JP6300818B2 - スルホキシイミン基を含有する4−(オルト)−フルオロフェニル−5−フルオロピリミジン−2−イルアミン - Google Patents
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Description
癌は、増殖と細胞死(アポトーシス)との不均衡が介在する過剰増殖性障害とみなされる。高レベルの抗アポトーシスBcl−2−ファミリータンパク質は様々なヒト腫瘍中で見出されており、腫瘍細胞の生存延長および治療耐性の主要因である。P−TEFbキナーゼ活性の阻害は、RNAポリメラーゼIIの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にMcl−1およびXIAPの減少につながり、腫瘍細胞がアポトーシスを起こす能力を再び導入することが示された。形質転換された腫瘍表現型を伴う多くの他のタンパク質(例えばMyc、NF−kB応答性遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼなど)は、短命なタンパク質であるかまたは、P−TEFb阻害が介在するRNAポリメラーゼII活性低下に感受性がある短命の転写産物によりコードされるかの何れかである(WangおよびFischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008で概説)。
活性および/または有効性向上
個々の治療ニーズに従う、有益なキナーゼ選択性プロファイル
望ましくない副作用の減少、副作用強度の低下または(細胞)毒性低下など、副作用プロファイルの改善
物理化学的特性、例えば水および体液中での溶解度、の改善
例えば用量減少または用量スキームの簡素化を可能にする薬物動態特性の改善
例えば合成経路を短くすることによるかまたは精製の簡素化による、製剤原料製造の簡素化。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−またはヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3、R4は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−SF5、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR11)2、−CH2OP(OR11)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこのC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、このC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し;
R11は、水素、C1−C4−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関し、ただし、本化合物は、(rac)−エチル[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメートではない。
(式中、
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロールアリール(heteroraryl)、フェニル−C1−C3−アルキル−またはヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3、R4は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−SF5、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこのC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、このC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、フェニルまたはフェニル−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3、R4は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、−SF5、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR11)2、−CH2OP(OR11)2、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここでこのC1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−またはフェニル基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで、このC1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し;
R11は、水素またはC1−C4アルキルから選択される基を表す。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、フェニルまたはフェニル−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3、R4は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここでこのC1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−またはフェニル基は、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで、このC1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、C1−C6−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3は、水素原子、ハロゲン原子、−SF5、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシまたはハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR11)2、−CH2OP(OR11)2またはC1−C3−アルキルから選択される基を表し、ここでこのC1−C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで、このC1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−またはベンジル基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し;
R11は、水素またはC1−C2アルキルから選択される基を表す。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、C1−C6−アルキル−から選択される基を表し、ここでこの基は、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミン、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシまたはハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2またはC1−C3−アルキルから選択される基を表し、ここでこのC1−C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R8は、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここでこの基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで、この基は、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;または
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、−C1−C3−アルキル基を表し、ここでこの基は、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノまたは環状アミンの群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3は、ハロゲン原子または−SF5、C1−C3−アルキルまたはフルオロ−C1−C3−アルキル基から選択される基を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NR9R10から選択される基を表し;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し;
R9、R10は、互いから独立に、水素またはC1−C2−アルキル−から選択される基を表す。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、−C1−C3−アルキル基を表し、ここでこの基は、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1個の置換基であってもよく;
R2は、基
R3は、ハロゲン原子または、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−フルオロアルキル基から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NR9R10から選択される基を表し;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し;
R9、R10は、互いから独立に、水素またはC1−C2−アルキル−から選択される基を表す。)
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、メチル、2−アミノエチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−SF5、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、メチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)OC2H5、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、メチル、2−アミノエチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−SF5、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1は、メチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1はメチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3は、−SF5またはトリフルオロメチル基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
(式中、
R1はメチル基を表し;
R2は2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3はトリフルオロメチル基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシまたはC1−C6−アルコキシの群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシまたはC1−C3−アルコキシの群から選択される1または2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、C1−C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、ヒドロキシル、メトキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、C1−C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、−NH2、ヒドロキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
R6およびR7が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
R6およびR7が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、C1−C3−アルキルから選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
R6およびR7が、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じようにまたは異なってヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミンから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C3−アルキル基が、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C3−アルキル基が、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、またはR9およびR10が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C5−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;またはR9およびR10が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;またはR9およびR10が、それらが連結される窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこのC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
ここでこの基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド、光学異性体1;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド、光学異性体2;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン、光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン、光学異性体2;
(rac)−1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;
(rac)−エチル[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−フルオロベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体2;
(rac)−[(3−クロロ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;
(rac)−N−{3−クロロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;
(rac)−N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メトキシベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メトキシ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メトキシエチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素、光学異性体1;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体2;
(rac)−N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート;
N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体1;
N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体2;
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;光学異性体1;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;光学異性体2;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体2;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体1;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体2;
[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;光学異性体1;
[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;光学異性体2;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体2;
[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;光学異性体1;
[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド;光学異性体2;
N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体1;
N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体2、
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
このようにしてR5が水素原子である本発明による一般式(I)の化合物を提供し、
得られた化合物(上記で示される式(6)のN−非保護スルホキシイミン)を必要に応じて、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物にしてもよい、方法に関する。
代謝拮抗物質としては、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクフォスフィト(ocfosfite)、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが限定されず;
ホルモン療法剤としては、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤、17−αヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ阻害剤、例えばアビラテロン酢酸エステルなど、5−αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリドなど、抗エストロゲン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックスなど、および抗プロゲステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず;
植物由来抗腫瘍物質としては、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるものが挙げられ;
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせが挙げられるが限定されず;
免疫薬としては、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aおよびインターフェロンγ−n1など、および他の免疫促進剤、例えばL19−IL2および他のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス(TheraCys)、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)およびプロベンジ;Merialメラノーマワクチンが挙げられ;
生物反応修飾物質は、それが抗腫瘍活性を有するようにするために、生物の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生体反応を修飾する物質であり、このような物質としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスが挙げられ;
抗血管新生化合物としては、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニネート、シレングタイド(cilengtide)、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンが挙げられるが限定されず;
抗体としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブが挙げられるが限定されず;
VEGF阻害剤、例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニンエステル、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブなど;パラジウム
EGFR(HER1)阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマなど;
HER2阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブなど;
mTOR阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムスなど;
c−Met阻害剤;
PI3KおよびAKT阻害剤;
CDK阻害剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドールなど;
紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的抗有糸分裂剤、例えばPLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えばヘスペラジン)、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
HDAC阻害剤、例えばパノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタットおよびLBH589など;
HSP90およびHSP70阻害剤;
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなど;
MEK阻害剤(例えばRDEA 119など)およびRaf阻害剤、例えばソラフェニブなどを含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファルニブなど;
例えば、ダサチニブ、ニロチビブ(nilotibib)、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニンエステル、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびc−Kit阻害剤を含む、チロシンキナーゼ阻害剤;パラジウム、マシチニブ
ビタミンD受容体アゴニスト;
Bcl−2タンパク質阻害剤、例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなど;
分化クラスター20受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブなど;
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビンなど;
腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブなど;
5−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプローデ(xaliprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)およびAB−1001;
例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなど、α5−β1インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤;
例えばデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド(Android)、プロストエイド(Prost−aid)、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロキュア(Androcur)、Tabi、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含む、アンドロゲン受容体アンタゴニスト;
アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなど;
マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤;
例えばアリトレチノイン、アンプリジェン(ampligen)、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン(darinaparsin)およびトレチノインなどを含む、他の抗癌剤である。
(1)何れかの薬剤単独の投与と比較した場合、腫瘍の成長を抑えるかまたはさらに腫瘍を除去することにおいて、より良好な有効性を生じさせること、
(2)化学療法剤の投与量をより少なくすること、
(3)単剤化学療法およびある種の他の併用療法で観察されるものよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好な耐容性を示す化学療法処置を提供すること、
(4)哺乳動物、特にヒトにおけるより広域のスペクトルの様々な癌のタイプの処置を提供すること、
(5)処置を受ける患者間でより高い奏効率を提供すること、
(6)標準的な化学療法処置と比べて、処置を受ける患者間で生存時間がより長くなること、
(7)腫瘍進行に対する時間がより長くなること、および/または
(8)他の癌薬物の組み合わせがアンタゴニスト性の影響を生じさせる既知の例と比較して、少なくとも単独で使用される薬剤の場合と同程度良好な有効性および忍容性の結果を生じさせること。
次の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり;部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、それぞれの場合において体積に基づく。
算術平均値とも呼ばれる平均値は、得られた値の合計を試験回数で除したものに相当し、
中央値は、昇順または降順で並べられた場合、値の群の中央の数に相当する。データセット中の値の個数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数である場合、中央値は中央の2個の値の算術平均である。
次の段落に記載のようにCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK9/CycT1−阻害活性を定量した:
昆虫細胞で発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組み換え全長His−タグ付加ヒトCDK9およびCycT1をInvitrogen(カタログ番号PV4131)から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばJERINI Peptide Technologies社(Berlin,Germany)から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(amid型のC−末端)を使用した。
次の段落に記載のようにCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを使用して、酵素および試験化合物の予備温置後、高ATP濃度で本発明の化合物のCDK9/CycT1−阻害活性を定量した。
次の段落に記載のようにCDK2/CycE TR−FRETアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK2/CycE−阻害活性を定量した:
昆虫細胞(Sf9)中で発現され、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、GSTおよびヒトCDK2の、ならびにGSTおよびヒトCycEの、組み換え融合タンパク質をProQinase GmbH(Freiburg,Germany)から購入した。キナーゼ反応に対する基質として、例えばJERINI Peptide Technologies社(Berlin,Germany)から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(amid型のC−末端)を使用した。
10%ウシ胎仔血清を補給した200μLの次の細胞の個々の増殖培地中で、培養腫瘍細胞(HeLa、ヒト子宮頸癌細胞、ATCC CCL−2;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177;A2780、ヒト卵巣癌細胞、ECACC#93112519;DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH Berlin;Caco−2、ヒト結直腸癌細胞、ATCC HTB−37;B16F10、マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475)を、96−ウェルのマルチタイタープレート中、5,000個細胞/ウェル(DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3,000個細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa)、2,500個細胞/ウェル(A2780)、1,500個細胞/ウェル(Caco−2)または1,000個細胞/ウェル(B16F10)の密度で播種した。24時間後、1枚のプレートの細胞(0−ポイントプレート)をクリスタルバイオレットで染色し(下記参照)、一方で他のプレートの培地を新鮮な培養液(200μL)に交換し、これに様々な濃度(0μM、ならびに0.001から10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった。)で試験物質を添加した。試験物質の存在下で細胞を4日間温置した。クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって細胞増殖を調べた:室温で15分間、20μL/測定ポイントの11%グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水での3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定ポイントの0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)を添加することによって細胞を染色した。水での染色細胞の3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定ポイントの10%酢酸溶液を添加することによって色素を溶解させた。595nmの波長で測光法によって吸光度を測定した。0−ポイントプレートの吸光度の値(=0%)および未処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)に対する測定値の正規化によって、%での細胞数の変化を計算した。4パラメーターフィットによってIC50値(最大効果の50%の阻害濃度)を決定した。
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による4−ニトロフェニルアセテートの加水分解(Pocker & Stone,Biochemistry,1967,6,668)と、続く96−チャンネルスペクトル光度計による400nmでの色素生成物4−ニトロフェノラートの光度定量に基づく。
2−段階灌流法を介してHan Wistarラットからの肝細胞を単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に摘出し:肝臓被膜を開き、肝細胞を穏やかに氷冷ウィリアムス培地E(Sigma Aldrich Life Science,St Louis,MOより購入)入りのペトリ皿に振り落とした。得られた細胞縣濁液を50mLファルコンチューブ中に滅菌ガーゼに通してろ過し、室温にて50×gで3分間遠心した。細胞ペレットを30mL WME中で再懸濁し、100×gで2回、Percoll(登録商標)勾配を通じて遠心した。ウィリアムス培地E(WMA)で肝細胞を再び洗浄し、5%ウシ胎仔血清(FCS、Invitrogen,Auckland,NZより購入)を含有する培地中で再懸濁した。トリパンブルー排除によって細胞生存能を決定した。
インビボ薬物動態実験のために、ラット血漿または耐容性良好な量のPEG400などの可溶化剤の何れかを用いて、溶液として処方された0.3から1mg/kgの用量で雄Wistarラットに試験化合物を静脈内投与した。
化合物の合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは下記スキーム1から6に従い行われ得る。
アルキル化:例えば:a)U.Luckingら、米国特許出願公開第2007/0232632号明細書;b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922;c)C.Bolmら、Synthesis 2009,10,1601参照。
化学物質の記載および続く実施例で使用される略語は次のとおりである:
approx.(およそ);br(ブロード(broad));CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);d(ダブレット(doublet));dd(ダブレット・オブ・ダブレット(doublet of doublets));ddd(ダブレット・オブ・ダブレット・オブ・ダブレット(doublet of doublets of doublets));DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DME(1,2−ジメトキシエタン)、DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);iPrOH(イソ−プロパノール);mCPBA(メタ−クロロペルオキシ安息香酸)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール);MS(質量分析);NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NMR(核磁気共鳴);p(ペンテット(pentet));Pd(dppf)Cl2(ジクロロメタンとの、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体);iPrOH(イソ−プロパノール);q(カルテット(quartet));RT(室温);s(シングレット(singlet));sat.aq.(飽和水溶液);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン);trd(トリプレット・オブ・ダブレット(triplet of doublets));tr(トリプレット(triplet))。
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
中間体1.2の調製:
tert−ブチル{3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}カルバメート
中間体1.3の調製:
3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン
中間体1.4の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体1.5の調製:
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)−λ4−スルファニリデン}シアナミド
最終生成物の調製:
過マンガン酸カリウム(146mg;0.91mmol)を室温でアセトン(8.5mL)中の(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)−λ4−スルファニリデン}シアナミド(304mg;0.45mmol)の撹拌溶液に添加した。40℃で30分間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/EtOH 95:5)によって精製して、所望の生成物(210mg;0.39mmol)を得た。
[実施例2および3]
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミドの光学異性体
[実施例5]
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体1
[実施例6]
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性体2
[実施例7]
(rac)−1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素
[実施例8]
(rac)−エチル[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート
中間体8.2の調製:
(rac)−1−[(メチルスルフィニル)メチル]−3−ニトロベンゼン
中間体8.3の調製:
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[メチル(3−ニトロベンジル)オキシドλ6−スルファニリデン]アセトアミド
中間体8.4の調製:
(rac)−1−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−3−ニトロベンゼン
中間体8.5の調製:
(rac)−エチル[メチル(3−ニトロベンジル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート
中間体8.6の調製:
(rac)−エチル[(3−アミノベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート
最終生成物の調製:
アルゴンを用いて、トルエン(12.0mL)および1−メチルピロリジン−2−オン(2.4mL)中の(rac)−エチル[(3−アミノベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]カルバメート(419mg;1.64mmol)、2−クロロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン(400mg;1.64mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−tert−ブチルエーテル付加化合物(101mg;0.12mmol;ABCR GmbH & CO.KG)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(58mg;0.12mmol;Aldrich Chemical Company Inc.)およびリン酸カリウム(347mg;1.63mmol)入りのバッチを脱気した。電子レンジ中でバッチをアルゴン雰囲気下で130℃で3時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。Whatmanフィルターを用いて、合わせた有機相をろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(DCM/EtOH 95:5)によって残渣を精製し、所望の生成物(430mg;0.93mmol)を得た。
[実施例9]
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
[実施例10]
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−フルオロベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド
中間体10.2の調製:
3−フルオロ−5−[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
中間体10.3の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体10.4の調製:
(rac)(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−フルオロベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド
最終生成物の調製:
過マンガン酸カリウム(467mg;2.96mmol)をRTでアセトン(14.7mL)中の((rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−フルオロベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド(620mg;1.48mmol)の撹拌溶液に添加した。50℃で1時間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル20%から100%)によって精製して、所望の生成物(398mg;0.91mmol)を得た。
[実施例11]
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
[実施例12および13]
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミンの光学異性体
中間体14.2の調製:
1−クロロ−3−(クロロメチル)−5−ニトロベンゼン
中間体14.3の調製:
1−クロロ−3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−ニトロベンゼン
中間体14.4の調製:
3−クロロ−5−[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
中間体14.5の調製:
N−{3−クロロ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
中間体14.6の調製:
(rac)−[(3−クロロ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド
最終生成物の調製:
(rac)−[(3−クロロ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミドを用いて、実施例10の調製において記載のものと同様の条件下で実施例14を調製した。クロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン/酢酸エチル 75%)によってバッチを精製した。
[実施例15]
(rac)−N−{3−クロロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
[実施例16]
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド
中間体16.3の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体16.4の調製:
(rac)−(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド
最終生成物の調製:
(rac)−(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミドを用いて、実施例10(最終段階)の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例16を調製した。
[実施例17]
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
[実施例18]
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド
中間体18.2の調製:
3−ブロモ−5−[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
中間体18.3の調製:
N−{3−ブロモ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
中間体18.4の調製:
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド
最終生成物の調製:
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド(中間体18.4)を用いて、実施例10(最終段階)の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例18を調製した。
[実施例19]
(rac)−N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド(実施例18)を用いて、実施例11の調製において記載のものと同様の条件下で実施例19を調製した。クロマトグラフィー(EtOAc/EtOH 9:1)によってバッチを精製した。
[実施例20]
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メトキシベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミド
中間体20.2の調製:
3−メトキシ−5−[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
中間体20.3の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メトキシ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体20.4の調製:
(rac)(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メトキシベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド
最終生成物の調製:
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メトキシベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド(中間体20.4)を用いて、実施例10(最終段階)の調製において記載のものと同様の条件下で、実施例20を調製した。
[実施例21]
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メトキシ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
[実施例22]
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メトキシエチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
中間体22.2の調製:
3−[((2−メトキシエチル)スルファニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)アニリン
中間体22.3の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[((2−メトキシエチル)スルファニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体22.4の調製:
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}5−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メトキシエチル)−λ4−スルファニリデン}シアナミド
最終生成物の調製:
過マンガン酸カリウム(11mg;0.069mmol)を室温でアセトン(0.5mL)中の(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メトキシエチル)−λ4−スルファニリデン}シアナミド(22mg;80%純度、0.034mmol)の撹拌溶液に添加した。40℃で30分間、バッチを撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM/EtOH、0から5%)によって精製して、所望の生成物(11mg)を得た。
[実施例23]
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体1
[実施例24]
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体2
[実施例25]
(rac)−N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート
中間体25.2の調製:
N−[3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン塩酸塩(1:1)
中間体25.3の調製:
tert−ブチル(2−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルファニル}エチル)カルバメート
中間体25.4の調製:
(rac)−tert−ブチル(2−{S−[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(トリフルオロアセチル)スルフィンイミドイル}エチル)カルバメート
中間体25.5の調製:
(rac)−tert−ブチル(2−{S−[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル}エチル)カルバメート
中間体25.6の調製:
(rac)−tert−ブチル(2−{S−[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホンイミドイル}エチル)カルバメート
最終生成物の調製:
室温のジクロロメタン(0.5mL)中の(rac)−tert−ブチル(2−{S−[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホンイミドイル}エチル)カルバメート(50mg、0.085mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.25mL)で処理した。バッチを25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液(5mL、ジクロロメタン(7mL、incl.エタノール(0.5mL)で2回(2x)抽出)で残渣を処理し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物(25mg)を得た。
[実施例26および27]
N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミンの光学異性体
光学異性体1:旋光度:[α]D 20=+10.4°+/−0.22°(c=1.0000g/100mL DMSO;T=20℃;波長:589nm)。
光学異性体2:旋光度:[α]D 20=−7.3°+/−0.37°(c=1.0000g/100mL DMSO;T=20℃;波長:589nm)。
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
中間体28.2の調製:
N−[3−(クロロメチル)−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
中間体28.3の調製:
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピリミジン−2−アミン
中間体28.4の調製:
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)−λ4−スルファニリデン}シアナミド
最終生成物の調製:
室温でアセトン(175mL)中の(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)−λ4−スルファニリデン]シアナミド(8.71g;13mmol)の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム(新たに粉砕、4.2g;26.1mmol)を添加した。バッチを40℃で1時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル(DCM中、EtOH 0から6%)上でカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物(5.27g)を得た。
[実施例29および30]
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミドの光学異性体
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピリミジン−2−アミンの光学異性体
[実施例31]
旋光度:[α]D 20=−11.7°+/−0.10°(c=1.0000g/100mL DMSO;T=20℃;波長:589nm)。
旋光度:[α]D 20=+13.3°+/−0.11°(c=1.0000g/100mL DMSO;T=20℃;波長:589nm)。
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素の光学異性体
[実施例35および36]
[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミドの光学異性体
[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)−(メチル)−オキシド−λ6−スルファニリデン]シアナミドの光学異性体
Claims (17)
- 一般式(I)の化合物
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−またはヘテロアリール
−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基は、完全に同じように
または異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−
C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−
、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状ア
ミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される
1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、基
R3、R4は、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−SF5、C1−
C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、ハロ−C1−C3−アルキ
ル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、
−C(O)NR9R10、−P(O)(OR11)2、−CH2OP(OR11)2、C
1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、
ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで前記C1−C6−アルキル、C3−C7
−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、完全に同
じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1
−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルア
ミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル
−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換
されていてもよく;
R6、R7は、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−
アルキル−、C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで前記基は、
完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1
−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルア
ミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル
−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換
されていてもよく;
R9、R10は、互いから独立に、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択さ
れる基を表し、ここで、前記C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘ
テロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、完全に同じようにまた
は異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−
、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−
N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フル
オロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、ま
たは
R9およびR10は、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
;
R11は、水素、C1−C4−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す。);
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩(但し、
前記化合物は、(rac)−エチル[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−
5−フルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−ス
ルファニリデン]カルバメートではない。)。 - R1が、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、フェニルまたはフ
ェニル−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基が、完全に同じ
ようにまたは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、
C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルア
ミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、
環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択
される1または2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、基
R3、R4が、互いから独立に、水素原子、ハロゲン原子、−SF5、C1−C3−ア
ルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R
10、−P(O)(OR11)2、−CH2OP(OR11)2、C1−C3−アルキル
−、C3−C5−シクロアルキル−、フェニルから選択される基を表し、ここで前記C1
−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−またはフェニル基が、完全に同じよう
にまたは異なってヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状
アミンから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−
アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−
フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8が、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、ここで前記基が、完全に同じように
または異なってハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキ
シ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチ
ル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−
フルオロアルコキシ−から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく
;
R9、R10が、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはベンジルから選択される基を表し、こ
こで前記C1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フ
ェニルまたはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なってハロゲン、ヒドロキシ、C
1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジア
ルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、
ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシから選択される1、2
または3個の置換基で置換されていてもよく;または
R9およびR10が、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
;
R11が、水素またはC1−C4アルキルから選択される基を表す、請求項1に記載の
一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C6−アルキル−から選択される基を表し、ここで前記基が、C1−C
3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ−、環状アミン、ヒド
ロキシ、−OP(O)(OH)2の群から選択される1個の置換基で置換されていてもよ
く;
R2が、基
R3が、水素原子、ハロゲン原子、−SF5、C1−C3−アルキル、C1−C3−ア
ルコキシまたはハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R4が、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)NR9R10、−P(O)(OR11)2、−
CH2OP(OR11)2またはC1−C3−アルキルから選択される基を表し、ここで
前記C1−C3−アルキル基が、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−また
は環状アミンから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R6、R7が、互いから独立に、水素原子、フルオロ原子、C1−C3−アルキル−か
ら選択される基を表し;
R9、R10が、互いから独立に、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C5−シク
ロアルキル−またはベンジルから選択される基を表し、ここで前記C1−C3−アルキル
、C3−C5−シクロアルキル−またはベンジル基が、完全に同じようにまたは異なって
ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2
、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−から選択される1または2個の置換基で置換さ
れていてもよく;または
R9およびR10が、それらが連結される窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し
;
R11が、水素またはC1−C2アルキルから選択される基を表す、請求項1に記載の
一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C3−アルキル基を表し、ここで前記基が、C1−C3−アルコキシ−
、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノまたは環状アミンの群から選択される
1個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、基
R3が、ハロゲン原子または−SF5、C1−C3−アルキルまたはフルオロ−C1−
C3アルキル基から選択される基を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)NR9R10から選択される基を表し;
R6、R7が、互いから独立に、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し
;
R9、R10が、互いから独立に、水素またはC1−C2−アルキル−から選択される
基を表す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、メチル、2−アミノエチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2が2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−SF5、メチル、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルから選択される基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す、請求項1に記
載の一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、メチル、2−アミノエチルまたは2−メトキシエチル基を表し;
R2が2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−SF5、メチルまたはトリフルオロメチルから
選択される基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す、請求項1に記
載の一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1がメチル基を表し;
R2が2,4−ジフルオロフェニル基を表し;
R3が、−SF5またはトリフルオロメチル基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)NH2から選択される基を表す、請求項1に記
載の一般式(I)の化合物;
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド
−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イ
ル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スル
ファニリデン}シアナミド、光学異性体1;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イ
ル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−スル
ファニリデン}シアナミド、光学異性体2;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S
−メチルスルホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミ
ジン−2−アミン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスル
ホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−ア
ミン、光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスル
ホンイミドイル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピリミジン−2−ア
ミン、光学異性体2;
(rac)−1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピ
リミジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキ
シド−λ6−スルファニリデン}尿素;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S
−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−フルオロベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルフ
ァニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオ
ロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミ
ン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(
S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性
体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−フルオロ−5−[(
S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性
体2;
(rac)−[(3−クロロ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フ
ルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファ
ニリデン]シアナミド;
(rac)−N−{3−クロロ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フ
ェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−メチルベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファ
ニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル
−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミン
;
(rac)−[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フ
ルオロピリミジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファ
ニリデン]シアナミド;
(rac)−N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フ
ェニル}−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン
;
(rac)−[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−メトキシベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルフ
ァニリデン]シアナミド;
(rac)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メトキ
シ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン−2−アミ
ン;
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メトキシエチ
ル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2
−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−
スルファニリデン}尿素;光学異性体1;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2
−イル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル](メチル)オキシド−λ6−
スルファニリデン}尿素;光学異性体2;
(rac)−N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}
−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−
フルオロピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート;
N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリ
ミジン−2−アミン;光学異性体1;
N−[3−{[S−(2−アミノエチル)スルホンイミドイル]メチル}−5−(トリ
フルオロメチル)フェニル]−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリ
ミジン−2−アミン;光学異性体2;
(rac)−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](
メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イ
ル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキ
シド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;光学異性体1;
{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−イ
ル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)オキ
シド−λ6−スルファニリデン}シアナミド;光学異性体2;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスル
ホンイミドイル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピ
リミジン−2−アミン;光学異性体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−[(S−メチルスル
ホンイミドイル)メチル]−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル}ピ
リミジン−2−アミン;光学異性体2;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2
−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)
オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体1;
1−{[3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2
−イル]アミノ}−5−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンジル](メチル)
オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素;光学異性体2;
[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2−
イル]アミノ}−5−メチルベンジル)−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン
]シアナミド;光学異性体1;
[(3−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2−
イル]アミノ}−5−メチルベンジル)−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン
]シアナミド;光学異性体2;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S
−メチルスルホンイミドイル)メチル]−フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性
体1;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−N−{3−メチル−5−[(S
−メチルスルホンイミドイル)メチル]−フェニル}ピリミジン−2−アミン;光学異性
体2;
[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シ
アナミド;光学異性体1;
[(3−ブロモ−5−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミ
ジン−2−イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]シ
アナミド;光学異性体2;
N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4
−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体
1;
N−{3−ブロモ−5−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}−4
−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピリミジン−2−アミン;光学異性体
2、
およびその光学異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心血管系疾患の処置および
/または予防のための、請求項1から8の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の処置および
/または予防のための、請求項1から8の何れか1項に記載の一般式(I)の化合物。 - 少なくとも1以上のさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1から8の何れか1項に
記載の化合物を含む医薬の組み合わせ剤。 - 不活性で、無毒性で、医薬的に適切なアジュバントと組み合わせた、請求項1から8の
何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。 - 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心血管系疾患の処置および
/または予防のための、請求項11に記載の医薬の組み合わせ剤。 - 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心血管系疾患の処置および
/または予防のための、請求項12に記載の医薬組成物。 - R5基としてシアノ基を有する、請求項1から8の何れか1項に記載の式(I)の化合
物の調製のための方法であって、式C1−C2−アルキル−C(=O)−C1−C2−ア
ルキルの脂肪族ケトン中で過マンガン酸のアルカリ塩を用いて、式(15)の化合物
)の化合物に対して定義されるとおりである。)を酸化して、R5がシアノ基である本発
明による一般式(I)の化合物を提供する方法であり、得られた化合物を対応する(i)
溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および/ま
たは塩の溶媒和物としてもよい、方法。 - 式(15)の化合物
)の化合物に対して定義されるとおりである。)の調製のための方法であって、式(14
)の化合物
)の化合物に対して定義されるとおりである。)を溶媒としてのハロゲン化脂肪族炭化水
素中でヨードベンゼンジアセタートの存在下でシアナミドと反応させ、または溶媒として
の式C1−C4−アルキル−OHの脂肪族アルコール中での1,3−ジブロモ−5,5−
ジメチルヒダントインの存在下でのソジオシアノアミン(sodium hydroge
n cyanamide)との反応によって、このようにして式(15)の化合物を提供
し、得られた化合物を必要に応じて、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基も
しくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物としてもよい、方
法。
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