ES2743799T3 - Nuevos compuestos macrocíclicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C6, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con (i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 y/o (ii) uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3, con la condición de que un grupo alquileno C2 no está sustituido con un grupo hidroxi, o en el que un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, en el que dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2OCH2-; X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo C1-C3 y heteroaril-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, - OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3; R3, R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, - C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-Nacetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3; R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil- N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica; R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos macrocíclicos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos de fórmula general (I) como se describen y definen en el presente documento, y a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular de trastornos hiperproliferativos y/o de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares. La invención se refiere además a compuestos intermedios útiles para la preparación de dichos compuestos de fórmula general (I).
La familia de proteínas quinasas dependientes de ciclinas (CDK, del inglés cyclin-dependent kinase) consiste en miembros que son reguladores clave del ciclo de división celular (CDK del ciclo celular), que están implicadas en la regulación de la transcripción génica (CDK transcripcionales) y en miembros con otras funciones. Las CDK requieren para la activación la asociación con una subunidad ciclina reguladora. Las CDK del ciclo celular CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D y CDK6/ciclina D se activan en un orden secuencial para dirigir a una célula hacia y a través del ciclo de división celular. Las CDK transcripcionales CDK9/ciclina T y CDK7/ciclina H regulan la actividad de la ARN polimerasa II a través de la fosforilación del dominio carboxi terminal (CTD, del inglés carboxi-terminal domain). El factor de transcripción positivo b (PTEFb) es un heterodímero de la CDK9 y una de cuatro compañeros ciclina, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b.
Mientras que la CDK9 (ID de Gen de GenBank NCBI 1025) está exclusivamente implicada en la regulación de la transcripción, la CDK7 también participa en la regulación del ciclo celular como quinasa activadora de CDK (CAK, del inglés CDK-activating kinase).
La transcripción de los genes por la ARN polimerasa II comienza mediante el ensamblaje del complejo de pre­ iniciación en la región promotora y la fosforilación de Ser 5 y Ser 7 del CTD por CDK7/ciclina H. En la mayoría de los genes, la ARN polimerasa II detiene la transcripción del ARNm después de haberse movido 20-40 nucleótidos a lo largo del molde de ADN. Esta pausa proximal al promotor de la ARN polimerasa II está mediada por factores de elongación negativos y se reconoce como un mecanismo de control principal para regular la expresión de los genes que son inducidos rápidamente en respuesta a una diversidad de estímulos (Cho y col., Cell Cycle 2010, 9, 1697). El PTEFb cumple una función crucial en la resolución de la pausa que se induce cerca del promotor y la transición a un estado de elongación productiva por la fosforilación de Ser 2 del CTD así como por fosforilación e inactivación de factores de elongación negativos.
La actividad del propio PTEFb es regulada por varios mecanismos. Aproximadamente la mitad del PTEFb celular existe en un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeño 7SK (ARNnp 7SK), la proteína relacionada con La 7 (LARP7/PIP7S) y las proteínas inducibles por la hexametilen bis-acetamida 1/2 (HEXIM1 /2 , He y col., Mol. Cell 2008, 29, 588). La mitad restante del PTEFb existe en un complejo activo que contiene la proteína del bromodominio Brd4 (Yang y col., Mol. Cell 2005, 19, 535). A través de una interacción con las histonas acetiladas, la Brd4 recluta el PTEFb hacia las áreas de la cromatina en las que ha de ocurrir la transcripción de los genes. A través una interacción alternativa con los reguladores positivos y negativos, el PTEFb se mantiene en un equilibrio funcional: PTEFb unido al complejo con el ARNnp 7SK representa una reserva desde la cual puede liberarse el PTEFb activo según la demanda de la transcripción celular y de la proliferación celular (Zhou y Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 646). Además, la actividad del PTEFb se regula por modificaciones post-traduccionales incluyendo fosforilación/desfosforilación, ubiquitinación y acetilación (revisado en Cho y col., Cell Cycle 2010, 9, 1697).
La actividad desregulada de la actividad quinasa CDK9 del heterodímero del PTEFb se asocia a una diversidad de entornos patológicos tales como enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, cáncer), enfermedades infecciosas inducidas por virus o enfermedades cardiovasculares:
Se considera que el cáncer es un trastorno hiperproliferativo mediado por un desequilibrio entre la proliferación y la muerte celular (apoptosis). Se encuentran niveles elevados de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 en diversos tumores humanos y dan como resultado una supervivencia prolongada de las células tumorales y la resistencia a la terapia. Se demostró que la inhibición de la actividad quinasa del PTEFb reduce la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II dando lugar a una declinación de proteínas antiapoptóticas de vida corta, especialmente de Mcl-1 y XIAP, reinstalando la capacidad de las células tumorales a someterse a apoptosis. Una diversidad de otras proteínas asociadas al fenotipo de los tumores transformados (tales como Myc, transcritos génicos que responden a NF-kB, quinasas mitóticas) son proteínas que tienen vidas medias breves o que están codificadas por transcritos con vidas medias breves que son sensibles a las reducciones en la actividad de la ARN polimerasa II mediadas por la inhibición del PTEFb (revisado en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302).
Diversos virus aprovechan la maquinaria de transcripción de la célula hospedadora para transcribir su propio genoma. En el caso del VIH-1, la ARN polimerasa II es reclutada hacia la región promotora en la LTR del virus. La proteína activadora de la transcripción del virus (Tat) se une a los transcritos nacientes del virus y supera la pausa en la actividad de la ARN polimerasa II proximal al promotor mediante el reclutamiento del PTEFb que a su vez promueve la elongación transcripcional. Además, la proteína Tat aumenta la fracción del PTEFb activo mediante el reemplazamiento de las proteínas HEXIM1/2 inhibitorias de PTEFb en el complejo del ARNnp 7SK. Los datos recientes han demostrado que la inhibición de la actividad de quinasa del PTEFb es suficiente para bloquear la replicación del VIH-1 a concentraciones de inhibidores de quinasas que no son citotóxicas para las células hospedadoras (revisado en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302). De manera similar, el reclutamiento del PTEFb por proteínas víricas se ha informado para otros virus tales como el virus de Epstein-Barr asociado a cáncer de células B, donde la proteína EBNA2 antigénica nuclear interactúa con el PTEFb (Bark-Jones y col., Oncogene 2006, 25, 1775) y el virus linfotrópico de las células T humanas del tipo 1 (HTLV-1), donde el activador de la transcripción Tax recluta el PTEFb (Zhou y col., J. Virol. 2006, 80, 4781).
La hipertrofia cardiaca, la respuesta adaptativa del corazón a la sobrecarga mecánica y a la presión (estrés hemodinámico, por ejemplo, hipertensión, infarto de miocardio), puede dar como resultado, a largo plazo, insuficiencia cardiaca y la muerte. Se ha demostrado que la hipertrofia cardiaca está asociada a una actividad de transcripción aumentada y a una fosforilación más elevada del CTD de la ARN polimerasa II en las células del músculo cardiaco. Se descubrió que el PTEFb se activa mediante la disociación del complejo inactivo ARNnp 7SK/HEXIM1/2. Estos descubrimientos sugieren la inhibición farmacológica de la actividad quinasa del PTEFb como un enfoque terapéuti
En resumen, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición selectiva de la actividad quinasa CDK9 del heterodímero del PTEFb (= CDK9 y uno de cuatro compañeros ciclina, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b) representa un enfoque innovador para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazón. La CDK9 pertenece a una familia de al menos 13 quinasas estrechamente relacionadas de las cuales el subgrupo de las CDK del ciclo celular cumplen múltiples roles en la regulación de la proliferación celular. Por lo tanto, se espera que la co-inhibición de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, la CDK1/ciclina B, la CDK2/ciclina A, la CDK2/ciclina E, la CDK4/ciclina D, la CDK6/ciclina D) y de la CDK9 impacte en los tejidos de proliferación normal tales como la mucosa intestinal, los órganos linfáticos y hematopoyéticos y los órganos reproductivos. Para maximizar el margen terapéutico de los inhibidores de quinasa CDK9, se requieren moléculas que presenten una selectividad elevada por la CDK9.
Los inhibidores de CDK en general así como los inhibidores de CDK9 en particular se describen en diversas publicaciones diferentes: el documento WO200812970 y el documento WO200812971 describen ambos aminopirimidinas 2,4-disustituidas como inhibidores de CDK en general. También se afirma que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de CDK9 (documento WO200812970) y como inhibidores de CDK5 (documento WO200812971), respectivamente, pero no se presentan datos específicos de CI50 de CDK9 (documento WO200812970) o de CI50 de CDK5 (documento WO200812971). Estos compuestos no contienen un átomo de flúor en la posición 5 del núcleo de pirimidina.
El documento WO2008129080 desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibitorio sobre la actividad proteína quinasa de diversas proteínas quinasas, tales como la CDK1, la CDK2, la CDK4, la CDK5, la CDK6 y la CDK9, con una preferencia por la inhibición de CDK9 (ejemplo 80). El documento WO2005026129 desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibitorio sobre la actividad proteína quinasa de diferentes proteína quinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.
El documento WO2009118567 desvela derivados de pirimidina y derivados de [1,3,5]triazina como inhibidores de proteína quinasas, en particular CDK2, CDK7 y CDK9.
El documento WO2011116951 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012117048 desvela derivados de triazina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012117059 desvela derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO2012143399 desvela 4-ar¡l-A/-fen¡M,3,5-triaz¡n-2-am¡nas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento EP1218360 B1, que corresponde a los documentos US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1, describe derivados de triazina como inhibidores de quinasas, pero no desvela inhibidores potentes o selectivos de la CDK9.
El documento WO2008079933 desvela derivados de aminopiridina y de aminopirimidina y su uso como inhibidores de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 , CDK7, CDK8 o CDK9.
El documento WO2011012661 describe derivados de aminopiridina útiles como inhibidores de CDK.
El documento WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO2012066065 desvela fenil-heteroraril aminas como inhibidores de CDK9. Se prefiere una selectividad hacia CDK9 sobre a otras isoformas de CDK, sin embargo la divulgación de los datos de inhibición de CDK está confinada a CDK 9. No se desvelan sistemas de anillos bicíclicos unidos a la posición C4 del núcleo pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del núcleo pirimidina, los alcoxi fenilos pueden considerarse abarcados, pero no hay sugerencia de un patrón de sustitución específico caracterizado por un átomo fluoro unido al C5 del anillo pirimidina, y una anilina en el C2 de la pirimidina, exhibiendo un grupo sulfonil-metileno sustituido en posición meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos típicamente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
El documento WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El núcleo de biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101062 desvela compuestos bi-heteroarilo sustituidos que exhiben un núcleo 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El núcleo biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO 2012101064 desvela compuestos biaril N-acil pirimidina como inhibidores de CDK9.
El documento WO 2012101065 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. El núcleo biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO 2012101066 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. La sustitución R1 del grupo amino unido al núcleo heteroaromático está confinada a grupos no aromáticos pero no abarca fenilos sustituidos. Adicionalmente, el núcleo biarilo obligatoriamente consiste en dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO 2011077171 desvela derivados de aminopirimidina 4,6-disustituidos como inhibidores de CDK9. El documento WO 2014031937 desvela derivados de aminopirimidina 4,6-disustituidos como inhibidores de CDK9. El documento WO 2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9. El documento WO 2013037894 desvela derivados de 5-fluoropirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
Wang y col. (Chemistry and Biology 2010, 17, 1111-1121) describen inhibidores de CDK transcripcionales de 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidina, que presentan actividad anticancerosa en diversos modelos animales.
El documento WO 2014060376 desvela derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2014060375 desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2014060493 desvela derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2014076028 desvela derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2014076091 desvela derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)-piridin-2-amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2014076111 desvela derivados de N-(piridin-2-il)-pirimidin-4-amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2015001021 desvela derivados de 5-Fluoro-N-(piridin-2-il)-piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2004009562 desvela inhibidores de quinasa de triazina sustituida. Se presentan datos de ensayo para compuestos seleccionados CDK1 y CDK4, pero no datos de CDK9.
El documento WO2004072063 describe pirroles sustituidos (pirimidinas y triazinas) con heteroarilo como inhibidores de proteína quinasas tales como ERK2, GSK3, PKA o CDK2.
El documento WO2010009155 desvela derivados de triazina y de pirimidina como inhibidores de la histona desacetilasa y/o de quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Se describen datos de ensayo de CDK2 para compuestos seleccionados.
El documento WO2003037346 (que corresponde a los documentos US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1) se refiere a aril triazinas y usos de las mismas, incluyendo la inhibición de la actividad de la beta aciltransferasa de ácido lisofosfatídico (LPAAT-beta) y/o de la proliferación de células tales como células tumorales.
El documento WO2005037800 desvela anilino-pirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y quinasas CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromático unido directamente al anillo pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo anilina. No se desvelan datos de CDK9. El documento WO2008025556 describe carbamoil sulfoximidas que presentan un núcleo de pirimidina, que son útiles como inhibidores de quinasa. No se presentan datos de CDK9. No se ejemplifican moléculas, que posean un núcleo de fluoropirimidina.
El documento WO2002066481 describe derivados de pirimidina como inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas. No se menciona la CDK9 y no se presentan datos de CDK9.
El documento WO2008109943 se refiere a compuestos de fenil aminopiri(mi)dina y su uso como inhibidores de quinasa, en particular como inhibidores de quinasa JAK2. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2009032861 describe pirimidinil aminas sustituidas como inhibidores de quinasa JNK. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo pirimidina.
El documento WO2011046970 se refiere a compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o de IKK épsilon. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo pirimidina.
El documento WO2012142329 se refiere a compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o IKK épsilon.
El documento WO2012139499 desvela anilino-pirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diversas proteína quinasas.
El documento WO2014106762 desvela derivados de 4-pirimidinilamino-bencenosulfonamida como inhibidores de quinasa similar a polo 1.
Se han descrito compuestos macrocíclicos como sustancias terapéuticamente útiles, en particular de diversas proteína quinasas incluyendo las quinasas dependientes de ciclina. Sin embargo, los documentos listados a continuación no desvelan compuestos específicos como inhibidores de CDK9.
El documento WO 2007147574 desvela sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que muestran selectividad sobre CDK2 y sobre la Aurora quinasa C, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular desregulado.
El documento WO 2007147575 desvela sulfonamido-macrociclos adicionales como inhibidores de Tie2 y KDR que muestran selectividad sobre CDK2 y Plk1, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular desregulado.
El documento WO 2006066957 / EP 1674470 desvela sulfonamido-macrociclos adicionales como inhibidores de Tie2 que muestran una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular desregulado.
El documento WO 2006066956 / EP 1674469 desvela sulfonamido-macrociclos adicionales como inhibidores de Tie2 que muestran una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular desregulado.
El documento WO 2004026881 / DE 10239042 desvela derivados de pirimidina macrocíclicos como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, en particular de CDK1 y CDK2, así como del VEGF-R, entre otros para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención difieren de aquellos desvelados en el documento WO 2004026881 porque comprenden una porción biaromática obligatoria en el sistema del anillo macrocíclico. Adicionalmente, ninguno de los compuestos de ejemplo desvelados en el documento WO 2004026881 comprende un grupo -CH2-A-R1, en el que A y R1 son como se define para los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, unido a una de las dos porciones aromáticas del sistema del anillo macrocíclico.
El documento WO 2007079982 / EP 1803723 desvela bencenaciclononafanos macrocíclicos como inhibidores de múltiples proteína quinasas, por ejemplo, las Aurora quinasas A y C, CDK1, CDK2 o c-Kit, entre otros para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención difieren de aquellos desvelados en el documento WO 2007079982 porque comprenden una porción biaromática obligatoria en el sistema del anillo macrocíclico. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención no comprenden un grupo -S(=O)(N=R2)R1 unido directamente a la porción fenileno del sistema del anillo macrocíclico como se desvela en el documento WO 2007079982.
El documento WO 2006106895 / EP 1710246 desvela compuestos sulfoximina-macrociclo como inhibidores de Tie2 que muestran una citotoxicidad baja, entre otros para el tratamiento de enfermedades acompañadas por un crecimiento vascular desregulado.
El documento WO 2012009309 desvela compuestos macrocíclicos condensados con anillos de benceno y de piridina para la reducción de la producción de péptidos beta-amiloides.
El documento WO 2009132202 desvela compuestos macrocíclicos como inhibidores de JAK 1, 2 y 3, TYK2 y ALK y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK/ALK, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias así como cáncer.
En ChemMedChem, 2007, 2(1), 63-77, describe aminopirimidinas macrocíclicas como inhibidores multidiana de CDK y VEGF-R con potente actividad anti-proliferativa. Los compuestos de la presente invención difieren de aquellos desvelados en dicha publicación de revista porque comprenden una porción biaromática obligatoria en el sistema del anillo macrocíclico. Adicionalmente, ninguno de los compuestos desvelados en ChemMedChem, 2007, 2(1), 63-77, comprende un grupo -CH2-A-R1 en el que A y R1 son como se define para los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, unido a una de las dos porciones aromáticas del sistema del anillo macrocíclico.
A pesar de que se conocen diversos inhibidores de CDK, se mantiene la necesidad de inhibidores selectivos de CDK9 para su uso para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades víricas y/o enfermedades del corazón, que ofrezcan una o más ventajas sobre los compuestos conocidos de la técnica anterior, tales como:
• actividad y/o eficacia mejoradas, permitiendo por ejemplo, una reducción de dosis
• perfil de selectividad de quinasas beneficioso de acuerdo con la necesidad terapéutica respectiva
• perfil de efectos secundarios mejorado, tal como menores efectos secundarios, menor intensidad de los efectos secundarios o (cito)toxicidad reducida
• propiedades fisicoquímicas mejoradas, tales como solubilidad en agua, en fluidos corporales y en formulaciones acuosas, por ejemplo, para administración intravenosa
• propiedades farmacocinéticas mejoradas, permitiendo por ejemplo, la reducción de dosis o un esquema de dosificación más fácil
• duración de acción mejorada, por ejemplo, mediante farmacocinética mejorada y/o tiempo de residencia diana mejorado
• fabricación de la sustancia farmacológica más fácil, por ejemplo, mediante rutas sintéticas más cortas o purificación más fácil.
Un objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9, que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad CDK9 (demostrado mediante un valor CI50 menor para CDK9/ciclina T1), en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad CDK9 a altas concentraciones de ATP en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que muestran un tiempo de residencia diana aumentado en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que muestran un perfil farmacocinético mejorado, por ejemplo, una estabilidad metabólica más alta y/o una vida media terminal más prolongada después de una administración in vivo.
Otro objeto particular de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que muestran una duración de acción mejorada, por ejemplo, mediante farmacocinética mejorada y/o tiempo de residencia diana mejorado.
Otro objeto de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9, que muestran una permeabilidad a CaCo-2 mejorada y/o por una relación del flujo de salida de CaCo-2 mejorada, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9, que muestran una solubilidad acuosa mejorada en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objeto de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, muestran una selectividad aumentada por CDK9/ciclina T1 en comparación con CDK2/ciclina E.
Además, es un objeto particular de la presente invención proporcionar inhibidores de quinasa CDK9, que, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, muestran una actividad anti-proliferativa mejorada en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13 y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad CDK9 (demostrado por un valor de CI50 menor para CDK9/ciclina T1) y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad CDK9 a altas concentraciones de ATP y/o un perfil farmacocinético mejorado, por ejemplo, una estabilidad metabólica más alta y/o una vida media terminal más prolongada después de una administración in vivo y/o que muestran un tiempo de residencia diana aumentado en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Además, es también un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de quinasa CDK9, que, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, muestran una permeabilidad a CaCo-2 aumentada y/o una relación del flujo de salida de CaCo-2 mejorada y/o que muestran una solubilidad acuosa mejorada y/o muestran una selectividad aumentada por CDK9/ciclina T1 en comparación con CDK2/ciclina E.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
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en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C6,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no está sustituido con un grupo hidroxi,
o en el que
un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, en el que dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo C1-C3 y heteroaril-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-met¡l-A/-acet¡lam¡no, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3;
R3, R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 ;
R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 , o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de las fórmulas que se describen en lo sucesivo en el presente documento que están comprendidos por la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que están comprendidos por la fórmula (I) y que se mencionan más adelante como realizaciones ejemplares y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, donde los compuestos que están comprendidos por la fórmula (I) y se mencionan más adelante no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención por lo tanto se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de una manera conocida a partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable, usada comúnmente en farmacia.
Las sales que se prefieren para los fines de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también están comprendidas las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas en sí mismas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
La expresión “sal fisiológicamente aceptable” se refiere a una sal de adición ácida orgánica o inorgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66 , 1-19.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o con un ácido orgánico, tales como por ejemplo ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietansulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometansulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, metansulfónico, 2-naftalensulfónico, naftalindisulfónico, alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiociánico, por ejemplo.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con entre 1 y 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, A/-metilp¡peridina, A/-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por ejemplo por cuaternización de un grupo que contiene nitrógeno básico con agentes tales como alquilhaluros inferiores tales como metil-, etil-, propil- y butilcloruros, -bromuros y -yoduros; dialquilsulfatos tales como dimetil-, dietil-, dibutil- y diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como decil-, lauril-, miristil- y estearilcloruros, -bromuros y -yoduros, aralquilhaluros tales como bencil- y fenetilbromuros y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(nbutil)amonio o N-bencil-N,N,N-trimetilamonio.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales únicas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relación.
Solvatos es el término usado para los fines de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con las moléculas del disolvente por coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos en el ámbito de la presente invención.
La invención también incluye todas las variantes isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variante isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la cual al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica habitual o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos como por ejemplo deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su gran estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variantes isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por una persona en la materia tales como por medio de los procedimientos ilustrativos o por medio de preparaciones descritas en los ejemplos en lo sucesivo en el presente documento usando las variantes isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Adicionalmente, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, como polimorfos simples, o bien como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
En consecuencia, la presente invención incluye todas las sales posibles, polimorfos, metabolitos, hidratos y solvatos de los mismos, y formas diastereoisoméricas de los compuestos de la presente invención como sales simples, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos o formas diastereoisoméricas, o como una mezcla de más de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o forma diastereoisomérica en cualquier relación.
Para los fines de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:
El término “halógeno”, “átomo de halógeno” o “halo” representa flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente bromo, cloro o flúor, preferentemente cloro o flúor, más preferentemente flúor.
El término “alquilo” representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene la cantidad de átomos de carbono indicada específicamente, por ejemplo en C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1.1- dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Si la cantidad de átomos de carbono no se indicara específicamente, el término “alquilo” representa un grupo alquilo lineal o ramificado que, como regla general, tiene entre 1 y 9, particularmente entre 1 y 6 , preferentemente entre 1 y 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“alquilo C1-C6”), por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo C1-C3”), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término “alquileno C2-C6” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal, bivalente y saturado que comprende entre 2 y 6 átomos de carbono, y que en particular comprende 2, 3 o 4 átomos de carbono, como en “alquileno C2-C4”, por ejemplo, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno o n-hexileno, preferentemente npropileno y n-butileno.
El término “alquenilo C2-C6” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“alquenilo C2-C6”). En particular, dicho grupo alquenilo es un grupo alquenilo C2-C3 , alquenilo C3-C6 o alquenilo C3-C4. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.
El término “alquinilo C2-C6” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, que contiene un triple enlace y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular, dicho grupo alquinilo es un grupo alquinilo C2-C3 , alquinilo C3-C6 o alquinilo C3-C4. Dicho grupo alquinilo C2-C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1 -inilo o prop-2-inilo.
El término “cicloalquilo C3-C7” ha de entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo de cicloalquilo no es aromático pero puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo, cicloalquenilo, tales como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo y el resto de la molécula puede ser a cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado. En particular, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6 , un cicloalquilo C5-C6 o un ciclohexilo.
El término “cicloalquilo C3-C5” ha de entenderse que significa preferentemente un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico, que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo e hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente, dicho grupo “cicloalquilo C3-C5” es un grupo ciclopropilo.
El término “cicloalquilo C3-C4” ha de entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico, que comprende 3 o 4 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C4 es un anillo de hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclopropilo o ciclobutilo.
El término “heterociclilo” ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono y que además contiene 1,2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término “heterociclilo” ha de entenderse que significa un “anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros”.
La frase “un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros” ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono- o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono, y que además contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno.
Un heterociclilo C3-C9 ha de entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 10 miembros, en caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 11 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterocíclico es por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico como tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo, un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o puede estar benzo condensado.
Particularmente, un heterociclilo C3-C7 ha de entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 8 miembros, en caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 9 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
Particularmente, un heterociclilo C3-C6 ha de entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
Particularmente, el término “heterociclilo” ha de entenderse que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un “anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros”), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un “anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros”), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un “anillo heterocíclico de 6 miembros”, que ha de entenderse que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados, preferentemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados. El término “alcoxi C1-C6-” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente de fórmula -O-alquilo, en el que el término “alquilo” es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, iso-pentiloxi, n-hexiloxi, o un isómero de los mismos. Particularmente, el grupo “alcoxi C1-C6-” es un grupo “alcoxi C1-C4-”, “alcoxi C1-C3-”, metoxi, etoxi, o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Se prefiere además un grupo “alkoxi C1-C2-”, particularmente un grupo metoxi o etoxi.
El término “fluoroalcoxi C1-C3-” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C3- lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de forma idéntica o diferente, por uno o más un átomos de flúor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo un grupo 1,1-difluorometoxi-, un 1,1,1-trifluorometoxi-, un 2-fluoroetoxi-, un 3-fluoropropoxi-, un 2,2,2-trifluoroetoxi-, un 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo “fluoroalcoxi C1-C2-”.
El término “alquilamino-” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente. Alquilamino (C1-C3)- por ejemplo significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 átomos de carbono, alquilamino (C1-C6)- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término “alquilamino-” comprende por ejemplo metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, iso-propilamino-, terc-butilamino-, n-pentilamino- o n-hexilamino-.
El término “dialquilamino-” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino que tiene dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha definido anteriormente, que son independientes entre sí. dialquilamino (C1-C3)- por ejemplo representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo teniendo cada uno de ellos 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo. El término “dialquilamino-” comprende por ejemplo: N,N-dimetilamino-, N,N-dietilamino-, N-etil-N-metilamino-, N-metil-N-n-propilamino-, N-iso-propil-N-n-propilamino-, N-terc-Butil-N-metilamino-, N-etil-N-n-pentilamino- y N-n-hexil-N-metilamino-.
La expresión “amina cíclica” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo amina cíclico. Preferentemente, una amina cíclica significa un grupo monocíclico con 4 a 10, preferentemente 4 a 7 átomos de anillo de los cuales al menos un átomo del anillo es nitrógeno. Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
El término “halo-alquilo C1-C3”, o, usado de forma sinónima, “haloalquilo C1-C3”, ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el término “alquilo C1-C3” es como se definió anteriormente y donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos halógenos idénticos o diferentes, es decir, un átomo halógeno siendo independiente entre sí. Preferentemente, un grupo halo-alquilo C1-C3 es un grupo fluoro-alquilo C1-C3 o un grupo fluoro-alquilo C1-C2, tales como por ejemplo -CF3 , -CHF2 , -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3, más preferentemente es -CF3.
El término “hidroxi-alquilo C1-C3” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente donde el término “alquilo C1-C3” es como se definió anteriormente y donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por grupos hidroxilo, preferentemente no reemplazándose más de un átomo de hidrógeno en cada átomo de carbono por un grupo hidroxilo. En particular, un grupo hidroxi-alquilo C1-C3 es, por ejemplo, un grupo -CH2OH, CH2-CH2OH, -C(H)OH-CH2OH o -CH2-CH2-CH2OH.
El término “fenil-alquilo C1-C3” ha de entenderse que significa preferentemente un grupo fenilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3 , como se define anteriormente, que enlaza el grupo fenil-alquilo C1-C3 al resto de la molécula. En particular, un grupo “fenil-alquilo C1-C3” es un grupo fenil-alquilo C1-C2 , y preferentemente es un grupo bencilo.
El término “heteroarilo” ha de entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromático monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 (un “heteroarilo de 5 miembros”) o 6 (un “heteroarilo de 6 miembros”) o 9 (un “heteroarilo de 9 miembros”) o 10 (un “heteroarilo de 10 miembros”) átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocílico, bicílico o tricílico, y además en cada caso puede estar benzo-condensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Preferentemente, heteroarilo se selecciona de heteroarilo monocíclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
La expresión “heteroarilo de 5 miembros” ha de entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromático monovalente que tiene 5 átomos del anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, “heteroarilo de
5 miembros” se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
La expresión “heteroarilo de 6 miembros” ha de entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromático monovalente que tiene 6 átomos del anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, “heteroarilo de
6 miembros” se selecciona de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
La expresión “heteroaril-alquil C1-C3-” significa preferentemente un grupo heteroarilo, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo heteroaril-alquilo C1-C3 al resto de la molécula. Particularmente, “heteroaril- alquil C1-C3-” es un grupo heteroarilalquilo C1-C2, piridinil-alquilo C1-C3, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridinilpropilo, pirimidinil-alquilo C1-C3, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo, preferentemente un grupo piridinilmetilo o piridiniletilo o pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo.
Como se usa en la presente, la expresión “grupo saliente” se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especies estables llevando consigo los electrones del enlace.
Preferentemente , un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, nonafluorobutansulfoniloxi, (4-bromobenceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi,
(2,4,6-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-tertbutil-benceno)sulfoniloxi, bencensulfoniloxi, y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Como se usa en el presente documento, el término “alquilbenceno C1-C3” se refiere a un hidrocarburo parcialmente aromático que consiste en un anillo de benceno que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, como se definió anteriormente. En particular, un grupo “alquilbenceno C1-C3” es tolueno, etilbenceno, cumeno, npropilbenceno, orto-xileno, meta-xileno o para-xileno. Preferentemente, “alquilbenceno C1-C3” es tolueno.
Como se usa en el presente documento, la expresión “disolvente a base de carboxamida” se refiere a carboxamidas alifáticas inferiores de fórmula alquil C1-C2-C(=O)-N(alquilo C1-C2)2 o a carboxamidas inferiores alifáticas cíclicas de fórmula
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en la que G representa -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-. En particular, un “disolvente a base de carboxamida” es
W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida o A/-metilpirrolidin-2-ona. Preferentemente, un “disolvente a base de carboxamida” es W-metil-pirrolidin-2-ona.
El término “C1-C10”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo C1-C10” ha de entenderse que significa un grupo alquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de 1 a 10, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono. Además ha de entenderse que dicho término “C1-C10” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C10, C1-C9, C1-C8,
C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10,
C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el término “C1-C6”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo C1-C6”, “alcoxi C1-C6” ha de entenderse que significa un grupo alquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además debe comprenderse que dicho término “C1-C6” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5,
C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el término “C1-C4”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo C1-C4”, “alcoxi C1-C4” ha de entenderse que significa un grupo alquilo que comprende una cantidad finita de átomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Además debe comprenderse que dicho término “C1-C4” debe interpretarse como cualquier sub­ intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, C3-C4.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el término “C1-C3”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo C1-C3”, “alcoxi C1-C3” o “fluoroalcoxi C1-C3” ha de entenderse que significa un grupo alquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de 1 a 3, es decir, 1, 2 o 3 átomos de carbono. Además debe comprenderse que dicho término “C1-C3” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C3, C1-C2 , C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, el término “C3-C6”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “C3-C6-cicloalquilo”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ha de entenderse además que dicho término “C3-C6” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido dentro del mismo, por ejemplo C3-C6 , C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en el presente documento, el término “C3-C7”, como se usa a lo largo de todo el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “cicloalquilo C3-C7”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además debe comprenderse que dicho término “C3-C7” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C7 , C3-C6, C3-C5, C3-C4 , C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo ^ en una unión denota el sitio de enlace en la molécula.
Como se usa en el presente documento, la expresión “una o más veces”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, ha de entenderse que significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces.
Cuando se usa la forma plural de la palabra compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares en el presente documento, esto también quiere significar un único compuesto, sal, isómero, hidrato, solvato o similar.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C6,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 , cicloalquilo C3-C4 , hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7, y opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3 ,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi, o en el que
un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, en el que dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo C1-C3 y heteroaril-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3 , alcoxi C1-C6 , fluoroalcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3; R3 , R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 ;
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquilo C3-C4 , hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 , y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3 ,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo y fenil-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C2 , alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C2, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2 , -C(=O)OH, -C(=O)NH2 ;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2;
R3 , R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2;
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5 , fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2, o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquilo C3-C4 , hidroxi-alquilo C1-C3 , -(CH2)NR6R7,
y opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3 ,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo y fenil-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2;
R3, R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoroalquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2;
R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-C4 e hidroximetilo y/o
(ii) uno o dos sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C2,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2, -C(=O)OH;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas;
R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-C4 e hidroximetilo,
y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C2 ,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas;
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 ,
donde dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2, -NH2 , -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8 , alquilo C1-C4,
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2, -NH2 , -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8 , alquilo C1-C4,
R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización particularmente preferida, la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C2 ;
R8 representa un grupo alquilo C1-C2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo -CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2, -NH2 , -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8 , alquilo C1-C4,
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo -CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C2 ;
R8 representa un grupo alquilo C1-C2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 ;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8 , alquilo C1-C4,
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo -CH2CH2CH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, metilo,
R6 representa un grupo etilo;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo alquilo C1-C2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C4, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alcoxi C1-C2 , -NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7;
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C4 , en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C2-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo alquilo C1-C4 ;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 ;
R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2 ,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
L representa un grupo alquileno C3-C4;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y represente CH y uno de X e Y represente N; R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente -S(=O)2-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente -S-.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente -S(=O)-.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C8,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7,
y opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi,
o en el que un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, donde dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C8,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7, y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3, con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi,
o en el que
un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, en el que dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-. En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7,
y opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3,
con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7, y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3, con la condición de que un grupo alquileno C2 no esté sustituido con un grupo hidroxi.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-C4 e hidroximetilo,
y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C2. En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con (i)*
(i) un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-C4 e hidroximetilo, y/o
(ii) uno o dos sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C2-C4.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo alquileno C3-C4.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo -CH2CH2CH2-.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa un grupo -CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo C1-C3 y heteroaril-alquilo C1-C3 ,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6 , halo-alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C6 , fluoroalcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2 , -C(=O)OH, -C(=O)NH2 ;
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo y fenil-alquilo C1-C3,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)Oh , -C(=O)NH2.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2, -C(=O)OH.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 ,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alcoxi C1-C2, -NH2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 ,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, un átomo de flúor, alcoxi C1-C2, -NH2, -C(=O)OH.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C2.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo etilo.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 , y R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 , y R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, y R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, de forma independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3, y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2 , y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2 , y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y en donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3;
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)0r8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4, en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)0r8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4. En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, alquilo C1-C4.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)0r8, -S(=O)2R8, metilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R'.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -C(=O)OR8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8, -S(=O)2R'.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)R8, -S(=O)2R'.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, metilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8, -S(=O)2R'.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R'.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8 , -C(=O)OR8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8 , -S(=O)2R'.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de -C(=O)R8, -S(=O)2R8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)OR8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)R8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -S(=O)2R8
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo alquilo C1-C4.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo metilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)NR6R7
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2 , o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5 , fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2, y en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , dialquilamino, y en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo, o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo,
en el que dicho grupo alquilo C1-C6 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , dialquilamino, y en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 , junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , en el que dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas,
y en el que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas,
y en el que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C4 ,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas,
y en el que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5. En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2. En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2 , y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C2.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo alquilo C1-C2 , y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo alquilo C1-C2.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo etilo, y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo etilo.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4, fluoro-alquilo C1-C3.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C4.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo metilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo etilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo fluoro-alquilo C1-C3.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo trifluorometilo.
Debe comprenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de la presente invención de compuestos de fórmula (I), arriba.
Aún más particularmente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este documento, abajo.
Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o más de las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente.
En particular, los objetos preferidos de la presente invención son los compuestos:
- (rac)-16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
- 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- (rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina; enantiómero 1;
- 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina; enantiómero 2;
- 15,19-difluoro-8-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- 14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
- (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
- (rac)-14,18-difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
- 16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
- (rac)-16,20-Difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
- (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
- (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido- A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
- (rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-3-etilurea;
- (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida;
- (rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
- (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo;
- (rac)-2-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de cloroetilo;
- (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]metansulfonamida;
- (rac)-2-amino-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]etansulfonamida;
- trifluoroacetato de (rac)-2-{[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13 benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]sulfamoil}etanaminio;
- (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-aminoetilo;
- 2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfonil)etanamina;
- ácido ({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfonil)acético;
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Las definiciones de grupos y radicales anteriormente mencionados que se han detallado en términos generales o en intervalos preferidos también se aplican a los productos finales de la fórmula (I) y, de manera análoga, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
La presente invención además se relaciona con un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (8), en donde R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo procedimiento se hacen reaccionar compuestos de fórmula (7)
Figure imgf000028_0001
en la que R1, R2 , R3 , R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio, usando aducto metil-ferc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, en presencia de un carbonato alcalino o un fosfato alcalino como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de carboxamida,
Figure imgf000028_0002
para dar compuestos de fórmula (8),
y en cuyo procedimiento los compuestos resultantes opcionalmente se convierten, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención además se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (la), en la que R1, R2, R3, R4, A y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo procedimiento se hacen reaccionar compuestos de fórmula (26)
Figure imgf000029_0001
en donde R1, R2 , R3 , R4 , A y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio, usando aducto metil-ferc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, en presencia de un carbonato alcalino o un fosfato alcalino como base, en una mezcla de un C1-C3alquilbenceno y un disolvente a base de carboxamida,
Figure imgf000029_0002
para dar compuestos de fórmula (la),
y en cuyo procedimiento los compuestos resultantes opcionalmente se convierten, de ser apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos. La invención además se refiere a compuestos de fórmula (7), en la que R1, R2, R3, R4 y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000030_0001
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invención además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (7), en donde R1, R2, R3, R4 y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000030_0002
para la preparación de compuestos de la fórmula (I).
La invención además se refiere a compuestos de fórmula (26), en la que R1, R2, R3, R4, A y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000030_0003
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invención además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (26), en la que R1, R2, R3, R4, A y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000031_0001
para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de acción farmacológica y farmacocinética valioso, que no podría haber sido predicho.
Por lo tanto son apropiados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Dentro del ámbito de la presente invención, el término “tratamiento” incluye la profilaxis.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse a través de su acción como inhibidores de CDK9. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos y sales de los solvatos de los mismos se usan como inhibidores de la CDK9. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención presentan una potencia particularmente alta (demostrado por un valor CI50 bajo en el ensayo CDK9/CycT1) para inhibir la actividad CDK9.
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a la CDK9 puede determinarse mediante los procedimientos que se describen en la sección de procedimientos a continuación. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 1a (“ensayo quinasa CDK9/CycT1), descrito en la sección de Materiales y Procedimientos más adelante.
En comparación con los inhibidores de CDK9 que se han descrito en la técnica anterior, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta en la inhibición de la actividad CDK9 a altas concentraciones de ATP, que se demuestra por su valor CI50 bajo en el ensayo quinas CDK9/CycT1 alto ATP. Por lo tanto, estos compuestos tienen una menor probabilidad de competir por el bolsillo de unión de ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentración de ATP intracelular (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 730-739). Debido a esta propiedad, los compuestos de la presente invención son particularmente capaces de inhibir CDK9/CycT1 en las células durante un período de tiempo más prolongado en comparación con los inhibidores de la quinasa clásicos que compiten con el ATP. Esto aumenta la efectividad anti-células tumorales mediante concentraciones del inhibidor en suero en disminución mediado por la eliminación farmacocinética después de la dosificación en un paciente o en un animal.
En comparación con los inhibidores de CDK9 que se conocen de la técnica anterior, los compuestos de la presente invención muestran un tiempo de residencia diana sorprendentemente prolongado. Se ha sugerido antes el tiempo de residencia diana es un predictor apropiado para la efectividad de un fármaco basándose en que los ensayos in vitro a base de equilibrio reflejan inadecuadamente las situaciones in vivo donde las concentraciones de fármaco fluctúan debido a los procedimientos de adsorción, de distribución y de eliminación y donde la concentración de la proteína diana puede estar regulada de manera dinámica (Tummino, P. J., y Copeland, R. A., Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function, Biochemistry, 2008. 47 (20): p. 5481-5492; Copeland, R. A., Pompliano, D. L., y Meek, T. D., Drug-target residence time and its implications for lead optimization, Nature Reviews Drug Discovery, 2006. 5 (9): p. 730-739).
Por lo tanto, el parámetro de unión en el equilibrio, Kd , o el representativo funcional, CI50, puede no reflejar completamente los requisitos para la efectividad in vivo. Si se asume que una molécula de fármaco solamente puede actuar siempre que permanezca unida a su diana, el “tiempo de vida” (tiempo de residencia) del complejo fármacodiana puede servir como un predictor más confiable para la efectividad del fármaco en un sistema in vivo que no se encuentre en equilibrio. Varias publicaciones apreciaron y analizaron las implicaciones para la efectividad in vivo (Lu, H., y Tonge, P. J., Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14 (4): p. 467-74; Vauquelin, G., y Charlton, S. J., Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br. J. Pharmacol., 2010, 161 (3): p. 488-508).
Un ejemplo del impacto del tiempo de residencia diana se da por el fármaco tiotropio que se usa en el tratamiento de EPOC. El tiotropio se une con una afinidad comparable a los subtipos M1, M2 y M3 de los receptores muscarínicos, pero es cinéticamente selectivo ya que solamente presenta tiempos de residencia prolongados para los receptores M3. Este tiempo de residencia diana del fármaco es suficientemente prolongado para que, después de eliminarla de la tráquea humana in vitro, persista una inhibición de la actividad colinérgica, con una vida media de 9 horas. Esto se traduce en una protección contra los broncoespasmos in vivo durante más de 6 horas (Price, D., Sharma, A., y Cerasoli, F., Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients, 2009; Dowling, M. (2006), Br. J. Pharmacol., 148, 927-937).
Otro ejemplo es el Lapatinib (Tykerb). Se descubrió que el tiempo de residencia diana largo encontrado para lapatinib en la reacción enzimática del dominio intracelular purificado se correlacionaba con la inhibición de la señal prolongada observada en células tumorales basándose en las mediciones de la fosforilación del receptor de tirosina. Posteriormente, se concluyó que, a través de una unión con una cinética lenta, podría obtenerse una mayor inhibición de la señal en los tumores, dando como resultado de esta manera un mayor potencial de afectar la velocidad de crecimiento de los tumores o la eficacia de la co-dosificación con otros agentes quimioterapéuticos (Wood y col. (2004), Cancer Res, 64: 6652-6659; Lackey (2006), Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, vol. 6, N.° 5).
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 respecto a CDK9 a concentraciones altas de ATP puede determinarse por los procedimientos descritos en la sección de procedimientos más abajo. Preferentemente, se determina de acuerdo al Procedimiento 1b (“ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en alto ATP”) como se describe en la sección de Materiales y Procedimientos más abajo.
En el contexto de la presente invención, el tiempo de residencia diana de los inhibidores de CDK9 de acuerdo con la presente invención puede determinarse con los procedimientos que se describen en la sección de procedimientos más adelante. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 8 (“resonancia de plasmón superficial PTEFb”) según se describe en la sección de Materiales y Procedimientos más adelante.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) sorprendentemente presentan una actividad anti-proliferativa mejorada en líneas celulares tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con los inhibidores de CDK9 que se conocen de la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, la actividad anti-proliferativa en líneas de células tumorales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, nC|-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13 preferentemente se determina de acuerdo con el Procedimiento 3 (“Prueba de proliferación”), según se describe en la sección de materiales y procedimientos más adelante.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan por propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales como una mayor estabilidad metabólica en hepatocitos de rata, en comparación con los compuestos que se conocen de la técnica anterior.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) también se caracterizan por otras propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales como una vida media más prolongada en las ratas después de una administración in vivo, en comparación con los compuestos que se conocen de la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, la estabilidad metabólica en los hepatocitos de las ratas preferentemente se determina de acuerdo con el Procedimiento 6 (“Investigación de la estabilidad metabólica en hepatocitos de rata in vitro"), según se describe en la sección de Materiales y Procedimientos más adelante.
En el contexto de la presente invención, la vida media en las ratas después de una administración in vivo preferentemente se determina de acuerdo con el Procedimiento 7 (“farmacocinética en ratas in vivo") descrito en la sección de Materiales y Procedimientos más adelante.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan por otras propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales como una permeabilidad aparente aumentada (Papp A-B) a través de en monocapas de células Caco-2, en comparación con los compuestos que se conocen de la técnica anterior.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan por propiedades farmacocinéticas adicionales mejoradas, tales como una proporción del flujo de salida disminuida (proporción del flujo de salida = Papp B-A/Papp A-B) desde el compartimiento basal hasta el compartimiento apical en monocapas de células Caco-2, en comparación con los compuestos que se conocen de la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 del compartimento basal al apical (Papp A-B) o la relación de salida (definida como la relación ((Papp B-A)/(Papp A-B)) preferentemente se determinan de acuerdo con el Procedimiento 5 (“ensayo de permeación de Caco-2”) descrito en la sección de materiales y procedimientos más abajo.
Una materia objeto adicional de la presente invención consiste en la provisión de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, preferentemente de trastornos relacionados con o mediados por la actividad CDK9, particularmente de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares, más preferentemente de trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para inhibir la actividad o la expresión de CDK9.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de fórmula (I) sean agentes terapéuticos valiosos. En consecuencia, en otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar trastornos relacionados con o mediados por la actividad CDK9 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente. En determinadas realizaciones, los trastornos relacionados con la actividad CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, más preferentemente trastornos hiperproliferativos, particularmente cáncer.
Los términos “tratar" o “tratamiento" como se citan a lo largo de todo el presente documento se usan de forma convencional, por ejemplo, la gestión o el cuidado de un sujeto con el fin del combate, el alivio, la reducción o la mejora de la condición de una enfermedad o trastorno, tales como carcinoma.
Los términos “sujeto" o “paciente" incluyen organismos que son capaces de padecer un trastorno proliferativo celular o un trastorno asociado a una muerte celular programada (apoptosis) reducida o insuficiente o quienes de otra manera podrían beneficiarse con la administración de un compuesto de acuerdo con la invención, tales como ser seres humanos y animales no humanos. Los humanos preferidos incluyen pacientes humanos que padecen o son propensos a padecer un trastorno proliferativo celular o un estado asociado, como se describe en el presente documento. La expresión “animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones, así como no mamíferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc..
La expresión “trastornos relacionados con o mediados por la CDK9” debe abarcar enfermedades asociadas a o que implican la actividad CDK9, por ejemplo, la hiperactividad de la CDK9, y las afecciones que acompañan a estas enfermedades. Los ejemplos “trastornos relacionados con o mediados por la CDK9” incluyen trastornos que resultan de una actividad aumentada de la CDK9 debido a mutaciones en los genes que regulan la actividad de la CDK9, tales como LARP7, HEXIM1/2 o ARNnp 7sk, o trastornos que resultan de una actividad aumentada de la CDK9 debido a la activación del complejo CDK9/ciclina T/ARN polimerasa II por proteínas víricas tales como VIH-TAT o HTLV-TAX o los trastornos que resultan de una actividad aumentada de la CDK9 debido a la activación de rutas de señalización mitogénicas. La expresión “hiperactividad de CDK9" se refiere a una actividad enzimática aumentada de CDK9 en comparación con la de las células normales no enfermas, o se refiere a una actividad de la CDK9 aumentada que da lugar a una proliferación indeseable de las células o una muerte programada de las células (apoptosis) reducida o insuficiente o mutaciones que dan lugar a una activación constitutiva de CDK9.
La frase “trastorno hiperproliferativo" incluye trastornos que implican la proliferación indeseable o descontrolada de una célula e incluye trastornos en los que hay una muerte programada de las células (apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc. la división de las células y/o para producir la apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma, incluyendo un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o de una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
En el contexto de esta invención, los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, endometriosis, trastornos en el esqueleto, trastornos relacionados angiogénicos o proliferativos de los vasos sanguíneos, hipertensión pulmonar, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células del mesangio, pólipos en el colon, enfermedad poliquística de los riñones, hiperplasia benigna de la próstata (BPH) y tumores sólidos, tales como el cáncer de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de los órganos reproductivos, del tracto digestivo, del tracto urinario, de ojos, de hígado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarco­ mas y leucemias.
Los ejemplos de cánceres de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinomas invasivos ductales, carcinomas invasivos de los lóbulos, carcinomas in situ de los conductos y los carcinomas in situ de los lóbulos y los carcinomas en las mamas de los caninos o de los felinos.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma de las células pulmonares microcíticas y no microcíticas, así como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar, mesotelioma. Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a glioma en el tallo cerebral o en el hipotálamo, astrocitoma cerebelar o cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor en el neuroectodermo o en la glándula pineal.
Los tumores en los órganos reproductivos masculinos incluyen pero no se limitan a cáncer de próstata y de testículo. Los tumores en los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer de endometrio, de cuello uterino, de ovario, de vagina, de vulva así como sarcoma en el útero.
Los tumores en el tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a cáncer de ano, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, de estómago, de páncreas, de recto, de intestino delgado, de glándulas salivales, adenocarcinomas en las glándulas anales y tumores en los mastocitos.
Los tumores en el tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter, de uretra y papilares hereditarios y esporádicos en los riñones.
Los cánceres en los ojos incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas en las células del hígado, con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma en los conductos biliares del hígado) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, cáncer de piel diferentes de los melanomas y tumores en los mastocitos.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cáncer de laringe, de hipofaringe, de nasofaringe, de orofaringe, en los labios y en la cavidad oral, de células escamosas y melanoma oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, rabdomiosarcoma, histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma y leiomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
Los trastornos proliferativos fibróticos, es decir, la formación anormal de matrices extracelulares, que pueden tratarse con los compuestos y los procedimientos de la presente invención incluyen fibrosis pulmonar, aterosclerosis, restenosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de las células del mesangio, incluyendo enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.
Otras afecciones en los seres humanos u otros mamíferos que pueden tratarse administrando un compuesto de la presente invención incluyen crecimiento tumoral, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de las venas de la retina, retinopatía de la premadurez y la degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumática, psoriasis y trastornos bulbosos asociados a la formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide bulboso, eritema multiforme y la dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las vías aéreas o en los pulmones, enfermedades en el tracto gastrointestinal o enfermedades en la vejiga o en los conductos biliares.
Los trastornos mencionados anteriormente se han caracterizado bien en los seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros animales, incluyendo mamíferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención se usan en un procedimiento para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas inducidas por virus. Las enfermedades infecciosas inducidas por virus, incluyendo enfermedades oportunistas, están provocadas por retrovirus, hepadnavirus, virus del herpes, flavivirus y/o adenovirus. En una realización preferida adicional de este procedimiento, los retrovirus se seleccionan de lentivirus y oncorretrovirus, en los que los lentivirus se seleccionan del grupo que comprende: VIH-1, VIH-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV y EIAV, preferentemente VIH-1 o VIH-2, y en los que los oncorretrovirus se seleccionan del grupo de: HTLV-I, HTLV-II o BLV. En una realización preferida adicional de este procedimiento, el hepadnavirus se selecciona de HBV, GSHV o WHV, preferentemente HBV, el virus del herpes se selecciona del grupo que comprende: HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV o HHV 8 , preferentemente HCMV y el flavivirus se selecciona de HCV, virus del Nilo occidental o fiebre amarilla. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) también son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertrofia cardiaca, enfermedad cardiaca congénita en adultos, aneurisma, angina estable, angina inestable, angina de pecho, edema angioneurótico, estenosis en la válvula aórtica, aneurisma aórtico, arritmia, displasia arritmogénica en el ventrículo derecho, arteriosclerosis, deformaciones arteriovenosas, fibrilación atrial, síndrome de Behcet, bradicardia, oclusiones cardiacas, cardiomegalia, cardiomiopatía congestiva, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva, prevención de enfermedad cardiovascular, estenosis en la carótida, hemorragia en el cerebro, síndrome de Churg-Strauss, diabetes, anomalía de Ebstein, complejo de Eisenmenger, embolia debida al colesterol, endocarditis bacteriana, displasia fibromuscular, defectos congénitos en el corazón, enfermedades en el corazón, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades en las válvulas del corazón, ataque cardiaco, hematoma epidural, hematomas subdural, enfermedad de Hippel-Lindau, hiperemia, hipertensión, hipertensión pulmonar, crecimiento hipertrófico, hipertrofia del ventrículo izquierdo, hipertrofia del ventrículo derecho, síndrome hipoplásico en el ventrículo izquierdo , hipotensión, claudicación intermitente, enfermedad isquémica del corazón, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, síndrome medular lateral, prolapso de la válvula mitral con un intervalo QT largo, enfermedad de Moyamoya, síndrome de nodo linfático mucocutáneo, infarto de miocardio, isquemia en el miocardio, miocarditis, pericarditis, enfermedades en los vasos periféricos, flebitis, poliarteritis nodosa, atresia pulmonar, enfermedad de Raynaud, restenosis, síndrome de Sneddon, estenosis, síndrome de la vena cava superior, síndrome X, taquicardia, arteritis de Takayasu, telangiectasia hemorrágica hereditaria, telangiectasis, arteritis temporal, tetralogía de Fallot, tromboangiitis obliterante, trombosis, tromboembolia, atresia tricúspide, venas varicosas, enfermedades vasculares, vasculitis, vasoespasmo, fibrilación ventricular, síndrome de Williams, enfermedad vascular periférica, las úlceras en las piernas y en venas varicosas, trombosis en las venas profundas, síndrome de Wolff-Parkinson-White.
Se prefieren hipertrofia cardiaca, enfermedad cardiaca congénita en adultos, aneurismas, angina, angina de pecho, arritmias, prevención de enfermedad cardiovascular, cardiomiopatías, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, crecimiento hipertrófico, restenosis, estenosis, trombosis y arteriosclerosis.
Una materia objeto adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso como medicamentos.
Una materia objeto adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas en los pulmones, especialmente de los carcinomas de pulmón de células no microcíticas, carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas en la próstata humana independen dientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas en el ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Una materia objeto adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto preferida de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas en los pulmones, especialmente de los carcinomas asociados a las células no pequeñas de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas de pulmón de células no microcíticas, carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas en la próstata humana independen dientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas en el ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Una materia objeto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto preferida de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas en los pulmones, especialmente de los carcinomas asociados a las células no pequeñas de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas de pulmón de células no microcíticas, carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas en la próstata humana independen dientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas en el ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con al menos uno o más principios activos adicionales.
Como se usa en el presente documento la expresión “combinación farmacéutica” se refiere a una combinación de al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención como principio activo junto con al menos un principio activo distinto con o sin ingredientes, vehículos, diluyentes y/o disolventes adicionales.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento la expresión “composición farmacéutica” se refiere a una formulación galénica de al menos un agente farmacéuticamente activo junto con al menos un ingrediente, vehículo, diluyente y/o disolvente adicional.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, particularmente de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas en los pulmones, especialmente de los carcinomas asociados a las células no pequeñas de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas de pulmón de células no microcíticas, carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas en la próstata humana independen dientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas en el ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, particularmente de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas en los pulmones, especialmente de los carcinomas asociados a las células no pequeñas de los pulmones, de los carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas de pulmón de células no microcíticas, carcinomas en la próstata, especialmente de los carcinomas en la próstata humana independen dientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas en el ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como agentes farmacéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales de manera tal que la combinación no provoque efectos secundarios inaceptables. Esta combinación farmacéutica incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral tales como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación separadas.
Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos en fase separados (por ejemplo, secuencialmente).
En particular, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación fija o separada con otros agentes antitumorales tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales derivados de plantas, agentes de terapia hormonal, inhibidores de topoisomerasa, derivados de camptotecina, inhibidores de quinasa, fármacos dirigidos, anticuerpos, interferones y/o modificadores de las respuestas biológicas, compuestos antiangiogénicos y otros drogas antitumorales. Con relación a lo anterior, a continuación se proporciona una lista no limitante de diversos ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención.
• Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, altretamina, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, mafosfamida, bendamustina y mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina y satraplatina;
• Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, octofosfato de citarabina, enocitabina, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfita, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina y vinorelbina;
• Los agentes de terapia hormonal incluyen, pero no se limitan a, exemestano, Lupron, anastrozol, doxercalciferol, fadrozol, formestano, inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, inhibidores de 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa, tales como acetato de abiraterona, inhibidores de 5-alfa reductasa, tales como finasteride y epristeride, antiestrógenos, tales como citrato de tamoxifeno y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol, antiandrógenos, tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex y antiprogesteronas y combinaciones de los mismos;
Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, aquellas seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo, epotilonas, tales como sagopilona, ixabepilona o epotilona B, vinblastina, vinflunina, docetaxel y paclitaxel;
Los agentes citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a, aclarubicina, doxorrubicina, amonafide, belotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecano, irinotecano, topotecano, edotecarina, epimbicina, etopósido, exatecano, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, pirambicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, taflupósido y combinaciones de los mismos; Los agentes inmunológicos incluyen interferones, tales como interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-Ia e interferón gamma-nI y otros agentes para potenciar el sistema inmune, tales como L19-IL2 y otros derivados de IL2, filgrastim, lentinano, sizofilano, TeraCys, ubenimex, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, vacuna del melanoma (Corixa), molgramostim, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, vimlizina, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab y Provenge; vacuna del melanoma de Merial
Los modificadores de las respuestas biológicas que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células tisulares para dirigirlas hacia tener actividad antitumoral; tales agentes incluyen, por ejemplo, krestina, lentinano, sizofirano, picibanil, ProMune y ubenimex;
Los compuestos antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, acitretina, aflibercept, angiostatina, aplidina, asentar, axitinib, recentina, bevacizumab, brivanib, alaninat, cilengtide, combretastatina, DAST, endostatina, fenretinida, halofuginona, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, escualamina, sunitinib, telatinib, talidomida, ukraína y vitaxina;
Los anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, oregovomab y alemtuzumab;
Inhibidores del VEGF tales como, por ejemplo, sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentina, axitinib, afli­ bercept, telatinib, alaninato de brivanib, vatalanib, pazopanib, ranibizumab; Palladia
Inhibidores del EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib y Zactima;
Inhibidores de HER2 tales como, por ejemplo, lapatinib, tratuzumab y pertuzumab;
Inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, temsirolimus, sirolimus/rapamicina y everolimus;
Inhibidores de c-Met;
Inhibidores de PI3K y AKT;
Inhibidores de CDK tales como roscovitina y flavopiridol;
Inhibidores de los puntos de verificación en el ensamblaje de los husos y agentes antimitóticos dirigidos tales como inhibidores de PLK, inhibidores de Aurora (por ejemplo, hesperadina), inhibidores de quinasas de los puntos de verificación e inhibidores de KSP;
Inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, panobinostat, vorinostat, MS275, belinostat y LBH589;
Inhibidores de HSP90, inhibidores de HSP70;
Inhibidores del proteasoma tales como bortezomib y carfilzomib;
Inhibidores de serina/treonina quinasa que incluyen inhibidores de MEK (tales como RDEA 119) e inhibidores de Raf tales como sorafenib;
Inhibidores de farnesil transferasa tales como, por ejemplo, tipifarnib;
Inhibidores de tirosina quinasa que incluyen, por ejemplo, dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, mesilato de imatinib, alaninato de brivanib, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, lapatinib, tratuzumab, pertuzumab, inhibidores de c-Kit; Palladia, masitinib
Agonistas de los receptores de vitamina D;
Inhibidores de la proteína Bcl-2 tales como obatoclax, oblimersen sódico y gosipol;
Antagonistas del receptor del conjunto de diferenciación 20 tales como, por ejemplo, rituximab;
Inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como, por ejemplo, gemcitabina;
Agonistas del receptor de los ligandos que inducen apoptosis de necrosis tumoral 1 tales como, por ejemplo, mapatumumab;
Antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina tales como, por ejemplo, rEV598, xaliprode, clorhidrato de palonosetrona, granisetrón, zindol y AB-1001;
Inhibidores de integrina que incluyen los inhibidores de integrina alfa 5-beta 1, tales como, por ejemplo, E7820, JSM 6425, volociximab y endostatina;
Antagonistas de los receptores de andrógenos incluyendo, por ejemplo, decanoato de nandrolona, fluoximesterona, Android, Prost-aid, andromustina, bicalutamida, flutamida, apo-ciproterona, apo-flutamida, acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, acetato de ciproterona y nilutamida;
Inhibidores de la aromatasa tales como, por ejemplo, anastrozol, letrozol, testolactona, exemestano, aminoglutetimida y formestano;
Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
Otros agentes anticancerosos incluyendo, por ejemplo, alitretinoina, ampligén, atrasentán, bexaroteno, bortezomib, bosentán, calcitriol, exisulind, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparraginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, velcade, nitrato de galio, canfosfamidala darinaparsina y tretinoína.
Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse en el tratamiento de cáncer junto con una terapia de radiación y/o intervención quirúrgica.
Generalmente, el uso de los agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o una composición de la presente invención servirá para:
(1 ) rendir mejor efectividad reduciendo el crecimiento de un tumor o incluso eliminando el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2 ) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que esté bien tolerado por el paciente con menos complicaciones farmacológicas que las observadas con quimioterapias de agente único y ciertas terapias combinadas distintas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de tipos de cáncer diferentes en mamíferos, especialmente humanos,
(5) proporcionar una tasa de respuesta más alta entre los pacientes tratados,
(6 ) proporcionar un tiempo de supervivencia más largo entre pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia convencionales,
(7) proporcionar un tiempo más largo para el avance del tumor y/o
(8) rendir resultados de efectividad y tolerabilidad al menos tan buenos como aquellos de los agentes usados solos, en comparación con casos en los que otras combinaciones de agentes anticáncer producen efectos antagonistas.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse, como tales o en composiciones, en investigación y diagnóstico o como patrones de referencia y similares, que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, pueden administrarse por una vía apropiada, tales como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica, o como un implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invención en formas de aplicación apropiadas.
Son adecuadas para la administración oral las formas de administración que funcionan como se describe en la técnica anterior y administran los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en formas modificadas, que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (recubiertos o no recubiertos, por ejemplo comprimidos provistos con recubrimientos entéricos o recubrimientos cuya disolución se retrasa o que son insolubles y que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas, películas/liofilizados (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, gránulos en suspensión, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
Puede tener lugar una administración parenteral evitando una etapa de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, entre otros, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Algunos ejemplos adecuados para otras vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, inhaladores, nebulizadores), gotas nasales/soluciones/pulverizadores; comprimidos a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los ojos o los oídos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como yesos, por ejemplo), leche, pastas, espumas, polvos, implantes o endoprótesis vasculares.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en las formas de administración citadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida en sí misma mezclando con adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos adyuvantes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato sódico, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos o naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y agentes para enmascarar el sabor y/o el aroma.
La presente invención proporciona adicionalmente medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o más coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y su uso para los fines mencionados anteriormente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a humanos o animales, pueden darse por sí solos o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 % al 99,5 % (más preferentemente del 0,5 % al 90 %) del principio activo en combinación con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) y/o la composición farmacéutica de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la materia. Los niveles de dosificación reales y la duración de la administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención podrán modificarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular sin que sea tóxica para el paciente.
Materiales y procedimientos:
Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, las proporciones de las diluciones y los datos de concentración de las soluciones líquido/líquido están en cada caso basadas en volumen.
Los ejemplos se analizaron en ensayos biológicos seleccionados una o más ocasiones. Cuando se ensayaron más de una vez, los datos se informaron como valores promedio o bien valores de la mediana, en los que
• el valor promedio, también denominado el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de veces ensayado y
• el valor de la mediana es número de en medio en el grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaron más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o los valores de la mediana, calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de ensayar uno o más lotes sintéticos.
Las propiedades farmacológicas in vitro de los compuestos pueden determinarse de acuerdo con los siguientes ensayos y procedimientos.
Vale destacar que, en los ensayos de CDK9 descritos a continuación la potencia de resolución está limitada por la concentración de las enzimas, el límite inferior para la CI50 es de aproximadamente 1-2 nM en el ensayo de CDK9 en de alto ATP y de 2-4 nM en el ensayo de CDK9 de bajo ATP. Para compuestos que exhiben una CI50 en este intervalo, la afinidad verdadera por CDK9, y de esta manera, la selectividad por la CDK9 sobre la CDK2, pueden ser incluso más alta, es decir, para estos compuestos los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la tabla 2 más adelante, son valores mínimos, podrían ser incluso más altos.
1a. Ensayo quinasa CDK9/CycT1
La actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo TR-FRET de CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes párrafos:
Se adquirieron CDK9 y una ciclina T1 humanas recombinantes de longitudes completas marcadas con His expresadas en células de insectos y purificadas por cromatografía de afinidad Ni-NTA, de Invitrogen (N.° de cat. PV4131). Como sustrato para la reacción con la quinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen negra (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 |jl de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó a 22 °C durante 15 minutos para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba y la enzima antes del inicio de la reacción con la quinasa. Después, la reacción con la quinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución de adenosín-tri-fosfato (ATP 16,7 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 10 jM ) y sustrato (1,67 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 1 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó a 22 °C durante un tiempo de reacción de 25 min. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligió apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 1 jg/ml. La reacción se inactivó mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [N.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto
AD0077) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. De esta manera, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector de HTRF, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = inhibición del 0 %, todos los demás componentes pero no enzima = inhibición del 100 %). Habitualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtitulación, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 |jM a 0,1 nM (20 |jM, 5,9 |jM, 1,7 |jM, 0,51 |jM, 0,15 |jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones se preparó por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO a través de diluciones en serie de 1:3,4) con valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon a través de un ajuste de 4 parámetros en un software local.
1b. Ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en alto ATP
Se cuantificó la actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención en una concentración alta de ATP después de la preincubación de la enzima y compuestos de prueba empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes párrafos:
Se adquirieron CDK9 y una ciclina T1 humanas recombinantes de longitudes completas marcadas con His expresadas en células de insectos y purificadas por cromatografía de afinidad Ni-NTA, de Invitrogen (N.° de cat. PV4131). Como sustrato para la reacción con la quinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania). Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen negra (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 jil de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó a 22 °C durante 15 minutos para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba y la enzima antes del inicio de la reacción con la quinasa. Después, la reacción con la quinasa se inició mediante la adición de 3 jil de una solución de adenosín-tri-fosfato (ATP 3,3 jiM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 2 mM) y sustrato (1,67 j M => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 1 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó a 22 °C durante un tiempo de reacción de 25 min. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligió apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 0,5 jg/ml. La reacción se inactivó mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL6650,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [N.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. De esta manera, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector de HTRF, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = inhibición del 0 %, todos los demás componentes pero no enzima = inhibición del 100 %). Habitualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtitulación, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM , 0,51 jM , 0,15 jM , 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones se preparó por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO a través de diluciones en serie de 1:3,4) con valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon a través de un ajuste de 4 parámetros en un software local.
2a. Ensayo de quinasa CDK2/CycE
Se cuantificó la actividad inhibitoria de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención empleando el ensayo de TR-FRET para CDK2/CycE como se describe en los siguientes párrafos:
Se adquirieron proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en células de insectos (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad Glutatión-Sefarosa, de ProQuinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reacción con la quinasa, se usó el péptido biotinilado biotina-TtdsYISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen negra (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 |jl de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó a 22 °C durante 15 minutos para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba y la enzima antes del inicio de la reacción con la quinasa. Después, la reacción con la quinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución de adenosín-tri-fosfato (ATP 16,7 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 10 jM ) y sustrato (1,25 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 0,75 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó a 22 °C durante un tiempo de reacción de 25 min. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligió apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 130 jg/ml. La reacción se inactivó mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [N.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. De esta manera, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector de HTRF, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = inhibición del 0 %, todos los demás componentes pero no enzima = inhibición del 100 %). Habitualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtitulación, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM , 0,51 jM , 0,15 jM , 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones se preparó por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO a través de diluciones en serie de 1:3,4) con valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon a través de un ajuste de 4 parámetros en un software local.
2b. Ensayo de quinasa CDK2/CycE en alto ATP:
Se cuantificó la actividad inhibitoria de CDK2/CycE de compuestos de la presente invención en adenosín-tri-fosfato (ATP) 2 mM empleando el ensayo de TR-FRET (TR-FRET = transferencia de energía de fluorescencia con resolución temporal) para CDK2/CycE como se describe en los siguientes párrafos.
Se compraron proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en células de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad con glutatión-sefarosa, de ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reacción de la quinasa se usó el péptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal en forma de amida) que pudo comprarse por ejemplo de la compañía JERINI peptide technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen negra (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 j l de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó a 22 °C durante 15 minutos para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba y la enzima antes del inicio de la reacción con la quinasa. Después, la reacción con la quinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución de adenosín-tri-fosfato (ATP 3,33 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 2 mM) y sustrato (1,25 jM => la conc. final en el volumen del ensayo de 5 j l es 0,75 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó a 22 °C durante un tiempo de reacción de 25 min. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligió apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 15 jg/ml. La reacción se inactivó mediante la adición de 5 j l de una solución de los reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [N.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albúmina de suero bovino en HEPES 100 mM, pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, la cantidad del sustrato fosforilado se evaluó mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. De esta manera, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector de HTRF, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = inhibición del 0 %, todos los demás componentes pero no enzima = inhibición del 100 %). Habitualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtitulación, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 |jM a 0,1 nM (20 |jM, 5,9 |jM, 1,7 |jM, 0,51 |jM, 0,15 |jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones se preparó por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO a través de diluciones en serie de 1:3,4) con valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon a través de un ajuste de 4 parámetros en un software local.
3. Ensayo de proliferación:
Se colocaron en placa células tumorales cultivadas (HeLa, células de tumor cervical humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, células de carcinoma de pulmón células no microcíticas, ATCC HTB-177; A2780, células de carcinoma de ovario humano, ECACC n.° 93112519; DU 145, células de carcinoma de próstata humano independiente de hormona, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma cervical humano resistentes a múltiples fármacos, EPO-GmbH Berlín; Caco-2, células de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, células de melanoma de ratón, ATCC CRL-6475) a una densidad de 5.000 células/pocillo (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa), 2.500 células/pocillo (A2780), 1.500 células/pocillo (Caco-2), o 1.000 células/pocillo (B16F10) en una placa para microtitulación de 96 pocillos en 200 |jl de sus respectivos medios de crecimiento suplementados con 10 % de suero fetal bovino. Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero) se tiñeron con violeta cristalino (véase la descripción más adelante), mientras que el medio de las otras placas fue cambiado por un medio de cultivo fresco (200 jil), al cual se añadieron las sustancias de prueba en diversas concentraciones (0 jM y un intervalo de entre 0,001 y 10 jM). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de prueba. La proliferación celular se determinó tiñendo las células con violeta cristalino: las células se fijaron añadiendo 20 jl/punto de medición de una solución de aldehido glutárico al 11 % a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de someter las células fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. Las células se colorearon añadiendo 100 jl/punto de medición de una solución de violeta cristalino al 0,1 % (pH 3,0). Después de someter las células coloreadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. El colorante se disolvió añadiendo 100 jl/punto de medición de una solución de ácido acético al 10 %. La extinción se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en la cantidad de células, en porcentaje, se calculó por normalización de los valores medidos a los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0 % y la extinción en las células sin tratar (0 jM ) (= 100 %). Los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros. Se sembraron células de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) a una densidad de 5.000 células/pocillo en una placa para microtitulación de 96 pocillos en 100 j l de medio de crecimiento suplementado con 10 % de suero fetal bovino. Después de 24 horas, se determinó la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), a la vez que se añadieron 50 jil de medio que contenía el compuesto de prueba a los pocillos de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo de 0,001 - 10 jM y controles de DMSO). Se evaluó la viabilidad celular después de una exposición de 72 horas con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros de datos de medida que fueron normalizados a células tratadas con vehículo (DMSO) (=100 %) y lecturas de medidas tomadas inmediatamente antes de la exposición al compuesto (=0 %).
4. Ensayo de solubilidad de matraz agitado en equilibrio:
4a) Determinación de alto rendimiento de solubilidad acuosa de fármaco (100 mmolar en DMSO)
El procedimiento de detección de alto rendimiento para determinar la solubilidad acuosa de fármacos se basa en: Thomas Onofrey y Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility, http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db 77/$FILE/AN1731EN00.pdf
El ensayo se llevó a cabo en un formato de placa de 96 pocillos. Cada pocillo se cargó con un compuesto individual. Todas las etapas de pipeteado se realizaron usando una plataforma robot.
Se concentraron 100 j l de una solución de fármaco 10 mmolar en DMSO por medio de una centrifugación al vacío y se resolvió en 10 j l de DMSO. Se añadieron 990 j l de tampón fosfato pH 6,5. El contenido de DMSO suma al 1 %. La placa de multititulación se colocó en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Se transfirieron 150 j l de la suspensión a una placa de filtración. Después de la filtración usando un recolector al vacío el filtrado se diluyó 1:400 y 1:8000. Una segunda placa de microtitulación con 20 j l de una solución de fármaco 10 mM en DMSO sirvió para la calibración. Se prepararon dos concentraciones (0,005 jM y 0,0025 mM) por dilución en DMSO/agua 1:1 y se usaron para la calibración. Las placas de filtrado y calibrado se cuantificaron por HPLC-m s /m s .
Productos químicos:
Preparación de tampón fosfato 0,1 M pH 6,5:
Se disolvieron 61,86 g de NaCl y 39,54 mg de KH2PO4 en agua y se llevó el volumen hasta 1 l. La mezcla se diluyó 1:10 con agua y el pH se ajustó en 6,5 mediante NaOH.
Materiales:
Placa Millipore MultiScreenHTs-HV de 0,45 pm
Las condiciones Cromatográficas fueron como sigue:
Columna de HPLC: Ascentis Express C182,7 pm 4,6 mm x 30 mm Volumen de inyección: 1 pl
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: Agua/0,05 % de HCOOH
B: Acetonitrilo/0,05 % de HCOOH
0 min ^ 95 % de A 5 % de B
0,75 min ^ 5 % de A 95 % de B
2.75 min ^ 5 % de A 95 % de B
2.76 min ^ 95 % de A 5 % de B
3 min ^ 95 % de A 5 % de B
Las áreas de inyecciones de las muestra y calibración se determinaron mediante el uso de software de espectrometría de masas (AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3 y Analyst 1.6.1). El cálculo del valor de la solubilidad (en mg/l) se ejecutó con una macro para Excel desarrollada por los presentes inventores.
4b) Solubilidad termodinámica en agua a partir de polvo
Se determinó la solubilidad termodinámica de compuestos en agua por un procedimiento en matraz con agitación en equilibrio (véase por ejemplo: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276­ 286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 horas para asegurar que se alcanzara el equilibrio. La solución se centrifugó para retirar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración de patrón. Para preparar la muestra, se pesaron 2 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se añadió 1 ml de tampón fosfato pH 6,5. La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se centrifugó la solución. Para preparar la muestra para la calibración de patrón, se disolvieron 2 mg de la muestra sólida en 30 ml de acetonitrilo. Después de someter a ultrasonidos la solución se diluyó con agua hasta 50 ml. Se cuantificaron la muestra y los patrones por HPLC con detección UV. Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección (5 y 50 pl) por triplicado. Se hicieron tres volúmenes de inyección (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el patrón.
Condiciones cromatográficas:
Columna de HPLC: Xterra MS C182,5 pm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3x5 pl y 3x50 pl
Patrón: 5 pl, 10 pl, 20 pl
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: Agua/0,01 % de TFA
B: Acetonitrilo/0,01 % de TFA
0 min ^ 95 % de A 5 % de B
0-3 min ^ 35 % de A 65 % de B, gradiente lineal
3-5 min ^ 35 % de A 65 % de B, isocrático
5-6 min ^ 95 % de A 5 % de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cercana al máximo de absorción (entre 200 y 400nm)
Las áreas de inyecciones de la muestra y el patrón así como el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron con el uso de software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
4c) Solubilidad termodinámica en tampón citrato a pH 4
Se determinó la solubilidad termodinámica mediante un procedimiento de matraz agitado en equilibrio [Bibliografía: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods en: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 h para asegurarse que se ha alcanzado el equilibrio. La solución se centrifugó para retirar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración de patrón.
Para preparar la muestra, se pesaron 1,5 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se añadió 1 ml de tampón citrato a pH 4. Se puso la suspensión en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Se centrifugó la solución después de eso. Para preparar la muestra para la calibración de patrón, se disolvieron 0,6 mg de muestra sólida en 19 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Después de someter a ultrasonidos, se llevó la solución a 20 ml con acetonitrilo/agua 1 :1.
Se cuantificaron la muestra y los patrones por HPLC con detección UV. Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección (5 y 50 |jl) por triplicado. Se hicieron tres volúmenes de inyección (5 |jl, 10 |jl y 20 |jl) para el patrón.
Productos químicos:
Tampón citrato a pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 l de tampón que consiste en 11,768 g de ácido cítrico,
4,480 g de hidróxido sódico, 1,604 g de cloruro de hidrógeno)
Las condiciones cromatográficas fueron como sigue:
Columna de HPLC: Xterra MS C182,5 jim 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3x5 jl y 3x50 jl
Patrón: 5 jil, 10 jil, 20 jil
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: Agua/0,01 % de TFA
B: Acetonitrilo/0,01 % de TFA
0 min 95 % de A 5 % de B
0-3 min 35 % de A 65 % de B, gradiente lineal
3-5 min 35 % de A 65 % de B, isocrático
5-6 min 95 % de A 5 % de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cercana al máximo de absorción (entre 200 y 400nm)
Las áreas de inyecciones de muestras y patrón así como también el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron mediante el uso de software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
Las áreas de inyecciones de muestras y patrón así como también el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron mediante el uso de software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
5. Ensayo de permeación de Caco-2:
Se sembraron células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células/pocillo sobre placas de inserto de 24 pocillos, de 0,4 jim de tamaño de poro, y se cultivaron durante 15 días en medio DMEM suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 jg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoácidos no esenciales (100 x). Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de ejecutar el ensayo de permeación, se reemplazó el medio de cultivo por un tampón de transporte de hepescarbonato sin FCS (pH 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se predisolvieron en DMSO y se añadieron al compartimento apical o bien basolateral a una concentración final de 2 jM tampón de transporte. Se tomaron muestras antes y después de 2 h de incubación a 37 °C de ambos compartimentos. El análisis del contenido de compuesto se efectuó después de una precipitación con metanol mediante análisis por LC/MS/MS. La permeabilidad (Papp) se calculó en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
En la que Vr es el volumen del medio en la recámara receptora, Po es el área determinada para los picos o la altura que alcanzó el fármaco de ensayo en la cámara donante a t = 0, S la superficie de la monocapa, P2 es el área de los picos medida del fármaco de ensayo en la cámara aceptora después de 2 h de incubación y t es la duración de la incubación. La proporción del flujo de salida entre el compartimiento basolateral (B) y el compartimiento apical (A) se calculó dividiendo la Papp B-A por la Papp A-B. Además, se calculó la recuperación compuesto.
6. Investigación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata
Los hepatocitos de ratas Wistar Han se aislaron de acuerdo con un procedimiento de perfusión con 2 etapas. Después de la perfusión, se retiró cuidadosamente el hígado de la rata: se abrió la cápsula del hígado y se agitaron suavemente los hepatocitos en una placa de Petri con un medio E de Williams enfriado con hielo (adquirido en Sigma Aldrich Life Science, St. Louis, MO). La suspensión de células resultante se filtró a través de un tamiz estéril en tubos Falcon de 50 ml y se centrifugó a 50 x G, a temperatura ambiente durante 3 minutos. El sedimento celular se suspendió nuevamente en 30 ml del WME y se sometió a dos centrifugaciones a 100 x G a través de un gradiente de Percoll®. Los hepatocitos se lavaron nuevamente con un medio E de Williams (WME) y se suspendieron nuevamente en un medio que contenía 5 % de suero fetal bovino (FCS, adquirido en Invitrogen, Auckland, NZ). La viabilidad de las células se determinó sobre la base de una exclusión con azul de tripano.
Para el ensayo de estabilidad metabólica las células hepáticas se distribuyeron en viales de vidrio que contenían WME al 5 % de FCS a una densidad de 1,0 x 106 células vitales por ml. El compuesto de ensayo se añadió en una concentración final de 1 |jM. Durante la incubación, las suspensiones de hepatocitos se agitaron de manera continua y se tomaron alícuotas a 2, 8 , 16, 30, 45 y 90 minutos, a las que se añadieron inmediatamente volúmenes idénticos de acetonitrilo frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante la noche, después se centrifugaron posteriormente a 3000 rpm durante 15 minutos y se analizó el sobrenadante mediante el uso de un sistema de HPLC 1200 de Agilent con una detección basada en un procedimiento de LCMS/MS.
La vida media de los compuestos de ensayo fue determinada a partir de la representación de concentración-tiempo. A partir de la vida media, se calcularon las eliminaciones intrínsecas. Junto con los parámetros adicionales flujo de la sangre en el hígado, cantidad de células hepáticas in vivo e in vitro, y calculó la biodisponibilidad oral máxima (Fmax) usando los siguientes parámetros de escala: Flujo de sangre en el hígado (rata) - 4,2 l/h/kg; peso específico del hígado - 32 g/kg de peso corporal de rata; células hepáticas in vivo - 1,1 x 108 células/g de hígado, células hepáticas in vitro - 0,5 x 106/ml.
7. Análisis farmacocinético in vivo en ratas
Para los experimentos farmacocinéticos in vivo los compuestos de ensayo se administraron en ratas Wistar macho por vía intravenosa a dosis de 0,3 a 1 mg/kg formulado como soluciones que usan plasma de rata o bien con solubilizantes como el PEG400 en cantidades bien toleradas.
Para la farmacocinética después de la administración intravenosa se administraron los compuestos de ensayo como un bolo intravenoso y se tomaron muestras de sangre a 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la dosificación. En función de la vida media esperada, se tomaron muestras adicionales en puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 48 h, 72 h). La sangre se recolectó en tubos con litio-heparina (Monovetten®, de Sarstedt) y se centrifugó a 3000 rpm durante 15 minutos. Se tomó una alícuota de 100 j l del sobrenadante (plasma) y se precipitó mediante la adición de 400 j l de acetonitrilo enfriado con hielo y se congeló a -20 °C durante la noche. Posteriormente se descongelaron las muestras y se centrifugaron a 3000 rpm, a 4 °C durante 20 minutos. Se tomaron alícuotas de los sobrenadantes para el ensayo analítico usando un sistema de HPLC Agilent 1200 con detección LCMS/MS. Los parámetros PK se calcularon con un análisis no compartimentalizado usando un software de cálculo de PK.
Parámetros PK derivados de los perfiles de concentración-tiempo después de administración intravenosa: CLplasma: eliminación total en plasma del compuesto de ensayo (en l/kg/h); CLsangre: eliminación total en sangre del compuesto de ensayo: CLplasma*Cp/Cb (en l/kg/h) siendo Cp/Cb proporción de las concentraciones en plasma y en sangre, AUCnorm: área bajo la curva de concentración-tiempo desde t = 0 h hasta el infinito (extrapolada) dividida por la dosis administrada (en kg*h/l); t-i :^ vida media terminal (en h).
8. Resonancia de plasmón superficial PTEFb
Definiciones
La expresión “resonancia de plasmón superficial”, como se usa en el presente documento, se refiere a un fenómeno óptico que posibilita el análisis de las asociaciones reversibles entre las moléculas biológicas en una matriz biosensora en tiempo real, por ejemplo, usando el sistema Biacore® (GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suecia). Biacore® usa las propiedades ópticas de resonancia de plasmón superficial (SPR) para detectar alteraciones en el índice de refracción de un tampón, que cambia conforme las moléculas en solución interactúan con la diana inmovilizada en la superficie. En resumen, las proteínas se unen covalentemente a la matriz de dextrano a una concentración conocida y un ligando para la proteína se inyecta a través de la matriz de dextrano. La luz infrarroja cercana, dirigida hacia el lado opuesto de la superficie del chip sensor, se refleja y también induce una onda evanescente en la película de oro, lo cual a su vez, provoca una disminución en la intensidad de la luz reflejada en un ángulo particular conocido como el ángulo de resonancia. Si se altera el índice de refracción en la superficie del chip sensor (por ejemplo, por la unión del compuesto a la proteína unida) se produce un desplazamiento en el ángulo de resonancia. Este desplazamiento de ángulo puede medirse. Estos cambios se muestran con respecto al tiempo a lo largo del eje y de un sensorgrama, que representa la asociación y la disociación de cualquier reacción biológica.
El término “Kd ”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a la constante de disociación en el equilibrio de un complejo de compuesto particular/proteína diana.
El término “Koff”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a la velocidad de disociación, es decir, la constante de velocidad de disociación de un complejo de compuesto particular/proteína diana.
La expresión “tiempo de residencia diana”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a la inversa de la constante de la velocidad de disociación (1 /Koff) de un complejo de compuesto particular/proteína diana.
Para descripciones adicionales véase:
Jonsson, U., y col., 1993, Ann. Biol. Clin., 51(1): 19-26
Johnsson, B., y col., Anal. Biochem., 1991, 198(2): 268-77
Day, Y., y col., Protein Science, 2002, 11, 1017-1025
Myskza, D. G., Anal, Biochem., 2004, 329, 316-323
Tummino y Copeland, Biochemistry, 2008, 47(20): 5481-5492
Actividad biológica
La actividad biológica (por ejemplo, como inhibidores de PETFb) de los compuestos de acuerdo con la invención puede medirse usando el ensayo de SPR descrito.
El nivel de actividad exhibido por un compuesto dado en el ensayo de SPR puede definirse en términos del valor Kd , y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de Kd de menos de 1 micromolar, más preferentemente menos de 0,1 micromolar.
Adicionalmente, el tiempo de residencia como su diana de un compuesto dado puede definirse en términos del tiempo de residencia diana (TRT) y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de TRT de más de 10 minutos, más preferentemente de más de 1 hora.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención de unirse al PTEFb humano puede determinarse usando resonancia de plasmón superficial (SPR). Los valores de Kd y de koff pueden medirse usando un instrumento Biacore® T200 (de GE Healthcare, Uppsala, Suecia).
Para las mediciones de SPR, se inmoviliza un PTEFb recombinante humano (proteína quinasa activa recombinante humana CDK9/Ciclina T1 adquirida de ProQinase, Friburgo, Alemania) usando acoplamiento de aminas convencional (Johnsson, B., y col., Anal. Biochem., 1 de noviembre de 1991, 198 (2): 268-77). En resumen, se activan chips biosensores con dextrano carboximetilado (CM7, GE Healthcare) con clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. El PTEFb humano se diluye en HBS-EP+ 1x (de GE Healthcare) en 30 pg/ml y se inyecta en la superficie del chip activado. Posteriormente, se inyecta una mezcla 1:1 de una solución 1 M de etanolamina-HCl (GE Healthcare) y HBS-EP 1x para bloquear los grupos que no han reaccionado, lo que da como resultado aproximadamente 4000 unidades de respuesta (RU) de la proteína inmovilizada. Se genera una superficie de referencia por medio de un tratamiento con NHS-EDC y etanolamina-HCl. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido al 100 % (DMSO, de Sigma-Aldrich, Alemania) hasta alcanzar una concentración de 10 mM y posteriormente se diluye en tampón de ejecución (HBS-EP+ 1x pH 7,4, [generado a partir de Tampón HBS-EP+ 10x (GE Healthcare): HEPES 0,1 M, NaCl 1,5 M, EDTA 30 mM y 0,5 % v/v de Tensioactivo P20], 1 % v/v de DMSO). Para las mediciones cinéticas, se inyecta una serie de diluciones de cuatro veces del compuesto (0,39 nM a 100 nM) sobre la proteína inmovilizada. Se mide la cinética de unión a 25 °C con un caudal de 50 pl/minuto en tampón de ejecución. Las concentraciones de compuesto se inyectan durante 60 s seguido de un tiempo de disociación de 1800 s. Los sensogramas resultantes tienen doble referencia contra la superficie de referencia así como contra inyecciones de blanco.
Los sensogramas con una referencia doble se ajustan a un mecanismo de reacción 1:1 simple y reversible de Langmuir como se implementa en el software de evaluación Biacore® T2002.0 (GE Healthcare). Cuando no se ha producido una disociación completa de un compuesto al final de la fase de disociación, se ajusta el parámetro Rmax (la respuesta en la saturación) como la variable local. En los casos restantes, se ajusta la Rmax como la variable global.
Ejemplos preparativos
Síntesis de los compuestos
Las síntesis de los compuestos macrocíclicos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención preferentemente se lleva a cabo de acuerdo con las secuencias sintéticas generales como se muestran que se detallan en los Esquemas 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c, 4 y 5.
Además de dichas rutas que se describen más adelante, también pueden usarse otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento común general de una persona experta en la materia de la síntesis orgánica. El orden de las transformaciones que se ejemplifican en los siguientes Esquemas por lo tanto no tiene la intención de ser limitante y las etapas de síntesis apropiadas de los diferentes esquemas pueden combinarse para formar secuencias adicionales de síntesis. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y/o R5 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal, sustitución u otras reacciones conocidas por una persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite otras interconversiones de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por una persona experta en la materia (véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley 2006). Los ejemplos específicos se describen en los párrafos posteriores. Además, es posible que dos o más etapas sucesivas puedan realizarse sin que se realice un tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo una reacción “en un solo recipiente”, como es bien conocido por una persona experta en la materia.
La geometría del resto sulfoximina hace quirales a algunos de los compuestos de fórmula general (I). La separación de las sulfoximinas racémicas en sus enantiómeros puede conseguirse mediante procedimientos conocidos por una persona experta en la materia, preferentemente por medio de HPLC preparativa en fase estacionaria quiral.
Las síntesis de los derivados de piridina de fórmulas (8), (9), (10), (11) y (12), todos los cuales constituyen subconjuntos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, preferentemente se lleva a cabo de acuerdo con las secuencias generales que se detallan en los Esquemas 1a, 1b y 1c.
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Los esquemas 1a, 1b y 1c, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indican la preparación de compuestos macrocíclicos a base de piridinas de fórmulas (8), (9), (10), (11) y (12) a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1; N.° CAS 884494-49-9). Dicho material de partida (1) se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2), en el cual R3 y R4 son como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (3). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster de ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R = -CH(CH3)2), preferentemente un éster derivado de pinacol en el cual el intermedio ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
Dicha reacción de acoplamiento está catalizada por catalizadores de paladio, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd (PPh^M, tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paladio(Il) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Pd(dppf)Ch).
La reacción se lleva a cabo preferentemente en una mezcla de un disolvente tal como el 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol y agua y en presencia de una base tales como carbonato potásico, bicarbonato sódico o fosfato potásico (revisión en D. G. Hall, Boronic Acids, 2005, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, y en las referencias citadas en la misma).
La reacción se realiza a temperaturas que varían de temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C) hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción puede realizarse a temperaturas por encima del punto de ebullición usando tubos a presión y un horno microondas. La reacción preferentemente se completa después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (3) se convierte en un compuesto de fórmula (4). Esta reacción puede llevarse a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N véase por ejemplo: a) L. Jiang y S. L., Buchwald, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición, ed: A. de Meijere y F. Diederich, Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de bis(trimetilsilil)amida de litio, tris(dibencilidenacetona) de di-paladio(0) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-bifenilo en THF. Las reacciones se ejecutan preferentemente en una atmósfera de argón durante 3-24 horas a 60 °C en un baño de aceite.
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (4) se convierte en un compuesto de fórmula (5), por medio de la escisión del éter metílico presente en los compuestos de fórmula (4).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tribromuro de boro en DCM. Las reacciones preferentemente se ejecutan durante 1-24 horas a 0 °C hasta temperatura ambiente.
En la cuarta etapa, un compuesto de fórmula (5) se acopla con un compuesto de fórmula (6 ), en el cual R1, R2 y L son como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (7). Esta reacción puede llevarse a cabo mediante una reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo: a) K.C.K, Swamy y col., Chem. Rev., 2009, 109, 2551).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en THF. Las reacciones preferentemente se ejecutan durante 1-24 horas a 0 °C hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (6 ) pueden prepararse como se indica en el Esquema 2, más adelante.
En la quinta etapa, un compuesto de fórmula (7) se convierte en un macrociclo de fórmula (8 ). Esta reacción de ciclado puede llevarse a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada con paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N véase por ejemplo: a) L. Jiang y S. L., Buchwald, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición, ed. A. de Meijere y F. Diederich, Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de éter metilterbutílico de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-bifenilo como catalizador y ligando y un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, preferentemente fosfato potásico, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente basado en una carboxamida, que preferentemente toma la una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmósfera de argón durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno microondas o en un baño de aceite.
La oxidación de un tioéter de fórmula (8) da el sulfóxido correspondiente de fórmula (9). La oxidación puede realizarse de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) M. H. Ali y col., Synthesis, 1997, 764; (b) M. C. Carreno, Chem. Rev., 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6 , 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev., 2003, 103, 3651).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro(III).
La iminación de un sulfóxido de fórmula (9) da la sulfoximina no sustituida correspondiente de fórmula (10). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de sodio y ácido sulfúrico en triclorometano o DCM a 45 °C (véase, por ejemplo: a) H. R. Bentley y col., J. Chem. Soc., 1952, 1572; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 6594; c) Satzinger y col., Angew. Chem., 1971, 83, 83).
Las sulfoximinas W-protegidas de fórmula (10) (R5 = H) pueden convertirse además en derivados W-funcionalizados de fórmula (11). Hay múltiples procedimientos para la preparación de sulfoximinas W-funcionalizadas por la funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: véase por ejemplo: a) U. Lücking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilación: véase por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118.
- Arilación: véase por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking y col., WO 2007/71455.
- Reacción con isocianatos: véase por ejemplo: a) V.J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R.
Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking y col., US2007/0191393.
- Reacción con sulfonilcloruros: véase por ejemplo: a) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R.
Johnson y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig y col., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lücking y col., US2007/191393.
- Reacción con cloroformiatos: véase por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am.
Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking y col., WO 2005/37800.
- Reacción con bromocianato: véase por ejemplo: a) D.T. Sauer y col., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C.
Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking y col., WO 2011/29537.
Los tioéteres de fórmula (8) también pueden oxidarse a las sulfonas correspondientes de fórmula (12). La oxidación puede prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3519).
Los compuestos de fórmula (6 ), en la que R1, R2 y L son como se los ha definido para el compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2, por ejemplo, a partir de un derivado de ácido 2,6-dicloroisonicotínico de fórmula (13), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), que se reduce al piridinmetanol correspondiente de fórmula (14), por medio de reducción. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de sulfanodiildimetano - borano (complejo 1:1) en tetrahidrofurano.
Los derivados del ácido isonicotínico de fórmula (13) y ésteres de los mismos, son bien conocidos para la persona experta en la materia y suelen estar disponibles en el mercado.
En una segunda etapa, el piridinmetanol de fórmula (14) se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula (15), en la que LG representa un grupo saliente, tales como cloro, bromo, yodo, alquil C-i_C4-S(=O)2O, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o paratoluenosulfoniloxi. Tales conversiones se conocen bien por una persona experta en la materia; se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina como base, en diclorometano como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (15) en la que LG representa metanosulfoniloxi.
En una tercera etapa, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (15) con un tiol de fórmula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un derivado tioéter de fórmula (16). Los tioles de fórmula R1-SH son bien conocidos por la persona experta en la materia y están disponibles en el mercado en una amplia diversidad.
En una cuarta etapa, se hace reaccionar un derivado de tioéter de fórmula (16) con un anión formado in situ a partir de un diol de fórmula HO-L-OH, en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y un metal alcalino, preferentemente sodio, en tetrahidrofurano como disolvente, para dar los compuestos intermedios de fórmula (6 ) que pueden procesarse adicionalmente como se indica en los Esquemas 1b y 1c.
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La síntesis de los derivados de pirimidina de fórmula (Ia), que constituyen un subconjunto adicional de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, preferentemente se lleva a cabo de acuerdo con las secuencias sintéticas generales como se muestran en los Esquemas 3a, 3b y 3c.
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En los esquemas 3a, 3b y 3c, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indican la preparación de los compuestos pirimidina de fórmula general (l) a partir de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (N.° CAS 2927-71-1, 17). Dicho material de partida (17) se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (18). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o de un éster de ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R = -CH(CHak), preferentemente un éster derivado de pinacol en el que el intermedio de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). Los ácidos borónicos y sus ésteres están disponibles en el mercado y son bien conocidos para la persona experta en la materia; véase, por ejemplo D. G. Hall, Boronic Acids, 2005, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, y las referencias citadas en la misma.
La reacción de acoplamiento está catalizada por catalizadores de Pd, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd (PPtbM, o tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) [Pd2(dba)3], o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paladio(Il) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio [Pd(dppf)Cy.
La reacción preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tales como carbonato potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso o fosfato potásico.
La reacción se realiza a temperaturas que varían de temperatura ambiente (20 °C) al punto de ebullición del disolvente. Además, la reacción puede llevarse a cabo a temperaturas por encima del punto de ebullición usando tubos a presión y un horno microondas (revisión: D. G. Hall, Boronic Acids, 2005, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, y las referencias citadas en la misma).
La reacción preferentemente se completa después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (18) se convierte en un compuesto de fórmula (19).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tribromuro de boro en DCM. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo durante 1-24 horas a 0 °C hasta temperatura ambiente.
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (19) se acopla con un compuesto de fórmula (20) para dar un compuesto de fórmula (21). Esta reacción puede llevarse a cabo por una reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo: a) K. C. K, Swamy y col., Chem. Rev., 2009, 109, 2551).
Los compuestos de fórmula (20) pueden prepararse como se indica en el Esquema 5 más adelante.
La oxidación de un tioéter de fórmula (21) da el sulfóxido correspondiente de fórmula (22). La oxidación puede llevarse a cabo de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) M. H. Ali y col., Synthesis, 1997, 764; (b) M. C. Carreno, Chem. Rev., 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6 , 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev., 2003, 103, 3651).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de ácido peryódico y cloruro de hierro(III).
La iminación catalizada con rodio de sulfóxidos de fórmula (22) da las N-trifluoroacetamida sulfoximinas de fórmula (23) (véase, por ejemplo, Bolm y col., Org. Lett., 2004, 6 , 1305).
Los tioéteres de fórmula (21) también pueden oxidarse a las sulfonas correspondientes de fórmula (24). La oxidación puede prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3519).
Los compuestos de fórmula (25), en la que R1, R2, R3, R4, L y A son como se define para el compuesto de fórmula general (l) de acuerdo con la presente invención (siendo las fórmulas de representación (21), (22), (23) y (24) subconjuntos de la fórmula (25)), pueden reducirse para dar anilinas de fórmula (26). La reducción puede prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: (a) Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3519; (b) R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411-415). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de titanio (III) en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (26), en la que R1, R2, R3, R4, L y A son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, pueden convertirse en un macrociclo de fórmula (I). Esta reacción de ciclado puede llevarse a cabo por una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada con paladio (para una revisión de reacciones de acoplamiento cruzado C-N véase por ejemplo: a) L. Jiang y S. L., Buchwald, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición, ed. A. de Meijere y F. Diederich, Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto de éter metilterbutílico de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropil-bifenilo como catalizador y ligando y un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, preferentemente fosfato potásico, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente basado en una carboxamida, preferentemente una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmósfera de argón durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un baño de aceite.
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El Esquema 4, en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, indica la preparación de compuestos de sulfoximinas W-sustituidas de fórmula general (I) a partir de compuestos de sulfoximina no W-sustituidas.
Las sulfoximinas no W-protegidas de fórmula (Ib) (R5 = H) pueden hacerse reaccionar para dar derivados W-funcionalizados de fórmula (Ic). Las fórmulas (Ib) y (Ic) constituyen ambas subconjuntos de la fórmula general (I). Hay múltiples procedimientos para la preparación de sulfoximinas W-funcionalizadas por funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: véase, por ejemplo: a) U. Lücking y col., US 2007/0232632; b) C. R. Johnson, J. Org. Chem., 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis, 2009, 10, 1601;
- Acilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J., 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis, 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Europ. J., 2001, 7, 1118;
- Arilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett., 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem., 2000, 65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis, 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem., 2005, 70, 2346; e) U. Lücking y col., WO 2007/71455;
- Reacción con isocianatos: véase, por ejemplo: a) V. J. Bauer y col., J. Org. Chem., 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B, 1983, 325; d) U. Lücking y col., US 2007/0191393;
- Reacción con cloruros de sulfonilo: véase, por ejemplo: a) D. J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 7369;
b) C. R. Johnson y col., J. Org. Chem., 1978, 43, 4136; c) A. C. Barnes, J. Med. Chem., 1979, 22, 418; d) D. Craig y col., Tet., 1995, 51, 6071; e) U. Lücking y col., US 2007/191393;
- Reacción con cloroformiatos: véase, por ejemplo: a) P. B. Kirby y col., DE 2129678; b) D. J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber., 1978, 111, 1453; d) U. Lücking y col., WO 2005/37800;
- Reacción con bromocianatos: véase, por ejemplo: a) D. T. Sauer y col., Inorganic Chemistry, 1972, 11, 238; b) C. Bolm y col., Org. Lett., 2007, 9, 2951; c) U. Lücking y col., WO 2011/29537.
Los compuestos de fórmula (20), en la que R1, R2 y L son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5, por ejemplo, a partir de un derivado de alcohol bencílico de fórmula (27), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), se hace reaccionar para dar un compuesto de fórmula (28), en la que LG representa un grupo saliente tales como cloro, bromo, yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o paratoluenosulfoniloxi. Tales conversiones son bien conocidas para la persona experta en la materia; se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en W,W-dimetilformamida (DMF) como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (28) en la que LG representa cloro.
El derivado de alcohol bencílico de fórmula (27), o los ácidos carboxílicos y sus ésteres correspondientes, se conocen por la persona experta en la materia y en determinados casos están disponibles en el mercado.
En una segunda etapa, un compuesto de fórmula (28) se hace reaccionar con un tiol de fórmula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un derivado tioéter de fórmula (29). Los tioles de fórmula R1-SH son bien conocidos para la persona experta en la materia y están disponibles en el mercado en una diversidad considerable.
En una tercera etapa, un derivado tioéter de fórmula (29) se hace reaccionar con un éster carboxílico de fórmula (30), en el que L' representa un grupo alquileno C1-C5 que comprende un átomo de carbono menos en comparación al grupo L correspondiente en la fórmula (31), RE representa un grupo alquilo C1-C4 y en el que LG representa un grupo saliente tales como cloro, bromo, yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O, trifluorometansulfoniloxi, bencensulfoniloxi o paratoluensulfoniloxi, en presencia de una base, tales como un carbonato alcalino, preferentemente carbonato potásico, en W,W-dimetilformamida (DMF) como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (31).
En una cuarta etapa, puede reducirse un éster de fórmula (31) usando un agente reductor tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de di-/so-butilaluminio (DIBAL), en un éter, preferentemente tetrahidrofurano, como disolvente, para dar un compuesto de fórmula (20) que puede procesarse adicionalmente como se muestra en los Esquemas 3a, 3b y 3c.
Alternativamente, un derivado tioéter de fórmula (29) puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula (20) si se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HO-L-LG, en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención y en la que LG representa un grupo saliente tales como cloro, bromo, yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O, trifluorometansulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o paratoluenosulfoniloxi, en lugar de un compuesto de fórmula (30), en presencia de una base, tales como un carbonato alcalino, preferentemente carbonato potásico, en W,A/-dimetilformamida (DMF) como disolvente.
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Las abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los Ejemplos que siguen son: a. (amplio, señal de RMN 1H); CDCI3 (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); DCE (dicloroetano); d (doblete, señal de RMN 1H) ; DCM (diclorometano); DIPEA (di-/so-propiletilamina); DMAP (4-W,W-dimetilaminopiridina); DME (1,2-dimetoxietano); DMF (W,A/-dimetilformamida); DMSO (dimetil sulfóxido); ES (electropulverización); EtoAc (acetato de etilo); EtoH (etanol); h (hora u horas); RMN 1H (espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento); iPrOH (so-propanol); m (multiplete, RMN 1H); mCPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); min (minuto o minutos); EM: (espectrometría de masas); MTBE (éter metil terc-butílico); NMP (W-metilpirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd(dppf)Cl2 (complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II) con diclorometano); q (cuarteto, señal de RMN 1H); quin (quinteto, señal de RMN 1H); rac (racémico); TA (temperatura ambiente); s (singlete, señal de RMN 1H); sat. ac. (saturado acuoso); SiO2 (gel de sílice); t (triplete, señal de RMN 1H); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); UV (ultravioleta).
Nomenclatura química:
Los nombres de la IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa “ACD/Name versión 12.01” de ACD LABS.
Estequiometría de las sales:
En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de los intermedios y de los ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o el ácido correspondientes, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, según se obtiene por la preparación y/o el procedimiento de purificación respectivos, es, en la mayoría de los casos, desconocida.
A menos que se indique lo contrario, los sufijos de los nombres químicos o las fórmulas estructurales tales como “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal sódica” o “x HCl”, “x CF3COOH” o “x Na+”, por ejemplo, no han de entenderse como una especificación estequiométrica, sino únicamente como una forma de sal.
Esto se aplica de manera análoga a los casos en los cuales la síntesis de intermedios o de compuestos de ejemplo o de sales de los mismos mediante los procedimientos de preparación y/o de purificación descritos, se han obtenido como solvatos, tales como hidratos con una composición estequiométrica desconocida (si se define).
Procedimientos de HPLC:
Procedimiento 1 (HPLC preparativa):
Instrumento: bombas binarias Abimed/Gilson 305/3060-100 ml/min módulo manométrico 806;
Detector UV Knauer K-2501; recolector de fracciones ISCO Foxy 200; software SCPA PrepCon 5 Columna: Chromatorex C18 10 ^m 125 mm x 30 mm
Fase móvil A: agua 0,05 % de TFA, fase móvil B: acetonitrilo 0,05 % de TFA
Gradiente: 10 % de B ^ 50 % de B: 50 % de B isocrática; 50 % de B ^ 80 % de B
Caudal: 50 ml/min
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Detección UV: 210 nm
Procedimiento 2 (HPLC preparativa)
Instrumento: bombas binarias Abimed/Gilson 305/306 0-100 ml/min módulo manométrico 806; Detector UV Knauer K-2501; recolector de fracciones ISCO Foxy 200; software SCPA PrepCon 5
Columna: Kromasil-100A C185 ^m 125 mm x 20 mm
Fase móvil A: agua 0,05 % de TFA, fase móvil B: acetonitrilo 0,05 % de TFA
Gradiente: 15 % de B ^ 50 % de B: 50 % de B isocrática; 50 % de B ^ 80 % de B
Caudal: 50 ml/min
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Detección UV: 210 nm
Ejemplo 1:
(rac)-16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina
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Preparación del Intermedio 1.1:
3-(Clorometil)-5-nitrofenol
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Se añadió cloruro de tionilo (84,0 g; 712 mmol) gota a gota a una solución agitada de 3-(hidroximetil)-5-nitrofenol (60,0 g; 355 mmol; N.° CAS 180628-74-4 adquirido de Struchem) en DMF (1200 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y se concentraron para proporcionar el producto bruto (60,0 g, 320 mmol) que se usó sin purificación adicional.
Preparación del Intermedio 1.2:
3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol
Figure imgf000059_0001
A una solución de 3-(clorometil)-5-nitrofenol bruto (60,0 g; 320 mmol) en acetona (600 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución acuosa de tiometóxido sódico (21 %, 180 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadir solución acuosa adicional de tiometóxido sódico (21 %, 180 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Finalmente, se añadió solución acuosa adicional de tiometóxido sódico (21 %, 90 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El lote se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (pentano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar el producto deseado (60,0 g, 302 mmol).
RMN 1H (300MHz, CDCU, 300K) 5 = 7,71 (1H), 7,57(1H), 7,15 (1H), 3,66 (2H), 1,99 (3H).
Preparación del Intermedio 1.3:
4-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butanoato de etilo
Figure imgf000059_0002
Se añadió 4-bromobutanoato de etilo (15,8 g; 81 mmol) gota a gota a una mezcla agitada de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (15,0 g; 75 mmol) y carbonato potásico (12,5 g; 90 mmol) en DMF (150 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y se concentraron para proporcionar el producto bruto (17,6 g) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6 , 300K) 5 = 7,74 (1H), 7,53 (1H), 7,30 (1H), 4,03 (3H), 3,75 (2H), 3,50 (1H), 2,42 (3H), 1,99 (1H), 1,92 (3H), 1,14 (3H).
Preparación del Intermedio 1.4:
4-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butan-1-ol
Figure imgf000059_0003
Una solución de DIBAL en hexano (1N; 176 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butanoato de etilo bruto (17,6 g) en THF seco (400 ml) a -25 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 150 minutos. Se añadió agua (200 ml) gota a gota, la mezcla se acidificó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N) hasta pH 4-5 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (pentano / acetato de etilo = 4:1 a 2:1) para proporcionar el producto deseado (14,0 g, 51,7 mmol)
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6 , 300K) 5 = 7,71 (1H), 7,50 (1H), 7,28 (1H), 4,43 (1H), 4,03 (2H), 3,73 (2H), 3,43 (2H), 1,92 (3H), 1,74 (2H), 1,54 (2H).
Preparación del Intermedio 1.5:
2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina
Figure imgf000060_0001
Un lote con 2,4-didoro-5-fluoropirimidina (200 mg; 1,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (224 mg; 1,31 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (138 mg; 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,6 ml) y solución de carbonato potásico 2M (1,8 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en una atmósfera de argón durante 16 horas a 90 °C. Después de enfriar el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo 1:1) para dar el producto deseado (106 mg; 0,41 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,47 (1H), 7,51 (1H), 6,82 (1H), 6,73 (1H), 3,85 (3H).
Preparación del Intermedio 1.6:
2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000060_0002
Una solución de tribromuro de boro en DCM (1M; 43,3 ml; 47,1 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió gota a gota a una solución agitada de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (2,00 g; 7,79 mmol) en DCM (189 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente agitando durante la noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato sódico en agitación a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro sódico sólido y la mezcla se filtró usando un filtro Whatman. La capa orgánica se concentró para dar el producto bruto (1,85 g) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 , 300K) 5 = 10,80 (1H), 8,90 (1H), 7,50 (1H), 6,83 (1H), 6,78 (1H).
Preparación del Intermedio 1.7:
2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butoxi)fenil]pirimidina
Figure imgf000060_0003
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml; 2,06 mmol) en THF (1,6 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butan-1-ol (511 mg; 1,88 mmol), 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg; 2,06 mmol) y trifenilfosfina (541 mg; 2,06 mmol) en THF (8,1 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (579 mg; 1,11 mmol). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 , 300K) 5 = 8,87 (1H), 7,77 (1H), 7,54 (2H), 7,31 (1H), 7,16 (1H), 6,97 (1H), 4,14 (2H), 4,08 (2H), 3,78 (2H), 1,95 (3H), 1,79 (4H).
Preparación del Intermedio 1.8:
(rac)-2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}butoxi)fenil]pirimidina
Figure imgf000061_0001
Se añadió cloruro de hierro(NI) (5 mg; 0,03 mmol) a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}butoxi)fenil]pirimidina (545 mg; 1,10 mmol) en acetonitrilo (27 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (268 mg; 1,18 mmol) en agitación en una porción. Después de 10 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadirse a una solución agitada de tiosulfato sódico pentahidrato (1527 mg; 6,15 mmol) en agua helada (32 ml). El lote se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo dos veces con THF y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto bruto (636 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,50 (1H), 7,77 (1H), 7,72 (1H), 7,54 (1H), 7,20 (1H), 6,84 (1H), 6,76 (1H), 4,08 (5H), 3,92 (1H), 2,57 (3H), 1,96 (4H).
Preparación del Intermedio 1.9:
(rac)-N-[(3-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butoxi}-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2 ,2 ,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000061_0002
A una suspensión de (rac)-2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}butoxi)fenil]pirimidina cruda (330 mg; 0,65 mmol), trifluoroacetamida (146 mg; 1,29 mmol), óxido de magnesio (104 mg; 2,58 mmol) y dímero de acetato de rodio(II) (7 mg; 0,02 mmol) en DCM (4,8 ml) se añadió diacetato de yodobenceno (311 mg; 0,97 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (340 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del Intermedio 1.10:
(rac)-N-[(3-amino-5-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butoxi}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2 ,2 ,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000061_0003
Se añadió una solución de cloruro de titanio(III) (aprox. 15 % en ácido clorhídrico aprox. 10 %, 7,1 ml; Merck Schuchardt OHG) a una solución agitada de (rac)-N-[(3-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butoxi}-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (640 mg; 1,03 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 3 horas. Mediante la adición de carbonato sódico sólido el pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 6. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo/THF 1:1. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo 80 %) para dar el producto deseado (176 mg; 0,30 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 6 = 8,47 (1H), 7,54 (1H), 6,84 (1H), 6,74 (1H), 6,30 (2H), 6,24 (1H), 4,67 (1H), 4,58 (1H), 4,11 (2H), 3,93 (2H), 3,83 (2H), 3,17 (3H), 1,90 (4H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de (rac)-N-[(3-amino-5-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]butoxi}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (143 mg; 0,24 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-/so-propil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) metil-terc-butiléter (20 mg; 0,02 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2­ (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (11 mg; 0,02 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (256 mg; 1,21 mmol) en tolueno (18,0 ml) y NMP (2,2 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 3 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con THF y acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (25 mg; 0,05 mmol).
Figure imgf000062_0002
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 , 300K) 6 = 9,73 (1H), 8,63 (1H), 7,97 (1H), 7,38 (1H), 7,13 (1H), 6,86 (1H), 6,68 (1H), 6,50 (1H), 4,26 (2H), 4,22 (2H), 4,13 (2H), 3,51 (1H), 2,80 (3H), 2,11 (4H).
Ejemplo 2:
15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000062_0001
Preparación del Intermedio 2.1:
3-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propan-1-ol
Figure imgf000063_0001
El Intermedio 2.1 se preparó a partir de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (véase el Intermedio 1.2) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del Intermedio 1.3, usando 3-bromopropan-1-ol en lugar de 4-bromobutanoato de etilo.
RMN 1H (300MHz, CDOs, 300K) 5 = 7,72 (1H), 7,54 (1H), 7,13 (1H), 4,08 (2H), 3,85 (2H), 3,78 (2H), 2,03 (2H), 1,98 (3H).
Preparación del Intermedio 2.2:
2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propoxi)fenil]pirimidina
Figure imgf000063_0002
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml; 2,06 mmol) en THF (1,6 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propan-1-ol (484 mg; 1,88 mmol), 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg; 2,06 mmol; véase el Intermedio 1.6) y trifenilfosfina (541 mg; 2,06 mmol) en t Hf (8,1 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 30 %) para dar el producto deseado (570 mg; 1,18 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDOs, 300K) 5 = 8,50 (1H), 7,81 (1H), 7,63 (1H), 7,54 (1H), 7,21 (1H), 6,85 (1H), 6,80 (1H), 4,26 (2H), 4,17 (2H), 3,72 (2H), 2,29 (2H), 2,04 (3H).
Preparación del Intermedio 2.3:
3-{3-[2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
Figure imgf000063_0003
Se añadió una solución de cloruro de titanio(III) (aprox. 15 % en ácido clorhídrico aprox. 10 %, 8,2 ml; Merck Schuchardt OHG) a una solución agitada de 2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propoxi)fenil]pirimidina (570 mg; 1,18 mmol) en THF (17 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 3 horas. Se añadió más solución de cloruro de titanio(III) (2,0 ml) y el lote se agitó durante una hora adicional. Mediante la adición de carbonato sódico sólido el pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 6. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo/THF 1:1. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto bruto (552 mg) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 8 = 8,46 (1H), 7,54 (1H), 6,81 (2H), 6,28 (2H), 6,10 (1H), 4,23 (2H), 4,02 (2H), 3,56 (2H), 2,20 (2H), 2,03 (3H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de 3-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}-5-[(metilsulfanil)metil]anilina (549 mg; 1,22 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-tri-/so-propil-1,1-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) metilferc-butiléter (100 mg; 0,12 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (58 mg; 0,12 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (1289 mg; 6,07 mmol) en tolueno (91 ml) y NMP (11 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 3 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 10 % a 65 %) para dar el producto deseado (304 mg; 0,73 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,72 (1H), 8,40 (1H), 7,62 (1H), 7,25 (1H), 6,81 (2H), 6,51 (1H), 6,44 (1H), 4,37 (2H), 4,14 (2H), 3,62 (2H), 2,34 (2H), 2,04 (3H).
Ejemplo 3:
15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000064_0001
Preparación del Intermedio 3.1:
(2,6-Dicloropiridin-4-il)metanol
Figure imgf000064_0002
A una solución agitada ácido 2,6-dicloroisonicotínico (10,0 g, 52,1 mmol) en THF (300 ml) a 0°C se añadió una solución de sulfandiildimetano - borano (1:1) (16,0 g, 210,5 mmol) en THF. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió MeOH (22 ml) cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo = 7:1 a 3:1) para dar producto deseado (8,3 g; 46,6 mmol).
RMN 1H (300MHz, CDCh, 300K) 8 = 7,25 (2H); 4,72 (2H); 2,24 (1H).
Preparación del Intermedio 3.2:
Metansulfonato de (2,6-dicloropiridin-4-il)metilo
Figure imgf000065_0001
Se disolvió (2,6-dicloropiridin-4-il)metanol (1,0 g; 5,62 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió trietilamina (1,0 g; 9,88 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metansulfonilo (0,9 g, 7,89 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Agregando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N), el valor del pH de la mezcla se ajustó a 3, antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el producto bruto (1,4 g) que se usó sin purificación adicional.
Preparación del Intermedio 3.3:
2,6-Dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Figure imgf000065_0002
Se disolvió metansulfonato de (2,6-dicloropiridin-4-il)metilo (1,40 g; 5,47 mmol) en THF (20 ml) y se añadió una mezcla de tiometóxido sódico e hidróxido sódico (1/1 en peso, 0,70 g, 5 mmol, provista por Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo = 6:1 a 3:1) para dar el producto deseado (0,54 g; 2,60 mmol).
RMN 1H (300MHz, CDCh, 300K) 5 = 7,18 (2H), 3,55 (2H), 1,98 (3H).
Preparación del Intermedio 3.4:
3-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol
Figure imgf000065_0003
A una solución de 1,3-propanodiol (660 mg; 8,68 mmol) en THF (10 ml) se añadió sodio (33 mg; 1,43 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (300 mg, 1,44 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para dar el producto deseado (180 mg; 0,72 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 6,86 (1H), 6,56 (1H), 4,42 (2H), 3,71 (2H), 3,50 (2H), 3,27 (1H), 1,96 (5H). Preparación del Intermedio 3.5:
2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina
Figure imgf000066_0001
Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1000 mg; 3,88 mmol; APAC Pharmaceutical, LLC), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (660 mg; 3,88 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (449 mg; 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10,0 ml) y solución de carbonato potásico 2 M (5,8 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en una atmósfera de argón durante 4 horas a 100 °C. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (947 mg; 3,70 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 8 = 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Preparación del Intermedio 3.6:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
Figure imgf000066_0002
Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1M; 20,5 ml; 20,53 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (2,50 g; 9,78 mmol; véase el Intermedio 1.1), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,18 g; 0,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,19 g; 0,39 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en THF (16,3 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a -40 °C y se añadió agua (10 ml). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente en agitación, se añadió cloruro sódico sólido y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 60 %) para dar el producto deseado (2,04 g; 8,64 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 7,95 (1H), 7,20 (1H), 6,72 (2H), 6,46 (1H), 4,33 (2H), 3,61 (3H).
Preparación del Intermedio 3.7:
2-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000066_0003
Una solución de tribromuro de boro en DCM (1M; 47,1 ml; 47,1 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (2,00 g; 8,47 mmol) en DCM (205 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente agitando durante la noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato sódico en agitación a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto bruto (1,92 g) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, 300K) 8 = 10,21 (1H), 7,84 (1H), 7,19 (1H), 6,71 (2H), 6,39 (1H), 5,80 (2H).
Preparación del Intermedio 3.8:
4-{2-[3-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)propoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000067_0001
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,70 ml; 8,64 mmol) en THF (6,8 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-({6-doro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol (1,96 g; 7,89 mmol, véase el Intermedio 3.4), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,92 g; 8,64 mmol) y trifenilfosfina (2,27 g; 8,64 mmol) en THF (34,0 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió más trifenilfosfina (1,04 g; 3,94 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,78 ml; 3,95 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más azodicarboxilato de diisopropilo (0,78 ml; 3,95 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Finalmente, se añadió más trifenilfosfina (2,07 g; 7,89 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,55 ml; 7,89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 75 %) para dar el producto deseado (2,37 g; 5,24 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 7,98 (1H), 7,25 (1H), 6,92 (1H), 6,76 (2H), 6,59 (1H), 6,51 (1H), 4,41 (4H), 4,16 (2H), 3,56 (2H), 2,21 (2H), 2,04 (3H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de 4-{2-[3-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)propoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (300 mg; 0,66 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-/so-propil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) metil-ferc-butiléter (55 mg; 0,07 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (32 mg; 0,07 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (705 mg; 3,32 mmol) en tolueno (50 ml) y NMP (6 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 150 minutos. Después de enfriar, el lote se diluyó con DCM y acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (192 mg; 0,46 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,81 (1H), 8,18 (1H), 7,63 (1H), 7,11 (1H), 6,79 (1H), 6,72 (1H), 6,23 (2H), 4,63 (2H), 4,07 (2H), 3,55 (2H), 2,29 (2H), 2,06 (3H).
Ejemplo 4:
(rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000067_0002
Se añadió cloruro de hierro(III) (2 mg; 0,01 mmol) a una mezcla de 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (192 mg; 0,46 mmol; véase el Ejemplo 3) en acetonitrilo (11,3 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (112 mg; 0,49 mmol) en agitación en una porción. Después de 10 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de añadirse a una solución agitada de tiosulfato sódico pentahidrato (642 mg; 2,59 mmol) en agua helada (14,0 ml). El lote se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo dos veces con THF y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM / etanol 50 %) para dar el producto deseado (173 mg) con una pureza de aproximadamente 65 % (análisis HRMN) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, CDC^, 300K) 5 = 8,76 (1H), 8,20 (1H), 7,62 (1H), 7,21 (1H), 6,79 (1H), 6,70 (1H), 6,18 (2H), 4,63 (2H), 4,07 (2H), 3,91 (1H), 3,81 (1H), 2,58 (3H), 2,28 (2H).
La reacción se repitió usando 440 mg de 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina. Después del tratamiento posterior, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM / etanol 50 %) para dar el producto deseado en dos lotes: 195 mg con una pureza del 92 % y 88 mg con una pureza del 97 %. El último se usó para los ensayos biológicos.
Ejemplo 5:
(rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000068_0001
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,13 ml) gota a gota a una mezcla agitada de (rac)-15,19-difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (102 mg; 0,24 mmol; véase el Ejemplo 4) y azida sódica (31 mg; 0,47 mmol) en cloroformo (0,40 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 24 horas a 45 °C. Después de enfriar se añadió más azida sódica (61 mg; 0,95 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a 45 °C. La mezcla se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió más cloroformo (0,2 ml) y azida sódica (61 mg; 0,95 mmol) antes de añadir más ácido sulfúrico concentrado (0,10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 45 °C durante otras 3 horas. Enfriando con un baño de hielo, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico gota a gota en agitación. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y dos veces con THF. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (26 mg; 0,06 mmol).
Figure imgf000068_0002
continuación
Figure imgf000069_0002
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, 300K) 6 = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H), 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H), 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H).
Ejemplo 6 y 7:
Enantiómeros de 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfommidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000069_0001
Se separó (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (20 mg; véase el Ejemplo 5) en sus enantiómeros individuales por HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000069_0003
Ejemplo 6: 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfommidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1.5.11.13- benzodioxadiazaciclooctadecina; Enantiómero 1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 300 K): 6 [ppm] = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H), 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H), 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H).
Ejemplo 7: 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfommidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1.5.11.13- benzodioxadiazaciclooctadecina; Enantiómero 2
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 300 K): 6 [ppm] = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H), 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H), 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H).
Ejemplo 8:
15,19-difluoro-8-[(metNsulfoml)metN]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000070_0001
Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (77 %; 59 mg; 0,27 mmol) a una solución agitada de 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecina (50 mg; 0,12 mmol; véase el Ejemplo 3) en DCM (2,9 ml) a 0 °C. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro sódico, se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (18 mg; 0,04 mmol).
Figure imgf000070_0002
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,86 (1H), 8,18 (1H), 7,76 (1H), 7,64 (1H), 6,80 (1H), 6,73 (1H), 6,38 (1H), 6,34 (1H), 4,63 (2H), 4,15 (2H), 4,09 (2H), 2,89 (3H), 2,29 (2H).
Ejemplo 9:
14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina
Figure imgf000071_0001
Preparación del Intermedio 9.1:
2-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)etanol
Figure imgf000071_0002
El Intermedio 8.1 se preparó a partir de 2,6-didoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (véase el Intermedio 3.3) bajo condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del Intermedio 3.4 usando etilenglicol.
RMN 1H (300MHz, CDCh, 300K) 5 = 6,94 (1H), 6,66 (1H), 4,46 (2H), 3,96 (2H), 3,56 (2H), 2,54 (1H), 2,03 (3H).
Preparación del Intermedio 9.2:
4-{2-[2-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)etoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000071_0003
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,87 ml; 4,50 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 2-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)etanol (0,96 g; 4,11 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,00 g; 4,50 mmol; véase el Intermedio 3.7) y trifenilfosfina (1,18 g; 4,50 mmol) en THF (17,7 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió más trifenilfosfina (0,54 g; 2,06 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml; 1,03 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 15 % a 65 %) para dar el producto deseado (1,00 g; 2,28 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 7,89 (1H), 7,26 (1H), 6,94 (1H), 6,80 (2H), 6,61 (1H), 6,57 (1H), 4,61 (2H), 4,34 (2H), 3,57 (2H), 2,04 (3H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de 4-{2-[2-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)etoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (500 mg; 1,14 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) metilferc-butiléter (94 mg; 0,11 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (54 mg; 0,11 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (1212 mg; 5,71 mmol) en tolueno (85 ml) y NMP (10 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 4,5 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con DCM y acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (445 mg; 1,11 mmol) que aún contenía algunas impurezas.
Para los ensayos biológicos, se purificaron adicionalmente 50 mg de este material mediante HPLC preparativa para dar el producto puro.
Figure imgf000072_0002
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,36 (1H), 8,10 (1H), 7,74 (1H), 7,68 (1H), 6,82 (1H), 6,74 (1H), 6,41 (1H), 6,36 (1H), 4,73 (2H), 4,32 (2H), 3,57 (2H), 2,07 (3H).
Ejemplo 10:
(rac)-14,18-Difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina
Figure imgf000072_0001
Se añadió cloruro de hierro(III) (3 mg; 0,02 mmol) a una mezcla de 14,18-difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina (250 mg; 0,62 mmol; véase el Ejemplo 9) en acetonitrilo (15,2 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (151 mg; 0,66 mmol) en agitación en una porción. Después de 90 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de añadirse a una solución agitada de tiosulfato sódico pentahidrato (865 mg; 3,49 mmol) en agua helada (18,4 ml). El lote se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo dos veces con THF y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM / etanol 50 %) para dar el producto deseado (141 mg; 0,34 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 6 = 8,29 (1H), 8,13 (1H), 7,66 (2H), 6,81 (1H), 6,73 (1H), 6,35 (1H), 6,31 (1H), 4,72 (2H), 4,41 (2H), 3,88 (2H), 2,59 (3H).
Ejemplo 11:
(rac)-14,18-Difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina
Figure imgf000073_0001
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,13 ml) gota a gota a una mezcla agitada de (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacidoheptadecina (100 mg; 0,24 mmol; véase el Ejemplo 10) y azida sódica (31 mg; 0,47 mmol) en cloroformo (0,41 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a 45 °C. Después de enfriar se añadió más azida sódica (31 mg; 0,48 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a 45 °C. Enfriando con un baño de hielo, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico gota a gota en agitación. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y dos veces con THF. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (24 mg; 0,06 mmol).1
Figure imgf000073_0002
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, 300 K): 5 [ppm] = 9,74 (1H), 8,24 (1H), 8,13 (1H), 7,63 (1H), 7,12 (1H), 6,94 (1H), 6,51 (1H), 6,36 (1H), 4,59 (2H), 4,36 (2H), 4,31 (2H), 3,75 (1H), 2,87 (3H).
Ejemplo 12:
16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina
Figure imgf000074_0001
Preparación del Intermedio 12.1:
4-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butan-1-ol )
Figure imgf000074_0002
El Intermedio 11.1 se preparó a partir de 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (véase el Intermedio 3.3) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del Intermedio 3.4 usando butan-1,4-diol.
RMN 1H (300MHz, CDCla, 300K) 5 = 6,90 (1H), 6,59 (1H), 4,34 (2H), 3,74 (2H), 3,55 (2H), 2,03 (3H), 1,88 (2H), 1,74 (2H), 1,61 (1H).
Preparación del Intermedio 12.2:
4-{2-[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000074_0003
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,89 ml; 4,50 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butan-1-ol (1,08 g; 4,11 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,00 g; 4,50 mmol; véase el Intermedio 3.7) y trifenilfosfina (1,18 g; 4,50 mmol) en THF (17,7 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió más trifenilfosfina (0,54 g; 2,06 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml; 1,03 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 60 %) para dar el producto deseado (1,87 g; 4,01 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCU, 300K) 5 = 7,94 (1H), 7,23 (1H), 6,90 (1H), 6,74 (2H), 6,57 (1H), 6,52 (1H), 4,53 (2H), 4,31 (2H), 4,05 (2H), 3,56 (2H), 2,03 (3H), 1,88 (4H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de 4-{2-[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (1000 mg; 2,15 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) metil-ferc-butiléter (177 mg; 0,22 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6-triisopropilbifenilo (102 mg; 0,22 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (2278 mg; 10,73 mmol) en tolueno (160 ml) y NMP (20 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 4,5 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con DCM y acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (732 mg; 1,70 mmol).
1H RMN (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,36 (1H), 8,18 (1H), 7,51 (1H), 7,33 (1H), 6,79 (1H), 6,76 (1H), 6,25 (1H), 6,23 (1H), 4,42 (2H), 4,10 (2H), 3,54 (2H), 2,19 (2H), 2,05 (3H), 1,95 (2H).
Ejemplo 13:
(rac)-16,20-Difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacidononadecina
Figure imgf000075_0001
Se añadió cloruro de hierro(III) (3 mg; 0,02 mmol) a una mezcla de 16,20-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina (250 mg; 0,58 mmol; véase el Ejemplo 12) en acetonitrilo (14,2 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (142 mg; 0,62 mmol) en agitación en una porción. Después de 4 horas a 0 °C, la mezcla se añadió a una solución agitada de tiosulfato sódico pentahidrato (809 mg; 3,26 mmol) en agua helada (17,2 ml). El lote se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo dos veces con THF y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM / etanol 35 %) para dar el producto deseado (204 mg; 0,46 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,35 (1H), 8,19 (1H), 7,62 (1H), 7,33 (1H), 6,78 (1H), 6,75 (1H), 6,22 (1H), 6,19 (1H), 4,43 (2H), 4,10 (2H), 3,90 (1H), 3,80 (1H), 2,56 (3H), 2,18 (2H), 1,95 (2H).
Ejemplo 14:
(rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazacidononadecina
Figure imgf000075_0002
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,12 ml) gota a gota a una mezcla agitada de (rac)-16,20-difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina (100 mg; 0,22 mmol; véase el Ejemplo 13) y azida sódica (29 mg; 0,45 mmol) en cloroformo (0,38 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 6 horas a 45 °C. Después de enfriar se añadió más azida sódica (29 mg; 0,45 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a 45 °C. Enfriando con un baño de hielo, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico gota a gota en agitación. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y dos veces con THF. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (10 mg; 0,02 mmol).
Figure imgf000076_0003
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 300 K): 5 [ppm] = 9,73 (1H), 8,33 (1H), 8,18 (1H), 7,34 (1H), 7,12 (1H), 6,87 (1H), 6,54 (1H), 6,25 (1H), 4,33 (2H), 4,27 (2H), 4,13 (2H), 3,74 (1H), 2,87 (3H), 2,01 (2H), 1,84 (2H).
Ejemplo 15:
(rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000076_0001
Preparación del Intermedio 15.1:
(rac)-2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}propoxi)fenil]pirimidina
Figure imgf000076_0002
Se añadió cloruro de hierro(III) (6 mg; 0,04 mmol) a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propoxi)fenil]pirimidina (650 mg; 1,35 mmol; véase el Intermedio 2.2) en acetonitrilo (33 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (329 mg; 1,44 mmol) en agitación en una porción. La mezcla se agitó 0 °C durante 40 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante otros 50 minutos a temperatura ambiente antes de añadirse a una solución agitada de tiosulfato sódico pentahidrato (1874 mg; 7,55 mmol) en agua helada (40 ml). El lote se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo dos veces con THF y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto bruto (673 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 5 = 8,54 (1H), 7,78 (1H), 7,75 (1H), 7,54 (1H), 7,22 (1H), 6,85 (1H), 6,79 (1H), 4,26 (2H), 4,18 (2H), 4,06 (1H), 3,94 (1H), 2,56 (3H), 2,29 (2H).
Preparación del Intermedio 15.2:
(rac)-N-[(3-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000077_0001
A una suspensión de (rac)-2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulflnil)metil]-5-nitrofenoxi}propoxi)fenil]pirimidina cruda (670 mg; 1,35 mmol), trifluoroacetamida (304 mg; 2,69 mmol), óxido de magnesio (217 mg; 5,38 mmol) y dímero de acetato de rodio(lI) (15 mg; 0,03 mmol) en DCM (10,0 ml) se añadió diacetato de yodobenceno (650 mg; 2,02 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (997 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del Intermedio 15.3:
(rac)-N-[(3-amino-5-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000077_0002
Se añadió solución de cloruro de titanio(III) (aprox. 15 % en ácido clorhídrico aprox. 10 %, 11,3 ml; Merck Schuchardt OHG) a una solución agitada de (rac)-N-[(3-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida cruda (997 mg) en THF (24 ml) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 3 horas. Mediante la adición de carbonato sódico sólido el pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 6. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo/THF 1:1. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (368 mg; 0,64 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,48 (1H), 7,53 (1H), 6,84 (1H), 6,78 (1H), 6,30 (2H), 6,24 (1H), 4,64 (1H), 4,58 (1H), 4,22 (2H), 4,02 (2H), 3,84 (2H), 3,15 (3H), 2,21 (2H).
Preparación del producto final:
Una mezcla de (rac)-N-[(3-amino-5-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenoxi]propoxi}bencil)(metil)oxido-A6sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (366 mg; 0,63 mmol), aducto doro(2-didclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-/'so-propil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) metil-terc-butiléter (52 mg; 0,06 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(dicidohexilfosfino)-2',4l,6l-trNsopropilbifenilo (30 mg; 0,06 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (671 mg; 3,16 mmol) en tolueno (47,3 ml) y NMP (5,8 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C en un recipiente cerrado durante 3 horas. Después de enfriar, el lote se diluyó con THF y acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman. Se añadió agua (10 ml), MeOH (10 ml) y carbonato potásico (500 mg) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (65 mg; 0,25 mmol) y (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaddooctadedn-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg; 0,09 mmol; Ejemplo 16).
Figure imgf000078_0002
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, 300K) 6 = 9,81 (1H), 8,72 (1H), 8,67 (1H), 7,61 (1H), 7,20 (1H), 6,92 (1H), 6,75 (1H), 6,49 (1H), 4,21 (6H), 3,52 (1H), 2,82 (3H), 2,15 (2H).
Ejemplo 16:
(rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000078_0001
El Ejemplo 16 se formó y se aisló como un subproducto durante la preparación del Ejemplo 15.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, 300K) 6 = 9,95 (1H), 8,80 (1H), 8,68 (1H), 7,61 (1H), 7,21 (1H), 6,91 (1H), 6,79 (1H), 6,51 (1H), 4,94 (2H), 4,21 (4H), 3,43 (3H), 2,14 (2H).
Ejemplo 17:
(rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-3-etilurea
Figure imgf000079_0001
En una atmósfera de argón, a una solución de (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecina (15 mg, 0,034 mmol; véase el Ejemplo 5) en DMF (0,55 ml) se añadió gota a gota trietilamina (4,69 |jl, 0,034 mmol) e isocianato de etilo (2,71 |jl, 0,034 mmol, 98 % de pureza) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (13 mg, 0,02 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,74 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,80 (s. a., 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,67 - 4,78 (m, 2 H), 4,44 - 4,58 (m, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,12 (s. a., 3 H), 2,96 -3,06 (m, 2 H), 2,04 -2,14 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).
Ejemplo 18:
(rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida
Figure imgf000079_0002
A una solución enfriada de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (27 mg, 0,06 mmol; véase el Ejemplo 5) en DCM (2ml) se añadió trietilamina (0,021 ml, 0,151 mmol) y cloruro de acetilo (5 jl, 0,067 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (3,2 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,85 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,06 - 2,13 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H).
Ejemplo 19:
(rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecina
Figure imgf000080_0001
En una atmósfera de argón, se añadió ferc-butóxido potásico (10,1 mg, 0,09 mmol) en porciones a temperatura ambiente a una solución de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (20 mg, 0,045 mmol; véase el Ejemplo 5) en THF anhidro (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se añadió ioduro de metilo (3,35 i^l, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (2,7 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,86 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,86 - 4,95 (m, 2 H), 4,49 - 4,57 (m, 2 H), 4,10 - 4,16 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,10 (d, 2 H).
Ejemplo 20:
(rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo
Figure imgf000080_0002
A una solución de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (15 mg, 0,034 mmol; véase el Ejemplo 5) en piridina (0,5 ml) se añadió cloroformiato de etilo (4,5 i^l, 0,047 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (11,5 mg, 0,02 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cC6) 5 ppm 9,84 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,59 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,73 - 4,81 (m, 2 H), 4,49 - 4,56 (m, 2 H), 4,10 - 4,17 (m, 2 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H).
Ejemplo 21:
(rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-cloroetilo
Figure imgf000081_0001
A una solución de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecina (25 mg, 0,056 mmol; véase el Ejemplo 5) en piridina (0,84 ml) se añadió cloroformiato de 2-cloroetilo (7,5 pl, 0,078 mmol; CAS-RN 627-11-2) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, antes de agregar más cloroformiato de etilo (5 pl, 0,056 mmol, 1 eq) debido a una conversión incompleta. Después de 5 horas de agitación, la mezcla de reacción se inactivó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml).
La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (23 mg, 0,04 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 9,84 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,77 -4,85 (m, 2 H), 4,49 -4,56 (m, 2 H), 4,19 -4,28 (m, 2 H), 4,10 -4,15 (m, 2 H), 3,81 (t, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H).
Ejemplo22:
(rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]metansulfonamida
Figure imgf000081_0002
A una solución de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (10 mg, 0,018 mmol; véase el Ejemplo 5) en DCM (0,55 ml) se añadió DMAP (0,22 mg, 0,002 mmol) y trietilamina (2,98 pl, 0,021 mmol) a temperatura ambiente, seguida por una solución de cloruro de mesilo (1,66 pl, 0,021 mmol) en DCM (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (4,1 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 9,87 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,84 (s. a., 2 H), 4,47 - 4,60 (m, 2 H), 4,07 - 4,18 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,05 -2,15 (m, 2 H).
Ejemplo 23:
(rac)-2-amino-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]etansulfonamida
Figure imgf000082_0001
Preparación del Intermedio 23.1:
(rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etansulfonamida
Figure imgf000082_0002
En una atmósfera de argón, a una solución de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (25 mg, 0,056 mmol; véase el Ejemplo 5) en DCM (0,71 ml) se añadió cloruro de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etansulfonilo (18,39 mg, 0,067 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 min de agitación, se añadió piridina (9 pl, 0,112 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, antes de agregar otra porción de cloruro de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etansulfonilo (15,32 mg, 0,056 mmol) debido a una conversión incompleta.
Después de 7 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (20 mg, 0,03 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,82 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 4 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,77 - 4,86 (m, 2 H), 4,45 - 4,56 (m, 2 H), 4,06 - 4,12 (m, 2 H), 3,87 - 4,01 (m, 2 H), 3,41 (t, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H).
Preparación del producto final
A una solución de (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etansulfonamida (16 mg, 0,023 mmol) en etanol (0,7 ml) se añadió metilamina (43 pl, 0,351 mmol, 15 eq) (solución 33 % en peso en etanol absoluto) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche a esta temperatura, antes de agregar más solución de metilamina (30 pl, 0,24 mmol) debido a una conversión incompleta. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C y después se concentró al vacío. El material bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1ml) y la mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1]. El compuesto deseado se obtuvo como su sal de TFA (véase el Ejemplo 24), que después se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Se obtuvo la amina libre (8,8 mg, 0,02 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,85 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,58 (ddd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,79 - 4,87 (m, 2 H), 4,47 - 4,57 (m, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H), 2,86 - 2,95 (m, 2 H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H).
Ejemplo 24:
trifluoroacetato de (rac)-2-{[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]sulfamoil}etanaminio
Figure imgf000083_0001
El Ejemplo 24 se formó durante la preparación del Ejemplo 23.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cC6) 5 ppm 9,86 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,83 (s. a., 3 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,89 (s. a., 2 H), 4,49 - 4,57 (m, 2 H), 4,10 - 4,16 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,37 (t, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H).
Ejemplo 25:
(racH{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-aminoetilo
Figure imgf000083_0002
Preparación del Intermedio 25.1:
(racH{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etilo
Figure imgf000084_0001
En una atmósfera de argón, a una solución de (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-cloroetilo (24 mg, 0,043 mmol; véase el Ejemplo 21) en DMF (0,5 ml) se añadió ftalimida de potasio (8,84 mg, 0,048 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche a esta temperatura. Después de enfriar, la mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (20 mg, 0,03 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,78 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,76 - 7,95 (m, 4 H), 7,51 - 7,67 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,72 (s. a., 2 H), 4,48 - 4,55 (m, 2 H), 4,17 - 4,25 (m, 2 H), 4,10 - 4,15 (m, 2 H), 3,85 (t, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H).
Preparación del producto final:
A una solución de (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etilo (18 mg, 0,027 mmol) en etanol (0,8 ml) se añadió metilamina (50 ^l, 0,407 mmol, 15 eq) (solución 33 % en peso en etanol anhidro) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 90 min a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1]. El compuesto deseado se obtuvo como su sal TFA, que después se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Se obtuvo la amina libre (8 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,83 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,52 - 7,67 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,71 - 4,88 (m, 2 H), 4,44 - 4,63 (m, 2 H), 4,09 - 4,17 (m, 2 H), 3,88 - 3,99 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H).
Ejemplo 26:
2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)etanamina
Figure imgf000084_0002
Preparación del Intermedio 26.1:
2,6-dicloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridina
Figure imgf000085_0001
A una solución de (2,6-didoropiridin-4-il)metanol (1g, 5,617 mmol; véase el Intermedio 3.1, CAS-RN 101990-69-6) y N,N-diisopropiletilamina (3,91 ml, 22,47 mmol) en DCE (25 ml) se añadió gota a gota dorometiletiléter (1,042 ml, 11,235 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 h a esta temperatura.
La mezcla de reacción después se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio y se diluyó con DCM. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto deseado (1,30 g, 5,34 mmol) sin ninguna purificación adicional.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,51 (t, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,56 (q, 2 H), 1,12 (t, 3 H).
Preparación del Intermedio 26.2:
3-({6-cloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol
Figure imgf000085_0002
A una suspensión de hidruro de sodio (330 mg, 8,25 mmol, 60 % en aceite) en THF (140 ml) se añadió gota a gota una solución de 1,3-propanodiol (2,39 ml, 33,037 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y después se añadió una solución de 2,6-dicloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridina (1,30 g, 5,34 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, antes de agregar otra porción de hidruro de sodio (330 mg, 8,25 mmol, 60 % en aceite) a temperatura ambiente, debido a una conversión incompleta. Después de 48 h de agitación bajo reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua (120 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después de la separación de fases, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (1,154 g, 4,06 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,01 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 4 H), 1,84 (quin, 2 H), 1,12 (t, 3 H).
Preparación del Intermedio 26.3:
4-{2-[3-({6-cloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridin-2-il}oxi)propoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000085_0003
En una atmósfera de argón, una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,12 ml, 5,67 mmol) en THF (3,9 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-({6-cloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol (1,25 g, 4,53 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,103 g, 4,96 mmol; Intermedio 3.7) y trifenilfosfina (1,486 g; 5,67 mmol) en THF (19,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo. La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (1,88 g, 3,58 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,01 (s. a., 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (td, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,67 (s. a., 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 3,55 (q, 2 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,11 (t, 3 H).
Preparación del Intermedio 26.4:
8-[(etoximetoxi)metil]-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000086_0001
En una atmósfera de argón, una mezcla de 4-{2-[3-({6-cloro-4-[(etoximetoxi)metil]piridin-2-il}oxi)propoxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (1,70 g, 3,542 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,T-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (223 mg, 0,283 mmol, Aldrich Chemical Company Inc. CAS-r N 1310584-14-5), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (135 mg, 0,283 mmol, Aldrich Chemical Company Inc. CAS-RN 564483­ 18-7) y fosfato potásico (3,76 g; 17,71 mmol) en tolueno (210 ml) y NMP (28 ml) se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (170 ml) y se filtró a través de Celite. La mezcla resultante se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol caliente y después de enfriar, la suspensión se retiró por filtración y se secó bajo alto vacío. Se obtuvo 1,16 g (2,57 mmol) del compuesto deseado.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,64 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 3,58 (q, 2 H), 2,05 -2,14 (m, 2 H), 1,15 (t, 3 H).
Preparación del Intermedio 26.5:
[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metanol
Figure imgf000086_0002
A una solución de 8-[(etoximetoxi)metil]-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (577 mg, 1,30 mmol) en MeOH (60 ml) se añadió HCl concentrado 37 % (1,087 ml, 13,01 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó en Dc M. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido aislado se secó bajo alto vacío para dar 536 mg (1,39 mmol) del compuesto deseado, que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,65 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,25 - 8,39 (m, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,49 (t, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H).
Preparación del Intermedio 26.6:
Metansulfonato de [15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metilo
Figure imgf000087_0001
A una solución de [15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metanol (125 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (109 pl, 0,78 mmol) en THF (6,5 ml) se añadió gota a gota cloruro de mesilo (30 pl, 0,39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después de la separación de fases, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Se obtuvo 133 mg (0,29 mmol) del compuesto deseado, que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,76 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,86 - 6,95 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,05 - 2,13 (m, 2 H).
Preparación del Intermedio 26.7:
[2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfanil)etil]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000087_0002
A una solución de 2-(Boc-amino)etanotiol (8 pl, 0,047 mmol, CAS-RN 67385-09-5) en etanol (1 ml) se añadió carbonato de cesio (30,9 mg, 0,095 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, una solución de metansulfonato de [15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metilo (20 mg, 0,043 mmol) en etanol (1 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (10 mg, 0,02 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,60 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,85 -6,96 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,50 (t, 2 H), 4,12 (s. a., 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,11 (q, 2 H), 2,04 -2,14 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H).
Preparación del Intermedio 26.8:
[2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000088_0001
A una solución de [2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfanil)etil]carbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,551 mmol) en DCM (13 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (272 mg, 1,21 mmol, 77 % máx.) a 0 °C. Después de 30 min de agitación a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. Después de la separación de fases, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (132 mg, 0,23 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,78 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,52 (t, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,38 (q, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 2,06 -2,14 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
Preparación del producto final
A una solución de [2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)etil]carbamato de ferc-butilo (17 mg, 0,029 mmol) en dioxano (1,1 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano 4N (74 |jl, 0,295 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la sal de HCl resultante después se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. Se obtuvo la amina libre (11,4 mg, 0,02 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,75 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,47 - 4,56 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,14 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 2,04 -2,16 (m, 2 H).
Ejemplo 27:
ácido ({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)acético
Preparación del Intermedio 27.1:
8-(Clorometil)-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina
Figure imgf000089_0001
A una solución de [15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metanol [véase el Intermedio 26.5] (200 mg, 0,519 mmol) en DCM (20 ml) se añadió una gota de DMF y cloruro de tionilo (379 ^l, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con hexano caliente y la suspensión se separó por filtración y se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 140 mg (0,3 mmol) del compuesto deseado.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,77 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,52 - 7,66 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,85 - 6,97 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,51 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H).
Preparación del Intermedio 27.2:
({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfanil)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000089_0002
A una solución de 8-(clorometil)-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina (65 mg, 0,161 mmol) y sulfanilacetato de ferc-butilo (83 ^l, 0,177 mmol, disponible comercialmente de Enamina CAS-RN 20291-99-0) en DCE (10 ml) se añadió N,N diisopropiletilamina (83 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, antes de añadir otra porción de sulfanilacetato de ferc-butilo (83 i^l, 0,177 mmol) y N,N diisopropiletilamina (83 mg, 0,64 mmol), debido a una conversión incompleta.
Después de 24 h de agitación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml). La mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (54 mg, 0,11 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cC6) 5 ppm 9,67 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,50 (t, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
Preparación del Intermedio 27.3:
({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000090_0001
A una solución de ({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfanil)acetato de ferc-butilo (48,8 mg, 0,095 mmol) en DCM (2,3 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (46,7 mg, 0,208 mmol, 77 % máx.) a 0 °C. Después de 30 min de agitación a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. Después de la separación de fases, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Procedimiento 1] y se obtuvo el compuesto deseado (17 mg, 0,03 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,80 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,85 - 6,94 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,49 - 4,56 (m, 4 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Preparación del producto final:
A una solución de ({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}sulfonil)acetato de ferc-butilo (14 mg, 0,026 mmol) en dioxano (0,5 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano 4N (64 |jl, 0,256 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El producto bruto se diluyó con una mezcla de agua/acetonitrilo (1 ml) y la mezcla resultante se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Procedimiento 2]. Se obtuvo el compuesto deseado (4 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 13,54 (s. a., 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,05 -2,14 (m, 2 H).
La siguiente Tabla 1 proporciona una vista global de los compuestos descritos en la sección de ejemplos:
Tabla 1
Figure imgf000090_0002
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001
Resultados:
Tabla 2: Inhibición para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se indican en nM, “n.t.” significa que los compuestos no se han probado en el ensayo respectivo.
©: Número de Ejemplo
©: CDK9: ensayo de quinasa CDK9/CycT1 como se describe bajo el Procedimiento 1a. de Materiales y Procedimientos
®: CDK2: ensayo de quinasa CDK2/CycE como se describe bajo el Procedimiento 2. de Materiales y Procedimientos
©: Selectividad de CDK9 sobre CDK2: CI50 (CDK2) / CI50 (CDK9) de acuerdo con los Procedimientos 1a. y 2a. de Materiales y Procedimientos
©: CDK9 de alto ATP: ensayo de quinasa CDK9/CycT1 como se describe bajo el Procedimiento 1b. de Materiales y Procedimientos
©: CDK2 de alto ATP: ensayo de quinasa CDK2/CycE como se describe bajo el Procedimiento 2b. de Materiales y Procedimientos
®: Selectividad de CDK9 de alto ATP sobre CDK2 de alto ATP: CI50 (CDK2 de alto ATP) / CI50 (CDK9 de alto ATP) de acuerdo con los Procedimientos 1b. y 2b. de Materiales y Procedimientos
Debe notarse que en los ensayos de CDK9, como se describe anteriormente en los Procedimientos 1a. y 1b. de Materiales y Procedimientos, el poder de resolución se encuentra limitado por las concentraciones de enzima, el límite inferior para CI50 es de aproximadamente 1-2 nM en el ensayo CDK9 de alto ATP y 2-4 nM en el ensayo CDK de bajo ATP. Para los compuestos que exhiben valores de CI50 en este intervalo la verdadera afinidad a CDK9 y por lo tanto la selectividad de CDK9 sobre CDK2 pueden ser incluso más altas, por ejemplo para estos compuestos los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la Tabla 2, a continuación, son valores mínimos, también podrían ser más altos.
Tabla 2
Figure imgf000098_0002
(continuación)
Figure imgf000099_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Tablas 3a y 3b: Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 y MOLM-13 por compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada como se describe bajo el Procedimiento 3 de Materiales y Procedimientos. Todos los valores de CI50 (concentración inhibitoria a 50 % del efecto máximo) se indican en nM, "n.t.” significa que los compuestos no se han probado en el ensayo respectivo. ©: Número de Ejemplo
©: Inhibición de proliferación celular HeLa
®: Inhibición de proliferación celular HeLa-MaTu-ADR
®: Inhibición de proliferación celular NCI-H460
©: Inhibición de proliferación celular DU145
©: Inhibición de proliferación celular Caco-2
©: Inhibición de proliferación celular B16F10
®: Inhibición de proliferación celular A2780
®: Inhibición de proliferación celular MOLM-13
Tabla 3a: Indicaciones representadas por las líneas celulares
Figure imgf000106_0002
Tabla 3b: Inhibición de la proliferación
Figure imgf000107_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000113_0001
(continuación)
Figure imgf000114_0001
Tabla 4: Permeación de Caco-2 de compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada como se describe bajo el Procedimiento 5 de Materiales y Procedimientos.
©: Número de Ejemplo
©: Concentración de compuesto de ensayo indicado en ^M.
©: Papp A-B (Mari) indicado en [nm/s]
©: Papp B-A (Mari) indicado en [nm/s]
©: Flujo de salida (Papp B-A / Papp A-B)
Tabla 4
Figure imgf000114_0002
(continuación)
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0001
Tabla 5: Estabilidad en hepatocitos de rata y ti/2 en ratas después de la administración iv según se determinó mediante el Procedimiento 6. y el Procedimiento 7. como se describe en Materiales y Procedimientos.
©: Número de Ejemplo
®: La biodisponibilidad oral máxima calculada (Fmax) basada en los datos de estabilidad en hepatocitos de rata. © t1/2: vida media terminal (en h) a partir de un estudio in vivo después de la administración de bolos i.v. a ratas.
Tabla 5
Figure imgf000117_0001
Tabla 6: Constantes de disociación de equilibrio Kd [1/s], constantes de velocidad de disociación koff [1/s] y tiempos de residencia diana [min] según se determinó mediante el Procedimiento 8. como se describe en Materiales y Procedimientos.
©: Número de Ejemplo
©: Constante de disociación en el equilibrio Kd[1/s]
®: Constante de velocidad de disociación koff [1/s]
©: Tiempo de residencia diana [min]
Tabla 6
Figure imgf000118_0001
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Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Las constantes de velocidad de disociación por debajo de 5E-5 s-1 no pueden resolverse en el presente ensayo y se informan como < 5E-5 s-1.
Se espera que el tiempo de residencia prolongado de los inhibidores de CDK9 macrocíclicos de acuerdo con la invención resultarán en un efecto inhibitorio sostenido sobre la señalización de CDK9, contribuyendo en última instancia a un ataque dirigido a diana sostenido y a la efectividad antitumoral.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I)
    Figure imgf000122_0001
    en la que
    A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C6 ,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
    (i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 , cicloalquilo C3-C4 , hidroxi-alquilo C1-C3 , -(CH2)NR6R7 y/o
    (ii) uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3,
    con la condición de que un grupo alquileno C2 no está sustituido con un grupo hidroxi,
    o en el que
    un átomo de carbono de dicho grupo alquileno C2-C6 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con un grupo bivalente al cual está unido, en el que dicho grupo bivalente se selecciona de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo C1-C3 y heteroaril-alquilo C1-C3,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2 , -C(=O)OH, -C(=O)NH2 ;
    R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 ;
    R3 , R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo-alquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 ;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=o )n r6R7, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo, fenilo, heteroarilo,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 ;
    R6 , R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 , o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquilo C1-C3 , fluoroalcoxi C1-C3 ,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    2. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C4 ,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquilo C3-C4, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR6R7 ,
    y opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno y alquilo C1-C3 ,
    con la condición de que un grupo alquileno C2 no está sustituido con un grupo hidroxi,
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo y fenil-alquilo C1-C3, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C3, fluoroalcoxi C1-C2 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2;
    R3, R4 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3, -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2; R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo y bencilo,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C5, fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2, o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 , fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 , fenilo y bencilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , -NH2 , alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, fluoro-alquilo C1-C2 , fluoroalcoxi C1-C2,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    3. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C4 ,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
    (iii) un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-C4 e hidroximetilo, y/o
    (iv) uno o dos sustituyentes adicionales, idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo C1-C2,
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2, -C(=O)OH; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
    R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas;
    R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 ,
    en el que dicho grupo alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 , fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    4. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; L representa un grupo alquileno C2-C4 ;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C4 ,
    en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2, -NH2 , -C(=O)OH;
    R2 representa un átomo de hidrógeno;
    R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)NR6R7 , -C(=O)R8 , -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
    R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C5 , o
    R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman una amina cíclica;
    R8 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 , fluoro-alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C5 y fenilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 , -NH2 ,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    5. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que L representa un grupo alquileno C3-C4 ,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    6. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
    L representa un grupo alquileno C3-C4 ;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un átomo de hidrógeno;
    R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, alquilo C1-C4,
    R6, R7 representan, de forma independiente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C2 ;
    R8 representa un grupo alquilo C1-C2,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    7. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa un grupo metilo;
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    8. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 representa un átomo de flúor, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno.
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    9. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    10. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    A representa un grupo bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
    L representa un grupo -CH2CH2CH2-;
    X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X e Y representa CH y uno de X e Y representa N; R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un átomo de hidrógeno;
    R3 representa un átomo de flúor;
    R4 representa un átomo de hidrógeno;
    R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8 , -S(=O)2R8, metilo,
    R6 representa un grupo etilo;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo alquilo C1-C2,
    o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
    - (rac)- 16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1.6.12.14- benzodioxadiazaciclononadecina;
    - 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina; enantiómero 1;
    - 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina; enantiómero 2;
    - 15,19-difluoro-8-[(metilsulfonil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - 14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
    - (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
    - (rac)-14,18-difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-dihidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazacicloheptadecina;
    - 16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
    - (rac)-16,20-Difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclononadecina;
    - (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1.6.12.14- benzodioxadiazaciclononadecina;
    - (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido- A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoro-acetamida;
    - (rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-3-etilurea;
    - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida;
    - (rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecina;
    - (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de etilo;
    - (rac)-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-cloroetilo;
    - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]metansulfonamida;
    - (rac)-2-amino-N-[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]etansulfonamida;
    - trifluoroacetato de (rac)-2-{[{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]sulfamoil}etanaminio;
    - (racH{[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de 2-aminoetilo;
    - 2-({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-l0,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfonil)etanamina;
    - ácido ({[15,19-difluoro-3,4-dihidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazacidooctadecin-8-il]metil}sulfonil)acético;
    0 un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    12. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un medicamento.
    13. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
    14. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmón, de carcinomas de próstata, de carcinomas del cuello uterino, de carcinomas colorrectales, de melanomas o de carcinomas de ovario.
    15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
    16. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmón, de carcinomas de próstata, de carcinomas del cuello uterino, de carcinomas colorrectales, de melanomas, de carcinomas de ovario o de leucemias.
    17. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmón de células no microcíticas, de carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, de carcinomas de cuello uterino humano resistentes a múltiples fármacos o de leucemias mieloides agudas humanas.
    18. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con al menos uno o más principios activos adicionales.
    19. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
    20. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmón, de carcinomas de próstata, de carcinomas del cuello uterino, de carcinomas colorrectales, de melanomas, de carcinomas de ovario o de leucemias.
    21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
    22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, de enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
    23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmón, de carcinomas de próstata, de carcinomas del cuello uterino, de carcinomas colorrectales, de melanomas, de carcinomas de ovario o de leucemias.
    24. Un compuesto de fórmula general (7)
    Figure imgf000127_0001
    en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se los define de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para los compuestos de fórmula general (I),
    o un enantiómero, un diastereómero, una sal, un solvato o una sal de un solvato del mismo.
    Figure imgf000127_0002
    en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para los compuestos de fórmula general (I),
    o un enantiómero, un diastereómero, una sal, un solvato o una sal de un solvato del mismo.
    26. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (8), en cuyo procedimiento un compuesto de fórmula (7), en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ,
    Figure imgf000127_0003
    se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada con paladio, usando un aducto de éter metil-ferc-butílico de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-bifenilo como catalizador y ligando, en presencia de un carbonato alcalino o un fosfato alcalino como una base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de una carboxamida,
    Figure imgf000128_0001
    para dar compuestos de fórmula (8),
    y en cuyo procedimiento el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con (i) los disolventes (i) y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en los solvatos, las sales y/o solvatos de las sales del mismo.
    27. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (la), en cuyo procedimiento un compuesto de fórmula (26), en el que R1, R2, R3, R4 y L son como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ,
    Figure imgf000128_0002
    se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada con paladio, usando un aducto de éter metil-ferc-butílico de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-bifenilo como catalizador y ligando, en presencia de un carbonato alcalino o un fosfato alcalino como una base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de una carboxamida,
    para dar compuestos de fórmula (la),
    Figure imgf000128_0003
    y en cuyo procedimiento el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con (i) los disolventes (i) y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en los solvatos, las sales y/o solvatos de las sales del mismo.
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