JP2023551197A - ジヒドロイソキノリノン及びイソインドリノン誘導体並びにそれらの使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含むキナーゼ阻害剤。ＣＤＫ９及び／又はその突然変異原性活性に関連する疾患の治療のための阻害剤を使用する方法及びその使用。【化１】TIFF2023551197000138.tif49170【選択図】なし

Description

本発明は、医薬分野、特に、ジヒドロイソキノリノン／イソインドリノン構造及びピリミジン／ピリジン構造を含む化合物並びにそれらの調製方法、並びに疾患を治療及び／又は予防する方法及び使用に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子転写の調節に関与するメンバー（転写ＣＤＫ）、及び他の機能を持つメンバーで構成される。ＣＤＫは、活性化に調節性サイクリンサブユニットとの会合を必要とする。細胞周期ＣＤＫのうち、細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、及びＣＤＫ６／サイクリンＤが順次活性化され、細胞を細胞分裂周期へと導く。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴ及びＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシル末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。ポジティブ転写因子ｂ（Ｐ－ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロ二量体であり、４つのサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）の１つである。

ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅ ＩＤ １０２５）は転写調節のみに関与しているのに対し、ＣＤＫ７は更にＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に関与する。

ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での開始前複合体のアセンブリと、ＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５及びＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の大部分について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡテンプレートに沿って２０ヌクレオチド～４０ヌクレオチド移動した後ｍＲＮＡ転写を停止する。このＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍停留（promoter-proximal pausing）は、ネガティブ伸長因子によって媒介され、様々な刺激に応答して急速に誘導される遺伝子の発現を調節する主要な制御メカニズムとして認識されている（非特許文献１）。Ｐ－ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍停留を克服し、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化、並びにネガティブ伸長因子のリン酸化及び不活性化による生産的伸長状態への移行に決定的に関与している。

Ｐ－ＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかのメカニズムによって調節される。細胞のＰ－ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（La-related protein 7）（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）、及びヘキサメチレンビスアセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、非特許文献２）との非活性複合体中に存在する。Ｐ－ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含む活性複合体に存在する（非特許文献３）。Ｂｒｄ４は、アセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ－ＴＥＦｂを、遺伝子転写の準備が整ったクロマチン領域に動員する。ポジティブ及びネガティブ調節因子と交互に相互作用することにより、Ｐ－ＴＥＦｂは機能的な平衡状態に維持され、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ－ＴＥＦｂは、細胞の転写及び細胞増殖の要求に応じて活性なＰ－ＴＥＦｂを放出することができるリザーバーとなる。さらに、Ｐ－ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化、及びアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節される。

Ｐ－ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の調節解除された活性は、過剰増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス誘導性感染性疾患又は心血管疾患等の様々なヒトの病理学的状況に関連している。

癌は、増殖と細胞死（アポトーシス）との不均衡によって媒介される過剰増殖性障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質は、様々なヒト腫瘍に見られ、腫瘍細胞の長期生存及び治療抵抗性の原因となっている。Ｐ－ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短命の抗アポトーシスタンパク質（特にＭｃｌ－１及びＸＩＡＰ）の減少を引き起こし、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再インストールすることが示された。形質転換された腫瘍表現型に関連する他の多くのタンパク質（Ｍｙｃ、ＮＦ－ｋＢ応答遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼ等）は、短命タンパク質であるか、短命転写産物（Ｐ－ＴＥＦｂ阻害によって媒介されるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の低下に感受性）によってコードされている。

ＣＤＫ９阻害剤の薬剤耐性に関する研究はない。本発明では、ＣＤＫ９阻害剤に耐性の細胞株が長期投与により得られ、本発明の化合物が、ＣＤＫ９阻害剤の長期投与による薬剤耐性を有する細胞株を阻害することを見出した。薬剤耐性細胞株におけるＣＤＫ９突然変異タンパク質の更なるタンパク質発現及び検出の後、本発明の化合物がＣＤＫ９の薬剤耐性突然変異を克服できることが見出された。

さらに、多くのウイルスは、自身のゲノムの転写を宿主細胞の転写機構に依存している。ＨＩＶ－１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはウイルスのＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。ウイルス転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写産物に結合し、次に、転写伸長を促進するＰ－ＴＥＦｂの動員によってプロモーター近傍ＲＮＡポリメラーゼＩＩ停留を克服する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ－ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えによって、活性Ｐ－ＴＥＦｂの画分を増加させる。最近のデータは、Ｐ－ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、宿主細胞に対して細胞毒性のないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ－１複製を遮断するのに十分であることを示した（非特許文献４で概説される）。同様に、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ－ＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプスタイン－バーウイルス（非特許文献５）、及び転写活性化因子であるＴａｘがＰ－ＴＥＦｂを動員するヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）（非特許文献６）等の他のウイルスについても、ウイルスタンパク質によるＰ－ＴＥＦｂの動員が報告されている。

機械的過負荷及び圧力（血行力学的ストレス、例えば高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応反応である心肥大は、長期的には心不全及び死につながる可能性がある。心肥大は、心筋細胞における転写活性及びＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤリン酸化の増加と関連していることが示された。Ｐ－ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離によって活性化されることが見出された。これらの知見は、心肥大を治療するための治療アプローチとしてのＰ－ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（非特許文献７で概説される）。

要約すると、複数の証拠が、Ｐ－ＴＥＦｂヘテロ二量体（＝ＣＤＫ９及び４つのサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）のうちの１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、癌、ウイルス性疾患、及び／又は心臓の疾患等の疾患の治療のための革新的なアプローチとなることを示唆している。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫのサブグループが細胞増殖の調節において複数の役割を果たす、少なくとも１３の密接に関連したキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）及びＣＤＫ９の同時阻害は、腸粘膜、リンパ及び造血器官、並びに生殖器官等の正常な増殖組織に影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するには、ＣＤＫ９に対する選択性の高い分子が必要である。

一般に、様々なＣＤＫ阻害剤が知られているが、選択的ＣＤＫ９阻害剤は、過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患及び／又は心臓の疾患等の疾患を治療するために依然として必要とされており、これは先行技術で知られている化合物よりも１つ以上の利点を提供することができる。

Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010 He et al., Mol Cell 29, 588, 2008 Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005 Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008 Bark- Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006 Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006 Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007

本発明は、キナーゼ阻害剤であって、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
（式中、Ａは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル及びピペリジルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｚは、－ＮＨ－又は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ^２が共に（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルを形成し、
ｍは、１～３の整数から選択され、各Ｒ^３は独立して、水素、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアシルアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、カルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤に関する。

好ましい実施の形態において、本発明は、式（Ｉａ）：

式（Ｉａ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

この実施の形態において、Ｘは好ましくはＮであり、別の実施の形態において、Ｒ^３は、好ましくは、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ又はカルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。

別の好ましい実施の形態において、本発明は、式（Ｉｂ）：

式（Ｉｂ）
（式中、ＹはＣＨ又はＮであり、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

より好ましい態様において、ＸはＮであり、別の好ましい態様において、ＹはＣＨである。

別の好ましい態様において、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択される。

別の好ましい実施の形態において、本発明は、式（Ｉｃ）：

式（Ｉｃ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

より好ましい態様において、Ｒ^３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアシルアミノである。

別の好ましい実施の形態において、本発明は、式（Ｉｄ）：

式（Ｉｄ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

この実施の形態において、Ｘは好ましくはＮであり、より好ましい態様において、Ｒ^３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニルである。

別の態様において、本出願はまた、本発明のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。

別の態様において、本出願は、過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染性疾患、及び心血管疾患を治療するための薬剤の調製における本発明のキナーゼ阻害剤の使用に関する。

別の態様において、本出願はまた、本発明のキナーゼ阻害剤を使用することによる、過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染性疾患、及び心血管疾患を治療する方法に関する。

定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。

他に指定のない限り、当業者の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ法及び薬理学の従来の方法が本発明において用いられる。具体的な定義が提示されない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、並びに医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる名称、並びにそれらの実験室手順及び技法は、当該技術分野で既知のものである。上述の技法及び手順は、概して当該技術分野で既知の従来の方法、並びに本明細書全体を通して引用及び論考される様々な一般的かつより具体的な参照文献に記載される方法を用いて行うことができる。

「アルキル」という用語は、分岐又は直鎖アルキルであり得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明では、アルキル基は、好ましくは１個～８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する「低級アルキル」、更により好ましくは１個～３個の炭素原子を有するアルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で言及される「アルキル」がアルキルの存在し得る全ての立体配置及び立体配座を包含することを理解すべきであり、例えば本明細書で言及される「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを包含することを意図し、本明細書で言及される「ブチル」は、ｎ－ブチル、イソブチル及び第三級ブチルを包含することを意図し、本明細書で言及される「ペンチル」は、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ペンタ－３－イルを包含することを意図する等である。

「アルコキシ」という用語は－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書で規定される通りである。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルコキシで置換されている、本明細書で規定されるアルキル基を指す。

「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式又は多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、３個～１２個の環原子を有する基を含む。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３個～８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル（シクロアルキル）」又は「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるシクロアルキルで置換されている、本明細書で規定されるアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族化合物は、任意に置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」若しくは「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を含む。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は、任意に置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルが挙げられるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。

「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリールを指し、アリールは本明細書で規定される通りである。

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はそれらの組み合わせ等のヘテロ原子である１つ以上の鎖骨格原子（複数の場合もある）を有する、本明細書で規定されるアルキルを指す。ヘテロ原子（１つ以上）は、ヘテロアルキルとの任意の位置、又はヘテロアルキルが分子の残りの部分と接続している位置に位置し得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、環を形成する１つ以上の原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成される単環式又は二環式の環であり得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。

「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキルで置換された本明細書で規定されるアルキル基を指す。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキル、アルコキシ又はヘテロアルキルの構造を含む。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられる或る特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いに同じか又は異なる。

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。

「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨ基を指す。

「エステル」という用語は、式－ＣＯＯＲを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（シクロカーボンを介して接続）及びヘテロシクリル（シクロカーボンを介して接続）からなる群から選択される。

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

「アミノアシル」という用語は、－ＣＯ－ＮＨ_２基を指す。

「アルキルアミノアシル」という用語は、－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ基を指し、式中、Ｒは本明細書で規定されるアルキルである。

「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」という用語は、－ＮＲ－ＣＯ－Ｒ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’は独立して水素又はアルキルである。

「アルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基で更に置換されているアミノ置換基を指し、具体的には基－ＮＲＲ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルからなる群から選択され、ただし、－ＮＲＲ’は－ＮＨ_２ではない。「アルキルアミノ」は、－ＮＨ_２の窒素原子が少なくとも１つのアルキル基に付いている化合物の群を含む。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。「ジアルキルアミノ」は、－ＮＨ_２の窒素原子が少なくとも２つの他のアルキル基に付いている基を含む。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ又は２つのシクロアルキル基で更に置換されたアミノ置換基を指す。

「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアミノラジカルを指す。

「アルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノ基で置換された、本明細書で規定されるアルキルラジカルを指す。

「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。

「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。

「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。

「シアノアルキル」という用語は、１つ以上のシアノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。

「カルボキシルアルキル」という用語は、１つ以上のカルボキシル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。

「アシル」という用語は、有機又は無機オキシ酸からヒドロキシル基を除去した後に残る一価の原子ラジカルを指し、Ｒ－Ｍ（Ｏ）－の一般式で表され、式中、Ｍは通常Ｃである。

「カルボニル」という用語は、二重結合の連結により炭素原子及び酸素原子によって形成される有機官能基（Ｃ＝Ｏ）である。

「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で更に置換されたカルボニル基を指す。典型的なアルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「スルフリル」又は「スルホニル」という用語は、スルホン酸がヒドロキシル基を失った後の官能基を指し、具体的には－Ｓ（＝Ｏ）_２－基を指す。

「アミノスルフリル」又は「アミノスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ_２基を指す。

「アルキルスルフリル」又は「アルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒを指し、式中、Ｒはアルキル基である。

「アルキルスルフリルアミド」又は「アルキルスルホンアミド」、及び「シクロアルキルスルフリルアミド」又は「シクロアルキルスルホンアミド」という用語は、本明細書で規定されるアルキルスルフリル基又はシクロアルキルスルフリル基で置換された、本明細書で規定されるアミノラジカル、すなわち－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒであり、式中、Ｒはそれぞれアルキル又はシクロアルキルである。

「シクロアルキルスルフリル」及び「シクロアルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒを指し、式中、Ｒはシクロアルキル基である。

「任意に」という用語は、以下に記載される１つ以上の事象が発生する場合と発生しない場合があり、発生する可能性のある事象（複数の場合もある）と発生しない可能性のある事象（複数の場合もある）の両方を含むことを意味する。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メチルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等からそれぞれ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換され得ることを指し、アミノ保護基は、好ましくは、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等からなる群から選択される。

本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性作用を最小限にしか示さない塩を指す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製するか、又は遊離酸若しくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基若しくは酸と別個に反応させることによって調製することができる。

「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉することにより、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組合せによって形成され、水が分子状態をＨ_２Ｏとして保持する。

本明細書に開示の化合物の「代謝産物」は、その化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化するプロセス（加水分解反応、及び酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）をまとめたものを指す。このように、酵素は、化合物に特定の構造変化を生じさせることができる。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から得ることができる。本明細書に開示の化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主に由来する組織サンプルの分析、又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞との化合物のインキュベーション及び得られる化合物の分析のいずれかによって特定することができる。どちらの方法も当該技術分野で既知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物へと代謝される。

本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的の活性を変化させる、ほんの一例としては、標的の活性を高める、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する又は標的の活性を拡大するように直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。

「プロドラッグ」又は「薬物の前駆体」という用語は、薬理活性を有し得ないが、場合によっては、経口的又は非経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る誘導体を指す。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタール等が挙げられる。

「有効量」は、例えば研究者又は臨床医が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす薬物又は医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、かかる量を与えられていない対応する被験体と比較して疾患、障害若しくは副作用の治療改善、治癒、予防若しくは回復、又は疾患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理的機能を高めるのに有効な量もその範囲内に含む。

本明細書で使用される「治療する」という用語は、疾患、障害又は病態の少なくとも１つの症状の緩和を指す。この用語は、病態の管理又は改善措置をもたらす目的での１つ以上の本明細書に記載の化合物の被験体への投与及び／又は適用を包含する。「治療」は、本開示の目的上、治癒をもたらし得るが、その必要はない。むしろ、「治療」は、病態の管理の形態であってもよい。本明細書に記載の化合物が癌を含む望ましくない増殖細胞の治療に使用される場合、「治療」は、正常細胞に対する破壊作用を最小限に抑えた不適切な増殖細胞の部分的又は完全な破壊を含む。癌細胞を含む望ましくない急速に増殖する細胞の細胞レベルでの所望の治療機構は、アポトーシスである。

本明細書で使用される「予防する」という用語は、リスクがある個体において臨床的に明らかな疾患の進行を完全に予防するか若しくはその開始を遅らせること、又は臨床的に明らかになる以前の疾患の段階を予防するか若しくはその開始を遅らせることのいずれかを含む。これには疾患を発症するリスクがある個体の予防的措置が含まれる。

「被験体」又は「患者」という用語は、細胞増殖性障害又は減少した若しくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）に関連する障害を患う可能性のある生物、又は本発明の化合物の投与から別様に利益を得ることができる生物、例えばヒト及び非ヒト動物を含む。好ましいヒトとしては、本明細書に記載の疾患又は関連病態に罹患している、又は罹患しやすいヒト患者が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ及び齧歯類、例えばマウス等の哺乳動物、並びにニワトリ、両生類、爬虫類等の非哺乳動物を含む。

本明細書で使用される場合、ＧＩ_５０は、５０％の細胞の成長を阻害するのに必要とされる薬剤の濃度、すなわち、５０％の細胞（癌細胞等）の成長が阻害又は制御される薬剤濃度を指す。

本明細書で使用される場合、ＩＣ_５０は、最大応答の５０％阻害を、かかる応答を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。

本明細書で使用される場合、ＥＣ_５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％の用量依存的な応答を引き起こす試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。

「ＣＤＫ９及び／又はその突然変異に関連する疾患」又は「ＣＤＫ９及び／又はその突然変異によって媒介される疾患」という用語は、ＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性に関連する疾患、又はＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性に関与する疾患（ＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性亢進等）、並びにこれらの疾患に伴う病態を含むものとする。「ＣＤＫ９及び／又はその突然変異に関連する疾患」又は「ＣＤＫ９及び／又はその突然変異によって媒介される疾患」の例としては、ＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性を調節する遺伝子（ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２、又は７ｓｋ ｓｎＲＮＡ等）の突然変異によるＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性の増加に起因する疾患、ウイルスタンパク質（ＨＩＶＴＡＴ又はＨＴＬＶ－ＴＡＸ等）によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性の増加に起因する疾患、又は有糸分裂シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性の増加に起因する疾患が挙げられる。

「ＣＤＫ９の過剰活性」という用語は、正常な非疾患細胞と比較してＣＤＫ９及び／又はその突然変異の酵素活性の増加、又は望ましくない細胞増殖若しくは減少した若しくは不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）につながるＣＤＫ９活性の増加、又はＣＤＫ９の構成的活性化につながる突然変異を指す。

「過剰増殖性障害」という用語は、望ましくない又は制御されない細胞増殖を含む障害を含み、減少した又は不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）を含む障害を含む。

本発明のキナーゼ阻害剤
本発明は、キナーゼ阻害剤であって、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
（式中、Ａは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル及びピペリジルからなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｚは、－ＮＨ－又は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ^２が共に（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルを形成し、
ｍは、１～３の整数から選択され、各Ｒ^３は独立して、水素、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアシルアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、カルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：

式（Ｉａ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

この実施形態において、Ｘは好ましくはＮであり、別の実施形態において、Ｒ^３は、好ましくは、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ又はカルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。

別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）：

式（Ｉｂ）
（式中、ＹはＣＨ又はＮであり、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

より好ましい態様において、ＸはＮであり、別の好ましい態様において、ＹはＣＨである。

別の好ましい態様において、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）：

式（Ｉｃ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

より好ましい態様において、Ｒ^３は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルアシルアミノである。

別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ）：

式（Ｉｄ）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。

この実施形態において、Ｘは好ましくはＮであり、より好ましい態様において、Ｒ^３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニルである。

本発明の例示的な実施形態において、Ｒ^１は、好ましくは、水素、塩素、フッ素、シアノ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル（より好ましくはメチル）、及び（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル（より好ましくはトリフルオロメチル）からなる群から選択される。

別の例示的な実施形態において、Ｒ^２は、好ましくは、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル（より好ましくはメチル）からなる群から選択されるか、又は２つのＲ^２が共にシクロプロピル若しくはシクロブチルを形成する。

他の例示的な実施形態において、各Ｒ^３は、独立して、水素、（２－メトキシ）エチルアミノ、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、メタンスルホニル、メタンスルホニルアミノ、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、モルホリノスルホニル、カルボキシメチル、スルファモイルメチル、メタンスルホニルメチル、メタンスルホニルシクロプロピル（Ｎ－メチルピペリジン－４－イル）アミノアシル、Ｎ－メチルピペラジン－１－イル、Ｎ－エチルピペラジン－１－イル、Ｎ－イソプロピルピペラジン－１－イル、ホモピペラジン－１－イル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）メチル、及び－メチル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）メチルからなる群から選択される。

別の例示的な実施形態において、Ｒ^４は、好ましくは、水素及び（Ｃ１～Ｃ３）アルキル（より好ましくはメチル）からなる群から選択される。

本明細書は、新規のキナーゼ阻害剤について記載する。該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物及びプロドラッグも記載される。

本発明の化合物は、例えば遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして、遊離形態で存在することができ、又は塩の形態で存在することができる。上記塩は、有機付加塩又は無機付加塩のいずれかの任意の塩、特に薬学で慣習的に使用される任意の生理学的に許容可能な有機付加塩又は無機付加塩であり得る。

本発明の目的に好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかしながら、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば、本発明による化合物の単離又は精製に使用することができる塩も含まれる。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機又は有機の酸付加塩を指し、例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。

本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩；又は例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミスルホン酸、若しくはチオシアン酸等の有機酸との酸付加塩を包含する。

本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及びアンモニア又は１個～１６個のＣ原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩等、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６－ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基（Sovak base）、及び１－アミノ－２，３，４－ブタントリオール等も含む。

本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、又は任意の比率の該塩の任意の混合物として含む。

溶媒和物は、本発明の目的のために、固体又は液体の状態で配位により溶媒分子と複合体を形成する本発明による化合物の形態に対して使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる特殊な形態の溶媒和物である。水和物は、本発明の範囲内の溶媒和物として好ましい。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝又は加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体として、又は任意の比率の２つ以上の多形体の混合物として含む。

本明細書において、便宜上、化合物の式は特定の異性体を表す場合があるが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素原子に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の全ての異性体を含む。

本発明に関与するキラル化合物は、任意の立体配置又は混合ラセミ体であり得る。本発明に従って有用な化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、化合物はジアステレオ異性型で存在していてもよい。ジアステレオ異性化合物は、当業者に既知の方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）によって分離することができ、個々の鏡像異性体は、上記のように分離することができる。本発明は、本発明に従って有用な化合物の様々なジアステレオ異性体及びその混合物の使用を含む。本発明に従って有用な化合物は、異なる互変異性型で又は異なる幾何異性体として存在していてもよく、本発明は、本発明に従って有用な化合物の各々の互変異性体及び／又は幾何異性体、並びにその混合物の使用を含む。本発明に従って有用な化合物は、双性イオン型で存在していてもよい。本発明は、本発明に従って有用な化合物の各々の双性イオン型及びその混合物の使用を含む。

薬学的に許容可能な塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性化は、熱分析、ｘ線回折、分光法、顕微鏡法及び元素分析を含むが、これらに限定されない様々な技法を用いて達成することができる。使用される様々な分光学的技法としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ及びＮＭＲ（液体及び固体状態）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡法の技法としては、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。

したがって、本発明は、単一の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ（例えば、エステル）としての、又は任意の比率の２つ以上の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ（例えばエステル）の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグ（例えば、エステル）を含む。

治療方法及び使用
本発明の別の主題は、疾患、好ましくはＣＤＫ９及びその突然変異の活性に関連する又はそれによって媒介される疾患、特に過剰増殖性疾患、ウイルス誘発性感染性疾患及び／又は心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患を治療及び／又は予防する方法、及びそのための本発明のキナーゼ阻害剤の使用である。

本発明の化合物を、ＣＤＫ９及びその突然変異体の活性又は発現を阻害するために使用することができる。したがって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物は、治療剤としての価値がある。一実施形態において、本発明は、治療が必要な患者におけるＣＤＫ９及びその突然変異の活性に関連するか、又はそれらによって媒介される疾患を治療する方法を提供し、有効量の上記で規定される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物を患者に投与することを含む。幾つかの実施形態において、ＣＤＫ９及びその突然変異体の活性に関連する疾患は、過剰増殖性疾患、ウイルス誘発性感染性疾患及び／又は心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌であり、より好ましくは白血病、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍、又はリンパ腫である。

本発明の文脈において過剰増殖性障害としては、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、子宮内膜症、骨格障害、血管新生又は血管増殖性障害、肺高血圧症、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎疾患、良性前立腺肥大症、並びに乳癌、気道癌、脳の癌、生殖器癌、消化管癌、尿路癌、眼の癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌等の固形腫瘍、並びにそれらの遠隔転移、リンパ腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。

乳癌の例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌、イヌ又はネコの乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。

気道の癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、及び中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。

脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部の神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

生殖器の腫瘍としては、前立腺癌、精巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌、及び子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、及び肛門腺癌（anal gland adenocarcinomas）が挙げられるが、これらに限定されない。

尿路の腫瘍としては、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌、並びに遺伝性及び散発性の乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。

眼の癌としては、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。

肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板変異体を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、及び混合型肝細胞胆管癌（mixed hepatocellular cholangiocarcinoma）が挙げられる。

皮膚癌としては、扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、及び肥満細胞腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

頭頸部癌としては、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口唇癌、口腔癌、扁平上皮癌（squamous cell cancer）、及び口腔黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。

リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、及び平滑筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び有毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の好ましい主題は、肺癌（特に非小細胞肺癌）、前立腺癌（特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頸癌（多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む）、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌、又は白血病（特に急性骨髄性白血病）の治療及び／又は予防である。

本発明の化合物及び方法で治療され得る線維性増殖障害（すなわち、細胞外マトリックスの異常な形成）としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、並びに糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶、及び糸球体症等の腎疾患を含むメサンギウム細胞増殖障害が挙げられる。

本発明の化合物を投与することによって治療され得るヒト又は他の哺乳動物における他の病態としては、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症を含む）、関節リウマチ、乾癬、及び表皮下水疱形成に関連する水疱性障害（水疱性類天疱瘡、多形紅斑及び疱疹状皮膚炎を含む）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、気道及び肺の疾患、胃腸管の疾患、並びに膀胱及び胆管の疾患を予防及び治療するために使用され得る。

上述の障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられているが、哺乳動物を含む他の動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。

本発明の更なる態様において、本発明による化合物は、感染性疾患、特にウイルス誘発性感染性疾患を予防及び／又は治療する方法において使用される。疾患としては、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、及び／又はアデノウイルスによって引き起こされる、日和見疾患を含むウイルス誘発性感染性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。この方法の更に好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルス又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ又はＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ－１又はＨＩＶ－２であり、オンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ－Ｉ、ＨＴＬＶ－ＩＩ、又はＢＬＶの群から選択される。この方法の更に好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ又はＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ又はＨＨＶ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科は、ＨＣＶ、西ナイルウイルス又は黄熱病ウイルスから選択される。

本発明の化合物は、心血管疾患、例えば心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定アンギナ、不安定アンギナ、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄症、大動脈瘤、不整脈、不整脈源性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心拡大、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患の予防（cardiovascular disease prevention）、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグ－ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心臓病、うっ血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、ヒッペル－リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル－トレノネー－ウェーバー症候群、延髄外側症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱症、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、シンドロームＸ、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、血管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤と下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群の予防及び／又は治療にも有用である。

本発明の化合物は、好ましくは、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心血管疾患の予防、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大性増殖、再狭窄、狭窄、血栓症及び動脈硬化の予防及び／又は治療のために使用される。

本発明の別の主題は、薬物の調製における本発明の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）のキナーゼ阻害剤の使用である。

本発明の別の主題は、疾患、特に上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬品の調製における、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）のキナーゼ阻害剤の使用である。

医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と、任意に１つ以上の他の有効成分（複数の場合もある）とを含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）のキナーゼ阻害剤と不活性で非毒性の薬学的に適切なアジュバントとの組合せを含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、疾患、特に上記の疾患の治療及び／又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明の別の態様は、肺癌（特に非小細胞肺癌）、前立腺癌（特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頸癌（多剤耐性ヒト子宮頸癌を含む）、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌又は白血病（特に急性骨髄性白血病）の治療及び／又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明の化合物は、単独の医薬品として、又は組合せが許容できない副作用を引き起こさない場合には１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。この薬学的組合せは、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む単一の薬学的投与製剤を投与すること、並びに本発明の化合物及び追加の各治療剤をそれぞれ別々の薬学的投与製剤で投与することを含む。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）の化合物及び治療剤を錠剤若しくはカプセル剤等の単一の経口投与組成物で共に患者に投与してもよく、又は各薬剤を別々の投与製剤で投与してもよい。

別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤は、本質的に同じ時に（例えば、同時に）又は別々にずらして（例えば、順次）投与してもよい。

特に、本発明の化合物は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的薬、抗体、インターフェロン及び／又は生物学的応答修飾剤、抗血管新生化合物、並びにその他の抗腫瘍薬等の他の項腫瘍剤との固定された又は別々の組合せで使用され得る。これに関して、以下は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る二次薬剤の例の非限定的なリストである：１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０－６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、葉酸カルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（glutoxim）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリド－Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム－２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム９０ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、及びゾルビシン。

本発明の化合物はまた、放射線療法及び／又は外科的介入と組み合わせて癌治療に使用してもよい。

本発明による化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、本発明による化合物は、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜若しくは耳の経路等の適切な方法で、又はインプラント若しくはステントとして投与され得る。

これらの投与経路の場合、本発明による化合物を適切な適用形態で投与することが可能である。

経口投与に適しているのは、従来技術に記載されているように機能し、本発明による化合物を迅速に及び／又は修飾された形態で送達する投与形態であり、これらは、例えば、錠剤（コーティングされた又はコーティングされていない、例えば、腸溶性コーティング、又は溶解が遅延されるか若しくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを備えた錠剤）、口腔内で急速に分解する錠剤、又はフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、又は溶液等の結晶形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解形態で本発明による化合物を含む。

非経口投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内で（intralumbally））、又は吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内で）行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物又は滅菌粉末の形態の注射及び注入用の製剤である。

他の投与経路に適した例は、吸入用の薬学的形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／溶液／スプレー；舌、舌下、若しくは頬側で投与される錠剤、フィルム／ウエハース若しくはカプセル剤、坐剤、眼若しくは耳用の製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（膏薬等）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント又はステントである。

本発明による化合物は、記載される投与形態に変換することができる。これは、不活性で非毒性の薬学的に好適なアジュバントと混合することにより、それ自体が既知の方法で行うことができる。これらのアジュバントとしては、とりわけ、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤、又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸等の抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄等の無機顔料）、並びにフレーバー及び／又は臭気マスキング剤が挙げられる。

本発明は更に、少なくとも１つの本発明による化合物を、通常は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に好適なアジュバントと共に含む医薬、及び上記の目的のためのそれらの使用を提供する。

選択された投与経路に関係なく、本発明のキナーゼ阻害剤及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって薬学的に許容可能な剤形に製剤化される。

本発明の医薬組成物中の有効成分の投与の実際の投与量レベル及び時間経過を、特定の患者に毒性を及ぼすことなく、この患者にとって所望の治療応答を達成するのに有効な量の有効成分を得るために変化させてもよい。

化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に既知の標準合成法を用いるか又は本明細書に記載の方法と組み合わせた当該技術分野で既知の方法を用いて合成することができる。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって変化し得る。更なる指針として、以下の合成方法を利用することもできる。

反応物を順次使用して、本明細書に記載の化合物を提供することができ、又は、それらを使用して断片を合成することができ、次いでそれらを、本明細書に記載の方法及び／又は当該技術分野で知られている方法によって組み合わせる。

本明細書に記載の化合物の合成に使用される開始材料は、合成されてもよく、又は商業的供給元から得ることができる。本明細書に記載の化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物を、当業者に知られている技術及び材料を使用して合成することができる。本明細書に開示される化合物の一般的な調製方法は、当該分野での既知の反応から導き出され得て、反応は、本明細書で提供される分子への様々な部分の導入のために、当業者によって認識される適切な試薬及び条件の使用によって改変され得る。

反応産物は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技法を用いて単離及び精製することができる。かかる産物は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性化することができる。

式（Ｉ）の化合物を調製するための合成スキームの非限定的な例を以下に記載する。

以下の特定の非限定的な実施例は、単に例示として解釈されるべきであり、決して本発明を限定するものではない。これ以上の詳細な説明は不要であるが、当業者は、本明細書の記載に基づいて本開示を十分に利用することができると考えられる。

実施例１：６－（２－（（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成

１，４－ジオキサン

（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ２）：化合物Ａ１（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルメチルエーテル（５．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２．９ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、８０℃で１６時間撹拌した。少量の原材料が残っていることをＴＬＣモニタリングが示した後、反応を停止した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を回転蒸発により除去した。得られたものをカラムクロマトグラフィーのためシリカゲルにロードし（溶離液系：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１→４０：１→２０：１）、６．３ｇの黄白色固体Ａ２を収率５０％で得た。

（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン塩酸塩（Ａ３）：化合物Ａ２（６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ－ＥＡ（８０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。大量の固体沈殿物が得られた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、５．１ｇの白色固体（二塩酸塩）Ａ３を収率９４．８％で得た。

６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ａ６）：Ａ４（８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＡ５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を９５℃で４時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したことが示された。反応系を粗シリカゲルにロードし、カラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＤＣＭ／ＥＡ＝３：１）によって分離して、化合物Ａ６（６０ｍｇ、６４％）を得た。

６－（２－（（（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１）：化合物Ａ６（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ａ３（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）をそれぞれボトルに加え、１２５℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、原材料が消費されたことを示した。得られたものに水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物をカラム（溶離液系：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離して、標的化合物１（白色固体、３０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）３９６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０８～７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，４Ｈ）、１．３５～１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，２Ｈ）。

特に明記しない限り、以下の実施例２～実施例２５を実施例１と同様の方法で合成した。

実施例２：６－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．２。

実施例３：６－（５－フルオロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１４．２２。

実施例４：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１０．２６。

実施例５：５－（２－（（（１ｒ，４ｒ））－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソインドリン－１－オン ５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８２．２２。

実施例６：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６

化合物６の合成は、２，４－ジクロロピリミジンを４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルピリジンで置き換えて、実施例１に記載のものと同様の工程を使用することによって完了した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３７．２９。

実施例７：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１０．２６。

実施例８：６－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８

実施例８の化合物を、実施例６に記載のものと同様の工程を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２９．２１。

実施例９：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル ９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２１．２４。

実施例１０：６－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０

実施例１０の化合物を、実施例６に記載のものと同様の工程を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．２４。

実施例１１：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２４．２７。

実施例１２：６’－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２’，３’－ジヒドロン－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン １２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２２．２６。

実施例１３：４，４－ジエチル－６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５２．３０。

実施例１４：４，４－ジイソプロピル－６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８０．３３。

実施例１５：６－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５８．２３。

実施例１６：６－（５－フルオロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４２．２６。

実施例１７：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３８．２９。

実施例１８：６－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，４，４－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２４．２７。

実施例１９：６－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，４，４－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．２５。

実施例２０：５－（５－フルオロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ２０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２８．２５。

実施例２１：５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ２１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１０．２６。

実施例２２：５－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ２２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４４．２２。

実施例２３：５－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オン ２３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２４．２７。

実施例２４：５－（５－クロロ－２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オン ２４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５８．２３。

実施例２５：６’－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン ２５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３６．２７。

実施例２６：３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド ２６の合成

ビス（ピナコラト）ジボロン
１，４－ジオキサン

４，４－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ａ８）：化合物Ａ７（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（０．７７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、１００℃で５時間撹拌した。出発物質が残っていないことをＴＬＣモニタリングが示した後に反応を停止した。反応溶液を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＤＣＭ／ＥＡ＝３：１）のためシリカゲルにロードし、赤褐色の固体Ａ８（０．９ｇ、７６％）を得た。

６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ａ９）：Ａ８（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでこれにＡ４（１７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、９５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この系を、カラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＤＣＭ／ＥＡ＝３：１）のため粗シリカゲルにロードし、標的化合物Ａ９（１３０ｍｇ、４５％）を得た。

３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２６）：化合物Ａ９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－アミノベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ－トルエンスルホン酸（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びｓｅｃ－ブタノール（２ｍＬ）をそれぞれボトルに加え、１２０℃で一晩撹拌した。濾過後、濾過ケーキを少量のメタノール及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、淡黄色の固体を得た。固体をバイアルに移し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて撹拌し、最後に濾過した。固体をメタノール、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、標的化合物２６（白色固体、３０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）：４２４．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２０～８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７～７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２～７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。

特に明記しない限り、以下の実施例２７～実施例９５及び実施例９９～実施例１０１を実施例２６と同様の方法で合成した。

実施例２７：（３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド ２７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３８．１６。

実施例２８：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ２８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３７．１６。

実施例２９：３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド ２９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５２．１８。

実施例３０：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．１９。

実施例３１：３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド ３１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３８．１６。

実施例３２：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１５。

実施例３３：３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド ３３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８５．２７。

実施例３４：Ｎ－（５－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）メタンスルファミド ３４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５６．１５。

実施例３５：６－（２－（（３－（１，４－ホモピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４３．２６。

実施例３６：６－（２－（（４－フルオロ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１６。

実施例３７：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３３．２６。

実施例３８：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（Ｓ－メチルスルホンイミド）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２２．１７。

実施例３９：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ３９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１５。

実施例４０：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４３．２６。

実施例４１：５－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド ４１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．２６。

実施例４２：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５１．１８。

実施例４３：６－（２－（（２，４－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１５。

実施例４４：４，４－ジメチル－６－（２－（（３－（（メチルスルホニル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０５．１５。

実施例４５：６－（２－（（４－メトキシ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６７．１８。

実施例４６：６－（２－（（４－フルオロ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５４．１６。

実施例４７：４，４－ジメチル－６－（２－（（２－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ４７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３７．１６。

実施例４８：５－（２－（（４－フルオロ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ４８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．１４。

実施例４９：３，３－ジメチル－５－（２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）イソインドリン－１－オン ４９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１５。

実施例５０：５－（５－フルオロ－２－（（４－フルオロ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１３。

実施例５１：５－（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．１０。

実施例５２：５－（５－クロロ－２－（（２，４－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．０９。

実施例５３：５－（２－（（２，４－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．１２。

実施例５４：５－（５－クロロ－２－（（４－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１３。

実施例５５：５－（５－フルオロ－２－（（４－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン ５５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１６。

実施例５６：４，４－ジメチル－６－（２－（（２－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３８．１６。

実施例５７：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３８．１６。

実施例５８：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（（Ｓ－メチルスルホンイミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３７．１８。

実施例５９：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ５９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６３．１８。

実施例６０：６－（５－クロロ－２－（（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９７．１４。

実施例６１：６－（５－フルオロ－２－（（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８１．１７。

実施例６２：６－（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．１３。

実施例６３：６－（５－フルオロ－２－（（４－フルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．１６。

実施例６４：６－（５－クロロ－２－（（２，４－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．１１。

実施例６５：６－（２－（（４－フルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，４，４－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９５．１９。

実施例６６：６－（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，４，４－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２９．１５。

実施例６７：６－（５－フルオロ－２－（（４－フルオロ－３－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，４，４－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１３．１８。

実施例６８：６－（５－クロロ－２－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．２２。

実施例６９：６－（５－フルオロ－２－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ６９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．２５。

実施例７０：４，４－ジメチル－６－（５－メチル－２－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．２７。

実施例７１：６－（５－フルオロ－２－（（４－メチル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２６。

実施例７２：６－（５－フルオロ－２－（（４－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７９．２４。

実施例７３：６－（５－フルオロ－２－（（３－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７９．２４。

実施例７４：６－（５－クロロ－２－（（４－メチル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９１．２３。

実施例７５：６－（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９５．２１。

実施例７６：６－（５－クロロ－２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．２２。

実施例７７：６－（５－クロロ－２－（（４－フルオロ－３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２４。

実施例７８：６－（５－クロロ－２－（（３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１９．２６。

実施例７９：６－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）アミノ）５－フルオロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ７９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．２５。

実施例８０：６－（５－フルオロ－２－（（４－フルオロ－３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．２７。

実施例８１：６－（２－（（４－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．２５。

実施例８２：４，４－メチル－６－（２－（（４－メチル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．２７。

実施例８３：６－（５－フルオロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．２５。

実施例８４：６－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２６。

実施例８５：６－（２－（（４－フルオロ－３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．２８。

実施例８６：６－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．２９。

実施例８７：６－（２－（（３－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８５．３０。

実施例８８：６－（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．２２。

実施例８９：６－（５－フルオロ－２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ８９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５６．１５。

実施例９０：６－（５－クロロ－２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９０

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．１２。

実施例９１：４，４－ジメチル－６－（５－メチル－２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５２．１８。

実施例９２：４，４－ジメチル－６－（２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０６．１５。

実施例９３：６－（５－フルオロ－２－（（４－（（Ｓ－メチルスルホンイミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９３

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１７。

実施例９４：６－（５－クロロ－２－（（４－（（Ｓ－メチルスルホンイミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１４。

実施例９５：４，４－ジメチル－６－（５－メチル－２－（（４－（（Ｓ－メチルスルホンイミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５１．１９。

実施例９６：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルアミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル－１－ホルムアミド ９６

ピリジン
１，４－ジオキサン
塩化アセチル

ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（Ａ１１）：化合物Ａ１０（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、次いで、氷浴下で１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン（０．８２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間連続的に撹拌した。次いで、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロピリジン（０．６８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、０．８当量）及びピリジン（０．３２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液を加え、得られたものを室温で３時間撹拌した。出発物質が残っていないことをＴＬＣモニタリングが示した後に反応を停止した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＰＥ／ＥＡ＝３：１）のためシリカゲルにロードして、白色固体Ａ１１（１．２ｇ、６８％）を得た。

ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（Ａ１２）：Ａ１１（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ａ８（６１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応系を粗シリカゲルにロードし、カラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＤＣＭ／ＥＡ＝３：１）によって分離して、標的化合物Ａ１２（５８５ｍｇ、６０％）を得た。

（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルアミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル－１－ホルムアミド（９６）：化合物Ａ１２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加え、室温で３０分撹拌した。濃縮後、得られたものを飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝１０に中和し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得て、これを次の工程で直接使用した（６０ｍｇ）。前工程で得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷浴下で塩化アセチル（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応を停止した。得られたものをカラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）のために濃縮し、標的化合物９６（白色固体、３０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６９．２０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０～３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４～２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）、１．３１～１．２４（ｍ，９Ｈ）、１．０７（ｑ，Ｊ＝１１．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。

特に明記しない限り、以下の実施例９７、実施形態９８、実施例１０２及び実施例１０７を実施例９６と同様の方法で合成した。

実施例９７：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルアミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）シクロヘキシル－１－ホルムアミド ９７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７０．２０。

実施例９８：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルアミノ－Ｎ－（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチルピリミジン－２－イル）シクロヘキシル－１－ホルムアミド ９８

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５０．２５。

実施例９９：６－（５－クロロ－２－（（４－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ９９

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１２。

実施例１００：６－（５－フルオロ－２－（（４－（（（（（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １００

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１５。

実施例１０１：５－（２－（（２，４－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルイソインドール－１－オン １０１

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１３。

実施例１０２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルアミノ－Ｎ－（５－クロロ－４－（３，３－ジメチル－１－オキソインドリン－５－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－ホルムアミド １０２

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１８。

実施例１０３：（Ｓ）－４，４－ジメチル－６－（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０３

２－ブタノール

（Ｓ）－３－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ａ１４）：Ａ９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ａ１３（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をｓｅｃ－ブタノール（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１３０℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、反応系を粗シリカゲルにロードし、Ａ１４（７０ｍｇ、４４％）をカラムクロマトグラフィーによって分離した。

（Ｓ）－４，４－ジメチル－６－（２－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ａ１５）：Ａ１４（７０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、得られたものを飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離して、Ａ１５（３８ｍｇ、７３％）を得た。

（Ｓ）－４，４－ジメチル－６－（２－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０３）：Ａ１５（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴下で塩化メタンスルホニル（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、得られたものを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離して、１０３（２２ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１～７．９４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．２１～３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７～１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２～１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

特に明記しない限り、以下の実施例１０４～実施例１０６を実施例１０３と同様の方法で合成した。

実施例１０４：（Ｒ）－４，４－ジメチル－６－（２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０４

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１９。

実施例１０５：４，４－ジメチル－６－（２－（（１－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン １０５

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１９。

実施例１０６：２－（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸 １０６

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０９．２２。

実施例１０７：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（４，４－ジメチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－ホルムアミド １０７

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１７。

実施例１０８：癌細胞の増殖に対するＣＤＫ９阻害剤の影響
癌細胞の増殖に対するＣＤＫ９阻害剤の影響を試験することにより、本発明者らは、癌細胞の増殖を阻害する化合物の選択性を評価した。

この実施例では、以下を選択した：急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－３、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ１３、ＭＯＬＭ１４、組織球性リンパ腫Ｕ－９３７、ヒト慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２、ヒト結腸直腸癌細胞ＨＣＴ１１６、ＤＬＤ１、ヒト卵巣顆粒膜腫瘍細胞ＣＯＶ４３４、ヒト肝臓癌細胞株ＨｅｐＧ２、リンパ腫細胞ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、子宮頸癌細胞ＨｅＬａ、消化管間質腫瘍ＧＩＳＴ－Ｔ１（上記細胞はいずれもNanjing Cobioerから購入）、ＭＯＬＭ１３薬剤耐性株－ＣＤＫ９阻害剤ＢＡＹ１２５１１５２による長期治療によって得られたＭＯＬＭ１３ ＢＲ１（中国のMCEから購入）、並びにＨｅｐＧ２薬剤耐性株－ＨｅｐＧ２細胞にガイドＲＮＡ－ＰＸ４５９プラスミドをトランスフェクトし、次いでプリノマイシンスクリーニング及びＢＡＹ１２５１１５２スクリーニングによりＨｅｐＧ２ ＣＤＫ９ ＫＩ細胞を得た後、モノクローンスクリーニング後にＨｅｐＧ２ ＫＩ Ｃ２０－１モノクローン細胞を提供し、ＣＤＫ９耐性突然変異を配列決定によって検出する構築方法に従う、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９技術によるノックインで得られたＨｅｐＧ２ ＫＩ Ｃ２０－１。

この実施例では、異なる濃度（０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）の本発明の化合物、並びに対照化合物ジナシクリブ、ＪＳＨ－００９及びＢＡＹ１２５１１５２（いずれも中国のMCEから購入）をそれぞれ上記の細胞に加え、７２時間インキュベートした後、ＧＩ_５０を計算するための基礎として使用された化学発光細胞生存率試験キットであるＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）（米国のPromega）を用いて生細胞内のＡＴＰの定量的決定により生細胞の数を検出した。結果を表１～表３に示す。

試験において、本発明の化合物が異なる癌細胞株に対して有意な阻害効果を有することが見出された。表１及び続きの表に示されるように、その阻害効果は、対照化合物の汎ＣＤＫ阻害剤であるジナシクリブ及び選択的ＣＤＫ９阻害剤であるＪＳＨ－００９の阻害効果に匹敵し、細胞に対するほとんどの化合物の抗増殖活性は、選択的ＣＤＫ９阻害剤であるＢＡＹ１２５１１５２と同等であるか、それよりも優れている。さらに、表２は、急性骨髄性白血病細胞ＭＯＬＭ１３をＢＡＹ１２５１１５２で処理することによって得られた薬剤耐性株に対する有意な抗増殖効果を示す。したがって、本発明の化合物は、薬剤耐性を克服する阻害効果を示す。表３に示すように、肝臓癌細胞ＨｅｐＧ２の薬剤耐性株に関する試験結果は、本発明の化合物が薬剤耐性を克服できることを示し、これに対してＢＡＹ１２５１１５２は明らかな薬剤耐性を有する。

実施例１０９：化合物とＣＤＫ９の結合活性の検出
スプリットルシフェラーゼ系のプラスミドを、分子クローニング技術によって構築した。ルシフェラーゼのＮ末端ドメイン（ＮＬｕｃ）及びＣ末端ドメイン（ＣＬｕｃ）をそれぞれクローニングし、ベクターＰＣＤＮＡ３に挿入して、ＮＬｕｃ－ＰＣＤＮＡ３及びＣＬｕｃ－ＰＣＤＮＡ３ベクターを構築し、配列の両端にポリクローナル部位を確保した。次いで、ＣＤＣ３７及びＣＤＫ９を対応するベクターにクローニングして、Ｃ３７－ＣＬ及びＣＤＫ９－ＮＬベクターを構築した。Ｃ３７－ＣＬプラスミド配列を、配列番号１に示す。ＣＤＫ９－ＮＬプラスミド配列を、配列番号２に示す。

ＨＥＫ－２９３Ｔ（米国のATCCから購入）を１０ｃｍ細胞培養皿に接種し、細胞密度が７０％になるのを待ってから使用した。２μｇのＣ３７－ＣＬプラスミド（配列番号１）及び２μｇのＣＤＫ９－ＮＬプラスミド（配列番号２）を、１ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（品番２１２０７６３、米国のGibcoから購入）に加え、次いで６μＬのトランスフェクション試薬（品番２０２００９１８、中国のHanBioから購入）を加えた後、混合して使用した。混合トランスフェクション複合体を１０ｃｍ細胞培養皿に加え、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間培養した。２４時間後、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞をトリプシンで消化した。計数後、トランスフェクトされた細胞を９６ウェル白色コーニング細胞培養プレート（米国のCorningから購入）に１００μＬ、５０００細胞／ウェルで入れた。１２時間後、培地を９６ウェルプレートから除去し、対応する濃度の試験化合物を含む１００μＬの培養培地を添加し、これを１２時間連続培養した。１２時間後、２０μＬのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ－Ｇｌｏ（米国のPromegaから購入）試験試薬を各ウェルに添加した。混合後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光値を検出した。相対活性ＩＣ_５０値を、次の式：相対活性＝（試験薬の蛍光値－バックグラウンド値）／（ＤＭＳＯ群の蛍光値－バックグラウンド値）×１００％により算出した。試験結果は、本発明の化合物がＣＤＫ９との強い結合活性を有することを示す。

実施例１１０：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＤＫ９タンパク質阻害の酵素活性アッセイ
ＤＭＳＯ希釈化合物及び対照化合物ジナシクリブ、ＪＳＨ－００９、ＢＡＹ－１２１１１５２、ＡＺＤ４５７３（いずれも中国のMCEから購入）を、検出されたＣＤＫ９／サイクリンＴ１タンパク質（米国のInvitrogen）、ＣＤＫ９－Ｌ１５６Ｆ ｍｕｔ／サイクリンＴ１突然変異タンパク質（この突然変異は、実施例１０８に記載のように構築されたＨｅｐＧ２ ＫＩ Ｃ２０－１における突然変異と一致する）と混合し、室温で３０分間インキュベートした。キナーゼペプチド基質混合物（米国のInvitrogen）及び４×ＡＴＰを加えて混合し、混合系を３８４穴白色不透明プレートに移し、室温で１時間反応させた。５μＬの発色溶液（Development Solution）（米国のInvitrogen）を添加し、室温で１時間反応させ、最後に停止剤（Stop Agent）（米国のInvitrogen）を加えて反応を停止させた。ＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｉ３Ｘマイクロプレート（米国のMolecular Devices）を使用して蛍光値を読み取った。試験したＣＤＫ９／サイクリンＴ１タンパク質及びＣＤＫ９突然変異タンパク質ＣＤＫ９－Ｌ１５６Ｆ ｍｕｔ／サイクリンＴ１に対する本発明の化合物のＩＣ_５０値を、読み取った蛍光値に基づいてＰｒｉｓｍ ５．０（カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad Software）を使用してプロットすることによって算出し、これを、以下の表５及び表６に示す。結果は、本発明の化合物がＣＤＫ９及びその突然変異に対して有意な阻害効果を有することを示す。すなわち、野生型ＣＤＫ９／サイクリンＴ１タンパク質の場合、本発明の化合物は対照化合物よりも優れた又は同等の効果を示し、ＣＤＫ９突然変異タンパク質ＣＤＫ９－Ｌ１５６Ｆ ｍｕｔ／サイクリンＴ１の場合、本発明の化合物の阻害効果は、対照化合物であるＢＡＹ１２５１１５２よりも有意に優れている。

本発明は、ＣＤＫ９及び／又はその突然変異キナーゼの活性を阻害し、ＣＤＫ９及び／又はその突然変異の活性に関連する又はそれによって媒介される疾患を治療又は予防するために使用することができるＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供する。したがって、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を、産業応用に適した対応する薬物とすることができる。

本発明は、本明細書において詳細に説明されているが、これに限定されるものではない。当業者は、本発明の原理に従って変更を加えることができる。したがって、本発明の原理に従って行われる全ての変更は、本発明の保護範囲内にあると理解されるべきである。

Claims (11)

1. キナーゼ阻害剤であって、式（Ｉ）：
   

   

   式（Ｉ）
   （式中、Ａは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル及びピペリジルからなる群から選択され、
   Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
   Ｚは、－ＮＨ－又は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
   ｎは０又は１であり、
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^２は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ^２が共に（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルを形成し、
   ｍは、１～３の整数から選択され、各Ｒ^３は独立して、水素、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアシルアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、カルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^４は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤。
2. 式（Ｉａ）：
   

   

   式（Ｉａ）
   （式中、Ｒ^３は、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、又はカルボキシル（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
3. 式（Ｉｂ）：
   

   

   式（Ｉｂ）
   （式中、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
   ｍは、１～３の整数から選択され、各Ｒ^３は独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリルアミノアシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで任意に置換されたヘテロ原子（複数の場合もある）を有するヘテロシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、及び－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
4. 式（Ｉｃ）：
   

   

   式（Ｉｃ）
   （式中、Ｒ^３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアシルアミノである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
5. 式（Ｉｄ）：
   

   

   式（Ｉｄ）
   （式中、Ｒ^３は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルスルホニルである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
6. ＸがＮである、請求項１～５のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
7. 以下の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝産物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤：
   
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と、任意に１つ以上の他の有効成分とを含む医薬組成物。
9. ＣＤＫ９及び／又はＣＤＫ９突然変異を保有する疾患から選択される疾患の治療に使用するための請求項１～７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
10. 過剰増殖性疾患、ウイルス誘発性感染性疾患及び心血管疾患の治療に使用される、請求項１～７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
11. 前記過剰増殖性疾患が癌であり、好ましくは白血病、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のためのキナーゼ阻害剤。