JP5240899B2 - トリアゾロフタラジン - Google Patents
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Description
トリアゾロフタラジンは、当該技術分野から公知である。例えば、EP85840号、W098/04559号、W098/50385号、W099/06407号(US6313125号に相当)、W002/083140号、WO00/26218号(US6525055号に相当)、EP0728759号(US 6001830号に相当);J.Med.Chem,(1988),31.1115−1123;J.Med.Chem.,(2004),47,1807−1822及びJ.Med.Chem.,(2004).47,2176−2179は、種々の置換型を有するトリアゾロフタラジンを記載している。
目下、以下に非常に詳細に説明する新規のトリアゾロフタラジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はR11及び/又はR111で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R111は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3、−S(O)2−N(R4)R5又はシアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、フェニル、R31及び/又はR311で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R311は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシであるか、又は
R31及びR311は、一緒になって、C1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R32は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、R34によって置換されていてよく、かつR32及びR33が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R34は、C1〜C4−アルキルであり、
Har1は、R35によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har1基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R35は、C1〜C4−アルキルであり、
Har2は、R36によって置換されていてよく、かつ1又は2個の窒素原子を有する6員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har2基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R36は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、R41によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R41は、C1〜C4−アルキルであり、
Har3は、R42によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により更なる1個の窒素原子とを有する5員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
R42は、C1〜C4−アルキルであり、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである]で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はR11及び/又はR111で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R111は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、フェニル、R31及び/又はR311で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R311は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシであるか、又は
R31及びR311は、一緒になって、C1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R32は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、R34によって置換されていてよく、かつR32及びR33が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R34は、C1〜C4−アルキルであり、
Har1は、R35によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har1基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R35は、C1〜C4−アルキルであり、
Har2は、R36によって置換されていてよく、かつ1又は2個の窒素原子を有する6員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har2基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R36は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、R41によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R41は、C1〜C4−アルキルであり、
Har3は、R42によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により更なる1個の窒素原子とを有する5員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
R42は、C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−(C1〜C4−アルコキシ)−フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、フェニル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、モルホリノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、R32及びR33が結合される窒素原子と、場合によりN(R34)、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R34は、C1〜C4−アルキルであり、
Har1は、N(R35)、酸素及び硫黄から無関係に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記のHar1基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R35は、C1〜C4−アルキルであり、
Har2は、R36によって置換されていてよく、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3であり、その際、
Het2は、R41によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合によりN(R41)、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R41は、C1〜C4−アルキルであり、
Har3は、R42によって置換されていてよく、かつピロール−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり、その際、
R42は、C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、C1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル又は4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−1−イルであり、
Har1は、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル又は1N−(C1〜C4−アルキル)−イミダゾリルであり、
Har2は、R36によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリン−4−イルであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル又は4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−1−イルであり、
Har3は、ピロール−1−イル又はイミダゾール−1−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル又はジメチルアミノであり、その際、特に
Aは、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C2−アルキル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C2−アルコキシ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルキルカルボニル又はC1〜C2−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、C1〜C2−アルキルであり、
R33は、C1〜C2−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェニル又は1N−メチル−イミダゾリルであり、
Har2は、R36によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリン−4−イルであり、
R4は、水素、C1〜C2−アルキル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C2−アルキル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C2−アルコキシ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルキルカルボニル又はC1〜C2−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、C1〜C2−アルキルであり、
R33は、C1〜C2−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェニル又は1N−メチル−イミダゾリルであり、
Har2は、R36によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリン−4−イルであり、
R4は、水素、C1〜C2−アルキル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合であり、
Aは、フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、その際、特に
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、かつ殊に
R1は、4−メトキシ−フェニル又は2−ブロモ−フェニルであり、
R2は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、メチル、3−(R31)−フェニル、4−(R31)−フェニル、ベンジル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェニル又は1N−メチル−イミダゾリル、例えばチオフェン−2−イル又は1N−メチル−イミダゾール−4−イルであり、
Har2は、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルであり、
R4は、水素であり、かつ
R5は、水素であるか、又は
R4は、メチルであり、かつ
R5は、メチルであるか、又は
R4は、ピリミジニルであり、かつ
R5は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニルであり、
R2は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、メチル、3−(R31)−フェニル、4−(R31)−フェニル、ベンジル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェン−2−イル又は1N−メチル−イミダゾール−4−イルであり、
Har2は、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルであり、
R4は、水素であり、かつ
R5は、水素であるか、又は
R4は、メチルであり、かつ
R5は、メチルであるか、又は
R4は、ピリミジニルであり、かつ
R5は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は2−ジメチルアミノ−フェニルであり、
R2は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、メチル、3−(R31)−フェニル、4−(R31)−フェニル、ベンジル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルであり、
Har1は、チオフェン−2−イル又は1N−メチル−イミダゾール−4−イルであり、
Har2は、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルであり、
R4は、水素であり、かつ
R5は、水素であるか、又は
R4は、メチルであり、かつ
R5は、メチルであるか、又は
R4は、ピリミジニルであり、かつ
R5は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、4−メトキシ−ベンジルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3、−S(O)2−N(R4)R5又はシアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R3は、−N(R32)R33であり、その際、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであり、
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、ピペリジン−1−イルであり、
R6は、メチルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はR11及び/又はR111で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R111は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−(C1〜C4−アルコキシ)−フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル又はジメチルアミノであり、その際、特に
Aは、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩。
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合であり、
Aは、フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、その際、特に
Aは、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシフェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、かつ殊に
R1は、4−メトキシ−フェニル又は2−ブロモ−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩。
本発明による化合物の特定の一実施態様(実施態様1)は、式Iで示され、その式中、Uが直接的な結合であり、かつAがフェニル又はR11で置換されたフェニルである化合物を指す。本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様(実施態様2)は、式Iで示され、その式中、Uが直接的な結合であり、かつAがピリジニル又はチオフェニル、例えばピリジン−4−イルである化合物を指す。
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル又は2−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位又は、特にメタ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3であり、その際、
R3は、−N(R32)R33であり、その際、
R32は、C1〜C4−アルキル、例えばメチルであり、
R33は、C1〜C4−アルキル、例えばメチルである化合物を指す。
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル又は2−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位又は、特にメタ位で結合されており、かつテトラゾール−5−イル又は2−(C1〜C4−アルキル)−2H−テトラゾール−5−イル、例えば2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルである化合物を指す。
最終化合物:
N−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン(化合物A1)及び好適な当該技術分野で公知の塩化スルホニル又は塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物1〜8は、化合物13に記載されるのと同様にして得ることができる。
融点:346〜348℃
融点:328〜331℃(分解)
融点:184〜187℃
N−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(化合物A2)(1.90g)及びDMAP(304mg)を、無水ピリジンと無水アセトニトリルと無水ジクロロメタンとの3:1:1混合物(100mL)中に入れた懸濁液に、塩化ジメチルスルファモイル(2.67mL)を添加する。該混合物を室温で3日間撹拌し、そして濾過する。濾液を真空中で濃縮し、そしてその残留物にNaHCO3の非飽和溶液(250mL)を添加する。該懸濁液を濾過し、そして固体を最少量のMeOH及びAcOEtで洗浄する。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2)により精製することで、1.43gの表題化合物が白色粉末として得られる。
14. 3−メトキシ−N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
融点:328〜332℃
融点:323〜329℃
融点:328〜331℃
融点:235〜239℃
N−[3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(化合物36)及び好適な当該技術分野で公知の塩化スルホニル又は塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物37及び38は、化合物13に記載されるのと同様にして得ることができる。
T1. 3−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゾニトリル
その表題化合物は、実施例T2について記載したのと同様にして得ることができる。
295mgの4−アミノ−ベンゾニトリル及び6mgの水素化ナトリウム(60%)を、2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で、100mgの6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(化合物B1)で、周囲温度で処理する。10分後に、該反応混合物を水に添加し、その沈殿物を吸引濾過し、そして該固体をN,N−ジメチルホルムアミド中で再結晶化させることで、107mgの表題化合物が得られる。
3−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]ベンゾニトリル(化合物T1)(5.0g、12.7ミリモル)をN−メチルピロリジノン(80mL)中に入れた懸濁液に、ナトリウムアジド(2.90g、44.6ミリモル)及びトリエチルアミン塩酸塩(6.14g、44.6ミリモル)を添加する。該混合物を100℃で2日間撹拌する。冷却した後に、その反応混合物に水(400mL)を添加し、そして得られた沈殿物を濾過する。その固体を、連続的にMeOH、AcOEt、NH4Cl、そして水で洗浄する。
化合物T2から出発して、表題化合物は、実施例3に記載されるのと同様にして得ることができる。
T5. [3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]アミン(化合物T3)(111mg、0.25ミリモル)を、DMF/アセトンの1:1混合物(8mL)中に入れた懸濁液に、ヨウ化メチル(79μg、1.25ミリモル)及びK2CO3(53mg、0.37ミリモル)を添加する。該混合物を、室温で一晩撹拌する。該反応混合物を濃縮させ、そして水を添加する。得られた沈殿物を濾過し、そしてメタノールで洗浄することで、23mgの表題化合物が白色粉末として得られる。
化合物T4から出発して、表題化合物は、実施例T5に記載されるのと同様にして得ることができる。精製は、CH2Cl2/メタノールを溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得ることができる。
C10及び3−アミノベンゾニトリルから出発して、表題化合物は、実施例T2に記載されるのと同様にして黄褐色の固体として得ることができる。
化合物T7から出発して、表題化合物は、実施例T3に記載されるのと同様にして得ることができる。
化合物T8から出発して、表題化合物は、実施例T5に記載されるのと同様にして得ることができる。
1.0gの6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(化合物B1)及び2.7gのp−フェニレン−ジアミンを、170℃で5時間撹拌する。該反応混合物を、6mlのエタノールで希釈し、そして沈殿物を吸引濾過する。該固体を、N,N−ジメチルホルムアミドから再結晶化させて、1.04gの表題化合物(融点:295℃)が得られる。
100mgの6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(化合物B1)、1〜3ミリモルの好適なアニリン誘導体及び30mgの炭酸カリウムを、2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で、140℃で4時間又は200℃で10分間、マイクロ波照射下に撹拌する。該反応混合物を、ジクロロメタン/水又は水酸化ナトリウム溶液で希釈し、その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そしてN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。
2.5ミリモルの好適なアニリン誘導体及び2.5ミリモルの水素化ナトリウム(60%)を、2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で、100mgの6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(化合物B1)で、周囲温度で処理する。10分後に、該反応混合物を水に添加し、その沈殿物を吸引濾過し、そして該固体をN,N−ジメチルホルムアミド中で再結晶化させる。
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製する。
6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン(化合物B1)及びm−フェニレン−ジアミンから出発して、表題化合物は、化合物A1について記載した手順の1つと同様にして得ることができる。
A5. N−[3−(2−ブロモフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン
融点:200〜210℃
A9. N−[3−(2−ブロモフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン
融点:137〜142℃
A11. N−[3−(2−メチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン
(3−ニトロ−フェニル)−(3−o−トリル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]−フタラジン−6−イル)−アミン(化合物B10)(263mg、0.66ミリモル)を氷酢酸と37%塩酸との2:1混合物(18ml)中に入れた懸濁液に、塩化スズ二水和物(450mg、1.99ミリモル)を添加する。該混合物を90℃で2日間撹拌する。冷却した後に、その沈殿物を濾過し、そして濾液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)によって精製することで、205mgのオフホワイト色の固体が得られ、それをイソプロパノールと石油エーテルとの1:1混合物で磨りつぶすことで、77mgの表題化合物がオフホワイト色の針状物として得られる。
A13. N−[3−(2−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン
A14. N−[3−(4−ブロモフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン
融点:327〜332℃
A15. N−[3−(2−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン
B1. 6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン
6.0gの(4−クロロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(化合物C1)を、160mlのトルエンと18mlのトリエチルアミンとの混合物中に60℃で懸濁し、そして6.0gの4−メトキシ−ベンゾイルクロリドを48mlのトルエン中に溶かした溶液で処理する。該混合物を110℃で6時間撹拌し、周囲温度に冷却し、吸引濾過し、そしてトルエンですすぐ。該固体を、N,N−ジメチルホルムアミドから再結晶化させ、沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥させることで、5.2gの表題化合物(m.p.:192〜193℃)が得られる。
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製してよい。
B3. (4−ニトロ−フェニル)−{3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B4. (4−ニトロ−フェニル)−{3−(2−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B5. (4−ニトロ−フェニル)−{3−(2−オリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B6. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B7. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B8. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(2−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B9. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B10. (3−ニトロ−フェニル)−(3−o−トリル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル)−アミン
B11. (4−ニトロ−フェニル)−{3−(4−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B12. (4−ニトロ−フェニル)−{3−(2−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B13. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(4−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
B14. (3−ニトロ−フェニル)−{3−(2−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル}−アミン
C1. (4−クロロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン
10gの市販のジクロロフタラジンを、90℃で、50mlのエタノールと20mlのヒドラジン水和物との溶液に滴加する。10分後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、その沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノールですすぐことで、8.4gの表題化合物が得られる。
融点:189〜191℃
C7. 6−クロロ−3−(4−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン
融点:191〜195℃
工程1:
2.5gの(4−クロロ−フタラジン−1−イル)−ヒドラジン(化合物C1)を、250mlのトルエン中に懸濁し、そして1.7mlの安息香酸塩化物を50mlのトルエン中に溶かした溶液で還流温度において処理する。2時間後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして吸引濾過する。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残留物をN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、1.2gの安息香酸(4−クロロ−2H−フタラジン−1−イリデン)−ヒドラジドが得られる。
2.5gの安息香酸(4−クロロ−2H−フタラジン−1−イリデン)−ヒドラジド及び1gのトリエチルアミン塩酸塩を、60mlのエチレングリコール中に懸濁し、そして130℃で3時間撹拌する。該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして600mlの水に添加する。該生成物を、ジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下に濃縮する。その残留物をN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、表題化合物が得られる。
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状GMP加水分解性ホスホジエステラーゼ、有利には2型のホスホジエステラーゼのインヒビター(cGMP−PDEインヒビター)として、前記化合物は一方で病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば敗血症ショック、血管浮腫又は望ましくない血管新生に関連する疾病のための治療剤として適している。他方で、神経組織においてPDE2が発現されると、該化合物は神経変性状態にも有用なことがある。更にPDE2はヒト血小板で発現され、そしてPDE2阻害剤は血小板機能を抑制することが示された。従って、該化合物は抗血栓剤/血小板凝集阻害剤として使用することができる。更に、PDE2は心筋層中に見られるので、該化合物は不整脈に対する保護能力を提供する。
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。静脈内及び経口の送達が好ましい。
PDE活性の阻害の測定方法
略語:
PDE:ホスホジエステラーゼ、PCR:ポリメラーゼ連鎖反応、RT−PCR:逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、dNTP:デオキシヌクレオシド三リン酸、RNA:リボ核酸、cDNA:相補的デオキシリボ核酸、bp:塩基対、(dT)15:ペンタデカチミジル酸、ORF:開放読み枠、GBno:GenBankデータベースアクセッション番号、rBV:組み換えバキュウロウイルス、wt:野生型、aa:アミノ酸、UCR:上流保存領域、PAA:ポリアクリルアミド
アミノ酸は一文字記号で略す:Aはアラニン、Cはシステイン、Dはアスパラギン酸、Eはグルタミン酸、Fはフェニルアラニン、Gはグリシン、Hはヒスチジン、Iはイソロイシン、Kはリジン、Lはロイシン、Mはメチオニン、Nはアスパラギン、Pはプロリン、Qはグルタミン、Rはアルギニン、Sはセリン、Tはトレオニン、Vはバリン、Wはトリプトファン、Yはチロシン。
RNAは細胞系からRNeasy Mini Kit(キアゲン社製)を用いて精製した。1μgのRNAを20μlの反応物においてExpand Reverse Transcriptase(ロシュ社)を用いて50pMのプライマー(dT)15及び1mMのdNTP(両者ともロシュ社製)により一本鎖cDNAに転写させた。後続のPCR反応のために5μlのcDNAをテンプレートとして使用した。ヒトの組織由来のcDNAは、クロンテック社又はインビトロジェン社から購入した。PCR反応のためには1μlを用いた。
PDE2A3(GBno:U67733)を脳由来のcDNAからPCRを用いて2段階で増幅させた。N末端断片は、プライマーCP1PD2AS(5′−GAGGAGTGATGGGGCAGGC−3′)及びPR9PD2AA(5′−GCGAAGTGGGAGACAGAAAAG−3′)を用いて単離し、C末端断片はプライマーPR7PD2AS(5′−GATCCTGAACATCCCTGACG−3′)及びCP3PD2AA(5′−GGGATCACTCAGCATCAAGGC−3′)を用いて単離した。そのPCR産物をベクターpCR2.1−TOPOベクター中へクローニングした。N末端断片をまずEcoRIを用いてpBluescriptII KS(−)中にサブクローニングし、その後に、Bst1107I/EcoRV断片を相応のC末端クローンからの相応の制限断片と交換し、完全なORFを得た。PDE2A3のためのORFをXbaI及びKpnIを用いてpBP8中にサブクローニングした。
rBVをSf9昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール(ファーミンジェン社)を使用してBac−N−Blue(インビトロジェン社)又はBaculo−Gold DNA(ファーミンジェン社)と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を3回増幅することによって製造した。PDE2を、血清不含のSf900培地(ライフテクノロジーズ社)中で1〜10のMOI(感染多重度)で2×106細胞/mlで感染させることによってSF21細胞中に発現させた。細胞は28℃で一般に48時間培養し、次いでこれらを1000g及び4℃で5〜10分間かけてペレット化した。スピナーフラスコにおいて、回転速度75rpmで細胞を培養した。SF21昆虫細胞を約107細胞/mlの濃度で氷冷(4℃)均質化バッファー(20mMのTris、pH8.2、以下のものを含有する:140mMのNaCl、3.8mMのKCl、1mMのEGTA、1mMのMgCl2、1mMのβ−メルカプトエタノール、2mMのベンズアミジン、0.4mMのPefablock、10μMのロイペプチン、10μMのペプスタチンA、5μMのトリプシンインヒビター)中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで1000×gで10分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−80℃で貯蔵した(以下参照)。タンパク質含量をブラッドフォード法(バイオラド社、ミュンヘン)によってスタンダードとしてBSAを用いて測定した。組み換えタンパク質の完全性及びサイズをウェスタンブロットによって分析した。
組み換えヒトPDE2A3の活性を、試験試料によって、アマシャムファルマシアバイオテック社によって提供される、96ウェルのマイクロタイタープレート(MTP)中で実施する改変されたSPA(シンチレーション近接アッセイ)試験(手順説明書"phosphodiesterase[3H]cAMP SPA enzyme assay,code TRKQ 7090"を参照のこと)において阻害する。試験容量は100μlであり、これは20mMのTrisバッファー(pH7.4)、0.1mgのBSA(ウシ血清アルブミン)/ml、5mMのMg2+、0.5μMのcAMP(約50000cpmの[3H]cAMPを含む)、5μMのcGMP(PDE2A3を活性化させるため)、2μlのそれぞれの物質のDMSO中希釈物及び効率的な組み換えPDE(1000×g上清、上記参照)を含有し、15〜20%のcAMPが前記の試験条件下に変換されることを保証した。37℃で5分間プレインキュベートした後に、基質(cAMP)を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に15分間インキュベートし、次いでSPAビーズ(50μl)を添加することによって反応を停止させた。製造元の指示に従って、SPAビーズを予め水中に再懸濁させ、次いで1:3(v/v)に希釈し、希釈溶液はまた3mMのIBMXを含有する。これらのビーズが沈殿した後に(>30分)、MTPを市販の測定機器において分析し、PDE活性の阻害に関する該化合物の相応のIC50を濃度−効果曲線から線形回帰によって定めた。
内皮細胞単層の巨大分子透過性の測定手順は、LangelerとHinsbergh(1988)によって記載された方法に変更を加えて従った。ヒト臍静脈内皮細胞を、臍帯から標準的な手法(Jaffe et al.1973)に従って単離し、それを内皮細胞基本培地(EBM)であって2%PCS、0.5ng/mlのVEGF、10ng/mlのbFGF、5ng/mlのEGF、20ng/mlのLong R3 IGF−1、0.2μg/mlのヒドロコルチゾン、1μg/mlアスコルビン酸、22.5μg/mlのヘパリン、50μg/mlのゲンタマイシン、50ng/mlのアンフォテリシンBを補った培地中で培養した(Promocell GmbH社(ドイツ・ハイデルベルク在)から購入したEGM2)。集密に達したら、細胞をトリプシン処理し、そして10μg cm2-1のフィブロネクチン(シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ)で予備被覆された3μmのポリカーボネートフィルタTranswell insert(Costar GmbH社、ボーデンハイム、ドイツ)上に1ウェルあたり73000細胞で再度プレーティングした。HUVECを試験前にEGM(ウェル上部に100μl、そしてウェル下部に600μl)中で4日間培養し、培地は隔日で変更した。試験当日に、培養培地を、ヒト血清アルブミン1%を有するM199と交換した。内皮細胞を環状ヌクレオチド修飾剤(選択的PDE3阻害剤のモタピゾン、選択的PDE4阻害剤のRP73401、cGMP生成剤のANP又はSNP、及びPDE2阻害剤)と一緒に15分間プレインキュベートした。次いでHUVECをトロンビン(1Uml-1)(シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ)により刺激し、そしてセイヨウワサビペルオキシダーゼ(5μg/ml)(シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ)を巨大分子マーカータンパク質として上部ウェルに添加した。1時間のインキュベート時間後に、Transwellを取り出し、そして透過したセイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を下部ウェル中でシグマ社(タウフキルヒェン、ドイツ)製の3,3′,5,5′−テトラメチルベンジジン液体基質システムを用いて測定した。
前記のアッセイで測定された代表的なIC50値[−log IC50(モル/l)として測定される]は、以下の表Aとなり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
HUVEC細胞を、3μmのポリカーボネートフィルタ(Transwell)上で、1μMのRP73401(PDE4の遮断のため)及び10μMのモタピゾン(PDE3の遮断のため)、1mMのSNP又は100nMのANP及び試験試料と一緒に15分にわたりプレインキュベートし、次いで1U/mlのトロンビンで刺激した。HRPがウェル下部中に通過したことは、60分後に評価された。RP73401及びモタピゾンは、トロンビン誘導透過性亢進を完全に遮断し、それはSNP及びANPによって部分的に逆転された。
Claims (17)
- 式I
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はR11及び/又はR111で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R111は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3、−S(O)2−N(R4)R5又はシアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、フェニル、R31及び/又はR311で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R311は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシであるか、又は
R31及びR311は、一緒になって、C1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R32は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、R34によって置換されていてよく、かつR32及びR33が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを含む3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R34は、C1〜C4−アルキルであり、
Har1は、R35によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har1基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R35は、C1〜C4−アルキルであり、
Har2は、R36によって置換されていてよく、かつ1又は2個の窒素原子を有する6員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Har2基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R36は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、R41によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R41は、C1〜C4−アルキルであり、
Har3は、R42によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合により更なる1個の窒素原子とを含む5員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
R42は、C1〜C4−アルキルであり、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである]で示される化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−(C1〜C4−アルコキシ)−フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、フェニル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、モルホリノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、R32及びR33が結合される窒素原子と、場合によりN(R34)、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R34は、C1〜C4−アルキルであり、
Har1は、N(R35)、酸素及び硫黄から選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記のHar1基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
R35は、C1〜C4−アルキルであり、
Har2は、R36によって置換されていてよく、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、R41によって置換されていてよく、かつR4及びR5が結合される窒素原子と、場合によりN(R41)、酸素及び硫黄から選択される更なる1個のヘテロ原子とを有する3員ないし7員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
R41は、C1〜C4−アルキルであり、
Har3は、R42によって置換されていてよく、かつピロール−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり、その際、R42は、C1〜C4−アルキルである、
請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C4−アルキル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、C1〜C4−アルキルであり、
R33は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル又は4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−1−イルであり、
Har1は、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル又は1N−(C1〜C4−アルキル)−イミダゾリルであり、
Har2は、R36によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリン−4−イルであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2又はHar3を形成し、その際、
Het2は、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル又は4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジン−1−イルであり、
Har3は、ピロール−1−イル又はイミダゾール−1−イルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、C1〜C2−アルキル、R31で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、C1〜C2−アルコキシ、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルキルカルボニル又はC1〜C2−アルキルカルボニルアミノであり、
R32は、C1〜C2−アルキルであり、
R33は、C1〜C2−アルキルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェニル又は1N−メチル−イミダゾリルであり、
Har2は、R36によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
R36は、モルホリン−4−イルであり、
R4は、水素、C1〜C2−アルキル又はピリミジニルであり、
R5は、水素又はC1〜C2−アルキルであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニルであり、
R2は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、メチル、3−(R31)−フェニル、4−(R31)−フェニル、ベンジル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イルであり、
Har1は、チオフェン−2−イル又は1N−メチル−イミダゾール−4−イルであり、
Har2は、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルであり、
R4は、水素であり、かつ
R5は、水素であるか、又は
R4は、メチルであり、かつ
R5は、メチルであるか、又は
R4は、ピリミジニルであり、かつ
R5は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、フェニル、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル又は2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は2−ジメチルアミノ−フェニルであり、
R2は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−N(H)−S(O)2R3又は−S(O)2−N(R4)R5であり、その際、
R3は、メチル、3−(R31)−フェニル、4−(R31)−フェニル、ベンジル、−N(R32)R33、Har1又はHar2であり、その際、
R31は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであるか、又は
R32及びR33は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルであり、
Har1は、チオフェン−2−イル又は1N−メチル−イミダゾール−4−イルであり、
Har2は、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルであり、
R4は、水素であり、かつ
R5は、水素であるか、又は
R4は、メチルであり、かつ
R5は、メチルであるか、又は
R4は、ピリミジニルであり、かつ
R5は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、モルホリン−4−イルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、4−メトキシ−ベンジルであり、
R2は、−N(H)−S(O)2R3、−S(O)2−N(R4)R5又はシアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R3は、−N(R32)R33であり、その際、
R32は、メチルであり、
R33は、メチルであり、
R4及びR5は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Het2を形成し、その際、
Het2は、ピペリジン−1−イルであり、
R6は、メチルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はR11及び/又はR111で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R111は、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−(C1〜C4−アルコキシ)−フェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−C1〜C4−アルキルアミノであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はアリール−C1〜C4−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はR61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、−U−Aであり、その際、
Uは、直接的な結合又はメチレン(−CH2−)であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はR11で置換されたフェニルであり、その際、
R11は、メチル、t−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又はR6で置換されたテトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル又はフェニル−C1〜C4−アルキルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示され、その式中、
R1は、4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)−フェニル又は3−(トリフルオロメチル)−フェニルであり、
R2は、シアノ、テトラゾール−5−イル又は2−(R6)−2H−テトラゾール−5−イルであり、その際、
R6は、C1〜C4−アルキルである、請求項1記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 式Iで示される化合物であって:
チオフェン−2−スルホン酸 {4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸 {4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−1−フェニル−メタンスルホンアミド
3−メトキシ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
モルホリン−4−スルホン酸 {4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
[4−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
4−メトキシ−N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸 {3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
4−アセチル−N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
3−メトキシ−N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−1−フェニル−メタンスルホンアミド
6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホン酸 {3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
チオフェン−2−スルホン酸 {3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
N−(4−{3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミド
N−{3−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
4−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
4−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−N−ピリミジン−2−イル−ベンゼンスルホンアミド
[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミン
3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(2−N,N−ジメチルアミン−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(2−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(4−ブロモ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(2−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
モルホリン−4−スルホン酸 {3−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド
[3−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン
[3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−フェニル]−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−アミン
N−{3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
3−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゾニトリル
4−[3−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゾニトリル
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
3−[3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イルアミノ]−ベンゾニトリル
[3−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
[3−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−イル]−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
から選択される化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 請求項1から13までのいずれか1項記載の1種以上の式Iの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又は助剤を含有する、敗血症ショック及び血管浮腫のような病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態を含むPDE2活性に関連する疾病の治療用又は(1)全ての種類の良性又は悪性の腫瘍を含む病理学的に高められた血管新生に関連する状態又は(2)関節炎型の疾患を含む血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病の治療用の医薬組成物。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の1種以上の式Iの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又は助剤を含有する、肺炎又は敗血症ショックにおける急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の治療用の医薬組成物。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の1種以上の式Iの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又は助剤を含有する、急性気道疾患及び慢性気道疾患の治療用の医薬組成物。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の1種以上の式Iの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又は助剤を含有する、鼻炎、気管支炎、気管支喘息、肺気腫又はCOPDの治療用の医薬組成物。
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