自C3-10碳環及3至10-員雜環；及R4a為經0至2個R4c取代之C1-6烷基等，該化合物具有Xa因子抑制作用，及適用於治療血栓性栓塞。
專利文獻2揭露作為稠合雜環化合物之下式表示之化合物：
其中R1A為視需要經取代之烴基或視需要經取代之烴氧基，R2A及R3A各獨立為氫原子、視需要經取代之烴基等，或R2A及R3A共同地視需要與彼等所結合之碳原子一起形成視需要經取代之烴環，R5A為氫原子或鹵原子，Q'為
其中[A1]為相同或不同及各為視需要經C1-6烷基取代之亞甲基 等，而該C1-6烷基視需要經羥基取代，其中與單一碳原子結合之兩個取代基視需要彼此結合而形成烴環，及n為1至5之整數等，及環B'為視需要進一步具有取代基之苯環等，該化合物具有ROR γ t抑制作用，及適用於治療發炎性腸道疾病(IBD)等。
專利文獻3揭露下式表示之化合物：
其中環A為C3-10碳環；L為選自鍵結、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-及-C≡C-之基團；R10為H、鹵素、OH或C1-4烷基；Q係選自C、CH及N；----為視需要之鍵結；限制條件為當Q為N時，該視需要之鍵結不存在；環B為含有選自N、NR6、O及S(O)p之雜原子並經0至3個R5取代之5-至6-員雜環；視需要，環B進一步與經0至2個R5取代之苯基或含1至2個選自N、NR6、O及S(O)p之雜原子並經0至2個R5取 代之5-至6-員芳香雜環稠合；R1各獨立為H、鹵基、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2或-C(=NH)NH2；R2為H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H及含1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p之雜原子並經1至2個R2a取代之5-至7-員雜環；及R3為經1至3個R3a取代之C1-6烷基、經1至3個R3取代之C3-10碳環或含1至4個選自N、NR7、O及S(O)p之雜原子並經1至3個R3a取代之5-至10-員雜環，該化合物為XIIa因子，及適用於治療血栓性栓塞及炎症。
專利文獻4揭露下式表示之化合物：
其中A1為CRA1其中RA1為氫原子或取代基，或氮原子，A2為CRA2其中RA2為氫原子或取代基，或氮原子，A3為CRA3其中RA3為氫原子或取代基，或氮原子，或，限制條件為當A2為CRA2時其中RA2為取代基，及A3為CRA3時其中RA3為取代基，然後RA2與RA3共同地視需要與彼等所結合之碳原子一起形成碳環或雜環，R1為視需要經取代之碳環基等， R2為氫原子或取代基，R3或R4其中之一為視需要經取代之碳環基、視需要經取代之芳香含氮雜環基或視需要經取代之稠合非芳香雜環基，及另一個為氫原子或取代基，R5為氫原子或取代基，及R9為氫原子或羥基，限制條件為當R9為羥基時，A1、A2及A3分別為CRA1、CRA2及CRA3。
專利文獻5揭露作為非類固醇化合物之下式表示之化合物： 其中R1為C1-2烷基、鹵素或CF3；R2為H、Cl、F或甲基；R3為H、甲基；R4為H、C1-6烷基或視需要經CF3取代之苯甲基；R5為甲基、硝基、鹵素、CN、CF3或-C(O)OCH2CH3；R6為Cl、F或CF3；及m為0或1，該化合物為雄激素受體調變劑。
文獻列表 專利文獻
[專利文獻1]WO 2004/108892
[專利文獻2]WO 2013/042782
[專利文獻3]WO 2013/055984
[專利文獻4]WO 2013/100027
[專利文獻5]WO 2008/121602
本發明目的在於提供具有優異ROR γ t抑制作用之化合物，並適用作為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑。
本發明者等發現下列式(I)(包含式(Ia)表示之化合物)表示之化合物或其鹽基於其特定化學結構而具有優異ROR γ t抑制作用並提供優異功效作為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑。本發明者等基於該發現而進行深入研究並完成本發明。
據此，本發明係有關下列者。
[1]下列式(I)表示之化合物(在下文中有時稱為化合物(I))或其鹽：
其中環A為視需要進一步經取代之6-員芳香環，R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團，其中Q為碳原子、矽原子或鍺原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之Q一起形成視需要進一步經取代之環，R1c視需要與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環，(2)新戊基，或(3)三甲基矽基甲基，R11為-CR12R12'-R12"、-C(=O)-R4或-SO2-R13，R12、R12'及R12"各獨立為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之硫胺甲醯基， R4為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”之“C1-6烷基”、“C2-6烯基”及“C2-6炔基”各視需要經1至5個選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經選自鹵原子及羧基之取代基取代之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基、(8)C7-16芳烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基、(11)C1-6烷基-羰氧基(12)C6-14芳基-羰氧基、(13)C1-6烷氧基-羰氧基、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)視需要經選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之5-至14-員芳香雜環基、(22)視需要經選自側氧基及C1-6烷基之取代基取代之3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳 香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基、(31)C7-16芳烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(C1-6烷基視需要經羧基取代)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基、(48)C7-16芳烷基胺基、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基、(52)C6-14芳基-羰基胺基、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基、(55)C1-6烷基磺醯基胺基、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基及(59)C2-6炔基，R13為取代基，環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代，
上式表示之部分結構為：CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取 代之烷氧基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經取代之環胺基或氧雜環丁烷-3-基氧基，及R6及R7各獨立為氫原子或取代基，或環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D，其中環D為除碳原子以外含有1至2個雜原子的氧原子之5-或6-員含氧雜環，並在形成環之位置稠合，或R5a及R6共同地視需要形成環D'，其中環D'為除碳原子以外含有1至2個雜原子的氧原子之5-或6-員含氧雜環，並在環形成之位置稠合，Y為視需要經取代之亞甲基或氧原子，及W為視需要經取代之C1-2伸烷基。
[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中R1為三甲基矽基、乙基二甲基矽基或視需要經取代之第三丁基，或式-C(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中R1a及R1b各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之碳原子一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環。
[3]上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為視需要進一步經鹵原子或氰基取代之苯環。
[4]上述[1]之化合物或其鹽，其中R4為(1)視需要經1至3個選自(a)鹵原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)5-至6-員單環芳香雜環基、(e)4-至6-員單環非芳香雜環基及(f)羧基之取代基取代之C1-6烷基，或(2)視需要經取代之雜環基。
[5]上述[1]之化合物或其鹽，其中環D'為二氧雜環戊烯環。
[6]上述[1]之化合物或其鹽，其中Y及W皆為亞甲基。
[7]上述[1]之化合物或其鹽，其中R5a為(1)視需要經取代之C1-6烷基、(2)視需要經取代之C1-6烷氧基或(3)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基。
[8]上述[1]之化合物或其鹽，其中R5b為(1)視需要經取代之C1-4烷氧基或(2)視需要經取代之C1-4烷基。
[9]上述[1]之化合物或其鹽，其中R6為氫原子。
[10]上述[1]之化合物或其鹽，其中環B為苯環或吡啶環，其各視需要進一步經取代。
[11]5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸或其鹽。
[12](1-(((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
[13](1-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
[14]包括上述[1]之化合物或其鹽之藥物。
[15]上述[14]之藥物，其為ROR γ t抑制劑。
[16]上述[14]之藥物，其為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎 或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑。
[17]抑制ROR γ t的方法，其包括投與哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。
[18]預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之方法，其包括投與哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。
[19]上述[1]之化合物或其鹽之用途，其係用於製造預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑。
[20]使用上述[1]之化合物或其鹽於預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)。
[1a]式(Ia)表示之化合物(在下文中有時稱為化合物(Ia))或其鹽：
其中環A為視需要進一步經取代之6-員芳香環，R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子、矽原子或鍺原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之Q一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c視需要與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環，(2)新戊基，或(3)三甲基矽基甲基，R4為鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”各視需要經1至5個選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基、(8)C7-16芳烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基、(11)C1-6烷基-羰氧基、(12)C6-14芳基-羰氧基、(13)C1-6烷氧基-羰氧基、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基、(15)C6-14芳 基-胺甲醯氧基、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基、(31)C7-16芳烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基、(46)單-或二-C6-14芳基胺基、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基、(48)C7-16芳烷基胺基、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基、(52)C6-14芳基-羰基胺基、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基、(55)C1-6烷基磺醯基胺基、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基、及(59)C2-6炔基，環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步 經取代，
上式表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，R6及R7各獨立為氫原子或取代基，Y為視需要經取代之亞甲基或氧原子，及W為視需要經取代之C1-2伸烷基。
[2a]式(Ia)表示之化合物或其鹽：
其中環A為視需要進一步經取代之6-員芳香環，R1為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之Q一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c視需要與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環，或新戊基， R4為鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”各視需要羥1至5個選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基、(8)C7-16芳烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基、(11)C1-6烷基-羰氧基、(12)C6-14芳基-羰氧基、(13)C1-6烷氧基-羰氧基、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基、(31)C7-16芳烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲 醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基、(46)單-或二-C6-14芳基胺基、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基、(48)C7-16芳烷基胺基、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基、(52)C6-14芳基-羰基胺基、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基、(55)C1-6烷基磺醯基胺基、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基及(59)C2-6炔基，環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代，
上式表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，R6及R7各獨立為氫原子或取代基，Y為視需要經取代之亞甲基或氧原子，及W為視需要經取代之C1-2伸烷基。
本發明化合物具有優異之ROR γ t抑制作用，並適用作為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑。
(發明之詳細敘述)
以下將詳細說明本發明。
本說明書每一代號的定義在下面詳細說明。如無特別註明，各個代號定義如下。
在本說明書中，“鹵原子”的例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，“C1-6烷基”的例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷基”的例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷基。其具體的例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙 基、丙基，2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，“C2-6烯基”的例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，“C2-6炔基”的例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，“C3-10環烷基”的例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，“可經鹵化的C3-10環烷基”的例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C3-10環烷基。其具體的例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，“C3-10環烯基”的例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，“C6-14芳基”的例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，“C7-16芳烷基”的例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，“C1-6烷氧基”的例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷氧基”的例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷氧基。其具體的例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，“C3-10環烷氧基”的例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，“C1-6烷硫基”的例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷硫基”的例包括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷硫基。其具體的例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，“C1-6烷羰基”的例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷羰基”的例包括 可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷羰基。其具體的例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，“C1-6烷氧羰基”的例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。
在本說明書中，“C6-14芳羰基”的例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，“C7-16芳烷羰基”的例包括苯基乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，“5至14員芳香雜環羰基”的例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，“3至14員非芳香雜環羰基”的例包括嗎福林羰基、哌啶羰基及吡咯啶羰基。
在本說明書中，“單或二C1-6烷基-胺甲醯基”的例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，單或二C7-16芳烷基-胺甲醯基”的例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，“C1-6烷磺醯基”的例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，“可經鹵化的C1-6烷磺醯基”的例包 括可以有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C1-6烷磺醯基。其具體的例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基、戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，“C6-14芳磺醯基”的例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，“取代基”的例包括鹵原子、氰基、硝基、可經取代的烴基、可經取代的雜環基、醯基、可經取代的胺基、可經取代的胺甲醯基、可經取代的硫胺甲醯基、可經取代的胺磺醯基、可經取代的羥基、可經取代的氫硫基(SH)及可經取代的矽基。
在本說明書中，“烴基”(包括“可經取代的烴基”的“烴基”)的例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，“可經取代的烴基”的例包括可經選自下述A群取代基的取代基取代的烴基。
[A群取代基]
(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)可經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)， (8)C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，(9)5至14員芳香雜環氧基(例如，吡啶氧基)，(10)3至14員非芳香雜環氧基(例如，嗎福林氧基、哌啶氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基)，(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基，萘基胺甲醯氧基)，(16)5至14員芳香雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3至14員非芳香雜環羰氧基(例如，嗎福林羰氧基、哌啶羰氧基)，(18)可經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)可經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)可經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5至14員芳香雜環基，(22)3至14員非芳香雜環基， (23)甲醯基，(24)羧基，(25)可經鹵化的C1-6烷羰基，(26)C6-14芳羰基，(27)5至14員芳香雜環羰基，(28)3至14員非芳香雜環羰基，(29)C1-6烷氧羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基、苯乙氧羰基)，(32)胺甲醯基，(33)硫胺甲醯基，(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5至14員芳香雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3至14員非芳香雜環胺甲醯基(例如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)可經鹵化的C1-6烷磺醯基，(39)C6-14芳磺醯基，(40)5至14員芳香雜環磺醯基(例如，吡啶磺醯基、噻吩磺醯基)，(41)可經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺 醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5至14員芳香雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)，(47)5至14員芳香雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基，(49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯羰基胺基、萘羰基胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基、丁氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如，苯甲氧羰基胺基)，(55)C1-6烷磺醯基胺基(例如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)，(56)可經C1-6烷基取代的C6-14芳磺醯基胺基(例如，苯磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)可經鹵化的C1-6烷基， (58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述在“可經取代的烴基”的取代基的數是，例如，1至5，理想是1至3。當取代基的數是2或以上時，各取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，“雜環基”(包括“可經取代的雜環基”的“雜環基”)的例包括(i)芳香雜環基，(ii)非芳香雜環基及(iii)7至10員的橋聯雜環基，在碳原子之外，各含有1至4個由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子作為構成環的雜原子。
在本說明書中，“芳香雜環基”(包括“5至14員芳香雜環基”)的例包括5至14員(理想是5至10員)芳香雜環基，在碳原子之外，各含有1至4個由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子作為構成環的雜原子。
理想的“芳香雜環基”的例包括5或6員單環芳香雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 唑基、異 唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、1,2,4- 二唑基、1,3,4- 二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三 基等；及8至14員稠合多環(理想是二或三環)芳香雜環基例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并 異 唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、 唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡 基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、 唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三 基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩 噻基(phenoxathiin)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞 基、二氮萘基、喹 啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(carbolinyl)、啡啶基(phenanthridinyl)、吖啶基(acridinyl)、啡 基(phenazinyl)、啡噻 基(phenothiazinyl)、啡 基(phenozinyl)等。
在本說明書中，“非芳香雜環基”(包括“3至14員非芳香雜環基”)的例包括3至14員(理想是4至10員)非芳香雜環基，在碳原子之外，各含有1至4個由氮原子、硫原子及氧原子選出的雜原子作為構成環的雜原子。
理想的“非芳香雜環基”的例包括3至8員單環非芳香雜環基，例如可舉氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、環硫乙烷基(thiiranyl)、吖丁啶基(azetidnyl)、氧雜環丁基、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯啶基、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、 唑啉基(oxazolinyl)、 唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基 (pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、二氫噻唑基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫 唑基、四氫異 唑基、哌啶基、哌 基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒 基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嗎福林基、硫嗎福林基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮呯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛烷基(azocanyl)、二氮雜環辛烷基等；及9至14員稠合多環(理想是二或三環)非芳香雜環基例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并 唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹 基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫喹 啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻 基、六氫啡 基、四氫酞 基、四氫二氮萘基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基(tetrahydro-β-carbonidyl)、四氫吖啶基、四氫啡 基、四氫硫噻噸(thioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，理想的“7至10員的橋聯雜環基”的例包括醌啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜二環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，“含氮雜環基”的例包括含有至少1個氮原子為環構成原子的“雜環基”。
在本說明書中，“可經取代的雜環基”的例包括可經 選自上述A群取代基的取代基取代的雜環基。
在“可經取代的雜環基”的取代基的數是，例如，1至3。當取代基的數在2或以上時，各取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，“醯基”的例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫胺甲醯基、亞磺酸基(sulfino)、磺酸基(sulfo)、胺磺醯基及膦醯基(phosphono)，各可經“1或2個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳香雜環基及3至14員非芳香雜環基選出的取代基所取代，各可經1至3由鹵原子、可經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、及胺甲醯基選出的取代基所取代”。
“醯基”的例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基表示與烴基鍵結的磺醯基，雜環磺醯基表示與雜環基鍵結的磺醯基，烴-亞磺醯基表示與烴基鍵結的亞磺醯基而雜環基亞磺醯基表示與雜環基鍵結的亞磺醯基。
理想的“醯基”的例包括甲醯基、羧基、C1-6烷羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)，C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘 氧羰基)，C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基，苯乙氧羰基)，胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)，單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)，單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，5至14員芳香雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)，硫胺甲醯基，單或二-C1-6烷基-硫胺甲醯基(例如，甲硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲硫基胺甲醯基)、單或二-C2-6烯基-硫胺甲醯基(例如，二烯丙基硫胺甲醯基)，單或二-C3-10環烷基-硫胺甲醯基(例如，環丙硫基胺甲醯基、環己硫基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-硫胺甲醯基(例如，苯基硫胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-硫胺甲醯基(例如，苯甲硫基胺甲醯基、苯乙硫基胺甲醯基)、5至14員芳香雜環硫胺甲醯基(例如，吡啶基硫胺甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷磺醯基、C6-14芳磺醯基、膦醯基、單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，“可經取代的胺基”的例包括可經“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷羰基、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、5至14員芳香雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、 C1-6烷磺醯基及C6-14芳磺醯基之取代基所取代之胺基，各取代基可經1至3個由A群取代基選出的取代基所取代”。
理想的可經取代的胺基的例包括胺基、單或二-(可經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單或二-C3-10環烷胺基(例如，環丙胺基、環己基胺基)、單或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基、二苯甲胺基)、單或二-(可經鹵化的C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苯甲羰基胺基)、單或二-5至14員芳香雜環羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單或二-3至14員非芳香雜環羰基胺基(例如，哌啶羰基胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧羰基胺基)、5至14員芳香雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯基胺基)、C1-6烷磺醯基胺基(例如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、C6-14芳磺醯基胺基(例如，苯磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，“可經取代的胺甲醯基”的例包括可以有“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10 環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷羰基、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、5至14員芳香雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基的取代基所取代的胺甲醯基，各取代基可以有1至3個由A群取代基選出的取代基”。
理想的可經取代的胺甲醯基的例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5至14員芳香雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，“可經取代的硫胺甲醯基”的例包括可以有“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷羰基、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、5至14員芳香雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選出取代基所取代的硫胺甲醯基，各取代基可以有1至3個由A群取代基選出的取代基”。
理想的可經取代的硫胺甲醯基的例包括硫胺甲醯基、 單或二-C1-6烷基-硫胺甲醯基(例如，甲硫基胺甲醯基、乙硫基胺甲醯基、二甲硫基胺甲醯基、二乙硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲硫基胺甲醯基)、單或二-C2-6烯基-硫胺甲醯基(例如，二烯丙基硫胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-硫胺甲醯基(例如，環丙硫基胺甲醯基、環己硫基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-硫胺甲醯基(例如，苯基硫胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-硫胺甲醯基(例如，苯甲硫基胺甲醯基，苯乙硫基胺甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-硫胺甲醯基(例如，乙醯基硫胺甲醯基、丙醯基硫胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-硫胺甲醯基(例如，苯甲醯基硫胺甲醯基)及5至14員芳香雜環硫胺甲醯基(例如，吡啶基硫胺甲醯基)。
在本說明書中，“可經取代的胺磺醯基”的例包括可經“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷羰基、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、5至14員芳香雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選出的取代基所取代的胺磺醯基，各取代基可以有1至3個由A群取代基選出的取代基”。
理想的可經取代的胺磺醯基的例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯 基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5至14員芳香雜環胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，“可經取代的羥基”的例包括“可經由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷羰基、C6-14芳羰基、C7-16芳烷羰基、5至14員芳香雜環羰基、3至14員非芳香雜環羰基、C1-6烷氧羰基、5至14員芳香雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷磺醯基及C6-14芳磺醯基選出的取代基所取代的烴基，各可以有1至3個選自A群取代基的取代基”。
理想的可經取代的羥基的例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基(pivaloyloxy)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苯甲羰氧基)、5至14員芳香雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3至14員非芳香雜環羰氧基(例如，哌啶羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧羰 氧基)、5至14員芳香雜環氧基(例如，吡啶氧基)，胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苯甲基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，“可經取代的氫硫基”的例包括可經“由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基C1-6烷羰基C6-14芳羰基及5至14員芳香雜環基選出的取代基所取代的氫硫基，各取代基可以有1至3個由A群取代基選出的取代基”及鹵化氫硫基。
理想的可經取代的氫硫基的例包括氫硫(-SH)基、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯基硫、萘基硫)、C7-16芳烷硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯硫基)、5至14員芳香雜環硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，“可經取代的矽基”的例包括可經“1至3個由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基選出的取代基所取代的矽基，各取代基可以有1至3個由A群取代基選出的取代基”。
理想的可經取代的矽基的例包括三-C1-6烷基矽基(例 如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，“C1-6伸烷基”的例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-及-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本說明書中，“C2-6伸烯基”的例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
在本說明書中，“C2-6伸炔基”的例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
如本說明書中下式所示：
當與芳香環Q'稠合之非芳香環Q存在時，則非芳香環Q係以其中C1C2之鍵結為雙鍵之環表示。
例如，當上述稠合環QQ'為茚烷環時，非芳香環Q係以環戊烯環表示，而芳香環Q'係以苯環表示。
例如，當上述稠合環QQ'為2,3-二氫苯并呋喃環時，非芳香環Q係以二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)表示，而芳香環Q'係以苯環表示。
例如，當上述稠合環QQ'為1,3-苯并二氧雜環戊烯環時，非芳香環Q係以二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)表示，而芳香環Q'係以苯環表示。
例如，當上述稠合環QQ'為2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯環時，非芳香環Q係以二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)表示，而芳香環Q'係以苯環表示。
詳細說明式(I)及式(Ia)中各符號之定義如下。
環A為視需要進一步經取代之6-員芳香環。
環A之“視需要進一步經取代之6-員芳香環”之“6-員芳香環”的實例包含苯環、吡啶環、嗒 環、嘧啶環、吡 環及三 環。
“6-員芳香環”係視需要進一步經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為，例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
環A較佳為視需要經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之6-員芳香環(如，苯環、吡啶環)：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6 烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，及(3)氰基。
環A更佳為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之苯環：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)及(2)氰基。
環A再更佳為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)鹵原子(如，氟原子)取代之苯環。
另一個具體例中，環A更佳為視需要進一步經鹵原子(如，氟原子、氯原子)或氰基取代之苯環。
環A再更佳為視需要進一步經鹵原子(如，氟原子)取代之苯環。
R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子、矽原子或鍺原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之Q一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c視需要與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環，(2)新戊基，或(3)三甲基矽基甲基。
由R1a及R1b結合並與鄰接之Q一起形成之“視需要經取代之環”的實例包含C3-10環烷環、C3-10環烯環及非芳香雜環(包含3-至14-員非芳香雜環)，其各視需要進一步經選自上述取代基群組A之取代基取代。“視需要 經取代之環”中取代基數目為，例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
作為由R1a及R1b結合並與鄰接之Q一起形成之“視需要經取代之環”之示例之“C3-10環烷環”的實例包含相應於上述“C3-10環烷基”之環。
作為由R1a及R1b結合並與鄰接之Q一起形成之“視需要經取代之環”之示例之“C3-10環烯環”的實例包含相應於上述“C3-10環烯基”之環。
作為由R1a及R1b結合並與鄰接之Q一起形成之“視需要經取代之環”之示例之“非芳香雜環”的實例包含相應於上述“非芳香雜環基”之環。
由R1c與環A之一個取代基結合而形成之“視需要進一步經取代之環”的實例包含C3-10環烯環及非芳香雜環(包含3-至14-員非芳香雜環)，其各視需要進一步經選自上述取代基群組A之取代基取代。“視需要經取代之環”中取代基數目為，例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
作為由R1c與環A之一個取代基結合而形成之“視需要進一步經取代之環”之示例之“C3-10環烯環”的實例包含相應於上述“C3-10環烯基”之環。
作為由R1c與環A之一個取代基結合而形成之“視需要進一步經取代之環”之示例之“非芳香雜環”的實例包含相應於上述“非芳香雜環基”之環。
當R1c與環A之一個取代基結合而形成“視 需要進一步經取代之環”時，式(I)或式(Ia)中，式 表示之部分結構，其中*為結合位置，其他符號如上文定義，較佳為式 表示之部分結構，其中環E為由R1c與環A之一個取代基形成之“視需要進一步經取代之環”，其他符號如上文定義，更佳為式 表示之部分結構，其中各符號如上文定義，再更佳為式 表示之部分結構，其中X3為亞甲基或氧原子，及其他符號如上文定義，(其為部分結構其中R1c與環A之一個取代基結合而形成二氫呋喃環(一個實例)或環戊烯環)，特別佳為式 表示之部分結構，(其為部分結構其中R1c與環A之一個取代基結合而形成環戊烯環者)。
Q較佳為碳原子或矽原子。
R1a及R1b較佳各獨立為C1-6烷基(如，甲基)。
R1c較佳為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、 (ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)。
R1c更佳為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或(c)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)。
R1c特別佳為C1-6烷基(如，甲基)。
或者，R1c與環A之一個取代基結合而較佳形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)， 更佳為C3-10環烯環(如，環戊烯)。
R1較佳為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代，(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基。
R1較佳為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團 其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)C1-6烷基(如，甲基)或(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)。
另一個具體例中，R1較佳為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或 6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基。
R1更佳為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或(c)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)。
R1特別佳為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團 其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)。
另一個具體例中，R1較佳為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，R1a及R1b各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，及R1c為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基)) 或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基。
R1較佳為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，R1a及R1b各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，及R1c為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或(c)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)。
另一個具體例中，R1較佳為三甲基矽基、 乙基二甲基矽基或視需要經取代之第三丁基，或式-C(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中R1a及R1b各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之碳原子一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環。
R1之“視需要經取代之第三丁基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之第三丁基。“視需要經取代之第三丁基”中取代基數目為，例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
R1更佳為(1)(a)三甲基矽基、(b)乙基二甲基矽基或(c)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之第三丁基而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，或(2)式-C(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團
其中R1a及R1b各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，及R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)。
具體例中，式(I)或式(Ia)中，式： 表示之部分結構，其中各符號如上文定義，較佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義，更佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義，再更佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義，特別佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義。
R11為-CR12R12'-R12"、-C(=O)-R4或-SO2-R13。
R11較佳為-C(=O)-R4。
R12、R12'及R12"各獨立為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之硫胺甲醯基。
R12、R12'或R12"之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”、“視需要經取代之C2-6炔基”、“視需要經取代之雜環基”及“視需要經取代之硫胺甲醯基”各視需要經1至5個(較佳1至3個)選 自取代基群組A之取代基取代。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
較佳地，R12為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之硫胺甲醯基，及R12'及R12"為氫原子。
更佳地，R12為視需要經取代之C1-6烷基，及R12'及R12"為氫原子。
再更佳地，R12為視需要經1至3個C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)取代之C1-6烷基(如，乙基)，及R12'及R12"為氫原子。
R4為鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”之“C1-6烷基”、“C2-6烯基”及“C2-6炔基”各視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、 (4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基(如，苯氧基、萘氧基)、(8)C7-16芳烷氧基(如，苯甲氧基)、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(12)C6-14芳基-羰氧基(如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基 (如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、(31)C7-16芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、 (39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基(如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基(如，苯胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(48)C7-16芳烷基胺基(如，苯甲基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(52)C6-14芳基-羰基胺基(如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第 三丁氧基羰基胺基)、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(如，苯甲氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
另一個具體例中，R4為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”之“C1-6烷基”、“C2-6烯基”及“C2-6炔基”各視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、 (5)羥基、(6)視需要經選自鹵原子及羧基之取代基取代之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基(如，苯氧基、萘氧基)、(8)C7-16芳烷氧基(如，苯甲氧基)、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(12)C6-14芳基-羰氧基(如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基 (如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)視需要經選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之5-至14-員芳香雜環基、(22)視需要經選自側氧基及C1-6烷基之取代基取代之3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基(如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、(31)C7-16芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基)、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基 胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基(如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(該C1-6烷基視需要經羧基取代)(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-(羧甲基)-N-甲基胺基)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基(如，苯基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(48)C7-16芳烷基胺基(如，苯甲基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(52)C6-14芳基-羰基胺基(如，苯基羰基胺基、萘基羰 基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基，丙氧基羰基胺基，丁氧基羰基胺基，第三丁氧基羰基胺基)、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(如，苯甲氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
另一個具體例中，R4為鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”、“視需要經取代之C2-6炔基”及“視需要經取代之雜環基”視需要具有之取代基係各選自(1)鹵原子、 (2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、 (25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，哌啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁 醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
取代基數目為1至5(較佳為1至3)。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
另一個具體例中，R4為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”之“C1-6烷基”、“C2-6烯基”及“C2-6炔基”之取代基各選自(1)鹵原子、(2)硝基、 (3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經選自鹵原子及羧基之取代基取代之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)視需要經選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之5-至14-員芳香雜環基、(22)視需要經選自側氧基及C1-6烷基之取代基取代之3-至14-員非芳香雜環基、 (23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(該C1-6烷基視需要經羧基取代)(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-(羧甲基)-N-甲基胺基)、 (47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
取代基數目為1至5(較佳為1至3)”當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
R4之“視需要經取代之雜環基”視需要具有之取代基係選自(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經選自鹵原子及羧基之取代基取代之C1-6 烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、 (32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧 基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經選自鹵原子、羧基及“視需要經C6-14芳基取代之C1-6烷氧基-羰基”之取代基取代之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
取代基數目為1至5(較佳為1至3)。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
具體例中，R4之“醯基”的實例包含甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，其各具有“1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、5-至14-員芳香雜環基及3-至14-員非芳香雜環基之取代基而各取代基具有1至3個選自鹵原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、羧基及胺甲醯基之取代基”。
具體例中，R4之“視需要經取代之胺基”的實例包含視需要具有1或2個取代基之胺基，而取代基係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、5-至14-員芳香雜環基羰基、3-至14-員非芳香雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及C1-6烷基磺醯基，其各具有1至3個選自下 列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、 (23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)視需要經C6-14芳基取代之C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、 (49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2時，各自取代基可為相同或不同。
具體例中，R4之“視需要經取代之胺甲醯基”的實例包含視需要具有1或2個取代基之胺甲醯基而取代基係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、5-至14-員芳香雜環基羰基、3-至14-員非芳香雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香雜環基、胺甲醯基及單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，其各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、 (5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、 (29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、 (53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2時，各自取代基可為相同或不同。
具體例中，R4之“視需要經取代之硫胺甲醯基”的實例包含視需要具有1或2個取代基之硫胺甲醯基而取代基係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、5-至14-員芳香雜環基羰基、3-至14-員非芳香雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香雜環基、胺甲醯基及單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，其各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、 哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、 (36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯 基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2時，各自取代基可為相同或不同。
具體例中，R4之“視需要經取代之胺磺醯基”的實例包含視需要具有1或2個取代基之胺磺醯基而取代基係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、5-至14-員芳香雜環基羰基、3-至14-員非芳香雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香雜環基、胺甲醯基及單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，其各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧 基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、 (40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2時，各自取代基可為相同或不同。
具體例中，R4之“視需要經取代之羥基”的實例包含視需要具有選自下列者之取代基之羥基：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基、5-至14-員芳香雜環基羰基、3-至14-員非芳香雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及C1-6烷基磺醯基，其各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰 氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺 醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
具體例中，R4之“視需要經取代之硫基(SH)”的實例包含視需要具有選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-羰基及5-至14-員芳香雜環基之取代基之硫基，而取代基各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、 (2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、 (25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁 醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基，以及鹵化之硫基。
具體例中，R4之“視需要經取代之矽基”的實例包含視需要具有1至3個選自C1-6烷基及C2-6烯基之取代基之矽基，而取代基各具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基(如，吡啶氧基)、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基(如，嗎福林氧基、 哌啶氧基)、(11)C1-6烷基-羰氧基(如，乙醯氧基、丙醯氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰氧基(如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基(如，菸鹼醯氧基)、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基(如，嗎福林基羰氧基、哌啶基羰氧基)、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)5-至14-員芳香雜環基、(22)3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、 (36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基(如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基(如，嗎福林基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基(如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基(如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基(如，吡啶基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(如，甲磺醯基胺基、乙磺醯 基胺基)、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基，及(59)C2-6炔基。
當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
R4較佳為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基)、(3)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基)(i)側氧基及(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)及 (iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)羥基(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(e)羧基(f)8-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)芳香雜環基(如，吲唑基)、(g)鹵原子(如，氟原子)、(h)氰基及(i)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(4)視需要經5-或6-員單環芳香雜環基(如，嗒 基、吡唑基)單-或二-取代之胺基而該5-或6-員單環芳香雜環基視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代、(5)羧基，或(6)胺甲醯基。
R4更佳為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基)或(3)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)：(a)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基))、 (b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)，及(c)羥基。
另一個具體例中，R4較佳為(1)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、吡唑基)：(a)羥基、(b)羧基及(c)C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基、嗎福林基)：(a)側氧基、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基)：(i)羧基及(ii)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)、(c)羧基、(d)羥基及 (e)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、異戊基)：(a)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻二唑基(1,1-二氧化-1,2,5-四氫噻二唑基))：(i)側氧基及(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)及(iv)羧基、(c)羥基、(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(e)羧基、 (f)8-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)芳香雜環基(如，吲唑基)、(g)鹵原子(如，氟原子)、(h)氰基、(i)視需要經1至3個羥基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(j)視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代及(k)胺甲醯基、(4)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，嗒 基、吡唑基)及(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基)及(ii)羧基、(5)羧基、(6)胺甲醯基、(7)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)、(8)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基-羰基(如，丙醯基)，或(9)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，乙氧基、丙氧基)。
R4更佳為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基)：(a)側氧基及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基))、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)羥基、(d)羧基、(e)鹵原子(如，氟原子)、(f)氰基及 (g)胺甲醯基、(4)視需要經選自C1-6烷基(如，乙基、丙基)之取代基單-或二-取代之胺基而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代，或(5)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)。
R4再更佳為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，氮雜環丁基)而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代，或(2)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，丙基)。
另一個具體例中，R4較佳為(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、異戊基)：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)、(e)4-至6-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻二唑基(1,1-二氧化-1,2,5-四氫噻 二唑基))及(f)羧基，或(2)視需要經取代之雜環基(如，5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基)、3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基、嗎福林基))。
R4更佳為(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、異戊基)：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)、(e)4-至6-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻二唑基(1,1-二氧化-1,2,5-四氫噻二唑基))及(f)羧基、(2)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)，或 (3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基)：(a)側氧基及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)。
上述“4-至6-員單環非芳香雜環基”的實例包含含有除碳原子之外之1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之4-至6-員單環非芳香雜環基。“4-至6-員單環非芳香雜環基”的較佳實例包含與上述“3-至8-員單環非芳香雜環基”中之4-至6-員環相似者。
R13為取代基。
R13較佳為視需要經取代之烴基或視需要經取代之胺基。
R13更佳為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷氧基-羰基(如，第三丁氧羰基)及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，丙基)，或(2)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)之取代基取代之C1-6烷基(如，丙基)。
環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代。
環B較佳為苯環、吡啶環或1,2-二氫吡啶 環。
環B更佳為苯環或吡啶環。
另一個具體例中，環B較佳為苯環或吡啶環，各視需要進一步經取代。
環B之“視需要進一步經取代”之“另外之取代基”的實例包含選自上述取代基群組A之取代基。取代基數目為1或2。當取代基數目為2時，各自取代基可為相同或不同。
式
表示之部分結構為：CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基或視需要經取代之烷氧基，及R6及R7各獨立為氫原子或取代基。
另一個具體例中，式：
表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經取代之環胺基或氧雜環丁烷-3-基氧基，及 R6及R7各獨立為氫原子或取代基，或環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D，其中環D為含有除碳原子之外之1至2個氧原子之雜原子的5-或6-員含氧雜環，並在環形成位置稠合，或R5a及R6共同地視需要形成環D'，其中環D'為含有除碳原子之外之1至2個氧原子之雜原子的5-或6-員含氧雜環，並在環形成位置稠合。
R5a及R5b之“環胺基”的實例包含視需要進一步含有除碳原子及1個氮原子之外之1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環構成原子之3-至14-員(較佳為4-至10-員)環胺基(其為從氮原子移除1個氫原子而形成之基團)。
“環胺基”之較佳實例包含4-至10-員環胺基諸如氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌 基、 唑啶基、異 唑啶基、四氫噻唑基、四氫噻唑基、嗎福林基、硫嗎福林基、氮雜環庚基等等。
R5a或R5b“視需要經取代之烷基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之C1-6烷基。
R5a或R5b之“視需要經取代之烷氧基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-6烷氧基”。
R5a或R5b之“視需要經取代之烷基磺醯 基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-6烷基磺醯基”。
R5a或R5b之“視需要經取代之環胺基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“環胺基”。
上述“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之烷氧基”、“視需要經取代之烷基磺醯基”及“視需要經取代之環胺基”中取代基之數目為，例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
另一個具體例中，R5a或R5b之“視需要經取代之烷氧基”的實例包含式-OR9表示之基團其中R9為視需要經取代之C1-6烷基。
環D或環D'之“5-或6-員含氧雜環”的實例包含5-或6-員不飽和非芳香雜環基或5-員芳香雜環基，其各視需要進一步含有除碳原子及1至2個氧原子之外之1至2個選自硫原子及氮原子之雜原子作為環構成原子。
“5-或6-員含氧雜環”的較佳實例包含5-或6-員不飽和非芳香雜環基諸如二氫呋喃(如，2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯(如，1,3-二氧雜環戊烯)、二氫 唑(如，2,3-二氫 唑)、二氫異 唑(如，2,3-二氫異 唑)、吡喃(如，2H-吡喃)、二氫吡喃(如，3,4-二氫-2H-吡喃)、二氫二氧雜環己烯(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)等；5-員芳香雜環基諸如呋喃、 唑、異 唑等。
式 表示之部分結構中，X1及X2從左邊開始以此順序存在，而且未經改變。上述情況也適用於CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7。
式
表示之部分結構較佳為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7；及R5a及R5b各獨立為視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子；及R7為C1-6烷基(如，甲基)。
式
表示之部分結構更佳為CR5a=CR6或CR5b=N；及R5a為視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)； R5b為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；及R6為氫原子。
另一個具體例中，式
表示之部分結構較佳為CR5a=CR6或CR5b=N。
R5a及R5b較佳各獨立為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)：(a)鹵原子(如，氟原子)及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基。
R5a及R5b較佳各獨立為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧 基(如，氧基、乙氧基)或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)。
R5a及R5b再更佳各獨立為C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
另一個具體例中，R5a較佳為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)：(a)鹵原子(如，氟原子)及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基。
R5a更佳為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)。
另一個具體例中，R5a較佳為 (1)視需要經取代之C1-6烷基、(2)視需要經取代之C1-6烷氧基，或(3)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基。
“視需要經取代之C1-6烷基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-6烷基”。
“視需要經取代之C1-6烷氧基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-6烷氧基”。
“視需要經取代之C1-6烷基磺醯基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-6烷基磺醯基”。
上述“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C1-6烷氧基”及“視需要經取代之C1-6烷基磺醯基”中取代基之數目為，例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
R5b較佳為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)，或(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)。
R5b更佳為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)。
R5b再更佳為C1-6烷氧基(如，甲氧基)。
另一個具體例中，R5b較佳為(1)視需要經取代之C1-4烷氧基，或(2)視需要經取代之C1-4烷基。
R5b之“視需要經取代之C1-4烷氧基”之“C1-4烷氧基”的具體實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
R5b之“視需要經取代之C1-4烷基”之“C1-4烷基”的具體實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
“視需要經取代之C1-4烷氧基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-4烷氧基”。
“視需要經取代之C1-4烷基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-4烷基”。
上述“視需要經取代之C1-4烷氧基”及“視需要經取代之C1-4烷基”中取代基之數目為，例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各自取代基可為相同或不同。
R6較佳為氫原子或視需要經取代之烴基。
R6更佳為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)。
R6再更佳為氫原子。
R7較佳為氫原子或視需要經取代之烴基。
R7更佳為C1-6烷基(如，甲基)。
較佳地，環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D，其中環D為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)並在環形成位置稠合。
較佳地，R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)或二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)，及各在環形成位置稠合。
更佳地，R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合。
另一個具體例中，式
表示之部分結構較佳為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)：(a)鹵原子(如，氟原子)及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、 (4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基，R6為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)，及R7為C1-6烷基(如，甲基)，或環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D其中環D為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)並在環形成位置稠合，或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)或二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)，及各在環形成位置稠合。
式
表示之部分結構更佳為CR5a=CR6或CR5b=N，R5a及R5b各獨立為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，及 R6為氫原子，或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合。
式
表示之部分結構再更佳為CR5a=CR6或CR5b=N；R5a及R5b各獨立為C1-6烷氧基(如，甲氧基)，及R6為氫原子，或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合。
另一個具體例中，式
表示之部分結構較佳為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)：(a)鹵素原(如氟原子)及 (b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基，R5b為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)，或(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，R6為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)，及R7為C1-6烷基(如，甲基)，及環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D其中環D為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)並在環形成位置稠合，或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)或二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)，及各在環形成位置稠合。
式
表示之部分結構更佳為CR5a=CR6或CR5b= N，R5a為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，R5b為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，及R6為氫原子，或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合。
式(I)中，式
表示之部分結構，其中各符號如上文定義，包含選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義，具體例中，較佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義，更佳為選自式： 之部分結構，其中各符號如上文定義。
式： 表示之部分結構，其中各符號如上文定義，其具體實例包含式： 表示之部分結構，其中各符號如上文定義。
式： 表示之部分結構，其中各符號如上文定義，其具體實例包含選自式： 表示之部分結構，其中各符號如上文定義。
Y為視需要經取代之亞甲基或氧原子。
“視需要經取代之亞甲基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“亞甲基”。
Y較佳為亞甲基或氧原子，更佳為亞甲基。
W為視需要經取代之C1-2伸烷基。
“視需要經取代之C1-2伸烷基”的實例包含視需要經選自上述取代基群組A之取代基取代之“C1-2伸烷基”。
W較佳為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基(-CH2-CH2-))，更佳為亞甲基。
具體例中，式(I)或式(Ia)中，式-Y-W-表示之部分結構較佳為-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-，更佳為-CH2-CH2-。
本說明書中說明之環、基團、取代基等之較佳實例更佳係經組合而使用。
化合物(I)的較佳實例包含下列化合物。
[化合物I-A1]
化合物其中環A為視需要經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之6-員芳香環(如，苯環、吡啶環)：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，及(3)氰基；R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或 6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基；R11為-CR12R12'-R12"、-C(=O)-R4或-SO2-R13；R12為視需要經1至3個C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)取代之C1-6烷基(如，乙基)，及R12'及R12"為氫原子；R4為(1)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、吡唑基)：(a)羥基、(b)羧基及(c)C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基、嗎福林基)：(a)側氧基(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基)：(i)羧基及 (ii)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)、(c)羧基、(d)羥基及(e)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、異戊基)：(a)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻二唑基(1,1-二氧化-1,2,5-四氫噻二唑基))：(i)側氧基及(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)及 (iv)羧基、(c)羥基、(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(e)羧基、(f)8-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)芳香雜環基(如，吲唑基)、(g)鹵原子(如，氟原子)、(h)氰基、(i)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(j)視需要經選自視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)之取代基單-或二-取代之胺基及(k)胺甲醯基、(4)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，嗒 基、吡唑基)及(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基)及(ii)羧基、(5)羧基、(6)胺甲醯基、(7)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)、 (8)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基-羰基(如，丙醯基)，或(9)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R13為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷氧基-羰基(如，第三丁氧羰基)及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，丙基)，或(2)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)之取代基取代之C1-6烷基(如，丙基)；環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代；式
表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7；及R5a及R5b各獨立為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)： (a)鹵原子(如，氟原子)及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基；R6為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)；及R7為C1-6烷基(如，甲基)；或環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D其中環D為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)並在環形成位置稠合；或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)或二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)，及各在環形成位置稠合；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基(-CH2-CH2-))或其鹽。
[化合物I-A2]
化合物其中環A為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之6-員芳香環(如，苯環、吡啶環)：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、 (2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)及(3)氰基。
R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，R1a及R1b各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，及R1c為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰 基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基；R11為-CR12R12'-R12"、-C(=O)-R4或-SO2-R13；R12為視需要經1至3個C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)取代之C1-6烷基(如，乙基)，及R12'及R12"為氫原子；R4為(1)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、吡唑基)：(a)羥基、(b)羧基及(c)C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基、嗎福林基)：(a)側氧基、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基)：(i)羧基及(ii)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)、(c)羧基、 (d)羥基及(e)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、異戊基)：(a)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基、1,1-二氧化四氫噻二唑基(1,1-二氧化-1,2,5-四氫噻二唑基))：(i)側氧基及(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)及(iv)羧基、(c)羥基、(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、 (e)羧基、(f)8-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)芳香雜環基(如，吲唑基)、(g)鹵原子(如，氟原子)、(h)氰基、(i)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(j)視需要經C1-6烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代及(k)胺甲醯基、(4)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，嗒 基、吡唑基)及(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基)：(i)視需要經1至3個C6-14芳基(如，苯基)取代之C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基)及(ii)羧基、(5)羧基、(6)胺甲醯基、(7)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)、(8)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基-羰基(如，丙醯基)，或(9)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，乙氧基、 丙氧基)；R13為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：(a)C1-6烷氧基-羰基(如，第三丁氧羰基)及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)，或(2)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基)之取代基取代之C1-6烷基(如，丙基)；環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代；式
表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7；及R5a為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)：(a)鹵原子(如，氟原子)及(b)C3-10環烷基(如，環丙基)、(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、 (4)氰基、(5)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之環胺基(如，氮雜環丁基)，或(6)氧雜環丁烷-3-基氧基；R5b為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基)，或(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子或C1-6烷基(如，甲基)；及R7為C1-6烷基(如，甲基)；或環B視需要進一步具有之取代基與R5a或R5b共同地視需要形成環D其中環D為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)並在環形成位置稠合；或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氫呋喃環(如，2,3-二氫呋喃)、二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)或二氫二氧雜環己烯環(如，2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯)，及各在環形成位置稠合；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基(-CH2-CH2-))或其鹽。
[化合物I-B1]
化合物其中環A為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)選自 下列者之取代基取代之苯環：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)及(2)氰基；R1為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或(c)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)；R11為-C(=O)-R4；R4為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、 吡咯啶基、氮雜環丁基)：(a)側氧基及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基))、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基)：(i)羥基(ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)羥基、(d)羧基、(e)鹵原子(如，氟原子)、(f)氰基及(g)胺甲醯基、(4)視需要經選自C1-6烷基(如，乙基、丙基)之取代基單-或二-取代之胺基而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代，或(5)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)； 式
表示之部分結構為CR5a=CR6或CR5b=N，及R5a及R5b各獨立為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)；及R6為氫原子；或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基(-CH2-CH2-))或其鹽。
[化合物I-B2]
化合物其中環A為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之苯環：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)及(2)氰基；R1為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中 Q為碳原子或矽原子，R1a及R1b各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，及R1c為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個選自下列者之取代基取代：(i)鹵原子(如，氟原子)、(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或(c)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)；R11為-C(=O)-R4；R4為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基、氮雜環丁基)：(a)側氧基及(b)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，甲基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基 取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基))、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基)：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)羥基、(d)羧基、(e)鹵原子(如，氟原子)、(f)氰基及(g)胺甲醯基、(4)視需要經選自C1-6烷基(如，乙基、丙基)之取代基單-或二-取代之胺基而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代，或(5)視需要經1至3個羧基取代之C2-6烯基(如，乙烯基)；式
表示之部分結構為CR5a=CR6或CR5b=N；及 R5a為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，或(3)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)；R5b為(1)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或(2)C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；及R6為氫原子；或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基(-CH2-CH2-))或其鹽。
[化合物I-C1]
化合物其中環A為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)鹵原子(如，氟原子)取代之苯環；R1為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為C1-6烷基(如，甲基)，或 R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)；R11為-C(=O)-R4；R4為(1)視需要經1至3個選自C1-6烷基(如，甲基)之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，氮雜環丁基)而該C1-6烷基視需要經1至3個羧基取代，或(2)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷基(如，丙基)；式
表示之部分結構為CR5a=CR6或CR5b=N；及R5a及R5b各獨立為C1-6烷氧基(如，甲氧基)；及R6為氫原子；或R5a及R6共同地視需要形成環D'其中環D'為二氧雜環戊烯環(如，1,3-二氧雜環戊烯)，並在環形成位置稠合；Y為亞甲基；及W為亞甲基或其鹽。
[化合物I-D1]
5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸或其鹽。
[化合物I-D2]
(1-(((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
[化合物I-D3]
(1-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
化合物(I)的具體實例包含實例1至293之化合物，其為式(I)化合物或其鹽或其溶劑合物(如，水合物(如，單水合物、二水合物等))。
化合物(I)中，化合物(Ia)的實例包含下列化合物。
[化合物Ia-A1]
化合物其中環A為視需要進一步經1至3個(較佳1或2個)選自下列者之取代基取代之6-員芳香環(如，苯環、吡啶環)：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)、(2)視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代之C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，及(3)氰基；R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及 R1a、R1b及R1c各獨立為(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)而該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵原子(如，氟原子)取代、(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、(c)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基：(i)C1-6烷基(如，乙基)及(ii)C3-10環烷基(如，環丙基)、(d)視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如， 二唑基(1,3,4- 二唑基))或(e)3-至8-員單環非芳香雜環基羰基(如，吡咯啶基羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成(a)C3-10環烯環(如，環戊烯)或(b)3-至14-員非芳香雜環(如，二氫呋喃)，或(2)新戊基；R4為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基)、(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基 取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、新戊基)：(a)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，四氫噻唑基、哌啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、 唑啶基、四氫嘧啶基(1,2,3,4-四氫嘧啶基)、二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基)、二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、1,1-二氧化四氫噻喃基)：(i)側氧基及(ii)C1-6烷基(如，甲基)、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基、四唑基(5-四唑基))：(i)羥基、(ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)、(c)羥基、(d)C1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(e)羧基、(f)8-至14-員稠合多環(較佳為雙或三環)芳香雜環基(如，吲唑基(1H-吲唑基))、(g)鹵原子(如，氟原子)、(h)氰基及(i)視需要經1至3個羧基取代之C1-6烷氧基(如，甲氧 基)、(4)視需要經5-或6-員單環芳香雜環基(如，嗒 基、吡唑基)單-或二-取代之胺基而該5-或6-員單環芳香雜環基視需要經1至3個C1-6烷基(如，甲基)取代、(5)羧基，或(6)胺甲醯基；環B為苯環、吡啶環或1,2-二氫吡啶環；式
表示之部分結構為CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7；及R5a為視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R5b為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子；及R7為C1-6烷基(如，甲基)；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基)或其鹽。
[化合物Ia-B1]
化合物其中環A為苯環視需要進一步經1至3個(較佳1或2個) 選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子(如，氟原子、氯原子)，及(2)氰基；R1為式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團其中Q為碳原子或矽原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為(a)C1-6烷基(如，甲基)或(b)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)，或R1c與環A之一個取代基結合而形成C3-10環烯環(如，環戊烯)；R4為(1)視需要經1至3個羥基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑)、(2)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫吡啶基(1,2-二氫吡啶基)、吡咯啶基)，或(3)視需要經1至5個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)：(a)視需要經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳香雜環基(如，二氫嘧啶基(3,4-二氫嘧啶基))、(b)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之5-或6-員單環芳香雜環基(如，異 唑基、 二唑基(1,3,4- 二唑基)、吡啶基)：(i)羥基、 (ii)C1-6烷基(如，甲基)及(iii)C1-6烷氧基(如，甲氧基)及(c)羥基；環B為苯環或吡啶環；式
表示之部分結構為CR5a=CR6或CR5b=N；及R5a為視需要經1至3個C1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C1-6烷基(如，甲基)，或為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)；R5b為C1-6烷氧基(如，甲氧基)；及R6為氫原子；Y為亞甲基或氧原子；及W為C1-2伸烷基(如，亞甲基、伸乙基)或其鹽。
化合物(I)及(Ia)之鹽的實例包含金屬鹽、銨鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽等。金屬鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺等所成之鹽。與無機酸所成之鹽的較佳實 例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽。與有機酸所成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所成之鹽。與酸性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸等所成之鹽。
其中，較佳為藥學上可接受之鹽。例如，如果化合物中具有酸性官能基，則鹽的實例包含無機鹽諸如鹼金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等；銨鹽等。如果化合物中具有鹼性官能基，其鹽的實例包含與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽，及與有機酸諸如乙酸、苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽。
說明本發明化合物(I)或(Ia)之製造方法如下。
可按照諸如管柱層析、再結晶、蒸餾等方法而分離及純化下列製造方法所生產之中間物，或可不經分離而直接用於下一個步驟。
下列製造方法中，式： 表示之環A與本發明化合物(I)或(Ia)中定義之式： 表示之環A，有相同之意義。
可根據下列方法A而製造本發明化合物(Ia)或其鹽。
[方法A]
其中各符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(II)或其鹽進行醯化反應而轉化化合物(II)或其鹽為化合物(Ia)或其鹽之步驟。
醯化反應中，可使化合物(II)或其鹽與下式表示之化合物或其鹽反應而製造化合物(Ia)或其鹽：
其中符號如上文定義(下文稱為化合物 (IV))。
化合物(IV)或其鹽可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
可根據本來已知之方法進行醯化反應，例如，Jikken Kagaku Kouza,4th Edition,1991,vol.22,organic synthesis IV(the Chemical Society of Japan ed.)等所說明之方法，或其類似之方法。方法的實例包含使用縮合劑之方法、經由反應衍生物之方法等。
“使用縮合劑之方法”所使用之縮合劑的實例包含(二甲胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亞胺鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)-二甲胺基-嗎福林基)]碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、N-乙基-N'-3-二甲胺基丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽(WSC、WSC．HCl、EDCI)、苯并三唑-1-基-三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等。彼等可單獨使用或與添加物(如，N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等)組合使用。每1莫耳化合物(II)之縮合劑使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。每1莫耳化合物(II)之添加物使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
上述反應一般在對反應無不利影響之溶劑中進行，並 可添加鹼以促進反應。溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、酯類(乙酸乙酯等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、芳香胺(吡啶等)、水等，可視情況將彼等混合使用。鹼的實例包含鹼金屬氫氧化物類(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、碳酸氫鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、碳酸鹽類(碳酸鈉、碳酸鉀等)、乙酸鹽類(乙酸鈉等)、第三胺類(三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎福林、二異丙胺等)、芳香胺類(吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基苯胺、4-二甲胺基吡啶等)等。每1莫耳化合物(II)之鹼使用量一般為約1至100莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。反應溫度一般為約-80至150℃，較佳約0至50℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至16小時。
“經由反應衍生物之方法”中反應衍生物之實例包含下式表示之化合物或其鹽(如，酸性鹵化物類、酸酐類、混合之酸酐類、活化酯類等)或其化學同等物(異氰酸鹽類、硫異氰酸鹽類等)等：
其中LG為脫離基，及其他符號如上文定義(下文稱為化合物(IVa))。
LG之脫離基的實例包含鹵原子(氯原子、溴原子、碘 原子等)、經取代磺醯氧基(C1-6烷基磺醯氧基諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基等；C6-14芳基磺醯氧基諸如苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等；C7-16芳烷基磺醯氧基諸如苯甲基磺醯氧基等等)、醯氧基(乙醯氧基、苯甲醯氧基等)、經雜環基或芳基取代之氧基(2,5-二側氧基-1-吡咯啶基、苯并三唑基、喹啉基、4-硝基苯基等)、雜環基(咪唑基等)等。LG視需要與R4結合而形成環，及化合物(IVa)可為，例如，酸酐類(二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮、氧雜環庚烷-2,7-二酮、4-甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮、4,4-二甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮、4-甲基嗎福林-2,6-二酮、4-羥基-4-甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮、琥珀酸酐等)。
可根據本來已知之方法進行轉化化合物(IV)為反應衍生物(化合物(IVa))。例如，可採用使用酸性鹵化物(如，亞硫醯氯、乙二醯氯等)之方法、使用磷及磷酸之鹵化物(如，三氯化磷、五氯化磷等)之方法等，進行轉化為酸性鹵化物。使用反應性衍生物之方法一般在對反應無不利影響之溶劑中進行，其取決於化合物(IVa)種類而變化，並可添加鹼以促進反應。反應所使用之溶劑及鹼之種類及量、反應溫度及反應時間與上述“使用縮合劑之方法”相同。
(步驟2)
此步驟為使化合物(II)或其鹽進行脲化反應而轉化化合物(II)或其鹽為化合物(Ia)或其鹽之步驟。
脲化反應中，可經由使下式表示之化合物：R4-H (V) 其中之符號如上文定義(下文稱為化合物(V))或其鹽與羰化劑反應，然後使所得反應中間物與化合物(II)或其鹽反應，或經由使化合物(II)或其鹽與與羰化劑反應，然後使所得反應中間物與化合物(V)或其鹽反應而製造化合物(Ia)或其鹽。
化合物(V)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
此步驟使用之羰化劑的實例包含三光氣、氯甲酸4-硝基苯酯或碳基二咪唑等。每1莫耳化合物(II)之羰化劑使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
上述反應一般在對反應無不利影響之溶劑中進行，並可添加鹼以促進反應。溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、酯類(乙酸乙酯等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)等，可視情況將彼等混合使用。鹼的實例包含鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、碳酸氫鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、碳酸鹽類(碳酸鈉、碳酸鉀等)、乙酸鹽類(乙酸鈉等)、第三胺類(三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎福林等)、芳香胺類(吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基苯胺等)等。每1莫耳化合物(II)之鹼的使用量一般為約1至100莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。反應溫度一般為約-80至150℃，較佳約0至50℃，反應時間一般為約0.5至100小時，較佳為0.5至60小時。
使化合物(V)或其鹽與羰化劑反應而得到之反應中間 物可在單離後與化合物(II)或其鹽反應。
使化合物(II)或其鹽與羰化劑反應而得到之反應中間物可在單離後與化合物(V)或其鹽反應。
(步驟3)
此步驟為使化合物(III)或其鹽與下式表示之化合物：
其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(VI))或其鹽在縮合劑存在下反應而產生化合物(Ia)或其鹽之步驟。
化合物(VI)或其鹽可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法，或以下敘述之方法而製造。
可以方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
可根據下列方法B至D而生產方法A所使用之原料。
[方法B]
其中R8為視需要具有取代基之烴基，PG為胺基保護基，及其他符號如上文定義。
PG之胺基保護基的實例包含第三丁氧羰基(Boc)、苯甲基(Bn)、4-甲氧基苯甲基(PMB)、三氟乙醯基(CF3CO)等。
可根據下列步驟1至步驟5而製造本發明化合物(II)或其鹽。
(步驟1)
此步驟為使用酸使化合物(VII)或其鹽及化合物(VIII)或其鹽進行環化反應而製造化合物(IX)或其鹽之步驟。
此反應所使用之酸的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、路易士酸類(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等)等。其中，鹽酸、氫溴酸及氯化鋁為較佳。而酸的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(VII)為約1莫耳當量或更多。
此反應使用之化合物(VII)或其鹽及化合物(VIII)或其鹽可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
每1莫耳化合物(VII)之化合物(VIII)使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此步驟在對反應無不利影響之溶劑中進行。對反應無不利影響之溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等)、芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)等。
反應溫度為，例如，約在0至200℃內，較佳約25至100℃。而反應時間取決於化合物(VII)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(IX)或其鹽進行胺基保護反應而製造化合物(X)或其鹽之步驟。
經由Boc基團保護胺基時，該反應係於鹼存在下在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(IX)或其鹽與二碳酸二第三丁酯(Boc2O)反應而進行。
此步驟使用之鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫化物類諸如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物類諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷氧化物類諸如甲氧鈉、乙氧鈉等等)、有機鹼類(胺類諸如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等，環胺類諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶等等)等。其中，氫化鈉及三乙胺為較佳。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(IX)為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)及水等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
此步驟中每1莫耳化合物(IX)之Boc2O的使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度為，例如，約在-10至100℃內。而反應時間取決於化合物(IX)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
經由Bn基團保護胺基時，在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(IX)或其鹽與苯甲醛反應，然後用還原劑處理產生之化合物，或於鹼存在下在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(IX)或其鹽與苯甲基溴反應而進行該反應。
化合物(IX)或其鹽與苯甲醛反應時，對反應無不利影響之溶劑的實例包含烴類(庚烷、己烷、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷等)、酯類(乙酸乙酯、乙酸第三丁酯等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、腈類(乙腈、丁腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)，及其等之混合溶劑。
此反應使用之還原劑的實例包含金屬氫化物類(如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-THF錯合物、兒茶酚硼烷等)等。每1莫耳化合物(IX)之金屬氫化物使用量為約1至50莫耳當量。
在此反應中，如需要，可添加觸媒以促進反應。觸媒的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、羧酸類(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等)、路易士酸類(氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、三氟化 硼、氯化鈦等)、乙酸鹽類(乙酸鈉、乙酸鉀等)、分子篩類(分子篩3A、4A、5A等)、脫水劑類(硫酸鎂等)等。每1莫耳化合物(IX)之觸媒使用量一般為約0.01至50莫耳當量，較佳約0.1至10莫耳當量。
每1莫耳化合物(IX)之苯甲醛使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度一般為約0℃至200℃，較佳約20℃至150℃，反應時間一般為約0.5小時至48小時，較佳為0.5小時至24小時。
化合物(IX)或其鹽與苯甲基溴反應時，此反應使用之鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷氧化物類諸如甲氧鈉、乙氧鈉等等)、有機鹼類(胺類諸如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等，環胺類諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶等等)等。其中，碳酸鉀為較佳。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(IX)為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
每1莫耳化合物(IX)之苯甲基溴的使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯 甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)等。其中，乙腈為較佳。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在0至200℃內，較佳約25至100℃。而反應時間取決於化合物(IX)種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
經由PMB基團保護胺基時，該反應係在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(IX)或其鹽與4-甲氧基苯甲醛反應，然後用還原劑處理產生之化合物而進行。
此步驟所使用之溶劑、還原劑、試劑及添加物之種類及量、反應溫度及反應時間和經由Bn基團保護胺基之反應者相同。
經由CF3CO基團保護胺基時，該反應係於鹼存在下在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(IX)或其鹽與三氟乙酸酐反應而進行。此步驟所使用之溶劑、還原劑、試劑及添加物之種類及量、反應溫度及反應時間和經由Bn基團保護胺基之反應者相同。
(步驟3)
此步驟為使化合物(X)或其鹽進行水解而轉化化合物(X)或其鹽為化合物(XI)或其鹽之步驟。可根據本來已知之方法進行此反應，一般在酸或鹼存在下，如需要，在對反 應無不利影響之溶劑中進行。
酸的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、羧酸類(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等)、路易士酸類(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等)等。需要時，可將這些酸2種或更多種混合而使用。而酸的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(X)為約0.1莫耳當量或更多。可使用酸作為溶劑。
鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鈉、碳酸鉀等，烷氧類諸如甲氧鈉、乙氧鈉等等)、有機鹼類(胺類諸如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等，環胺類諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶等等)等。其中，氫氧化鈉為較佳。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(X)為約0.1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、羧酸類(乙酸等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)、水等。其中，乙醇、四氫呋喃及水為較佳。可以適當比例將這些溶劑2 種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-50至200℃內，較佳約0至100℃。而反應時間取決於化合物(X)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟4)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(XI)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(XII)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為使化合物(XII)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(II)或其鹽之步驟。
可根據本來已知之方法(如，“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中說明之方法)進行去保護反應。
當PG為Boc基團時，可於酸存在下在對反應無不利影響之溶劑中進行去保護反應。
酸的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、羧酸類(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等)、路易士酸類(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等)等。需要時，可將這些酸2種或更多種混合而使用。而酸的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫 耳化合物(XII)為約0.1莫耳當量或更多。可使用酸作為溶劑。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等)、芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、羧酸類(乙酸等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)、水及其等之混合溶劑。
反應溫度為，例如，約在-50至200℃內，較佳約0至100℃。而反應時間取決於化合物(XII)種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
當PG為Bn基團或PMB基團時，可經由催化氫化反應、氧化反應或酸水解而進行去保護反應。
可於觸媒存在下在氫氣環境下進行催化氫化反應。觸媒的實例包含鈀類諸如鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鈀等；鎳類諸如雷氏鎳觸媒等；鉑類諸如氧化鉑、鉑碳等；銠類諸如銠碳等等。其使用量一般為每1莫耳化合物(XII)約0.001至1莫耳，較佳約0.01至0.5莫耳。
一般在對反應呈惰性之溶劑中進行催化氫化反應。溶劑的實例包含醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿 等；醚類諸如二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等；酯類諸如乙酸乙酯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類諸如乙酸等；水及其等之混合物。
反應之氫壓力一般為約1至50atm，較佳約1至10atm。反應溫度一般為約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，反應時間一般為約5分鐘(min)至72小時(hr)，較佳約0.5小時至40小時。
氧化反應使用之氧化劑的實例包含硝酸鈰(IV)銨。其使用量一般為每1莫耳化合物(XII)約1至約50莫耳。
氧化反應一般在對反應無不利影響之溶劑中進行。溶劑的實例包含腈類(如，乙腈)、烴類(如，苯、甲苯、二甲苯)、鹵化烴類(如，二氯甲烷、氯仿)、醚類(如，二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃)、醯胺類(如，N,N-二甲基甲醯胺)、水及其等之混合物。
反應溫度一般為約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，反應時間一般為約5分鐘至72小時，較佳為0.5小時至40小時。
酸水解使用之酸的實例包含三氟乙酸。可使用酸作為溶劑。反應溫度一般為約0℃至150℃，較佳約0℃至30℃，反應時間一般為約5分鐘至72小時，較佳約0.5小時至40小時。
當PG為CF3CO基團時，可於鹼存在下在對反應無不利影響之溶劑中進行去保護反應。
鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鈉、碳酸鉀等，烷氧類諸如甲氧鈉、乙氧鈉等等)等。每1莫耳化合物(XII)之鹼的使用量一般為約1至100莫耳當量，較佳約1至20莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)、水等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-50至200℃內，較佳約0至100℃。而反應時間取決於化合物(XII)種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至24小時，較佳約0.5至2小時。
可根據下列步驟6及步驟7而製造本發明化合物(III)或其鹽。
(步驟6)
此步驟為使化合物(IX)或其鹽與化合物(IV)或其鹽進行醯化反應而轉化化合物(IX)或其鹽為化合物(XIII)或其鹽之步驟，或為使化合物(IX)或其鹽與化合物(V)或其鹽進行脲化反應而轉化化合物(IX)或其鹽為化合物(XIII)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟1或步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟7)
此步驟為使化合物(XIII)或其鹽進行水解而轉化化合物(XIII)或其鹽為化合物(III)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
化合物其中式(Ia)中之
為CR5a=CR6、R5a為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，及R6為氫原子，該化合物為方法A之原料化合物，可根據方法C來製造。
[方法C]
其中R9為視需要經取代之C1-6烷基，及其他符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使用酸使化合物(XIV)或其鹽及化合物(VIIIa)進行環化反應而製造化合物(XV)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為使化合物(XV)或其鹽進行胺基保護反應而製造化合物(XVI)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟2所說明方法之相同方式進行此步 驟。
(步驟3)
此步驟為使化合物(XVI)或其鹽在鹼存在下與式：R9-LG (XXXV)表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(XXXV))或其鹽進行烷化反應而製造化合物(XVII)或其鹽之步驟。
化合物(XXXV)可為市售產品，或亦可根據本來已知的方法或其類似之方法而製造。
此反應所使用之鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(XVI)為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
每1莫耳化合物(XVI)之化合物(XXXV)使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至3莫耳當量。
此步驟在對反應無不利影響之溶劑中進行。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類 (二甲基亞碸等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-75至200℃內，較佳約-10至30℃。而反應時間取決於化合物(XVI)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
當化合物(XVII)之R9O為F2HCO時，較佳可使用2-氯-2,2-二氟乙酸鈉作為化合物(XXXV)。
(步驟4)
此步驟為使化合物(XVII)或其鹽進行水解而轉化化合物(XVII)或其鹽為化合物(XVIII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(XVIII)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(XIX)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為使化合物(XIX)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(XX)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
化合物其中 式(Ia)中之
為CR5b=N，及式(Ia)中R5b為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，該化合物為方法A之原料化合物，可根據方法D來製造。
[方法D]
其中各符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(XXI)或其鹽進行羥甲基化反應而轉化化合物(XXI)或其鹽為化合物(XXII)或其鹽之步驟。
此反應中，可在鹼存在下使化合物(XXI)或其鹽與三聚甲醛反應而製造化合物(XXII)或其鹽。
此反應所使用之鹼的實例包含有機鋰試劑(如，正丁基鋰、苯基鋰、二異丙胺鋰)、鹼金屬氫化物(如，氫化鈉、氫化鋰)等。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(XXI)為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應中每1莫耳化合物(XXI)之三聚甲醛使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-100至50℃內，較佳約-78至25℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(XXII)或其鹽進行酞醯亞胺化而轉化化合物(XXII)或其鹽為化合物(XXIII)或其鹽之步驟。
此反應中，可在偶氮二羧酸酯試劑及三苯基膦存在下使化合物(XXII)或其鹽與酞醯亞胺反應而製造化合物(XXIII)或其鹽。
此反應所使用之偶氮二羧酸酯試劑的實例包含偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)及偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。而偶氮二羧酸酯試劑的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(XXII)為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應中每1莫耳化合物(XXII)之三苯基膦使用量一般為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應中每1莫耳化合物(XXII)之酞醯亞胺使用量一般為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-50至50℃內，較佳約0至25℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟3)
此步驟為使化合物(XXIII)或其鹽與肼反應而轉化化合物(XXIII)或其鹽為化合物(XXIV)或其鹽之步驟。
此反應中每1莫耳化合物(XXIII)之肼使用量一般為約1至20莫耳當量，較佳約3至7莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等)、水、腈類(乙腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在0至200℃內，較佳約0至100℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟4)
此步驟為使用酸使化合物(XXIV)或其鹽及化合物(VIIIa)進行環化反應而製造化合物(XXV)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為用第三丁氧羰基(Boc)使化合物(XXV)或其鹽進行胺基保護反應而製造化合物(XXVI)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為使化合物(XXVI)或其鹽進行O-烷基化反應 而製造化合物(XXVII)或其鹽之步驟。
此反應中，可在鹼存在下使化合物(XXVI)或其鹽與化合物(XXXV)反應而製造化合物(XXVII)或其鹽。
此反應所使用之鹼的實例包含銀鹽(如，碳酸銀、硝酸銀、硫酸銀、乙酸銀、氯化銀)。
此反應中每1莫耳化合物(XXVI)之銀鹽使用量一般為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟7)
此步驟為使化合物(XXVII)或其鹽進行水解而轉化化合物(XXVII)或其鹽為化合物(XXVIII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟8)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(XXVIII)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(XXIX)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟9)
此步驟為使化合物(XXIX)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(XXX)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步 驟。
(步驟10)
此步驟為使化合物(XXVI)或其鹽進行N-烷基化反應而製造化合物(XXXI)或其鹽之步驟。
此反應中，可在鹼存在下使化合物(XXVI)或其鹽與化合物(XXXV)反應而製造化合物(XXXI)或其鹽。
此反應所使用之鹼的實例包含銫鹽類(如，碳酸銫、硝酸銫、硫酸銫、乙酸銫、氯化銫)。
此反應中每1莫耳化合物(XXVI)之銫鹽的使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟11)
此步驟為使化合物(XXXI)或其鹽進行水解而轉化化合物(XXXI)或其鹽為化合物(XXXII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟12)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(XXXII)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(XXXIII)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟13)
此步驟為使化合物(XXXIII)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(XXXIV)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
化合物其中式(Ia)中之
為CR5a=CR6，R5a為C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，R6為氫原子，Y為氧原子，及W為亞甲基，該化合物為方法A之原料化合物，可根據方法E來製造。
[方法E]
其中各符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(XXXVI)或其鹽進行烷化反應而製造化合物(XXXVIII)或其鹽之步驟。
此反應中，可在2,2’-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)存在下使化合物(XXXVII)與N-溴琥珀醯亞胺(NBS)反應而製造化合 物(XXXVIII)或其鹽(步驟1-1)，然後在鹼存在下使所得化合物與化合物(XXXVI)或其鹽反應(步驟1-2)。
步驟1-1中每1莫耳化合物(XXXVII)之AIBN的使用量為約0.001至0.5莫耳當量，較佳約0.01至0.1莫耳當量。
化合物(XXXVII)可為市售產品。其使用量為每1莫耳化合物(XXXVI)約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
步驟1-1中每1莫耳化合物(XXXVII)之NBS使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
只要對反應無不利影響，步驟1-1中使用之溶劑沒有特別限制，其實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)及鹵化烴類(三氟甲基苯、氯仿、1,2-二氯乙烷等)。反應溫度一般為約0℃至200℃，較佳約25至150℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳約0.5至24小時。
步驟1至2使用之鹼的實例包含有機胺類(三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎福林、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)。其使用量為每1莫耳化合物(XXXVI)約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
只要對反應無不利影響，步驟1-2中使用之溶劑沒有特別限制，其實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)及其等之混合物。反應溫度 一般為約-10至200℃，較佳約0至50℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使用氯三甲基矽烷使化合物(XXXVIII)或其鹽進行環化反應而製造化合物(IXL)或其鹽之步驟。
此反應中每1莫耳化合物(XXXVIII)之氯三甲基矽烷使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
只要對反應無不利影響，此反應中使用之溶劑沒有特別限制，其實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)及醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)。反應溫度一般為約0℃至200℃，較佳約25至100℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟3)
此步驟為使化合物(IXL)或其鹽進行去苯甲基反應而製造化合物(XL)或其鹽之步驟。
可在鈀觸媒(如，鈀碳、氫氧化鈀、氧化鈀)存在下，在對反應無不利影響之溶劑中，於氫氣環境下進行去苯甲基反應。
每1莫耳化合物(IXL)之鈀觸媒使用量一般為約0.01至1莫耳當量，較佳約0.05至0.2莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、腈類(乙腈等)、烴類(苯、甲苯等)、酯類(乙 酸乙酯等)等，且可視情況將彼等混合。反應之氫壓力一般為約1至50atm，較佳約1至10atm。反應溫度一般為約0至150℃，較佳約10至30℃，反應時間一般為約0.5至100小時，較佳約0.5至60小時。
(步驟4)
此步驟為使化合物(XL)或其鹽進行醯化反應或脲化反應而轉化化合物(XL)或其鹽為化合物(XLI)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟1及2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為使化合物(XLI)或其鹽進行水解而轉化化合物(XLI)或其鹽為化合物(XLII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為使化合物(XL)或其鹽進行胺基保護反應而製造化合物(XLIII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟7)
此步驟為使化合物(XLIII)或其鹽進行水解而轉化化合物(XLIII)或其鹽為化合物(XLIV)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟8)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(XLIV)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(XLV)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟9)
此步驟為使化合物(XLV)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(XLVI)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(XLVII))或其鹽時，可根據方法F來製造該化合物。
(步驟1)
此步驟為在過渡金屬觸媒存在或不存在下使化合物 (XLVIII)與矽烷化劑反應而製造化合物(XLIX)之步驟。
化合物(XLVIII)可為市售產品。
此反應所使用之過渡金屬觸媒的實例包含鈀觸媒類(乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀等)、鎳觸媒類(氯化鎳等)等。需要時，可添加配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP等)及鹼(如，有機胺類(三甲胺、三乙胺、二異丙胺、N-甲基嗎福林、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物類(甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等)、鹼性二矽胺烷類(alkali disilazides)(二矽胺化鋰、二矽胺化鈉、二矽胺化鉀等))，或可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等)等作為輔觸媒。每1莫耳化合物(XLVIII)之觸媒使用量為約0.0001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。每1莫耳化合物(XLVIII)之配體使用量為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。每1莫耳化合物(XLVIII)之鹼的使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。每1莫耳化合物(XLVIII)之輔觸媒使用量為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
矽烷化劑的實例包含1,1,1,2,2,2-六甲基二矽烷及氯三甲基矽烷。
只要對反應無不利影響，使用之溶劑沒有特別限制， 其實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水及其等之混合物。反應溫度一般為約-100至200℃，較佳約-80至150℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。如需要，可在微波輻射下進行此反應。
(步驟2)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(XLIX)進行還原反應而製造化合物(XLVII)之步驟。
此反應所使用之過渡金屬觸媒的實例包含鈀類(鈀碳、氫氧化鈀、氧化鈀等)、鎳類(雷氏(Raneg)鎳等)、鉑類(氧化鉑、鉑碳等)、銠類(乙酸銠、銠碳等)等。其使用量為，例如，每1莫耳化合物(XLIX)為約0.001至1當量，較佳約0.01至0.5當量。一般在對反應呈惰性之溶劑中進行催化氫化反應。溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、羧酸類(乙酸等)、水及其等之混合物。反應之氫壓力一般為約1至50atm，較佳約1至10atm。反應溫度一般為約0至150℃，較佳約20至100℃，反應時間一般為約5分鐘至72小時，較佳約0.5至40小時。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(L))或其鹽時，可根據方法G來製造該化合物。
(步驟1)
此步驟為在過渡金屬觸媒存在下使化合物(LI)與矽烷化劑反應而製造化合物(LII)之步驟。
化合物(LI)可為市售產品。
可以方法F步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LII)進行還原反應而製造化合物(L)之步驟。
可以方法F步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(X)為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(LIII))或其鹽時，可根據方法H來製造該化合物。
其中R10為三氟甲基或對甲苯基，及其他符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(XVI)或其鹽進行磺化反應而製造化合物(LIV)或其鹽之步驟。
化合物(XVI)可為市售產品，或可根據上述方法B、本來已知之方法或其類似之方法而製造。
可在鹼及磺化劑存在下進行此反應。
此反應所使用之鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、有機鹼類(胺類諸如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯等，環胺類諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶等等)等。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(XVI)為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此反應所使用之磺化劑的實例包含磺醯氯類(如，三氟甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯)、磺酸酐類(如，三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐)、磺醯亞胺類(如，N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺)等。而磺化劑的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(XVI)為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、 酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-10至100℃內。而反應時間取決於化合物(XVI)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(LIV)或其鹽進行氰化反應而製造化合物(LV)或其鹽之步驟。
可在過渡金屬觸媒存在下使用氰化劑，在對反應無不利影響之溶劑中進行此反應。
此反應所使用之過渡金屬觸媒的實例包含鈀觸媒類(乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀等)、鎳觸媒類(氯化鎳等)等。需要時，可使用配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP等)。過渡金屬的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LIV)為約0.001至1莫耳當量，較佳約0.1至0.5莫耳當量。每1莫耳化合物(LIV)之配體使用量為約0.001至1莫耳當量。
此反應所使用之氰化劑的實例包含氰化鋅、氰化銅等。其使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LIV)為約0.5至10莫耳當量，較佳約0.5至2莫耳當量。
對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯 甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-10至200℃內。而反應時間取決於化合物(LIV)或其鹽之種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。如需要，可在微波輻射下進行此反應。
(步驟3)
此步驟為使化合物(LV)或其鹽進行還原反應而製造化合物(LVI)或其鹽之步驟。
可在雷氏鎳觸媒存在下，在氫氣環境下或使用供氫體而進行還原反應。
每1莫耳化合物(LV)之雷氏鎳觸媒使用量一般為約0.001至10莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
反應之氫壓力一般為約1至50atm，較佳約1至10atm。
供氫體的實例包含次磷酸鈉。其使用量一般為每1莫耳化合物(LV)約1至100莫耳，較佳約1至20莫耳。
在對反應呈惰性之溶劑中進行此反應。溶劑的實例包含醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿等；醚類諸如二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等；酯類諸如乙酸乙酯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類諸如 乙酸等；鹼類諸如吡啶、三乙胺等；水及其等之混合物。
反應溫度一般為約0℃至150℃，較佳約20至100℃，反應時間一般為約5分鐘至72小時，較佳約0.5小時至40小時。
(步驟4)
此步驟為用還原劑處理化合物(LVI)或其鹽而製造化合物(LVII)或其鹽之步驟。
此反應所使用之還原劑的實例包含金屬氫化物(如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰)等。每1莫耳化合物(LVI)之金屬氫化物使用量為約1至50莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此反應。溶劑的實例包含醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿等；醚類諸如二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等；酯類諸如乙酸乙酯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類諸如乙酸等；水及其等之混合物。
反應溫度為，例如，約在-50至200℃內，較佳約0至50℃。而反應時間取決於化合物(LVI)種類、反應溫度等而變化，其為，例如，約0.1至100小時，較佳約0.1至6小時。
(步驟5)
此步驟為使化合物(LVII)或其鹽轉化成化合物(LIII)或其鹽之步驟。
此步驟為“在鹼存在下使化合物(LVII)或其鹽與化合物(XXXV)反應而製造化合物(LIII)或其鹽”之步驟或為“使化合物(LVII)或其鹽進行磺化反應而轉化化合物(LVII)或其鹽為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(LVIIa))或其鹽，然後在鹼存在下使該化合物與式：R9-OH表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(XXXVa))或其鹽反應而製造化合物(LIII)或其鹽”之步驟。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行“在鹼存在下使化合物(LVII)或其鹽與化合物(XXXV)反應而製造化合物(LIII)或其鹽”之方法。
可以方法H步驟1所說明方法之相同方式進行“使化合物(LVII)或其鹽進行磺化反應而轉化化合物(LVII)或其鹽為化合物(LVIIa)或其鹽，然後在鹼存在下使化合物(LVIIa)或其鹽與化合物(XXXVa)或其鹽反應而製造化合物(LIII)或其鹽”之方法中的磺化反應。
在鹼存在下之化合物(LVIIa)或其鹽與化合物(XXXVa) 或其鹽之反應所使用之鹼的實例包含有機胺類(三甲胺、三乙胺、二異丙胺、N-甲基嗎福林、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鋰等)、金屬氫化物類(氫化鉀、氫化鈉等)等。每1莫耳化合物(LVIIa)之鹼的使用量為約1至10莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)及其等之混合物。化合物(XXXVa)其本身可使用作為溶劑。反應溫度一般為約-100至200℃，較佳約-20至100℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LVIII))或其鹽時，可根據方法I來製造該化合物。
[方法I]
其中符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(LIX)進行去甲基反應而製造化合物(LX)之步驟。
化合物(LIX)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
可根據本來已知之方法進行去甲基反應(如，“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)說明之方法)。例如，可在1-十二烷基硫醇存在下用氯化鋁處理化合物(LIX)而製造化合物(LX)。
每1莫耳化合物(LIX)之1-十二烷基硫醇使用量為約1至10莫耳當量。每1莫耳化合物(LIX)之氯化鋁使用量為約1至10莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此反應。溶劑的實例包含烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿等；醚類諸如二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等；等。
反應溫度為，例如，約在-50至100℃內，較佳約-10至50℃。而反應時間取決於反應溫度等而變化，其為，例 如，約0.1至100小時，較佳約0.1至6小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(LX)或其鹽進行磺化反應而製造化合物(LXI)或其鹽之步驟。
可以方法H步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟3)
此步驟為在過渡金屬觸媒及鹼存在下使化合物(LXI)與胺化劑反應，然後用酸或羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉之組合處理產生之化合物而製造化合物(LVIII)之步驟。
此反應所使用之過渡金屬觸媒的實例包含鈀觸媒類(乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等)、鎳觸媒類(氯化鎳等)等。需要時，可添加配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP、2’-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯]-2-胺、XANTPHOS等)或鹼(如，有機胺類(三甲胺、三乙胺、二異丙胺、N-甲基嗎福林、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鋰等)、金屬氫化物類(氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物類(甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等)及鹼性二矽疊氮類(二矽疊氮化鋰、二矽疊氮化鈉、二矽疊氮化鉀等))。或可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等)等作為輔觸媒。每1莫耳化合物(LXI)之觸媒使用量為約0.0001 至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。每1莫耳化合物(LXI)之配體使用量為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。每1莫耳化合物(LXI)之鹼使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。每1莫耳化合物(LXI)之輔觸媒使用量為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水及其等之混合物。反應溫度一般為約-100至200℃，較佳約-80至150℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
所使用之胺化劑的較佳實例包含二苯基甲亞胺。每1莫耳化合物(LXI)之胺化劑使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
所使用之酸的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)。而酸的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LXI)為約0.1當量或更多。所使用之溶劑的較佳實例包含THF及水。反應溫度為約-20至100℃，較佳約0至30℃，反應時間一般為約1至100小時，較佳為1至72小時。
每1莫耳化合物(LXI)之羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉使用量分 別為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
用於羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉處理所使用之溶劑的較佳實例包含甲醇。反應溫度為約-20至100℃，較佳約0至30℃，反應時間一般為約1至100小時，較佳約1至72小時。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXII))或其鹽時，可根據方法J來製造該化合物。
其中符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(LXIII)或其鹽進行磺化反應而製造化合物(LXIV)或其鹽之步驟。
可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造化合物(LXIII)。
可以方法H步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為在過渡金屬觸媒及鹼存在下使化合物(LXIV)與胺化劑反應，然後用酸或羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉之組合處理產生之化合物而製造化合物(LXII)之步驟。
可以方法I步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXV))或其鹽時，可根據方法K來製造該化合物。
(步驟1)
此步驟為使化合物(LXVI)進行甲基化反應而製造化合物(LXVII)之步驟。
此反應中，可在鹼存在下使化合物(LXVI)與碘甲烷反應而製造化合物(LXVII)。
化合物(LXVI)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
此反應所使用之鹼的實例包含鹼金屬氫化物(如，氫化 鈉、氫化鋰)。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LXVI)為約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
每1莫耳化合物(LXVI)之碘甲烷使用量一般為約2至10莫耳當量，較佳約2至3莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、腈類(乙腈等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-75至100℃內，較佳約-10至30℃。而反應時間取決反應溫度等而變化，其為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXVII)進行還原反應而製造化合物(LXV)之步驟。
可以方法F步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(XLVII))或其鹽時，可根據方法L來製造該化合物。
其中符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為用還原劑處理化合物(LXVII)而製造化合物(LXIX)之步驟。
化合物(LXVII)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
此反應所使用之還原劑的實例包含金屬氫化物(如，硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋁鋰)。每1莫耳化合物(LXVII)之金屬氫化物使用量為約0.5至50莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟，對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度一般為約-20至100℃，較佳約0至30℃，反應時間一般為約1至100小時，較佳約1至70小時。
(步驟2)
此步驟為在鹼存在下使化合物(LXIX)與化合物(XXXV)進行烷化反應而製造化合物(LXX)或其鹽之步驟。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟3)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXX)進行還原反應而製造化合物(LXVIII)之步驟。
可以方法F步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXXI))或其鹽時，可根據方法M來製造該化合物。
[方法M]
(步驟1)
此步驟為在過渡金屬觸媒存在下使化合物(LXXII)與矽烷化劑反應而製造化合物(LXXIII)之步驟。
化合物(LXXII)可為市售產品。
可以方法G步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXXIII)進行還原反應而製造化合物(LXXI)之步驟。
可以方法G步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(XLVII))或其鹽時，可根據方法N來製造該化合物。
[方法N]
(步驟1)
此步驟為在過渡金屬觸媒存在或不存在下使化合物(XLVIII)與矽烷化劑反應而製造化合物(LXXL)之步驟。
化合物(XLVIII)可為市售產品。
可以方法F步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
矽烷化劑的實例包含氯(乙基)二甲基矽烷。
(步驟2)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXXV)進行還原反應而製造化合物(LXXIV)之步驟。
可以方法G步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXXVI))或其鹽時，可根據方法O來製造該化合物。
[方法O]
其中PMB為4-甲氧基苯甲基，及其他符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為在鹼存在下使化合物(LXXVII)與丙二酸二乙酯進行偶合反應而轉化化合物(LXXVII)為化合物(LXXVIII)之步驟。
化合物(LXXVII)可為市售產品。
此反應所使用之鹼的實例包含有機鋰試劑(如，正丁基鋰、苯基鋰、二異丙胺鋰)、鹼金屬氫化物(如，氫化鈉、氫化鋰)等。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件 而變化，一般每1莫耳化合物(LXXVII)為約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應中每1莫耳化合物(LXXVII)之丙二酸二乙酯使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-100至50℃內，較佳約-78至25℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(LXXVIII)進行水解反應及去羧基反應而轉化化合物(LXXVIII)為化合物(LXXIX)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行水解反應。去羧基反應係在水解反應後即迅速進行而中途未停頓。
(步驟3)
此步驟為使化合物(LXXIX)或其鹽進行甲酯化反應而製造化合物(LXXX)之步驟。
可根據本來已知之方法(如，“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中說明之方法)而進行此反應。例如，可在酸觸媒存在下於甲醇中加熱化合物(LXXIX)或其鹽而製造化合物(LXXX)。
此反應所使用之酸觸媒的實例包含無機酸類(鹽酸、硫酸等)、有機磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等)、路易士酸類(三氟化硼合乙醚等)、亞硫醯氯等。而酸觸媒的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LXXIX)為約0.0001至10莫耳當量，較佳約0.01至0.1莫耳當量。
此反應可使用甲醇作為溶劑。反應溫度為，例如，約在0至120℃內，較佳約25至80℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
(步驟4)
此步驟為使化合物(LXXX)進行甲基化而製造化合物(LXXXI)之步驟。
可以方法K步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXXXI)進行還原反應而製造化合物(LXXXII)之步驟。
可以方法G步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為在鹼存在下使化合物(LXXXII)與α-氯-4-甲氧基甲苯反應而製造化合物(LXXXIII)之步驟。
此反應所使用之鹼的實例包含無機鹼類(鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷氧化物類諸如甲氧鈉、乙氧鈉等等)、有機鹼類(胺類諸如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等，環胺類諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶等等)等。而鹼的使用量取決於溶劑種類及其他反應條件而變化，一般每1莫耳化合物(LXXXII)為約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
每1莫耳化合物(LXXXII)之α-氯-4-甲氧基甲苯使用量為約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
在對反應無不利影響之溶劑中進行此步驟。對反應無不利影響之溶劑的實例包含芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(己烷、庚烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度為，例如，約在-100至150℃內，較佳約-78至50℃，反應時間為，例如，約0.5至100小時，較佳約0.5至24小時。
亦可在方法B步驟2中“經由PMB基團保護胺基時”所說明之條件下進行此反應。
(步驟7)
此步驟為用還原劑處理化合物(LXXXIII)而製造化合物(LXXXIV)或其鹽之步驟。
可以方法L步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟8)
此步驟為在鹼存在下使化合物(LXXXIV)與化合物(XXXV)進行烷化反應而製造化合物(LXXXV)或其鹽之步驟。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟9)
此步驟為使化合物(LXXXV)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(LXXV)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXXXVIII)) 或其鹽時，可根據方法P來製造該化合物。
(步驟1)
此步驟為使化合物(LXXXI)或其鹽進行水解而轉化化合物(LXXXI)或其鹽為化合物(LXXXVI)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(LXXXVI)或其鹽與吡咯啶或其鹽反應而製造化合物(LXXXVII)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟3)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXXXVII)進行還原反應而製造化合物(LXXXVIII)之步驟。
可以方法G步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(XII)為式：
表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(LXLIV))或其鹽時，可根據方法Q來製造該化合物。
[方法Q]
其中符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(XXVI)或其鹽進行磺化反應而製造化合物(LXXXIX)或其鹽之步驟。
可以方法H步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為使化合物(LXXXIX)或其鹽進行氰化反應而製造化合物(LXL)或其鹽之步驟。
可以方法H步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟3)
此步驟為使化合物(LXL)或其鹽進行水解而製造化合物(LXLI)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟4)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(LXLI)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(LXLII)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為用還原劑處理化合物(LXLII)或其鹽而製造化合物(LXLIII)或其鹽之步驟。
可以方法L步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為使化合物(LXLIII)或其鹽轉化為化合物(LXLIV)或其鹽之步驟。
此步驟為“在鹼存在下使化合物(LXLIII)或其鹽與化合物(XXXV)反應而製造化合物(LXLIV)或其鹽”之步驟或為“使化合物(LXLIII)或其鹽進行磺化反應而轉化化合物(LXLIII)或其鹽為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(LXLIIIa))或其鹽，然後在鹼存在下使該化合物與式：R9-OH表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(XXXVa))或其鹽反應而製造化合物(LXLIV)或其鹽”之步驟。
可以方法H步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(VI)為式：
表示之化合物(下文稱為化合物(LXLVIII))或其鹽時，可根據方法R來製造該化合物。
[方法R]
(步驟1)
此步驟為使化合物(LXLV)進行硝化反應而製造化合物(LXLVI)或其鹽之步驟。
化合物(LXLV)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
此反應中，可在濃硫酸存在下使化合物(LXLV)與濃硝酸反應而製造化合物(LXLVI)或其鹽。
此反應所使用之濃硫酸係使用作為溶劑，其使用量一般為每1莫耳化合物(LXLV)為約1至10莫耳當量。每1莫耳化合物(LXLV)之濃硝酸使用量一般為約1至2莫耳當量，較佳約1至1.1莫耳當量。反應溫度為，例如，-10℃至50℃內，較佳為0至25℃，反應時間為，例如，0.5至24小時，較佳為0.5至2小時。
(步驟2)
此步驟為在過渡金屬觸媒存在或不存在下使化合物(LXLVI)與矽烷化劑反應而製造化合物(LXLVII)之步驟。
可以方法F步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
矽烷化劑的實例包含氯三甲基矽烷。
(步驟3)
此步驟為使用過渡金屬觸媒使化合物(LXLVII)進行還 原反應而製造化合物(LXLVIII)之步驟。
可以方法G步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
當化合物(X)為式：
表示之化合物其中符號如上文定義(下文稱為化合物(Xa))或其鹽時，可根據方法S來製造該化合物。
其中符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為使化合物(LIVa)或其鹽進行硼酸酯化反應而轉化化合物(LIVa)或其鹽為化合物(LXLIX)或其鹽之步驟。
可在過渡金屬觸媒、聯硼酸頻那醇酯及鹼存在下，在對反應無不利影響之溶劑中進行此反應。
所使用之過渡金屬觸媒的實例包含鈀觸媒類(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀等)、鎳觸媒類(氯化鎳等)等。需要時，可添加配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos等)。或可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等)等作為輔觸媒。而觸媒的使用量取決於觸媒種類而變化，一般每1莫耳化合物(LIVa)為約0.0001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。每1莫耳化合物(LIVa)之配體使用量一般為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。每1莫耳化合物(LIVa)之輔觸媒使用量為約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
每1莫耳化合物(LIVa)之聯硼酸頻那醇酯使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
所使用之鹼的實例包含有機胺類(三甲胺、三乙胺、二異丙胺、N-甲基嗎福林、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、乙酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物類(氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物類(甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等)、鹼性二矽疊氮類(二矽疊氮化鋰、二矽疊氮化鈉、二矽疊氮化鉀等)等。其中，鹼金屬鹽類諸如乙酸鉀等為較佳。每1莫耳化合物(LIVa)之鹼的使用量為 約0.1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
只要對反應無不利影響，使用之溶劑沒有特別限制，其實例包含烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水及其等之混合物。反應溫度一般為約-10至200℃，較佳約0至150℃，反應時間一般為0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
(步驟2)
此步驟為使化合物(LXLIX)或其鹽進行水解，然後使產生之化合物進行甲磺醯化反應而轉化化合物(LXLIX)或其鹽為化合物(Xa)或其鹽之步驟。可使用過碘酸鈉在對反應無不利影響之溶劑中使化合物(LXLIX)或其鹽進行水解之反應。
每1莫耳化合物(LXLIX)之過碘酸鈉使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至3莫耳當量。
只要對反應無不利影響，使用之溶劑沒有特別限制，其實例包含水、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等)、非質子極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)及其等之混合物。反應溫度一般為約-10至100℃，較佳約0至25℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
可在乙酸銅(II)及甲烷亞磺酸鈉存在下，在1-丁基-3- 甲基咪唑三氟甲磺酸鹽中進行甲磺醯化反應。
每1莫耳化合物(LXLIX)之乙酸銅(II)使用量一般為約0.01至1莫耳當量，較佳約0.01至0.1莫耳當量。
每1莫耳化合物(LXLIX)之甲烷亞磺酸鈉使用量為約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。每1莫耳化合物(LXLIV)之1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽使用量為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。反應溫度一般為約-10至150℃，較佳約0至100℃，反應時間一般為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
當化合物(I)為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(Ib))，或為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文 稱為化合物(Ic))，或為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(Id))，或為式：
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(Ie))時，可根據下列方法T來製造本發明化合物(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)或其鹽。
[方法T]
其中各符號如上文定義。
可根據下文所述方法U來製造化合物(IIa)。
(步驟1)
此步驟為使化合物(IIa)或其鹽進行醯化反應而轉化化 合物(IIa)或其鹽為化合物(Ib)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為使化合物(IIa)或其鹽進行脲化反應而轉化化合物(IIa)或其鹽為化合物(Ib)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟3)
此步驟為在鹼存在下使化合物(IIa)或其鹽與式
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(C))或其鹽反應而製造化合物(Ic)或其鹽之步驟。
化合物(C)或其鹽可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
此反應中，化合物(C)的量、所使用之鹼的種類及量、所使用之溶劑的種類及量、反應溫度及反應時間可選自方法A步驟1所說明者。
(步驟4)
此步驟為使化合物(IIa)或其鹽進行烷化反應而轉化化合物(IIa)或其鹽為化合物(Id)或其鹽之步驟。
此步驟為在鹼存在下使化合物(IIa)或其鹽與式
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(CI))或其鹽進行烷化反應而製造化合物(Id)或其鹽之步驟。
化合物(CI)可為市售產品，或亦可根據本來已知之方法或其類似之方法而製造。
可以方法C步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為使化合物(IIa)或其鹽進行還原烷化反應而轉化化合物(IIa)或其鹽為化合物(Ie)或其鹽之步驟。
此步驟為在還原劑存在下使化合物(IIa)或其鹽與式
表示之化合物其中各符號如上文定義(下文稱為化合物(CII))或其鹽反應而製造化合物(Ie)或其鹽之步驟。
可根據本來已知之方法進行此步驟之還原烷化反應，例如，使化合物(IIa)或其鹽與化合物(CII)或其鹽反應，然後使產生之亞胺或亞胺離子進行還原反應而進行。
每1莫耳化合物(IIa)之化合物(CII)使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至3莫耳當量。
只要反應進行，亞胺或亞胺離子之製造反應所使用之溶劑無特別限制，其實例包含烴類(庚烷、己烷、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷等)、酯類(乙酸乙酯、乙酸第三丁酯等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、腈類(乙腈、丁腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等)、亞碸類(二甲基亞碸等)及其等之混合溶劑。
此步驟中，視需要可添加觸媒而有利地進行反應。觸媒的實例包含無機酸類(鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、羧酸類(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等)、路易士酸類(氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、三氟化硼、氯化鈦等)、乙酸鹽類(乙酸鈉、乙酸鉀等)、分子篩類(分子篩3A、4A、5A等)、脫水劑類(硫酸鎂等)等。每1莫耳化合物(IIa)之觸媒使用量一般為約0.01至50莫耳當量，較佳約0.1至10莫耳當量。
反應溫度一般為約0℃至約200℃，較佳約20℃至約150℃，反應時間一般為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約24小時。
可在溶劑中根據各種不同還原反應轉化為亞胺或亞胺離子。可根據本來已知之方法進行還原反應，其實例包含使用金屬氫化物之方法，及採用催化氫化反應之方法。
金屬氫化物的實例包含硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、二丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-THF錯合物、兒茶酚硼烷等)等。其中，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等為較佳。每1莫耳亞胺之金屬氫化物使用量為，例如，約1至約50莫耳當量，較佳約1至約10莫耳當量。
一般在對反應呈惰性之溶劑中進行使用金屬氫化物之還原反應。溶劑的實例包含芳香烴類(甲苯、二甲苯等)、脂族烴類(庚烷、己烷等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等)、醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇、苯甲醇等)、腈類(乙腈等)、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。可以適當比例將這些溶劑2種或更多種混合而使用。
反應溫度一般為約-80℃至約80℃，較佳約-40℃至約40℃，反應時間一般為約5分鐘至約48小時，較佳為1小時至約24小時。
可在觸媒存在下，於氫氣環境下進行催化氫化反應。觸媒的實例包含鈀類諸如鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鈀等；鎳類諸如雷氏鎳觸媒等；鉑類諸如氧化鉑、鉑碳等；銠類諸如銠碳等等。其使用量一般為每1莫耳亞胺或亞胺離子約0.001至約1莫耳，較佳約0.01至約0.5莫耳。
一般在對反應呈惰性之溶劑中進行催化氫化反應。溶劑的實例包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴類(苯、 甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、酯類(乙酸乙酯等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等)、羧酸類(乙酸等)、水及其等之混合物。
反應之氫壓力一般為約1至約50atm，較佳約1至約10atm。反應溫度一般為約0℃至約150℃，較佳約20℃至約100℃，反應時間一般為約5分鐘至約72小時，較佳為0.5小時至約40小時。
此步驟中，中間物亞胺或亞胺離子，可不經分離而直接用於下一個還原反應而從化合物(IIa)製造化合物(Ie)。這種情況下，反應混合物之pH較佳調節為約4至約5。
可根據下列方法U來製造方法T中所使用之化合物(IIa)。
[方法U]
其中各符號如上文定義。
(步驟1)
此步驟為在鹼存在下使化合物(VIIa)或其鹽與式：
表示之化合物(下文稱為化合物(CIII))或其鹽反應而製造化合物(CIV)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟2)
此步驟為用氧氯化磷及氯化鋅(II)處理化合物(CIV)或 其鹽而製造化合物(CV)或其鹽之步驟。
每1莫耳化合物(CIV)之氧氯化磷使用量一般為約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
每1莫耳化合物(CIV)之氯化鋅(II)使用量一般為約0.1至2莫耳當量，較佳約0.1至1莫耳當量。
上述反應一般在對反應無不利影響之溶劑中進行。溶劑的實例包含烴類(苯、甲苯等)、醚類(二乙醚、1,4-二氧雜環己烷、四氫呋喃等)、腈類(乙腈等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等)等，且可視情況將彼等混合。反應溫度一般為約-80至150℃，較佳約0至10℃，反應時間一般為約0.5至100小時，較佳為0.5至10小時。
(步驟3)
此步驟為使化合物(CV)或其鹽進行還原反應而製造化合物(CVI)或其鹽之步驟。
可以方法T步驟5中“使亞胺或亞胺離子進行還原反應”所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟4)
此步驟為使化合物(CVI)或其鹽進行胺基保護反應而製造化合物(CVII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟2所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟5)
此步驟為使化合物(CVII)或其鹽進行水解而轉化化合物(CVII)或其鹽為化合物(CVIII)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟3所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟6)
此步驟為在縮合劑存在下使化合物(CVIII)或其鹽與化合物(VI)或其鹽反應而製造化合物(CIX)或其鹽之步驟。
可以方法A步驟3或方法A步驟1所說明方法之相同方式進行此步驟。
(步驟7)
此步驟為使化合物(CIX)或其鹽進行去保護反應而製造化合物(IIa)或其鹽之步驟。
可以方法B步驟5所說明方法之相同方式進行此步驟。
可根據方法V製造化合物(LVIII)。
[方法V]
(步驟1)
此步驟為由化合物(CXI)(2,2-二甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮)於嗎福林與乙酸之存在下，與丙酮進行脫水縮合反應之步驟，產生化合物(CXII)。
化合物(CXI)可為市售商品。
嗎福林與乙酸之用量分別為每1莫耳化合物(CXI)使用約0.01至1莫耳當量，較佳約0.01至0.05莫耳當量。
丙酮之用量為每1莫耳化合物(CXI)使用約1至100莫耳當量。丙酮可作為溶劑使用。
反應溫度通常為約0至50℃，較佳約0至30℃，且反應時間通常為約0.5至48小時，較佳為1至24小時。
(步驟2)
此步驟為轉化化合物(CX)形成格林納試劑(Grignard reagent)(CXa)，然後由格林納試劑(CXa)與化合物(CXII)偶合之步驟，產生化合物(CXIII)。
化合物(CX)可為市售商品。
進行轉化化合物(CX)形成格林納試劑(CXa)之步驟，可由化合物(CX)與異丙基氯化鎂反應而進行。
異丙基氯化鎂可為市售商品。其用量為每1莫耳化合物(CX)使用約1至2莫耳當量，較佳約1至1.2莫耳當量。
此反應通常在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括：烴類(苯、甲苯，等等)、醚類(乙醚、1,4-二 烷、四氫呋喃，等等)等，且適當時可以混合使用。
反應溫度通常為約-80至30℃，較佳約-50至0℃，且反應時間通常為約0.5至2小時，較佳為0.5至1小時。
格林納試劑(CXa)可以在未單離下即用於與化合物(CXII)進行偶合反應。
與化合物(CXII)之偶合反應中，化合物(CXII)之用量為每1莫耳化合物(CXa)使用約1至2莫耳當量，較佳約1至1.2莫耳當量。
此反應通常在不會負面影響反應之溶劑中進行，可以使用上述用於轉化化合物(CX)形成格林納試劑(CXa)之溶劑。
反應溫度通常為約-80至30℃，較佳約-50至0℃，且反應時間通常為約0.5至2小時，較佳為0.5至1小時。
(步驟3)
此步驟為使用鹽酸處理化合物(CXIII)之步驟，產生化合物(CXIV)或其鹽。
鹽酸之用量為每1莫耳化合物(CXIII)使用約1至50莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此反應通常在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括：醚類(乙醚、四氫呋喃、1,4-二 烷，等等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇，等等)、腈類(乙腈、丁腈，等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺，等等)、亞碸類(二甲亞碸，等等)、水等，且適當時可以混合使用。
反應溫度通常為約0至150℃，較佳約20至100℃，且反應時間通常為約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。
(步驟4)
此步驟為由化合物(CXIV)與聚磷酸反應之步驟，產生化合物(CXV)。
聚磷酸之用量為每1莫耳化合物(CXIV)使用約1至50莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
反應溫度通常為約20至150℃，較佳約50至100℃，且反應時間通常為約0.5至24小時，較佳為0.5至10小時。
(步驟5)
此步驟為於三氟乙酸溶劑中使用三乙基矽烷處理化合物(CXV)之步驟，產生化合物(CXVI)。
三乙基矽烷之用量為每1莫耳化合物(CXV)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度通常為約-20至100℃，較佳約0至30℃，且反應時間通常為約0.5至100小時，較佳為1至50小時。
(步驟6)
此步驟為由化合物(CXVI)進行胺化反應之步驟，產生化合物(LVIII)。
此步驟可依方法I步驟3中所說明方法之相同方式進行。
當上述反應所得產物呈游離型時，其可依習知方法轉化成鹽。當得到鹽型時，其亦可依習知方法轉化成游離型或其他鹽型。所得化合物(I)可採用已知方法從反應溶液中單離與純化，例如：移相法、濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶、再結晶、層析，及類似方法。
當化合物(I)包含異構物，如：互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等時，本發明化合物亦包括任何異構物與其混合物。此外，當化合物(I)具有光學異構物時，化合物(I)亦包括由此化合物離析得到之光學異構物。
化合物(I)可呈結晶。即使化合物(I)呈單一結晶型或結晶混合物，仍為本發明化合物(I)。
化合物(I)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。此時，該共結晶及共結晶鹽係指由兩種或更多種分別具有不同物理性質(例如：結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性、安定性，等等)且在室溫下呈固體之特定物質所組成之結晶物質。該共結晶及共結晶鹽可依本身已知之共結晶法製得。
化合物(I)可為溶劑合物(例如：水合物(例如：單水合物、二水合物，等等)或非溶劑合物(例如：非水合物，等等)。其中任一者均為本發明化合物(I)。
上述任何化合物均可經同位素標記或取代(例如：2H、3H、11C、14C、18F、35S或125I)，並成為本發明化合物(I)。可採用經同位素標記或取代之化合物(I)例如：作為發射正子之電腦斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且適用於醫學診斷領域，等等。
化合物(I)係指一種可於活體內生理條件下，受到酵素、胃酸，等等反應轉化成化合物(I)之化合物。換言之，其係指可依據酵素之氧化、還原、水解，等等反應轉化成化合物(I)之化合物；或可經胃酸，等等水解轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥實例包括化合物(I)中之胺基經醯化、烷化或磷酸化得到之化合物(例如：由化合物(I)之胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧甲基化或第三丁基化)；由化合物(I)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化得到之化合物(例如：由化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化)；由化合物(I)中之羧基經過酯化或醯胺化得到之化合物(例如：由化合物(I)中之羧基經過乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、特戊醯基氧甲酯化、乙氧 基羰基氧乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化或甲基醯胺化)。此等化合物均可由化合物(I)依本身已知之方法製得。化合物(I)之前藥亦可為如“醫藥產品發展(Development of Pharmaceutical Products),vol.7,Molecular Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)”中所說明可於生理條件下轉化成化合物(I)之化合物。
由於化合物(I)與其前藥[下文中有時候簡稱為本發明化合物]顯示優異之ROR γ t抑制活性，因此基於此等作用亦適用為安全藥劑。
例如：包含本發明化合物之本發明藥物可用於預防或治療哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類)之ROR γ t相關疾病、Th17細胞相關疾病與IL-17A或IL-17F相關疾病，更明確言之，下列(1)至(4)項中說明之疾病。
(1)發炎疾病(例如：類風濕關節炎、急性胰炎、慢性胰炎、氣喘、支氣管氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性骨疾病、發炎性肺部疾病、發炎性腸部疾病、乳糜瀉、肝炎、全身性發炎反應症候群(SIRS)、手術後或創傷後發炎、肺炎、腎炎、腦膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜損傷、脊椎炎、關節炎、皮膚炎、慢性肺炎、支氣管炎、肺部梗塞、矽肺症、肺部類肉瘤病、葡萄膜炎，等等)，(2)自體免疫疾病(例如：類風濕關節炎、僵直性脊椎炎、 乾癬、多發性硬化(MS)、多發性肌炎、皮肌炎(DM)、結節性多動脈炎(PN)、混合結締組織疾病(MCTD)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、硬皮症、深部紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏症(Graves’disease)、自體免疫胃炎、第I型與第II型糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性粒細胞減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn’s disease)、移殖物對抗宿主疾病、愛迪生氏病(Addison’s disease)、異常免疫反應、關節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎，等等)，(3)骨或關節退化疾病(例如：類風濕關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎，等等)，(4)贅瘤疾病[例如：惡性腫瘤、血管新生性青光眼、嬰兒血管瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性肉瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、血管增生、惡病質、乳癌轉移、癌症(例如：結腸直腸癌(例如：家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉病性結腸直腸癌、胃腸道基質腫瘤等)、肺癌(例如：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、間皮瘤、胰癌(例如：胰導管癌等)、胃癌(例如：乳頭腺癌、黏液性腺癌、腺鱗癌瘤等)、乳癌(例如：侵入性乳管癌瘤、原位乳管癌瘤、發炎性乳癌等)、卵巢癌(例如：卵巢上皮癌瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低 惡性腫瘤等)、攝護腺癌(例如：激素依賴性攝護腺癌、非激素依賴性攝護腺癌等)、肝癌(例如：原發性肝癌、肝外膽管癌等)、甲狀腺癌(例如：髓質甲狀腺癌瘤等)、腎臟癌(例如：腎細胞癌瘤、腎臟與尿道之移行性上皮細胞癌瘤等)、子宮癌、子宮內膜癌、腦腫瘤(例如：松果體星細胞瘤、毛狀星細胞瘤、擴散性星細胞瘤、未分化星細胞瘤等)、黑色素瘤(黑素瘤)、肉瘤、膀胱癌、血液癌症等，包括多發性骨髓瘤、垂體腺瘤、膠質瘤、聽神經瘤、視網膜母細胞瘤、頭與頸癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肝瘤、胰內分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、泌尿管癌、睪丸腫瘤、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、絨毛膜疾病、陰道癌、皮膚癌、蕈樣黴菌病、基底細胞腫瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、何傑金氏疾病(Hodgkin’s disease)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰內分泌腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、未明原發癌)。
本發明藥物(下文亦稱醫藥)較佳係作為預防或治療乾癬、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn’s disease)(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑使用。
另一項具體實例中，本發明醫藥較佳為用 為預防或治療下列疾病之藥物：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨或關節疾病、或贅瘤疾病，特別佳為乾癬、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn’s disease)(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性阻塞性肺病、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭與頸癌、攝護腺癌或子宮內膜癌。
此時，上述疾病之“預防”意指例如：對預期可能因疾病相關因素而處於發病高風險但尚未發展出該疾病之患者或已發展出該疾病但尚未出現主要症狀之患者投與包含本發明化合物之醫藥，或對在接受疾病治療後仍擔心疾病復發之患者投與包含本發明化合物之醫藥。
本發明醫藥顯示優異之藥物動力學(例如：藥物於血漿中之半衰期)、低毒性(例如：HERG抑制性、CYP抑制性、CYP誘發性)，並降低藥物交互作用。此外，本發明醫藥在經口投藥時顯示特別優異之藥物動力學，因此，其顯示優異之活體內活性。本發明化合物可以直接作為醫藥使用，或與醫藥上可接受之載劑依本身已知之方式及常用於製造醫藥製劑之方法混合，製成本發明醫藥使用。本發明醫藥可以安全地經口或非經腸方式投與哺乳動物(例如：人類、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊與山羊)。
包含本發明化合物之醫藥可以單獨投藥或根據本身已知製造醫藥製劑之方法(例如：日本藥典(the Japanese Pharmacopoeia)，等等中說明之方法)與醫藥上可接受之載劑混合，並呈例如：錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口中崩解錠、口含錠等)、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、藥片、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放製劑(例如：即釋型製劑、持續釋放型製劑、持續釋放型微膠囊)、氣霧劑、膜劑(例如：口服崩解膜劑、口腔黏膜黏著性膜劑)、注射(例如：皮下注射、經靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射)、點滴、穿皮膚吸收型製劑、油膏、洗液、膠黏製劑、栓劑(例如：直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺部用製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或非經腸式投藥(例如：經靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內，陰道內、腹膜內與腫瘤內投藥、投藥至腫瘤附近及直接投藥至病灶處)。
本發明醫藥中之本發明化合物含量為佔總醫藥重量之約0.01至100重量%。其中劑量會隨投藥對象、投藥途徑、疾病，等等而變化，例如：經口投與成人發炎性腸部疾病(IBD)患者(體重約60kg)時，活性成份(化合物(I))之一天劑量為約0.1mg/kg體重至30mg/kg體重，較佳約1mg/kg體重至20mg/kg體重，其可投與一次至數次，較佳為一次或2至3次。
可用於製造本發明醫藥之醫藥上可接受之載劑實例為常用為製劑材料之各種不同無機或有機載劑材料，例如：用於固態製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑與崩解劑；或用於液態製劑中之溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲 劑、緩衝劑、舒緩劑等。此外若需要，亦可適當使用適量之常見添加劑，如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕化劑等。
賦形劑實例包括：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑實例包括：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石等。
結合劑實例包括：結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑實例包括：澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑實例包括：注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
溶解劑實例包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑實例包括：介面活性劑，如：硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯苯甲烷胺、氯苯甲乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，如：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等。
等滲劑實例包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑實例包括如：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。
舒緩劑實例包括：苯甲基醇等。
防腐劑實例包括：對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑實例包括：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
本發明化合物亦可與其他醫藥共同用於預防或治療各種不同疾病。下文中，當本發明化合物與其他藥物共同作為醫藥使用時，稱為“本發明組合製劑”。
例如：當本發明化合物作為ROR γ t抑制劑、Th17細胞抑制劑、IL-17A或IL-17F抑制劑使用時，其可與下列藥物組合使用。
(1)非類固醇類抗發炎藥物(NSAID)
(i)傳統NSAID
阿氯芬酸(alcofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林酸(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、依託度酸(etodolac)、芬諾普芬(fenoprofen)、泰普菲酸(thiaprofenic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、萘丁美酮(nabumeton)、乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、鄰乙氧苯甲醯胺(ethenzamide)、舒爾必寧(sulpyrine)、安替比林 (antipyrine)、米格來寧(migrenin)、阿斯匹靈(aspirin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、環氧洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、匹洛西康(piroxicam)、依匹唑(epirizole)、鹽酸羥哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)、紮托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加甲貝酯(gabexate mesylate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、烏司他汀(ulinastatin)、秋水仙素(colchicine)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)、安樂普利諾(allopurinol)、金硫基丁二酸鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉(hyaluronate sodium)、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水楊酸、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、嗎啡、配西汀(pethidine)、羥甲左嗎喃(levorphanol)、氧嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽等。
(ii)環氧合酶抑制劑(COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑等)
水楊酸衍生物(例如：希樂葆(celecoxib)、阿斯匹靈(aspirin))、依託昔布(etoricoxib)、瓦托昔布(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、環氧洛芬(loxoprofen)等。
(iii)釋放一氧化氮之NSAID
(2)疾病調節抗風濕藥物(DMARD)
(i)金製劑
金諾芬(auranofin)等。
(ii)青黴胺(penicillamine)
D-青黴胺(penicillamine)。
(iii)胺基水楊酸製劑
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、巴柳氮(balsalazide)。
(iv)抗瘧疾藥物
氯奎(chloroquine)等。
(v)嘧啶合成抑制劑
來氟米特(leflunomide)等。
(vi)他克莫司(tacrolimus)
(3)抗細胞素藥物
(I)蛋白質藥物
(i)TNF抑制劑
恩博(etanercept)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、葛利麻(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合性蛋白質、抗TNF-α抗體等。
(ii)間白素-1抑制劑
阿那白滯素(anakinra)(間白素-1受體拮抗劑)、可溶性間白素-1受體等。
(iii)間白素-6抑制劑
托珠單抗(tocilizumab)(抗間白素-6受體抗體)、抗間白素-6抗體等。
(iv)間白素-10藥物
間白素-10等。
(v)間白素-12/23抑制劑
優特克單抗(ustekinumab)、巴列津單抗(briakinumab)(抗間白素-12/23抗體)等。
(vi)B細胞活化作用抑制劑
利妥昔單抗(rituxan)、普拉提(benrista)等。
(vii)共同刺激性分子相關蛋白質藥物
愛達斯(abatacept)等。
(II)非蛋白質藥物
(i)MAPK抑制劑
BMS-582949等。
(ii)基因調節劑
涉及訊號轉導之分子之抑制劑，如：NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等等。
(iii)細胞素製造抑制劑
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。
(iv)TNF-α轉化酵素抑制劑
(v)間白素-1 β轉化酵素抑制劑
貝卡散(belnacasan)等。
(vi)間白素-6拮抗劑
HMPL-004等。
(vii)間白素-8抑制劑
IL-8拮抗劑、CXCR1 & CXCR2拮抗劑、瑞帕立辛(reparixin)等。
(viii)趨化素拮抗劑
CCR9拮抗劑(維克能(vercirnon)(維克能鈉(vercirnon sodium)、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧離子基吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙-2-基氧基)苯磺醯胺)、MCP-1拮抗劑等。
(ix)間白素-2受體拮抗劑
地尼白介素(denileukin)、毒素連接物(diftitox)等。
(x)醫療性疫苗
TNF-α疫苗等。
(xi)基因療法藥物
針對促進具有抗發炎性作用之基因表現之基因療法藥物，如：間白素-4、間白素-10、可溶性間白素-1受體、可溶性TNF-α受體等。
(xii)反義化合物
ISIS 104838等。
(4)整合素抑制劑
那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節劑(免疫抑制劑)
甲胺蝶呤(methotrexate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、MX-68、鹽酸阿替莫德(atiprimod dihydrochloride)、愛達斯(abatacept)、CKD-461、利美索龍(rimexolone)、環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathiopurine)、抗淋巴球血清、冷凍乾燥磺酸化正常免疫球蛋白、促紅細胞生成素、群落刺激因素、間白素、干擾素等。
(6)蛋白酶體抑制劑
萬科(velcade)等。
(7)JAK抑制劑
托法替尼(tofacitinib)等。
(8)類固醇
地塞米松(dexamethasone)、己雌酚(hexestrol)、甲硫咪唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、丙酮縮去炎松(triamcinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮氟欣諾能(fluocinolone acetonide)、潑尼松龍(predonisolone)、甲基潑尼松龍、乙酸可體松(cortisone acetate)、氫化可體松(hydrocortisone)、氟米龍(fluorometholone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、雌三醇等。
(9)血管收縮素轉化酵素抑制劑
依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、利欣諾利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)等。
(10)血管收縮素II受體拮抗劑
坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦 (valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)等。
(11)利尿藥物
氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、螺內酯(spironolactone)、腹安酸(furosemide)、吲達帕胺(indapamide)、芐氟噻嗪(bendrofluazide)、環戊氯噻嗪(cyclopenthiazide)等。
(12)強心藥物
毛地黃(digoxin)、多保他命(dobutamine)等。
(13)β受體拮抗劑
卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)等。
(14)Ca敏化劑
卡達瑞特水合物(caldaret hydrate)等。
(15)Ca通道拮抗劑
硝苯吡啶(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、戊脈安(verapamil)等。
(16)抗血小板藥物、抗凝血劑
肝素、阿斯匹靈(aspirin)、香豆素等。
(17)HMG-CoA還原酶抑制劑
阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等。
(18)避孕藥
(i)性激素，或其衍生物
促孕素或其衍生物(黃體酮、17 α-羥基黃體酮、甲羥 黃體酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone Acetat)、去甲脫氫羥孕酮(norethisterone)、庚酸炔諾酮(norethisterone enanthate)、炔諾酮(norethindrone)、乙酸炔諾酮(norethindrone acetate)、異炔諾酮(norethynodrel)、左旋諾孕酮(levonorgestrel)、甲基炔諾酮(norgestrel)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去氧孕烯炔雌醇(desogestrel)、諾孕酯(norgestimate)、孕二烯酮(gestodene)、助孕素(progestin)、依託孕烯(etonogestrel)、屈螺酮炔雌醇(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)、曲美孕(trimegestone)、奈斯特龍(nestorone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、美服培酮(mifepristone)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、托沙孕烯(tosagestin)、TX-525、乙炔雌二醇/TX525)或促孕素(gestagen)或其衍生物與雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇(estradiol cypionat)、二丙酸雌二醇、庚酸雌二醇(estradiol enanthate)、六氫苯甲酸雌二醇、苯基丙酸雌二醇、十一碳烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮(estrone)、乙炔雌二醇、炔雌醇甲酯(mestranol))之組合製劑等。
(ii)抗雌激素
奧美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮(mifepristone)、Org-33628等。
(iii)殺精子劑
優希爾(ushercell)等。
(19)其他類
(i)T細胞抑制劑
(ii)肌苷酸單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制劑
麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)等。
(iii)附著分子抑制劑
艾卡芬鈉(alicaforsen sodium)、選擇蛋白(selectin)抑制劑、ELAM-1抑制劑、VCAM-1抑制劑、ICAM-1抑制劑等。
(iv)沙利竇邁(thalidomide)
(v)半胱氨酸蛋白酶抑制劑
(vi)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
V-85546等。
(vii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑
(viii)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑
(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑
羅氟司特(roflumilast)、阿普斯特(apremilast)、CG-1088等。
(x)磷脂酶A2抑制劑
(xi)iNOS抑制劑
VAS-203等。
(xii)微小管刺激藥物
太平洋紫杉醇(paclitaxel)等。
(xiii)微小管抑制劑
雷馬空(reumacon)等。
(xiv)MHC II類拮抗劑
(xv)前列環素促效劑
伊洛前列素(iloprost)等。
(xvi)CD4拮抗劑
紮木單抗(zanolimumab)等。
(xvii)CD23拮抗劑
(xviii)LTB4受體拮抗劑
DW-1350等。
(xix)5-脂氧合酶抑制劑
齊留通(zileuton)等。
(xx)膽鹼酯酶抑制劑
加蘭他敏(galanthamine)等。
(xxi)酪胺酸激酶抑制劑
Tyk2抑制劑(WO2010/142752)等。
(xxii)組織蛋白酶B抑制劑
(xxiii)腺苷脫胺酶抑制劑
噴司他汀(pentostatin)等。
(xxiv)骨生成刺激劑
(xxv)二肽基肽酶抑制劑
(xxvi)膠原蛋白促效劑
(xxvii)辣椒素乳霜
(xxviii)玻尿酸衍生物
欣維可(synvisc)(hylan G-F 20)、透明質酸(orthovisc)等。
(xxix)葡萄糖胺硫酸鹽
(xxx)氨普立糖(amiprilose)
(xxxi)CD-20抑制劑
美羅華(rituximab)、異貝莫(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)等。
(xxxii)BAFF抑制劑
百利木單抗(belimumab)、塔布單抗(tabalumab)、阿塞西普(atacicept)、布利必莫(blisibimod)等。
(xxxiii)CD52抑制劑
阿來組單抗(alemtuzumab)等。
除了上述以外之其他併用藥物包括例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗生素、止咳藥與祛痰藥物、鎮靜劑、麻醉劑、抗潰瘍藥物、抗心律不整劑、降血壓利尿藥物、抗凝血劑、安神藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、降血脂藥物、肌肉鬆弛劑、抗癲癇藥物、抗抑鬱藥、抗過敏藥物、心臟刺激劑、心律不整之醫療藥物、血管鬆弛劑、血管收縮劑、糖尿病之醫療藥物、抗麻醉藥、維生素、維生素衍生物、抗氣喘藥、頻尿/遺尿之醫療劑、異位性皮膚炎之醫療劑、過敏性鼻炎之醫療劑、高血壓藥、內毒素-拮抗劑或-抗體、訊號轉導抑制劑、發炎性介導體活性之抑制劑、抑制發炎性介導體活性之抗體、發炎性介導體活性之抑制劑、抑制抗發炎性介導體活性之抗體等。其明確實例包括下列。
(1)抗細菌劑
(i)磺胺類藥物
磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺異 唑 (sulfisoxazole)、磺胺間甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine)、柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)等。
(ii)喹啉酮抗細菌劑
奈啶酸(nalidixic acid)、匹培咪迪酸三水合物(pipemidic acid trihydrate)、依諾沙星(enoxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、歐氟沙星(ofloxacin)、甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacin tosylate)、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、帕氟沙星(sparfloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)等。
(iii)抗肺結核病劑
異菸鹼醯肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)(鹽酸乙胺丁醇)、對胺基水楊酸(對胺基水楊酸鈣)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、乙硫異菸胺(ethionamide)、丙硫異菸胺(protionamide)、立復黴素(rifampicin)、硫酸鏈黴素(streptomycin sulfate)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulfate)、環絲胺酸(cycloserine)等。
(iv)抗耐酸菌藥物
氨苯碸(diaphenylsulfone)、立復黴素(rifampicin)等。
(v)抗病毒藥物
去氧碘尿核苷(idoxuridine)、艾塞可威(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋(gancyclovir)等。
(vi)抗HIV劑
齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、雙脫氧胞苷(zalcitabine)、硫酸茚地那韋乙醇(Indinavir sulfate ethanolate)、利托那韋(ritonavir)等。
(vii)抗螺旋體藥
(viii)抗生素
鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)、氨苯甲青黴素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、慶大黴素(gentamicin)、達芐黴素(dibekacin)、康納多黴素(kanendomycin)、青紫黴素(lividomycin)、托普黴素(tobramycin)、艾米康絲菌素(amikacin)、新黴素(fradiomycin)、希索黴素(sisomicin)、四環素、氧四環素(oxytetracycline)、羅列環素(rolitetracycline)、多西環素(doxycycline)、氨苯甲青黴素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、鐵卡黴素(ticarcillin)、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢菌素(cephapirin)、頭孢利素(cephaloridine)、頭孢克洛(cefaclor)、優力黴素(cephalexin)、先鋒黴素Ⅵ(cefroxadine)、優克黴素(cefadroxil)、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢特芬(cefotoam)、頭孢福辛(cefuroxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢替安己酯(cefotiam hexetil)、頭孢福辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢特侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢磺吡芐(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢唑蘭 (cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢磺吡芐(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢美他唑(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢甲氧黴素(cefoxitin)、頭孢哌酮(cefbuperazone)、拉他頭孢(1atamoxef)、氟黴寧(flomoxef)、西孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、拉氧頭孢(moxalactam)、沙納黴素(thienamycin)、磺胺澤辛(sulfazecin)、氨曲南(aztreonam)或其鹽、灰黃黴素(griseofulvin)、蘭卡殺菌素群組(lankacidin-group)[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、唑類化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑(fluconazole)、抑康唑(itraconazole)等]等。
(2)抗真菌劑
(i)聚乙烯抗生素(例如：兩性黴素(amphotericin)B、寧司泰定(nystatin)、曲古黴素(trichomycin))
(ii)灰黃黴素(griseofulvin)、硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)等
(iii)胞嘧啶代謝拮抗劑(例如：氟胞嘧啶(flucytosine))
(iv)咪唑衍生物(例如：益康唑(econazole)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、白呋唑(bifonazole)、氯康唑(croconazole))
(v)三唑衍生物(例如：氟康唑(fluconazole)、抑康唑(itraconazole))
(vi)硫胺甲酸衍生物(例如：賽奈特(trinaphthol))等。
(3)抗原生動物劑
甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、檸檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、奎寧鹽酸鹽(quinine hydrochloride)、奎寧硫酸鹽等。
(4)止咳藥與祛痰藥物
鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸諾司卡賓(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)、鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃鹼、鹽酸諾司卡賓(noscapine hydrochloride)、烯氧氯醯胺(alloclamide)、氯二苯二甲丙胺醇(chlophedianol)、吡哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀(cloperastine)、胡椒喘定(protokylol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、羥蒂巴酚(oxymetebanol)、嗎啡鹽酸鹽、氫溴酸右美沙芬(dextromethorfan hydrobromide)、鹽酸羥氫可待酮(oxycodone hydrochloride)、磷酸二甲啡烷(dimemorphan phosphate)、提培匹定(tipepidine hibenzate)、檸檬酸噴托維林(pentoxyverine citrate)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、苯佐那酯(benzonatate)、格利西力(guaifenesin)、鹽酸溴己新(bromhexine hydrochloride)、鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、乙醯基半胱胺酸、乙基半胱胺酸鹽酸鹽、羧甲基半胱胺酸(carbocysteine)等。
(5)鎮靜劑
鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、苯巴比妥(phenobarbital)、巴比妥(barbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、硫巴比妥酸鈉(thiamylal sodium)、硝基安定(nitrazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、鹵唑侖(haloxazolam)、三唑侖(triazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、溴化纈草酸尿素(bromovalerylurea)、水化氯醛(chloral hydrate)、磷酸三氯乙酯鈉(triclofos sodium)等。
(6)麻醉劑
(6-1)局部麻醉劑
鹽酸古柯鹼(cocaine hydrochloride)、鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、利多卡因(lidocaine)、鹽酸地布卡因(dibucaine hydrochloride)、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、鹽酸甲哌卡因(mepivacaine hydrochloride)、鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride)、鹽酸丁氧普魯卡因(oxybuprocaine hydrochloride)、胺基苯甲酸乙酯、奧昔卡因(oxethazaine)等。
(6-2)全身麻醉劑
(i)吸入性麻醉劑(例如：醚、海羅芬(halothane)、氧化氮、異氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))，(ii)經靜脈內麻醉劑(例如：鹽酸氯胺酮(ketamine hydrochloride)、達哌啶醇(droperidol)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、硫巴比妥酸鈉(thiamylal sodium)、戊巴比妥(pentobarbital))等。
(7)抗潰瘍藥物
組胺酸鹽酸鹽(histidine hydrochloride)、蘭索拉唑(lansoprazole)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌侖西平(pirenzepine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替汀(ranitidine)、法莫替汀(famotidine)、尿抑胃素(urogastrone)、奧昔卡因(oxethazaine)、丙穀醯胺(proglumide)、奧美拉唑(omeprazole)、斯克拉非(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、西曲酸酯(cetraxate)、吉法酯(gefarnate)、尿囊素鋁(aldioxa)、替普瑞酮(teprenone)、前列腺素等。
(8)抗心律不整劑
(i)鈉通道阻斷劑(例如：奎尼定(quinidine)、普魯卡因醘胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿嗎靈(ajmaline)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、二苯妥因(phenytoin))，(ii)β-阻斷劑(例如：普萘洛爾(propranolol)、阿普洛爾(alprenolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol hydrochloride)、氧烯洛爾(oxprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、美托洛爾(metoprolol)、畢索洛爾(bisoprolol)、吲哚洛爾(pindolol)、卡替洛爾(carteolol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol hydrochloride))，(iii)鉀通道阻斷劑(例如：胺碘酮(amiodarone))，(iv)鈣通道阻斷劑(例如：戊脈安(verapamil)、地爾硫卓 (diltiazem))等。
(9)降血壓利尿藥物
六甲溴銨(hexamethonium bromide)、鹽酸可樂定(clonidine hydrochloride)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、呋塞米(furosemide)、利尿酸(ethacrynic acid)、布美他尼(bumetanide)、強速尿靈(mefruside)、阿左噻米(azosemide)、螺內酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、三氨蝶呤(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、乙醯胺基硫唑嘧錠(acetazolamide)、D-甘露糖醇、異山梨酸酯(isosorbide)、胺基啡林(aminophylline)等。
(10)抗凝血劑
肝素鈉、檸檬酸鈉、活化蛋白質C、組織因子途徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、香豆素鉀、阿加曲班(argatroban)、加貝酸酯(gabexate)、檸檬酸鈉、奧紮格雷鈉(ozagrel sodium)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、胺苯雙吡啶(dipyridamole)、太索激酶(tisokinase)、尿激酶(urokinase)、鏈激酶(streptokinase)等。
(11)安神藥
地西泮(diazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、美達西泮(medazepam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯 唑侖(cloxazolam)、 氯噻西泮(clotiazepam)、溴西泮(bromazepam)、依替唑侖(etizolam)、氟地西泮(fludiazepam)、鹽酸羥嗪(hydroxyzine)等。
(12)抗精神病藥
鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、鹽酸硫利達嗪(thioridazine hydrochloride)、馬來酸奮乃靜(perphenazine maleate)、庚酸氟酚嗪(fluphenazine enanthate)、馬來酸普氯拉嗪(prochlorperazine maleate)、馬來酸左美丙嗪(levomepromazine maleate)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、鹵哌啶醇(haloperidol)、溴哌啶醇(bromperidol)、螺環哌啶酮(spiperone)、利血平(reserpine)、鹽酸氯卡帕明(clocapramine hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)等。
(13)抗腫瘤藥物
6-O-(N-氯乙醯基胺甲醯基)夫馬菌素醇(fumagillol)、博來黴素(bleomycin)、甲胺蝶呤(methotrexate)、放線菌素D(actinomycin D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(adriamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、必醫你舒(picibanil)、香菇多醣(lentinan)、左旋咪唑(levamisole)、苯丁抑制素(bestatin)、阿齊美克(azimexon)、甘草甜素(glycyrrhizin)、鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)、 鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、鹽酸博來黴素(bleomycin hydrochloride)、硫酸培來黴素(peplomycin sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、威克瘤(melphalan)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、順鉑(cisplatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、替加氟(tegafur)、氟己嘧啶(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲基睪固酮(methyl testosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、庚酸睪固酮(testosterone enanthate)、美雄烷(mepitiostane)、磷雌酚(fosfestrol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸利普安(leuprorelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)等。
(14)降血脂藥藥物
降脂乙酯(clofibrate)、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)-苯基]丙酸乙酯[Chemical and Pharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull),38,2792-2796(1990)]、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、丙丁酚(probucol)、倍利脂(bezafibrate)、雙環苯氧酸(clinofibrate)、菸酸環己醇酯(nicomol)、消膽胺(cholestyramine)、右旋糖酐硫酸酯鈉(dextran sulfate sodium)等。
(15)肌肉鬆弛劑
二苯哌丙醇(pridinol)、筒箭毒鹼(tubocurarine)、泮庫 溴銨(pancuronium)、鹽酸妥配松(tolperisone hydrochloride)、氯苯甘油胺酯(chlorphenesin carbamate)、巴氯芬(baclofen)、氯美查諾(chlormezanone)、麥酚生(mephenesin)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、乙哌立松(eperisone)、替紮尼定(tizanidine)等。
(16)抗癲癇藥物
二苯妥因(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯胺基硫唑嘧錠(acetazolamide)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、三甲雙酮(trimethadione)、卡馬西平(carbamazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、去氧苯巴比妥(primidone)、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)等。
(17)抗抑鬱劑
伊米胺(imipramine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、諾昔替林(noxiptiline)、苯乙肼(phenelzine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸米安舍林(mianserin hydrochloride)、鹽酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸查諾頓(trazodone hydrochloride)等。
(18)抗過敏藥物
苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、吡芐明(tripelennamine)、美特拉明 (metodilamine)、克立咪唑(clemizole)、二苯拉林(diphenylpyraline)、甲氧那明(methoxyphenamine)、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來諾斯(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、可多替芬(ketotifen)、特非那丁(terfenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、鹽酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)、依匹斯汀(epinastine)、鹽酸奧紮格雷(ozagrel hydrochloride)、普侖司特水合物(pranlukast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)等。
(19)心臟刺激劑
反式-π-側氧基樟腦、特菲酚(terephyllol)、胺基啡林(aminophylline)、依替福林(etilefrine)、多巴胺(dopamine)、多保他命(dobutamine)、地諾帕明(denopamine)、胺基啡林(aminophylline)、維司力酮(vesnarinone)、氨利酮(amrinone)、匹莫苯(pimobendan)、癸烯醌(ubidecarenone)、毛地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃(digoxin)、甲基毛地黃、毛花苷(lanatoside)C、G-毒毛旋花素(strophanthin)等。
(20)血管鬆弛劑
麻黃苯丙酮(oxyfedrine)、地爾硫卓(diltiazem)、苯甲唑啉(tolazoline)、海索苯定(hexobendine)、丁酚胺(bamethan)、可樂定(clonidine)、甲基多巴(methyl dopa)、胍那芐(guanabenz)等。
(21)血管收縮劑
多巴胺(dopamine)、多保他命(dobutamine)、地諾帕明 (denopamine)等。
(22)降血壓利尿劑
六甲溴銨(hexamethonium bromide)、噴托銨(pentolinium)、四甲雙環庚胺(mecamylamine)、伊可拉靜(ecarazine)、可樂定(clonidine)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯吡啶(nifedipine)等。
(23)糖尿病之醫療藥物
甲磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、固利康(glibenclamide)、妥拉明(tolazamide)、阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、曲格列酮(troglitazone)、升糖素、格列嘧啶(glymidine)、格列吡嗪(glipizide)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin)、二甲雙胍(metformin)等。
(24)抗麻醉藥
烯丙左嗎喃(levallorphan)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)或其鹽等。
(25)脂溶性維生素
(i)維生素A：維生素A1、維生素A2與視黃醇棕櫚酸酯
(ii)維生素D：維生素D1、D2、D3、D4與D5
(iii)維生素E：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚菸鹼酸鹽
(iv)維生素K：維生素K1、K2、K3與K4
(v)葉酸(維生素M)等。
(26)維生素衍生物
維生素之各種不同衍生物，例如：維生素D3衍生物，如：5,6-反式-膽鈣化醇、2,5-羥基膽鈣化醇、1-α-羥基膽鈣化醇、鈣泊三醇(calcipotriol)等，維生素D2衍生物，如：5,6-反式-麥角沈鈣醇(ergocalciferol)等等等。
(27)抗氣喘藥
鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、硫酸柳丁胺醇(salbutamol sulfate)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、鹽酸特美奎諾(trimetoquinol hydrochloride)、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol hydrochloride)、硫酸奧西普那林(orciprenaline sulfate)、非諾特羅氫溴化物(fenoterol hydrobromide)、鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、氟托溴銨(flutropium bromide)、茶鹼(theophylline)、胺基菲林(aminophylline)、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來諾斯(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、可多替芬(ketotifen)、特非那丁(terfenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、氮斯汀(azelastine)、依匹斯汀(epinastine)、鹽酸奧紮格雷(ozagrel hydrochloride)、普侖司特水合物(pranlkast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、氫化可體松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、環索奈德(ciclesonide)等。
(28)頻尿/遺尿之醫療劑
鹽酸黃酮哌酯(flavoxate hydrochloride)等。
(29)異位性皮膚炎之醫療劑
色甘酸鈉(sodium cromoglicate)等。
(30)過敏性鼻炎之醫療劑
色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、酒石酸阿利馬嗪(alimemazine tartrate)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、鹽酸高氯環嗪(homochlorcyclizine hydrochloride)、非索非那定(fexofenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、富馬酸可多替芬(ketotifen fumarate)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、歐查妥邁(oxatomide)、氮斯汀(azelastine)、伊巴斯汀(ebastine)、鹽酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)等。
(31)血壓升高劑
多巴胺(dopamine)、多保他命(dobutamine)、地諾帕明(denopamine)、毛地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃(digoxin)、甲基毛地黃、毛花苷(lanatoside)C、G-毒毛旋花素(strophanthin)等。
(32)其他類
羥基喜樹鹼(hydroxycam)、雙醋瑞因(diacerein)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、麥角溴菸酯(nicergoline)、前列腺素等。
當組合使用時，本發明化合物與併用藥物 之投藥時間沒有限制，且本發明化合物或併用藥物可同時投與個體，或可在不同時間投與個體。併用藥物之劑量可依據臨床上之使用劑量決定，且可依據投藥對象、投藥途徑、疾病、組合，等等適當選擇。
組合使用之投藥模式沒有特別限制，只要本發明化合物可與併用藥物組合投藥即可。此等投藥模式實例包括下列： (1)由本發明化合物與併用藥物同時製成單一製劑後投藥，(2)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途徑同時投藥，(3)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途徑依序投藥，(4)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑同時投藥，(5)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑依序投藥(例如：先投與本發明化合物後再投與併用藥物，或依相反順序投藥)，等等。
本發明化合物與併用藥物於本發明組合製劑中之混合比例可依據投藥對象、投藥途徑、疾病，等等適當決定。
例如：雖然本發明組合製劑中之本發明化合物含量會隨劑型變化，但通常為佔總製劑之約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，更佳為約0.5至20重量%。
本發明組合製劑中之併用藥物含量會隨劑型變化，且通常佔總製劑之約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，亦較佳為約0.5至20重量%。
雖然本發明組合製劑中之添加劑(如：載劑等)含量會 隨製劑型式而定，但通常佔製劑之約1至99.99重量%，較佳約10至90重量%。
當本發明化合物與併用藥物分開製備時，可採用相同用量。
該劑量隨本發明化合物種類、投藥途徑、症狀、患者年齡，等等變化。例如：經口投與罹患發炎性腸部疾病(IBD)患者(體重約60kg)時，可以每天投與約0.1mg/kg體重至約30mg/kg體重，較佳約1mg/kg體重至20mg/kg體重之化合物(I)，可以一次投藥或分成數次投藥。
呈持續釋放型製劑之本發明醫藥之劑量會隨化合物(I)之種類與含量、劑型、持續性藥物之釋放期、投藥動物對象(例如：哺乳動物，如：小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、羊、猴、人類，等等)、與投藥目的而變化。例如：當用於非經腸式投藥時，每週投藥之製劑需釋放約0.1至約100mg之化合物(I)。
可以採用任何用量之併用藥物，只要不會發生有問題之副作用即可。併用藥物之每日劑量可以隨嚴重性、年齡，性別、體重、個體之敏感性差異、投藥時間期、間隔與性質、藥理學、醫藥製劑之種類、有效成份之種類，等等變化，且沒有特別限制，以經口投藥為例，藥物用量通常為每1kg哺乳動物體重使用約0.001至2000mg，較佳約0.01至500mg，亦較佳為約0.1至100mg，通常一天投與一次至分成4次投藥。
當投與本發明組合製劑時，本發明化合物與併用藥物 可同時投藥，或可依序投藥。當依時間間隔投藥時，其間隔時間係依有效成份、劑型與投藥方法變化，且例如：當先投與併用藥物時，該方法之一項實例中，本發明化合物係在投與併用藥物後1分鐘至3天之時間範圍內投藥，較佳為10分鐘至1天內，更佳為15分鐘至1小時內。當先投與本發明化合物時，該方法之一項實例中，併用藥物係在投與本發明化合物後1分鐘至1天之時間範圍內投藥，較佳為10分鐘至6小時內，更佳為15分鐘至1小時內。
實施例
下文中參考實例、調配物實例與實驗實例更詳細說明本發明，該等實例未構成限制且可在不偏離本發明之範圍下進行修飾。
除非另有特別說明，否則實例中之管柱層析法係在採用TLC(薄層層析法)觀察下進行溶離。觀察TLC時，採用60F254(Merck製造)作為TLC板，以作為管柱層析法之溶離溶劑使用之溶劑作為展開溶劑。採用UV檢測器進行檢測。矽膠管柱層析法中，NH意指使用胺基丙基矽烷結合之矽膠，且Diol意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷結合之矽膠。在製備性HPLC(高效液相層析法)中，C18意指使用十八碳烷基結合之矽膠。溶離溶劑之比例為體積混合比，除非另有說明。室溫通常指約10℃至35℃之溫度。萃取液進行脫水時，則使用硫酸鈉或硫酸鎂。
實例中所說明化學結構式中，結合在不對稱碳之波浪線
意指其中一個立體化學結構沒有確定，而實線
意指為兩種立體化學結構之混合物。
本說明書或實例中之縮寫定義如下。
LC：液相層析法
MS：質譜分析法
API：大氣壓離子化法
M：化合物之分子量
NMR：核磁共振光譜
Hz：赫茲
J：偶合常數
m：多峰
q：肆峰
t：參峰
d：雙峰
s：單峰
dt：雙重參峰
sxt：六峰
brs：寬單峰
quant.：收量
ADDP：1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN：2,2’-偶氮雙(異丁腈)
BINAP：2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基
Boc：第三丁基氧羰基
Boc2O：二碳酸二-第三丁酯
CDI：羰基二咪唑
COMU：1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-嗎福林基)]碳烯鎓(carbenium)六氟磷酸鹽
CPME：環戊基甲基醚
DBU：1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
DIBAL-H：二異丁基氫化鋁
DIEA：二異丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物
Et2O：乙醚
EtOH：乙醇
HATU：2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HMDS：1,1,1,2,2,2-六甲基乙矽烷
HOBt：1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
IPE：二異丙基醚
MeOH：甲醇
M：莫耳濃度
N：當量濃度
NaHMDS：雙(三甲基矽基)胺化鈉
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
n-BuLi：1.6M正丁基鋰/己烷溶液
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
PdCl2(dppf)：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物
PPA：聚磷酸
PPh3：三苯基膦
t-：第三-
T3P：1.6M 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物/乙酸乙酯溶液，或DMF溶液
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TMSCl：三甲基矽基氯或三甲基矽烷氯化物
WSC：N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
XANTPHOS：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
實施例1
2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
在0.5M(4-(雙(三甲基矽基)胺基)苯基)氯化鎂/THF溶液(100mL,50.00mmol)中添加三甲基矽基氯(7.03mL,55.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物30分鐘(mim)。在冷卻下，添加0.1N鹽酸至反應混合物中，並攪拌混合物10分鐘。然後添加碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(三甲基矽基)苯胺(6.51g,39.4mmol,79%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.09-0.19(9H,m),5.14(2H,s),6.49-6.60(2H,m),7.09-7.19(2H,m).
(步驟2)
取含3-(2-胺基乙基)苯酚鹽酸鹽(4.60g,26.49mmol)與47%乙醛酸乙酯(6.15mL,29.14mmol)之甲苯/乙醇混合溶劑(50mL)之溶液於回流下加熱18小時(hr)。反應混合物減壓濃縮。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯/乙醚洗滌，產生6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(6.15g,23.86mmol,90%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.94(2H,t,J=6.2Hz),3.35(1H,brs),3.38-3.52(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.27(1H,s),6.64(1H,d,J=2.3Hz),6.73(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),9.77(1H,s),9.99(1H,brs)(未觀察到可交換之1H)
(步驟3)
於室溫下，取Boc2O(5.47g,25.06mmol)加至含6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(6.15g,23.86mmol)與TEA(3.33mL,23.86mmol)之THF(65mL)與水(25mL)混合溶劑之溶液中，並攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(7.85g,24.43mmol,quant.)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.19-1.29(3H,m),1.45-1.52(9H,m),2.72-2.96(2H,m),3.65-3.83(2H,m),4.08-4.19(2H,m),5.16-5.50(2H,m),6.63(1H,s),6.67-6.73(1H,m),7.31-7.37(1H,m).
(步驟4)
於室溫下，取碘甲烷(3.04mL,48.85mmol)加至含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(7.85g,24.43mmol)與碳酸銫(10.35g,31.75mmol)之DMF(50mL)溶液中，並攪拌混合物2.5小時。添加水至反應混 合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經0.1%硫硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(8.23g,24.54mmol,100%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.29(3H,m),1.46-1.51(9H,m),2.75-2.99(2H,m),3.69-3.81(5H,m),4.08-4.19(2H,m),5.33-5.51(1H,m),6.68(1H,s),6.77(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.36-7.43(1H,m).
(步驟5)
於室溫下，取2N氫氧化鋰水溶液(73.6mL,147.23mmol)加至含6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(8.23g,24.54mmol)之乙醇(35mL)與THF(35mL)混合溶劑之溶液中，並攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達3，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(7.59g,24.70mmol,quant.)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41-1.52(9H,m),2.72-3.00(2H,m),3.56-3.67(1H,m),3.71-3.87(4H,m),5.33-5.53(1H,m),6.68(1H,d,J=2.3Hz),6.77(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟6)
於室溫下，取HATU(2.281g,6.00mmol)加至含2-(第 三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.537g,5mmol)、4-(三甲基矽基)苯胺(0.827g,5.00mmol)與DIEA(1.742mL,10.00mmol)之DMF(20mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生6-甲氧基-1-((4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.86g,4.09mmol,82%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.52(9H,s),2.79-3.02(3H,m),3.51-3.87(5H,m),5.62(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.41-7.54(4H,m),8.82(1H,brs).
(步驟7)
取冷卻之TFA(25mL)加至6-甲氧基-1-((4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.86g,4.09mmol)中，且於室溫下攪拌混合物5分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生6-甲氧基-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(1.12g,3.16mmol,77%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.83(1H,brs), 2.70-2.81(1H,m),2.84-2.96(1H,m),3.14(2H,t,J=5.7Hz),3.78(3H,s),4.63(1H,s),6.64(1H,s),6.78(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.44(2H,d),7.51-7.59(3H,m),9.33(1H,brs).
(步驟8)
於室溫下，取HATU(319mg,0.84mmol)加至含6-甲氧基-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(248mg,0.70mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(95mg,0.73mmol)與DIEA(244μL,1.40mmol)之DMF(3.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(109.1mg,0.234mmol,33.5%)之白色結晶。
MS(API)：計算值465.6，實測值466.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.25-1.30(1H,m),3.04-3.12(2H,m),3.82(3H,s),3.85-3.97(1H,m),4.08-4.18(1H,m),6.00(1H,s),6.54(1H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.45(2H,d),7.52(2H,d),8.68(1H,s).
實施例2
6-甲氧基-2-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)羰基)-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(319mg,0.84mmol)加至含6-甲氧 基-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(248mg,0.70mmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(102mg,0.73mmol)與DIEA(244μL,1.40mmol)之DMF(3.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→8%甲醇/乙酸乙酯)，沉澱物使用乙酸乙酯/IPE洗滌，產生標題化合物(58.2mg,0.122mmol,17.49%)之白色結晶。
MS(API)：計算值475.6，實測值474.2(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.21(9H,s),2.83-2.94(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.70-3.81(4H,m),3.98-4.08(1H,m),5.63(1H,s),6.36(1H,d,J=9.4Hz),6.81-6.86(2H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.60(4H,m),7.67(1H,brs),10.45(1H,brs),11.89(1H,brs).
實施例3
N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
取含1-氯-2-氟-4-硝基苯(2.63g,15mmol)、HMDS(8.12g,55.50mmol)與Pd(PPh3)4(0.433g,0.38mmol)之二甲苯(6.5mL)溶液於微波照射下，於200℃下攪拌1小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯(約150mL)，過濾排除不溶物。取濾液減壓濃縮，所得殘渣經NH-矽膠管柱層析法純化(溶劑梯 度；2→5%乙酸乙酯/己烷)，產生(2-氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.22g,15.10mmol,101%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.36(9H,d,J=1.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.1,5.5Hz),7.82(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.99(1H,dd,J=8.1,2.1Hz).
(步驟2)
取含(2-氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.22g,15.10mmol)與10%鈀-碳(1.0g,0.47mmol,50%濕物)之甲醇(65mL)溶液於室溫與氫氣環境下(1atm)攪拌3.5小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→15%甲醇/乙酸乙酯)，產生3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.89g,10.31mmol,68.3%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,d,J=0.8Hz),3.79(2H,brs),6.31(1H,dd,J=10.6,2.3Hz),6.44(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.13(1H,dd,J=7.9,6.8Hz).
(步驟3)
取T3P(4.46mL,7.50mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.537g,5mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.916g,5.00mmol)、DIEA(4.35mL,25.00mmol)與DMAP(0.672g,5.50mmol)之乙酸乙酯(35mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌18小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)，使用 IPE/己烷洗滌沉澱物，產生1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.85g,3.91mmol,78%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.52(9H,s),2.80-2.96(2H,m),3.55-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.61(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.09(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.30(2H,m),7.39(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),9.00(1H,brs).
(步驟4)
取冷卻之TFA(25mL)加至1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.85g,3.91mmol)中，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。沉澱物使用乙酸乙酯洗滌。取濾液濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→5%甲醇/乙酸乙酯)，沉澱物與前一次得到之沉澱物合併，使用IPE/己烷洗滌，產生N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(919mg,2.467mmol,63.0%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,d,J=1.1Hz),2.23(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.14(2H,t,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.63(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.78 (1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.17(1H,dd),7.24-7.30(1H,m),7.45(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),9.45(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，取HATU(561mg,1.48mmol)加至含N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(458mg,1.23mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(167mg,1.29mmol)與DIEA(428μL,2.46mmol)之DMF(6mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(272.4mg,0.563mmol,45.8%)之白色結晶。
MS(API)：計算值483.6，實測值484.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.72(1H,brs),3.08(2H,t,J=5.7Hz),3.82(3H,s),3.87-3.97(1H,m),4.09-4.19(1H,m),5.98(1H,s),6.56(1H,s),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.85(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.12-7.20(2H,m),7.25-7.31(1H,m),7.39(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),8.85(1H,s).
實施例4
N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-2-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(561mg,1.48mmol)加至含N-(3- 氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(458mg,1.23mmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(180mg,1.29mmol)與DIEA(428μL,2.46mmol)之DMF(6mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生沉澱物。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，從甲醇/乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物(394.6mg,0.799mmol,65.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值493.6，實測值492.2(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,s),2.83-2.94(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.66-3.81(4H,m),3.98-4.08(1H,m),5.60(1H,s),6.36(1H,d,J=9.8Hz),6.81-6.87(2H,m),7.28-7.39(2H,m),7.44-7.53(2H,m),7.58(1H,d,J=9.1Hz),7.68(1H,brs),10.69(1H,brs),11.91(1H,brs).
實施例5
4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-8-甲氧基-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，取Boc2O(16.67g,76.39mmol)加至含2-(苯甲基胺基)乙醇(11.00g,72.75mmol)之THF(220mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→60%乙酸乙酯/己烷)，產生苯甲基(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯 (18.26g,72.7mmol,100%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.47(9H,s),3.03(1H,brs),3.40(2H,brs),3.65-3.75(2H,m),4.48(2H,brs),7.21-7.37(5H,m).
(步驟2)
於0℃與氬氣環境下，取1.9M DIAD甲苯溶液(47.8mL,90.87mmol)加至含苯甲基(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(18.27g,72.69mmol)、3-甲氧基苯酚(7.52g,60.58mmol)與三苯基膦(23.83g,90.87mmol)之THF(250mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物3天。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→15%乙酸乙酯/己烷)，產生苯甲基(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(8.83g,24.70mmol,40.8%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41-1.53(9H,m),3.47-3.63(2H,m),3.78(3H,s),3.97-4.14(2H,m),4.57(2H,brs),6.39-6.53(3H,m),7.16(1H,t,J=8.1Hz),7.22-7.36(5H,m).
(步驟3)
取冷卻之TFA(30mL)加至苯甲基(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(8.83g,24.70mmol)，且於室溫下攪拌混合物15分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶液與碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經 鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生N-苯甲基-2-(3-甲氧基苯氧基)乙胺(6.34g,24.64mmol,100%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.71(1H,brs),3.02(2H,t,J=5.3Hz),3.78(3H,s),3.88(2H,s),4.08(2H,t,J=5.3Hz),6.46-6.53(3H,m),7.17(1H,t,J=8.1Hz),7.27-7.38(5H,m).
(步驟4)
取含2-甲氧基乙酸甲酯(2.82g,27.10mmol)、NBS(5.04g,28.33mmol)與AIBN(0.081g,0.49mmol)之三氟甲基苯(50mL)溶液於80℃下攪拌5小時。反應溶液冷卻，過濾排除沉澱物。濾液減壓濃縮，產生油狀物。於室溫下，取所得油狀物加至含N-苯甲基-2-(3-甲氧基苯氧基)乙胺(6.34g,24.64mmol)與DIEA(5.15mL,29.57mmol)之THF(60mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物1小時。添加反應混合物至碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經NH-矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(苯甲基(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-2-甲氧基乙酸甲酯(6.72g,18.70mmol,76%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.12(2H,td,J=5.9,1.5Hz),3.39(3H,s),3.77(3H,s),3.77(3H,s),3.87-4.08(4H,m),4.48(1H,s),6.38-6.53(3H,m),7.15(1H,t,J=8.1Hz),7.24-7.39(5H,m).
(步驟5)
於0℃下，取氯三甲基矽烷(2.85mL,22.44mmol)加至含2-(苯甲基(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-2-甲氧基乙酸甲酯(6.72g,18.70mmol)之乙腈(75mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物1小時。添加反應混合物至碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→80%乙酸乙酯/己烷)，產生4-苯甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(3.65g,11.15mmol,59.6%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.97(1H,ddd),3.56(1H,ddd,J=14.5,8.7,2.5Hz),3.67-3.82(7H,m),3.95(1H,d,J=13.6Hz),3.98-4.06(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.49(1H,s),6.58(1H,dd),6.61(1H,d),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.38(5H,m).
(步驟6)
取含4-苯甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(3.65g,11.15mmol)與10%鈀-碳(1.2g,0.56mmol,50%濕物)之甲醇(75mL)溶液於室溫與氫氣環境下(1atm)攪拌3小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(2.54g,10.71mmol,96%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.13(1H,brs),3.16(1H,ddd),3.35(1H,ddd),3.78(3H,s),3.78(3H,s),3.99(1H,ddd), 4.05-4.12(1H,m),4.70(1H,s),6.59(1H,dd),6.62(1H,d),6.95(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟7)
於室溫下，取HATU(2.442g,6.42mmol)加至含8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(1.27g,5.35mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(0.725g,5.62mmol)與DIEA(1.865mL,10.71mmol)之DMF(25mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(3-羥基-1,2- 唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(1.80g,5.17mmol,97%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35(1H,s),3.71-3.77(3H,m),3.79-3.83(3H,m),3.96-4.23(3H,m),4.38-4.47(1H,m),5.75-6.24(1H,m),6.46-6.50(1H,m),6.60(1H,d,J=2.6Hz),6.67(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.07-7.29(1H,m).
(步驟8)
於室溫下，取2N氫氧化鋰水溶液(10.28mL,20.56mmol)加至含4-(3-羥基-1,2- 唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(1.79g,5.14mmol)之甲醇(7.5mL)與THF(7.5mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水至反應混合物中，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達2，使用乙酸乙酯/THF混合溶 劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生4-(3-羥基-1,2- 唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸(1.07g,3.20mmol,62.3%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.74(3H,s),3.88-4.18(3H,m),4.26-4.35(1H,m),5.73-6.14(1H,m),6.33-6.53(1H,m),6.56(1H,d,J=2.3Hz),6.66(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.18-7.37(1H,m),11.77(1H,brs),13.23(1H,brs).
(步驟9)
於室溫下，取HATU(274mg,0.72mmol)加至含4-(3-羥基-1,2- 唑-5-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸(201mg,0.60mmol)、4-(三甲基矽基)苯胺(104mg,0.63mmol)與DIEA(209μL,1.20mmol)之DMF(3mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(81.7mg,0.170mmol,28.2%)之淺黃色結晶。
MS(API)：計算值481.6，實測值482.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.22(9H,s),1.83(1H,brs),3.73-4.24(6H,m),4.34-4.60(1H,m),5.87-6.41(1H,m),6.49(1H,s),6.68-6.77(2H,m),7.15-7.34(2H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d).
實施例6
8-甲氧基-4-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)羰基)-N-(4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
使用8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯與6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸，依實施例5步驟7至9之相同方式反應與純化，得到標題化合物。
MS(API)：計算值491.6，實測值490.2(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.60(1H,brs),3.84(3H,s),3.87-4.02(3H,m),4.33-4.43(2H,m),6.59(1H,d,J=9.4Hz),6.69(1H,s),6.73(1H,dd),7.26(1H,s),7.35(2H,d),7.43(2H,d),7.64(1H,dd,J=9.4,2.3Hz),7.74(1H,d,J=1.5Hz),12.15(1H,brs).
實施例7
(1R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
採用掌性管柱層析法離析N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(220mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生標題化合物(105.5mg,>99% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值483.6，實測值484.2(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(MB001)20mmID×250mmL
溶劑：CO2/甲醇=600/400
背壓：100巴
溫度：35℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 20-18.0(c 0.2500，甲醇)
實施例8
(1R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-2-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
採用掌性管柱層析法離析N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-2-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(290mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生標題化合物(137.0mg,>99% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值493.6，實測值492.2(M-H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK ASH(LA005)20mmID×250mmL
溶劑：CO2/甲醇/乙腈=600/200/200
背壓：100巴
溫度：35℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 25-16.1(c 0.2500，甲醇)
實施例9
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
慢慢滴加2-(第三丁基)苯胺(10g,67.01mmol)至硫酸 (63.8mL,670.09mmol)中，同時維持混合物在10℃或更低溫下。然後慢慢添加硝酸鉀(6.77g,67.01mmol)，同時維持混合物在10℃或更低溫下。反應混合物於5℃下攪拌30分鐘，然後於室溫下攪拌1小時。反應混合物倒至冰(約500g)中，使用乙醚萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；20%乙酸乙酯/己烷)，自己烷中結晶，產生2-(第三丁基)-5-硝基苯胺(12.26g,63.1mmol,94%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(9H,s),3.81-4.32(2H,m),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=2.3Hz),7.49-7.59(1H,m).
(步驟2)
取含2-(第三丁基)-5-硝基苯胺(2054mg,10.58mmol)與亞硝鎓四氟硼酸鹽(0.920mL,17.21mmol)之鄰二氯苯(20mL)溶液於0℃下攪拌1小時。反應混合物於110℃下攪拌1小時，冷卻，及倒至水中。使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，產生1-(第三丁基)-2-氟-4-硝基苯(1600mg,8.11mmol,60.4%)之褐色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(9H,d,J=1.1Hz),7.48(1H,t,J=8.3Hz),7.87(1H,dd,J=11.9,2.5Hz),7.96(1H,dd,J=8.7,2.3Hz).
(步驟3)
取含1-(第三丁基)-2-氟-4-硝基苯(1.6g,8.11mmol)與10%鈀-碳(0.432g,0.20mmol,50%濕物)之乙醇(20mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌5小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(第三丁基)-3-氟苯胺(1.310g,7.83mmol,97%)之褐色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(9H,d,J=1.1Hz),3.61(2H,brs),6.26-6.46(2H,m),6.95-7.12(1H,m).
(步驟4)
取T3P(12.06mL,20.27mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(4.15g,13.51mmol)、4-(第三丁基)-3-氟苯胺(2.26g,13.51mmol)、DIEA(11.77mL,67.57mmol)與DMAP(1.816g,14.87mmol)之乙酸乙酯(95mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(5.22g,11.43mmol,85%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(9H,s),1.52(9H,s),2.80-2.97(2H,m),3.52-3.77(2H,m),3.80(3H,s),5.61(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.03 (1H,d,J=7.6Hz),7.14-7.22(2H,m),7.39(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),8.88(1H,brs).
(步驟5)
取TFA(3mL)加至1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(214mg,0.47mmol)中，且於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加反應混合物至碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(155mg,0.435mmol,93%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,s),2.20(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.83-2.95(1H,m),3.14(2H,t),3.78(3H,s),4.62(1H,s),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.10(1H,dd),7.18(1H,t),7.44(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),9.35(1H,brs).
(步驟6)
於室溫下，取HATU(195mg,0.51mmol)加至含N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(152mg,0.43mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(57.8mg,0.45mmol)與DIEA(149μL,0.86mmol)之DMF(2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽 膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚洗滌沉澱物，產生標題化合物(102.4mg,0.219mmol,51.4%)之白色結晶。
MS(API)：計算值467.5，實測值468.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(9H,s),3.04-3.12(2H,m),3.82(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.08-4.19(1H,m),5.97(1H,s),6.55(1H,s),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.85(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.09(1H,dd),7.14-7.23(2H,m),7.40(1H,dd,J=14.4,1.9Hz),8.72(1H,s),10.24(1H,brs).
實施例10
N-(4-第三丁基-3-氯苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
取含2-(第三丁基)-5-硝基苯胺(4g,20.59mmol)、亞硝酸戊酯(3.62g,30.89mmol)與氯化亞銅(I)(2.039g,20.59mmol)之乙腈(100mL)溶液於50℃下攪拌2小時。於室溫下，在反應混合物中添加1N鹽酸，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→5%乙酸乙酯/己烷)，產生1-(第三丁基)-2-氯-4-硝基苯(1.760g,8.24mmol,40.0%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.52(9H,s),7.60(1H,d,J=9.1Hz),8.04(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.22(1H,d,J=2.6Hz)。
(步驟2)
取含1-(第三丁基)-2-氯-4-硝基苯(1.76g,8.24mmol)、氯化鐵(II)六水合物(0.045g,0.16mmol)與活性碳(300mg)之THF(10mL)與甲醇(10mL)混合溶劑之溶液於回流下加熱15分鐘。然後添加含肼單水合物(2.474g,49.42mmol)之甲醇(5mL)溶液，混合物再於回流下加熱40分鐘。反應混合物冷卻，過濾排除不溶物。在濾液中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑，產生4-(第三丁基)-3-氯苯胺(1.420g,7.73mmol,94%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(9H,s),3.58(2H,brs),6.51(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟3)
取T3P(0.729mL,1.22mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(251mg,0.82mmol)、4-(第三丁基)-3-氯苯胺(150mg,0.82mmol)、DIEA(0.711mL,4.08mmol)與DMAP(110mg,0.90mmol)之乙酸乙酯(6mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生1-((4-(第三丁基)-3-氯苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(331mg,0.700mmol,86%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(9H,s),1.52(9H,s),2.83-2.97(2H,m),3.55-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.59(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.25-7.34(3H,m),7.60(1H,brs),8.81(1H,brs).
(步驟4)
取TFA(4.5mL)加至1-((4-(第三丁基)-3-氯苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(327mg,0.69mmol)中，且於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶液與碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生N-(4-(第三丁基)-3-氯苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(224mg,0.601mmol,87%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(9H,s),2.16(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.83-2.94(1H,m),3.13(2H,t,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.62(1H,s),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.32(1H,d),7.40(1H,dd),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,d,J=2.3Hz),9.34(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，取HATU(270mg,0.71mmol)加至含N-(4-(第三丁基)-3-氯苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(221mg,0.59mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(80mg,0.62mmol)與DIEA(206μL,1.18mmol)之混合物中，且於室溫下 攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(198.3mg,0.410mmol,69.1%)之白色結晶。
MS(API)：計算值483.9，實測值482.0(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(9H,s),3.07(2H,t,J=5.7Hz),3.82(3H,s),3.92(1H,dt,J=12.9,6.2Hz),4.06-4.18(1H,m),5.96(1H,s),6.55(1H,s),6.76(1H,d,J=2.3Hz),6.85(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,s),7.60(1H,s),8.73(1H,s),10.44(1H,brs).
實施例11
N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於氮氣環境與室溫下，在含1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(15g,73.16mmol)、參(2-甲基苯基)磷烷(1.781g,5.85mmol)與丙烯酸乙酯(11.90mL,109.74mmol)之TEA(135mL)溶液中添加乙酸鈀(II)(0.329g,1.46mmol)，混合物於90℃下攪拌2天。減壓蒸發溶劑，殘渣加水稀釋，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化，產生(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(14.2g,63.3mmol,87%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.82(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.40(1H,d,J=16.2Hz),6.64(1H,dt,J=10.2,2.3Hz),6.78-6.87(2H,m),7.58(1H,d,J=16.2Hz).
(步驟2)
取含(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(14.2g,63.33mmol)與10%鈀-碳(1.4g,0.66mmol,50%濕物)之乙醇(300mL)混合物於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌5小時。經寅氏鹽(Celite)過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙酯(13.9g,61.4mmol,97%)之無色油狀物。
(步驟3)
於0℃下，在含3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙酯(13.9g,61.44mmol)之無水THF(200mL)溶液中滴加3M甲基溴化鎂/乙醚溶液(61.4mL,184.31mmol)，混合物於氮氣環境與室溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁烷-2-醇(12.1g,57.01mmol,93%)。此化合物未經過純化即用於下一個步驟。
(步驟4)
取含4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁烷-2-醇(12.1g,57.01mmol)與PPA(100g,57.01mmol)之混合物於90℃下攪拌1小時。添加反應混合物至冰-水中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘 渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚(4.76g,24.51mmol,43%)之無色油狀物。
(步驟5)
於0℃下，在含7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚(4.76g,24.51mmol)與1-十二碳烷硫醇(17.71mL,73.52mmol)之甲苯(50mL)溶液中添加氯化鋁(9.80g,73.52mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加1N鹽酸，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-醇(4.17g,23.14mmol,94%)之灰白色固體。
(步驟6)
於0℃下，在含7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-醇(4.17g,23.14mmol)之THF(80mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，1.111g,27.77mmol)，且於室溫下攪拌混合物15分鐘。然後在0℃下添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺(9.09g,25.45mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加反應混合物至冰-水中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生三氟甲磺酸7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-酯(6.21g,19.89mmol,86%)之無色油狀物。
(步驟7)
取含三氟甲磺酸7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-酯(5.18g,16.59mmol)、二苯基甲烷亞胺(3.61g,19.91mmol)、Pd2(dba)3(0.759g,0.83mmol)、BINAP(1.033g,1.66mmol)、第三丁醇鈉(2.391g,24.88mmol)與甲苯(75mL)之混合物於80℃下攪拌2小時。添加反應混合物至水中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣溶解於THF(200mL)中，添加1N鹽酸(83mL,82.94mmol)。於室溫下攪拌混合物30分鐘，添加1N氫氧化鈉水溶液直到混合物轉成鹼性為止。使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(1.92g,10.71mmol,65%)之橙色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.82(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,brs),6.13-6.21(1H,m),6.28-6.33(1H,m).
(步驟8)
在含7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(100mg,0.56mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(206mg,0.67mmol)、DMAP(75.0mg,0.61mmol)與DIEA(0.487mL,2.79mmol)之乙酸乙酯(3.0mL)溶液中添加T3P(0.656mL,1.12mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。 所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(139.7mg,0.298mmol,53.4%)之白色固體。
MS(API)：計算值468.56，實測值467.3(M-H)
(步驟9)
在含1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(139mg,0.30mmol)之乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4N HCl/乙酸乙酯(2.0mL,8.00mmol)，於室溫下攪拌混合物一夜。使用乙酸乙酯過濾收集沉澱物，產生N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(102.2mg,0.252mmol,85%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.32(6H,s),1.90(2H,t,J=7.2Hz),2.91(2H,t,J=7.2Hz),2.95-3.03(1H,m),3.04-3.19(1H,m),3.36-3.46(1H,m),3.64-3.73(1H,m),3.74(3H,s),5.23(1H,s),6.75-6.95(2H,m),7.20-7.45(3H,m),9.36(1H,brs),10.10(1H,brs),11.37(1H,s).
(步驟10)
於0℃下，在含N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)、DIEA(0.127mL,0.74mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(35.1mg,0.27mmol)與DIEA(0.127mL,0.74mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(113mg,0.30mmol)，且 於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(78.2mg,0.163mmol,66.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值479.5，實測值480.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.71-2.95(3H,m),3.01-3.24(1H,m),3.61-3.87(4H,m),4.03-4.24(1H,m),5.50-5.75(1H,m),6.32-6.64(1H,m),6.75-6.92(2H,m),7.05-7.30(2H,m),7.46-7.58(1H,m),10.22-10.66(1H,m),11.78(1H,brs).
實施例12
N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
在含3,5-二氟苯酚(17.0g,130.68mmol)之2-甲氧基-2-甲基丙烷(34mL,285.43mmol)溶液中慢慢添加氯化鋯(IV)(15.23g,65.34mmol)，以維持混合物在30至40℃。於室溫下攪拌混合物2小時，慢慢添加氯化鋯(IV)(15.23g,65.34mmol)。於室溫下攪拌混合物2小時，反應混合物倒至冰與8N氫氧化鈉水溶液(90mL)中。添加乙醚(約400mL)，過濾排除不溶物。濾液使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(第三丁基)-3,5-二氟苯 酚(16.80g,90mmol,69.0%)之褐色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(9H,t,J=2.3Hz),5.07-5.26(1H,m),6.24-6.42(2H,m).
(步驟2)
於0℃下，在含4-(第三丁基)-3,5-二氟苯酚(16.8g,90.23mmol)之THF(168mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，4.33g,108.27mmol)，添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(35.5g,99.25mmol)。於室溫下攪拌反應混合物2小時，倒至氯化銨水溶液中。使用乙酸乙酯萃取混合物，有機層使用碳酸氫鈉水溶液洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；己烷)，產生三氟甲磺酸4-(第三丁基)-3,5-二氟苯酯(8.14g,25.6mmol,28.3%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(9H,t,J=2.3Hz),6.80(2H,d,J=10.2Hz).
(步驟3)
取含XANTPHOS(1.407g,2.43mmol)、二苯基甲烷亞胺(4.06mL,24.32mmol)、碳酸銫(15.85g,48.64mmol)、三氟甲磺酸4-(第三丁基)-3,5-二氟苯酯(5.16g,16.21mmol)與Pd2(dba)3(0.742g,0.81mmol)之THF(50mL)溶液於回流下加熱一夜。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液中和。在反應混合物中添加乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。在所得殘渣中添加THF(50.00mL)與6N鹽酸(5mL,30mmol)，且於室溫下 攪拌混合物2小時。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液中和，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→15%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(第三丁基)-3,5-二氟苯胺(2.100g,11.34mmol,69.9%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.33(9H,t,J=2.1Hz),5.46(2H,s),6.02-6.18(2H,m).
(步驟4)
在含4-(第三丁基)-3,5-二氟苯胺(150mg,0.81mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(299mg,0.97mmol)、DMAP(109mg,0.89mmol)與DIEA(0.707mL,4.05mmol)之乙酸乙酯(3.0mL)溶液中添加T3P(0.953mL,1.62mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(253.6mg,0.534mmol,66.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值474.54，實測值473.3(M-H)
(步驟5)
在含1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(250mg,0.53 mmol)之乙酸乙酯(5.0mL)溶液中添加4N HCl/乙酸乙酯(5.0mL,20.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物5小時。使用乙酸乙酯過濾收集沉澱物，產生N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(135.2mg,0.329mmol,62.5%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.41(9H,t,J=1.9Hz),2.89-3.19(2H,m),3.38-3.51(1H,m),3.63-3.81(4H,m),5.24(1H,s),6.80-6.93(2H,m),7.22-7.42(3H,m),9.44(1H,brs),10.03(1H,brs),11.72(1H,s).
(步驟6)
在含N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(130mg,0.32mmol)、DIEA(0.162mL,0.95mmol)與3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(53.1mg,0.41mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(144mg,0.38mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(70.2mg,0.145mmol,45.7%)之白色結晶。
MS(API)：計算值485.5，實測值486.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.38(9H,t,J=1.9Hz),3.02-3.23(1H,m),3.64-3.83(4H,m),4.09-4.23(1H,m),5.52-5.69(1H,m),6.38-6.62(1H,m),6.79-6.92(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.46-7.56(1H,m),7.95(1H,s),10.44- 10.87(1H,m),11.81(1H,brs).
實施例13
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(230mg,0.61mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(180mg,0.51mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(68.4mg,0.53mmol)與DIEA(176μL,1.01mmol)之DMF(2.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(99.1mg,0.212mmol,42.0%)之白色固體。
MS(API)：計算值467.5，實測值468.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(9H,s),3.09(2H,brs),3.81(3H,s),3.92-4.03(1H,m),4.07-4.17(1H,m),5.98(1H,s),6.56(1H,s),6.77(1H,s),6.84(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.07(1H,dd),7.13-7.22(2H,m),7.38(1H,dd,J=14.4,1.9Hz),8.84(1H,s),10.52(1H,brs).
[α]D 25-13.4(c 0.2500，甲醇)
實施例14
(1S)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用(S)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-1-羧醯胺，依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
MS(API)：計算值467.5，實測值468.1(M+H)
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成實施例15至24所說明之化合物。
實施例15
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((2,4-二側氧基-1,3-四氫噻唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(兩種非對映異構物之混合物)
實施例16
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((2,6-二側氧基哌啶-4-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例17
(1R)-N1-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-N2-(嗒 -3-基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧醯胺
實施例18
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(兩種非對映異構物之混合物)
實施例19
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例20
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((5-側氧基吡咯 啶-3-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(兩種非對映異構物之混合物)
實施例21
(1R)-N1-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧醯胺
實施例22
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,3- 唑啶-3-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例23
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例24
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例25
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(((3S)-5-側氧基吡咯啶-3-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
採用掌性管柱層析法離析1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(5.00g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉 -2(1H)-羧酸第三丁酯(2.38g,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL000)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=600/400
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
取TFA(28mL)加至(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.33g,5.10mmol)中，且於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶液與碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(1.69g,4.74mmol,93%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,s),2.05(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.84-2.95(1H,m),3.14(2H,t),3.78(3H,s),4.64(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.11(1H,dd),7.18(1H,t),7.44(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),9.36(1H,s).
(步驟3)
於室溫下，取HATU(77mg,0.20mmol)加至含(R)-N- (4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)、(S)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(22.82mg,0.18mmol)與DIEA(59μL,0.34mmol)之DMF(0.9mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→30%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/IPE洗滌沉澱物，產生標題化合物(65.9mg,0.141mmol,84%)之白色結晶。
MS(API)：計算值467.5，實測值466.0(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.61(1H,dd,J=17.0,9.1Hz),2.78-2.92(2H,m),3.14-3.25(1H,m),3.59-3.76(4H,m),3.79(3H,s),3.96(1H,ddd,J=12.1,7.6,4.5Hz),5.98(1H,s),6.00(1H,s),6.74(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.96(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.11(1H,t),7.24-7.28(1H,m),7.32(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),9.06(1H,s).
實施例26
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(((3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(77mg,0.20mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)、(R)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(22.82mg,0.18mmol)與DIEA(59μL,0.34mmol)之DMF (0.9mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%甲醇/乙酸乙酯)，使用乙醚/IPE洗滌沉澱物，產生標題化合物(64.0mg,0.137mmol,81%)之白色結晶。
MS(API)：計算值467.5，實測值466.0(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.55-2.65(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.89(1H,ddd,J=15.8,7.1,4.7Hz),3.15-3.26(1H,m),3.64-3.77(4H,m),3.80(3H,s),3.96(1H,ddd,J=12.1,7.4,4.7Hz),5.82(1H,s),5.97(1H,s),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.83(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.97(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.09(1H,t),7.23-7.31(2H,m),9.12(1H,s).
實施例27
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於-78℃與氬氣環境下，取n-BuLi(5.27mL,8.43mmol)加至含二異丙基胺(1.301mL,9.20mmol)之THF(40mL)溶液中，並攪拌混合物20分鐘。然後於-78℃下添加含3-(苯甲基氧基)-5-甲基-1,2- 唑(1450mg,7.66mmol)之THF(10.0mL)溶液，並攪拌混合物50分鐘。然後於-78℃下添加含氯甲酸乙酯(0.875mL,9.20mmol)之THF(5.0mL)溶液，並攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加氯化銨水 溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5-基)丙二酸二乙酯(391mg,1.173mmol,15.31%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23-1.37(6H,m),4.19-4.33(4H,m),4.77(1H,s),5.27(2H,s),6.14(1H,s),7.29-7.50(5H,m).
(步驟2)
取2N氫氧化鈉水溶液(3.52mL,7.04mmol)加至含2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5-基)丙二酸二乙酯(391mg,1.17mmol)之乙醇(3.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物3小時。添加THF(1.50mL)，且於室溫下攪拌混合物1小時後，於50℃下一夜。反應混合物使用1N鹽酸中和，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。殘渣自己烷/IPE中結晶，產生2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5-基)乙酸(154mg,0.660mmol,56.3%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.79(2H,s),5.26(2H,s),5.97(1H,s),7.30-7.50(5H,m)(未觀察到來自COOH之波峰)。
(步驟3)
於室溫下，取HATU(154mg,0.40mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(120mg,0.34mmol)、2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5- 基)乙酸(82mg,0.35mmol)與DIEA(117μL,0.67mmol)之DMF(1.7mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；8→50%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/IPE洗滌沉澱物，產生(R)-2-(2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(160mg,0.280mmol,83%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.81-2.91(1H,m),3.19(1H,ddd,J=15.5,7.7,4.7Hz),3.67-3.75(1H,m),3.77(3H,s),3.89-4.03(3H,m),5.25(2H,s),5.99(2H,d,J=5.7Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.83(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.09(1H,t),7.21-7.30(2H,m),7.33-7.45(5H,m),8.96(1H,s).
(步驟4)
在含(R)-2-(2-(3-(苯甲基氧基)-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(157mg,0.27mmol)之甲醇(2.8mL)與THF(2.8mL)混合溶劑之溶液中添加5%鈀-硫酸鋇(200mg,0.094mmol)，混合物於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌3小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(103.1mg,0.214mmol,78%) 之白色結晶。
MS(API)：計算值481.5，實測值480.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(9H,s),2.77-2.89(1H,m),3.08-3.20(1H,m),3.55-3.67(1H,m),3.73(3H,s),3.91-4.14(3H,m),5.67(1H,s),5.91(1H,s),6.80-6.86(2H,m),7.18-7.29(2H,m),7.41-7.52(2H,m),10.54(1H,s),11.14(1H,brs).
[α]D 25+8.8(c 0.2500，甲醇)
實施例28
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
在含2-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)乙酸乙酯(279mg,1.64mmol)之水(2mL)與THF(1mL)混合溶劑之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(68.9mg,1.64mmol)，且於室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣與甲苯共沸，產生2-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)乙酸鋰(250mg,1.689mmol,103%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.41(3H,s),3.35(2H,s)。
(步驟2)
於室溫下，取HATU(77mg,0.20mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)、2-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)乙酸鋰(26.2mg,0.18mmol)與DIEA(59μL,0.34mmol)之 DMF(0.9mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(61.9mg,0.129mmol,77%)之白色結晶。
MS(API)：計算值480.5，實測值481.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(9H,s),2.51(3H,s),2.83-2.93(1H,m),3.17(1H,ddd,J=15.6,7.8,4.9Hz),3.71(1H,ddd,J=12.1,7.7,4.7Hz),3.80(3H,s),3.96(1H,ddd,J=12.0,6.9,4.9Hz),4.04-4.21(2H,m),6.00(1H,s),6.71(1H,d,J=2.6Hz),6.84(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.08-7.14(2H,m),7.23-7.28(1H,m),7.35-7.42(1H,m),9.21(1H,s).
實施例29
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(77mg,0.20mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)、2-(6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)乙酸(27.2mg,0.18mmol)與DIEA(59μL,0.34mmol)之DMF(0.9mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→5%甲 醇/乙酸乙酯)，使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(62.3mg,0.126mmol,75%)之白色結晶。
MS(API)：計算值492.5，實測值491.1(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(9H,s),2.87-3.00(1H,m),3.16-3.28(1H,m),3.72-3.80(1H,m),3.81(3H,s),4.12(1H,dt,J=11.5,5.6Hz),4.71-4.90(2H,m),5.93(1H,s),6.51-6.56(1H,m),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.82(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.04(1H,dd),7.13(1H,t),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,dd,J=14.5,2.1Hz),7.98(1H,d,J=6.8Hz),8.16(1H,s),8.65(1H,s).
實施例30
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-(3-羥基丙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(77mg,0.20mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)、3.6M 3-羥基丙酸水溶液(51.4μL,0.19mmol)與DIEA(59μL,0.34mmol)之DMF(0.9mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(53.6mg,0.125mmol,74.3%)之白色固體。
MS(API)：計算值428.5，實測值427.1(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(9H,s),2.59-2.79(2H,m),2.80(1H,s),2.83-2.93(1H,m),3.04-3.15(2H,m),3.66(1H,ddd,J=12.2,7.5,4.9Hz),3.76-3.86(4H,m),3.92-4.02(1H,m),6.00(1H,s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.02(1H,dd),7.11-7.22(2H,m),7.36(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),8.80(1H,s).
實施例31
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例32
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(154mg,0.40mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(120mg,0.34mmol)、2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(59.1mg,0.35mmol)與DIEA(117μL,0.67mmol)之DMF(1.7mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→80%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(139.4mg,0.276mmol,82%)之白色結晶。
MS(API)：計算值505.6，實測值506.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.73-2.84(1H,m),3.11-3.23(1H,m),3.68-3.82(6H,m),3.91-4.01(4H,m),5.97(1H,s),6.70-6.76(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.04-7.12(2H,m),7.23(1H,dd),7.54(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz),9.21(1H,s).
實施例33
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
取氯三甲基矽烷(75μL,0.59mmol)加至含(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.20mmol)與碘化鈉(89mg,0.59mmol)之乙腈(2.5mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加2% Na2SO3水溶液，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(47.8mg,0.097mmol,49.2%)之白色結晶。
MS(API)：計算值491.6，實測值492.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.29(9H,s),2.82(1H,dt,J=15.3,5.0Hz),3.30-3.42(1H,m),3.55-3.66(3H,m),3.77(3H,s),4.05-4.15(1H,m),5.84(1H,s),6.61(1H,d,J=9.4Hz),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.76(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.07-7.17(2H,m),7.29-7.44(4H,m),10.07(1H,s),12.00(1H, brs).
實施例34
4-((1R)-1-((4-第三丁基-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
取琥珀酸酐(17.69mg,0.18mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(60mg,0.17mmol)與TEA(26μL,0.19mmol)之THF(1.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物4小時。在反應混合物中添加0.1N鹽酸，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；0→10%甲醇/乙酸乙酯)，使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(63.1mg,0.138mmol,82%)之白色結晶。
MS(API)：計算值456.5，實測值455.1(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.64-2.74(1H,m),2.76-2.93(4H,m),3.06-3.18(1H,m),3.68(1H,ddd,J=12.2,7.6,5.1Hz),3.80(3H,s),3.81-3.92(1H,m),5.99(1H,s),6.74(1H,d,J=2.6Hz),6.81(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.03(1H,dd),7.12(1H,t),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),8.89(1H,s)(未觀察到可交換之1H)。
實施例35
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
(步驟1)
取Boc2O(2.415g,11.06mmol)加至含8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸甲酯(2.50g,10.54mmol)之THF(30mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物減壓濃縮，沉澱物自IPE/己烷中結晶，產生8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4,5(5H)-二羧酸5-甲酯4-第三丁酯(2.97g,8.80mmol,84%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44-1.49(9H,m),3.69-3.73(3H,m),3.74-4.00(6H,m),4.23-4.38(1H,m),5.54-5.97(1H,m),6.53-6.59(1H,m),6.59-6.66(1H,m),7.09-7.24(1H,m)。
(步驟2)
取2N氫氧化鋰水溶液(26.3mL,52.64mmol)加至含8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4,5(5H)-二羧酸5-甲酯4-第三丁酯(2.96g,8.77mmol)之乙醇(14mL)與THF(14mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物1.5小時。在反應混合物中添加冰，添加2N鹽酸，直到混合物之pH到達3。然後使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。殘渣自IPE/己烷中結晶，產生4-(第三丁氧基羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸(2.77g,8.57mmol,98%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(9H,s),3.71-3.81(4H,m),3.86-3.97(2H,m),4.23-4.39(1H,m),5.54-6.00(1H,m),6.54-6.67(2H,m),7.14-7.24(1H,m)(未觀察到可交換之1H).
(步驟3)
取T3P(1.909mL,3.21mmol)加至含4-(第三丁氧基羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸(692mg,2.14mmol)、4-(第三丁基)-3-氟苯胺(358mg,2.14mmol)、DIEA(1.864mL,10.70mmol)與DMAP(288mg,2.35mmol)之乙酸乙酯(17mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→50%乙酸乙酯/己烷)，產生5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(887mg,1.877mmol,88%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(9H,s),1.47(9H,s),3.56-3.78(1H,m),3.81(3H,s),3.83-3.95(2H,m),4.31(1H,brs),5.46-6.00(1H,m),6.64(1H,d,J=2.3Hz),6.69(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.13-7.24(2H,m),7.31(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.71(1H,brs).
(步驟4)
取TFA(10mL,134.6mmol)加至5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(882mg,1.87mmol)中，且於室溫下攪拌混合物20分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂 脫水，並減壓蒸發溶劑。殘渣自IPE/己烷中結晶，產生N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧醯胺(636mg,1.708mmol,91%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35(9H,s),1.81(1H,brs),3.13-3.31(2H,m),3.80(3H,s),3.96-4.14(2H,m),4.69(1H,s),6.61-6.66(2H,m),7.12(1H,dd),7.18-7.25(2H,m),7.46(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),8.89(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，取HATU(245mg,0.64mmol)加至含N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧醯胺(200mg,0.54mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(72.8mg,0.56mmol)與DIEA(187μL,1.07mmol)之DMF(2.6mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/IPE洗滌沉澱物，產生標題化合物(70.0mg,0.145mmol,27.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值483.5，實測值484.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(9H,s),3.73-4.23(6H,m),4.40-4.59(1H,m),5.84-6.39(1H,m),6.49(1H,s),6.69-6.78(2H,m),6.89-6.98(1H,m),7.11-7.22(2H,m),7.23-7.30(2H,m),7.36(1H,d,J=8.7Hz).
實施例36
N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
(步驟1)
於氮氣環境與-78℃下，在含1,3-二氟-5-硝基苯(3g,18.86mmol)之THF(60mL)溶液中添加三甲基矽基氯(7.23mL,56.57mmol)。在反應溶液中添加六甲基二矽烷胺化鈉(19.85mL,37.71mmol)，混合物維持在-75℃或更低溫。攪拌反應溶液1小時，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，水層使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；己烷)，產生(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.51g,15.18mmol,80%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.42(9H,s),7.61-7.71(2H,m).
(步驟2)
取含(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.5g,15.13mmol)與10%鈀-碳(350mg,0.16mmol,50%濕物)之甲醇(70mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌5小時。濾除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(2.50g,12.42mmol,82%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,s),3.88(2H,brs),5.99-6.16(2H,m).
(步驟3)
取T3P(1.909mL,3.21mmol)加至含4-(第三丁氧基羰 基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧酸(692mg,2.14mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(431mg,2.14mmol)、DIEA(1.864mL,10.70mmol)與DMAP(288mg,2.35mmol)之乙酸乙酯(17mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(924mg,1.824mmol,85%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),1.47(9H,s),3.66-3.78(1H,m),3.81(3H,s),3.86-3.95(2H,m),4.33(1H,brs),5.38-5.98(1H,m),6.65(1H,d,J=2.3Hz),6.70(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.19-7.25(1H,m),7.46-7.97(1H,m).
(步驟4)
取冷卻之TFA(10mL,134.6mmol)加至5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(919mg,1.81mmol)中，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用己烷洗滌沉澱物， 產生N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧醯胺(652mg,1.604mmol,88%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.34(9H,s),1.74(1H,brs),3.13-3.29(2H,m),3.80(3H,s),3.96-4.13(2H,m),4.69(1H,s),6.62-6.67(2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.17-7.21(1H,m),9.16(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，取HATU(245mg,0.64mmol)加至含N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧醯胺(218mg,0.54mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(72.7mg,0.56mmol)與DIEA(187μL,1.07mmol)之DMF(2.6mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(114.5mg,0.221mmol,41.3%)之白色結晶。
MS(API)：計算值517.6，實測值518.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),3.73-3.88(4H,m),3.91-4.17(3H,m),4.40-4.53(1H,m),5.82-6.35(1H,m),6.51(1H,s),6.70(1H,d),6.75(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.85-6.95(2H,m),7.13-7.23(1H,m),7.32-7.38(1H,m).
實施例37
2-(2-氟-4-(((2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)羰基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯
(步驟1)
於0℃下，取丙二酸二乙酯(20.14g,125.71mmol)加至含氫化鈉(60%油，5.28g,132.00mmol)之DMF(100mL)懸浮液中，混合物於0℃下攪拌30分鐘。然後慢慢添加1,2-二氟-4-硝基苯(10g,62.86mmol)，混合物於70℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加氯化銨水溶液與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→40%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(16.20g,54.1mmol,86%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.13-1.24(6H,m),4.19(4H,q,J=7.2Hz),5.36(1H,s),7.67-7.82(1H,m),8.16(2H,ddd,J=16.1,9.1,2.5Hz).
(步驟2)
取氯化鋰(3.44g,81.20mmol)加至含2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(16.2g,54.14mmol)之水(0.975mL,54.14mmol)與DMSO(20mL)混合溶劑之溶液中，混合物於120℃下攪拌一夜。在反應混合物中添加0.1N鹽酸與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-氟-4-硝基苯基) 乙酸乙酯(7.38g,32.5mmol,60.0%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.19(3H,t,J=7.2Hz),3.91(2H,d,J=1.1Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.62-7.76(1H,m),8.04-8.17(2H,m).
(步驟3)
於0℃下，在含2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(7.38g,32.48mmol)與碘甲烷(8.12mL,129.94mmol)之DMF(150mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，3.25g,81.21mmol)，混合物於0℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(7.22g,28.3mmol,87%)之黃色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.11(3H,t,J=7.0Hz),1.53(6H,s),4.09(2H,q,J=6.9Hz),7.68-7.81(1H,m),8.03-8.18(2H,m).
(步驟4)
取含2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(2g,7.84mmol)與10%鈀-碳(0.834g,0.39mmol,50%濕物)之乙醇(50mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生2-(4-胺基-2-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1.770g,7.86mmol,100%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.01-1.18(3H,m),1.38(6H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.26(2H,s),6.17-6.39(2H,m), 6.98(1H,dd,J=9.3,8.5Hz).
(步驟5)
取T3P(7.01mL,11.79mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(2.415g,7.86mmol)、2-(4-胺基-2-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1.77g,7.86mmol)、DIEA(6.86mL,39.29mmol)與DMAP(1.056g,8.64mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層使用碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→30%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((4-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.78g,5.40mmol,68.8%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),1.44(9H,s),2.66-2.82(1H,m),3.05(1H,brs),3.35-3.50(1H,m),3.72(3H,s),3.87-4.01(1H,m),4.00-4.11(2H,m),5.21-5.50(1H,m),6.69-6.91(2H,m),7.22-7.39(2H,m),7.40-7.57(2H,m),10.35-10.62(1H,m).
(步驟6)
取4N HCl/甲醇(5mL,20.00mmol)加至含1-((4-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.74g,3.38mmol)之甲醇(5mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。反 應混合物減壓濃縮，產生2-(2-氟-4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺)苯基)-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.600g,3.55mmol,105%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.47(6H,s),2.87-3.04(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.43(1H,brs),3.62-3.85(4H,m),4.00-4.14(2H,m),5.24(1H,brs),6.84-6.94(2H,m),7.36(1H,d,J=9.4Hz),7.40-7.49(2H,m),7.51-7.63(1H,m),9.37(1H,brs),10.09(1H,brs),11.51(1H,s).
(步驟7)
於室溫下，取HATU(1.096g,2.88mmol)加至含DIEA(1.162mL,6.65mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(0.372g,2.88mmol)與2-(2-氟-4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺)苯基)-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(1g,2.22mmol)之DMF(15mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物5小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(0.412g,0.784mmol,35.4%)之白色固體。
MS(API)：計算值525.5，實測值524.1(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.43(6H,s),2.78-2.97(1H,m),3.05-3.26(1H,m),3.62-3.86(4H,m),3.96-4.10(2H,m),4.11-4.23(1H,m),5.69(1H,s),6.59(1H,s),6.77-6.97(2H,m),7.21-7.40(2H,m),7.43-7.60(2H, m),10.73(1H,s),11.76(1H,s).
實施例38
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-(1H-吲唑-1-基乙醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
取碘甲烷(1.947mL,31.27mmol)加至含2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(5.04g,15.63mmol)與碳酸銫(6.62g,20.33mmol)之DMF(35mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物3.5小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)，產生1-甲基-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(3.60g,10.70mmol,68.5%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.25-1.33(3H,m),1.44-1.52(9H,m),2.64-2.88(2H,m),3.37-3.59(4H,m),4.17-4.37(3H,m),5.16-5.39(1H,m),6.52(1H,d,J=9.4Hz),7.45-7.53(1H,m).
(步驟2)
取2N氫氧化鋰水溶液(32.1mL,64.21mmol)加至含1-甲基-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(3.60g,10.70mmol)之乙醇(15mL)與THF(15mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物2小 時。在反應混合物中添加冰-水，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達4。然後使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生6-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(2.82g,9.15mmol,85%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36-1.47(9H,m),2.75-2.86(2H,m),3.15-3.27(1H,m),3.39(3H,s),4.03-4.14(1H,m),5.09-5.23(1H,m),6.34(1H,d,J=9,4Hz),7.50(1H,d,J=9.4Hz),13.17(1H,brs).
(步驟3)
取T3P(1.047mL,1.76mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(362mg,1.17mmol)、4-(第三丁基)-3-氟苯胺(196mg,1.17mmol)、DIEA(1.023mL,5.87mmol)與DMAP(158mg,1.29mmol)之乙酸乙酯(9.5mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%甲醇/乙酸乙酯)，產生5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(494mg,1.080mmol,92%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35(9H,s),1.54(9H,s), 2.67-2.90(2H,m),3.22-3.34(1H,m),3.52(3H,s),4.23(1H,dd,J=13.6,4.9Hz),5.44(1H,brs),6.56(1H,d,J=9.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.13-7.25(2H,m),7.38(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),8.79(1H,brs).
(步驟4)
取TFA(5.5mL,74.0mmol)加至5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(491mg,1.07mmol)中，且於室溫下攪拌混合物20分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(325mg,0.909mmol,85%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35(9H,s),2.13(1H,brs),2.60-2.77(2H,m),3.06-3.17(1H,m),3.22-3.31(1H,m),3.49(3H,s),4.41(1H,s),6.52(1H,d,J=9.4Hz),7.12(1H,dd),7.21(1H,t),7.42(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.58(1H,d,J=9.4Hz),9.25(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，取HATU(102mg,0.27mmol)加至含N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(80mg,0.22mmol)、2-(1H-吲唑-1-基)乙酸 (41.4mg,0.24mmol)與DIEA(78μL,0.45mmol)之DMF(1.2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(93.8mg,0.182mmol,81%)之白色結晶。
MS(API)：計算值515.6，實測值516.3(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(9H,s),3.01-3.08(2H,m),3.46(3H,s),4.14(2H,t,J=5.7Hz),5.54(1H,s),5.57-5.73(2H,m),6.38(1H,d,J=9.4Hz),7.13(1H,t),7.21(1H,dd),7.26(1H,t),7.35(1H,t,J=7.7Hz),7.42-7.46(1H,m),7.48(1H,s),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=7.9Hz),8.08(1H,s),10.48(1H,s).
實施例39
N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(1H-吲唑-1-基乙醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
依實施例38之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例40
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2H-四唑-5-基乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例41
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
於氬氣環境與-78℃下，取n-BuLi(84mL,133.98mmol)慢慢加至含2-甲氧基-6-甲基吡啶(15.00g,121.80mmol)之THF(200mL)溶液中，混合物於-78℃下攪拌25分鐘。然後於-78℃下添加多聚甲醛(14.63g,487.20mmol)，且於室溫下攪拌混合物4小時。在反應混合物添加冰水與氯化鈉，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物4次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→40%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(7.93g,51.8mmol,42.5%)之無色油狀物。
(步驟2)
於氬氣環境與0℃下，取2.2M DEAD/甲苯溶液(30.6mL,67.22mmol)加至含2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(7.92g,51.70mmol)、PPh3(17.63g,67.22mmol)與酞醯亞胺(8.37g,56.87mmol)之THF(120mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(12.45g,44.1mmol,85%)之無色油狀物。
(步驟3)
取肼單水合物(10.95mL,225.83mmol)加至含2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(12.75g,45.17mmol)之乙醇(125mL)溶液中，混合物於回流下加熱1小時。反應混合物冷卻，過濾排除不溶物。取濾液減壓濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(6.53g,42.9mmol,95%)之無色油狀物。
(步驟4)
取含2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(6.53g,42.91mmol)、4N HCl/CPME溶液(23.60mL,94.39mmol)與47%乙醛酸乙酯/甲苯溶液(27.1mL,128.72mmol)之乙醇(75mL)溶液於回流下加熱20小時。反應混合物減壓濃縮，使用乙醇/乙醚洗滌沉澱物，產生2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(8.89g,34.4mmol,80%)之白色固體。
(步驟5)
取Boc2O(7.87g,36.08mmol)加至含2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(8.89g,34.36mmol)與TEA(5.03mL,36.08mmol)之THF(95mL)與水(35mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。在反應混合物中添加鹽水洗滌，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(6.85g, 21.25mmol,61.8%)之白色固體。
(步驟6)
取碘甲烷(7.94mL,127.50mmol)加至含2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(6.85g,21.25mmol)與碳酸銀(I)(7.62g,27.62mmol)之THF(140mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時，然後於50℃下攪拌8小時。冷卻反應混合物，過濾排除不溶物。取濾液減壓濃縮，取所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(6.41g,19.06mmol,90%)之無色油狀物。
(步驟7)
取2N氫氧化鋰水溶液(6.29mL,12.57mmol)加至含2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(705mg,2.10mmol)之乙醇(3mL)與THF(3mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加冰水，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達4。然後使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(643mg,2.085mmol,100%)之白色固體。
(步驟8)
於室溫下，取T3P(1.227mL,2.06mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸 (424mg,1.38mmol)、4-(第三丁基)-3-氟苯胺(230mg,1.38mmol)、DIEA(1.198mL,6.88mmol)與DMAP(185mg,1.51mmol)之乙酸乙酯(11mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用己烷洗滌沉澱物，產生5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(471mg,1.029mmol,74.9%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,s),1.53(9H,s),2.83-3.03(2H,m),3.47(1H,brs),3.92(3H,s),4.02-4.12(1H,m),5.59(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.16-7.31(2H,m),7.39(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.48(1H,brs).
(步驟9)
取TFA(5.5mL,74.0mmol)加至5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(469mg,1.03mmol)中，且於室溫下攪拌混合物20分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(321mg,0.898mmol,88%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,d,J=0.8Hz),2.17(1H,brs),2.74-2.85(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.13-3.29(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.60(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,dd),7.20(1H,t),7.44(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),9.44(1H,s).
(步驟10)
於室溫下，取HATU(174mg,0.46mmol)加至含N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(136mg,0.38mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(57.2mg,0.40mmol)與DIEA(133μL,0.76mmol)之DMF(1.9mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(59.5mg,0.123mmol,32.4%)之白色結晶。
MS(API)：計算值482.5，實測值483.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(9H,s),2.89-3.14(2H,m),3.87-3.99(7H,m),5.95(1H,s),5.97(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.98(1H,d,J=8.3Hz),7.10-7.20(2H,m),7.32(1H,dd,J=14.4,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,brs).
實施例42
N-(4-(1-(乙基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-丙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例43
(1R)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
採用掌性管柱層析法離析1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.080g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(765mg,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(AF003)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
取4M HCl/乙酸乙酯(5mL,20.00mmol)加至(R)-1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(765mg,1.61mmol)中，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物減壓濃縮，使用乙酸乙酯/己烷洗滌沉澱物，產生(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(550mg, 1.339mmol,83%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.41(9H,t,J=2.1Hz),2.87-3.03(1H,m),3.04-3.19(1H,m),3.36-3.48(1H,m),3.62-3.73(1H,m),3.75(3H,s),5.20(1H,s),6.70-7.02(2H,m),7.17-7.48(3H,m),8.87-10.47(2H,m),11.59(1H,s).
(步驟3)
於室溫下，取WSC(70.0mg,0.37mmol)加至含DIEA(0.128mL,0.73mmol)、HOBt(44.7mg,0.29mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(38.3mg,0.27mmol)與(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)之DMF(5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物5小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(61.0mg,0.122mmol,50.2%)之白色結晶。
MS(API)：計算值499.5，實測值497.8(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.38(9H,s),2.69-2.90(1H,m),3.03-3.18(1H,m),3.49-3.62(1H,m),3.73(3H,s),3.88-4.16(3H,m),5.62(1H,s),5.90(1H,s),6.72-6.96(2H,m),7.18(2H,d,J=13.2Hz),7.47(1H,d,J=9.1Hz),10.69(1H,s),11.17(1H,brs).
[α]D 25+5.4(c 0.2550，甲醇)
實施例45
(1R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
採用掌性管柱層析法離析1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.54g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(562mg,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
在含(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(750mg,1.60mmol)之乙酸乙酯(5.0mL)溶液中添加4M HCl/乙酸乙酯(7.0mL,28.00mmol)，於室溫下攪拌混合物一夜。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯洗滌，產生(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(528.4mg,1.305mmol,82%)之白色 結晶。
(步驟3)
在含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(50mg,0.12mmol)、DIEA(0.042mL,0.25mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(19.44mg,0.14mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(56.3mg,0.15mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(32.5mg,0.066mmol,53.3%)之白色結晶。
MS(API)：計算值493.5，實測值492.1(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.9Hz),1.86(2H,t,J=7.2Hz),2.72-2.91(3H,m),3.05-3.22(1H,m),3.52-3.68(1H,m),3.69-3.76(3H,m),3.87-4.15(3H,m),5.61-5.71(1H,m),5.91(1H,s),6.74-6.89(2H,m),7.11-7.26(2H,m),7.42-7.53(1H,m),10.46(1H,s),11.16(1H,brs).
[α]D 25+15.2(c 0.2550，甲醇)
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成實施例44與46至48所述之化合物。
實施例44
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((1,1-二氧化四氫-2H-硫吡喃-4-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例46
N-(3-氟-4-(2-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-丙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例47
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-丙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例48
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例49
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
依實施例5之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例50
N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(480mg,1.26mmol)加至含N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮呯-5-羧醯胺(428mg,1.05mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(158mg,1.11mmol)與DIEA(367μL,2.11mmol)之DMF(5.1mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有 機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(141.7mg,0.267mmol,25.3%)之白色結晶。
MS(API)：計算值531.6，實測值530.0(M-H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),3.83(3H,s),3.85-4.02(5H,m),4.31-4.40(1H,m),6.01(1H,s),6.41(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.68-6.74(2H,m),6.87-6.95(2H,m),7.28-7.38(2H,m).
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成實施例51至53所述之化合物。
實施例51
N-(4-第三丁基-3-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例52
N-(4-第三丁基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例53
N-(4-第三丁基-3-氰基苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例54
N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
取碘乙烷(7.12mL,88.37mmol)加至含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(14.2g,44.19mmol)與碳酸銫(18.72g,57.44mmol)之DMF(100mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物2.5小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(13.0g,37.2mmol,84%)之無色油狀物。
(步驟2)
取2N氫氧化鈉水溶液(55.8mL,111.61mmol)加至含6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(13.0g,37.20mmol)之乙醇(100mL)與THF(100mL)混合溶劑之溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加冰水，使用乙醚洗滌混合物。添加2N鹽酸直到混合物之pH到達4。然後使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(3.56g,11.08mmol,29.8%)之無色油狀物。
(步驟3)
在含4-(第三丁基)-3-氟苯胺(500mg,2.99mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1057mg,3.29mmol)、DMAP(402mg,3.29mmol)與DIEA(2.61mL,14.95mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加T3P(3.52mL,5.98mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應 混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，自乙醚/己烷中結晶，產生1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(689.3mg,1.465mmol,49.0%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(9H,d,J=0.8Hz),1.40(3H,t,J=6.8Hz),1.52(9H,s),2.75-2.97(2H,m),3.53-3.78(2H,m),4.02(2H,q,J=6.8Hz),5.59(1H,brs),6.67-6.83(2H,m),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.12-7.22(2H,m),7.32-7.43(1H,m),8.87(1H,brs).
(步驟4)
在含1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(680mg,1.45mmol)之乙酸乙酯(7.0mL)溶液中添加4N HCl/乙酸乙酯(7.0mL,28.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物5小時。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯洗滌，產生N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(506.2mg,1.244mmol,86%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.27-1.37(12H,m),2.88-3.19(2H,m),3.38-3.48(1H,m),3.70(1H,dt,J=12.2,5.8Hz),4.01(2H,q,J=6.8Hz),5.25(1H,s),6.75-6.94(2H,m),7.26-7.44(3H,m),7.47-7.61(1H,m),9.37(1H,brs),10.20(1H,brs),11.51(1H,s).
(步驟5)
於室溫下，在含N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(500mg,1.23mmol)、DIEA(0.420mL,2.46mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(211mg,1.47mmol)之DMF(10mL)溶液中添加HATU(561mg,1.47mmol)，並攪拌混合物5小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(444.0mg,0.896mmol,72.9%)之白色結晶。
MS(API)：計算值495.5，實測值494.1(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.24-1.34(12H,m),2.70-2.88(1H,m),3.06-3.20(1H,m),3.52-3.67(1H,m),3.91-4.14(5H,m),5.58-5.70(1H,m),5.82-5.94(1H,m),6.75-6.86(2H,m),7.15-7.29(2H,m),7.38-7.50(2H,m),10.54(1H,s),11.14(1H,brs).
實施例55
6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
在含7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(365mg,2.04mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(720mg,2.24mmol)、DMAP(274mg,2.24mmol) 與DIEA(1.778mL,10.18mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加T3P(2.396mL,4.07mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，使用乙醚/己烷洗滌，產生6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(482.9mg,1.001mmol,49.1%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.51(9H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.79-2.93(4H,m),3.48-3.78(2H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),5.54(1H,brs),6.66-6.83(2H,m),6.94-7.21(3H,m),8.76(1H,brs).
(步驟2)
在含6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(480mg,0.99mmol)之乙酸乙酯(5.0mL)溶液中添加4N HCl/乙酸乙酯(5.0mL,20.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物5小時。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯洗滌，產生6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(360.5mg,0.861mmol,87%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.26-1.36(9H,m),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.85-3.17(4H,m),3.36-3.45(1H,m),3.56-3.77(1H,m),4.01(2H,q,J=7.2Hz),5.27(1H,s),6.81-6.90(2H,m),7.26-7.40(3H,m),9.37(1H,brs),10.25(1H,brs),11.51 (1H,s).
(步驟3)
在含6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(350mg,0.84mmol)、DIEA(0.286mL,1.67mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(143mg,1.00mmol)之DMF(7.0mL)溶液中添加HATU(381mg,1.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物5小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；00→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(225.1mg,0.444mmol,53.1%)之白色結晶。
MS(API)：計算值507.6，實測值506.1(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.24-1.34(9H,m),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.71-2.91(3H,m),3.05-3.18(1H,m),3.51-3.67(1H,m),3.95-4.11(5H,m),5.63-5.69(1H,m),5.84-5.93(1H,m),6.76-6.86(2H,m),7.13-7.27(2H,m),7.40-7.51(1H,m),10.42-10.52(1H,m),11.14(1H,brs).
實施例56
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
採用掌性管柱層析法離析N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5- 四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺(116.7mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生標題化合物(48.6mg,>99.9% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值531.6，實測值532.1(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=500/500
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
依實施例5與56之相同方式進行反應與純化，合成實施例57至60所述之化合物。
實施例57
(5S)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
實施例58
(5R)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
實施例59
(5S)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
實施例60
(5R)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-4-((3-羥基-1,2- 唑-5- 基)乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-5-羧醯胺
依實施例1與25之相同方式進行反應與純化，合成實施例61與62所述之化合物。
實施例61
N-(4-(1-(環丙基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例62
N-(3-氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
實施例63
(1R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(3-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)丙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於0℃下，在含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.19mmol)、DIEA(0.065mL,0.38mmol)與3-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)丙酸(35.8mg,0.23mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(87mg,0.23mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙 酯/己烷)，產生標題化合物(37.9mg,0.075mmol,39.3%)之白色固體。
MS(API)：計算值507.6，實測值508.2(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.1Hz),1.81-1.91(2H,m),2.73-2.98(7H,m),3.06-3.21(1H,m),3.49-3.62(1H,m),3.73(3H,s),4.02-4.12(1H,m),5.59-5.81(2H,m),6.76-6.87(2H,m),7.15(1H,s),7.22(1H,d,J=12.5Hz),7.47(1H,d,J=8.7Hz),10.38(1H,s),11.01(1H,brs).
實施例65
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氰基苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
在含1-(第三丁基)-4-硝基苯(1g,5.58mmol)之濃硫酸(5mL)混合物中添加硫酸銀(I)(1.11g,3.57mmol)。然後於0℃下慢慢添加溴(0.286mL,5.58mmol)，且於室溫下攪拌混合物3小時。添加反應混合物至冰-水中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層使用碳酸氫鈉水溶液洗滌，過濾去除不溶物。取濾液經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-溴-1-(第三丁基)-4-硝基苯(1.4g,5.42mmol,97%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.55(9H,s),7.61(1H,d,J=9.1Hz),8.04-8.11(1H,m),8.45(1H,d,J=2.6Hz).
(步驟2)
取含2-溴-1-(第三丁基)-4-硝基苯(191mg,0.74 mmol)、氰化鋅(69.3mg,0.59mmol)與Pd(Ph3)4(42.8mg,0.04mmol)之DMF(1mL)溶液於微波照射下，於200℃下攪拌3小時。同樣地，取含2-溴-1-(第三丁基)-4-硝基苯(1.2g,4.65mmol)、氰化鋅(437mg,3.72mmol)與Pd(Ph3)4(0.269g,0.23mmol)之DMF(4.65mL)溶液於微波照射下，於200℃下攪拌3小時。在此等反應混合物中添加水，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→40%乙酸乙酯/己烷)，產生5-硝基-2-(第三丁基)苯甲腈(223mg,1.280mmol,27.5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.58(9H,s),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz).
(步驟3)
取含5-硝基-2-(第三丁基)苯甲腈(3.81g,18.66mmol)、10%鈀-碳(1.985g,0.94mmol,50%濕物)與甲酸銨(3.53g,55.97mmol)之乙醇(100mL)溶液於氮氣環境與80℃下攪拌1.5小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；3→60%乙酸乙酯/己烷)，產生5-胺基-2-(第三丁基)苯甲腈(2.9g,16.64mmol,89%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(9H,s),3.72(2H,brs),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.95(1H,d,J=3.0Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟4)
取T3P(6.66mL,11.19mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(2.52g,8.21mmol)、5-胺基-2-(第三丁基)苯甲腈(1.3g,7.46mmol)、DIEA(6.50mL,37.30mmol)與DMAP(1.003g,8.21mmol)之乙酸乙酯(95mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌3小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，自乙醚/己烷中結晶，及洗滌，產生1-((4-(第三丁基)-3-氰基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.23g,4.81mmol,64.5%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.47(9H,s),1.53(9H,s),2.75-3.03(2H,m),3.58-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.61(1H,brs),6.68-6.85(2H,m),7.18-7.26(1H,m),7.31-7.39(1H,m),7.54-7.61(1H,m),7.86(1H,d,J=2.3Hz),9.14(1H,brs).
(步驟5)
採用掌性管柱層析法離析1-((4-(第三丁基)-3-氰基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.23g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氰基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.90g,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟6)
在含(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氰基苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(870mg,1.88mmol)之乙酸乙酯(8.0mL)溶液中添加4M HCl/乙酸乙酯溶液(8.0mL,32.00mmol)，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物減壓濃縮，在所得殘渣中添加乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氰基苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(551.4mg,1.517mmol,81%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.48(9H,s),2.67-2.95(2H,m),3.09-3.19(2H,m),3.78(3H,s),4.64(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.88(1H,d,J=2.3Hz),9.50(1H,s)(未觀察到可交換之1H).
(步驟7)
在含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氰基苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.28mmol)、DIEA(0.094mL,0.55mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(47.2mg,0.33mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(126mg, 0.33mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(38.7mg,0.079mmol,28.8%)之白色結晶。
MS(API)：計算值488.5，實測值487.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.42(9H,s),2.72-2.90(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.52-3.65(1H,m),3.73(3H,s),3.93-4.14(3H,m),5.61-5.75(1H,m),5.82-5.96(1H,m),6.79-6.89(2H,m),7.42-7.55(2H,m),7.65-7.75(1H,m),8.03(1H,d,J=2.6Hz),10.63-10.76(1H,m),11.13(1H,s).
實施例66
(1R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
採用掌性管柱層析法離析6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(213.5mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(1R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(108.5mg,>99.9% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值507.6，實測值508.2(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇/乙酸=500/500/1
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 25+7.2(c 0.2500，甲醇)
實施例67
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
採用掌性管柱層析法離析N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(434.5mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(194.8mg,>99.9% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值495.5，實測值496.1(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇/乙酸=500/500/1
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 25+1.6(c 0.2500，甲醇)
實施例68
(1R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於0℃下，在含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(500mg,1.36mmol)、DIEA(0.464mL,2.71mmol)與3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(193mg,1.49mmol)之DMF(10mL)溶液中添加COMU(697mg,1.63mmol)，於室溫下攪拌混合物。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；50%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑；50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(423.0mg,0.882mmol,65.0%)之白色固體。
MS(API)：計算值479.5，實測值480.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.86(3H,t,J=7.2Hz),3.06-3.25(1H,m),3.67-3.80(4H,m),4.10-4.22(1H,m),5.54-5.72(1H,m),6.35-6.61(1H,m),6.79-6.90(2H,m),7.09-7.27(2H,m),7.48-7.57(1H,m),10.22-10.61(1H,m),11.78(1H,brs).
[α]D 25-10.1(c 0.2500，甲醇)
實施例69
(1R)-N-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧 醯胺
(步驟1)
取含濃硫酸(1mL,18.76mmol)與2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸(10g,50.22mmol)之甲醇(200mL)溶液於回流下加熱4小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，直到混合物轉呈中性為止，混合物減壓濃縮。在殘渣中添加乙酸乙酯與水，有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10.70g,50.2mmol,100%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.65(3H,s),3.93(2H,d,J=1.1Hz),7.59-7.78(1H,m),8.02-8.21(2H,m).
(步驟2)
於0℃下，在含2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10.7g,50.20mmol)與碘甲烷(12.55mL,200.79mmol)之DMF(100mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，5.02g,125.49mmol)，混合物於0℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(12.10g,50.2mmol,100%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.54(6H,s),3.61(3H,s),7.65-7.82(1H,m),8.04-8.15(2H,m).
(步驟3)
於0℃下，取1.5M DIBAL-H/甲苯溶液(83mL,124.37mmol)加至含2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(10g,41.46mmol)之THF(100mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物4小時。於0℃下，在反應混合物中慢慢添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→80%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(8.31g,39.0mmol,94%)之褐色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.31(6H,d,J=1.1Hz),3.52-3.66(2H,m),4.87(1H,t,J=5.5Hz),7.51-7.72(1H,m),7.93-8.09(2H,m).
(步驟4)
於-10℃下，取氫化鈉(60%油，0.703g,17.59mmol)慢慢加至含碘甲烷(1.466mL,23.45mmol)與2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.5g,11.73mmol)之THF(10mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-氟-1-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-4-硝基苯(2.280g,10.03mmol,86%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.34(6H,d,J=1.1Hz),3.22(3H,s),3.53(2H,d,J=1.1Hz),7.61(1H,t,J=8.5Hz), 7.96-8.05(2H,m).
(步驟5)
取含2-氟-1-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-4-硝基苯(2.6g,11.44mmol)與10%鈀-碳(260mg,0.12mmol,50%濕物)之甲醇(100mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(2170mg,11.00mmol,96%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.21(6H,s),3.20(3H,s),3.36(2H,d,J=0.8Hz),5.16(2H,s),6.17-6.35(2H,m),6.89(1H,dd,J=9.6,8.5Hz).
(步驟6)
於室溫下，取T3P(50%乙酸乙酯溶液)(4.52mL,7.60mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.730g,3.56mmol,70.1%)、3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(1g,5.07mmol)、DIEA(4.43mL,25.35mmol)與DMAP(0.681g,5.58mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層使用碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→70%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.730g,3.56mmol,70.1%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.26(6H,s),1.31-1.49(9H,m),2.74(1H,dt,J=15.5,4.7Hz),2.95-3.11(1H,m),3.20(3H,s),3.27-3.37(1H,m),3.43(2H,s),3.72(3H,s),3.85-3.98(1H,m),5.23-5.53(1H,m),6.72-6.93(2H,m),7.12-7.30(2H,m),7.35-7.58(2H,m),10.30-10.60(1H,m).
(步驟7)
採用掌性管柱層析法離析1-((3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.44g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.20g,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟8)
在(R)-1-((3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(730mg,1.50mmol)中添加4M HCl/乙酸乙酯(5mL,20.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生(R)-N-(3-氟-4-(1- 甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(577mg,1.364mmol,91%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),2.84-3.03(1H,m),3.05-3.18(1H,m),3.22(3H,s),3.35-3.49(3H,m),3.61-3.72(1H,m),3.74(3H,s),5.18(1H,s),6.82-6.92(2H,m),7.25-7.40(3H,m),7.46-7.57(1H,m),8.88-10.32(2H,m),11.32(1H,s).
(步驟9)
於室溫下，取HATU(108mg,0.28mmol)加至含DIEA(0.124mL,0.71mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(33.6mg,0.26mmol)與(R)-N-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯/THF混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(37.0mg,0.074mmol,31.5%)之白色固體。
MS(API)：計算值497.5，實測值498.0(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.26(6H,s),2.87(1H,d,J=15.5Hz),3.14(1H,d,J=8.7Hz),3.19(3H,s),3.43(2H,s),3.74(4H,s),4.02-4.24(1H,m),5.69(1H,s),6.55(1H,s),6.78-6.91(2H,m),7.15-7.28(2H,m,J=5.3Hz),7.39-7.56(2H,m),10.66(1H,s),11.86(1H,brs).
實施例70
(1R)-N-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(108mg,0.28mmol)加至含DIEA(0.124mL,0.71mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(37.2mg,0.26mmol)與(R)-N-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)之DMF(2mL)溶液中，攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(12.00mg,0.023mmol,9.92%)之白色固體。
MS(API)：計算值511.5，實測值512.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.26(6H,s),2.85(1H,brs),3.13(1H,s),3.19(3H,s),3.42(2H,s),3.63(1H,s),3.73(3H,s),3.86-4.14(3H,m),5.67(1H,s),5.90(1H,s),6.74-6.88(2H,m),7.11-7.27(2H,m),7.37-7.54(2H,m),10.54(1H,s),11.12(1H,brs).
實施例71
N-(4-(2,2-二甲基丙基)-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用3-氟-4-新戊基苯胺，依實施例65之相同方式進 行反應與純化，合成標題化合物。
實施例72
(1R)-N-(3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
取含2-氯-5-硝基苯甲腈(19.5g,106.81mmol)、HMDS(43.7mL,213.62mmol)、Pd2(dba)3(2.93g,3.20mmol)、2’-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯]-2-胺(3.28g,9.61mmol)、水(3.85g,213.62mmol)與乙酸鋰(35.2g,534.06mmol)之DMF(400mL)溶液於氬氣環境與100℃下攪拌5小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→5%乙酸乙酯/己烷)，產生5-硝基-2-(三甲基矽基)苯甲腈(13.2g,59.9mmol,56.1%)之白色固體。
(步驟2)
取含5-硝基-2-(三甲基矽基)苯甲腈與10%鈀-碳(1.32g,0.62mmol,50%濕物)之甲醇(260mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌5小時。過濾去除×觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→20%乙酸乙酯/己烷)，產生5-胺基-2-(三甲基矽基)苯甲腈(9.56g,50.2mmol,84%)之白色固體。
(步驟3)
於室溫下，在含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-1-羧酸(1.776g,5.78mmol)、DMAP(0.706g,5.78mmol)與DIEA(4.59mL,26.27mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液中添加T3P(6.18mL,10,5lmmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，自乙醚/己烷中結晶，產生1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(758mg,1.580mmol,30.1%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.38(9H,s),1.53(9H,s),2.81-2.99(2H,m),3.50-3.75(2H,m),3.80(3H,s),5.57-5.69(1H,m),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.19(1H,brs),7.48(1H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.90(1H,d,J=2.1Hz),8.82-9.44(1H,m).
(步驟4)
採用掌性管柱層析法離析1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(758mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(310mg,>99.5% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
於室溫下，取冷卻之TFA(3.0mL)加至(R)-1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(310mg,0.65mmol)中，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸氫鈉水溶液直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(228.6mg,0.602mmol,93%)之白色固體。
(步驟6)
於室溫下，在含(R)-N-(3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.26mmol)、DIEA(0.090mL,0.53mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(45.2mg,0.32mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(120mg,0.32mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(46.6mg,0.092mmol,35.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值504.6，實測值505.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.34(9H,s),2.76-2.92(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.50-3.65(1H,m),3.73(3H,s),3.90-4.18(3H,m),5.74(1H,s),5.79-5.94(1H,m),6.74-6.92(2H,m),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.06(1H,d,J=1.9Hz),10.77(1H,s),11.14(1H,brs).
實施例73
(1R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，在含3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.2g,6.55mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(2.213g,7.20mmol)、DMAP(0.880g,7.20mmol)與DIEA(5.72mL,32.73mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液中添加T3P(11.55mL,19.64mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，自乙醚/己烷中結晶，產生1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.75g,3.70mmol,56.6%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.52(9H,s),2.75-2.97(2H,m),3.46-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.60(1H, brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.26-7.33(2H,m),7.39(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),8.95(1H,brs).
(步驟2)
於室溫下，取冷卻之TFA(3.0mL)加至1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(794mg,1.68mmol)，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。使用冰與碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物之pH至8。然後使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(642.6mg,1.725mmol,103%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,d,J=0.8Hz),2.68-2.98(2H,m),3.08-3.26(2H,m),3.78(3H,s),4.74(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.11-7.20(1H,m),7.23-7.30(1H,m),7.37-7.52(2H,m),9.49(1H,brs)(未觀察到可交換之1H).
(步驟3)
於0℃下，在含N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.27mmol)、DIEA(0.092mL,0.54mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(46.1mg,0.32mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(122mg,0.32mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水 洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(35.3mg,0.071mmol,26.4%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.21-0.28(9H,m),2.72-2.90(1H,m),3.03-3.21(1H,m),3.49-3.66(1H,m),3.69-3.76(3H,m),3.87-4.14(3H,m),5.64-5.73(1H,m),5.82-5.95(1H,m),6.78-6.87(2H,m),7.25-7.38(2H,m),7.41-7.53(2H,m),10.64(1H,s),11.12(1H,brs).
(步驟4)
採用掌性管柱層析法離析N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(380mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生標題化合物(160mg,>98.8% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值497.6，實測值498.1(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IC(1F001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇/乙酸=500/500/1
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 25+8.0(c 0.2550，甲醇)
實施例74
(1R)-N-(4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-胺，依實施例65之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例75
(1R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於-10℃下，取氫化鈉(60%油，0.563g,14.07mmol)慢慢加至含三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(3.01g,14.07mmol)與2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.5g,11.73mmol)之THF(100mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)，產生1-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-2-氟-4-硝基苯(2.88g,10.39mmol,89%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36(6H,d,J=0.8Hz),3.67(2H,td,J=15.3,3.8Hz),3.74(2H,s),5.83-6.33(1H,m),7.57-7.69(1H,m),7.98-8.09(2H,m).
(步驟2)
取含1-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-2-氟-4-硝基苯(2.88g,10.39mmol)與10%鈀-碳(300mg,0.014mmol,50%濕物)之甲醇(100mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯胺(2440mg,9.87mmol,95%)之褐色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.23(6H,s),3.56(2H,s),3.57-3.70(2H,m),5.19(2H,s),5.86-6.27(1H,m),6.21-6.34(2H,m),6.82-7.01(1H,m)。
(步驟3)
於室溫下，取T3P(3.61mL,6.07mmol)加至含4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯胺(1g,4.04mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.243g,4.04mmol)、DIEA(3.53mL,20.22mmol)與DMAP(0.544g,4.45mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層經碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→70%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.508g,0.947mmol,23.41%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.22-1.46(15H,m),2.74(1H, d,J=15.5Hz),3.05(1H,brs),3.33-3.50(1H,m),3.54-3.69(4H,m),3.72(3H,s),3.86-4.03(1H,m),5.24-5.48(1H,m),5.82-6.34(1H,m),6.71-6.89(2H,m),7.13-7.31(2H,m),7.37-7.54(2H,m),10.30-10.61(1H,m).
(步驟4)
採用掌性管柱層析法離析1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.508g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(230mg,>99.8% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
於室溫下，在(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(230mg,0.43mmol)中添加4M HCl/乙酸乙酯(5mL,20.00mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟 苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(207mg,0.438mmol,102%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.31(6H,s),2.87-3.03(1H,m),3.06-3.15(1H,m),3.40(1H,d,J=12.8Hz),3.59-3.73(5H,m),3.74(3H,s),5.20(1H,s),5.85-6.31(1H,m),6.81-6.95(2H,m),7.27-7.40(3H,m),7.46-7.59(1H,m),9.36(1H,brs),9.95(1H,brs),11.36(1H,s).
(步驟6)
於室溫下，取HATU(105mg,0.27mmol)加至含DIEA(0.111mL,0.63mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(32.8mg,0.25mmol)與(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.21mmol)之DMF(2mL)溶液中，攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(28.0mg,0.051mmol,24.19%)之白色固體。
MS(API)：計算值547.5，實測值546.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.22-1.33(6H,m),2.87(1H,d,J=17.0Hz),3.08-3.22(1H,m),3.54-3.69(4H,m),3.74(4H,s),4.08-4.23(1H,m),5.69(1H,s),5.83-6.28(1H,m),6.55(1H,s),6.79-6.90(2H,m),7.17-7.30(2H,m),7.42-7.58(2H,m),10.67(1H,s),11.67-12.08(1H,m).
實施例77
(5R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
採用掌性管柱層析法離析5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(3.47g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.47g,>99.9% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值468.5，實測值469.1(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=600/400
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
於室溫下，取冷卻之TFA(20mL)加至(R)-5-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.47g,3.21mmol)中，且於室溫下攪拌混合物15分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基) -2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(1.05g,2.94mmol,91%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,d,J=0.8Hz),1.75(1H,brs),2.74-2.85(1H,m),2.87-2.99(1H,m),3.13-3.29(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd),7.20(1H,t),7.43(1H,dd,J=14.4,2.3Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),9.44(1H,s).
(步驟3)
於室溫下，取HATU(249mg,0.65mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(180mg,0.50mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(78mg,0.60mmol)與DIEA(175μL,1.00mmol)之DMF(2.5mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(110.6mg,0.236mmol,46.9%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(9H,s),2.83(1H,s),3.00-3.10(1H,m),3.15-3.29(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.93(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.97(1H,s),6.58(1H,s),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd),7.21(1H,t),7.36-7.44(2H,m),8.96(1H,s).
實施例78
(5R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基) 乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(249mg,0.65mmol)加至含(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(180mg,0.50mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(86mg,0.60mmol)與DIEA(175μL,1.00mmol)之DMF(2.5mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，自二異丙基醚/己烷中結晶，產生標題化合物(95.0mg,0.197mmol,39.1%)之白色結晶。
MS(API)：計算值482.5，實測值483.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(9H,s),2.88-3.01(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.89(3H,s),3.91-4.00(4H,m),5.96(1H,s),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.10(1H,t),7.24-7.31(2H,m),7.44(1H,d,J=8.7Hz),9.07(1H,s).
實施例79
(5R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，取T3P(8.45mL,14.21mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(2.92g,9.47mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.736g,9.47 mmol)、DIEA(8.25mL,47.35mmol)與DMAP(1.273g,10.42mmol)之乙酸乙酯(70mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用冷卻之己烷洗滌沉澱物，產生5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(3.66g,7.73mmol,82%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),1.53(9H,s),2.84-3.03(2H,m),3.46(1H,brs),3.92(3H,s),4.01-4.12(1H,m),5.59(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.29(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.39(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.47(1H,brs),8.94(1H,brs).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(3.66g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.76g,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=600/400
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於室溫下，取冷卻之TFA(24mL)加至(R)-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.76g,3.72mmol)中，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(1.37g,3.67mmol,99%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),2.00(1H,brs),2.75-2.86(1H,m),2.87-2.99(1H,m),3.14-3.30(2H,m),3.90(3H,s),4.60(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,dd),7.25-7.32(1H,m),7.44(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),9.55(1H,brs).
(步驟4)
於室溫下，取HATU(249mg,0.65mmol)加至含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(188mg,0.50mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(78mg,0.60mmol)與DIEA(175μL,1.00mmol)之DMF(2.5mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗 滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(94.5mg,0.195mmol,38.7%)之白色固體。
MS(API)：計算值484.6，實測值485.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),2.83(1H,s),3.01-3.10(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.93(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.97(1H,s),6.58(1H,s),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.30(1H,dd),7.36-7.44(2H,m),9.07(1H,s).
[α]D 25+91.9(c 0.2500，甲醇)
實施例80
(5R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(249mg,0.65mmol)加至含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(188mg,0.50mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(86mg,0.60mmol)與DIEA(175μL,1.00mmol)之DMF(2.5mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，自二異丙基醚/己烷中結晶，產生標題化合物(97.8mg,0.196mmol,39.0%)之白色結晶。
MS(API)：計算值498.6，實測值499.1(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.25(9H,s),2.88-3.02(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.89(3H,s),3.91-3.99(4H,m),5.96(1H,s),5.99(1H,s),6.65(1H,d,J=8.7Hz),7.00(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.25-7.30(2H,m),7.44(1H,d,J=8.3Hz),9.12(1H,s).
[α]D 25+105.8(c 0.2500，甲醇)
實施例81
(1R)-N-(4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-胺，依實施例3之相同方式進行反應、純化與離析，合成標題化合物。
實施例82
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
於室溫下，在含3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(700mg,3.48mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1176mg,3.83mmol)、DMAP(467mg,3.83mmol)與DIEA(3.04mL,17.39mmol)之乙酸乙酯(6.0mL)溶液中添加T3P(6.14mL,10.43mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。 使用乙醚/己烷洗滌沉澱物，產生1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(994.1mg,2.026mmol,58.3%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),1.52(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.51-3.75(2H,m),3.80(3H,s),5.58(1H,brs),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.97-7.07(2H,m),7.19(1H,brs),9.11(1H,brs).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(900mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(410mg,>99.6% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於室溫下，取冷卻之TFA(4.5mL)加至(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(439mg,0.89mmol)中，且於室溫下攪 拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(246mg,0.630mmol,70.4%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,d,J=1.1Hz),2.23(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.14(2H,t,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.63(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.17(1H,dd),7.24-7.30(1H,m),7.45(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),9.45(1H,s).
(步驟4)
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.20mmol)、二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(28.1mg,0.25mmol)與TEA(0.034mL,0.25mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(42.2mg,0.084mmol,40.8%)之白色固體。
MS(API)：計算值504.6，實測值503.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.63-1.82(2H,m),2.18-2.32(3H,m),2.36-2.49(1H,m),2.52-2.61(1H,m), 2.72-2.88(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.43-3.56(1H,m),3.73(3H,s),5.56-5.67(1H,m),6.77-6.86(2H,m),7.15-7.25(2H,m),7.46(1H,d,J=9.1Hz),10.76(1H,s),12.01(1H,brs).
[α]D 25-6.6(c 0.2500，甲醇)
實施例83
4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
使用二氫呋喃-2,5-二酮，依實施例82之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例84
(1R)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-2-(氰基乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
取HATU(222mg,0.58mmol)加至含DIEA(0.255mL,1.46mmol)、2-氰基乙酸(45.5mg,0.54mmol)與(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(200mg,0.49mmol)之DMF(5mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(154mg,0.349mmol,71.7%)之白色固體。
MS(API)：計算值441.5，實測值440.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.38(9H,t,J=1.9Hz),2.79-2.94(1H,m),3.01-3.21(1H,m),3.40-3.52(1H,m),3.73(3H, s),3.86-4.02(1H,m),4.08-4.39(2H,m),5.62(1H,s),6.84(2H,dd,J=4.3,1.7Hz),7.06-7.30(2H,m),7.41-7.52(1H,m),10.69(1H,s).
實施例85
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，在含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、DIEA(0.061mL,0.36mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(30.8mg,0.22mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(82mg,0.22mmol)中，於室溫下攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(39.0mg,0.076mmol,42.2%)之白色結晶。
MS(API)：計算值515.6，實測值516.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.71-2.90(1H,m),3.05-3.21(1H,m),3.49-3.64(1H,m),3.73(3H,s),3.90-4.14(3H,m),5.59-5.72(1H,m),5.82-5.93(1H,m),6.79-6.88(2H,m),7.13-7.25(2H,m),7.47(1H,d,J=9.4Hz),10.72-10.83(1H,m),11.12(1H,s).
實施例86
5-((1R)-1-((4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基) -6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
於氬氣環境與-78℃下，在含1,3-二氟-5-硝基苯(3g,18.86mmol)與氯(乙基)二甲基矽烷(3.47g,28.29mmol)之THF(45mL)溶液中添加1.9M NaHMDS/THF溶液(12.90mL,24.51mmol)，混合物於-78℃下攪拌1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；己烷)，產生(2,6-二氟-4-硝基苯基)(乙基)二甲基矽烷(2.93g,11.94mmol,63.3%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.36-0.42(6H,m),0.83-0.92(2H,m),0.93-1.03(3H,m),7.61-7.70(2H,m).
(步驟2)
取含(2,6-二氟-4-硝基苯基)(乙基)二甲基矽烷(2.9g,11.82mmol)與10%鈀-碳(300mg,0.14mmol,50%濕物)之甲醇(50mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌5小時。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→20%甲醇/乙酸乙酯)，產生4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯胺(2.32g,10.77mmol,91%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.24-0.32(6H,m),0.70-0.83(2H,m),0.89-1.00(3H,m),3.89(2H,brs),6.05-6.14(2H,m).
(步驟3)
於室溫下，在含4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯胺(700mg,3.25mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1099mg,3.58mmol)、DMAP(437mg,3.58mmol)與DIEA(2.84mL,16.26mmol)之乙酸乙酯(20mL)溶液中添加T3P(5.74mL,9.75mmol)，混合物於80℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，自乙醚/己烷中結晶，產生1-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(983.2mg,1.948mmol,59.9%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26-0.34(6H,m),0.72-0.86(2H,m),0.92(3H,q,J=7.4Hz),1.52(9H,s),2.74-2.98(2H,m),3.46-3.75(2H,m),3.80(3H,s),5.58(1H,brs),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.96-7.07(2H,m),7.19(1H,brs),9.11(1H,brs).
(步驟4)
採用掌性管柱層析法離析1-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.0g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.48g,>99.8% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
於室溫下，取冷卻之TFA(4.5mL)加至(R)-1-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(475mg,0.94mmol)，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用乙醚/IPE洗滌沉澱物，產生(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(853.8mg,2.111mmol,224%)之白色結晶。
(步驟6)
取含(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(160mg,0.40mmol)、二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(54.2mg,0.47mmol)與TEA(0.066mL,0.47mmol)之THF(4.0mL)溶液於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合 物(85.7mg,0.165mmol,41.8%)之白色結晶。
MS(API)：計算值518.6，實測值519.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.28(6H,s),0.66-0.80(2H,m),0.83-0.94(3H,m),1.64-1.82(2H,m),2.17-2.32(3H,m),2.35-2.61(1H,m),2.70-2.88(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.42-3.57(1H,m),3.73(3H,s),3.95-4.09(1H,m),5.56-5.65(1H,m),6.77-6.87(2H,m),7.14-7.26(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.76(1H,s),12.01(1H,s).
[α]D 25-7.6(c 0.2500，甲醇)
實施例87
4-((1R)-1-((4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
使用二氫呋喃-2,5-二酮，依實施例86之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例88
(1R)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，在含(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.20mmol)、DIEA(0.068mL,0.40mmol)與2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(34.0mg,0.24mmol)之DMF(2.0mL)溶液中添加HATU(90mg,0.24mmol)，攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌， 及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(24.9mg,0.047mmol,23.77%)之白色結晶。
MS(API)：計算值529.6，實測值530.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.28(6H,s),0.67-0.79(2H,m),0.83-0.93(3H,m),2.75-2.90(1H,m),3.05-3.22(1H,m),3.48-3.63(1H,m),3.73(3H,s),3.90-4.15(3H,m),5.58-5.73(1H,m),5.82-5.95(1H,m),6.76-6.90(2H,m),7.13-7.27(2H,m),7.40-7.53(1H,m),10.72-10.86(1H,m),11.11(1H,brs).
實施例89
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮，依實施例3之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例90
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮，依實施例65之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例91
((1R)-1-((4-第三丁基-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(側氧基)乙酸
使用2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙酸，依實施例12之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例92
6-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-6-側氧基己酸
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、氧雜環庚烷-2,7-二酮(27.6mg,0.22mmol)與TEA(0.030mL,0.22mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌5小時，反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(9.9mg,0.019mmol,10.65%)之白色固體。
MS(API)：計算值518.6，實測值519.2(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.41-1.67(4H,m),2.12-2.31(1H,m),2.36-2.61(3H,m),2.66-2.89(1H,m),3.00-3.19(1H,m),3.43-3.60(1H,m),3.72(3H,s),3.95-4.11(1H,m),5.61(1H,s),6.82(2H,d,J=9.8Hz),7.19(2H,d,J=9.8Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),10.74(1H,s),11.97(1H,s).
實施例93
(2-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲 氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)乙酸
使用1,4-二 烷-2,6-二酮，依實施例92之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例94
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-5-側氧基戊酸
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、4-甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(27.6mg,0.22mmol)與TEA(0.030mL,0.22mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌3小時，反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(42.8mg,0.083mmol,46.0%)之白色固體。
MS(API)：計算值518.6，實測值517.1(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),0.82-0.99(3H,m),2.04-2.20(1H,m),2.21-2.41(3H,m),2.42-2.61(1H,m),2.75-2.89(1H,m),3.03-3.21(1H,m),3.45-3.59(1H,m),3.73(3H,s),3.97-4.10(1H,m),5.62(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.14-7.25(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.77(1H,s),12.04(1H,brs).
實施例95
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-5-側氧基戊酸
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、4,4-二甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(30.6mg,0.22mmol)與TEA(0.030mL,0.22mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌3小時，反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(46.8mg,0.088mmol,49.0%)之白色固體。
MS(API)：計算值532.7，實測值531.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.09(6H,d,J=1.1Hz),2.25-2.44(2H,m),2.56-2.86(2H,m),3.04-3.19(1H,m),3.45-3.61(1H,m),3.73(3H,s),3.96-4.15(2H,m),5.57-5.70(1H,m),6.76-6.89(2H,m),7.14-7.25(2H,m),7.45(1H,d,J=9.1Hz),10.77(1H,s),11.93(1H,brs).
實施例96
(1R)-2-(胺基(側氧基)乙醯基)-N-(4-第三丁基-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
由實施例91之化合物進行醯胺化反應，合成標題化合物。
實施例97
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於0℃下，取丙二酸二乙酯(44.8g,280mmol)加至含氫化鈉(60%油，28.0g,700mmol)之THF(280mL)懸浮液中， 且於室溫下攪拌混合物1小時。然後，於0℃下添加1,2,3-三氟-5-硝基苯(24.79g,140mmol)，且於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(42g)之無色油狀物。
將如上所得之2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(42g)於乙酸(200mL)、水(150mL)與濃硫酸(50mL)混合溶劑之溶液，於回流下加熱18小時，反應混合物減壓濃縮。在殘渣中添加水，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層經10%碳酸鈉水溶液進行反萃取，水層經2N鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g,128mmol,92.0%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.79(2H,s),7.81-8.24(2H,m),12.93(1H,brs).
(步驟2)
取含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g,128.5mmol)與濃硫酸(1.0mL)之甲醇(260mL)溶液於回流下加熱18小時。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液中和，添加乙酸乙酯與水。有機層經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→100%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(28.71g,128.5mmol,97.0%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.75(3H,s),3.80(2H,s), 7.80-7.85(2H,m).
(步驟3)
於0℃下，在含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10.7g,50.20mmol)與碘甲烷(12.55mL,200.79mmol)之DMF(100mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，5.02g,125.49mmol)，混合物於0℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(12.10g,50.2mmol,100%)之黃色結晶。
(步驟4)
取含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(3.2g,12.35mmol)與10%鈀-碳(1.314g,0.617mmol,50%濕物)之甲醇(30mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.87g,12.52mmol,101%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.59(6H,t,J=1.7Hz),3.69(3H,s),3.77(2H,brs),6.00-6.25(2H,m).
(步驟5)
於0℃下，在含2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.8g,12.22mmol)與α-氯-4-甲氧基甲苯(3.48mL, 25.65mmol)之DMF(50mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，1.075g,26.87mmol)，混合物於0℃下攪拌4小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.470g,5.26mmol,43.1%)之橙色油狀物。
(步驟6)
於0℃下，在含2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.17g,4.62mmol)之THF(30mL)溶液中添加1M DIBAL-H/THF溶液(13.87mL,13.87mmol)，混合物於0℃下攪拌5小時。再於0℃下添加1M DIBAL-H/THF溶液(1.0mL,1.0mmol)，混合物於0℃下攪拌1.5小時。在反應混合物中添加1N鹽酸與水，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.310g,2.97mmol,64.2%)之無色油狀物。
(步驟7)
於0℃下，在含2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.31g,2.97mmol)與碘甲烷 (0.278mL,4.45mmol)之DMF(10mL)溶液中添加氫化鈉(60%油，0.154g,3.86mmol)，混合物於0℃下攪拌4小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→40%乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(1.000g,2.195mmol,74.0%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.37-1.42(6H,m),3.33(3H,s),3.50(2H,s),3.80(6H,s),4.46(4H,s),6.08-6.24(2H,m),6.86(4H,d,J=8.3Hz),7.11(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟8)
取含3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(1g,2.20mmol)之TFA(10mL)溶液於室溫下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，在所得殘渣中添加乙酸乙酯。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(0.470g,2.184mmol,99%)之淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40(6H,t,J=2.5Hz),3.32(3H,s),3.50(2H,s),3.69(2H,brs),6.07-6.16(2H,m).
(步驟9)
於室溫下，在含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-1-羧酸(671mg,2.18mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(470mg,2.18mmol)、DIEA(1.907mL,10.92mmol)與DMAP(267mg,2.18mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液中添加T3P(3.85mL,6.55mmol)，於60℃下攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→60%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；5→60%乙酸乙酯/己烷)，使用乙酸乙酯/己烷洗滌沉澱物，產生1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(440mg,0.872mmol,39.9%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(6H,t,J=2.3Hz),1.51(9H,s),2.72-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.46-3.75(4H,m),3.80(3H,s),5.57(1H,brs),6.73(1H,s),6.81(1H,dd,J=8.5,2.8Hz),6.94-7.11(2H,m),7.10-7.20(1H,m),8.93(1H,brs).
(步驟10)
採用掌性管柱層析法離析1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(440mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(200mg,>99.9% ee)之白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟11)
於室溫下，在含(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(200mg,0.40mmol)之乙酸乙酯(3mL)溶液中添加4M HCl/乙酸乙酯(4mL)，攪拌混合物一夜。反應混合物減壓濃縮，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(175mg,0.397mmol,100%)之白色結晶。
(步驟12)
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(50mg,0.11mmol)、DIEA(0.048mL,0.27mmol)、3-羥基-1,2- 唑-5-羧酸(17.56mg,0.14mmol)與COMU(58.3mg,0.14mmol)之DMF(2mL)溶液於0℃下攪拌1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷，0→20%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(37.0mg,0.072mmol,63.3%)之褐色結晶。
MS(API)：計算值515.5，實測值514.0(M-H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36(6H,s),2.79-2.95(1H,m),3.07-3.23(4H,m),3.45(2H,s),3.64-3.82(4H,m),3.93-4.25(1H,m),5.54-5.70(1H,m),6.58(1H,s),6.76-6.94(2H,m),7.19(2H,d,J=13.2Hz),7.44-7.58(1H,m),10.80(1H,s),11.81(1H,brs).
[α]D 25-19.4(c 0.2520，甲醇
實施例98
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(48mg,0.11mmol)、DIEA(0.046mL,0.26mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(18.69mg,0.13mmol)與HATU(49.7mg,0.13mmol)之DMF(2mL)溶液於0℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷，0→90%甲醇/乙酸乙酯)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生標題化合物(31.0mg,0.059mmol,53.8%)之白色結晶。
MS(API)：計算值529.5，實測值530.1(M+H)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.35(6H,s),2.75-2.90(1H,m),3.04-3.16(1H,m),3.19(3H,s),3.44(2H,s),3.51-3.63 (1H,m),3.73(3H,s),3.88-4.17(3H,m),5.62(1H,s),5.91(1H,s),6.75-6.91(2H,m),7.17(2H,d,J=13.2Hz),7.47(1H,d,J=9.4Hz),10.68(1H,s),11.11(1H,brs).
實施例99
(1R)-N-(3-氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用2-(4-胺基-2-氟苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮，依實施例3之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例100
(1R)-N-(6-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用6-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氟吡啶-3-胺與3,3,3-三氟丙酸，依實施例65之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
實施例101
(1R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(步驟1)
於室溫下，在含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(5g,15.56mmol)、DIEA(5.43mL,31.12mmol)與DMAP(0.190g,1.56mmol)之THF(30mL)溶液中添 加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲磺醯胺(8.34g,23.34mmol)，且於室溫下攪拌混合物3小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，再經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(7.44g,16.41mmol,105%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.31(3H,m),1.45-1.53(9H,m),2.82-2.99(2H,m),3.60-3.77(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.28-5.69(1H,m),7.01-7.19(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.7,3.8Hz).
(步驟2)
取含6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(7.44g,16.41mmol)、Pd(PPh3)4(0.948g,0.82mmol)與氰化鋅(2.119g,18.05mmol)之DMF(100mL)溶液於100℃下攪拌一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→60%乙酸乙酯/己烷)，產生6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(4.92g,14.89mmol,91%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.18-1.33(3H,m),1.42-1.53 (9H,m),2.78-3.03(2H,m),3.62-3.78(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.38-5.71(1H,m),7.40-7.55(2H,m),7.58-7.69(1H,m).
(步驟3)
於室溫與氬氣環境下，在含雷氏鎳觸媒(NDHT-90)(0.5g)與6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(0.5g,1.51mmol)之乙酸(5.00mL)、吡啶(10mL)與水(5mL)混合溶劑之混合物中添加次磷酸鈉單水合物(2.5g,23.59mmol)，混合物於60℃下攪拌3小時，再於100℃下一夜。使用乙酸乙酯過濾去除觸媒，濾液使用氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→70%乙酸乙酯/己烷)，產生6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(0.430g,1.290mmol,85%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45-1.53(9H,m),2.80-3.13(2H,m),3.63-3.97(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.44-5.72(1H,m),7.61-7.80(3H,m),9.99(1H,s).
(步驟4)
於0℃下，在含6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(430mg,1.29mmol)之甲醇(10mL)溶液中添加硼氫化鈉(24.40mg,0.64mmol)，且於室溫下攪拌混合物20分鐘。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，使 用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(390mg,1.163mmol,90%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23-1.30(3H,m),1.37-1.51(9H,m),1.67(1H,brs),2.70-3.05(2H,m),3.66-3.84(2H,m),4.11-4.21(2H,m),4.67(2H,s),5.28-5.64(1H,m),7.13-7.25(2H,m),7.44-7.54(1H,m).
(步驟5)
於0℃下，在含6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(390mg,1.16mmol)與甲磺醯氯(0.135mL,1.74mmol)之THF(10mL)溶液中添加TEA(0.243mL,1.74mmol)，且於室溫下攪拌混合物1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(500mg,1.209mmol,104%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.30(3H,m),1.44-1.51(9H,m),2.78-3.05(5H,m),3.70-3.92(2H,m),4.16(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2H,s),5.37-5.65(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.49-7.59(1H,m).
(步驟6)
於室溫下，在含6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(500mg,1.21 mmol)之甲醇(5mL)溶液中添加TEA(0.337mL,2.42mmol)，混合物於70℃下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→60%乙酸乙酯/己烷)，產生6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(169mg,0.484mmol,40.0%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.30(3H,m),1.43-1.53(9H,m),2.73-3.06(2H,m),3.40(3H,s),3.67-3.84(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.42(2H,s),5.22-5.64(1H,m),7.05-7.22(2H,m),7.42-7.56(1H,m).
(步驟7)
於室溫下，在含6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(160mg,0.46mmol)之甲醇(5mL)、THF(5.00mL)與水(5.00mL)混合溶劑之溶液中添加氫氧化鋰(65.8mg,2.75mmol)，混合物於60℃下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮。在所得殘渣中添加乙酸乙酯。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(148mg,0.461mmol,101%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.57(9H,m),2.77-3.02(2H,m),3.39(3H,s),3.60-3.90(2H,m),4.42(2H,s),5.23-5.66(1H,m),7.07-7.22(2H,m),7.45(1H,d,J=7.6Hz)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟8)
於室溫下，在含2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(148mg,0.46mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(84mg,0.46mmol)、DIEA(0.402mL,2.30mmol)與DMAP(56.3mg,0.46mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液中添加T3P(0.813mL,1.38mmol)，混合物於60℃下攪拌48小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→40%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(178mg,0.366mmol,79%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.52(9H,s),2.80-3.01(2H,m),3.39(3H,s),3.49-3.85(2H,m),4.44(2H,s),5.64(1H,brs),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.21(2H,d,J=10.6Hz),7.26-7.32(2H,m),7.38(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),8.95(1H,brs).
(步驟9)
於0℃下，取冷卻之TFA(2mL)加至1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(178mg,0.37mmol)中，且於室溫下攪拌混合物2分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中。然後使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，並減壓蒸發溶劑。在所得殘渣中添加於0℃下冷卻之TFA(2mL)，且於室溫下攪拌混合物7分鐘。 添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中。然後使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑，產生N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(141mg)之粗產物。採用其總量用於下一個步驟。
(步驟10)
取含步驟9所得之N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(141mg)、DIEA(0.076mL,0.44mmol)、2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙酸(62.6mg,0.44mmol)與HATU(166mg,0.44mmol)之DMF(4mL)溶液於0℃下攪拌1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(96mg,0.188mmol,51.4%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.18-0.29(9H,m),2.87(1H,d,J=15.1Hz),3.13(1H,d,J=4.5Hz),3.27(3H,s),3.64(1H,t,J=8.1Hz),3.89-4.16(3H,m),4.36(2H,s),5.75(1H,s),5.91(1H,s),7.13-7.23(2H,m),7.24-7.38(2H,m),7.45(1H,d,J=11.3Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),10.70(1H,s),11.11(1H,s).
(步驟11)
採用掌性管柱層析法離析N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(2-(3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(96mg)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生標題化合物(45mg,>99.8% ee)之白色固體。
MS(API)：計算值511.6，實測值512.1(M+H)
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇/乙酸=500/500/1
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
[α]D 25+16.8(c 0.2505，甲醇)
實施例1至101說明之化合物如下(表1-1至表1-11)。
實施例102
(1R)-N-(6-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用6-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氟吡啶-3-胺與2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸，依實施例65之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(6H,s),2.84(1H,d,J=17.0Hz),3.10(1H,brs),3.62(3H,td,J=15.1,3.8Hz),3.73(5H,s),3.86-4.15(3H,m),5.68(1H,s),5.79-6.28(1H,m),5.91(1H,s),6.78-6.88(2H,m),7.49(1H,d,J=9.8Hz),7.87(1H,d,J=14.7Hz),8.45(1H,s),10.84(1H,s),11.10(1H,s).
實施例103
(1R)-2-(氰基乙醯基)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，取8M氫氧化鈉水溶液(10mL,80.00mmol)加至含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2g,7.72mmol)之乙醇(30mL)混合物中，並攪拌混合物3小時。於 室溫下使用1N鹽酸調整混合物之pH至4，添加乙酸乙酯，分離有機層。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸(1.650g,6.73mmol,87%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.58(6H,t,J=1.9Hz),7.88-8.17(2H,m),12.80(1H,brs)(未觀察到來自COOH之波峰)
(步驟2)
於室溫下，取HATU(3.07g,8.08mmol)加至含DIEA(2.351mL,13.46mmol)、吡咯啶(0.674mL,8.08mmol)與2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸(1.65g,6.73mmol)之DMF(10mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→70%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮(1.940g,6.50mmol,97%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.56(6H,t,J=2.1Hz),1.61-1.74(4H,m),2.76(2H,brs),3.33(2H,brs),7.78-8.25(2H,m).
(步驟3)
取含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮(1.94g,6.50mmol)與10%鈀-碳(200mg,1.88mmol,50%濕物)之甲醇(30mL)溶液於氫氣環境(1atm)與室 溫下攪拌一夜。過濾去除觸媒，取濾液減壓濃縮，產生2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮(1650mg,6.15mmol,95%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.42(6H,s),1.65(4H,brs),2.86(2H,brs),3.29(2H,brs),5.61(2H,s),6.03-6.22(2H,m).
(步驟4)
於室溫下，取T3P(5.49mL,9.22mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.89g,6.15mmol)、2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-酮(1.65g,6.15mmol)、DIEA(5.37mL,30.75mmol)與DMAP(0.826g,6.76mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液中，混合物於70℃下攪拌15小時。添加水(350mL)至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物2次。有機層使用碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生粗產物1-((3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(3.16g,5.67mmol,92%)之黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.21-1.70(19H,m),2.75(3H,dd,J=10.8,4.3Hz),3.08(1H,d,J=10.6Hz),3.22-3.50(3H,m),3.73(3H,s),3.97(1H,brs),5.21-5.45(1H,m),6.75-6.90(2H,m),7.27(2H,d,J=12.1Hz),7.45(1H,d,J=7.9Hz),10.33-10.88(1H,m).
(步驟5)
採用掌性管柱層析法離析粗產物1-((3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.98g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(450mg,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-1-((3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(460mg,>99% ee)。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟6)
取4N HCl/乙酸乙酯(5mL,20.00mmol)加至(R)-1-((3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(450mg,0.81mmol)中，且於室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物減壓濃縮，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(380mg,0.769mmol,95%)之白色固體。
MS(API)：計算值493.7，實測值456.2(M-HCl-H)
(步驟7)
於室溫下，取HATU(41.6mg,0.11mmol)加至含DIEA(0.048mL,0.27mmol)、2-氰基乙酸(9.30mg,0.11mmol)與(R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(45mg,0.09mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→20%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(19.00mg,0.036mmol,39.8%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.47(6H,s),1.64(4H,brs),2.69-2.92(3H,m),3.02-3.18(1H,m),3.37-3.50(3H,m),3.73(3H,s),3.89-4.03(1H,m),4.08-4.42(2H,m),5.61(1H,s),6.77-6.91(2H,m),7.25(2H,d,J=12.1Hz),7.40-7.54(1H,m),10.77(1H,s).
實施例104
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(41.6mg,0.11mmol)加至含DIEA (0.048mL,0.27mmol)、3,3,3-三氟丙酸(14.00mg,0.11mmol)與(R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(45mg,0.09mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→80%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(30.0mg,0.053mmol,58.0%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.47(6H,s),1.64(4H,brs),2.67-2.94(3H,m),3.05-3.20(1H,m),3.23-3.30(2H,m),3.39-3.56(1H,m),3.73(3H,s),3.76-3.86(1H,m),3.87-3.98(1H,m),3.98-4.14(1H,m),5.62(1H,s),6.80-6.89(2H,m),7.25(2H,d,J=12.1Hz),7.48(1H,d,J=9.1Hz),10.78(1H,s).
實施例105
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(41.6mg,0.11mmol)加至含DIEA(0.048mL,0.27mmol)、2-(吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽(18.98mg,0.11mmol)與(R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(45mg,0.09mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水 溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→25%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(33.0mg,0.057mmol,62.8%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.46(6H,s),1.63(4H,brs),2.67-2.90(3H,m),3.15(1H,s),3.22-3.30(2H,m),3.59(1H,brs),3.73(3H,s),3.80-4.03(2H,m),4.08-4.21(1H,m),5.62(1H,s),6.79-6.88(2H,m),7.24(2H,d,J=12.1Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.47(1H,d,J=9.1Hz),7.63(1H,d,J=7.6Hz),8.33-8.54(2H,m),10.73(1H,s).
實施例106
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-((5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
於室溫下，取HATU(41.6mg,0.11mmol)加至含DIEA(0.048mL,0.27mmol)、2-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)乙酸鋰(16.18mg,0.11mmol)與(R)-N-(3,5-二氟-4-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(45mg,0.09mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→15%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(28.0mg,0.048mmol,52.8%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.47(6H,s),1.63(4H,brs),2.47(3H,s),2.70-2.95(3H,m),3.07-3.23(1H,m),3.24-3.30(2H,m),3.46-3.65(1H,m),3.74(3H,s),4.05-4.19(1H,m),4.22-4.48(2H,m),5.58(1H,s),6.79-6.92(2H,m),7.24(2H,d,J=12.1Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),10.71(1H,s).
實施例107
(1R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，在含2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.54g,4.79mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.878g,4.79mmol)、DIEA(4.18mL,23.96mmol)與DMAP(0.644g,5.27mmol)之乙酸乙酯(40mL)溶液中添加T3P(8.46mL,14.38mmol)，混合物於60℃下攪拌2小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→40%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.830g,3.76mmol,78%)之白色結晶。
MS(API)：計算值486.7，實測值387.3(M+H-Boc)
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸 第三丁酯(1.80g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.81g,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.83g,>99% ee)，分別為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於0℃下，取冷卻之TFA(12mL)加至(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.83g,1.71mmol)溶液中，混合物於0℃下攪拌3分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物，產生(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(0.600g,1.552mmol,91%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值386.5，實測值387.3(M+H)
(步驟4)
於0℃下，在含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6- (甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(40mg,0.10mmol)、DIEA(0.022mL,0.12mmol)與3-羥基異 唑-5-羧酸(16.03mg,0.12mmol)之DMF(2mL)溶液中添加COMU(53.2mg,0.12mmol)，混合物於0℃下攪拌1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；80→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)，產生標題化合物(44.0mg,0.088mmol,85%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,s),2.84-2.98(1H,m),3.08-3.23(1H,m),3.28(3H,s),3.79(1H,ddd,J=12.5,8.5,4.0Hz),4.11-4.26(1H,m),4.38(2H,s),5.78(1H,s),6.58(1H,s),7.19-7.25(2H,m),7.27-7.40(2H,m),7.41-7.51(1H,m),7.59(1H,d,J=8.7Hz),10.83(1H,s),11.84(1H,brs).
[α]D 25-5.9(c 0.2500，甲醇)
實施例108
((2-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)乙酸
取含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(50mg,0.13mmo1)、4-甲基嗎福林-2,6-二酮(19.84mg,0.15mmol)與TEA(0.021mL,0.15mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙 酯)，產生標題化合物(51.2mg,0.099mmol,77%)之白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.38(3H,s),2.72-2.89(1H,m),2.89-3.00(1H,m),3.01-3.20(2H,m),3.35-3.49(1H,m),3.51-3.66(3H,m),3.73(3H,s),4.06-4.22(1H,m),5.60(1H,s),6.72-6.86(2H,m),7.13-7.26(2H,m),7.39-7.50(1H,m),10.81(1H,s).
實施例109
5-((1R)-1-((4-第三丁基-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
取含(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.27mmol)、二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(45.7mg,0.40mmol)與TEA(0.093mL,0.67mmol)之THF(2.0mL)溶液於室溫下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(52.8mg,0.108mmol,40.5%)之白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.63-1.82(2H,m),2.16-2.32(3H,m),2.35-2.48(1H,m),2.51-2.63(1H,m),2.70-2.88(1H,m),3.04-3.20(1H,m),3.42-3.58(1H,m),3.73(3H,s),5.58-5.65(1H,m),6.76-6.87(2H,m),7.13-7.26(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.76(1H,s),12.03(1H,brs).
[α]D 25-5.7(c 0.252，甲醇)
實施例110
5-((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
取含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(208mg,0.54mmol)、TEA(0.076mL,0.54mmol)與二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(61.4mg,0.54mmol)之THF(4mL)溶液於60℃下攪拌4小時，反應混合物減壓濃縮。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(223mg,0.445mmol,83%)之白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.19-0.29(9H,m),1.64-1.83(1H,m),2.22-2.33(2H,m),2.42(3H,s),2.46-2.62(2H,m),2.75-2.93(1H,m),3.03-3.20(1H,m),3.26(2H,s),3.48-3.64(1H,m),4.03(1H,q,J=6.9Hz),4.36(2H,s),5.74(1H,s),7.11-7.22(2H,m),7.27-7.38(2H,m),7.45(1H,d,J=11.0Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz),10.66(1H,s).
[α]D 25+2.2(c 0.2500，甲醇)
實施例111
(5R)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，在含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.141g,3.7mmol)、4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯胺(0.797g,3.70mmol)、DIEA(3.22mL, 18.50mmol)與DMAP(0.497g,4.07mmol)之乙酸乙酯(27mL)溶液中添加T3P(3.30mL,5.55mmol)，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉溶液、水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用冷卻之己烷過濾收集沉澱物，產生5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.42g,2.81mmol,76%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,t,J=1.5Hz),0.77-0.98(5H,m),1.53(9H,s),2.82-3.03(2H,m),3.44(1H,brs),3.92(3H,s),4.00-4.10(1H,m),5.58(1H,brs),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.99-7.07(2H,m),7.46(1H,brs),9.03(1H,brs).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.41g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(620mg,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(635mg,>99% ee)，分別為白色結晶。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於室溫下，取冷卻之TFA(8.5mL)加至(R)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(617mg,1.22mmol)中，且於室溫下攪拌混合物3分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(478mg,1.179mmol,97%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,t,J=1.5Hz),0.74-0.84(2H,m),0.93(3H,t),1.66(1H,brs),2.74-2.98(2H,m),3.11-3.30(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.13(2H,m),7.81(1H,d,J=8.7Hz),9.59(1H,s).
(步驟4)
取HATU(215mg,0.56mmol)加至含(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(176mg,0.43mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸 (67.2mg,0.52mmol)與DIEA(151μL,0.87mmol)之DMF(2.2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(175.7mg,0.340mmol,78%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,s),0.74-0.84(2H,m),0.93(3H,t),2.84(1H，s),3.02-3.11(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.94(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.95(1H,s),6.60(1H,s),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.01-7.10(2H,m),7.41(1H,d,J=8.7Hz),9.19(1H,s).
實施例112
(5S)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯，依實施例111.之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,s),0.74-0.84(2H,m),0.93(3H,t),2.84(1H,s),3.02-3.11(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.78-3.90(1H,m),3.94(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.95(1H,s),6.60(1H,s),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),9.17(1H,s).
實施例113
(5R)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(216mg,0.57mmol)加至含(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(177mg,0.44mmol)、2-(3-羥基異唑-5-基)乙酸(75.0mg,0.52mmol)與DIEA(152μL,0.87mmol)之DMF(2.2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(87.5mg,0.165mmol,37.8%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(6H,s),0.70-0.81(2H,m),0.91(3H,t),2.91-3.02(2H,m),3.18(1H,dt,J=16.6,4.9Hz),3.88(3H,s),3.90-4.07(4H,m),5.95(1H,s),5.97(1H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.84-6.92(2H,m),7.44(1H,d,J=8.3Hz),9.38(1H,s).
實施例114
5-((5R)-5-((4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
於室溫下，取二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(35.2mg,0.31mmol)加至含(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2- 甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(119mg,0.29mmol)與TEA(45μL,0.32mmol)之THF(2.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物4小時。添加水至反應混合物中，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達4。然後使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(64.6mg,0.124mmol,42.4%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(6H,d,J=1.5Hz),0.69-0.79(2H,m),0.90(3H,t),1.58(1H,brs),2.05-2.19(2H,m),2.44(2H,t,J=6.2Hz),2.56(1H,ddd,J=14.7,8.7,5.7Hz),2.88-3.10(2H,m),3.25(1H,dt,J=16.1,5.5Hz),3.92(3H,s),3.94-4.00(1H,m),4.06(1H,td,J=8.4,4.0Hz),5.85(1H,s),6.63(1H,d,J=8.7Hz),6.77-6.85(2H,m),7.70(1H,d,J=8.3Hz),9.84(1H,s).
實施例115
(5R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
取T3P(4.89mL,8.22mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.69g,5.48mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.982g,5.48mmol)、DIEA(4.77mL,27.41mmol)與DMAP(0.737g,6.03 mmol)之乙酸乙酯(40mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌反應混合物，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用己烷洗滌所得沉澱物，產生5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.09g,4.45mmol,81%)之灰白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.53(9H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83-3.01(4H,m),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.06(1H,dt,J=13.2,4.9Hz),5.56(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.48(1H,brs),8.70(1H,brs).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.09g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(960mg,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(920mg,>99% ee)，分別為灰白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於室溫下，取冷卻之TFA(13mL)加至(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(957mg,2.04mmol)中，且於室溫下攪拌混合物20分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸氫鈉水溶液，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(732mg,1.981mmol,97%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.69(1H,brs),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.73-2.98(4H,m),3.12-3.28(2H,m),3.90(3H,s),4.57(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.11-7.17(2H,m),7.84(1H,d,J=8.7Hz),9.41(1H,s).
(步驟4)
於室溫下，取HATU(214mg,0.56mmol)加至含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(160mg,0.43mmol)、3-羥基異唑-5-羧酸(67.1mg,0.52mmol)與DIEA(151μL,0.87mmol)之DMF(2.2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。 添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(142.9mg,0.297mmol,68.7%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83(1H,s),2.87(2H,t,J=7.4Hz),2.99-3.09(1H,m),3.15-3.29(1H,m),3.76-3.88(1H,m),3.93(3H,s),4.31-4.41(1H,m),5.95(1H,s),6.57(1H,s),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,s),7.15(1H,d,J=11.3Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),8.90(1H,s).
[α]D 25+89.6(c 0.2525，甲醇)
實施例116
(5S)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯，依實施例115步驟3至4之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83-2.92(3H,m),3.00-3.09(1H,m),3.15-3.28(1H,m),3.79-3.90(1H,m),3.93(3H,s),4.30-4.39(1H,m),5.95(1H,s),6.57(1H,s),6.67(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,s),7.14(1H, d,J=11.7Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),8.94(1H,s).
實施例117
(5R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(214mg,0.56mmol)加至含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(160mg,0.43mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(74.4mg,0.52rmmol)與DIEA(151μL,0.87mmol)之DMF(2.2mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)，使用IPE/己烷洗滌沉澱物，產生標題化合物(97.6mg,0.197mmol,45.6%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.81(2H,t,J=7.4Hz),2.88-3.01(2H,m),3.11(1H,dt),3.89(3H,s),3.91-3.98(4H,m),5.96(2H,s),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,s),7.05(1H,d,J=11.7Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,s).
[α]D 25+113.5(c 0.2505，甲醇)
實施例118
5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊 酸
於室溫下，取二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(51.9mg,0.45mmol)加至含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(160mg,0.43mmol)與TEA(66μL,0.47mmol)之THF(3.8mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物倒至水中，添加2N鹽酸直到混合物之pH到達4。使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(80.1mg,0.166mmol,38%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.28(6H,d,J=1.9Hz),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.02-2.16(3H,m),2.45(2H,t,J=6.4Hz),2.57(1H,dt,J=15.0,7.4Hz),2.73-2.91(3H,m),2.96-3.20(2H,m),3.91(3H,s),3.94-4.00(2H,m),5.95(1H,s),6.63(1H,d,J=8.3Hz),6.90(1H,s),7.03(1H,d,J=12.1Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),9.41(1H,s).
[α]D 25+102.5(c 0.2525，甲醇)
實施例119
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯 基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽與二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮，依實施例109之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.35(6H,s),1.63-1.83(1H,m),2.16-2.34(3H,m),2.35-2.62(2H,m),2.69-2.89(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.31(3H,s),3.39-3.57(3H,m),3.73(3H,s),3.92-4.09(1H,m),5.53-5.65(1H,m),6.72-6.89(2H,m),7.07-7.26(2H,m),7.45(1H,d,J=9.4Hz),10.63(1H,s),12.04(1H,brs).
實施例120
(2S)-5-((1R)-1-((4-第三丁基-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-羥基-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽與(S)-5-(第三丁氧基)-4-羥基-5-側氧基戊酸，依實施例1步驟8與實施例1步驟7之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38(9H,s),2.09-2.41(2H,m),2.60-2.94(4H,m),3.06-3.21(2H,m,J=2.0Hz),3.53-3.69(1H,m),3.80(3H,s),3.84-3.97(1H,m),4.23-4.37(1H,m),5.89(1H,s),6.70-6.86(2H,m),6.89-7.04(2H,m),7.22(1H,d,J=8.7Hz),8.69(1H,brs).
實施例121
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧 醯胺
(步驟1)
取T3P(10.38mL,17.64mmol)加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.89g,5.88mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.184g,5.88mmol)、DIEA(5.14mL,29.41mmol)與DMAP(0.718g,5.88mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液中，混合物於60℃下攪拌一夜。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣自乙酸乙酯/己烷中結晶，過濾收集，產生1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯。取濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→40%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯。合併兩種產物而得白色固體(1..89g,63.7%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.52(9H,s),2.71-2.99(2H,m),3.39(3H,s),3.50-3.81(2H,m),4.45(2H,s),5.61(1H,brs),6.96-7.07(2H,m),7.17-7.25(3H,m),9.05(1H,s).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.80g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生 (R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.81g,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.83g,>99% ee)，分別為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
取冷卻之TFA(5mL)加至(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(767mg,1.52mmol)，於冰冷卻下攪拌混合物1小時。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(228.6mg,0.602mmol,93%)之淺黃色固體。
MS(API)：計算值404.5，實測值403.2(M-H)
(步驟4)
於0℃下，取HATU(82mg,0.22mmol)加至含(R)-N- (3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(73mg,0.18mmol)、DIEA(0.038mL,0.22mmol)與2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(31.0mg,0.22mmol)之DMF(4mL)溶液中，混合物於0℃下攪拌1小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷)，從乙酸乙酯/己烷中沉澱析出，產生標題化合物(48.0mg,0.091mmol,50.2%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.76-2.95(1H,m),3.07-3.21(1H,m),3.27(3H,s),3.54-3.70(1H,m),3.88-4.18(3H,m),4.37(2H,s),5.70(1H,s),5.91(1H,s),7.08-7.26(4H,m),7.53(1H,d,J=7.6Hz),10.87(1H,s),11.11(1H,s).
實施例122
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，取T3P(3.84mL,6.45mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.326g,4.3mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.866g,4.30mmol)、DIEA(3.74mL,21.50mmol)與DMAP(0.578g,4.73mmol)之乙酸乙酯(31mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混 合物3次。有機層經10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。沉澱物使用冷卻之己烷洗滌，產生5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.69g,3.44mmol,80%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,t,J=1.3Hz),1.54(9H,s),2.83-3.02(2H,m),3.47(1H,brs),3.92(3H,s),3.98-4.09(1H,m),5.58(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.98-7.06(2H,m),7.46(1H,brs),9.06(1H,brs).
(步驟2)
採用掌性管柱層析法離析5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.69g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(750mg,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(750mg,>99% ee)，分別為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALFAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
於室溫下，取冷卻之TFA(10.5mL)加至(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(747mg,1.52mmol)中，且於室溫下攪拌混合物3分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加碳酸氫鈉水溶液，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(567mg,1.448mmol,95%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.66(1H,brs),2.74-2.97(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.13(2H,m),7.80(1H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,s).
(步驟4)
於室溫下，取HATU(128mg,0.34mmol)加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(101mg,0.26mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(40.0mg,0.31mmol)與DIEA(90μL,0.52mmol)之DMF(1.3mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸 乙酯/己烷)，產生標題化合物(89.9mg,0.179mmol,69.3%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,s),2.83(1H,s),3.01-3.11(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.76-3.87(1H,m),3.94(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.95(1H,s),6.60(1H,s),6.69(1H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.13(1H,s).
實施例123
(5S)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯依實施例122之步驟3至4之相同方式反應與純化，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,s),2.83(1H,s),3.01-3.10(1H,m),3.17-3.30(1H,m),3.75-3.86(1H,m),3.94(3H,s),4.33-4.42(1H,m),5.95(1H,s),6.60(1H,s),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.12(1H,s).
實施例124
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(129mg,0.34mmol)加至含(R)-N- (3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(102mg,0.26mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(44.7mg,0.31mmol)與DIEA(91μL,0.52mmol)之DMF(1.3mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)，自IPE/己烷中結晶，產生標題化合物(45.3mg,0.088mmol,33.7%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(9H,s),2.88-3.01(2H,m),3.17(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),3.88(3H,s),3.90-4.04(4H,m),5.95(1H,s),5.97(1H,s),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),9.31(1H,s).
實施例125
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
於室溫下，取二氫-2H-哌喃-2,6(3H)-二酮(34.6mg,0.30mmol)加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(113mg,0.29mmol)與TEA(44μL,0.32mmol)之THF(2.5mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，添加2N鹽酸，直到混合物之pH到達4。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯 度；20→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(66.5mg,0.132mmol,45.6%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.06-2.20(2H,m),2.43(2H,t),2.55(1H,ddd,J=14.5,9.1,5.5Hz),2.93-3.10(2H,m),3.22-3.34(1H,m),3.92(3H,s),3.94-4.00(1H,m),4.07-4.17(1H,m),5.83(1H,s),6.63(1H,d,J=8.3Hz),6.73-6.81(2H,m),7.74(1H,d,J=8.7Hz),9.94(1H,s).
[α]D 25+93.2(c 0.2525，甲醇)
實施例126
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
於室溫下，取碘乙烷(6.82mL,84.88mmol)加至含2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(4.56g,14.15mmol)與碳酸銀(I)(5.07g,18.39mmol)之THF(90mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時，然後於50℃下4小時。使用乙酸乙酯過濾排除不溶物。取濾液減壓濃縮，所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→25%乙酸乙酯/己烷)，產生2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(4.45g,12.70mmol,90%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.22-1.30(3H,m),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.45-1.52(9H,m),2.84-2.94(2H,m),3.55-3.70(1H,m),4.00-4.22(3H,m),4.33(2H,q,J=6.9Hz),5.33-5.53 (1H,m),6.58(1H,d,J=8.7Hz),7.64-7.73(1H,m).
(步驟2)
取2N氫氧化鋰水溶液(38.0mL,76.03mmol)加至含2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(4.44g,12.67mmol)之乙醇(20mL)與THF(20mL)混合溶劑之溶液中，且於室溫下攪拌混合物1.5小時。在反應混合物中添加冰水，添加2N鹽酸，直到混合物之pH到達4。然後使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(第三丁氧基羰基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(4.03g,12.50mmol,99%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.42-1.53(9H,m),2.89(2H,brs),3.63(1H,dt,J=13.3,6.8Hz),3.95-4.08(1H,m),4.32(2H,q,J=6.9Hz),5.35-5.57(1H,m),6.59(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz).
(步驟3)
於室溫下，取T3P(3.84mL,6.45mmol)加至含6-(第三丁氧基羰基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.386g,4.3mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.866g,4.30mmol)、DIEA(3.74mL,21.50mmol)與DMAP(0.578g,4.73mmol)之乙酸乙酯(31mL)溶液中，混合物於65℃下攪拌15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。使用 冷卻之己烷洗滌沉澱物，產生5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.82g,3.60mmol,84%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.53(9H,s),2.81-3.01(2H,m),3.46(1H,brs),3.99-4.09(1H,m),4.29-4.38(2H,m),5.57(1H,brs),6.62(1H,d,J=8.7Hz),6.98-7.06(2H,m),7.46(1H,brs),9.07(1H,brs).
(步驟4)
採用掌性管柱層析法離析5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.80g)。取滯留時間較短之部分濃縮，產生(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(760mg,>99% ee)，取滯留時間較長之部分濃縮，產生(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(780mg,>99% ee)，分別為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
取冷卻之TFA(10.5mL)加至(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(757mg,1.50mmol)中，且於室溫下攪拌混合物3分鐘。添加反應混合物至冰與碳酸氫鈉水溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶液與碳酸鉀，直到混合物之pH到達8。然後，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(589mg,1.452mmol,97%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.73(1H,brs),2.72-2.96(2H,m),3.10-3.29(2H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.57(1H,s),6.59(1H,d,J=8.7Hz),7.05-7.13(2H,m),7.80(1H,d,J=8.7Hz),9.59(1H,s).
(步驟6)
於室溫下，取HATU(126mg,0.33mmol)加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(103mg,0.25mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(39.3mg,0.30mmol)與DIEA(88μL,0.51mmol)之DMF(1.3mL)溶液中，且於室溫下攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(94.2mg,0.182mmol,71.8%) 之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.83(1H,s),2.98-3.09(1H,m),3.14-3.28(1H,m),3.75-3.88(1H,m),4.30-4.41(3H,m),5.94(1H,s),6.60(1H,s),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),9.13(1H,s).
實施例127
(5S)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯，依實施例126步驟5至6之相同方式進行反應與純化，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.83(1H,s),2.97-3.09(1H,m),3.13-3.28(1H,m),3.76-3.89(1H,m),4.30-4.40(3H,m),5.94(1H,s),6.60(1H,s),6.66(1H,d,J=8.3Hz),7.01-7.09(2H,m),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.16(1H,s).
實施例128
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
於室溫下，取HATU(127mg,0.33mmol)加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6- 二氮萘-5-羧醯胺(104mg,0.26mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(44.0mg,0.31mmol)與DIEA(89μL,0.51mmol)之DMF(1.3mL)溶液中，並攪拌混合物15小時。添加水至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物3次。有機層經鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，並減壓蒸發溶劑。所得殘渣經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；15→80%甲醇/乙酸乙酯)，自IPE/己烷中結晶，產生標題化合物(58.2mg,0.110mmol,42.8%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,s),1.35(3H,t,J=7.0Hz),2.88-3.00(2H,m),3.14(1H,dt),3.88-4.02(4H,m),4.30(2H,qd,J=7.0,2.1Hz),5.94(1H,s),5.97(1H,s),6.63(1H,d,J=8.7Hz),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),9.27(1H,s).
實施例129
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-乙氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(39.0mg,0.34mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(132mg,0.33mmol)及TEA(50μL,0.36mmol)在THF(2.8mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑 梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(63.3mg,0.122mmol,37.4%))的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.08-2.19(2H,m),2.43(2H,t),2.55(1H,ddd,J=14.6,9.0,5.5Hz),2.91-3.08(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.89-3.99(1H,m),4.06-4.17(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),5.83(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),6.74-6.82(2H,m),7.72(1H,d,J=8.7Hz),9.92(1H,s).
實施例130
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(58.9mg,0.52mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(209mg,0.52mmol)及TEA(0.073mL,0.52mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(170mg,0.328mmol,63.4%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.75(2H,quin,J=7.3Hz),2.18-2.33(2H,m),2.37-2.62(2H,m),2.78-2.92(1H,m),3.04-3.20(1H,m),3.27(3H,s),3.47-3.64(1H,m),3.96-4.12(1H,m),4.36(2H,s),5.69(1H,s),7.10-7.31(4H,m),7.51(1H,d,J=7.6Hz),10.82(1H,s),12.04(1H,brs).
[α]D 25-3.8(c 0.2275，甲醇)
實施例131
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(67mg,0.15mmol)、DIEA(0.032mL,0.18mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(23.53mg,0.18mmol)及COMU(71.6mg,0.17mmol)在DMF(2mL)的溶液在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法純化2次(Diol，溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)而得標題化合物(36.0mg,0.070mmol,46.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,s),2.92(1H,dt,J=16.0,4.3Hz),3.08-3.23(1H,m),3.28(3H,s),3.68-3.89(1H,m),4.10-4.26(1H,m),4.38(2H,s),5.73(1H,s),6.60(1H,s),7.08-7.32(4H,m),7.58(1H,d,J=8.3Hz),10.99(1H,s),11.77(1H,s).
實施例132
(1R)-N-(4-第三丁基-3-氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(2.75mL,4.67mmol)添加於2-(第三丁氧羰基) -6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(500mg,1.56mmol)、4-(第三丁基)-3-氟苯胺(260mg,1.56mmol)，DIEA(1.359mL,7.78mmol)及DMAP(190mg,1.56mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；32→40%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(500mg,1.063mmol,68.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(9H,s),1.52(9H,s),2.83-2.99(1H,m),3.39(3H,s),3.48-3.84(2H,m),4.44(2H,s),5.64(1H,brs),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.13-7.26(4H,m),7.33-7.43(1H,m),8.83(1H,s).
(步驟2)
將1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.83g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.83g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.83g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(2mL)在室溫下添加於(R)-1-((4-(第三丁基)-3-氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.24g,0.51mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將沉澱使用乙酸乙酯/己烷以過濾收集而得(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.208g,0.511mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值406.92，實測值369.2(M-HCl-H)
(步驟4)
將HATU(233mg,0.61mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(第三丁基)-3-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(208mg,0.51mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(88mg,0.61mmol)及DIEA(0.214mL,1.23mmol)在DMF(3mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；5→90%乙酸乙 酯/己烷)純化而得標題化合物(157mg,0.317mmol,62.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(9H,s),2.78-2.93(1H,m),3.06-3.20(1H,m),3.27(3H,s),3.58-3.74(1H,m),3.87-4.16(3H,m),4.36(2H,s),5.74(1H,s),5.91(1H,s),7.15-7.31(4H,m),7.40-7.50(1H,m),7.55(1H,d,J=7.6Hz),10.60(1H,s),11.10(1H,s).
實施例133
(1R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(8.24mL,14.00mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.5g,4.67mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.837g,4.67mmol)、DIEA(4.08mL,23.34mmol)及DMAP(0.570g,4.67mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；32→40%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.600g,3.32mmol,71.0%)的白色固體。
MS(API)：計算值482.6，實測值481.3(M-H)
(步驟2)
將1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.60g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.77g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.73g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(4mL)添加於(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.77g,1.60mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將沉澱使用乙酸乙酯/己烷以過濾收集而得(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.730g,1.743mmol,109%)的白色固 體。
MS(API)：計算值418.9，實測值381.2(M-HCl-H)
(步驟4)
將(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(250mg,0.60mmol)、DIEA(0.250mL,1.43mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(92mg,0.72mmol)及COMU(281mg,0.66mmol)在DMF(2mL)的溶液在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Di01，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(204mg,0.413mmol,69.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.79-2.99(3H,m),3.07-3.21(1H,m),3.28(3H,s),3.79(1H,ddd,J=12.4,8.2,4.0Hz),4.10-4.24(1H,m),4.38(2H,s),5.49-5.84(1H,m),6.29-6.68(1H,m),7.07-7.30(4H,m),7.49-7.64(1H,m),10.25-10.75(1H,m),11.78(1H,brs).
[α]D 25+0.9(c 0.2525，甲醇)
實施例134
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6- (甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽經由與實施例109同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,s),1.74(2H,dq,J=14.9,7.4Hz),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.17-2.33(4H,m),2.77-2.91(3H,m),3.06-3.19(1H,m),3.27(3H,s),3.48-3.67(1H,m),3.91-4.13(1H,m),4.36(2H,s),5.54-5.80(1H,m),7.07-7.29(4H,m),7.52(1H,d,J=7.9Hz),10.33-10.55(1H,m),11.96(1H,brs).
實施例135
5-((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.10g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.53g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.51g,96.7% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
將冷卻的TFA(5.0mL)添加於(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(526mg,1.11mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以NH-矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(350.3mg,0.940mmol,84%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,d,J=0.8Hz),2.68-2.82(1H,m),2.83-2.97(1H,m),3.10-3.19(2H,m),3.79(3H,s),4.64(1H,s),6.65(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.18(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),9.46(1H,s)
(步驟3)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(36.8mg,0.32mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.21mmol)及TEA(0.060mL,0.43mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙 酯/己烷)純化而得標題化合物(27.9mg,0.057mmol,26.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,s),1.65-1.85(2H,m),2.22-2.32(2H,m),2.36-2.60(2H,m),2.72-2.88(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.72(3H,s),3.95-4.08(1H,m),5.57-5.71(1H,m),6.76-6.87(2H,m),7.25-7.38(2H,m),7.41-7.52(2H,m),10.53-10.66(1H,m),11.95(1H,brs).
[α]D 25-7.7(c 0.2525，甲醇)
實施例136
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
將三氟甲烷磺酸酐(16.35mL,96.79mmol)在0℃添加於2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(15.6g,48.39mmol)在吡啶(150mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並在所得的殘渣添加水及乙酸乙酯。將有機層以10%檸檬酸水溶液洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(18.0g,39.6mmol,82%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23-1.33(3H,m),1.49(9H,d, J=8.3Hz),2.89-3.11(2H,m),3.42-3.65(1H,m),4.14-4.36(3H,m),5.46-5.74(1H,m),7.05(1H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟2)
將2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(18.0g,39.61mmol),Pd(PPh3)4(2.289g,1.98mmol)及氰化鋅(5.12g,43.57mmol)在DMF(270mL)的溶液在100℃攪拌5小時。在反應混合物添加乙酸乙酯，並將不溶物濾去。將濾液以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得2-氰基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(12.4g,37.4mmol,94%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.24-1.33(3H,m),1.50(9H,d,J=8.7Hz),3.01-3.16(2H,m),3.48-3.69(1H,m),4.14-4.32(3H,m),5.51-5.77(1H,m),7.58(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟3)
將2N氫氧化鈉水溶液(56.1mL,112.26mmol)在室溫下添加於2-氰基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(12.4g,37.42mmol)在乙醇(100mL)及THF(100mL)的混合溶劑的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。添加2N鹽酸至反應混合物pH成為4，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓 蒸發溶劑而得粗製6-(第三丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(11.8g,33.7mmol,90%)的白色固體。
(步驟4)
將T3P(25.4mL,43.22mmol)在室溫下添加於粗製6-(第三丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(5.55g,15.85mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(2.9g,14.41mmol)、DMAP(1.936g,15.85mmol)及DIEA(12.58mL,72.04mmol)在乙酸乙酯(100mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-2,6(5H)-二羧酸2-乙酯6-第三丁酯(3.44g,6.45mmol,44.7%)的白色固體。
MS(API)：計算值533.6，實測值532.3(M-H)
(步驟5)
將硼氫化鈉(0.723g,19.11mmol)在0℃添加於5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-2,6(5H)-二羧酸2-乙酯6-第三丁酯(3.4g,6.37mmol)及氯化鈣(1.061g,9.56mmol)在乙醇(35mL)及THF(35mL)的混合溶劑的混合物，並將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物以1N鹽酸中和，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶 劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(羥基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.09g,4.25mmol,66.7%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,t,J=1.3Hz),1.55(9H,s),2.98-3.11(2H,m),3.51(1H,brs),3.72(1H,t,J=4.9Hz),4.02-4.12(1H,m),4.75(2H,d,J=4.5Hz),5.69(1H,brs),6.95-7.07(2H,m),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,brs),9.12(1H,brs).
(步驟6)
將甲烷磺醯氯(0.655mL,8.46mmol)在0℃添加於5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(羥基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.08g,4.23mmol)及TEA(1.179mL,8.46mmol)在THF(40mL)的溶液，並將混合物在同一溫度攪拌1小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5 H)-羧酸第三丁酯(1.97g,3.46mmol,82%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,t,J=1.3Hz),1.55(9H,s),2.97-3.08(2H,m),3.09(3H,s),3.50(1H,brs),4.06-4.16(1H,m),5.31(2H,s),5.72(1H,brs),6.95-7.06(2H,m),7.39 (1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,brs),9.11(1H,brs).
(步驟7)
將5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.80g,3.16mmol)在甲醇(40mL)的溶液在60℃攪拌一夜。將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液中和，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化而得5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(760mg,1.503mmol)及N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(350mg,0.863mmol)，各為白色固體。
5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯的NMR譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,s),1.54(9H,s),3.04(2H,brs),3.47(5H,s),4.56(2H,s),5.57-5.76(1H,m),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.74(1H,m),8.83-9.30(1H,m).
N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺的NMR譜：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26-0.40(9H,m),2.85-3.11(2H,m),3.12-3.36(2H,m),3.46(3H,s),4.53(2H,d,J=1.9 Hz),4.66(1H,s),7.09(2H,d,J=9.1Hz),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),9.55-9.67(1H,m).
(步驟8)
將Boc2O(0.240mL,1.04mmol)在室溫下添加於N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(350mg,0.86mmol)及TEA(0.144mL,1.04mmol)在THF(7.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(429.8mg,0.850mmol,98%)的白色固體。
MS(API)：計算值505.6，實測值504.2(M-H)
(步驟9)
將5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.53g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.54g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.50g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟10)
將冷卻的TFA(3.0mL)在室溫下添加於(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(540mg,1.07mmol)，並將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(415.3mg,1.024mmol,96%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29-0.37(9H,m),2.86-3.13(2H,m),3.14-3.35(2H,m),3.41-3.50(3H,m),4.46-4.60(2H,m),4.66(1H,s),5.05(1H,brs),7.03-7.16(2H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),9.62(1H,s).
(步驟11)
將HATU(56.3mg,0.15mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(50mg,0.12mmol)，3-羥基異 唑-5-羧酸(19.10mg,0.15mmol)及DIEA(0.042mL,0.25mmol) 在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(35.3mg,0.068mmol,55.4%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.31(9H,s),2.96-3.11(1H,m),3.13-3.26(1H,m),3.35(3H,s),3.92-4.08(1H,m),4.12-4.29(1H,m),4.47(2H,s),5.72-5.86(1H,m),6.40-6.68(1H,m),7.23(2H,d,J=9.4Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),10.68-11.10(1H,m),11.79(1H,brs).
實施例137
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(3.24mL,5.51mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(0.59g,1.84mmol)，3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(0.395g,1.84mmol)，DIEA(1.603mL,9.18mmol)及DMAP(0.224g,1.84mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌2日。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→60% 乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.690g,1.331mmol,72.5%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(6H,t,J=2.3Hz),1.52(9H,s),2.90(2H,t,J=6.4Hz),3.30(3H,s),3.39(3H,s),3.51(2H,s),3.55-3.82(2H,m),4.44(2H,s),5.61(1H,brs),6.95-7.11(2H,m),7.15-7.24(3H,m),8.94(1H,brs).
(步驟2)
將1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.76g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.35g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.36g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(4mL)在室溫下添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(350mg,0.67mmol)，並在室溫下將混合物攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(307mg,0.675mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值454.9，實測值417.2(M-HCl-H)
(步驟4)
將(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(307mg,0.73mmol)、DIEA(0.308mL,1.76mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(114mg,0.88mmol)及COMU(346mg,0.81mmol)在DMF(4mL)的溶液，在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化，再以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(164mg,0.310mmol,42.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36(6H,s),2.84-2.99(1H,m),3.07-3.22(4H,m),3.28(3H,s),3.44(2H,s),3.66-3.83 (1H,m),4.08-4.24(1H,m),4.38(2H,s),5.52-5.81(1H,m),6.41-6.68(1H,m),7.19(4H,d,J=13.2Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),10.88(1H,s),11.76(1H,s).
[α]D 25-7.9(c 0.2505，甲醇)
實施例138
(5R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
將HATU(56.3mg,0.15mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(50mg,0.12mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸及DIEA(0.042mL,0.25mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中再結晶而得標題化合物(20.0mg,0.038mmol,30.6%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.89-3.05(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.34(3H,s),3.79-3.96(1H,m),3.96-4.19(3H,m),4.38-4.53(2H,m),5.75-5.97(2H,m),7.21(2H,d,J=9.4Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.83-7.96(1H,m),10.76-10.99(1H,m),11.13(1H,brs).
實施例139
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺，與實施例109同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.63-1.84(2H,m),2.15-2.40(2H,m),2.54-2.66(1H,m),2.87-3.04(1H,m),3.06-3.23(1H,m),3.34(3H,s),3.59(1H,s),3.71-3.90(1H,m),3.98-4.14(1H,m),4.45(2H,s),5.79(1H,s),7.15-7.36(3H,m),7.90(1H,d,J=7.9Hz),10.78-10.95(1H,m),12.06(1H,brs).
實施例140
5-((5R)-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(8.45mL,14.21mmol)添加於6-(第三丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(2.92g,9.47mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.736g,9.47mmol)、DIEA(8.25mL,47.35mmol)及DMAP(1.273g,10.42mmol)在乙酸乙酯(70mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二 氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(3.66g,7.73mmol,82%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),1.53(9H,s),2.84-3.03(2H,m),3.46(1H,brs),3.92(3H,s),4.01-4.12(1H,m),5.59(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.29(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.39(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.47(1H,brs),8.94(1H,brs).
(步驟2)
將5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.30g)以掌性管柱層析法離析。滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.62g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.61g，沒有測定% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(8.5mL)在室溫下添加於(R)-5-((3-氟-4- (三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(622mg,1.31mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸氫鈉水溶液至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(472mg,1.264mmol,96%)的白色固體。
MS(API)：計算值373.5，實測值374.3(M+H)
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(159mg,1.39mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(472mg,1.26mmol)及TEA(211μL,1.51mmol)在THF(12mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物pH成為4。然後，混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)而得標題化合物(411.3mg,0.844mmol,66.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.99-2.20(2H,m),2.41-2.62(3H,m),2.89(1H,dt,J=14.8,5.8Hz),2.98-3.10(1H,m),3.17-3.27(1H,m),3.92(3H,s),3.94-4.08(2H,m),5.93(1H,s),6.63(1H,d,J=8.3Hz),6.91(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),7.08-7.19(2H,m),7.69(1H,d,J=8.7Hz),9.73(1H,s).
[α]D 25+97.8(c 0.2525，甲醇)
實施例141
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例109同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),1.62-1.84(2H,m),2.19-2.34(2H,m),2.38-2.61(2H,m),2.68-2.85(1H,m),3.04-3.21(4H,m),3.33-3.38(2H,m),3.40-3.48(2H,m),3.49-3.58(3H,m),3.88-4.08(3H,m),5.50-5.66(1H,m),6.67-6.89(2H,m),7.08-7.23(2H,m),7.43(1H,d,J=9.4Hz),10.64(1H,s),11.98(1H,brs).
實施例142
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例131同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),2.78-2.94(1H,m),3.07-3.23(4H,m),3.34-3.39(2H, m),3.42-3.48(2H,m),3.54(2H,s),3.65-3.81(1H,m),4.01(2H,q,J=6.8Hz),4.10-4.22(1H,m),5.53-5.68(1H,m),6.58(1H,s),6.72-6.91(2H,m),7.09-7.30(2H,m),7.37-7.60(1H,m),10.81(1H,s),11.76(1H,s).
實施例143
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將氫化鈉(60%油，0.679g,16.99mmol)在5℃添加於2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(3.0g,6.79mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.595mL,16.99mmol)及碘化鈉(7.64g,50.96mmol)在DMF(9mL)的溶液，並將混合物在5℃攪拌4小時。再添加DMF(3mL)，並將混合物在室溫下攪拌14小時。在反應混合物添加氯化銨水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取二次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(2.65g,5.30mmol,78%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40(6H,t,J=2.3Hz),3.33(3H,s),3.47-3.52(2H,m),3.53-3.58(2H,m),3.59(2H,s),3.79(6H,s),4.46(4H,s),6.17(2H,d,J=14.4Hz),6.82-6.90(4H, m),7.10(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟2)
將3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(2.65g,5.30mmol)、1N鹽酸(10.61mL,10.61mmol)及10%鈀-碳(0.564g,0.27mmol,50%濕物)在甲醇(100mL)的溶液在氫氣環境下(1atm)在室溫下攪拌1.5小時。將觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯，將溶液以1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(1.090g,4.20mmol,79%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(6H,t,J=2.3Hz),3.34(3H,s),3.46-3.52(2H,m),3.53-3.58(2H,m),3.60(2H,t,J=1.1Hz),3.67-3.86(2H,m),6.04-6.21(2H,m).
(步驟3)
將T3P(6.81mL,11.57mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.239g,3.86mmol)、3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(1g,3.86mmol)、DIEA(3.37mL,19.28mmol)及DMAP(0.471g,3.86mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯 度；5→60%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.690g,3.00mmol,78%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.36-1.45(9H,m),1.52(9H,s),2.72-2.98(2H,m),3.32(3H,s),3.38-3.80(8H,m),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.55(1H,brs),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.79(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.96-7.09(2H,m),7.17(1H,brs),8.95(1H,brs).
(步驟4)
將1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.70g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.75g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.75g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
將冷卻的TFA(6mL)在0℃添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.75g,1.33mmol)，並將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物添加於碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(0.740g,1.600mmol,120%)的白色固體。
MS(API)：計算值462.5，實測值461.2(M-H)
(步驟6)
將HATU(46.4mg,0.12mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(47mg,0.10mmol)、DIEA(0.021mL,0.12mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(17.45mg,0.12mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(28.0mg,0.048mmol,46.9%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),2.75-2.88(1H,m),3.04-3.20(4H,m),3.33-3.39(2H,m),3.41-3.48(2H,m),3.49-3.66(3H,m),3.87-4.14(5H,m),5.61(1H,s),5.90(1H,s),6.71-6.90(2H,m),7.07-7.25(2H,m),7.45(1H,d,J=9.1Hz),10.68(1H,s),11.11(1H,brs).
實施例144
5-((1R)-1-((4-第三丁基-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(4.34mL,7.37mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(790mg,2.46mmol)、4-(第三丁基)-3,5-二氟苯胺(455mg,2.46mmol)、DIEA(2.147mL,12.29mmol)及DMAP(300mg,2.46mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌8小時。在反應混合物添加乙酸乙酯。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→60%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1140mg,2.333mmol,95%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(9H,t,J=2.3Hz),1.52(9H,s),2.80-3.01(2H,m),3.39(3H,s),3.45-3.83(2H,m),4.44(2H,s),5.61(1H,brs),6.93-7.09(2H,m),7.14-7.24(3H,m),8.96(1H,s).
(步驟2)
將1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.05g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.46g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.49g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(4mL)在室溫下添加於(R)-1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.459g,0.94mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘渣於乙酸乙酯/己烷中結晶而得(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.403g,0.948mmol,101%)的白色結晶。
MS(API)：計算值424.9，實測值389.3(M-HCl+H)
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(13.43mg,0.12mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(50mg,0.12mmol)及TEA(0.017mL,0.12mmol)在THF(4mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化而得標題化合物(51.0mg,0.101mmol,86%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.38(9H,t,J=1.9Hz),1.73(2H,dq,J=14.4,7.4Hz),2.26(4H,dt,J=11.5,7.3Hz),2.78-2.92(1H,m),3.04-3.19(1H,m),3.27(3H,s),3.48-3.64(1H,m),3.93-4.09(1H,m),4.36(2H,s),5.68(1H,s),7.09-7.27(4H,m),7.51(1H,d,J=7.9Hz),10.70(1H,s),12.03(1H,brs).
[α]D 25+0.9(c 0.2505，甲醇)
實施例145
(5R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(3.60mL,6.05mmol)添加於6-(第三丁氧羰基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.30g,4.03 mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.723g,4.03mmol)、DIEA(3.51mL,20.16mmol)及DMAP(0.542g,4.44mmol)在乙酸乙酯(30mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.51g,3.12mmol,77%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.53(9H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.81-3.01(4H,m),3.45(1H,brs),4.01-4.14(1H,m),4.28-4.37(2H,m),5.56(1H,brs),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.49(1H,brs),8.77(1H,brs).
(步驟2)
將2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)羧酸第三丁酯(1.50g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.69g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.68g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(9.5mL)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(688mg,1.42mmol)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加8N氫氧化鈉水溶液及碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(532mg,1.387mmol,98%)的白色固體。
MS(API)：計算值383.5，實測值384.3(M+H)
(步驟4)
將HATU(106mg,0.28mmol)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(82mg,0.21mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(33.1mg,0.26mmol)及DIEA(74μL,0.42mmol)在DMF(1.1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。 在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(66.4mg,0.134mmol,62.8%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.82-2.92(3H,m),2.97-3.06(1H,m),3.13-3.27(1H,m),3.76-3.88(1H,m),4.30-4.40(3H,m),5.94(1H,s),6.57(1H,s),6.65(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,s),7.15(1H,d,J=11.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),8.88(1H,s).
實施例146
(5S)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯，與實施例145步驟3至4同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83-2.92(3H,m),2.97-3.07(1H,m),3.13-3.26(1H,m),3.76-3.88(1H,m),4.30-4.39(3H,m),5.94(1H,s),6.57(1H,s),6.65(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,s),7.15(1H,d,J=11.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),8.90(1H,s).
實施例147
(5R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
將HATU(110mg,0.29mmol)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(85mg,0.22mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(38.1mg,0.27mmol)及DIEA(77μL,0.44mmol)在DMF(1.1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；10→80%乙酸乙酯/己烷)純化，並將沉澱過濾收集並以IPE/己烷洗滌而得標題化合物(52.4mg,0.103mmol,46.5%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.36(3H,t,J=7.0Hz),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.78-3.00(4H,m),3.02-3.13(1H,m),3.89-3.97(4H,m),4.25-4.37(2H,m),5.96(2H,s),6.62(1H,d,J=8.7Hz),6.94(1H,s),7.07(1H,d,J=11.7Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,s).
實施例148
5-((5R)-2-乙氧基-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-2-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺，與實施例109同 樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.29(6H,d,J=1.5Hz),1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.02-2.15(2H,m),2.45(2H,t),2.57(1H,dt,J=15.2,7.3Hz),2.71-2.88(3H,m),2.94-3.17(2H,m),3.91-3.98(2H,m),4.33(2H,qd),5.94(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),6.91(1H,s),7.04(1H,d,J=12.1Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz),9.37(1H,s).
實施例149
(5R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(3.46mL,5.82mmol)添加於6-(第三丁氧羰基)-2-乙氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.25g,3.88mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.711g,3.88mmol)、DIEA(3.38mL,19.39mmol)及DMAP(0.521g,4.27mmol)在乙酸乙酯(29mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以過濾收集並以冷卻的己烷洗滌而得2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.50g,3.08mmol,79%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,d,J=0.8Hz),1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.53(9H,s),2.82-3.01(2H,m),3.46(1H,brs), 4.01-4.14(1H,m),4.29-4.37(2H,m),5.58(1H,brs),6.62(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.29(1H,dd),7.39(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.47(1H,brs),8.92(1H,brs).
(步驟2)
將2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.50g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.68g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.68g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(9.5mL)添加於(R)-2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(680mg,1.39mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物 以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將殘渣於冷卻的己烷中結晶而得(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(525mg,1.355mmol,97%)的白色結晶。
MS(API)：計算值387.5，實測值388.3(M+H)
(步驟4)
將HATU(98mg,0.26mmol)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(77mg,0.20mmol)、3-羥基異 唑-5-羧酸(30.8mg,0.24mmol)及DIEA(69μL,0.40mmol)在DMF(1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；15→85%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(71.6mg,0.144mmol,72.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,d,J=0.8Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.83(1H,s),2.97-3.07(1H,m),3.14-3.28(1H,m),3.76-3.87(1H,m),4.31-4.40(3H,m),5.96(1H,s),6.58(1H,s),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.30(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),7.37-7.43(2H,m),9.02(1H,s).
實施例150
(5S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基 -1,2- 唑-5-基)羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
使用(S)-2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯，與實施例149步驟3至4同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.91(1H,s),2.98-3.08(1H,m),3.14-3.27(1H,m),3.77-3.89(1H,m),4.31-4.40(3H,m),5.96(1H,s),6.58(1H,s),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.30(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.37-7.44(2H,m),9.04(1H,s).
實施例151
(5R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
將HATU(102mg,0.27mmol)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(80mg,0.21mmol)、2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(35.4mg,0.25mmol)及DIEA(72μL,0.41mmol)在DMF(1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；10→80%乙酸乙酯/己烷)純化，並將所得的沉澱以過濾收集並以IPE/己烷洗滌而得標題化合物(49.7mg,0.097mmol,47.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.25(9H,s),1.36(3H,t,J=7.0 Hz),2.88-3.00(2H,m),3.10(1H,dt),3.89-3.99(4H,m),4.31(2H,qd,J=7.1,2.3Hz),5.96(1H,s),5.98(1H,s),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.22(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.25-7.31(1H,m),7.43(1H,d,J=8.7Hz),9.08(1H,s).
實施例152
5-((5R)-2-乙氧基-5-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(26.6mg,0.23mmol)在室溫下添加於(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(82mg,0.21mmol)及TEA(35μL,0.25mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌7.5小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(53.1mg,0.106mmol,50.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.23(9H,s),1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.04-2.17(2H,m),2.44(2H,t,J=6.2Hz),2.50-2.62(1H,m),2.88(1H,dt,J=15.0,5.9Hz),2.96-3.08(1H,m),3.19(1H,dt),3.93-4.07(2H,m),4.29-4.37(2H,m),5.92(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.08-7.19(2H,m),7.67(1H,d,J=8.7Hz),9.72(1H,s).
實施例153
5-((1R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將氫化鈉(60%油，0.408g,10.19mmol)在5℃添加於2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(3.0g,6.79mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(1.381mL,10.19mmol)在THF(15mL)的溶液，並將混合物在5℃攪拌4小時。在反應混合物添加氯化銨水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取二次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(3.52g,6.96mmol,102%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.36-1.45(6H,m),3.56-3.69(4H,m),3.78-3.82(6H,m),4.47(4H,s),5.56-6.03(1H,m),6.18(2H,d,J=14.7Hz),6.79-6.93(4H,m),7.02-7.33(4H,m).
(步驟2)
將4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧基苯甲基)苯胺(3.52g,6.96mmol)、10%鈀-碳(0.741g,0.35mmol,50%濕物)及1N鹽酸(13.93mL,13.93mmol)在甲醇(150mL)的溶液並在室溫下在氫氣環境下(4atm)攪拌1.5小時。將觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。 將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯，並將有機層以1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(1.720g,6.48mmol,93%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(6H,t,J=2.3Hz),3.51-3.85(6H,m),5.79(1H,s),6.07-6.20(2H,m).
(步驟3)
將T3P(5.66mL,9.61mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1030mg,3.20mmol)、4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(850mg,3.20mmol)、DIEA(2.80mL,16.02mmol)及DMAP(391mg,3.20mmol)在乙酸乙酯(30mL)的混合物，並將混合物在60℃攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→40%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1190mg,2.093mmol,65.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d 1.35-1.46(9H,m),1.51(9H,s),2.71-2.98(2H,m),3.50-3.78(6H,m),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.41-6.03(2H,m),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.97-7.10(2H,m),7.15(1H,brs),8.94(1H,brs).
(步驟4)
將1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.05g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.49g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.48g,97.9% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
將4N HCl/乙酸乙酯(4mL)添加於(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.49g,0.86mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將沉澱以乙酸乙酯/己烷過濾收集而得(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.392g,0.776 mmol,90%)的白色固體。
MS(API)：計算值504.9，實測值469.4(M-HCl+H)
(步驟6)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(9.72mg,0.09mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(43mg,0.09mmol)及TEA(0.024mL,0.17mmol)在THF(4mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(35.0mg,0.060mmol,70.5%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),1.66-1.81(2H,m),2.17-2.31(4H,m),2.71-2.86(1H,m),3.11(1H,dt,J=15.6,4.7Hz),3.45-3.55(1H,m),3.55-3.71(4H,m),4.00(3H,q,J=7.2Hz),5.51-5.63(1H,m),5.80-6.31(1H,m),6.76-6.84(2H,m),7.11-7.26(2H,m),7.43(1H,d,J=9.1Hz),10.65(1H,s),12.04(1H,brs).
實施例154
(1R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(45.2mg,0.12mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(50mg,0.10 mmol)、DIEA(0.042mL,0.24mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(15.34mg,0.12mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化，然後以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化而得標題化合物(50.0mg,0.086mmol,87%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.37(6H,s),2.76-2.93(1H,m),3.04-3.21(1H,m),3.51-3.80(5H,m),4.01(2H,q,J=7.1Hz),4.09-4.23(1H,m),5.53-5.69(1H,m),5.83-6.29(1H,m),6.58(1H,s),6.73-6.89(2H,m),7.08-7.26(2H,m),7.42-7.56(1H,m),10.45-10.93(1H,m),11.76(1H,brs).
實施例155
(1R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(38.0mg,0.10mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(42mg,0.08mmol)、DIEA(0.035mL,0.20mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(14.28mg,0.10mmol)在DMF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合 物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(28.0mg,0.047mmol,56.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),2.71-2.88(1H,m),3.03-3.19(1H,m),3.50-3.72(5H,m),3.88-4.12(5H,m),5.61(1H,s),5.80-6.27(2H,m),6.75-6.87(2H,m),7.09-7.25(2H,m,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=9.4Hz),10.69(1H,s),11.10(1H,s).
實施例156
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-羥基-3-甲基-5-側氧基戊酸
將4-羥基-4-甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(55.4mg,0.38mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.26mmol)及TEA(0.071mL,0.51mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(47.0mg,0.088mmol,34.3%)的淺黃色固體。
實施例157
(1R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯 基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將氫化鈉(60%油，7.64g,50.96mmol)在5℃添加於2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(3.0g,6.79mmol)、(溴甲基)環丙烷(1.647mL,16.99mmol)及碘化鈉(7.64g,50.96mmol)在DMF(9mL)的溶液，並將混合物在5℃攪拌4小時。在此再添加DMF(3mL)，並將混合物在室溫下攪拌14小時。在反應混合物添加氯化銨水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(3.38g,6.82mmol,100%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.01(2H,dd,J=4.9,1.1Hz),0.32(2H,dd,J=8.3,1.5Hz),0.80-0.94(1H,m),1.28(6H,t,J=2.1Hz),3.13(2H,d,J=6.8Hz),3.44(2H,s),3.67(6H,s),4.34(4H,s),6.04(2H,d,J=14.4Hz),6.69-6.79(4H,m),6.98(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟2)
將4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧基苯甲基)苯胺(1.03g,2.62mmol)、1N鹽酸(5.25mL)及10%鈀-碳(0.558g,0.26mmol,50%濕物)在甲 醇(50mL)的溶液，在室溫下在氫氣環境下(4atm)攪拌1.5小時。另外，將4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧基苯甲基)苯胺(2.03g,4.10mmol)、1N鹽酸(8.19mL)及10%鈀-碳(0.872g,0.41mmol,50%濕物)在甲醇(100mL)的溶液在室溫下在氫氣環境下(4atm)攪拌1.5小時。將各溶液的觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯，將溶液以1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(1.810g,7.09mmol,105%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d -0.04-0.06(2H,m),0.26-0.38(2H,m),0.76-0.94(1H,m),1.28(6H,t,J=2.3Hz),3.12(2H,d,J=6.8Hz),3.44(2H,s),3.47-3.70(2H,m),5.90-6.06(2H,m).
(步驟3)
將T3P(6.22mL,10.58mmol)添加於4-(1-(丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(900mg,3.53mmol)、2-(第三丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1192mg,3.88mmol)、DMAP(474mg,3.88mmol)及DIEA(3.08mL,17.63mmol)在乙酸乙酯(30mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2- 基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(994.1mg,1.825mmol,51.8%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.07-0.16(2H,m),0.37-0.49(2H,m),0.85-1.05(1H,m),1.42(6H,t,J=2.3Hz),1.52(9H,s),2.75-2.99(2H,m),3.23(2H,d,J=6.4Hz),3.51-3.74(4H,m),3.80(3H,s),5.57(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.80(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.94-7.09(2H,m),7.19(1H,brs),9.01(1H,brs).
(步驟4)
將1-((4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.70g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(1-(丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.29g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(1-(cyclo丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.30g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
將冷卻的TFA(3.0mL)添加於(R)-1-((4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(294mg,0.54mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(239.2mg,0.538mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值444.5，實測值443.2(M-H)
(步驟6)
將HATU(82mg,0.22mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)、DIEA(0.062mL,0.36mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(30.9mg,0.22mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(33.3mg,0.058mmol,32.5%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.03-0.11(2H,m),0.31-0.44(2H,m),0.81-0.96(1H,m),1.36(6H,s),2.76-2.90(1H,m),3.03-3.22(3H,m),3.43-3.65(3H,m),3.73(3H,s),3.88-4.17(3H,m),5.56-5.73(1H,m),5.82-5.95(1H,m),6.77-6.91(2H,m),7.09-7.24(2H,m),7.47(1H,d,J=9.1Hz),10.61-10.74(1H,m),11.13(1H,brs).
實施例158
(1R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(82mg,0.22mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)、DIEA(0.062mL,0.36mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(27.9mg,0.22mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(39.2mg,0.071mmol,39.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.04-0.14(2H,m),0.32-0.44(2H,m),0.78-0.97(1H,m),1.37(6H,s),2.81-2.94(1H,m),3.02-3.24(3H,m),3.52(2H,s),3.63-3.84(4H,m),4.09-4.24(1H,m),5.51-5.73(1H,m),6.35-6.64(1H,m),6.76-6.92(2H, m),7.07-7.28(2H,m),7.45-7.58(1H,m),10.39-10.89(1H,m),11.80(1H,brs).
實施例159
(1R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(5.66mL,9.61mmol)添加於4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(850mg,3.20mmol)、2-(第三丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1083mg,3.53mmol)、DMAP(431mg,3.53mmol)及DIEA(2.80mL,16.02mmol)在乙酸乙酯(30mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(757.3mg,1.366mmol,42.6%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(6H,t,J=2.1Hz),1.52(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.51-3.75(6H,m),3.80(3H,s),5.35-5.99(2H,m),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.97-7.10(2H,m),7.18(1H,brs),9.03(1H,brs).
(步驟2)
將1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.80g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.34g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.34g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(3.0mL)添加於(R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(337mg,0.61mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉 -1-羧醯胺(264.6mg,0.582mmol,96%)的白色結晶。
MS(API)：計算值454.5，實測值455.3(M+H)
(步驟4)
將HATU(80mg,0.21mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)、DIEA(0.060mL,0.35mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(30.2mg,0.21mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(22.8mg,0.039mmol,22.35%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36(6H,s),2.70-2.90(1H,m),3.02-3.20(1H,m),3.53-3.70(5H,m),3.73(3H,s),3.90-4.14(3H,m),5.55-5.70(1H,m),5.82-6.27(2H,m),6.78-6.88(2H,m),7.12-7.24(2H,m),7.47(1H,d,J=9.4Hz),10.63-10.72(1H,m),11.12(1H,brs).
實施例160
(1R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(80mg,0.21mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4- (1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)、DIEA(0.060mL,0.35mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(27.3mg,0.21mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(31.3mg,0.055mmol,31.4%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.37(6H,s),2.81-2.95(2H,m),3.04-3.22(1H,m),3.56-3.70(4H,m),3.74(3H,s),4.09-4.24(1H,m),5.54-5.70(1H,m),5.82-6.29(1H,m),6.37-6.64(1H,m),6.80-6.93(2H,m),7.11-7.28(2H,m),7.47-7.57(1H,m),10.42-10.88(1H,m),11.67-11.83(1H,m).
實施例161
5-((1R)-1-((4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(30.8mg,0.27mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(環丙基甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)及TEA(0.050mL,0.36mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶 劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(43.3mg,0.078mmol,43.1%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.03-0.15(2H,m),0.30-0.48(2H,m),0.77-1.00(1H,m),1.36(6H,brs),1.63-1.84(2H,m),2.16-2.35(3H,m),2.38-2.62(1H,m),2.71-2.89(1H,m),3.18(3H,d,J=6.4Hz),3.43-3.57(3H,m),3.73(3H,s),3.94-4.11(1H,m),5.51-5.65(1H,m),6.76-6.88(2H,m),7.07-7.26(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.55-10.71(1H,m).
實施例162
5-((1R)-1-((4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(30.1mg,0.26mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.18mmol)及TEA(0.049mL,0.35mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(62.9mg,0.111mmol,62.8%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.36(6H,brs),1.64-1.84(2H,m),2.19-2.34(2H,m),2.37-2.64(2H,m),2.71-2.89(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.44-3.55(1H,m),3.56-3.69(4H,m), 3.73(3H,s),3.96-4.10(1H,m),5.54-5.64(1H,m),5.82-6.28(1H,m),6.76-6.88(2H,m),7.12-7.26(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.57-10.72(1H,m).
實施例163
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(9.88mL,16.80mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.8g,5.60mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(1.206g,5.60mmol)、DIEA(4.89mL,28.01mmol)及DMAP(0.684g,5.60mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.380g,4.59mmol,82%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38-1.44(9H,m),1.51(9H,s),2.71-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.51(2H,s),3.54-3.76(2H,m),4.03(2H,q,J=6.8Hz),5.55(1H,brs),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.03(2H,d,J=12.5Hz),7.14 (1H,brs),8.89(1H,s).
(步驟2)
將1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.20g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.02g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.03g,98.7% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(5mL)添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.02g,1.97mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將沉澱以己烷過濾收集而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙 氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.917g,2.016mmol,102%)的白色固體。
MS(API)：計算值454.9，實測值419.4(M-HCl+H)
(步驟4)
將HATU(47.1mg,0.12mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(47mg,0.10mmol)、DIEA(0.043mL,0.25mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(16.00mg,0.12mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(40.0mg,0.076mmol,73.1%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.36(6H,s),2.80-2.89(1H,m),3.12(1H,d,J=9.4Hz),3.19(3H,s),3.45(2H,s),3.73(1H,t,J=9.1Hz),4.01(2H,q,J=6.9Hz),4.10-4.22(1H,m),5.64(1H,s),6.59(1H,s),6.78-6.90(2H,m),7.09-7.25(2H,m),7.49(1H,d,J=9.4Hz),10.81(1H,s),11.75(1H,s).
實施例164
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(12.29mg,0.11mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(49mg,0.11mmol)及TEA(0.030mL,0.22mmol)在THF(4mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(25.00mg,0.047mmol,43.6%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),1.63-1.82(2H,m),2.17-2.31(2H,m),2.38-2.60(2H,m),2.70-2.86(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.19(3H,s),3.40-3.57(3H,m),3.88-4.07(3H,m),5.60(1H,s),6.70-6.88(2H,m),7.05-7.25(2H,m),7.43(1H,d,J=9.4Hz),10.64(1H,s),12.03(1H,brs).
實施例165
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(43.1mg,0.11mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(43mg,0.09mmol)、DIEA(0.040mL,0.23mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(16.23mg,0.11mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(22.00mg,0.040mmol,42.8%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.35(6H,s),2.75-2.90(1H,m),3.05-3.24(4H,m),3.44(2H,s),3.52-3.66(1H,m),3.91-4.14(5H,m),5.61(1H,s),5.90(1H,s),6.75-6.89(2H,m),7.06-7.24(2H,m,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=9.1Hz),10.69(1H,s),11.10(1H,s).
實施例166
5-((1R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將氫化鈉(60%油，1.726g,43.15mmol)在5℃添加於2-(4-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(7.62g,17.26mmol)及碘乙烷(3.49mL,43.15mmol)在DMF(30mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌14小時。在反應混合物添加氯化銨水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(8.51g,18.12mmol,105%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.39(6H,t,J=2.1Hz),3.47(2H,d,J=7.2Hz),3.53(2H,s),3.79(6H,s),4.46(4H,s),6.17(2H,d,J=14.4Hz),6.79-6.91(4H,m),7.11(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟2)
將4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(8.51g,18.12mmol)、1N鹽酸(36.2mL)及10%鈀-碳(1.929g,0.91mmol,50%濕物)在甲醇(164mL)的溶液在室溫下在氫氣環境下(4atm)攪拌1.5小時。將觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯，將溶劑以1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(3.87g,16.88mmol,93%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.40(6H,t,J=2.5Hz),3.40-3.50(2H,m,J=7.2,7.2,7.2Hz),3.53(2H,s),3.57-3.87(2H,m),6.09(1H,s),6.13(1H,s).
(步驟3)
將T3P(4.62mL,7.85mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(841mg,2.62mmol)、4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(600mg,2.62mmol)、DIEA(2.285mL,13.09mmol)及DMAP(320mg,2.62mmol)在乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌一 夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(700mg,1.314mmol,50.2%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.45(9H,m),1.51(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.44(2H,q,J=6.8Hz),3.54(3H,s),3.62-3.78(1H,m),4.03(2H,q,J=6.8Hz),5.55(1H,brs),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.80(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.95-7.08(2H,m,J=12.5Hz),7.10-7.22(1H,m),8.92(1H,s).
(步驟4)
將6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.70g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.32g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.32g,92.2% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
將4N HCl/乙酸乙酯(4mL)添加於(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(320mg,0.60mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將沉澱以己烷過濾收集而得(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(273mg,0.582mmol,97%)的白色固體。
MS(API)：計算值468.96，實測值433.4(M-HCl+H)
(步驟6)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(83mg,0.73mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(285mg,0.61mmol)及TEA(0.102mL,0.73mmol)在THF(5mL)的溶液，並將混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(308mg,0.563mmol,93%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),1.58-1.83(2H,m),2.18-2.32(2H,m),2.35-2.60(2H,m),2.74-2.88(1H,m),3.04-3.18(1H,m),3.37(2H,q,J=7.2Hz),3.44-3.58(3H,m),3.99(3H,q,J=7.2Hz),5.60(1H,s),6.70-6.88(2H,m),7.09-7.26(2H,m),7.43(1H,d,J=9.1Hz),10.64(1H,s),12.05(1H,brs).
[α]D 25-10.4(c 0.251，甲醇)
實施例167
(1R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(38.9mg,0.10mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(40mg,0.09mmol)、DIEA(0.036mL,0.20mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(13.21mg,0.10mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(30.0mg,0.055mmol,64.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),2.78-2.94(1H,m),3.05-3.22(1H,m),3.35-3.42(2H,m),3.49(2H,s),3.62-3.80(1H,m, J=8.7Hz),4.01(2H,q,J=6.9Hz),4.10-4.22(1H,m),5.64(1H,s),6.58(1H,s),6.78-6.90(2H,m),7.11-7.24(2H,m),7.49(1H,d,J=9.1Hz),10.80(1H,s),11.75(1H,s).
實施例168
(1R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(38.9mg,0.10mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(40mg,0.09mmol)、DIEA(0.036mL,0.20mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(14.65mg,0.10mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並以乙酸乙酯/己烷固化而得標題化合物(15.00mg,0.027mmol,31.5%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,brs),2.76-2.88(1H,m),3.05-3.19(1H,m),3.33-3.41(2H,m),3.48(2H,s),3.52-3.64(1H,m),3.86-4.15(5H,m),5.61(1H,s),5.91(1H,s),6.76-6.88(2H,m),7.17(2H,d,J=12.8Hz),7.45(1H,d,J=9.1Hz),10.68(1H,s),11.10(1H,s).
實施例169
(1R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(273mg,0.72mmol)在室溫下添加於(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(251mg,0.60mmol)、DIEA(0.251mL,1.44mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(103mg,0.72mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(208mg,0.410mmol,68.4%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,s),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.79-2.92(3H,m),3.05-3.19(1H,m),3.31(3H,s),3.65(1H,ddd,J=12.3,8.3,4.3Hz),3.86-4.17(3H,m),4.36(2H,s),5.74(1H,s),5.84-5.96(1H,m),7.07-7.30(4H,m),7.54(1H,d,J=7.9Hz),10.51(1H,s),11.11(1H,s).
[α]D 25+22.7(c 0.2510，甲醇)
實施例170
(1R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(4.62mL,7.85mmol)添加於4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(600mg,2.62mmol)、2-(第三丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(885mg,2.88mmol)、DMAP(352mg,2.88mmol)及DIEA(2.285mL,13.09mmol)在乙酸乙酯(30mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化，然後以製備型高效液相層析法(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))純化而得1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(644mg,1.242mmol,47.5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.10(3H,t,J=7.2Hz),1.39-1.44(6H,m),1.52(9H,s),2.78-2.97(2H,m),3.44(2H,q,J=7.2Hz),3.51-3.74(4H,m),3.80(3H,s),5.56(1H,brs),6.69-6.76(1H,m),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.96-7.09(2H,m),7.18(1H,brs),8.96(1H,brs).
(步驟2)
將1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.45g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯 (0.19g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.20g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(2.0mL)添加於(R)-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(194mg,0.37mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得粗製(R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(157mg,0.375mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值418.5，實測值417.2(M-H)
(步驟4)
將HATU(54.5mg,0.14mmol)在室溫下添加於粗製(R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲 氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(50mg,0.12mmol)、DIEA(0.041mL,0.24mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(20.52mg,0.14mmol)在DMF(2.0mL的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中再結晶而得標題化合物(21.1mg,0.039mmol,32.5%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.35(6H,s),2.76-2.89(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.36(2H,q,J=7.1Hz),3.48(2H,s),3.52-3.64(1H,m),3.73(3H,s),3.90-4.15(3H,m),5.56-5.70(1H,m),5.83-5.96(1H,m),6.76-6.88(2H,m),7.17(2H,d,J=13.2Hz),7.47(1H,d,J=9.4Hz),10.68(1H,s),11.10(1H,s).
實施例171
(1R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-2-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(54.5mg,0.14mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(50mg,0.12mmol)、DIEA(0.041mL,0.24mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(18.51mg,0.14mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪 拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化，並以乙酸乙酯/己烷固化而得標題化合物(46.3mg,0.087mmol,73.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),2.83-2.92(1H,m),3.06-3.22(1H,m),3.37(2H,q,J=7.0Hz),3.49(2H,s),3.67-3.80(4H,m),4.11-4.22(1H,m),5.55-5.68(1H,m),6.41-6.62(1H,m),6.81-6.91(2H,m),7.10-7.25(2H,m),7.48-7.58(1H,m),10.43-10.85(1H,m),11.76(1H,brs).
實施例172
5-((1R)-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(297mg,2.60mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(790mg,1.74mmol)及TEA(0.726mL,5.21mmol)在THF(15mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(568.1mg,1.067mmol,61.4%)的白色結晶。
[α]D 25-3.3(c 0.2530，甲醇)
實施例173
(5R)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)乙醯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
(步驟1)
將T3P(32.8mL,55.73mmol)添加於6-(第三丁氧羰基)-2-(乙氧羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(7.16g,20.44mmol)、4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯胺(4.0g,18.58mmol)、DMAP(2.497g,20.44mmol)及DIEA(16.22mL,92.89mmol)在乙酸乙酯(120mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-2,6(5H)-二羧酸2-乙酯6-第三丁酯(4.61g,8.42mmol,45.3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,t,J=1.5Hz),0.74-0.85(2H,m),0.89-0.98(3H,m),1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.55(9H,s),3.11-3.22(2H,m),3.42-3.63(1H,m),4.05-4.14(1H,m),4.43-4.54(2H,m),5.76(1H,brs),6.97-7.06(2H,m),7.74(1H,brs),8.03(1H,d,J=7.9Hz),9.11(1H,brs).
(步驟2)
將硼氫化鈉(0.953g,25.20mmol)在0℃添加於5- ((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-2,6(5H)-二羧酸2-乙酯6-第三丁酯(4.6g,8.40mmol)及氯化鈣(1.398g,12.60mmol)在乙醇(45mL)及THF(45mL)的混合溶劑的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。在反應混合物添加1N鹽酸，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(羥基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.45g,2.87mmol,34.1%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.25-0.35(6H,m),0.71-0.85(2H,m),0.89-0.99(3H,m),1.55(9H,s),2.99-3.10(2H,m),3.52(1H,brs),3.75(1H,brs),4.03-4.14(1H,m),4.74(2H,s),5.69(1H,brs),6.97-7.06(2H,m),7.12-7.19(1H,m),7.61(1H,brs),9.13(1H,brs).
(步驟3)
將甲烷磺醯氯(0.444mL,5.74mmol)在0℃°添加於5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(羥基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.45g,2.87mmol)及TEA(0.799mL,5.74mmol)在THF(30mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-((4-(乙基二甲 基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.97g,3.37mmol,118%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.25-0.36(6H,m),0.72-0.85(2H,m),0.88-1.00(3H,m),1.55(9H,s),2.92-3.16(5H,m),3.49(1H,brs),4.02-4.16(1H,m),5.31(2H,s),5.72(1H,brs),6.96-7.07(2H,m),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.66(1H,brs),9.09(1H,brs).
(步驟4)
將5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(1.80g,3.08mmol)在甲醇(40mL)的溶液在60℃攪拌一夜，並將反應混合物在減壓下濃縮。在所得的殘渣的THF(40.0mL)溶液在室溫下添加TEA(0.516mL,3.70mmol)及Boc2O(0.859mL,3.70mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化，然後以製備型高效液相層析法(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))純化而得5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(970mg,1.867mmol,60.5%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(6H,t,J=1.5Hz),0.71 -0.85(2H,m),0.89-0.99(3H,m),1.54(9H,s),2.97-3.12(2H,m),3.43-3.62(4H,m),4.00-4.15(1H,m),4.51-4.60(2H,m),5.68(1H,brs),6.95-7.07(2H,m),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,brs),9.08(1H,brs).
(步驟5)
將5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.72g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.33g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.33g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟6)
將冷卻的TFA(3.0mL)添加於(R)-5-((4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(333mg,0.64mmol)，並將混合 物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得粗製(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(266.4mg,0.635mmol,99%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.22-0.38(6H,m),0.73-0.86(2H,m),0.86-1.00(3H,m),2.84-3.11(2H,m),3.14-3.35(2H,m),3.46(3H,s),4.47-4.60(2H,m),4.67(1H,s),7.02-7.14(2H,m),7.30(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,d,J=8.3Hz),9.63(1H,brs).
(步驟7)
將HATU(32.6mg,0.09mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(30mg,0.07mmol)、DIEA(0.024mL,0.14mmol)及2-(3-羥基異 唑-5-基)乙酸(12.28mg,0.09mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中再結晶而得(7.8mg,0.014mmol,20.03%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.28(6H,s),0.68-0.80(2H,m),0.84-0.94(3H,m),2.90-3.05(1H,m),3.08-3.22(1H,m), 3.34(3H,s),3.81-3.95(1H,m),3.96-4.20(3H,m),4.46(2H,s),5.80(1H,s),5.91(1H,s),7.21(2H,d,J=9.8Hz),7.28-7.38(1H,m),7.85-7.95(1H,m),10.80-10.99(1H,m),11.12(1H,brs).
實施例174
(5R)-N-(4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)-6-((3-羥基-1,2- 唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
將HATU(32.6mg,0.09mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(30mg,0.07mmol)、DIEA(0.024mL,0.14mmol)及3-羥基異 唑-5-羧酸(11.08mg,0.09mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(13.6mg,0.026mmol,35.8%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(6H,s),0.67-0.80(2H,m),0.84-0.95(3H,m),2.92-3.12(1H,m),3.13-3.26(1H,m),3.35(3H,s),3.94-4.07(1H,m),4.15-4.28(1H,m),4.47(2H,s),5.82(1H,s),6.61(1H,s),7.23(2H,d,J=9.4Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),10.63-11.20(1H,m),11.81(1H,brs).
實施例175
5-((5R)-5-((4-(乙基(二甲基)矽基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-2-(甲氧基甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(12.24mg,0.11mmol)在室溫下添加於(R)-N-(4-(乙基二甲基矽基)-3,5-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(30mg,0.07mmol)及TEA(0.020mL,0.14mmol)在THF(8.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(19.8mg,0.037mmol,51.9%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(6H,d,J=1.5Hz),0.68-0.80(2H,m),0.84-0.95(3H,m),1.64-1.82(2H,m),2.18-2.37(2H,m),2.41-2.66(2H,m),2.87-3.21(2H,m),3.34(3H,d,J=1.5Hz),3.74-3.88(1H,m),3.97-4.12(1H,m),4.45(2H,s),5.79(1H,s),7.22(2H,d,J=9.8Hz),7.31(1H,d,J=7.9Hz),7.90(1H,d,J=7.9Hz),10.89(1H,s),11.49(1H,brs).
實施例176
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(220mg,1.93mmol)在室溫下添加於(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(520mg, 1.28mmol)(該化合物可與上述同樣的方法合成)及TEA(0.537mL,3.85mmol)在THF(10mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(531.3mg,1.101mmol,86%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.63-1.81(2H,m),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.20-2.32(2H,m),2.35-2.62(2H,m),2.69-2.90(3H,m),3.04-3.19(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.72(3H,s),3.92-4.08(1H,m),5.53-5.69(1H,m),6.75-6.86(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.41-7.52(1H,m),10.35-10.48(1H,m),12.05(1H,brs).
[α]D 25+2.7(c 0.2535，甲醇)
實施例177
4-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-4-側氧基丁酸
將琥珀酸酐(58.8mg,0.59mmol)在室溫下添加於(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(167mg,0.45mmol)及TEA(95μL,0.68mmol)在THF(3.9mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N 鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(162.0mg,0.345mmol,76%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.69-2.93(7H,m),2.97-3.06(2H,m),3.72-3.83(1H,m),3.91(3H,s),3.98(1H,dt),5.99(1H,s),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.01-7.09(2H,m),7.45(1H,d,J=8.7Hz),8.81(1H,s).
實施例178
4-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-4-側氧基丁酸
將琥珀酸酐(30.7mg,0.31mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(100mg,0.26mmol)及TEA(0.071mL,0.51mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(91.6mg,0.186mmol,73.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.43-2.54(2H,m),2.65-2.79(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.00-3.13(1H,m),3.75-3.90(4H,m),3.97-4.12(1H,m),5.66-5.76(1H,m),6.73 (1H,d,J=8.7Hz),7.15-7.29(2H,m),7.70-7.81(1H,m),10.76(1H,s),12.08(1H,brs).
實施例179
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(4.39mL,7.47mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(0.8g,2.49mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.501g,2.49mmol)、DIEA(2.174mL,12.45mmol)及DMAP(0.304g,2.49mmol)在乙酸乙酯(25mL)的溶液，並將混合物在70℃攪拌20小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→40%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.110g,2.200mmol,88%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26-0.36(9H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.52(9H,s),2.66-2.95(2H,m),3.35-3.77(2H,m),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.56(1H,brs),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.02(2H,d,J=9.1Hz),7.09-7.22(1H,m,J=8.3Hz),9.09(1H,brs).
(步驟2)
將1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙 氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.09g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.436g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.441g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱CHIRALPAK IA 50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(6mL)添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(436mg,0.86mmol)，並將混合物在冰水下攪拌30分鐘。將反應混合物添加於碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(350mg,0.865mmol,100%)的白色橡膠樣物質。
MS(API)：計算值404.5，實測值405.1(M+H)
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(26.7mg,0.23mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(63mg,0.16mmol)及TEA(0.033mL,0.23mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(25.00mg,0.048mmol,31.0%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.59-1.83(2H,m),2.17-2.32(3H,m),2.38-2.61(1H,m),2.70-2.86(1H,m),3.04-3.18(1H,m),3.50(1H,t,J=8.3Hz),3.91-4.07(3H,m),5.61(1H,s),6.73-6.85(2H,m),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,d,J=9.1Hz),10.76(1H,s),12.06(1H,brs).
[α]D 25-11.1(c 0.2500，甲醇)
實施例180
4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
將琥珀酸酐(30.4mg,0.30mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(82mg,0.20mmol)及TEA(0.042mL,0.30mmol)在THF(6mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌 一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(1.0mg,0.121mmol,59.6%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz),2.40-2.48(2H,m),2.63-2.89(3H,m),3.05-3.22(1H,m),3.43-3.60(1H,m),3.94-4.09(3H,m),5.55-5.67(1H,m),6.72-6.88(2H,m),7.12-7.26(2H,m),7.42(1H,d,J=8.3Hz),10.72(1H,s),12.05(1H,brs).
實施例181
5-((1R)-6-((二氟甲氧基)甲基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(22.15mg,0.19mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(57mg,0.13mmol)(該化合物可與上述同樣的方法合成)及TEA(0.027mL,0.19mmol)在THF(6mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮。在所得的殘渣添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(31.0mg,0.056mmol,43.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.73(2H,dq, J=15.0,7.3Hz),2.18-2.35(3H,m),2.38-2.61(1H,m),2.80-2.94(1H,m),3.04-3.22(1H,m),3.57(1H,ddd,J=12.4,8.4,4.2Hz),3.96-4.10(1H,m),4.86(2H,s),5.71(1H,s),6.77(1H,t,J=75.5Hz),7.15-7.31(4H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),10.83(1H,s),12.05(1H,brs).
實施例182
5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.786g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.367g，>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.358g,97.9% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA 50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
將冷卻的TFA(4.0mL)添加於(R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(367mg,0.76mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(272.3mg,0.712mmol,94%)的白色固體。
MS(API)：計算值382.5，實測值383.3(M+H)
(步驟3)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(67.1mg,0.59mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(150mg,0.39mmol)及TEA(0.082mL,0.59mmol)在THF(3.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(130.7mg,0.263mmol,67.1%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.22-1.35(9H,m),1.66-1.80(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.20-2.32(2H,m),2.35-2.61 (2H,m),2.69-2.90(3H,m),3.03-3.18(1H,m),3.46-3.59(1H,m),3.93-4.07(3H,m),5.57-5.68(1H,m),6.75-6.83(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.40-7.48(1H,m),10.33-10.55(1H,m),12.05(1H,brs).
實施例183
5-((1R)-6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(5.78mL,9.82mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1157mg,3.60mmol、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(600mg,3.27mmol)、DMAP(440mg,3.60mmol)及DIEA(2.86mL,16.37mmol)在乙酸乙酯(20mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將殘渣以Et2O固化而得6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(601.8mg,1.237mmol,37.8%)的白色固體。
MS(API)：計算值486.7，實測值485.3(M-H)
(步驟2)
將6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.602g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-乙氧基 -1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.267g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.270g,>99% ee)，各為白色固體。
管柱：CHIRALPAK IA
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(3.0mL)添加於(R)-6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(267mg,0.55mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(211.9mg,0.548mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值386.5，實測值387.3(M+H)
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(66.4mg,0.58mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(150mg,0.39mmol)及TEA (0.081mL,0.58mmol)在THF(3.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(93.8mg,0.187mmol,48.3%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,s),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.74(2H,quin,J=7.2Hz),2.18-2.32(2H,m),2.35-2.61(2H,m),2.70-2.87(1H,m),3.04-3.20(1H,m),3.44-3.58(1H,m),3.93-4.07(3H,m),5.59-5.69(1H,m),6.75-6.84(2H,m),7.24-7.37(2H,m),7.41-7.50(2H,m),10.53-10.71(1H,m),12.04(1H,brs).
實施例184
5-((1R)-1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將硝酸(d 1.42)(26.2g,286.81mmol)用1小時緩緩滴入於濃硫酸(102g,1042.96mmol)，並在冰水冷卻下將混合物保持在10℃或以下。然後，在將混合物保持在10℃或以下中，用3小時緩緩添加2-溴-1,4-二氟苯(50.32g,260.74mmol)。將反應混合物在5℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入於冰(約600g)，並將混合物以Et2O/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽 水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；20%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(49.64g,209mmol,80%)的淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.59(1H,dd,J=9.4,5.3Hz),7.89(1H,dd,J=7.2,6.4Hz).
(步驟2)
將六甲基二矽烷(34.4mL,167.91mmol)添加於1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(10.8g,45.38mmol)及Pd(Ph3P)4(1.311g,1.13mmol)在二甲苯(15mL)的溶液，並將混合物在140℃氬氣環境下攪拌2日。將反應混合物冷卻。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得(2,5-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(2.44g,10.55mmol,23.25%)的黃色油狀物。
(步驟3)
將(2,5-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(2.44g,10.55mmol)及10%鈀-碳(650mg,6.11mmol,50%濕物)在甲醇(50mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌5小時。將觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(NH，溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.11g,5.51mmol,52.3%)的黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,d,J=1.1Hz),3.84(2H,brs),6.40(1H,dd,J=9.1,6.8Hz),6.86-6.95(1H,m).
(步驟4)
將T3P(3.51mL,5.96mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(702mg,2.19mmol)、2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(400mg,1.99mmol)、DMAP(267mg,2.19mmol)及DIEA(1.735mL,9.94mmol)在乙酸乙酯(10mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)純化，並以Et2O/己烷固化而得1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(239.3mg,0.474mmol,23.86%)的白色固體。
MS(API)：計算值504.6，實測值503.3(M+H)
(步驟5)
將1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.239g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.088g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.112g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA 50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟6)
將冷卻的TFA(2.0mL)添加於(R)-1-((2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(80mg,0.16mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(62.1mg,0.154mmol,97%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,d,J=0.8Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),2.68-2.95(2H,m),3.12-3.21(2H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),4.72(1H,s),5.13(1H,brs),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.01(1H,dd,J=10.6,4.5Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,dd,J=9.8,6.0Hz),9.76(1H,brs).
(步驟7)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(27.1mg,0.24mmol)在室溫下添加於(R)-N-(2,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(64mg,0.16mmol)及TEA(0.033mL,0.24mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合 物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷中結晶而得標題化合物(45.7mg,0.088mmol,55.7%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.26(9H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.63-1.81(2H,m),2.17-2.33(2H,m),2.35-2.61(2H,m),2.68-2.86(1H,m),2.99-3.17(1H,m),3.43-3.59(1H,m),3.89-4.07(3H,m),5.93(1H,s),6.72-6.85(2H,m),7.21(1H,dd,J=10.4,4.7Hz),7.44-7.56(1H,m),7.69(1H,dd,J=10.4,5.7Hz),10.30(1H,s),12.07(1H,brs).
[α]D 25-3.7(c 0.2515，甲醇)
實施例185
5-((1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
(步驟1)
將HATU(117mg,0.31mmol)在室溫下添加於N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.26mmol)(該化合物可與上述同樣的方法合成)、DIEA(0.088mL,0.51mmol)及3-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(60.9mg,0.31mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管 柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得5-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(90.8mg,0.159mmol,62.1%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),1.37-1.45(3H,m),2.93-3.14(2H,m),3.82(3H,s),3.83-3.89(1H,m),3.90-4.01(1H,m),4.07-4.17(4H,m),4.36-4.48(2H,m),5.98(1H,s),6.72-6.92(2H,m),6.95-7.08(2H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,s).
(步驟2)
將1N氫氧化鈉水溶液(0.308mL,0.31mmol)在室溫下添加於5-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(88mg,0.15mmol)在乙醇(1.0mL)及THF(1.0mL)的混合溶劑的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，添加1N鹽酸至混合物pH成為2至3，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化，然後以製備型高效液相層析法(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))而得標題化合物(6.2mg,0.011mmol,7.41%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.76-2.94(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.58-3.70(1H,m),3.74(3H,s),3.74-3.82(1H,m),3.90(3H,s),3.96-4.09(1H,m),5.68(1H, s),6.75-6.92(2H,m),7.02(1H,s),7.23(2H,d,J=9.4Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),10.89(1H,s).
實施例186
N-((1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-β-丙胺酸乙酯
將TEA(0.056mL,0.40mmol)添加於3-異氰酸基丙酸乙酯(0.053mL,0.40mmol)及N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(130mg,0.33mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丙酸乙酯(145.3mg,0.272mmol,82%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.12-1.19(3H,m),2.37-2.55(2H,m),2.67-2.84(1H,m),3.00-3.17(1H,m),3.22-3.41(3H,m),3.72(3H,s),3.75-3.85(1H,m),3.99-4.08(2H,m),5.52(1H,s),6.71(1H,t,J=5.5Hz),6.76-6.84(2H,m),7.15-7.26(2H,m),7.39-7.46(1H,m),10.64(1H,s).
實施例187
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((2,4-二氧化-1,3-四氫噻唑-5-基)乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(58.4mg,0.15mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(50mg,0.13mmol)、DIEA(0.044mL,0.26mmol)及2-(2,4-二側氧基四氫噻唑-5-基)乙酸(26.9mg,0.15mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化，並於乙酸乙酯/己烷中再結晶而得標題化合物(36.3mg,0.066mmol,51.8%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.76-2.90(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.24-3.38(2H,m),3.39-3.58(1H,m),3.73(3H,s),3.94-4.09(1H,m),4.54-4.70(1H,m),5.61(1H,s),6.77-6.90(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.44(1H,t,J=8.3Hz),10.77(1H,d,J=11.7Hz),11.96(1H,brs).
實施例188
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-β-丙胺酸
(步驟1)
將HATU(44.2mg,0.12mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(50mg,0.13mmol)、3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丙酸苯甲酯(52.9mg,0.15mmol)及DIEA(0.045mL, 0.26mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得粗製(R)-3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丙酸苯甲酯(39.2mg,0.066mmol,51.4%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值595.7，實測值594.3(M-H)
(步驟2)
將(R)-3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丙酸苯甲酯(39mg,0.07mmol)及10%鈀-碳(10mg,0.09mmol,50%濕物)在甲醇(2.0mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌2小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(12.0mg,0.024mmol,25.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.32-2.47(3H,m),2.70-2.84(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.19-3.41(2H,m),3.72(3H,s),3.75-3.85(1H,m),5.52(1H,s),6.66-6.84(3H,m),7.22(2H,d,J=9.8Hz),7.38-7.47(1H,m),10.66(1H,s),12.26(1H,s).
實施例189
5-(2-((1R)-1-((4-第三丁基-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧 基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)-1,2- 唑-3-羧酸
(步驟1)
將HATU(44.2mg,0.12mmol)在0℃添加於(R)-N-(4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(39.8mg,0.10mmol)、DIEA(0.041mL,0.23mmol)及2-(3-(第三丁氧羰基)異 唑-5-基)乙酸(22mg,0.10mmol)在DMF(4mL))的溶液，並將混合物在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得粗製(R)-5-(2-(1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)異 唑-3-羧酸第三丁酯的淺黃色油狀物。其全量用於下一步驟。
MS(API)：計算值583.6，實測值582.3(M-H)
(步驟2)
將冷卻的TFA(4mL)在0℃添加於粗製(R)-5-(2-(1-((4-(第三丁基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)異 唑-3-羧酸第三丁酯，並將混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；10→90%乙酸乙酯/己烷，0→20%甲醇/乙酸乙酯)純化而得標題化合物(5.00mg,9.48μmol)的固體。
實施例190
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(45.3mg,0.40mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(132mg,0.31mmol)(該化合物可與上述同樣的方法合成)及TEA(0.055mL,0.40mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣於THF及水中結晶。將該結晶以水及己烷過濾收集而得標題化合物(127mg,0.232mmol,76%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.69-1.81(2H,m),2.20-2.31(2H,m),2.35-2.60(2H,m),2.76-2.87(1H,m),3.04-3.19(1H,m),3.42-3.56(1H,m),3.93-4.10(1H,m),4.44-4.58(2H,m),4.90(2H,t,J=6.6Hz),5.17-5.33(1H,m),5.62(1H,s),6.58-6.77(2H,m),7.09-7.26(2H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.78(1H,s),12.04(1H,brs).
實施例191
5-((1R)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(40.8mg,0.36mmol)在室溫下添加於(R)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(7-氟 -1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(118mg,0.27mmol)(該化合物可與上述同樣的方法合成)及TEA(0.050mL,0.36mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加鹽水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(51.0mg,0.094mmol,34.1%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.74(2H,quin,J=7.3Hz),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.20-2.32(2H,m),2.35-2.60(2H,m),2.70-2.91(3H,m),3.04-3.18(1H,m),3.43-3.56(1H,m),3.96-4.08(1H,m),4.22(4H,t,J=12.3Hz),5.61(1H,s),6.35-6.54(2H,m),7.15(1H,s),7.22(1H,d,J=14.0Hz),7.42(1H,d,J=9.1Hz),10.35(1H,s),12.06(1H,brs).
實施例192
(1R)-2-(5-胺基-5-側氧基戊醯基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
將HATU(181mg,0.48mmol)在室溫下添加於5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸(200mg,0.40mmol)、氯化銨(25.4mg,0.48mmol)及DIEA(0.203mL,1.19mmol)在DMF(4.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→50%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/己烷再結晶而得標題化合物(114.1mg,0.227mmol,57.2%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.73(2H,quin,J=7.1Hz),2.05-2.16(2H,m),2.32-2.57(2H,m),2.70-2.88(1H,m),3.04-3.18(1H,m),3.43-3.58(1H,m),3.73(3H,s),3.94-4.08(1H,m),5.62(1H,s),6.71(1H,brs),6.77-6.87(2H,m),7.14-7.29(3H,m),7.46(1H,d,J=9.4Hz),10.76(1H,s).
實施例193
4-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
將琥珀酸酐(42.0mg,0.42mmol)在室溫下添加於(R)-6-(二氟甲氧基)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(132mg,0.32mmol)及TEA(68μL,0.49mmol)在THF(3.1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(120.5mg,0.237mmol,73.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.24(9H,s),2.68-2.96(5H,m), 3.10-3.21(1H,m),3.72(1H,ddd,J=12.4,7.5,4.7Hz),3.86-3.95(1H,m),6.04(1H,s),6.48(1H,t),6.97(1H,s),6.98-7.07(2H,m),7.16-7.25(2H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),9.17(1H,s).
實施例194
5-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(4.36g,28.57mmol)在室溫下添加於6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(4.59g,14.28mmol)及碳酸銫(6.98g,21.42mmol)在DMF(70mL)的溶液，並將混合物在95℃攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；4→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(2.76g,7.43mmol,52.0%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.29(3H,m),1.46-1.51(9H,m),2.79-2.99(2H,m),3.67-3.89(2H,m),4.12-4.21(2H,m),5.38-5.57(1H,m),6.49(1H,t),6.92(1H,s),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.46-7.53(1H,m).
(步驟2)
將2N氫氧化鋰水溶液(22.21mL,44.43mmol)在6-(二 氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(2.75g,7.40mmol)的溶液在室溫下添加於乙醇(11mL)及THF(11mL)的混合溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為3。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(第三丁氧羰基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(2.48g,7.22mmol,98%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40-1.53(9H,m),2.77-3.00(2H,m),3.67-3.79(2H,m),5.39-5.60(1H,m),6.49(1H,t),6.93(1H,d,J=2.3Hz),6.99(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.48(1H,d,J=8.7Hz).
(步驟3)
將T3P(1.949mL,3.28mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(750mg,2.18mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(400mg,2.18mmol)、DIEA(1.903mL,10.92mmol)及DMAP(294mg,2.40mmol)在乙酸乙酯(16mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌16小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以冷卻的的己烷洗滌而得6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(933mg,1.834mmol,84%)的灰白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,d,J=0.8Hz),1.53(9H,s),2.90(2H,t,J=5.7Hz),3.57(1H,brs),3.79(1H,dt,J=12.6,6.0Hz),5.65(1H,brs),6.50(1H,t),6.97(1H,s),7.02(1H,dd),7.10(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.25-7.31(2H,m),7.38(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),9.03(1H,brs).
(步驟4)
將6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.931g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.434g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.429g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA 50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟5)
將冷卻的TFA(5.5mL)添加於(R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(429mg,0.84mmol)，並將混合物在室 溫下攪拌3分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得(R)-6-(二氟甲氧基)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(341mg,0.835mmol,99%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值408.5，實測值409.2(M+H)
(步驟6)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(73.3mg,0.64mmol)在室溫下添加於(R)-6-(二氟甲氧基)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(202mg,0.49mmol)及TEA(103μL,0.74mmol)在THF(4.7mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(190.5mg,0.365mmol,73.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.21(9H,d,J=0.8Hz),2.10-2.20(2H,m),2.37-2.63(3H,m),2.88-3.00(2H,m),3.30-3.41(1H,m),3.77(1H,ddd,J=12.3,8.5,4.2Hz),4.06-4.16(1H,m),5.95(1H,s),6.48(1H,t),6.84(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.95-7.02(2H,m),7.04-7.12(2H,m),7.61(1H,d,J=8.3Hz),9.88(1H,s),11.26(1H,brs).
實施例195
4-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
(步驟1)
將T3P(1.949mL,3.28mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(750mg,2.18mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(440mg,2.18mmol)、DIEA(1.903mL,10.92mmol)及DMAP(294mg,2.40mmol)在乙酸乙酯(16mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌16小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以冷卻的己烷洗滌而得1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(769mg,1.460mmol,66.8%)的灰白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.53(9H,s),2.83-2.97(2H,m),3.59(1H,brs),3.72-3.81(1H,m),5.64(1H,brs),6.50(1H,t),6.96-7.05(4H,m),7.26(1H,s),9.16(1H,brs).
(步驟2)
將1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.75g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(二氟甲 氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.363g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.352g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA 50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(4.5mL)添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(351mg,0.67mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(294mg,0.689mmol,quant.)的無色油狀物。
MS(API)：計算值426.3，實測值427.31(M+H)
(步驟4)
將琥珀酸酐(42.1mg,0.42mmol)在室溫下添加於 (R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(138mg,0.32mmol)及TEA(68μL,0.49mmol)在THF(3.2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(134.3mg,0.255mmol,79%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(9H,t),2.67-2.76(1H,m),2.78-2.85(2H,m),2.87-2.96(2H,m),3.11-3.22(1H,m),3.73(1H,ddd,J=12.2,7.5,4.9Hz),3.88-3.97(1H,m),6.03(1H,s),6.49(1H,t),6.89-6.96(2H,m),6.96-7.03(2H,m),7.34(1H,d,J=8.7Hz),9.26(1H,s).
實施例196
5-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(52.5mg,0.46mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(151mg,0.35mmol)及TEA(74μL,0.53mmol)在THF(3.5mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸 發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(141.7mg,0.262mmol,74.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,s),2.11-2.25(2H,m),2.37-2.63(3H,m),2.89-3.05(2H,m),3.34-3.45(1H,m),3.76(1H,ddd,J=12.2,9.0,3.8Hz),4.10-4.20(1H,m),5.86(1H,s),6.23-6.76(3H,m),6.97(1H,s),7.00(1H,dd),7.64(1H,d,J=8.7Hz),10.01(1H,s),11.47(1H,brs).
在實施例197至208所述的化合物是與上述的實施例同樣的反應及純化方法合成。
實施例197
4-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.24(9H,d,J=0.8Hz),2.64-2.93(5H,m),3.13(1H,ddd,J=15.7,7.6,4.7Hz),3.69(1H,ddd,J=12.2,7.6,4.7Hz),3.83-3.93(1H,m),4.11-4.22(2H,m),5.86-6.28(2H,m),6.76(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.06(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.23-7.29(2H,m),9.09(1H,s).
實施例198
5-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.21(9H,d,J=0.8Hz),2.09-2.19(2H,m),2.38-2.63(3H,m),2.81-2.95(2H,m),3.25-3.36 (1H,m),3.73(1H,ddd,J=12.2,8.6,4.2Hz),4.01-4.22(3H,m),5.86-6.27(2H,m),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.80(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.05-7.16(2H,m),7.50(1H,d,J=8.7Hz),9.77(1H,s),11.03(1H,brs).
實施例199
4-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),2.67-2.96(5H,m),3.10-3.21(1H,m),3.68(1H,ddd,J=12.2,7.8,4.5Hz),3.88-3.97(1H,m),4.10-4.22(2H,m),5.86-6.27(2H,m),6.76(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.88-6.96(2H,m),7.29(1H,d,J=8.7Hz),9.28(1H,s).
實施例200
5-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,s),2.10-2.20(2H,m),2.39-2.63(3H,m),2.84-3.00(2H,m),3.30-3.42(1H,m),3.67-3.77(1H,m),4.07-4.22(3H,m),5.83(1H,s),6.07(1H,tt),6.71-6.78(3H,m),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.54(1H,d,J=8.7Hz),9.94(1H,s),11.27(1H,brs).
[α]D 25-3.2(c 0.2525，甲醇)
實施例201
4-((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.24(9H,s),2.67-2.93(5H,m),3.09-3.20(1H,m),3.69(1H,ddd,J=12.3,7.6,4.7Hz),3.85-3.94(1H,m),4.32(2H,q,J=8.3Hz),6.01(1H,s),6.79(1H,d,J=2.3Hz),6.83(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,6.4Hz),7.22-7.27(1H,m),7.30(1H,d,J=8.7Hz),9.14(1H,s).
實施例202
5-((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.21(9H,s),2.10-2.18(2H,m),2.38-2.63(3H,m),2.82-2.96(2H,m),3.25-3.37(1H,m),3.74(1H,ddd,J=12.2,8.4,4.0Hz),4.02-4.12(1H,m),4.33(2H,q,J=7.9Hz),5.93(1H,s),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.87(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.05-7.15(2H,m),7.52(1H,d,J=8.7Hz),9.78(1H,s),11.08(1H,brs).
實施例203
4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(9H,s),2.65-2.96(5H,m),3.08-3.19(1H,m),3.70(1H,ddd,J=12.3,7.7,4.9Hz),3.85-3.94(1H,m),4.33(2H,q,J=8.3Hz),6.00(1H,s),6.80(1H,d,J=2.3Hz),6.84(1H,dd),6.90-6.98(2H,m),7.28(1H, d),9.20(1H,s).
實施例204
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,t,J=1.3Hz),2.10-2.24(2H,m),2.37-2.63(3H,m),2.85-3.01(2H,m),3.30-3.43(1H,m),3.68-3.78(1H,m),4.07-4.16(1H,m),4.33(2H,q,J=8.3Hz),5.84(1H,s),6.71-6.79(3H,m),6.83(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),9.95(1H,s),11.32(1H,brs).
實施例205
4-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.97(7H,m),3.06-3.17(1H,m),3.69-3.79(1H,m),3.81-3.91(1H,m),6.02(1H,s),6.49(1H,t),6.96-7.06(4H,m),7.28(1H,d,J=8.3Hz),8.88(1H,s).
實施例206
5-((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.27(6H,d,J=3.0Hz),1.83(2H,t,J=7.4Hz),2.07-2.16(2H,m),2.46(2H,t),2.58(1H,dt, J=15.2,7.3Hz),2.68-2.85(3H,m),2.88-3.00(1H,m),3.19-3.31(1H,m),3.77(1H,ddd,J=12.2,7.6,4.3Hz),4.01(1H,ddd,J=12.1,7.2,4.5Hz),5.98(1H,s),6.48(1H,t),6.86(1H,s),6.94-7.03(3H,m),7.50(1H,d,J=8.3Hz),9.53(1H,s),10.99(1H,brs).
[α]D 25+22.7(c 0.2540，甲醇)
實施例207
4-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.86(2H,t,J=7.2Hz),2.65-2.93(7H,m),3.06-3.17(1H,m),3.70(1H,ddd,J=12.4,7.5,4.7Hz),3.81-3.91(1H,m),4.10-4.22(2H,m),5.87-6.28(2H,m),6.75(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.99-7.06(2H,m),7.23(1H,d,J=8.7Hz),8.88(1H,s).
實施例208
5-((1R)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.27(6H,d,J=2.3Hz),1.83(2H,t,J=7.4Hz),2.06-2.15(2H,m),2.47(2H,t),2.53-2.73(2H,m),2.78(2H,t,J=7.6Hz),2.83-2.94(1H,m),3.16-3.27(1H,m),3.72(1H,ddd,J=12.2,7.8,4.5Hz),3.97(1H,ddd, J=12.2,7.1,4.5Hz),4.11-4.22(2H,m),5.86-6.27(2H,m),6.74(1H,d,J=2.6Hz),6.80(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.89(1H,s),7.02(1H,dd,J=12.1,1.5Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,s),10.88(1H,brs).
實施例209
(4R)-5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將亞硝酸鈉(539mg,7.81mmol)在水(3mL)的溶液在0℃添加於(R)-2-胺基-5-(苯甲氧基)-5-側氧基戊酸(309mg,1.30mmol)在濃硫酸(2mL,1.30mmol)的溶液，並將混合物在0℃攪拌一夜。將反應混合物以氯化鈉飽和，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。將殘渣於乙酸乙酯中結晶而得(R)-2-羥基-5-(苯甲氧基)-5-側氧基戊酸。
MS(API)：計算值238.2，實測值237.2(M+H)
(步驟2)
將HATU(43.4mg,0.11mmol)在0℃添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(42mg,o.10mmol)、(R)-2-羥基-5-(苯甲氧基)-5-側氧基戊酸(49.5mg,0.21mmol)及DIEA(0.020mL,0.11mmol)在DMF(4mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。 將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得(4R)-5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸苯甲酯的白色固體。
MS(API)：計算值624.8，實測值625.5(M+H)
(步驟3)
將(4R)-5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸苯甲酯及10%鈀-碳在甲醇(4mL)的溶液，在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌3小時。將觸媒濾去，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(7.00mg,0.013mmol)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.57-1.74(1H,m),1.81-1.97(1H,m),2.30-2.42(2H,m),2.74-2.88(1H,m),2.97-3.15(1H,m),3.67(1H,ddd,J=12.3,8.1,3.8Hz),3.90-4.15(3H,m),4.43(1H,dd,J=8.3,3.8Hz),5.62(1H,s),6.74-6.87(2H,m),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.39-7.49(1H,m),10.85(1H,s).
實施例210
6-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-6-側氧基己酸
將氧雜環庚烷-2,7-二酮(50.1mg,0.39mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5- 基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(115mg,0.30mmol)及TEA(0.054mL,0.39mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(35.0mg,0.069mmol,22.80%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.22-1.33(9H,m),1.42-1.65(4H,m),1.79-1.92(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.37-2.58(2H,m),2.69-2.90(3H,m),2.99-3.18(1H,m),3.45-3.62(1H,m),3.91-4.10(3H,m),5.64(1H,s),6.72-6.84(2H,m),7.10-7.28(2H,m),7.38-7.50(1H,m),10.40(1H,s),12.06(1H,brs).
實施例211
6-((1R)-6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-6-側氧基己酸
將氧雜環庚烷-2,7-二酮(27.6mg,0.22mmol)在室溫下添加於(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(64mg,0.17mmol)及TEA(0.030mL,0.22mmol)在THF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(23.7mg,0.046mmol,27.8%) 的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.24(9H,s),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.43-1.64(4H,m),2.09-2.30(2H,m),2.37-2.58(2H,m),2.68-2.87(1H,m),3.01-3.19(1H,m),3.45-3.59(1H,m),3.90-4.09(3H,m),5.60-5.69(1H,m),6.72-6.84(2H,m),7.25-7.37(2H,m),7.45(2H,d,J=11.0Hz),10.60(1H,s),12.04(1H,brs).
在實施例212所述的化合物是與上述的實施例同樣的反應及純化方法合成。
實施例212
5-((5R)-2-(二氟甲氧基)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.27(6H,d,J=3.0Hz),1.83(2H,t,J=7.4Hz),2.01-2.20(2H,m),2.33-2.61(3H,m),2.68-2.95(3H,m),3.02-3.13(1H,m),3.21(1H,dt),3.95-4.10(2H,m),5.99(1H,s),6.76-6.82(2H,m),6.97(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),7.47(1H,t),7.87(1H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,s),10.98(1H,brs).
實施例213
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-((1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
(步驟1)
將氯磺醯異氰酸酯(1.230mL,14.13mmol)在0℃添加於第三丁醇(1.047g,14.13mmol)在乙腈(20mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌1小時。然後，在0℃添加吡啶(4mL)，並將混合物在0℃攪拌40分鐘(反應混合物A)。在2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽在乙腈(10mL)的混合物在0℃添加TEA(4.92mL,35.33mmol)，並將混合物在0℃攪拌20分鐘。將反應混合物經寅氏鹽過濾除去三乙胺鹽酸鹽，將濾液在0℃添加於反應混合物A，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並以2N鹽酸將殘渣的pH調整至4。然後，將殘渣以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣於乙酸乙酯/己烷中結晶而得2-((N-(第三丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(3.58g,12.68mmol,90%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.42(9H,s),3.79(2H,d,J=6.0Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),8.06(1H,brs),10.89(1H,s).
(步驟2)
將DEAD(5.92mL,12.68mmol)在0℃添加於2-((N-(第三丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(3.58g,12.68mmol)、PPh3(3.33g,12.68mmol)及苯甲醇(1.319mL,12.68mmol)在THF(20mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙 酯/己烷)純化而得2-((N-苯甲基-N-(第三丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(4.75g,12.75mmol,101%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.52(9H,s),3.58(2H,d,J=4.9Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.83(2H,s),5.73(1H,t,J=4.7Hz),7.28-7.41(5H,m).
(步驟3)
將4N HCl/乙酸乙酯(15mL)在室溫下添加於2-((N-苯甲基-N-(第三丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(4.75g,12.75mmol)在乙酸乙酯(20mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2日。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→60%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-((N-苯甲基胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(3.10g,11.38mmol,89%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.65(2H,s),4.04(2H,brs),4.10(2H,q,J=7.2Hz),7.21-7.35(5H,m),7.39(1H,brs),7.47(1H,brs).
(步驟4)
將甲醇鈉(1.845g,34.15mmol)在室溫下添加於2-((N-苯甲基胺磺醯基)胺基)乙酸乙酯(3.1g,11.38mmol)在甲醇(70mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並在所得的殘渣添加水。將沉澱以水過濾收集而得2-苯甲基-1,2,5-四氫噻二唑-3-酮1,1-二氧化物(1.370g,6.06mmol,53.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 4.14(2H,s),4.68(2H,s),7.21-7.43(5H,m),8.57(1H,brs).
(步驟5)
將氫化鈉(60%油，72.2mg,1.80mmol)在0℃添加於2-苯甲基-1,2,5-四氫噻二唑-3酮1,1-二氧化物(314mg,1.39mmol)在乙腈(6mL)的溶液，並將混合物在同一溫度攪拌30分鐘。在此添加溴乙酸第三丁酯(0.291mL,1.80mmol)，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙酸第三丁酯(421mg,1.237mmol,89%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(s,9H)3.91(s,2H)4.20(s,2H)4.77(s,2H)7.28-7.39(m,3H)7.40-7.48(m,2H)
(步驟6)
將冷卻的TFA(5mL)在0℃添加於2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙酸第三丁酯(421mg,1.24mmol)，並將混合物在0℃攪拌50分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的沉澱以乙酸乙酯/庚烷過濾收集而得2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙酸(327mg,1.150mmol,93%)的灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 4.11(s,2H)4.38(s,2H)4.73(s,2H)7.14-7.49(m,5H)13.16(brs,1H)
(步驟7)
將HATU(108mg,0.28mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(104mg,0.26mmol)、DIEA(0.049mL,0.28mmol)及2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙酸(80mg,0.28mmol)在DMF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→70%乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-2-(2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙醯基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(110mg,0.164mmol,63.8%)的白色固體。
MS(API)：計算值670.8，實測值669.3(M-H)
(步驟8)
將(R)-2-(2-(5-苯甲基-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙醯基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.15mmol)及10%鈀-碳(15.86mg,0.15mmol)在甲醇(2mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌2小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(19.00mg,0.033mmol,21.95%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.30(3H,t,J=6.8Hz),2.83(1H,d,J=15.1Hz),3.02-3.21(1H,m),3.43-3.55(1H,m),3.76-3.94(2H,m),3.94-4.11(4H,m),4.22(1H,d,J=16.2Hz),5.60(1H,s),6.75-6.87(2H,m),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.43(1H,d,J=9.1Hz),10.77(1H,s).
在實施例214至219所述的化合物是與上述的實施例同樣的反應及純化方法合成。
實施例214
(5R)-6-((1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-2-基)乙醯基)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.81-1.93(2H,m),2.80-3.08(4H,m),3.73-4.34(10H,m),5.73(1H,s),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.11-7.27(2H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz),10.46(1H,s).
實施例215
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.27(6H,d,J=2.3Hz),1.83(2H,t,J=7.4Hz),2.06-2.16(2H,m),2.47(2H,t),2.52-2.64(1H,m),2.67-2.82(3H,m),2.84-2.95(1H,m),3.16-3.28(1H,m),3.73(1H,ddd,J=12.2,7.6,4.3Hz),3.98(1H,ddd,J=12.1,7.2,4.5Hz),4.33(2H,q,J=7.9Hz),5.96(1H,s),6.78(1H,d, J=2.3Hz),6.82(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.88(1H,s),7.02(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,s),10.85(1H,brs).
實施例216
(4R)-4-胺基-5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.26-1.35(3H,m),1.39-1.58(1H,m,J=14.7,8.7Hz),1.69-1.87(1H,m),2.41(2H,t,J=6.8Hz),2.75-2.90(1H,m,J=16.2Hz),3.00-3.13(1H,m),3.58-3.70(1H,m),3.85(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),3.94-4.14(3H,m),5.65(1H,s),6.73-6.86(2H,m),7.14-7.33(2H,m),7.45(1H,d,J=9.4Hz),10.86(1H,s).
實施例217
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-異丙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.23(6H,d,J=6.0Hz),1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.74(2H,quin,J=7.2Hz),1.81-1.93(2H,m),2.16-2.32(2H,m),2.35-2.62(2H,m),2.67-2.92(3H,m),3.01-3.18(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.93-4.07(1H,m),4.49-4.66(1H,m),5.64(1H,s),6.71-6.83(2H,m),7.13-7.29(2H,m),7.37-7.49(1H,m),10.42(1H,s),12.08(1H,brs).
實施例218
5-((1R)-6-(環丙基甲氧基)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫 -1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.21-0.35(2H,m),0.47-0.61(2H,m),1.18-1.24(1H,m),1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.63-1.79(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.17-2.34(2H,m),2.35-2.61(2H,m),2.70-2.92(3H,m),2.99-3.18(1H,m),3.45-3.58(1H,m),3.73-3.87(2H,m),3.96-4.07(1H,m),5.55-5.67(1H,m),6.73-6.84(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.40-7.48(1H,m),10.35-10.52(1H,m),12.10(1H,brs).
實施例219
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-丙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.62-1.79(3H,m),1.80-1.92(2H,m),2.16-2.32(3H,m),2.34-2.62(2H,m),2.67-2.91(3H,m),3.03-3.18(1H,m),3.46-3.60(1H,m),3.83-3.94(2H,m),3.96-4.08(1H,m),5.53-5.70(1H,m),6.74-6.86(2H,m),7.12-7.27(2H,m),7.40-7.49(1H,m),10.36-10.52(1H,m),12.11(1H,brs).
實施例220
(3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙酸
將冷卻的TFA(4mL)添加於(R)-2-(3-(5-((7-氟-1,1-二甲 基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6-羰基)氮雜環丁烷-1-基)乙酸第三丁酯(321mg,0.57mmol)(該化合物可與實施例230同樣的方法合成)，並將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為7。然後，將混合物以氯化鈉鹽析，並將混合物以乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以IPE/己烷固化而得標題化合物(135.1mg,0.265mmol,46.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.82-2.94(3H,m),3.02(1H,dt),3.36(1H,brs),3.57-3.67(1H,m),3.83(3H,s),3.95(1H,ddd,J=12.9,8.2,4.9Hz),4.08-4.25(4H,m),4.30-4.42(3H,m),5.78(1H,s),6.75(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,s),7.25(1H,d,J=12.5Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),10.67(1H,s).
實施例221
5-((1R)-1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(3.61mL,6.14mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(658mg,2.05mmol)、5-胺基-2-(三甲基矽基)苯甲腈(429mg,2.25mmol)、DIEA(1.838mL,10.24mmol)及DMAP(275mg,2.25mmol)在 乙酸乙酯(5mL)的溶液，並將混合物在70℃攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(310mg,0.628mmol,30.7%)的淺黃色固體。
MS(API)：計算值493.7，實測值492.3(M-H)
(步驟2)
將1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.31g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.073g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.063g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=950/50
流速：80mL/min
溫度：30℃
(步驟3)
將冷卻的TFA(5mL)在0℃添加於(R)-1-((3-氰基-4-(三 甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(75mg,0.15mmol)，並將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物添加於冷卻的碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(59.8mg,0.152mmol,100%)。
MS(API)：計算值393.6，實測值394.3(M+H)
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(34.7mg,0.30mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3-氰基-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(59.8mg,0.15mmol)及TEA(0.042mL,0.30mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化，並於乙酸乙酯/庚烷中結晶而得標題化合物(28.0mg,0.055mmol,36.3%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.28-0.38(9H,m),1.26-1.33(3H,m),1.67-1.83(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.37-2.61(2H,m),2.68-2.90(1H,m),3.03-3.19(1H,m),3.44-3.58(1H,m),3.93-4.09(3H,m),5.65(1H,s),6.72-6.86(2H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),8.07(1H,d,J=1.9Hz),10.76(1H,s),12.07(1H,brs).
實施例222
(2E)-4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁-2-烯酸
將HATU(82mg,0.22mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、DIEA(0.061mL,0.36mmol)及反-2-丁烯二酸(208mg,1.79mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→900%乙酸乙酯/己烷)純化，然後以製備型高效液相層析法(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))純化而得標題化合物(15.4mg,0.032mmol,17.58%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.78-2.93(1H,m),3.06-3.21(1H,m),3.60-3.71(1H,m),3.73(3H,s),4.08-4.21(1H,m),5.63-5.79(1H,m),6.51-6.62(1H,m),6.77-6.90(2H,m),7.13-7.25(2H,m),7.39-7.57(2H,m),10.84(1H,s),13.07(1H,brs).
實施例223至224所述的化合物是與上述的實施例同樣的反應及純化方法合成。
實施例223
(1R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(((3S)-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-3-基)乙醯基)-6-乙氧基- 1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz),2.77-2.99(3H,m),3.06-3.19(1H,m,J=9.4Hz),3.43-3.55(1H,m),3.95-4.11(3H,m),4.34-4.44(1H,m),5.66(1H,s),6.71-6.89(2H,m),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,brs),10.82(1H,s).
實施例224
(1R)-2-(((3S)-1,1-二氧化-4-側氧基-1,2,5-四氫噻二唑-3-基)乙醯基)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.24-1.34(9H,m),1.80-1.90(2H,m),2.77-2.92(3H,m),2.93-3.21(3H,m),3.42-3.59(1H,m),3.94-4.10(3H,m),4.44(1H,dd,J=6.6,3.6Hz),5.58-5.74(1H,m),6.75-6.85(2H,m),7.13-7.18(1H,m),7.22(1H,d,J=12.5Hz),7.36-7.51(1H,m),8.09(1H,brs),10.37-10.51(1H,m).
實施例225
3-((((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氧基)丙酸
(步驟1)
將碳酸雙(三氯甲酯)(147mg,0.50mmol)在THF(2mL)的溶液在0℃添加於3-羥基丙酸第三丁酯(0.133mL,0.90mmol)及吡啶(0.120mL,1.49mmol)在THF(2mL)的溶液，並 將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得的殘渣溶解於DMF(2mL)，並將溶液冷卻至0℃。於其中添加(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(100mg,0.27mmol)及DIEA(0.236mL,1.35mmol)在DMF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→50%乙酸乙酯/己烷，0→10%甲醇/乙酸乙酯)純化而得(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酯(120.2mg,0.222mmol,82%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.45(9H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.57-2.67(2H,m),2.81-3.05(4H,m),3.48(1H,brs),3.91(3H,s),4.29-4.62(3H,m),5.36-5.78(1H,m),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.04-7.23(2H,m),7.48(1H,d,J=8.7Hz),8.60(1H,brs).
(步驟2)
將冷卻的TFA(2.0mL)添加於(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酯(120mg,0.22mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯 萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(72.3mg,0.149mmol,67.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.80-1.93(2H,m),2.52-2.67(2H,m),2.72-3.05(4H,m),3.73-4.00(5H,m),4.15-4.31(2H,m),5.40-5.56(1H,m),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.12-7.33(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),10.40-10.61(1H,m),12.30(1H,brs).
將在實施例226所述的化合物以與上述的實施例同樣的反應及純化方法合成。
實施例226
將4-((((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氧基)丁酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.70-1.92(3H,m),2.19-2.38(3H,m),2.79-2.91(3H,m),2.93-3.07(1H,m),3.83(3H,s),3.86-4.12(4H,m),5.49(1H,d,J=10.6Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.10-7.29(2H,m),7.79(1H,d,J=8.3Hz),10.52(1H,d,J=5.7Hz),12.14(1H,brs).
實施例227
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-β-丙胺酸
(步驟1)
將3-胺基丙酸苯甲酯4-甲基苯磺酸鹽(5.0g,14.23mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(5.74g,28.46mmol)在THF(300mL)的溶液加熱回流下過夜。將反應混合物倒入於水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丙酸苯甲酯(1.45g,4.21mmol,29.6%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.69(2H,t,J=5.9Hz),3.49-3.66(2H,m),5.18(2H,s),5.73(1H,brs),7.27-7.33(2H,m),7.34-7.44(5H,m),8.18-8.29(2H,m).
(步驟2)
在(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.25mmol)及3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丙酸苯甲酯(102mg,0.30mmol)在DMF(2.0mL)的溶液在室溫下添加DIEA(0.086mL,0.49mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丙酸苯甲酯(46.5mg,0.076mmol,30.9%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.65(2H,t,J=5.7Hz),2.70-2.81(1H,m),2.96-3.09 (1H,m),3.10-3.22(1H,m),3.49(1H,dt,J=9.7,4.8Hz),3.61(2H,q,J=5.8Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),5.13(2H,s),5.38(1H,t,J=5.9Hz),5.72(1H,s),6.74-6.83(2H,m),6.99-7.09(2H,m),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.30-7.39(5H,m),9.76(1H,s).
(步驟3)
將(R)-3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丙酸苯甲酯(45mg,0.07mmol)及10%鈀-碳(10mg,0.09mmol,50%濕物)在甲醇(2.0mL)的溶液在室溫氫氣環境(1atm)下攪拌5小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(14.0mg,0.027mmol,36.5%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.29(3H,t,J=6.8Hz),2.40(2H,t,J=7.2Hz),2.70-2.83(1H,m),3.00-3.15(1H,m),3.19-3.36(3H,m),3.73-3.86(1H,m),3.99(2H,q,J=6.8Hz),5.51(1H,s),6.65-6.82(3H,m),7.22(2H,d,J=9.8Hz),7.41(1H,d,J=9.8Hz),10.68(1H,s),12.15(1H,brs).
實施例228
1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)吡咯啶-3-羧酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及吡咯啶-3-羧酸苯甲酯，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例229
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4,5-二側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-側氧基戊二酸，與實施例1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例230
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯
將2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(50.7mg,0.25mmol)及吡啶(0.055mL,0.68mmol)在THF(1mL)的溶液在5℃添加於碳酸雙(三氯甲酯)(135mg,0.45mmol)在THF(1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得的殘渣溶解於DMF(1mL)，並將溶液冷卻至5℃。將(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及DIEA(0.135mL,0.76mmol)在DMF(1mL)的溶液在室溫下添加，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以氯化銨水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫 水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→33%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(58mg,0.091mmol,60.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27-0.34(9H,m),1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.68-2.76(2H,m),2.83-3.13(3H,m),3.41-3.56(2H,m),3.61-3.73(1H,m),3.87-3.95(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.08-4.17(1H,m),4.30-4.42(1H,m),5.12(2H,s),5.58(1H,s),6.69-6.83(2H,m),7.04(3H,d,J=9.4Hz),7.34(5H,d,J=1.5Hz),10.02-10.12(1H,m).
實施例231
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
將(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(45mg,0.07mmol)及10%鈀-碳(30mg,0.01mmol,50%濕物)在甲醇(3mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌1小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；20→80%乙酸乙酯/己烷/)純化而得標題化合物(34mg,0.062mmol,88%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,brs),1.40(3H,t,J=7.0Hz),2.67-2.75(2H,m),2.83-3.09(3H,m),3.42-3.60(2H,m),3.66-3.75(1H,m),3.90-3.97(1H,m),3.98-4.21(3H, m),4.32-4.43(1H,m),5.58(1H,s),6.68-6.73(1H,m),6.76-6.84(1H,m),7.00-7.14(3H,m),9.91-10.01(1H,m).
[α]D 25-14.2(c 0.2510，甲醇)
實施例232
(1-(((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯
使用(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽，與實施例230同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(6H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.88(2H,t,J=7.4Hz),2.71(2H,dd,J=7.7,2.1Hz),2.78-2.89(3H,m),2.91-3.08(1H,m),3.50(2H,d,J=5.3Hz),3.67(1H,s),3.90(1H,s),3.97-4.07(2H,m),4.07-4.17(2H,m),4.35(1H,s),5.12(2H,s),5.58(1H,s),6.69(1H,d,J=2.6Hz),6.75-6.82(1H,m),7.05-7.21(3H,m),7.29-7.40(5H,m),9.70(1H,s).
實施例233
(1-(((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用(1-(((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例231同樣的反應及純 化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.29-1.35(6H,m),1.40(3H,t,J=6.8Hz),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.70(2H,d,J=8.3Hz),2.78-3.05(5H,m),3.47-3.60(2H,m),3.70(1H,d,J=2.6Hz),3.91(1H,d,J=2.6Hz),3.96-4.07(2H,m),4.07-4.20(2H,m),4.36(1H,s),5.58(1H,s),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.75-6.82(1H,m),7.05-7.20(3H,m),9.56(1H,s).
實施例234
(2Z)-4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-側氧基丁-2-烯酸
使用順丁烯二酸及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.68-2.89(1H,m),2.92-3.08(1H,m),3.40-3.52(1H,m),3.73(3H,s),3.85-4.05(1H,m),5.70(1H,s),6.07(1H,d,J=12.1Hz),6.75-6.87(3H,m),7.20-7.31(2H,m),7.43(1H,d,J=8.3Hz),10.65-10.81(1H,m),12.82(1H,brs).
實施例235
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將氫氧化鋰單水合物(4.00g,95.40mmol)、6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(5.11g, 15.90mmol)的混合物在室溫下添加於THF(20mL)、乙醇(20mL)及水(20mL)的混合溶劑，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並在殘渣添加6N鹽酸。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(第三丁氧羰基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(4.8g,16.36mmol,103%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.33-1.52(9H,m),2.61-2.87(2H,m),3.41-3.68(2H,m),5.05-5.28(1H,m),6.45-6.75(2H,m),7.24(1H,d,J=8.3Hz),9.41(1H,d,J=4.2Hz),12.67(1H,brs).
(步驟2)
將2-(第三丁氧羰基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(3.35g,11.42mmol)、溴甲苯(6.79mL,57.11mmol)及碳酸氫鈉(1.919g,22.84mmol)在DMF(50mL)的混合物在室溫下攪拌2日。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(3.91g,10.20mmol,89%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32-1.54(9H,m),2.57-3.03(2H,m),3.50-3.84(2H,m),4.94-5.22(3H,m),5.30-5.65(1H,m),6.54-6.77(2H,m),7.18-7.47(6H,m).
(步驟3)
將1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺醯基甲烷磺醯胺(5.46g,15.30mmol)在室溫下添加於6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(3.91g,10.20mmol)、DIEA(3.56mL,20.39mmol)及DMAP(0.374g,3.06mmol)在THF(30mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化，然後再以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(4.35g,8.44mmol,83%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.52(9H,m),2.71-3.06(2H,m),3.63-3.76(1H,m),3.77-3.98(1H,m),5.04-5.29(2H,m),5.44-5.75(1H,m),7.01-7.15(2H,m),7.19-7.40(5H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟4)
將6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(1.75g,3.39mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.293g,5.09mmol),PdCl2(dppf)(0.248g,0.34mmol)及乙酸鉀(1.000g,10.18mmol)在DME(3mL)的溶液，在80℃氮氣環境下攪拌3小時。在反應混合物添加乙酸乙酯。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽 膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(1.810g,3.67mmol,108%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(12H,s),1.36-1.50(9H,m),2.76-3.04(2H,m),3.64-3.86(2H,m),5.01-5.21(2H,m),5.42-5.70(1H,m),7.26-7.36(5H,m),7.45-7.53(1H,m),7.57-7.68(2H,m).
(步驟5)
將過碘酸鈉(2.354g,11.01mmol)在室溫下添加於6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸(2-第三丁基)1-苯甲酯(1.81g,3.67mmol)在水(2.500mL)及丙酮(10mL)的混合溶劑的混合物，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物在室溫下添加2N鹽酸(3.67mL)，並將混合物在室溫下再攪拌4小時。在反應混合物添加水，並將沉澱以水過濾收集而得(1-((苯甲氧基)羰基)-2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)硼酸(1.100g,2.67mmol,72.9%)的白色固體。
MS(API)：計算值411.3，實測值312.1(M-Boc+H)
(步驟6)
將(1-((苯甲氧基)羰基)-2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)硼酸(1g,2.43mmol)、乙酸銅(II)(0.022g,0.12mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.248g,2.43mmol)及1-丁基-3-甲基咪唑鎓三氟甲基磺酸鹽(1.5mL,6.74mmol)在室溫下 攪拌一夜，然後在60℃攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→70%乙酸乙酯/己烷)純化而得粗製6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(0.317g,0.712mmol,29.3%)的無色油狀物。
(步驟7)
將6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸2-第三丁酯1-苯甲酯(317mg,0.71mmol)及10%鈀-碳(76mg,0.71mmol,50%濕物)在甲醇(5mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌2日。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮而得2-(第三丁氧羰基)-6-(甲磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(253mg,0.712mmol,100%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值355.4，實測值709.3(2M-H)
(步驟8)
將T3P(1.256mL,2.14mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-(甲磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(253mg,0.71mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(143mg,0.71mmol)、DIEA(0.622mL,3.56mmol)及DMAP(87mg,0.71mmol)在乙酸乙酯(10mL)的溶液，並將混合物在70℃攪拌24小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→40%乙酸乙酯/己烷)純化，然後再以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度； 5→40%乙酸乙酯/己烷)而得1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(140mg,0.260mmol,36.5%)的白色固體。
MS(API)：計算值538.7，實測值537.3(M-H)
(步驟9)
將1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(140mg)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(43.4mg,>99% ee)，滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(45.2mg,>99% ee)。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=800/200
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟10)
在冰水下將冷卻的TFA(5mL)添加於(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲磺醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(43mg,0.08mmol)，並將混合物在冰水下攪拌1小時。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉 水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(35.0mg,0.080mmol,100%)。
MS(API)：計算值438.6，實測值439.3(M+H)
(步驟11)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(11.84mg,0.10mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(35mg,0.08mmol)及DIEA(18μL,0.10mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→90%乙酸乙酯/己烷)純化，於乙酸乙酯/庚烷中結晶而得標題化合物(10.00mg,0.018mmol,22.67%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.67-1.84(2H,m),2.22-2.32(2H,m),2.38-2.63(2H,m),2.93-3.08(1H,m),3.12-3.28(4H,m),3.54-3.70(1H,m),3.96-4.15(1H,m),5.72-5.91(1H,m),7.21(2H,d,J=9.4Hz),7.71-7.91(3H,m),10.95(1H,s),12.06(1H,brs).
實施例236
5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-羥基-3-甲基-5-側氧基戊酸
使用(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚 -5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽及3-甲基-3-羥基戊二酸，與實施例1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例237
(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)胺甲酸第三丁酯
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例213步驟1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.25-0.37(9H,m),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.50(9H,s),2.77(1H,dt,J=16.4,4.6Hz),3.09-3.26(1H,m),3.41-3.57(1H,m),3.75-3.88(1H,m),4.02(2H,q,J=7.2Hz),5.59(1H,s),6.67(1H,d,J=2.3Hz),6.84(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.22(2H,d,J=9.4Hz),7.28(1H,s),9.43(1H,s)(沒有觀察到NH衍生的尖峰)。
實施例238
4-((((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)胺基)丁酸
(步驟1)
將4-胺基丁酸苯甲酯4-甲基苯磺酸鹽(3.0g,8.21mmol)及氯甲酸4-硝苯酯(3.31g,16.42mmol)在THF(150mL)的溶液在加熱回流下過夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純 化而得4-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丁酸苯甲酯(1.59g,4.44mmol,54.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.96(2H,quin,J=7.0Hz),2.49(2H,t,J=7.0Hz),3.35(2H,q,J=7.0Hz),5.14(2H,s),5.35(1H,brs),7.27-7.32(2H,m),7.33-7.40(5H,m),8.19-8.27(2H,m).
(步驟2)
將DIEA(0.086mL,0.49mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.25mmol)及4-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丁酸苯甲酯(97mg,0.27mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌5小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-4-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丁酸苯甲酯(41.3mg,0.066mmol,26.8%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值623.8，實測值622.3(M-H)
(步驟3)
將(R)-4-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丁酸苯甲酯(40mg,0.06mmol)及10%鈀-碳(10mg,0.09mmol,50%濕物)在甲醇(2.0mL)的溶液在室溫在氫氣環境下(1atm)攪拌2小時。過 濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(22.3mg,0.042mmol,65.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(9H,s),1.33-1.44(3H,m),1.77-1.99(2H,m),2.37-2.49(2H,m),2.70-2.85(1H,m),3.06-3.49(5H,m),3.60-3.72(1H,m),4.01(2H,q,J=7.1Hz),5.18(1H,brs),5.75(1H,s),6.68-6.81(2H,m),7.01(2H,d,J=9.1Hz),7.18-7.31(1H,m),9.70(1H,brs).
實施例239
4-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)嗎福林-2-羧酸
使用嗎福林-2-羧酸苯甲酯鹽酸鹽及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,d,J=5.3Hz),1.37-1.45(3H,m),2.80-3.28(3H,m),3.30-4.35(10H,m),5.29-5.51(1H,m),6.64-6.85(2H,m),6.90-7.19(3H,m),9.74-10.08(1H,m).
實施例240
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-羥基-3-甲基-5-側氧基戊酸
將HATU(113mg,0.30mmol)在室溫下添加於(R)-N- (3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(100mg,0.25mmol)、DIEA(0.127mL,0.74mmol)及3-甲基-3-羥基戊二酸(200mg,1.24mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(62.3mg,0.114mmol,45.9%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.23-1.37(6H,m),2.64-2.87(3H,m),2.89-3.01(2H,m),3.02-3.21(1H,m),3.48-3.63(1H,m),3.93-4.16(3H,m),5.50(1H,s),5.65(1H,s),6.74-6.86(2H,m),7.13-7.26(2H,m),7.38-7.50(1H,m),10.71(1H,s),12.07(1H,brs).
實施例241
5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸
使用(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽及2,2-二甲基戊二酸酐，與實施例109同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.18-1.29(12H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.82(2H,t,J=7.4Hz),1.98-2.05(2H,m),2.55(1H,dt,J=15.0,7.4Hz),2.65-2.94(4H,m),3.18-3.32(1H,m), 3.65-3.79(1H,m),3.94-4.07(3H,m),5.89(1H,s),6.66-6.77(2H,m),6.82(1H,s),6.90-7.03(1H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),9.52(1H,s).
實施例242
4-((((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)胺基)丁酸
(步驟1)
將DIEA(0.107mL,0.61mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(120mg,0.31mmol)及4-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)丁酸苯甲酯(121mg,0.34mmol)在DMF(3.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-4-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丁酸苯甲酯(105.2mg,0.173mmol,56.1%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值609.7，實測值608.3(M-H)
(步驟2)
將(R)-4-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)丁酸苯甲酯(100mg,0.16mmol)及10%鈀-碳(20mg,0.19mmol,50%濕物)在甲醇(2.0mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌3小 時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(50.0mg,0.096mmol,58.7%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.56-1.74(2H,m),2.16-2.28(2H,m),2.70-2.85(1H,m),2.99-3.16(3H,m),3.34-3.44(1H,m),3.72(3H,s),3.77-3.88(1H,m),5.51(1H,s),6.67(1H,t,J=5.3Hz),6.76-6.83(2H,m),7.22(2H,d,J=9.8Hz),7.43(1H,d,J=9.8Hz),10.64(1H,s),12.02(1H,brs).
實施例243
4-((((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)胺基)丁酸
(步驟1)
將DEAD(0.080mL,0.17mmol)在0℃添加於(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)胺甲酸第三丁酯(50mg,0.09mmol)及PPh3(44.9mg,0.17mmol)在THF(20mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→60%乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-4-(N-(第三丁氧羰基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)丁酸第三丁酯(63.0mg,0.087mmol,101%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值725.9，實測值724.4(M-H)
(步驟2)
在冰水下將冷卻的TFA(2mL)添加於(R)-4-(N-(第三丁氧羰基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)丁酸第三丁酯(63mg,0.09mmol)，並將混合物在同一溫度攪拌1小時。在這裏再添加冷卻的TFA(2mL)，並將混合物在同一溫度攪拌1小時。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；5%乙酸乙酯/己烷)純化2次而得標題化合物(2.0mg,3.51μmol,4.05%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值569.7，實測值570.4(M+H)
實施例244
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-2-甲基丙胺酸
使用2-胺基-2-甲基丙酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,t,J=1.3Hz),1.60(6H,d,J=14.0Hz),2.82-2.97(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.40-3.56(1H,m),3.81(4H,s),5.22-5.36(1H,m),5.59-5.74(1H,m),6.75(1H,d,J=2.3Hz),6.78-6.85(1H,m),7.12(2H, d,J=9.5Hz),7.20(1H,s),9.07-9.29(1H,m).
實施例245
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-D-丙胺酸苯甲酯
使用(R)-2-胺基丙酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(9H,t,J=1.3Hz),1.50(3H,d,J=7.2Hz),2.77-2.90(1H,m),3.11-3.28(1H,m),3.34-3.49(1H,m),3.78(4H,s),4.63(1H,s),5.10-5.29(2H,m),5.33-5.41(1H,m),5.70(1H,s),6.72-6.82(2H,m),6.96(2H,d,J=9.1Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.32(5H,s),9.65-9.90(1H,m).
實施例246
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-D-丙胺酸
使用N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-D-丙胺酸苯甲酯，與實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,s),1.48(3H,d,J=7.2Hz),2.72-2.90(1H,m),3.30(2H,s),3.78(4H,s),4.46-4.62(1H,m),5.21-5.38(1H,m),5.68(1H,s),6.72(2H,d,J=2.3Hz),6.91(2H,d,J=9.1Hz),7.28(1H,d,J=8.7Hz), 9.41-9.58(1H,m).
實施例247
5-((1R)-6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(2.5g,5.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.191g,0.17mmol)及氰化鋅(0.712g,6.06mmol)在DMF(14mL)的溶液在100℃攪拌一夜。在反應混合物添加乙酸乙酯。將混合物以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→60%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(0.400g,1.211mmol,21.96%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值330.4，實測值329.1(M-H)
(步驟2)
將氫氧化鋰單水合物(152mg,3.63mmol)在室溫下添加於6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙酯2-第三丁酯(400mg,1.21mmol)在乙醇(10mL)及水(10mL)的混合溶劑的混合物，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加2N鹽酸，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(第三丁氧羰基)-6-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(400mg,1.323mmol,109%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值302.3，實測值603(2M-H)
(步驟3)
將T3P(2.335mL,3.97mmol)添加於2-(第三丁氧羰基)-6-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(400mg,1.32mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(266mg,1.32mmol)、DIEA(1.155mL,6.62mmol)及DMAP(162mg,1.32mmol)在乙酸乙酯(10mL)的溶液，並將混合物在70℃攪拌24小時。在反應混合物添加乙酸乙酯。將混合物以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→40%乙酸乙酯/己烷)純化，然後以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；5→40%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(290mg,0.597mmol,45.1%)的白色固體。
MS(API)：計算值485.6，實測值484.2(M-H)
(步驟4)
將6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(290mg)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(126mg,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(135mg,>99% ee)。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=800/200
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟5)
將冷卻的TFA(5mL)添加於(R)-6-氰基-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(125mg,0.26mmol)，並將混合物在冰水下攪拌1.5小時。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-6-氰基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(99mg,0.257mmol,100%)的白色固體。
MS(API)：計算值385.5，實測值386.2(M+H)
(步驟6)
使用(R)-6-氰基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例82同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.64-1.83(2H,m),2.19-2.30(2H,m),2.38-2.61(2H,m),2.85-3.01(1H,m),3.07-3.22(1H,m),3.51-3.70(1H,m),3.98-4.10(1H,m),5.80(1H,s),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.68-7.76(2H,m),7.79 (1H,s),10.94(1H,s),12.06(1H,brs).
實施例248
(4S)-5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將(S)-5-(第三丁氧基)-4-羥基-5-側氧基戊酸鉀(390mg,1.61mmol)及溴甲苯(0.249mL,2.09mmol)在DMF(8mL)的溶液在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→45%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-羥基戊二酸1-第三丁酯(S)-5苯甲酯(347mg,1.179mmol,73.2%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.48(9H,s),1.81-1.99(1H,m),2.16(1H,dddd,J=14.0,8.9,7.0,4.2Hz),2.37-2.63(2H,m),2.86(1H,d,J=5.3Hz),4.00-4.14(1H,m),5.13(2H,s),7.28-7.42(5H,m).
(步驟2)
將冷卻的TFA(5mL)添加於2-羥基戊二酸1-第三丁酯(S)-5-苯甲酯(347mg,1.18mmol)，並將混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣與甲苯共沸2次而得粗製(S)-5-(苯甲氧基)-2-羥基-5-側氧基戊酸的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.90-2.15(1H,m),2.34-2.46(1H,m),2.55-2.67(2H,m),4.33(1H,dd,J=7.7,4.0Hz),5.15(2H,s),7.34-7.38(5H,m).
(步驟3)
將HATU(86mg,0.23mmol)添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.20mmol)、DIEA(0.039mL,0.23mmol)及(S)-5-(苯甲氧基)-2-羥基-5-側氧基戊酸(53.7mg,0.23mmol)在DMF(2mL)的溶液在室溫下，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→80%乙酸乙酯/己烷)純化而得(S)-5-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸苯甲酯(40.0mg,0.065mmol,32.0%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值610.7，實測值611.4(M+H)
(步驟4)
將(S)-5-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-羥基-5-側氧基戊酸苯甲酯(40mg,0.07mmol)及10%鈀-碳(6.97mg,0.07mmol,50%濕物)在甲醇(2mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌3小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→30%甲醇/ 乙酸乙酯)純化而得標題化合物(14.00mg,0.027mmol,41.1%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.25-1.33(1H,m),1.61-1.75(1H,m),1.79-1.93(1H,m),2.21-2.35(2H,m),2.76-2.90(1H,m),3.03-3.17(1H,m),3.57-3.70(1H,m),3.73(3H,s),4.09-4.23(1H,m),4.46(1H,dd,J=8.3,4.2Hz),5.57(1H,s),6.70-6.95(2H,m),7.21(2H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,d,J=9.1Hz),10.86(1H,s),12.06(1H,s).
實施例249
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-L-丙胺酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及(S)-2-胺基丙酸苯甲酯，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例250
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-異丙基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺，與實施例82同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.20(6H,d,J=6.8Hz),1.73(2H,dq,J=15.3,7.5Hz),2.15-2.32(2H,m),2.37-2.66(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.04-3.22(1H,m), 3.71-3.87(1H,m),4.06(1H,ddd,J=12.6,7.5,4.5Hz),5.74(1H,s),7.13-7.29(3H,m),7.80(1H,d,J=8.3Hz),10.87(1H,s),12.08(1H,brs).
實施例251
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-丙基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺，與實施例82同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),0.86-0.96(3H,m),1.52-1.86(4H,m),2.15-2.33(3H,m),2.39-2.58(1H,m),2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.83-3.01(1H,m),3.03-3.22(1H,m),3.69-3.89(1H,m),4.05(1H,ddd,J=12.7,7.6,4.7Hz),5.74(1H,s),7.05-7.28(3H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),10.87(1H,s),12.12(1H,brs).
實施例252
5-((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2,3,7,8-四氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將第三丁氧化鉀(22.85g,203.61mmol)在室溫冷卻下添加於1,4-二溴-2-氟苯(14.77g,58.17mmol)在乙二醇(75mL,0.00mmol)及NMP(7.5mL)的混合溶劑的混合物，並將混合物在100℃攪拌15小時。將反應混合物倒入於冰水(600mL)，於其中添加乙酸乙酯(約200mL)，並將不溶物 濾去。將濾液的有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以己烷洗滌而得2-(2,5-二溴苯氧基)乙醇(13.22g,44.7mmol,77%)的灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.15(1H,t,J=6.6Hz),3.97-4.04(2H,m),4.13(2H,t),7.01(1H,dd),7.05(1H,d,J=1.9Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz).
(步驟2)
將三溴化磷(2.81mL,29.91mmol)在室溫下添加於2-(2,5-二溴苯氧基)乙醇(13.21g,44.64mmol)在甲苯(100mL)的溶液，並將混合物在90℃攪拌2.5小時。將反應混合物倒入於冰水(350mL)，並將混合物以乙酸乙酯/己烷(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。過濾去除不溶物，並以乙酸乙酯/己烷(1：2)的混合溶劑洗滌，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→8%乙酸乙酯/己烷)純化而得1,4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(10.45g,29.1mmol,65.2%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.68(2H,t,J=6.4Hz),4.33(2H,t,J=6.4Hz),6.99-7.04(2H,m),7.38-7.43(1H,m).
(步驟3)
在-78℃氬氣環境下將1.6M正丁基鋰/己烷溶液(21.84mL,34.94mmol)緩緩添加於1,4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(10.45g,29.12mmol)在THF(200mL)的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後在0℃ 2小時。將反應混合 物添加於冰水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為3。然後，將混合物以乙酸乙酯/己烷(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→8%乙酸乙酯/己烷)純化而得6-溴-2,3-二氫苯并呋喃(4.57g,22.96mmol,79%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.15(2H,t,J=8.9Hz),4.58(2H,t,J=8.9Hz),6.92-6.98(2H,m),7.04(1H,d).
(步驟4)
將鎂粉末(0.668g,27.49mmol)及碘(7mg,0.03mmol)在室溫氬氣環境下添加於6-溴-2,3-二氫苯并呋喃(4.56g,22.91mmol)在THF(40mL)的溶液。將混合物在70℃攪拌1小時，於其中在室溫下緩緩添加1.2M乙烯氧化物/THF溶液(25.0mL,30.00mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入於1N鹽酸(200mL)及冰，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→30%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙醇(2.42g,14.74mmol,64.3%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(1H,t,J=5.1Hz),2.82(2H,t,J=6.4Hz),3.18(2H,t,J=8.5Hz),3.83(2H,q,J=6.0Hz),4.56(2H,t,J=8.7Hz),6.67(1H,s),6.71(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,d,J=7.6Hz).
(步驟5)
將2.2M DEAD/甲苯溶液(8.67mL,19.08mmol)在0℃氬氣環境下添加於2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙醇(2.41g,14.68mmol)及酞醯亞胺(2.375g,16.14mmol)在THF(32mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物倒入於水(120mL)，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以二乙醚過濾收集而得2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.04g,10.36mmol,70.6%)的淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.93(2H,t),3.16(2H,t,J=8.7Hz),3.85-3.93(2H,m),4.54(2H,t,J=8.7Hz),6.69(1H,s),6.74(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.67-7.74(2H,m),7.80-7.87(2H,m).
(步驟6)
將肼單水合物(2.505mL,51.65mmol)在室溫下添加於2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.03g,10.33mmol)在乙醇(30mL)的溶液，並將混合物加熱回流1小時。將反應混合物冷卻，並將不溶物與二乙醚過濾去除。將濾液在減壓下濃縮，並將所得的殘渣與甲苯(約80mL)共沸。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺(1.66g,10.17mmol,98%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.17(2H,brs),2.69(2H,t), 2.94(2H,t),3.17(2H,t,J=8.7Hz),4.56(2H,t,J=8.7Hz),6.65(1H,s),6.68(1H,dd),7.11(1H,d,J=7.6Hz).
(步驟7)
將6-(第三丁氧羰基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧酸使用2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺，與實施例254步驟3至7同樣的反應及純化方法合成而得。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41-1.52(9H,m),2.68-2.80(1H,m),2.84-2.97(1H,m),3.17(2H,t,J=8.7Hz),3.54(1H,ddd,J=12.5,8.1,4.7Hz),3.72-3.89(1H,m),4.55(2H,t,J=9.1Hz),5.30-5.50(1H,m),6.57(1H,s),7.26(1H,s).
(步驟8)
(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧醯胺之合成，係使用6-(第三丁氧羰基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧酸，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),2.26(1H,brs),2.67-2.78(1H,m),2.80-2.91(1H,m),3.07-3.23(4H,m),4.49-4.57(2H,m),4.68(1H,s),6.52(1H,s),7.06-7.14(2H,m),7.40(1H,s),9.68(1H,s).
(步驟9)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧醯胺，與實施例82同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.10-2.20(2H,m), 2.44-2.51(2H,m),2.53-2.64(1H,m),2.78-2.90(2H,m),3.08-3.36(3H,m),3.60-3.70(1H,m),3.98-4.08(1H,m),4.48-4.62(2H,m),5.83(1H,s),6.61(1H,s),6.77-6.86(2H,m),7.37(1H,s),9.82(1H,s),11.23(1H,brs).
實施例253
5-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例82同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.10-2.18(5H,m),2.46-2.65(3H,m),2.84(1H,dt,J=15.1,6.2Hz),2.96(1H,dt,J=15.7,5.0Hz),3.10-3.21(1H,m),3.62-3.74(1H,m),3.81(3H,s),3.98-4.07(1H,m),5.86(1H,s),6.76(1H,d,J=8.7Hz),6.79-6.86(2H,m),7.34(1H,d,J=8.7Hz),9.73(1H,s),11.06(1H,brs).
實施例254
5-((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲醛(6.13g,40.83mmol)、硝基甲烷(85mL,1569.38mmol)及乙酸銨(4.72g,61.25mmol)加熱回流1小時。將反應混合物冷卻，於其中 添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以乙酸乙酯/IPE洗滌而得(E)-4-(2-硝基乙烯)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(6.26g,32.4mmol,79%)的黃色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 6.13(2H,s),6.86-6.98(3H,m),7.83(1H,d),7.92(1H,d).
(步驟2)
將氫化鋁鋰(4.91g,129.43mmol)在0℃緩緩添加於(E)-4-(2-硝化乙烯)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(6.25g,32.36mmol)在THF(250mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌5分鐘，然後在70℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至-78℃，於其中緩緩添加8N氫氧化鈉水溶液(130mL)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾去除不溶物，並以Et2O/THF(1：1)的混合溶劑洗滌。將濾液及洗液合併，並將水層以Et2O/THF(1：1)的混合溶劑萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙胺(1.96g,11.87mmol,36.7%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.26(2H,brs),2.73(2H,t),2.97(2H,t),5.93(2H,s),6.65-6.81(3H,m).
(步驟3)
將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.458mL,13.05mmol)在0℃添加於2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙胺(1.96g, 11.87mmol)及TEA(1.819mL,13.05mmol)在THF(30mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；33→55%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-((2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.37g,8.93mmol,75%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.61(2H,q,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.95(2H,s),6.66(1H,dd),6.74(1H,dd),6.79(1H,t),7.32(1H,brs).
(步驟4)
將氯化鋅(II)(0.606g,4.45mmol)在室溫下添加於2-((2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.36g,8.90mmol)及磷醯氯(4.15mL,44.48mmol)在乙腈(12mL)的溶液，並將混合物加熱回流2小時。在反應混合物添加冰及碳酸氫鈉水溶液。添加8N氫氧化鈉水溶液及碳酸鉀使混合物成為中性。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；8→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸乙酯(1.99g,8.05mmol,90%)的黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.72(2H,dd,J=8.3,6.8Hz),3.83-3.89(2H,m),4.41(2H,q,J=7.2Hz),6.03(2H,s),6.74(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz).
(步驟5)
將8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸乙酯(1.98g,8.01mmol)及20%氫氧化鈀-碳(0.67g,2.20mmol,50%濕物)在乙醇(40mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌4小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸乙酯(1.82g,7.30mmol,91%)的黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.97(1H,brs),2.66-2.73(2H,m),3.06(1H,dt,J=12.8,5.7Hz),3.23-3.33(1H,m),4.22(2H,qd,J=7.2,1.9Hz),4.66(1H,s),5.95(2H,dd,J=7.6,1.5Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟6)
將Boc2O(1.664g,7.62mmol)在室溫下添加於6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸乙酯(1.81g,7.26mmol)在THF(25mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)純化 而得8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6,7(6H)-二羧酸6-乙酯7-第三丁酯(2.45g,7.01mmol,97%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23-1.29(3H,m),1.45-1.51(9H,m),2.76-2.87(2H,m),3.67-3.88(2H,m),4.11-4.20(2H,m),5.35-5.56(1H,m),5.96(2H,d,J=6.8Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.95-7.03(1H,m).
(步驟7)
將2N氫氧化鋰水溶液(22.41mL,44.82mmol)在室溫下添加於8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6,7(6H)-二羧酸6-乙酯7-第三丁酯(2.61g,7.47mmol)在乙醇(11mL)及THF(11mL)的混合溶劑的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為3。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得7-(第三丁氧羰基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸(2.14g,6.66mmol,89%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42-1.52(9H,m),2.81(2H,brs),3.65-3.81(2H,m),5.35-5.58(1H,m),5.96(2H,dd,J=9.1,1.5Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.97(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟8)
將T3P(2.97mL,4.99mmol)添加於7-(第三丁氧羰基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸 (1.07g,3.33mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.704g,3.50mmol)、DIEA(2.90mL,16.65mmol)及DMAP(0.447g,3.66mmol)在乙酸乙酯(24mL)的溶液，並將混合物在65℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以IPE/己烷洗滌而得6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(1.16g,2.299mmol,69.0%)的灰白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.53(9H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),3.58(1H,brs),3.71-3.81(1H,m),5.63(1H,brs),5.98(2H,dd,J=11.3,1.5Hz),6.71-6.81(2H,m),6.96-7.05(2H,m),9.06(1H,brs).
(步驟9)
將6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(1.16g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(0.58g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(0.56g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟10)
將冷卻的TFA(7.5mL)添加於(R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(568mg,1.13mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺(400mg,0.989mmol,88%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),2.09(1H,brs),2.65-2.83(2H,m),3.05-3.20(2H,m),4.62(1H,s),5.95(2H,dd,J=9.1,1.5Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.03-7.13(3H,m),9.42(1H,s).
(步驟11)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(48.9mg,0.43mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺(133 mg,0.33mmol)及TEA(69μL,0.50mmol)在THF(3.2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(141.6mg,0.273mmol,83%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.08-2.19(2H,m),2.38-2.63(3H,m),2.85-3.01(2H,m),3.13-3.24(1H,m),3.72(1H,ddd,J=12.3,8.5,4.2Hz),4.03-4.11(1H,m),5.85(1H,s),5.97(2H,dd,J=12.7,1.3Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.74-6.82(2H,m),7.07(1H,d,J=8.3Hz),9.83(1H,s),11.30(1H,brs).
實施例255
5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2,3,7,8-四氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧醯胺使用6-(第三丁氧羰基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧酸及7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺鹽酸鹽，與實施例252同樣的反應及純化方法步驟8合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.4 Hz),2.65-2.92(5H,m),3.04-3.20(4H,m),4.53(2H,t,J=9.1Hz),4.66(1H,s),6.52(1H,s),7.12-7.20(2H,m),7.43(1H,s),9.46(1H,s).
(步驟2)
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,5,6,7,8-六氫呋喃并[2,3-g]異喹啉-5-羧醯胺，與實施例252步驟9同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.29(6H,s),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.05-2.14(2H,m),2.48(2H,t,J=6.8Hz),2.61(2H,td,J=7.0,3.0Hz),2.76-2.89(3H,m),3.08-3.21(3H,m),3.65(1H,ddd,J=12.2,7.8,4.5Hz),3.89(1H,ddd,J=11.9,6.8,4.7Hz),4.49-4.59(2H,m),5.93(1H,s),6.61(1H,s),6.96(1H,s),7.07(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),7.19(1H,s),9.26(1H,s),10.86(1H,brs).
實施例256
5-((6R)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將T3P(2.94mL,4.95mmol)添加於7-(第三丁氧羰基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧酸(1.06g,3.30mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺鹽酸鹽(0.747g,3.46mmol)、DIEA(2.87mL,16.49mmol)及DMAP(0.443g,3.63mmol)在乙酸乙酯(24mL)的溶液，並將 混合物在65℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以IPE/己烷洗滌而得6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(1.44g,2.98mmol,90%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.52(9H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.78-2.89(4H,m),3.55(1H,brs),3.79(1H,dt,J=12.4,6.1Hz),5.63(1H,brs),5.97(2H,dd,J=11.0,1.5Hz),6.71-6.80(2H,m),7.04-7.11(2H,m),8.71(1H,brs).
(步驟2)
將6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(1.43g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(0.70g,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯0.68g,>99% ee)，各為白色固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=800/200
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟3)
將冷卻的TFA(9mL)添加於(R)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-羧酸第三丁酯(692mg,1.43mmol)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物添加於冰及碳酸氫鈉水溶液，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺(541mg,1.415mmol,99%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.12(1H,brs),2.64-2.82(2H,m),2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,t,J=5.9Hz),4.61(1H,s),5.95(2H,dd,J=7.9,1.5Hz),6.71(1H,d,J=8.3Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.11-7.17(2H,m),9.19(1H,s).
(步驟4)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(48.9mg,0.43mmol)在室溫下添加於(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺 (126mg,0.33mmol)及TEA(69μL,0.50mmol)在THF(3.2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(132.5mg,0.267mmol,81%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.28(6H,s),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.06-2.14(2H,m),2.48(2H,t),2.52-2.75(2H,m),2.80(2H,t,J=7.4Hz),2.84-2.95(1H,m),3.01-3.12(1H,m),3.74(1H,ddd,J=12.3,7.2,5.1Hz),3.86-3.97(1H,m),5.94-6.00(3H,m),6.72(1H,d,J=7.9Hz),6.90(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=0.8Hz),7.05(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),9.21(1H,s),10.69(1H,brs).
實施例257
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-N-甲基-β-丙胺酸
使用3-(甲胺基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法及合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.43-2.54(2H,m),2.80(3H,s),2.83-3.04(2H,m),3.26-3.40(2H,m),3.42-3.54(1H,m),3.72(3H,s),3.82-3.97(1H,m),5.13(1H,s), 6.74-6.84(2H,m),7.23(2H,d,J=9.8Hz),7.30-7.37(1H,m),10.70(1H,s),12.25(1H,brs).
[α]D 25+65.9(c 0.2500，甲醇)
實施例258
1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸
使用氮雜環丁烷-3-羧酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.69-2.84(1H,m),2.99-3.16(1H,m),3.29-3.45(2H,m),3.72(3H,s),3.75-3.85(1H,m),3.90(1H,dd,J=8.1,6.2Hz),3.95-4.14(2H,m),4.22(1H,t,J=8.7Hz),5.31(1H,s),6.76-6.85(2H,m),7.15-7.25(2H,m),7.39-7.50(1H,m),10.67(1H,s),12.61(1H,brs).
實施例259
1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸
使用氮雜環丁烷-3-羧酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例225步驟1及實施例227步驟3同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.29(3H,t, J=6.8Hz),2.68-2.83(1H,m),2.99-3.13(1H,m),3.35-3.44(2H,m),3.73-3.85(1H,m),3.90(1H,dd,J=7.9,6.0Hz),3.95-4.05(3H,m),4.06-4.14(1H,m),4.21(1H,t,J=8.7Hz),5.31(1H,s),6.75-6.83(2H,m),7.15-7.24(2H,m),7.39-7.46(1H,m),10.67(1H,s),12.59(1H,brs).
實施例260
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將2-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(10.13g,47.06mmol)、溴甲苯(6.72mL,56.47mmol)及碳酸銫(18.40g,56.47mmol)在DMF(30mL)的溶液在室溫下攪拌14小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)純化而得無色油狀物(14.86g)。將冷卻的TFA(50mL)在5℃添加於該無色油狀物(14.86g)在三氟甲基苯(3.75mL)的混合物，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物添加於冷卻的碳酸鉀(90g)、水(500mL)及乙酸乙酯(100mL的混合物)。於其中添加飽和鹽水(50mL)，並將混合物以乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得無色油狀物(3.34g)。在水溶液層添加碳酸鉀(110g)，並將混合物以 乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取2次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得無色油狀物(4.908g)。將所得的無色油狀物(8.248g)溶解於乙酸乙酯，並將該溶液經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(6.81g,33.2mmol,70.5%)的淺褐色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.75(s,2H)3.14-3.36(m,1H)3.73-3.91(m,2H)4.04-4.22(m,2H)5.10(s,2H)7.26-7.45(m,5H)
(步驟2)
將碳酸雙(三氯甲酯)(228mg,0.77mmol)在THF(2mL)的溶液在5℃添加於2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(158mg,0.77mmol)及吡啶(0.124mL,1.54mmol)在THF(2mL)的溶液，並將混合物在5℃攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得的殘渣溶解於DMF(2mL)，並將該溶液冷卻至0℃。於其中添加(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(200mg,0.51mmol)及DIEA(0.447mL,2.56mmol)在DMF(2mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-2-(1-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯 (47.3mg,0.076mmol,14.85%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,t,J=1.3Hz),2.66-2.77(2H,m),2.86(2H,t,J=5.9Hz),2.92-3.09(1H,m),3.35-3.58(2H,m),3.67(1H,dd,J=8.7,5.7Hz),3.80(3H,s),3.91(1H,dd,J=8.7,5.7Hz),4.08-4.17(1H,m),4.37(1H,t,J=8.7Hz),5.12(2H,s),5.58(1H,s),6.72(1H,d,J=2.6Hz),6.82(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.01-7.11(3H,m),7.28-7.42(5H,m),10.05(1H,s).
(步驟3)
將(R)-2-(1-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(45mg,0.07mmol)及10%鈀-碳(10mg,0.09mmol,50%濕物)在甲醇(2mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌一夜。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(26.6mg,0.050mmol,69.1%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.57(2H,d,J=7.6Hz),2.68-2.85(2H,m),2.97-3.13(1H,m),3.35-3.42(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.67-3.86(5H,m),3.90-4.02(1H,m),4.15(1H,t,J=8.1Hz),5.31(1H,s),6.76-6.85(2H,m),7.15-7.24(2H,m),7.38-7.47(1H,m),10.65(1H,s),12.21(1H,brs).
[α]D 25-10.5(c 0.2540，甲醇)
實施例261
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-甲氧基-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙胺，與實施例254步驟3至11同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.29(6H,s),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.02-2.11(2H,m),2.15(3H,s),2.49(2H,t,J=6.8Hz),2.61(2H,t),2.80(2H,t,J=7.4Hz),2.84-2.95(1H,m),2.97-3.08(1H,m),3.62-3.77(1H,m),3.81(3H,s),3.82-3.92(1H,m),5.97(1H,s),6.77(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,s),7.08(1H,dd,J=11.9,1.3Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),9.14(1H,s),10.82(1H,brs).
實施例262
5-((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-側氧基戊酸
使用2-(3-丙基苯基)乙胺，與實施例254步驟3至11同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.28(6H,s),1.62(2H,sxt,J=7.5Hz),1.85(2H,t,J=7.4Hz),2.05-2.14(2H,m),2.48(2H,t,J=6.8Hz),2.54(2H,t),2.62(2H,td,J=7.0,3.8Hz),2.79(2H,t,J=7.4Hz),2.84-2.93(1H,m),3.10-3.21(1H,m),3.72(1H,ddd,J=12.2,7.5,4.5Hz),3.93(1H,ddd,J=12.0,7.3,4.5Hz),5.98(1H,s),6.96(1H,s), 7.00(1H,s),7.03-7.10(2H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),9.29(1H,s),10.90(1H,brs).
實施例263
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)甘胺酸苯甲酯
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)乙酸苯甲酯，與實施例242步驟1同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(t,J=1.32Hz,9H),2.84(dt,J=15.30,4.44Hz,1H),3.17(ddd,J=15.20,10.10,5.29Hz,1H),3.41(td,J=10.20,4.53Hz,1H),3.70-3.82(m,4H),4.14-4.18(m,2H),5.21(d,J=2.64Hz,2H),5.28-5.38(m,1H),5.74-5.79(m,1H),6.72-6.84(m,2H)6.90-7.05(m,2H),7.22(d,J=8.31Hz,1H),7.30-7.39(m,5H),9.63(s,1H)
實施例264
N-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)甘胺酸
使用(R)-2-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧醯胺)乙酸苯甲酯，與實施例242步驟2同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.29(t,J=1.32Hz,9H),2.77-2.93(m,1H),3.04-3.24(m,1H)3.34-3.50(m,1H),3.80(s, 4H),4.08-4.12(m,2H),5.37-5.49(m,1H),5.74(s,1H),6.72-6.86(m,2H),6.94-7.07(m,2H),7.21(d,J=8.31Hz,1H),9.27(brs,1H)(沒有觀察到可取代的1H)
實施例265
(4S)-5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-甲基-5-側氧基戊酸
實施例266
(2S)-5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-5-側氧基戊酸
使用(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽及(S)-(+)-2-甲基戊二酸，與實施例240同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例265的化合物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.34(9H,m),1.46-1.64(1H,m),1.70-1.91(3H,m),2.09-2.20(2H,m),2.71-2.99(4H,m),3.03-3.17(1H,m),3.56-3.69(1H,m),3.92-4.15(3H,m),5.60-5.71(1H,m),6.74-6.83(2H,m),7.13-7.26(2H,m),7.41-7.49(1H,m),10.44(1H,s),12.08(1H,brs).
實施例266的化合物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.09(3H,d,J=7.2Hz), 1.24-1.34(9H,m),1.48-1.66(1H,m),1.73-1.91(3H,m),2.24-2.48(3H,m),2.69-2.90(3H,m),3.01-3.19(1H,m),3.44-3.59(1H,m),3.92-4.08(3H,m),5.64(1H,s),6.74-6.82(2H,m),7.12-7.26(2H,m),7.40-7.49(1H,m),10.41(1H,s),12.14(1H,brs).
[α]D 25+10.4(c 0.2520，甲醇)
實施例267
((1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)乙酸
(步驟1)
將氫化鈉(60%油，163mg,4.06mmol)在0℃添加於3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(640mg,3.69mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(0.644mL,4.06mmol)在DMF(10mL)的溶液，並將混合物在0℃至室溫攪拌一夜。在反應混合物添加水及2N鹽酸，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1g,3.11mmol,84%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38-1.47(9H,m),3.91(2H,dd,J=10.2,4.5Hz),4.01-4.14(4H,m),4.27-4.39(1H,m),5.19(2H,s),7.28-7.45(5H,m).
(步驟2)
將冷卻的TFA(5mL)在0℃添加於3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1g,3.11mmol)，並將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物添加於碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)乙酸苯甲酯(0.69g,3.12mmol,100%)的橙色油狀物。
MS(API)：計算值221.3，實測值222.2(M+H)
(步驟3)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)乙酸苯甲酯，與實施例240同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.73-2.85(1H,m),2.96-3.16(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.68-3.84(6H,m),3.85-4.05(4H,m),4.11-4.27(1H,m),4.28-4.45(1H,m),5.32(1H,s),6.66-6.86(2H,m),7.21(2H,d,J=9.8Hz),7.35-7.52(1H,m),10.69(1H,s).
實施例268
(4R)-5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-甲基-5-側氧基戊酸
實施例269
(2R)-5-((1R)-6-乙氧基-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚 -5-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-5-側氧基戊酸
使用(R)-6-乙氧基-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽及(R)-(-)-2-甲基戊二酸，與實施例240同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
實施例268的化合物
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21(3H,d,J=6.4Hz),1.29(6H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.80-1.93(3H,m),2.08-2.23(1H,m),2.34-2.57(2H,m),2.79(3H,s),2.99-3.24(2H,m),3.64-3.80(1H,m),3.94-4.08(3H,m),6.01(1H,s),6.65-6.84(2H,m),6.99(1H,s),7.06(1H,d,J=12.1Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),9.35(1H,s)
實施例269的化合物
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.31(6H,m),1.40(3H,s),1.84(2H,s),1.89-2.02(1H,m),2.10-2.28(1H,m),2.78(6H,d,J=2.3Hz),3.16-3.31(1H,m),3.62-3.77(1H,m),4.02(3H,d,J=7.2Hz),5.95(1H,s),6.68-6.81(2H,m),6.88(1H,s),6.97-7.06(1H,m),7.35(1H,d,J=8.3Hz),9.33(1H,s)
實施例270
5-((5R)-2-(二氟甲氧基)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
使用抗光反應容器，將碳酸銀(I)(12.83g,46.53mmol)添加於2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(7.50g,23.27mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(21.28g,139.60mmol)在THF(160mL)及DMF(160mL)的混合溶劑，並將混合物在90℃攪拌15小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。過濾去除不溶物。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(二氟甲氧基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(1.52g,4.08mmol,17.54%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.22-1.31(3H,m),1.45-1.52(9H,m),2.86-2.98(2H,m),3.50-3.67(1H,m),4.06-4.24(3H,m),5.39-5.62(1H,m),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.22-7.74(1H,m),7.87(1H,dd,J=8.5,5.5Hz).
(步驟2)
使用2-(二氟甲氧基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸酯，與實施例254步驟7同樣的反應及純化方法合成6-(第三丁氧羰基)-2-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸。
MS(API)：計算值344.3，實測值345.2(M+H)
(步驟3)
使用6-(第三丁氧羰基)-2-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸，與實施例254步驟8至11同樣的反應 及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.06-2.24(2H,m),2.34-2.46(2H,m),2.47-2.61(1H,m),3.01-3.15(2H,m),3.27-3.39(1H,m),3.93-4.04(1H,m),4.15-4.26(1H,m),5.88(1H,s),6.66-6.74(2H,m),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,t),7.96(1H,d,J=8.7Hz),10.04(1H,s),11.54(1H,brs).
實施例271
(1-(((6R)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺，與實施例230及實施例231同樣的反應純化方法合成標題化合物。
實施例272
(1-(((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
在吡啶(79mg,1.00mmol)在THF(0.5mL)在0℃的溶液添加於2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(103mg,0.50mmol)及碳酸雙(三氯甲酯)(149mg,0.50mmol)在THF(1mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得的殘渣溶解於DMF(2mL)，並將該溶液 冷卻至0℃。在0℃於其中添加(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-6-羧醯胺(202mg,0.50mmol)及DIEA(646mg,5.00mmol)在DMF(1mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌2小時。將產物(如上述由吡啶(79mg,1.00mmol)在THF(0.5mL)的溶液及乙酸2-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲酯(103mg,0.50mmol)及碳酸雙(三氯甲酯)(149mg,0.50mmol)在THF(1mL)之溶液以如上述同樣的方法所得)溶解於DMF(2mL)，將該溶液在0℃添加於反應混合物，並將混合物在0℃攪拌2小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-2-(1-(6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(280.0mg,88.0%)的無色油狀物。
MS(API)：計算值635.7，實測值636.4(M+H)
(步驟2)
將(R)-2-(1-(6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(280.0mg,0.44mmol)及10%鈀-碳(280.0mg,50%濕物)在甲醇(2mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌0.5小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯 度；1→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(180mg,0.33mmol,74.9%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(s,9H),2.57(d,J=8.0Hz,2H),2.69-2.82(m,1H),2.89-2.94(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.54(dd,J=6.0,1.5Hz,1H),3.72(dd,J=6.0,1.5Hz,1H),3.76-3.82(m,1H),3.96(t,J=7.5Hz,1H),4.15(t,J=7.5Hz,1H),5.34(s,1H),6.02(dd,J=8.3,0.8Hz,2H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),10.67(s,1H),12.21(s,1H)
[α]D 25+30.7(c 0.2515，甲醇)
實施例273
(1-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將吡啶(194μL,2.40mmol)在0℃添加於乙酸2-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲酯(246mg,1.20mmol)及碳酸雙(三氯甲酯)(355mg,1.20mmol)在THF(6.5mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。在所得的殘渣在0℃添加(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(177mg,0.48mmol)及DIEA(835μL,4.79mmol)在DMF(6.5mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌2.5小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為3。將混合物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；37→58%乙酸乙酯/己烷)純化而得(R)-2-(1-(5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯155mg,0.258mmol,53.9%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.64-2.79(2H,m),2.80-3.09(5H,m),3.33-3.45(1H,m),3.69(2H,dd,J=8.3,5.7Hz),3.89-3.96(4H,m),4.14(1H,t),4.38(1H,t,J=8.5Hz),5.12(2H,s),5.55(1H,s),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=12.1,1.5Hz),7.31-7.40(6H,m),9.77(1H,s).
(步驟2)
將(R)-2-(1-(5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(151mg,0.25mmol)及10%鈀-碳(50mg,0.42mmol,50%濕物)在甲醇(5mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌3小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(109.3mg,0.214mmol,85%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.72(2H,d,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.2Hz),2.89-3.08(3H,m),3.40-3.53(1H,m),3.73(2H,dd,J=8.5,5.5Hz), 3.88-3.98(4H,m),4.18(1H,t),4.40(1H,t,J=8.3Hz),5.57(1H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,s),7.15(1H,d,J=11.7Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),9.70(1H,s).
[α]D 25+85.9(c 0.2525，甲醇)
實施例274
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將乙酸苯甲酯(2.78mL,19.28mmol)在-78℃添加於六甲基二矽胺化鋰(14.83mL,19.28mmol,1.6M)在THF(20mL)的溶液，並將混合物在78℃攪拌30分鐘。在反應混合物添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(3g,17.52mmol)，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(3.38g,10.52mmol,60.0%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(9H,s),2.87(2H,s),3.74(1H,brs),3.77-3.85(2H,m),3.86-4.00(2H,m),5.18(2H,s),7.29-7.47(5H,m).
(步驟2)
將氫化鈉(60%油，0.162g,4.05mmol)在0℃添加於 3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1g,3.11mmol)及溴甲苯(0.389mL,3.27mmol)在DMF(8mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得3-(苯甲氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(0.365g,0.887mmol,28.5%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(9H,s),2.96(2H,s),3.93-4.18(4H,m),4.51(2H,s),5.14(2H,s),7.23-7.36(10H,m).
(步驟3)
將冷卻的TFA(4mL)在0℃添加於3-(苯甲氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(365mg,0.89mmol)，並將混合物在0℃攪拌20分鐘。將反應混合物添加於碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑而得2-(3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(276mg,0.886mmol,100%)的灰橙色油狀物。
MS(API)：計算值311.4，實測值312.3(M+H)
(步驟4)
使用2-(3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四 氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.62(2H,s),2.70-2.84(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.34-3.42(1H,m),3.69-3.75(4H,m),3.76-3.96(3H,m),4.14(1H,d,J=8.3Hz),5.31(1H,s),5.71(1H,brs),6.70-6.87(2H,m),7.20(2H,d,J=9.8Hz),7.35-7.53(1H,m),10.66(1H,s),12.15(1H,brs).
實施例275
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-酮(1-benzhydrylazetidin-3-one)(0.8g,3.37mmol)及三苯基亞膦基乙酸第三丁酯(t-butyl triphenylphosphoranylidene acetate)(1.269g,3.37mmol)在甲苯(10mL)的溶液在90℃攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-亞基)乙酸第三丁酯(0.880g,2.62mmol,78%)的淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(9H,s),3.81-3.92(2H,m),4.09-4.18(2H,m),4.52(1H,s),5.57(1H,quin,J=2.3Hz),7.14-7.23(2H,m),7.23-7.31(4H,m),7.37-7.46(4H,m).
(步驟2)
將2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-亞基)乙酸第三丁酯(880mg,2.62mmol)及10%鈀-碳(279mg,2.62mmol,50%濕物)在甲醇(20mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌一夜，過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)乙酸第三丁酯(830mg,2.460mmol,94%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.42(9H,m),2.48(2H,d,J=6.8Hz),2.65-2.89(3H,m),3.27-3.47(2H,m),4.31(1H,s),7.08-7.20(2H,m),7.21-7.31(4H,m),7.33-7.46(4H,m).
(步驟3)
將2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)乙酸第三丁酯(830mg,2.46mmol)及10%氫氧化鈀-碳(200mg,1.88mmol,50%濕物)在乙酸(10mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌2日，過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸第三丁酯(398mg,2.324mmol,94%)的灰橙色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(9H,s),2.61(2H,d,J=7.9Hz),3.16(1H,spt,J=7.9Hz),3.71(2H,dd,J=10.8,7.4Hz),3.99-4.10(2H,m),5.20(1H,brs).
(步驟4)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基) 乙酸第三丁酯，與實施例230及實施例225同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),2.38-2.44(2H,m),2.82(2H,brs),3.04(2H,d,J=7.9Hz),3.27(3H,s),3.52(2H,d,J=10.6Hz),3.64-3.89(2H,m),4.12-4.20(1H,m),4.36(3H,s),5.38(1H,s),6.99-7.33(4H,m),7.50(1H,d,J=8.3Hz),10.74(1H,s).
實施例276
3-((((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氧基)丙酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及3-羥基丙酸第三丁酯，與實施例230及實施例225同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.44-2.60(2H,m),2.66-2.83(1H,m),2.94-3.15(1H,m),3.39-3.50(1H,m),3.72(3H,s),3.79-4.00(1H,m),4.19(2H,d,J=17.4Hz),5.44(1H,s),6.80(2H,s),7.14-7.32(2H,m),7.34-7.55(1H,m),10.70-10.91(1H,m)
實施例277
3-((((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氧基)丙酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及3-羥基丙酸第三丁酯，與 實施例230及實施例225同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.24-2.43(1H,m),2.60-2.82(1H,m),2.90-3.13(1H,m),3.28-3.51(2H,m),3.98(3H,d,J=7.2Hz),4.08-4.29(2H,m),5.27-5.50(1H,m),6.77(2H,brs),7.14-7.34(2H,m),7.34-7.51(1H,m),10.86(1H,s),11.10-11.38(1H,m)
實施例278
(1-(((5R)-2-(二氟甲氧基)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺使用6-(第三丁氧羰基)-2-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,t,J=1.5Hz),2.22(1H,brs),2.75-2.98(2H,m),3.08-3.20(1H,m),3.22-3.33(1H,m),4.60(1H,s),6.77(1H,d,J=8.7Hz),7.05-7.13(2H,m),7.46(1H,t),7.98(1H,d,J=8.7Hz),9.62(1H,s).
(步驟2)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例230及實施例231同樣的反應 及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),2.71-2.77(2H,m),2.86-3.09(3H,m),3.41-3.53(1H,m),3.74(2H,dd,J=8.3,5.7Hz),3.97(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.19(1H,t),4.42(1H,t,J=8.5Hz),5.63(1H,s),6.80(1H,d,J=8.3Hz),7.00-7.08(2H,m),7.45(1H,dd),7.53(1H,d,J=8.7Hz),10.06(1H,s).
實施例279
(1-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將吡啶(0.152mL,1.88mmol)在0℃緩緩添加於2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(193mg,0.94mmol)及碳酸雙(三氯甲酯)(279mg,0.94mmol)在THF(5mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。於其中在0℃添加(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(140mg,0.38mmol)DIEA(0.655mL,3.76mmol)在DMF(5mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%檸檬酸水溶液洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得粗製(R)-2-(1-(1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(160.7mg,0.266mmol,70.8%)的白色固體。
(步驟2)
將(R)-2-(1-(1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(160.7mg,0.27mmol)及10%鈀-碳(20mg,0.19mmol,50%濕物)在甲醇(3.0mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌2小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(94.3mg,0.184mmol,69.0%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.24(9H,s),2.53-2.61(2H,m),2.69-2.85(2H,m),2.99-3.13(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.47-3.58(1H,m),3.66-3.75(4H,m),3.76-3.87(1H,m),3.90-3.99(1H,m),4.15(1H,t,J=8.1Hz),5.34(1H,s),6.74-6.85(2H,m),7.23-7.37(2H,m),7.39-7.51(2H,m),10.49(1H,s),12.24(1H,brs)
[α]D 25-7.9(c 0.2525，甲醇)
實施例280
(1-(((1R)-6-乙氧基-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例230及實施例23同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.24(9H,d,J=0.8Hz), 1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.53-2.60(2H,m),2.68-2.85(2H,m),2.98-3.13(1H,m),3.35-3.43(1H,m),3.48-3.57(1H,m),3.67-3.75(1H,m),3.75-3.86(1H,m),3.91-4.03(3H,m),4.15(1H,t,J=8.3Hz),5.33(1H,s),6.71-6.83(2H,m),7.24-7.37(2H,m),7.38-7.53(2H,m),10.49(1H,s),12.19(1H,brs)
[α]D 25-11.6(c 0.2515，甲醇)
實施例281
(1-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將吡啶(0.299mL,3.69mmol)在0℃緩緩添加於2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(379mg,1.85mmol)及碳酸雙(三氯甲酯)(548mg,1.85mmol)在THF(10mL)的溶液，並將混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。於其中在0℃添加(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(289mg,0.74mmol)DIEA(1.286mL,7.38mmol)在DMF(10mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。在反應混合物添加水，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為3。將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；31→52%乙酸乙酯/己烷)純化，然後以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；20→45%乙酸乙酯/己烷)而得(R)-2-(1- (5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(131mg,0.210mmol,28.5%)的白色固體。
MS(API)：計算值622.7，實測值623.2(M+H)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t),2.72(2H,dd,J=7.7,2.1Hz),2.85-2.96(2H,m),2.97-3.08(1H,m),3.33-3.45(1H,m),3.64-3.73(2H,m),3.89-3.97(4H,m),4.10-4.19(1H,m),4.39(1H,t,J=8.3Hz),5.13(2H,s),5.55(1H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.01-7.10(2H,m),7.29-7.40(6H,m),10.11(1H,s).
(步驟2)
將(R)-2-(1-(5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯(128mg,0.21mmol)及10%鈀-碳(45mg,0.38mmol,50%濕物)在甲醇(4mL)的溶液在室溫氫氣環境下(1atm)攪拌1.5小時。過濾去除觸媒，並將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(79.2mg,0.149mmol,72.3%)的白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),2.70-2.76(2H,m),2.86-3.09(3H,m),3.40-3.52(1H,m),3.74(2H,dd,J=8.5,5.9Hz),3.91(3H,s),3.96(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.19(1H,t),4.42(1H,t,J=8.5Hz),5.57(1H,s),6.65(1H,d,J=8.3Hz),7.02-7.10(2H,m),7.37(1H,d,J=8.7Hz),10.03(1H,s).
[α]D 25+81.8(c 0.2510，甲醇)
實施例282
5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸一硫酸鹽二水合物
(步驟1)
將嗎福林(261mg,261μL,2.99mmol)及乙酸(200mg,191μL,3.32mmol)添加於2,2-二甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮(24.0g,166.17mmol)在丙酮(120g)的溶液在室溫氬氣環境下，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮。在所得的殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，並將混合物以甲苯(200mL)萃取。將有機層以10%鹽水(200mL)洗滌，減壓蒸發溶劑而得5-亞異丙基-2,2-二甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮的白色固體。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.72(6H,s),2.52(6H,s).
將1M氯化異丙基鎂的THF溶液(183mL,182.79mmol)在-20℃氬氣環境下用20分鐘滴入於4-溴-2-氟-1-碘苯(50.0g,166.17mmol)在無水THF(96mL)的溶液。將反應混合物在-20℃攪拌30分鐘，並在-20℃用20分鐘滴入於5-亞異丙基-2,2-二甲基1,3-二 烷-4,6-二酮在無水甲苯(84mL)的溶液，並將容器以THF(24mL)洗滌。將反應混合物在0℃攪拌3小時，於其中在0℃添加10%檸檬酸水溶液(200mL)，並將混合物以甲苯(200mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮而得5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2,2-二 甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮的淺黃色油狀物。
將4M鹽酸(96mL)添加於5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二 烷-4,6-二酮在DMF(60mL)的溶液，並將混合物在100℃攪拌24小時。將反應混合物在75℃減壓下濃縮，並將所得的殘渣的pH以8M氫氧化鈉水溶液(50mL)調節為9.0。將混合物在0℃攪拌10分鐘，並過濾，並將溶解物質以水(100mL)洗滌。在0℃將濾液的pH以6M鹽酸(20mL)調整為4.0，並將混合物在0℃攪拌1小時。將沉澱以過濾收集，以冰水洗滌，並在50℃乾燥而得3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(24.52g,85.49mmol,51%)的白色結晶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.46(6H,s),2.80(2H,s),7.13-7.22(3H,m)(沒有觀察到COOH衍生的尖峰).
(步驟2)
將3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(20.0g,72.70mmol)及PPA(200g)的混合物在100℃攪拌4小時。在0℃在反應混合物添加冰水(200mL)，並將混合物以乙酸乙酯(200mL)萃取2次。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、8M氫氧化鈉水溶液(35mL)及10%鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。在所得的殘渣在DMF(140mL)及乙醇(140mL)的混合溶劑的混合物在室溫下添加水(240mL)，並將混合物在0℃攪拌2小時。將沉澱以過濾收集，以水(100mL)洗滌，並在50℃乾燥而得6-溴-4-氟-3,3-二甲基二氫茚-1酮(17.0g,66.12mmol,91%)的淺橙色結晶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.52(6H,s),2.63(2H,s),7.41(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),7.65(1H,d,J=1.6Hz).
(步驟3)
將三乙基矽基(1.59g,2.17mL,13.63mmol)在室溫下添加於6-溴-4-氟-3,3-二甲基二氫茚-1酮(1.5g,5.83mmol)在TFA(30mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌40小時。在0℃在反應混合物添加冰水，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以氫氧化鈉水溶液(將水溶液層的pH調整為7.0)及10%鹽水洗滌，並在減壓下濃縮而得粗製5-溴-7-氟-1,1-二甲基二氫茚的橙色油狀物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.35(6H,s),1.93(2H,t,J=7.3Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz),6.98(1H,dt,J=9.5,0.8Hz),7.06-7.13(1H,m).
將Pd2(dba)3(267mg,0.29mmol)、BINAP(363mg,0.58mmol)、第三丁氧化鈉(841mg,8.75mmol)及二苯基酮亞胺(1.05g,0.98mL,5.83mmol)在室溫氬氣環境下添加於粗製5-溴-7-氟-1,1-二甲基二氫茚在無水甲苯(30mL)的溶液，並將混合物在80℃攪拌1小時。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層在減壓下濃縮而得粗製N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲烷亞胺的橙色油狀物。
在粗製N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲烷亞胺在THF(30mL)的溶液在室溫下添加1M鹽酸(29mL,29.17mmol)，並將混合物在室溫下攪 拌30分鐘。在反應混合物添加氫氧化鈉至反應混合物的pH成為>7，並將混合物以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以10%鹽水洗滌，並在減壓下濃縮而得粗製7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺的橙色油狀物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.88(2H,t,J=7.4Hz),2.81(2H,t,J=7.4Hz),3.60(2H,s),6.15-6.17(1H,m),6.28-6.29(1H,m).
將(+)-樟腦磺酸(1.49g,6.42mmol)在乙酸乙酯(37.5mL)的溶液在室溫下添加於粗製7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺在乙酸乙酯(15mL)之溶液，並將容器以乙酸乙酯(7.5mL)洗滌。將混合物在0℃攪拌2小時。將沉澱以過濾收集，以乙酸乙酯洗滌，並在40℃乾燥而得7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(+)-樟腦磺酸鹽(1.38g,3.36mmol,58%)的淺黃色結晶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.74(3H,s),0.93(3H,s),1.22-1.30(1H,m),1.34(6H,s),1.52-1.60(1H,m),1.77-1.90(2H,m),1.93(2H,t,J=7.4Hz),1.96-2.00(1H,m),2.23-2.30(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.74(1H,d,J=14.8Hz),2.91(2H,t,J=7.4Hz),3.31(1H,d,J=14.5Hz),7.05-7.10(1H,m),7.15-7.20(1H,m),8.58-10.43(2H,br)(沒有觀察到可交換的1H)。
(步驟4)
將1.6M正丁基鋰/己烷溶液(282mL,451.96mmol)在-78℃氬氣環境下用1小時滴入於2-甲氧基-6-甲基吡啶 (50.60g,410.87mmol)的THF(625mL)的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌45分鐘，於其中在-78℃添加聚甲醛(49.3g,1643.49mmol)，並將混合物在室溫下激烈攪拌3.5小時。將反應混合物倒入於冰水(1000mL)，並將混合物以氯化鈉飽和，並以乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；8→50%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(23.22g,152mmol,37%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.94(2H,t,J=5.5Hz),3.91(3H,s),4.00(2H,q,J=4.5Hz),4.30(1H,t,J=5.9Hz),6.62(1H,d,J=8.3Hz),6.73(1H,d,J=7.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,7.2Hz).
(步驟5)
將ADDP(49.0g,194.09mmol)在0℃在氬氣環境下添加於2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(22.87g,149.30mmol)、酞醯亞胺(24.16g,164.23mmol)、三丁基膦(48.5mL,194.09mmol)及THF(340mL)的混合物，將所得的溶液在室溫下攪拌16小時。在反應混合物添加乙酸乙酯(約500mL)，並將混合物在0℃攪拌20分鐘。將不溶物以乙酸乙酯過濾除去，並以乙酸乙酯洗滌。將濾液添加於水(1000mL)，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)純化，並將沉澱以己 烷過濾收集而得2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(29.03g,103mmol,69%)的灰白粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.08(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.11(2H,t,J=7.2Hz),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.72(1H,d,J=7.2Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,7.2Hz),7.70(2H,dd,J=5.5,3.2Hz),7.82(2H,dd,J=6.3,3.0Hz).
(步驟6)
將肼單水合物(24.94mL,514.18mmol)在室溫下添加於2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(29.03g,102.84mmol)在乙醇(300mL)的溶液。將混合物加熱回流1小時，並冷卻至室溫。過濾去除不溶物，並以二乙醚/IPE(1：1)的混合溶劑洗滌。將濾液在減壓下濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(約250mL)，並將混合物在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g,95mmol,92%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(2H,brs),2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.11(2H,t,J=6.0Hz),3.92(3H,s),6.57(1H,d,J=7.9Hz),6.73(1H,d,J=7.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.1,7.4Hz).
(步驟7)
將1.6M正丁基鋰/己烷溶液(300mL,479.43mmol)在-78℃在氬氣環境下添加於乙腈(21.87g,532.70mmol)在THF(630mL)的溶液，並將混合物在-78℃攪拌30分鐘。於 其中在-78℃將2-溴-6-甲氧基吡啶(25.04g,133.18mmol)用15分鐘滴入，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入於冰水(900mL)，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(11.37g,77mmol,58%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.81(2H,s),3.93(3H,s),6.69(1H,d,J=8.3Hz),6.93-6.98(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.3,7.6Hz).
(步驟8)
在雷氏鎳(8g,136.30mmol)[將Kawaken NDHT-90以4N氫氧化鈉水溶液(40mL,5分鐘)、水(5次)及甲醇(3次)的溶液洗滌而製備]的存在下，將2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(5.00g,33.75mmol)在2M氨/甲醇(84mL,168.73mmol)的溶液在室溫在氫氣環境下(0.5MPa)攪拌22小時。將觸媒傾析除去，並將反應溶液在減壓下濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(約80mL)，並將混合物在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(4.30g,28.3mmol,84%)的黃色油狀物。
(步驟9)
將2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g,94.81mmol)、4N HCl/CPME(26.1mL,104.29mmol)及47%乙醛酸乙酯/甲 苯溶液(聚合物態)(30.0mL,142.22mmol)在乙醇(175mL)的溶液加熱回流8小時。在反應混合物添加4N HCl/CPME(26.1mL,104.29mmol)及47%乙醛酸乙酯/甲苯溶液(聚合物態)(30.0mL,142.22mmol)，並將混合物再加熱回流16小時。將反應混合物在減壓下濃縮至一半容積，並在殘渣添加二乙醚(約150mL)。將沉澱以過濾收集，並以乙醇/二乙醚洗滌而得粗製2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(20.01g,77mmol,82%)的灰白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.71-2.93(2H,m),3.37-3.51(2H,m),4.19-4.31(2H,m),5.23(1H,s),6.30(1H,d,J=9.4Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),8.12(1H,brs),9.65(1H,brs),10.56(1H,brs).
(步驟10)
將Boc2O(17.72g,81.22mmol)在室溫下添加於2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(20.01g,77.35mmol)、TEA(11.32mL,81.22mmol)、THF(205mL)及水(75mL)的混合物，並將混合物在室溫下激烈攪拌5.5小時。將反應混合物倒入於水(500mL)，並將混合物以氯化鈉飽和，並以乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以過濾收集，並以IPE/己烷洗滌而得2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(16.57g,51.4mmol,66%)的白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d 1.24-1.32(3H,m),1.45-1.50 (9H,m),2.66-2.92(2H,m),3.37-3.55(1H,m),4.10-4.29(3H,m),5.18-5.43(1H,m),6.46(1H,d,J=9.4Hz),7.58-7.66(1H,m),12.94(1H,brs).
(步驟11)
將碘甲烷(8.69mL,139.60mmol)在室溫下添加於2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(7.50g,23.27mmol)、碳酸銀(I)(8.34g,30.25mmol)及THF(150mL)的混合物(將反應容器遮光)。將混合物在室溫下攪拌15小時，然後在50℃攪拌5小時。將不溶物以寅氏鹽過濾除去，並以乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(6.93g,20.60mmol,89%)的淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.30(3H,m),1.44-1.53(9H,m),2.84-2.96(2H,m),3.55-3.70(1H,m),3.91(3H,s),4.01-4.22(3H,m),5.33-5.54(1H,m),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,t,J=7.5Hz).
(步驟12)
將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(trimethyloxonium tetra-fluoroborate)(1.775g,12.00mmol)在0℃添加於2-羥基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(1.289g,4.00mmol)及乙腈(18mL)的混合物。將混合物在0℃攪拌2小時，將反應混合物倒入於冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液 (100mL)，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；2→19%乙酸乙酯/己烷)純化而得2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(372mg,1.106mmol,28%)的無色油狀物。
(步驟13)
將2N氫氧化鋰(61.8mL,123.61mmol)在室溫下添加於2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-5,6(5H)-二羧酸5-乙酯6-第三丁酯(6.93g,20.60mmol)在乙醇(30mL)及THF(30mL)的混合溶劑的溶液，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入於冰冷的水，並添加6N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯/THF(3：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得6-(第三丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(6.37g,20.66mmol,100%)的無色無定形固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44-1.52(9H,m),2.85-2.95(2H,m),3.57-3.68(1H,m),3.90(3H,s),3.97-4.07(1H,m),5.36-5.57(1H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz).(沒有觀察到可取代1H)
(步驟14)
將T3P(4.89mL,8.22mmol)在室溫下添加於6-(第三丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧酸(1.69g, 5.48mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.982g,5.48mmol)、DIEA(4.77mL,27.41mmol)及DMAP(0.737g,6.03mmol)在乙酸乙酯(40mL)的溶液。將混合物在65℃攪拌15小時，將反應混合物倒入於水(150mL)，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將將所得的沉澱以己烷洗滌而得5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.09g,4.45mmol,81%)的灰白粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.53(9H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83-3.01(4H,m),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.06(1H,dt,J=13.2,4.9Hz),5.56(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.48(1H,brs),8.70(1H,brs).
(步驟15)
將5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-酸第三丁酯(2.09g)以掌性管柱層析法離析。將滯留時間較短的部分濃縮而得(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(960mg,>99% ee)，將滯留時間較長的部分濃縮而得(S)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(920mg,>99% ee)， 各為灰白色無定形固體。
掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢出方法：UV 220nm
(步驟16)
將TFA(13mL)在室溫下添加於(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-羧酸第三丁酯(957mg,2.04mmol)，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物添加於冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(110mL)，並添加碳酸鉀至混合物的pH成為8。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(732mg,1.981mmol,97%)的灰白色無定形固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.69(1H,brs),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.73-2.98(4H,m),3.12-3.28(2H,m),3.90(3H,s),4.57(1H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.11-7.17(2H,m),7.84(1H,d,J=8.7Hz),9.41(1H,s).
(步驟17)
將二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(2.405g,21.08mmol)在 室溫下添加於(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮萘-5-羧醯胺(5.99g,16.21mmol)及TEA(3.39mL,24.32mmol)在THF(140mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物倒入於水(600mL)，並添加2N鹽酸至混合物的pH成為4。然後，將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以水及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)純化2次而得5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸(7.77g,16.07mmol,99%)的無色無定形固體。將所得的固體(4.50g)在75℃溶解於乙酸乙酯(16mL)，並於其中添加庚烷(25mL)。於其中添加種晶，將混合物以超音波處理，並將沉澱的結晶以庚烷洗滌而得無色稜柱狀結晶(3.87g)。
元素分析：C26H30N3O5F
計算值C,64.58；H,6.25；N,8.69
實測值C,64.74；H,6.66；N,8.27
(步驟18)
將0.126M硫酸(6.89mL,0.87mmol,THF溶液)在室溫下添加於5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸(400mg,0.83mmol)在THF(10mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮 至乾固，並在所得的殘渣添加水(0.075mL,4.14mmol)及甲苯(17mL)。於其中添加種晶，並將混合物緩緩冷卻，並在0℃攪拌6日。過濾收集沉澱的結晶，並以二乙醚洗滌而得標題化合物(332.8mg,0.539mmol,65%)的白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.75(2H,quin,J=7.1Hz),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.28(2H,t,J=7.5Hz),2.41-2.48(1H,m),2.53-2.63(1H,m),2.82-2.95(3H,m),3.04(1H,dt,J=18.0,4.5Hz),3.79-3.89(4H,m),4.04(1H,ddd,J=12.7,8.0,4.5Hz),5.74(1H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,s),7.23(1H,d,J=12.8Hz),7.80(1H,d,J=8.7Hz),7.90(3H,brs),10.48(1H,s).(沒有觀察到由水衍生的4H)
元素分析：C26H30FN3O5‧H2SO4‧2H2O
計算值C,50.56；H,5.87；N,6.80
實測值C,50.33；H,5.86；N,6.69
結晶性：61%
[α]D 25+81.1(c 0.2510，甲醇)
實施例283
(1-(((1R)-6-(二氟甲氧基)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ .31(9H,s),2.70-2.77(2H,m),2.85-3.08(3H,m),3.57(2H,dd,J=7.0,5.1Hz),3.73(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),3.96(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.19(1H,t),4.40(1H,t,J=8.5Hz),5.66(1H,s),6.50(1H,t),6.95-7.07(4H,m),7.24(1H,d),10.06(1H,s).
[α]D 25+7.4(c 0.2515，甲醇)
實施例284
5-((6R)-6-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-3,6,8,9-四氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-7(2H)-基)-5-側氧基戊酸
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧醯胺，與實施例252步驟9同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.06(2H,quin,J=7.1Hz),2.48(2H,t,J=6.8Hz),2.61(2H,td,J=7.1,2.5Hz),2.77-2.90(3H,m),2.97(1H,dt),3.20(2H,t,J=8.7Hz),3.77-3.83(2H,m),4.59(2H,t,J=8.9Hz),6.03(1H,s),6.82(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,s),7.05-7.14(2H,m),9.05(1H,s).
實施例285
5-((7R)-7-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2,3,9,10-四氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-8(7H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
將2,3-二羥基苯甲醛(10.00g,72.40mmol)、1,2-二溴乙烷(18.72mL,217.20mmol)及碳酸鉀(30.0g,217.20mmol)在DMF(200mL)的溶液在70℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻，於其中添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將沉澱以冷卻的己烷過濾收集而得2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醛(10.86g,66.2mmol,91%)的淺黃色結晶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.30-4.35(2H,m),4.37-4.42(2H,m),6.91(1H,td),7.10(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.40(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),10.37(1H,s).
(步驟2)
將8-(第三丁氧羰基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧酸使用2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醛，與實施例254步驟1至7同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.47(9H,d,J=11.3Hz),2.79(2H,t),3.61-3.80(2H,m),4.20-4.30(4H,m),5.33-5.54(1H,m),6.75(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,d,J=8.7Hz).
(步驟3)
將(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺使用8-(第三丁氧羰基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧酸及7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫 -1H-茚-5-胺鹽酸鹽，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.6Hz),2.05(1H,brs),2.69(2H,t,J=5.9Hz),2.86(2H,t,J=7.4Hz),3.10(2H,t),4.20-4.30(4H,m),4.58(1H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz),7.11-7.18(2H,m),9.20(1H,s).
(步驟4)
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺，與實施例252步驟9同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.30(6H,s),1.86(2H,t,J=7.4Hz),2.01-2.12(3H,m),2.48(2H,t,J=6.6Hz),2.54-2.68(2H,m),2.81(2H,t,J=7.4Hz),2.85-2.92(1H,m),2.98(1H,dt),3.73-3.84(2H,m),4.21-4.31(4H,m),5.96(1H,s),6.77(1H,d),6.83(1H,d),6.97(1H,s),7.09(1H,dd,J=11.9,1.7Hz),9.10(1H,s).
實施例286
5-((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,6,8,9-四氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-7(2H)-基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
在維持反應溶液在室溫下將1M硼烷-THF複合物的THF溶液(193mL,193.35mmol)用30分鐘緩緩添加於2,3- 二氫苯并呋喃-7-羧酸(10.58g,64.45mmol)在THF(65mL)的溶液。將反應混合物在60℃攪拌3.5小時，並倒入於冰(約400g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑而得(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲醇(9.76g,65.0mmol,quant.)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.08(1H,brs),3.22(2H,t,J=8.9Hz),4.61(2H,t,J=8.7Hz),4.67(2H,s),6.83(1H,t),7.08(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.4,0.9Hz).
(步驟2)
將(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲醇(9.76g,64.99mmol)及二氧化錳(45.2g,519.93mmol)在甲苯(250mL)的混合物在60℃攪拌3小時。將二氧化錳過濾除去，並將濾液在減壓下濃縮。將沉澱以過濾收集及以冷卻的己烷洗滌而得2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(7.43g,50.1mmol,77%)的淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.25(2H,t,J=8.7Hz),4.74(2H,t,J=8.7Hz),6.93(1H,t,J=7.6Hz),7.41(1H,dq,J=7.2,1.3Hz),7.58(1H,dd,J=7.9,0.8Hz),10.20(1H,s).
(步驟3)
將7-(第三丁氧羰基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧酸使用2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛，與實施例254步驟1至7同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43-1.50(9H,m),2.73-2.83 (2H,m),3.20(2H,t,J=8.7Hz),3.62-3.82(2H,m),4.58(2H,t,J=9.1Hz),5.39-5.61(1H,m),6.98(1H,d),7.05(1H,d).
(步驟4)
將(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧醯胺使用7-(第三丁氧羰基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧酸，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.90(2H,t,J=7.4Hz),2.05(1H,brs),2.63-2.77(2H,m),2.86(2H,t,J=7.4Hz),3.12(2H,t),3.19(2H,t,J=8.7Hz),4.57(2H,t,J=8.7Hz),4.63(1H,s),7.02-7.18(4H,m),9.18(1H,s).
(步驟5)
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧醯胺，與實施例252步驟9同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,t,J=1.3Hz),2.12(2H,quin,J=6.5Hz),2.43-2.65(3H,m),2.77-2.97(2H,m),3.01-3.12(1H,m),3.20(2H,t,J=8.7Hz),3.75(1H,ddd,J=12.3,7.6,4.7Hz),3.98(1H,ddd,J=12.2,7.1,4.5Hz),4.58(2H,t,J=8.7Hz),5.91(1H,s),6.81-6.89(2H,m),6.98(1H,d),7.07(1H,d),9.70(1H,s).
實施例287
5-((7R)-7-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2,3,9,10-四氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-8(7H)- 基)-5-側氧基戊酸
(步驟1)
(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺之合成係使用8-(第三丁氧羰基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧酸及3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.61(1H,brs),2.69(2H,t,J=5.9Hz),3.03-3.18(2H,m),4.20-4.31(4H,m),4.59(1H,s),6.76(1H,d,J=8.3Hz),7.03-7.13(3H,m),9.42(1H,s).
(步驟2)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺，與實施例252步驟9同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),2.08-2.17(2H,m),2.43-2.64(3H,m),2.84(1H,dt,J=14.9,5.9Hz),2.92-3.11(2H,m),3.73(1H,ddd,J=12.3,7.4,4.9Hz),3.92-4.02(1H,m),4.20-4.30(4H,m),5.84(1H,s),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.79-6.87(2H,m),6.99(1H,d,J=8.7Hz),9.74(1H,s).
實施例288
(1-(((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-3,6,8,9-四氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-7(2H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧醯胺使用7-(第三丁氧羰基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧酸及3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺，與實施例254步驟8至10同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.90(1H,brs),2.70(2H,td,J=5.7,3.0Hz),3.13(2H,t),3.20(2H,t,J=8.7Hz),4.58(2H,t,J=8.9Hz),4.65(1H,s),7.05-7.13(4H,m),9.42(1H,s).
(步驟2)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,6,7,8,9-六氫呋喃并[2,3-f]異喹啉-6-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),2.72(2H,dd,J=7.7,1.7Hz),2.75-2.86(2H,m),2.95-3.07(1H,m),3.22(2H,t,J=8.7Hz),3.38-3.50(1H,m),3.57-3.66(1H,m),3.70(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),3.94(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.16(1H,t,J=8.3Hz),4.40(1H,t,J=8.5Hz),4.59(2H,t,J=8.7Hz),5.63(1H,s),6.68(1H,d,J=7.9Hz),7.03-7.12(3H,m),9.92(1H,s).
實施例289
(1-(((7R)-7-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2,3,9,10-四氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-8(7H)-基) 羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯及(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,s),2.69-2.74(2H,m),2.75-2.91(2H,m),2.95-3.07(1H,m),3.37-3.48(1H,m),3.56-3.66(1H,m),3.71(1H,dd,J=8.3,5.7Hz),3.94(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.16(1H,t,J=8.5Hz),4.21-4.31(4H,m),4.39(1H,t,J=8.5Hz),5.57(1H,s),6.68(1H,d),6.79(1H,d),7.02-7.10(2H,m),9.93(1H,s).
實施例290
(1-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
(步驟1)
將1-(3-溴苯基)丙烷-1-酮(15.00g,70.40mmol)及肼單水合物(8.54mL,176.00mmol)在二乙二醇(85mL)的混合物在室溫下攪拌20分鐘。在混合物添加氫氧化鉀粉末(13.94g,211.20mmol)，並將混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻，於其中添加冰水(500mL)，並添加6N鹽酸至混合物的pH成為3。然後，將混合物以乙酸乙酯/己烷(2：1)的混合溶劑萃取3次。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；2%乙酸乙酯/己烷)純化而得1-溴-3-丙基苯(11.61g, 58.3mmol,83%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.63(2H,dq,J=15.0,7.3Hz),2.55(2H,t),7.07-7.17(2H,m),7.28-7.34(2H,m).
(步驟2)
2-(第三丁氧羰基)-6-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸之合成係使用1-溴-3-丙基苯，與實施例252步驟5至7及實施例254步驟3至7同樣的反應及純化方法合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.51(9H,m),1.62(2H,sxt,J=7.5Hz),2.54(2H,t,J=7.7Hz),2.74-2.98(2H,m),3.60-3.84(2H,m),5.36-5.56(1H,m),6.96(1H,s),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟3)
使用2-(第三丁氧羰基)-6-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸及3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺，與實施例254步驟810同樣的反應及純化方法合成(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.62(2H,sxt,J=7.5Hz),2.04(1H,brs),2.53(2H,t),2.69-2.79(1H,m),2.83-2.94(1H,m),3.14(2H,t),4.66(1H,s),6.92(1H,s),7.03(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.06-7.13(2H,m),7.50(1H,d,J=8.3Hz),9.56(1H,s).
(步驟4)
使用(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-丙基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,s),0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.62(2H,sxt,J=7.5Hz),2.52-2.59(2H,m),2.69-2.74(2H,m),2.83-3.05(3H,m),3.53-3.60(2H,m),3.72(1H,dd,J=8.3,5.7Hz),3.94(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.18(1H,t),4.39(1H,t,J=8.3Hz),5.62(1H,s),6.99(1H,s),7.01-7.09(3H,m),7.14(1H,d),9.98(1H,s).
實施例291
(1-(((7R)-7-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2,3,9,10-四氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-8(7H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸
使用(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,3,7,8,9,10-六氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]異喹啉-7-羧醯胺及2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸苯甲酯，與實施例230及實施例231同樣的反應及純化方法合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(6H,s),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.66-2.89(6H,m),2.93-3.05(1H,m),3.35-3.46(1H,m),3.57-3.65(1H,m),3.69(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),3.92(1H,dd,J=8.5,5.9Hz),4.15(1H,t),4.21-4.30(4H,m),4.38(1H,t,J=8.3Hz),5.57(1H,s),6.68(1H,d),6.79(1H,d),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=12.1,1.5Hz),9.58(1H,s).
實施例292
4-((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲 氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丁酸甲酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉(313mg,1.48mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(96mg,0.25mmol)及4-側氧基丁酸甲酯(0.077mL,0.74mmol)在乙酸乙酯(4mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，並經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑梯度；0→75%乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(93mg,0.189mmol,77%)的無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27-0.39(9H,m),1.81-2.17(2H,m),2.26-2.54(3H,m),2.56-2.81(3H,m),2.83-2.99(1H,m),3.15-3.27(1H,m),3.69(3H,s),3.77(3H,s),4.11(1H,s),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.68-6.82(1H,m),7.08-7.23(2H,m),7.35-7.47(1H,m),9.04-9.24(1H,m).
實施例293
4-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)丁酸甲酯
將TEA(0.057mL,0.41mmol)在室溫下添加於(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(80mg,0.20mmol)及4-(氯磺醯基)丁酸甲酯(61.7mg,0.31mmol)在DMF(2.0mL)的溶液，並將混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑；乙酸乙酯/己烷)純化而得 標題化合物(30.0mg,0.054mmol,26.4%)的無色油狀物。
在實施例102至293所述的化合物如下(表1-12至表1-31)。
實驗例1
使用螢光標記膽固醇之ROR γ t結合試驗
經由時差式螢光共振能量轉移方法(TR-FRET)利用組胺酸標籤ROR γ t、螢光標記膽固醇(BODIPY-膽固醇，AVIVA)及鋱標記抗組胺酸標籤抗體(Invitrogen)測量測試化合物與ROR γ t之結合活性。首先，將經分析緩衝液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋之測試化合物加至384孔盤中每孔3μL。然後，添加3μL用分析緩衝液稀釋至240nM之ROR γ t，之後添加3μL用分析緩衝液稀釋至12μM之螢光標記膽固醇，並將混合物置於室溫20分鐘。之後，添加3μL用分析緩衝液稀釋至8nM之鋱標記抗組胺酸標籤抗體。將混合物置於室溫20分鐘，並經由Envision(PerkinElmer)測量螢光強度(激發波長320nm，螢光波長520nm，延遲時間100微秒)。
表2-1至2-6顯示由上述方法測得之結果(測試化合物1μM之螢光標記膽固醇與ROR γ t之結合抑制率)。
實驗例1-2
使用螢光標記合成配體之ROR γ t結合試驗
螢光標記合成配體之合成係如下述。
(步驟1)
將(4-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(999mg,6.02mmol)、乙醛酸單水合物(554mg,6.02mmol)及二烯丙基胺(0.741mL,6.02mmol)之乙腈(12mL)溶液於60℃攪拌5小時。於減壓下濃縮反應混合物。經矽膠管柱層析(Diol，溶劑：乙酸乙酯)純化所得殘渣，並用乙酸乙酯結晶而得到呈白色結晶之2-(二烯丙胺基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(200mg,0.726mmol,12.07%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.04-3.46(7H,m),4.39(2H,s),4.43(1H,s),5.04-5.23(4H,m),5.78(2H,ddt,J=16.9,10.5,6.3Hz),7.23-7.40(4H,m).
(步驟2)
於3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(6.69g,33.25mmol)、2-(二烯丙胺基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(11.9g,43.22mmol)、DMAP(4.47g,36.57mmol)及DIEA(29.0mL,166.23mmol)之乙酸乙酯(200mL)溶液中添加T3P(29.3mL,49.87mmol)，並將混合物於80℃攪拌1小時。於反應混合物中添加水及乙酸乙酯，分離有機層。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂脫水，於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析法(溶劑梯度：3→35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘渣而得到呈淺黃油狀之2-(二烯丙胺基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(9.00g,19.62mmol,59.0%)。
(步驟3)
於氬氣環境下將2-(二烯丙胺基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(1.64g,3.58mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(1.173g,7.51mmol)及Pd(PPh3)4(0.165g,0.14mmol)之THF(15mL)溶液於室溫攪拌一夜。經矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度：5→75%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘渣而得到呈淺黃油狀之2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(470.5mg,1.243mmol,34.8%)。
(步驟4)
於0℃，在2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(470mg,1.24mmol)及DIEA(0.651mL,3.73mmol)之THF(10mL)溶液中添加氯甲酸烯丙酯(0.158mL,1.49mmol)，並將混合物攪拌1小時。於反應混合物中添加水及乙酸乙酯，分離有機層。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂脫水，於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(溶劑梯度：0→10%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘渣而得到呈白色固體之(2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸烯丙酯(297mg,0.641mmol,51.7%)。
(步驟5)
經由掌性管柱層析離析(2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸烯丙酯(296mg)。濃縮具有較短滯留時間之部分而得到呈白色固體之(R)-(2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1- (4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸烯丙酯(108.5mg,>99.9% ee)。
掌性管柱層析純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/乙醇=600/400
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟6)
於氬氣環境下將(R)-(2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸烯丙酯(109mg,0.24mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(81mg,0.52mmol)及Pd(PPh3)4(10.89mg,9.43μmol)之THF(1571μL)溶液於室溫攪拌6小時。於減壓下濃縮反應溶液，經矽膠管柱層析法(NH，溶劑梯度：40→80%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘渣而得到呈淺黃油狀之(R)-2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(100mg,0.263mmol,112%)。
(步驟7)
於室溫在(R)-2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(9.07mg,0.02mmol)之DMF(0.5ml)溶液中添加1-((5-((2Z)-2-((1-(二氟硼基(difluoroboryl))-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吡咯-5-基)戊醯基)氧基)吡咯啶-2,5-二酮(BODIPY(註冊商 標)FL-C5琥珀醯亞胺酯)(5.0mg,0.01mmol)，並將混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂脫水，於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(溶劑：乙酸乙酯/己烷)，然後經製備型HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA))純化所得殘渣而得到呈橘色固體之5-((2Z)-2-((1-(二氟硼基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吡咯-5-基)-N-((1R)-2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)戊醯胺(3.8mg，5.58μmol，46.6%)，其為螢光標記合成配體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,t,J=1.3Hz),1.71-1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.32-2.42(2H,m),2.53(3H,s),2.91-3.03(2H,m),3.35(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J=7.2Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,d,J=4.2Hz),6.80-6.90(2H,m),6.90-6.99(2H,m),7.06(1H,s),7.23-7.31(2H,m),7.33-7.42(2H,m),8.63(1H,s).
MS(API)：計算值680.6，實測值679.3(M-H)
經由時差式螢光共振能量轉移方法(TR-FRET)利用組胺酸標籤ROR γ t、螢光標記合成配體及鋱標記抗組胺酸標籤抗體(Invitrogen)測量測試化合物與ROR γ t之結合活性。首先，將用分析緩衝液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋之測試化合物加至384孔盤中每孔3μL。然後，添加3μL用分析緩衝液稀釋至240nM之ROR γ t，之後添加3μL用分析緩 衝液稀釋至12μM之螢光標記合成配體，並將混合物置於室溫20分鐘。之後，添加3μL用分析緩衝液稀釋至8nM之鋱標記抗組胺酸標籤抗體。將混合物置於室溫20分鐘，並經由Envision(PerkinElmer)測量螢光強度(激發波長320nm，螢光波長520nm，延遲時間100微秒)。
表3-1至3-2顯示由上述方法測得之結果(測試化合物1μM之螢光標記合成配體與ROR γ t之結合抑制率)。
實驗例2
輔助因子募集試驗
由Alpha Screen(Histidine Detection Kit，PerkinElmer)方法進行輔助因子募集試驗。首先，用分析緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋測試化合物並加至384孔盤中每孔5μL。然後，各添加10μL用分析緩衝液稀釋至125nM之ROR γ t，之後各添加10μL用分析緩衝液製備之25nM生物素化SRC-1肽(生物素-CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、12.5μg/mL接受體微珠及12.5μg/mL供體微珠溶液。將混合物置於黑暗處1小時，由Envision(PerkinElmer)測量信號值。
表2-1至2-6顯示由上述方法測得之結果(測試化合物1μM之信號值抑制率)。
實驗例3
Jurkat報告基因(reporter)試驗
將報告基因試驗用之Jurkat細胞培養於培養基(RPMI(Invitrogen)、10% FCS(AusGeneX)、100U/mL盤尼西林、 100μg/mL鏈黴素)。試驗當天，由離心操作(1000rpm,5分鐘)回收4×107細胞並懸浮於PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)(Invitrogen)。之後，再次由離心操作回收細胞，並懸浮於2mL R緩衝液中(NEON轉染套組，Invitrogen)。然後，將53μg報告基因載體其中人類IL-17 ROR回應元件係經插入pGL 4.28(Promega)之螢光素酶上游，及載體(27μg)其中ROR γ t序列經插入CMV啟動子下游，加至細胞懸浮液中。在脈衝電壓1350V、間隔時間10毫秒、次數3之條件下經由電穿孔儀(NEON，Invitrogen)進行基因轉殖。基因轉殖後將細胞懸浮於40mL反應培養基(RPMI、10%減脂FCS(HyClone)、10mM HEPES(pH 7.5)、100U/mL盤尼西林、100μg/mL鏈黴素、5μM洛伐他丁)並舖於96孔盤每孔90μL。添加10μL用反應培養基稀釋之測試化合物，於培養箱培養細胞過夜。添加100μL Bright-Glo(Promega)，並將混合物於室溫攪拌10分鐘，由Envision(PerkinElmer)測量發光值。
表2-1至2-6顯示由上述方法測得之結果(測試化合物3μM之發光值抑制率)。
實驗例4
對人血中IL-17製造之效應
評估對人血中IL-17製造之抑制效應如下。首先，將使用肝素化真空血液採集管從健康個體採集之150μL末梢血液分配到96孔盤(Corning)之各孔中，將45μL RPMI 1640培養基(Gibco)加至各孔，該培養基含10%胎牛血清(FBS，Hyclone)及30μL用培養基稀釋之測試化合物。然後將孔盤於37℃培養30分鐘。隨後經由添加30μL之100ng/mL人類IL-23(R&D)及45μL之Dynabeads Human(Invitrogen)至各孔中以刺激細胞並將孔盤於37℃培養3天。未經刺激之孔中，添加75μL含10%FBS之RPMI 1640培養基替代IL-23及Dynabeads溶液。培養3天後，收集培養上清液，使用IL-17 ELISA套組(R&D)測量上清液中之IL-17量。
表4顯示上述測量之結果(測試化合物10μM之IL-17製造抑制率)。
以上結果顯示實施例化合物抑制人血中IL-17之製造。
實驗例5
對小鼠IL-23誘導細胞激素表現之效應
在Balb/c小鼠(Charles River Japan，雄性，7週齡)耳朵皮內給藥小鼠IL-23溶液(500ng/10μL，武田藥品工業股份有限公司製備)或PBS(10μL，負對照組)。給藥後24小時，在異氟烷麻醉下割除耳朵。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素並於IL-23給藥之前30分鐘及之後8小時經口服給藥。
進行耳朵組織之RNA萃取及定量PCR係如下述。具體地，從割下之耳朵在IL-23注射位置中心部位打孔出5 mm直徑之耳朵組織，將組織浸在RNAlater(QIAGEN)中至少18小時。於350μL之RLT緩衝液(RNeasy mini kit，QIAGEN)中將RNAlater-處理之耳朵組織均質化並用Proteinase K(QIAGEN)處理(55℃，10分鐘)。然後根據RNeasy mini kit規程萃取總RNA。然後使用High-Capacity RNA-to-cDNA kit(Applied Biosystems)將所得RNA反轉錄至cDNA，並由即時PCR(Viia7TM，Applied Biosystems)測量各細胞激素表現量。所使用之PCR緩衝液為TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，及細胞激素基因偵測係使用TaqMan Gene Expression Assays(Applied Biosystems)Mm00439618_m1(IL-17A)及4352341E(β-肌動蛋白)。將IL-17A基因表現值標準化為β-肌動蛋白基因表現值，然後計算測試化合物之IL-17A基因表現抑制率。
表5顯示由上述方法測得之結果(口服給藥測試化合物之IL-17A基因表現抑制率)。
以上結果顯示口服給藥實施例化合物抑制體內IL-17A基因表現。
實驗例6
於IL-23-誘導乾癬小鼠模型的效應
在Balb/c小鼠(Charles River Japan，雄性，7週齡)每 隔1天於耳朵皮內給藥小鼠IL-23(500ng/15μL，R&D)或PBS(15μL，負對照組)，共5次。IL-23起始給藥後之第8天給藥(最終給藥)後7小時，用異氟烷麻醉小鼠，用測徑器測量耳朵厚度。測量耳朵厚度後，割下耳朵，從IL-23注射位置中心部位打孔出8mm直徑之組織，稱重該組織。將打下的耳朵組織切成兩半，將一半固定浸泡於10%中性緩衝福馬林溶液供組織病理評估。另一半浸在RNAlater(QIAGEN)至少18小時供IL-17A mRNA表現值評估。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素並於IL-23起始給藥之30分鐘前至IL-23最終給藥之30分鐘前連續每日給藥2次。
由計算IL-23給藥前與最終IL-23給藥後7小時間測量之厚度差異而評估此模型耳朵厚度之變化。此外，將福馬林固定之組織嵌入並切片，然後用蘇木素-伊紅染色。然後用顯微鏡定性評估棘皮症之程度(以0至4分分類)。進行耳朵組織之RNA萃取及定量PCR係如下述。如上述，於350μL之RLT緩衝液(RNeasy mini kit，QIAGEN)中將RNAlater(QIAGEN)處理之耳朵組織均質化並用Proteinase K(QIAGEN)處理(55℃，10分鐘)。然後根據RNeasy mini kit規程萃取總RNA。然後使用High-Capacity RNA-to-cDNA kit(Applied Biosystems)將所得RNA反轉錄至cDNA，並由即時PCR(Viia7TM，Applied Biosystems)測量各細胞激素表現量。所使用之PCR緩衝液為TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，及使用TaqMan Gene Expression Assays(Applied Biosystems) Mm00439618_m1(IL-17A)及4352341E(β-肌動蛋白)偵測基因。將IL-17A基因表現值標準化為β-肌動蛋白基因表現值，然後計算測試化合物之IL-17A基因表現抑制率。
表6顯示用上述方法得到之測量結果(口服給藥測試化合物之耳朵厚度、棘皮症分數及IL-17A基因表現抑制率)。
以上結果顯示口服給藥實施例化合物抑制乾癬之小鼠模型之耳朵厚度增加、棘皮症及IL-17A基因表現。
調配例1
將實施例1之化合物(10.0g)與硬脂酸鎂(3.0g)在可溶性澱粉(可溶性澱粉7.0g)之水溶液(70mL)中製粒然後乾燥，將所得混合物與乳糖(70.0g)及玉米澱粉(50.0g)混合 (乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉及硬脂酸鎂均為遵照日本藥典第14版規定之產品)。壓縮混合物而得到錠片。
[產業利用性]
本發明化合物具有優異ROR γ t抑制作用，並適用作為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑。
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 雜環化合物
<130> 092168
<150> JP2013-140210
<151> 2013-07-03
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220> SRC-1肽
<400> 1

Claims (20)

  1. 一種下列式(I)表示之化合物或其鹽： 其中環A為視需要進一步經取代之6-員芳香環，R1為(1)式-Q(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團，其中Q為碳原子、矽原子或鍺原子，及R1a、R1b及R1c各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之Q一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c視需要與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環，(2)新戊基，或(3)三甲基矽基甲基，R11為-CR12R12'-R12"、-C(=O)-R4或-SO2-R13，R12、R12'及R12"各獨立為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之硫胺甲醯基，R4為視需要經取代之C1-6烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之C2-6炔基、視需要經取代之 雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)或視需要經取代之矽基，其中R4之“視需要經取代之C1-6烷基”、“視需要經取代之C2-6烯基”及“視需要經取代之C2-6炔基”之“C1-6烷基”、“C2-6烯基”及“C2-6炔基”各視需要經1至5個選自下列者之取代基取代：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)視需要經選自鹵原子及羧基之取代基取代之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基、(8)C7-16芳烷氧基、(9)5-至14-員芳香雜環基氧基、(10)3-至14-員非芳香雜環基氧基、(11)C1-6烷基-羰氧基(12)C6-14芳基-羰氧基、(13)C1-6烷氧基-羰氧基、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基、(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基、(16)5-至14-員芳香雜環基羰氧基、(17)3-至14-員非芳香雜環基羰氧基、(18)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基、(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基、(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基、(21)視需要經選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之5-至14-員芳香雜環基、(22)視需要經選自側氧基及C1-6烷基之取代基取代之3-至14-員非芳香雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5-至14-員芳香雜環基羰基、(28)3-至14-員非芳香雜環基羰基、(29)C1-6烷氧基-羰 基、(30)C6-14芳氧基-羰基、(31)C7-16芳烷氧基-羰基、(32)胺甲醯基、(33)硫胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基、(36)5-至14-員芳香雜環基胺甲醯基、(37)3-至14-員非芳香雜環基胺甲醯基、(38)視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5-至14-員芳香雜環基磺醯基、(41)視需要經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基、(43)5-至14-員芳香雜環基亞磺醯基、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(C1-6烷基係視需要經羧基取代)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基、(47)5-至14-員芳香雜環基胺基、(48)C7-16芳烷基胺基、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基、(52)C6-14芳基-羰基胺基、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基、(55)C1-6烷基磺醯基胺基、(56)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基、(57)視需要經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基及(59)C2-6炔基，R13為取代基，環B為苯環、吡啶環或二氫吡啶環，各視需要進一步經取代，式 表示之部分結構為：CR5a=CR6、CR5b=N或C(=O)-NR7，R5a及R5b各獨立為視需要經取代之烷基、視需要經 取代之烷氧基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經取代之環胺基或氧雜環丁烷-3-基氧基，及R6及R7各獨立為氫原子或取代基，或環B視需要進一步具有之取代基係與R5a或R5b共同地視需要形成環D，其中環D為除碳原子以外另含有1至2個氧原子作為雜原子的5-或6-員含氧雜環，並在環形成之位置稠合，或R5a及R6共同地視需要形成環D'，其中環D'為除碳原子以外另含有1至2個氧原子作為雜原子的5-或6-員含氧雜環，並在環形成之位置稠合，Y為視需要經取代之亞甲基或氧原子，及W為視需要經取代之C1-2伸烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為三甲基矽基、乙基二甲基矽基或視需要經取代之第三丁基，或為式-C(R1a)(R1b)(R1c)表示之基團，其中R1a及R1b各獨立為取代基，或R1a及R1b共同地視需要與鄰接之碳原子一起形成視需要進一步經取代之環，及R1c與環A之一個取代基結合而形成視需要進一步經取代之環。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為視需要進一步經鹵原子或氰基取代之苯環。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R4為(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基：(a)鹵原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)5-至6-員單環 芳香雜環基、(e)4-至6-員單環非芳香雜環基及(f)羧基，或(2)視需要經取代之雜環基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環D'為二氧雜環戊烯環。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中Y及W皆為亞甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R5a為(1)視需要經取代之C1-6烷基、(2)視需要經取代之C1-6烷氧基或(3)視需要經取代之C1-6烷基磺醯基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R5b為(1)視需要經取代之C1-4烷氧基或(2)視需要經取代之C1-4烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R6為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B為苯環或吡啶環，各視需要進一步經取代。
  11. 一種5-((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)-5-側氧基戊酸或其鹽。
  12. 一種(1-(((6R)-6-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-8,9-二氫[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
  13. 一種(1-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-二氮萘-6(5H)-基)羰基)氮 雜環丁烷-3-基)乙酸或其鹽。
  14. 一種藥物，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之藥物，其為ROR γ t抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之藥物，其為預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑。
  17. 一種抑制ROR γ t之方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽投與哺乳動物。
  18. 一種預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽投與哺乳動物。
  19. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑。
  20. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於預防或治療乾癬、發炎性腸道疾病(IBD)、 潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎炎或全身性紅斑性狼瘡(SLE)。
TW103143452A 2013-07-03 2014-12-12 雜環化合物 TW201602105A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013140210 2013-07-03
PCT/JP2014/067650 WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2014-07-02 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201602105A true TW201602105A (zh) 2016-01-16

Family

ID=52143803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103143452A TW201602105A (zh) 2013-07-03 2014-12-12 雜環化合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10053468B2 (zh)
EP (1) EP3018126A4 (zh)
JP (1) JP6427491B2 (zh)
AR (1) AR098909A1 (zh)
TW (1) TW201602105A (zh)
WO (1) WO2015002231A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387842A (zh) * 2021-07-08 2021-09-14 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种通过OTf胺化合成芳香伯胺的方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6427491B2 (ja) 2013-07-03 2018-11-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6411342B2 (ja) 2013-07-03 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
PE20170267A1 (es) * 2014-07-01 2017-04-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores gama-t del receptor huerfano relacionado con retinoide (ror)
EP3192791A4 (en) 2014-09-11 2018-03-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2927631T3 (es) 2015-12-15 2022-11-08 Astrazeneca Ab Compuestos de isoindol
CN108712913B (zh) 2015-12-22 2022-06-24 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
US11034654B2 (en) 2017-06-14 2021-06-15 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ROR-gamma modulators
CN108191633A (zh) * 2018-01-23 2018-06-22 辽宁东科药业有限公司 一种合成对甲氧基苯乙酸的方法
BR112022008607A2 (pt) 2019-11-05 2022-08-09 Dermira Inc Inibidores de ror gama t e usos tópicos dos mesmos
EP4151626A4 (en) * 2020-05-15 2023-11-15 Shanghai Litedd Co., Ltd. ANILINE COMPOUND AS A RORY REGULATOR

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001938A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 City Of Hope Derivatization of c-terminal proline
DE4211239C2 (de) 1992-04-03 1995-11-16 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
JPH06145169A (ja) 1992-09-17 1994-05-24 Nippon Soda Co Ltd 新規な含窒素５員環化合物、その製造方法及び有害生物防除剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6245746B1 (en) 1998-01-23 2001-06-12 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
AU2337599A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JPH11292877A (ja) 1998-04-09 1999-10-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd １，４−ジ置換ピリドピラジン誘導体
EP1146888A2 (en) 1998-10-15 2001-10-24 BioImage A/S Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targetting
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7135498B1 (en) 1999-06-14 2006-11-14 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
CA2377373C (en) 1999-06-14 2011-05-10 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
US7655423B2 (en) 1999-06-14 2010-02-02 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
FR2796947A1 (fr) 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1218003A4 (en) 1999-09-13 2004-02-11 David M Swope COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUROLOGICAL SYMPTOMATOLOGY
WO2001044228A2 (fr) 1999-12-14 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
AU2201801A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Ribotargets Limited Assays
BR0107893A (pt) 2000-01-28 2002-11-05 Melacure Therapeutics Ab Agonistas e antagonistas de receptor de melanocortina
JP2004505054A (ja) 2000-08-01 2004-02-19 バイエル　アクチェンゲゼルシャフト 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター
US20020119978A1 (en) 2000-12-05 2002-08-29 Swope David M. Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
DE10064105A1 (de) 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
JP4535680B2 (ja) 2001-04-16 2010-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規１ｈ−インダゾール化合物
JP4545440B2 (ja) 2002-01-04 2010-09-15 ヘンリー フォード ヘルス システム 疾患および損傷の処置のための一酸化窒素ドナー
US20040058284A1 (en) 2002-03-01 2004-03-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic light-sensitive material
DE10224462A1 (de) 2002-06-03 2003-12-11 Bayer Ag Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004037784A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Pyrrolidones with anti-hiv activity
DE60324449D1 (de) 2002-10-30 2008-12-11 Via Pharmaceuticals Inc Inhibitoren der phosphodiesterase der zyklischen n, und deren verwendung in therapie
AU2003276220A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 2a (pde2a)
EP1581493A1 (en) 2002-12-30 2005-10-05 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
US20070078144A1 (en) * 2003-01-29 2007-04-05 Stockwell Brent R Agents for treating neurodegenerative diseases
US20060106037A1 (en) 2003-03-04 2006-05-18 Thomas Bar Purin-6-one-derivatives
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CN1566099A (zh) 2003-06-13 2005-01-19 中国科学院上海药物研究所 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途
GB2404658A (en) 2003-08-07 2005-02-09 Bayer Ag Quinoxalinone derivatives and their use in the treatment of diseases
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
FR2860793A1 (fr) 2003-10-14 2005-04-15 Entomed Composes derives de norcantharidine, leurs procedes de preparation, les compositions les contenant et leurs utilisations
JP2005145840A (ja) 2003-11-12 2005-06-09 Nippon Soda Co Ltd 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
MXPA06006777A (es) 2003-12-16 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminas como inhibidores de fosfodiesterasas 2.
CA2557004A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
JP4719745B2 (ja) 2004-07-29 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャンネル阻害剤
WO2006064286A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
US7671050B2 (en) 2005-01-05 2010-03-02 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines
JP5240899B2 (ja) 2005-01-05 2013-07-17 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアゾロフタラジン
WO2007094755A2 (en) 2005-02-04 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating cognitive function
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2007020521A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20110039893A1 (en) 2006-10-11 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gsk-3beta inhibitor
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
EP2120938A4 (en) 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
WO2008121602A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0715103D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
KR101218926B1 (ko) 2007-08-22 2013-01-04 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
BRPI0906361A2 (pt) 2008-01-29 2019-04-30 F. Hoffmann- La Roche Ag derivados de n-(2-amino-fenil)-amida
CA2724077C (en) 2008-05-14 2016-04-26 Astellas Pharma Inc. Amide compound
AU2009248231A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
PE20110303A1 (es) 2008-09-11 2011-05-21 Pfizer Derivados de heteroaril acetamidas como activadores de glucoquinasa
WO2010054260A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2010054253A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
EP2394999B1 (en) 2009-02-06 2014-01-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
ES2432070T3 (es) 2009-02-24 2013-11-29 Respiratorius Ab Diazaheteroarilos broncodilatadores novedosos
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
EP2467382B1 (en) 2009-08-17 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
HUE043536T2 (hu) 2009-10-06 2019-08-28 Millennium Pharm Inc PDK1 inhibitorként alkalmazható heterociklusos vegyületek
EP2493888B1 (en) 2009-10-29 2016-04-06 GlaxoSmithKline LLC Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012042541A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Council Of Scientific & Industrial Research Method for predicting and modeling anti-psychotic activity using virtual screening model
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
CA2816753A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
US9265735B2 (en) 2010-11-30 2016-02-23 New York University Methods for screening to identify therapeutic agents for Alzheimer's disease and use thereof
RU2589709C2 (ru) 2010-12-23 2016-07-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
PE20141637A1 (es) * 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
PL2716642T3 (pl) 2011-05-30 2017-01-31 Astellas Pharma Inc. Związki imidazopirydyny
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013019682A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP2766345B1 (en) 2011-10-14 2016-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013064231A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
KR20140091036A (ko) 2011-11-03 2014-07-18 세라밴스 인코포레이티드 단편 [2-[4-(바이페닐-4-일)-1h-이미다조-2-일]피롤리딘-1-카르보닐메틸]아민을 포함하는 간상 c형 간염 바이러스 억제제
DE102011085937B4 (de) 2011-11-08 2017-06-01 Airbus Operations Gmbh Leichtbaustruktur, insbesondere Flugzeugprimärstruktur oder untergeordnete Baugruppe, sowie Verfahren zu deren Herstellung
WO2013100027A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JPWO2013146963A1 (ja) 2012-03-28 2015-12-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2869730A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated heterocyclic compound
US9365530B2 (en) * 2012-05-07 2016-06-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Direct anti-markovnikov addition of acids to alkenes
WO2014010732A1 (ja) 2012-07-13 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6411342B2 (ja) 2013-07-03 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
JP6427491B2 (ja) 2013-07-03 2018-11-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20160159808A1 (en) 2013-07-24 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US20160159773A1 (en) 2013-07-30 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20170267A1 (es) * 2014-07-01 2017-04-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores gama-t del receptor huerfano relacionado con retinoide (ror)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387842A (zh) * 2021-07-08 2021-09-14 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种通过OTf胺化合成芳香伯胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20180319812A1 (en) 2018-11-08
EP3018126A1 (en) 2016-05-11
EP3018126A4 (en) 2016-12-07
AR098909A1 (es) 2016-06-22
US10053468B2 (en) 2018-08-21
WO2015002231A1 (ja) 2015-01-08
JP6427491B2 (ja) 2018-11-21
JPWO2015002231A1 (ja) 2017-02-23
US20170050974A1 (en) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201602105A (zh) 雜環化合物
US11851449B2 (en) Heterocyclic amide compounds having an RORvt inhibitory action
JP6412148B2 (ja) 自己免疫疾患治療のためのピラゾール
US9650343B2 (en) Heterocyclic compound
JPWO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
CN107835800A (zh) 环状化合物
WO2015146928A1 (ja) 複素環化合物