BR112016023554B1 - Novos compostos macrocíclicos - Google Patents

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Abstract

NOVOS COMPOSTOS MACROCÍCLICOS. A presente invenção está relacio-nada a novos compostos macrocíclicos da fórmula geral (I) conforme descrito e definido neste documento e métodos para sua preparação, seu uso para trata-mento e/ou profilaxia de distúrbios, em particular distúrbios hiperproliferativos e/ou doenças infecciosas induzidas por vírus e/ou doenças cardiovasculares. A invenção também está relacionada a compostos intermediários úteis na preparação dos compostos citados da fórmula geral (I).

Description

[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos macrocíclicos da fórmula geral (I) conforme descrito e definido neste documento e métodos para sua preparação, seu uso para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, em particular distúrbios hiperproliferativos e/ou doenças infecciosas induzidas por vírus e/ou doenças cardiovasculares. A invenção também está relacionada a compostos intermediários úteis na preparação dos compostos citados da fórmula geral (I).
[002] A família de proteínas de quinase dependente de ciclina (CDK) consiste em membros que são os principais reguladores do ciclo de divisão celular (CDKs do ciclo celular) que estão envolvidos na regulação da transcrição do gene (CDK transcricional) e de membros com outras funções. As CDKs requerem para ativação a associação com uma subunidade de ciclina regulatória. As CDKs CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclinaE, CDK4/ciclinaD e CDK6/ciclinaD do ciclo celular são ativadas em uma ordem sequencial para conduzir uma célula para dentro e através do ciclo de divisão celular. As CDKs CDK9/ciclina T e CDK7/ciclina H regulam a atividade de RNApolimerase II fia fosforilação do domínio carbóxi-terminal (CTD). O fator b de transcrição positiva (P-TEFb) é um heterodímero de CDK9 e um dos quatro parceiros de ciclina, ciclina T1, ciclina K, ciclina T2a ou T2b.
[003] Enquanto a CDK9 (NCBI GenBank Gene ID 1025) está exclusivamente envolvida em regulação transcricional, a CDK7 participa da regulação do ciclo celular como quinase de ativação de CDK (CAK).
[004] A transcrição de genes por RNA polimerase II é iniciada pelo conjunto do complexo de pré-iniciação na região promotora e fosforilação de Ser 5 e Ser 7 de CTD por CDK7/ciclina H. Para uma fração maior de genes a RNA polimerase II para a transcrição de mRNA depois de ter movido 20-40 nucleotídeos ao longo do modelo de DNA. Essa pausa proximal do promotor de RNA polimerase II é mediada por fatores de alongamento negativo e é reconhecida como um mecanismo de controle maior para regular a expressão de genes rapidamente induzidos em resposta a uma variedade de estímulos (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). P-TEFb está crucialmente envolvida na pausa proximal do promotor de superação de RNA polimerase II e transição em um estado de alongamento produtivo pela fosforilação de Ser 2 do CTD, bem como por fosforilação e inativação de fatores de alongamento negativo.
[005] A própria atividade de PTEFb é regulada por vários mecanismos. Aproximadamente metade do PTEFb existe em um complexo inativo com RNA nuclear pequeno 7SK (7SK snRNA), proteína 7 relacionada a La (LARP7/PIP7S) e proteínas induzíveis por hexametileno bis-acetamida 1/2 (HEXIM1/2, He et al., Mol Cell 29, 588, 2008). A metade restante de PTEFb existe em um complexo ativo que contém a proteína Brd4 de bromodomínio (Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005). A Brd4 recruta o PTEFb através da interação com histonas acetiladas para áreas de cromatina preparadas para a transcrição do gene. Por meio da interação alternadamente com seus reguladores positivos e negativos, o PTEFb é mantido em um equilíbrio funcional: O PTEFb ligado ao complexo 7SK snRNA representa um reservatório do qual o PTEFb ativo pode ser liberado sob demanda da transcrição celular e da proliferação celular (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). Além disso, a atividade de PTEFb é regulada por modificações pós-translacionais que incluem fosforilação/desfosforilação, ubiquitinação e acetilação (revisado em Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010).
[006] A atividade desregulada da atividade de quinase de CDK9 do heterodímero de PTEFb está associada a uma variedade de configurações patológicas humanas, como doenças hiperproliferativas (por ex., câncer), doenças infecciosas induzidas por vírus ou doenças cardiovasculares:
[007] O câncer foi considerado como um distúrbio hiperproliferativo mediado por um desbalanceamento da proliferação e da morte da célula (apoptose). Níveis elevados de proteínas da família Bcl-2 antiapoptótica são encontrados em vários tumores humanos respondem pela sobrevivência prolongada de células tumorais e resistência à terapia. A inibição da atividade de quinase de PTEFb reduz a atividade transcricional de RNA polimerase II levando a um declínio de proteínas antiapoptóticas de vida curta, especialmente Mcl-1 e XIAP, reinstalando a capacidade das células tumorais de suportar a apoptose. Várias outras proteínas associadas ao fenótipo de tumor transformado (como transcrições de gene responsivo Myc, NF-kB, quinases mitóticas) são proteínas de vida curta ou são codificadas pelas transcrições de vida curta que são sensíveis à atividade de RNA polimerase reduzida pela inibição de PTEFb (revisado em Wang e Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008).
[008] Muitos vírus dependem do maquinário transcricional da célula hospedeira para a transcrição de seu próprio genoma. No caso de HIV-1, a RNA polimerase II é recrutada para a região promotora dentro de LTRs virais. O ativador da proteína de transcrição viral (Tat) se une às transcrições virais nascentes e supera a pausa de RNA polimerase II proximal promotora pelo recrutamento de PTEFb que, por sua vez, promove o alongamento transcricional. Além disso, a proteína Tat aumenta a fração de PTEFb ativo por substituição das proteínas HEXIM1/2 inibitórias de PTEFb no complexo 7SK snRNA. Dados recentes mostraram que a inibição da atividade de quinase de PTEFb é suficiente para bloquear a replicação de HIV-1 nas concentrações do inibidor de quinase que não são citotóxicas para as células hospedeiras( revisado em Wang e Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008). Da mesma maneira, o recrutamento de PTEFb por proteínas virais foi relatado para outros vírus, como vírus de Epstein-Barr associado à célula de câncer B, onde a proteína EBNA2 de antígeno nuclear interage com PTEFb (Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006), e o vírus T-linfotrópico humano do tipo 1 (HTLV-1), onde o ativador transcricional Tax recruta PTEFb (Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006).
[009] A Hipertrofia cardíaca, a resposta adaptável do coração à sobrecarga mecânica e pressão (estresse hemodinâmico, por ex., hipertensão, infarto do miocárdio), podem levar, em longo prazo, à insuficiência cardíaca e à morte. A hipertrofia cardíaca se mostrou estar associada à atividade transcricional aumentada e à fosforilação de CTD de RNA polimerase II nas células do músculo cardíaco. Foi constatado que o PTEFb foi ativado por dissociação do complexo 7SK snRNA/HEXIM1/2 inativo. Essas constatações sugerem a inibição farmacológica da atividade de quinase de PTEFb como uma abordagem terapêutica para tratar hipertrofia cardíaca (revisado em Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007).
[010] Resumindo, várias linhas de evidência sugerem que a inibição seletiva da atividade de quinase de CDK9 do heterodímero de PTEFb (= CDK9 e um dos quatro parceiros de ciclina, ciclina T1, ciclina K, ciclina T2a ou T2b) representa uma abordagem inovadora para o tratamento de doenças, como câncer, doenças virais e/ou doenças cardíacas. A CDK9 pertence a uma família de pelo menos 13 quinases fortemente integradas das quais os subgrupo de CDK do ciclo celular realiza várias funções na regulação da proliferação celular. Dessa forma, espera-se que a coinibição de CDKs do ciclo celular (por ex., CDK1/ciclina b, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclinaE, CDK4/ciclinaD, CDK6/ciclinaD) e de CDK9, afete os tecidos de proliferação normais, como mucosa intestinal, órgãos linfático e hematopoiéticos, além de órgãos reprodutores. Para maximizar a margem terapêutica de inibidores de quinase de CDK9, são necessárias moléculas com alta seletividade para a CDK9.
[011] Os inibidores de CDK em geral, bem como os inibidores de CDK9 são descritos em várias publicações diferentes:
[012] Os documentos WO2008129070 e WO2008129071 ambos descrevem 2,4 aminopiridinas dissubstituídas como inibidores de CDK em geral. Também é declarado que alguns desses compostos podem atuar como inibidores de CDK9 seletivos (WO2008129070) e como inibidores de CDK5 (WO2008129071), respectivamente, mas nenhum dado específico de CDK9 IC50 (WO2008129070) ou CDK5 IC50 (WO2008129071) é apresentado. Esses compostos não contêm um átomo de flúor na posição 5 do núcleo da pirimidina.
[013] O documento WO2008129080 divulga 4,6 aminopirimidinas dissubstituídas e demonstra que esses compostos mostram um efeito inibitório na atividade da proteína quinase de várias proteínas quinases, como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK9, com uma preferência para a inibição de CDK9 (exemplo 80).
[014] O documento WO2005026129 divulga 4,6 aminopirimidinas dissubstituídas e demonstra que esses compostos mostram um efeito inibitório na atividade da proteína quinase de várias proteínas quinases, em particular CDK2, CDK4 e CDK9.
[015] O documento WO 2009118567 divulga pirimidina e derivados de [1,3,5]triazina como inibidores de proteína quinase, em particular CDK2, CDK7 e CDK9.
[016] O documento WO2011116951 divulga derivados de triazina substituída como inibidores seletivos de CDK9.
[017] O documento WO2012117048 divulga derivados de triazina dissubstituída como inibidores seletivos de CDK9.
[018] O documento WO2012117059 divulga derivados de piridina dissubstituída como inibidores seletivos de CDK9.
[019] O documento WO2012143399 divulga 4-aril-N-fenil-1,3,5- triazin-2-aminas como inibidores seletivos de CDK9.
[020] O documento EP1218360 B1, que corresponde a US2004116388A1, US7074789B2 e WO2001025220A1, descreve os derivados de triazina como inibidores de quinase, mas não divulga inibidores potentes ou seletivos de CDK9.
[021] O documento WO2008079933 divulga derivados de aminopiridina e aminopirimidina e seu uso como inibidores de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 ou CDK9.
[022] O documento WO2011012661 descreve derivados de aminopiridina úteis como inibidores de CDK.
[023] O documento WO2011026917 divulga carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridina-2-aminas substituídas como inibidores de CDK9.
[024] O documento WO2012066065 divulga fenil-heteroaril aminas como inibidores de CDK9. Uma seletividade para CDK9 por outras isoformas de CDK é preferencial, entretanto, a divulgação de dados de inibição de CDK é confinada a CDK 9. Nenhum sistema de anel bicíclico é divulgado ligado à posição C4 do núcleo da pirimidina. No grupo ligado à C4 do núcleo de pirimidina, os alcóxi fenis podem ser considerados fechados, mas não há nenhuma sugestão para um padrão de substituição de específica por um átomo de flúor ligado à C5 do anel de pirimidina e uma anilina à C2 da pirimidina, caracterizando um grupo de sulfonil-metileno substituído na metaposição. Os compostos mostrados nos exemplos geralmente caracterizam um grupo de cicloalquil substituído como R1 mas sem fenil.
[025] O documento WO2012066070 divulga compostos de 3-(aminoaril)- piridina como inibidores de CDK9. O núcleo de biaril consiste obrigatoriamente em dois anéis heteroaromáticos.
[026] O documento WO2012101062 divulga compostos de bi-heteroaril substituídos caracterizando um núcleo de 2-aminopiridina como inibidores de CDK9. O núcleo de biaril consiste obrigatoriamente em dois anéis heteroaromáticos.
[027] O documento WO2012101063 divulga carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridina-2-aminas substituídas como inibidores de CDK9.
[028] O documento WO 2012101064 divulga os compostos N-acil pirimidina biaril como inibidores de CDK9.
[029] O documento WO 2012101065 divulga os compostos pirimidina biaril como inibidores de CDK9. O núcleo de biaril consiste obrigatoriamente em dois anéis heteroaromáticos.
[030] O documento WO 2012101066 divulga os compostos pirimidina biaril como inibidores de CDK9. O R1 de substituição do grupo de amino ligado ao núcleo heteroaromático é confinado a grupos não aromáticos, mas não cobre os fenis substituídos. Além disso, o núcleo de biaril consiste obrigatoriamente em dois anéis heteroaromáticos.
[031] O documento WO 2011077171 divulga derivados de 4,6- aminopirimidina dissubstituídos como inibidores de CDK9.
[032] O documento WO 2014031937 divulga derivados de 4,6- aminopirimidina dissubstituídos como inibidores de CDK9.
[033] O documento WO 2013037896 divulga 5-fluoropirimidinas dissubstituídas como inibidores seletivos de CDK9.
[034] O documento WO 2013037894 divulga derivados de 5- fluoropirimidina dissubstituída contendo um grupo de sulfoximina como inibidores seletivos de CDK9.
[035] Wang et al. (Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010) descreve inibidores de CDK transcricionais de 2-anilino-4- (tiazol-5-il)pirimidina, que mostram atividade anticâncer nos modelos animais.
[036] O documento WO 2014060376 divulga derivados de 4-(orto)- fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il amina substituída contendo um grupo de sulfona como inibidores seletivos de CDK9.
[037] O documento WO 2014060375 divulga derivados de 5-fluoro-N- (piridin-2-il)piridin-2-amina contendo um grupo de sulfona como inibidores seletivos de CDK9.
[038] O documento WO 2014060493 divulga derivados de N-(piridin- 2-il)pirimidin-4-amina contendo um grupo de sulfona como inibidores seletivos de CDK9.
[039] O documento WO 2014076028 divulga derivados de 4-(orto)- fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il amina substituída contendo um grupo de sulfoximina como inibidores seletivos de CDK9.
[040] O documento WO 2014076091 divulga derivados de 5-fluoro-N- (piridin-2-il)piridin-2-amina substituída contendo um grupo de sulfoximina como inibidores seletivos de CDK9.
[041] O documento WO 2014076111 divulga derivados de N-(piridin- 2-il)pirimidin-4-amina substituída contendo um grupo de sulfoximina como inibidores seletivos de CDK9.
[042] O documento WO 2015001021 divulga derivados de 5-Fluoro-N- (piridin-2-il)piridin-2-amina contendo um grupo de sulfoximina como inibidores seletivos de CDK9.
[043] O documento WO2004009562 divulga os inibidores de quinase de triazina substituída. Para dados de teste de compostos de CDK1 e CDK4 selecionados, mas nenhum dado de CDK9 é apresentado.
[044] O documento WO2004072063 descreve heteroaril (pirimidina, triazina), pirroles substituídos como inibidores de proteína quinases, como ERK2, GSK3, PKA ou CDK2.
[045] O documento WO2010009155 divulga derivados de triazina e pirimidina como inibidores de histona deacetilase e/ou quinases dependentes de ciclina (CDKs). Para os compostos selecionados, os dados de teste de CDK2 são descritos.
[046] O documento WO2003037346 (correspondente a US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1) está relacionado a aril triazinas e seus usos, inclusive para inibir a atividade de aciltransferase de ácido lisofosfatídico beta (LPAAT-beta) e/ou proliferação de células, como células tumorais.
[047] O documento WO2005037800 divulga anilino-pirimidinas substituídas por sulfoximina como inibidores de VEGFR e quinases de CDK,em particular VEGFR2, CDK1 e CDK2, sem anel aromático diretamente ligado ao anel de pirimidina e com o grupo de sulfoximina diretamente ligado ao grupo de anilina. Nenhum dado de CDK9 é divulgado.
[048] O documento WO2008025556 descreve carbamoil sulfoximidas com um núcleo de pirimidina, que são úteis como inibidores de quinase. Nenhum dado de CDK9 é apresentado. Nenhuma molécula que possui um núcleo de fluoropirimidina é exemplificada.
[049] O documento WO2002066481 descreve derivados de pirimidina como inibidores de quinase dependentes de ciclina. A CDK9 não é citada e nenhum dado de CDK9 é apresentado.
[050] O documento WO2008109943 está relacionado a compostos de fenil aminopiri(mi)dina e seu uso como inibidores de quinase, em particular como inibidores de quinase JAK2. Os exemplos específicos abordam principalmente os compostos com um núcleo de pirimidina.
[051] O documento WO2009032861 descreve pirimidinil aminas substituídas como inibidores de quinase JNK. Os exemplos específicos abordam principalmente os compostos com um núcleo de pirimidina.
[052] O documento WO2011046970 está relacionado a compostos de amino-pirimidina como inibidores de TBKL e/ou IKK épsilo. Os exemplos específicos abordam principalmente os compostos com um núcleo de pirimidina.
[053] O documento WO2012142329 está relacionado a compostos de amino-pirimidina como inibidores de TBKL e/ou IKK épsilo.
[054] O documento WO2012139499 divulga amino-pirimidinas substituídas por ureia como inibidores de várias proteínas quinases.
[055] O documento WO2014106762 divulga derivados de 4- pirimidinilamino-benzenosulfonamida como inibidores de polo como quinase-1.
[056] Os compostos macrocíclicos foram descritos como substâncias terapeuticamente úteis, em particular, de várias proteínas quinases, incluindo quinases dependentes de ciclina. Entretanto, os documentos listados abaixo não divulgam compostos específicos como inibidores de CDK9.
[057] O documento WO 2007147574 divulga macrociclos de sulfonamido como inibidores de Tie2 mostrando seletividade sobre CDK2 e Aurora quinase C, inter alia para o tratamento de doenças acompanhadas com o crescimento vascular desregulado.
[058] O documento WO 2007147575 divulga outros sulfonamido- macrociclos como inibidores de Tie2 e KDR mostrando seletividade sobre CDK2 e Plk1, inter alia para o tratamento de doenças acompanhadas do crescimento vascular desregulado.
[059] O documento WO 2006066957 / EP 1674470 divulga outros sulfonamido-macrociclos como inibidores de Tie2 mostrando baixa citotoxicidade, inter alia para o tratamento de doenças acompanhadas de crescimento vascular desregulado.
[060] O documento WO 2006066956 / EP 1674469 divulga outros sulfonamido-macrociclos como inibidores de Tie2 mostrando baixa citotoxicidade, inter alia para o tratamento de doenças acompanhadas de crescimento vascular desregulado.
[061] O documento WO 2004026881 / DE 10239042 divulga derivados de pirimidina de macrociclo como inibidores de quinases dependentes de ciclina, em particular CDK1 e CDK2, bem como VEGF-R, inter alia para o tratamento do câncer. Os compostos da presente invenção diferem daqueles divulgados no documento WO 2004026881 na caracterização de uma parte biaromática no sistema de anéis macrocíclicos. Além disso, nenhum dos compostos de exemplo divulgados no documento WO 2004026881 apresenta um grupo -CH2-A-R1, no qual A e R1 são como definidos para os compostos da fórmula (I) da presente invenção, ligados a uma das duas porções aromáticas do sistema de anéis macrocíclico.
[062] O documento WO 2007079982 / EP 1803723 divulga os benzenociclononafanos macrocíclicos como inibidores de várias proteínas quinases, por ex.,Aurora quinases A e C, CDK1, CDK2 e c-Kit, inter alia para o tratamento do câncer. Os compostos da presente invenção diferem daqueles divulgados no documento WO 2007079982 na caracterização de uma parte biaromática no sistema de anéis macrocíclicos. Além disso, os compostos da presente invenção não caracterizam um grupo -S(=O)(N=R2)R1 diretamente ligados à porção de fenileno do sistema de anéis macrocíclicos conforme divulgado no documento WO 2007079982.
[063] O documento WO 2006106895 / EP 1710246 divulga compostos de macrociclo de sulfoximina como inibidores de Tie2 mostrando baixa citotoxicidade, inter alia para o tratamento de doenças acompanhadas de crescimento vascular desregulado.
[064] O documento WO 2012009309 divulga compostos macrocíclicos fundidos em anéis de benzeno e piridina para a redução da produção beta-amiloide.
[065] O documento WO 2009132202 divulga compostos macrocíclicos como inibidores de JAK 1, 2 e 3, TYK2 e ALK e seu uso no tratamento de doenças associadas a JAK/ALK, incluindo doença inflamatória e autoimune, bem como câncer.
[066] ChemMedChem 2007, 2(1), 63-77 descreve aminopirimidinas macrocíclicas como inibidores multialvo de CDK e VEGF-R com atividade antiproliferativa potente. Os compostos da presente invenção diferem daqueles divulgados na publicação do periódico citado na caracterização de uma parte biaromática no sistema de anéis macrocíclicos. Além disso, nenhum dos compostos divulgados em ChemMedChem 2007, 2(1), 63-77 apresenta um grupo -CH2-A-R1, no qual A e R1 são como definidos para os compostos da fórmula (I) ou da presente invenção, ligados a uma das duas porções aromáticas do sistema de anéis macrocíclico.
[067] Apesar do fato de vários inibidores de CDKs serem conhecidos, permanece uma necessidade de inibidores de CDK9 seletivos serem usados para o tratamento de doenças, como doenças hiperproliferativas, doenças virais e/ou doenças cardíacas, que oferecem uma ou mais vantagens sobre os compostos conhecidos na arte antecedente, como: • atividade e/ou eficácia aprimorada, permitindo, por exemplo, uma redução de dose • perfil de seletividade de quinase benéfica de acordo com a necessidade terapêutica respectiva • perfil de efeito colateral aprimorado, como poucos efeitos colaterais indesejados, baixa intensidade de efeitos colaterais ou (cito)toxicidade reduzida • propriedades fisioquímicas aprimoradas, como solubilidade na água, fluidos corporais e formulações aquosas, por ex., para administração intravenosa • propriedades farmacocinéticas melhoradas, permitindo, por ex., um esquema de redução de dose ou de dosagem mais fácil • duração aprimorada de ação, por ex., por farmacocinética aprimorada e/ou tempo de residência alvo aprimorado • fabricação mais fácil de substância de droga, por ex., vias sintéticas mais curtas ou purificação mais fácil.
[068] Um objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9, que mostram uma atividade antiproliferativa aprimorada nas linhagens celulares de tumor, como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 ou MOLM-13, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[069] Outro objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram uma potência aprimorada para inibir a atividade de CDK9 (demonstrado por um valor de IC50 para CDK9/Ciclina T1) comparada aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[070] Outro objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram uma potência aprimorada para inibir a atividade de CDK9 comparada aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[071] Outro objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram um tempo de residência alvo aprimorado comparado aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[072] Outro objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram um perfil farmacocinético aprimorado, por exemplo, estabilidade metabólica mais elevada e/ou uma meia-vida terminal mais longa após a administração in vivo.
[073] Outro objetivo em particular da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram uma duração aprimorada de ação, por ex., por farmacocinética e/ou tempo de residência alvo aprimorado.
[074] Outro objetivo da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram uma permeabilidade aprimorada de CaCo-2 e/ou uma taxa de efluxo de CaCo-2 aprimorada, comparada aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[075] Outro objetivo da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que mostram uma solubilidade aquosa aprimorada comparada aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[076] Outro objetivo da invenção é fornecer inibidores de quinase de CDK9 que, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente, mostram uma seletividade aprimorada para CDK9/Ciclina T1 quando comparada a CDK2/Ciclina E.
[077] Além disso, é um objetivo em particular da presente invenção fornecer inibidores de quinase de CDK9 que, comparados aos compostos conhecidos da arte antecedente, mostram uma atividade antiproliferativa nas linhagens celulares de tumor, como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 ou MOLM-13 e/ou que mostram uma potência aprimorada para inibir a atividade de CDK9 (demonstrado por um valor de IC50 inferior para CDK9/Ciclina T1) e ou que mostram uma potência aprimorada para inibir a atividade de CDK9 a concentrações de ATP elevadas e/ou que mostram um perfil farmacocinético aprimorado, por ex., uma estabilidade metabólica mais elevada e/ou uma meia-vida de terminal mais longa após a administração in vivo e/ou que mostram um tempo de residência alvo aprimorado comparado aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[078] Além disso, também é um objetivo da presente invenção fornecer inibidores de quinase de CDK9 que, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente, que mostram uma permeabilidade aprimorada de CaCo-2 e/ou uma taxa de efluxo de CaCo-2 e/ou que mostram uma solubilidade aquosa aprimorada e/ou mostram uma seletividade aprimorada para CDK9/Ciclina T1 quando comparada a CDK2/Ciclina E. A presente invenção está relacionada a compostos da fórmula geral (I)
Figure img0001
em que
[079] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[080] L representa um grupo de C2-C6-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de hidróxi, C2-C3-alquenil, C2-C3- alquinil, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7 e/ou (ii) um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi, ou em que um átomo de carbono do grupo de C2- C6-alquileno forma um anel com três ou quatro membros juntos com um grupo bivalente ao qual está ligado, no qual o grupo bivalente citado é selecionado de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
[081] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[082] R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C6- alquenil, C3-C6-alquinil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, heteroaril, fenil-C1-C3-alquil- e heteroaril-C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1- C6-alquil-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C6-alcóxi-, C1-C3-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
[083] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi- ;
[084] R3, R4 representa, independentemente, um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-;
[085] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1- C6-alquil-, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, heteroaril, em que o grupo de C1-C6-alquil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi-;
[086] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C7- cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo de C1-C6-alquil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi- ou
[087] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[088] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, halo- C1-C3-alquil-, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3- alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3- alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-, ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[089] De acordo com a invenção, os compostos são os compostos da fórmula (I) e os sais, solvatos e solvatos de seus sais, os compostos da fórmula citada a seguir que são abrangidos pela fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos de seus sais e os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e que são citados a seguir como representações de exemplo e os sais, solvatos e solvatos de seus sais, em que os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e são citados a seguir ainda não são sais, solvatos e solvatos dos sais.
[090] De acordo com a invenção, os compostos podem, dependendo de sua estrutura, existirem nas formas estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). Portanto, a invenção está relacionada aos enantiômeros ou diastereômeros e suas respectivas misturas. Os constituintes puros de forma estereoisomérica podem ser isolados de maneira conhecida desse tipo de mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros.
[091] Se os compostos, de acordo com a invenção, puderem ocorrer nas formas tautoméricas, a presente invenção incluirá todas as formas tautoméricas.
[092] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou pode existir na forma de um sal. O sal mencionado pode ser qualquer sal, sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal orgânico ou inorgânico aceitável fisiologicamente, usado geralmente em farmácia.
[093] Sais que são preferenciais para fins da presente invenção são sais aceitáveis fisiologicamente dos compostos de acordo com a invenção. Entretanto, os sais que não são adequados em si aplicações farmacêuticas, mas que podem, por exemplo, ser usados para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção, também são abordados.
[094] O termo "sal aceitável fisiologicamente" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico não tóxico de um composto da presente invenção, por exemplo, consulte S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[095] Os sais aceitáveis fisiologicamente dos compostos de acordo com a invenção abrangem os sais de adição ácida de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido bissulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou com um ácido orgânico como fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, 2-hidróxietanossulfonato, itacônico, sulfâmico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, Dglucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico, semissulfúrico ou ácido tiociânico, por exemplo.
[096] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos, de acordo com a invenção, também compreendem os sais de bases convencionais, como, por exemplo e por preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e de potássio), sais de metal terroso alcalino (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos C, como, por exemplo, e por preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidróximetil)aminometano, aminopropanediol, base Sovak e 1-amino-2,3,4-butanetriol. Além disso, de acordo com a invenção, os compostos podem formar sais com um íon de amônio quaternário que pode ser obtido, por ex., por quaternização de um grupo que contém nitrogênio básico com agentes, como haletos de alquila, como metil-, etil-, propil- e butilcloretos, -brometos e -iodetos; dialquilsulfatos, como dimetil-, dietil-, dibutil- e diamilsulfatos, haletos de cadeia longa, como decil-, lauril-, miristil- e estearil cloretos, -brometos e -iodetos, aralquil haletos, como benzil- e fenetilbrometos e outros. Exemplos de íons de amônio quaternários adequados são tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra(n-propil)amônio, tetra (n-butil)amônio ou N-benzil-N,N,N- trimetilamônio.
[097] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.
[098] Solvatos é o termo usado para os propósitos da invenção para as formas dos compostos de acordo com a invenção que formam um complexo com as moléculas do solvente pela coordenação no estado sólido ou líquido. Os hidratos são uma forma especial de solvatos, na qual a coordenação ocorre com água. Os hidratos são preferenciais como solvatos no escopo da presente invenção.
[099] A invenção também inclui todas as variações isotópicas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é definida como uma na qual pelo menos um átomo é substituído por um átomo que tenha o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério), 3H (tritium), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36 Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I,, respectivamente. Determinadas variações isotópicas de um composto da invenção, por exemplo, aquelas em que um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C são incorporados, são úteis nos estudos de distribuição de droga e/ou tecido de substrato. Os isótopos de tritiado e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos, como deutério, pode gerar determinadas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia vida in vivo ou necessidade de dosagem reduzida e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto da invenção geralmente podem ser preparadas pelos procedimentos convencionais conhecidos por um especialista na arte pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos daqui por diante usando as variações isotópicas de reagentes adequados.
[100] Além disso, a presente invenção também inclui profármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "profármacos" abrange os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas que são convertidos (por exemplo, pelo metabolismo ou hidrólise) nos compostos de acordo com a invenção durante seu tempo de residência no corpo.
[101] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfos únicos ou como uma mistura de um ou mais polimorfos em qualquer proporção.
[102] Dessa forma, a presente invenção inclui todos os sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, profármacos possíveis (por ex.: ésteres) e formas diastereoisoméricas dos compostos da presente invenção como sal único, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato, profármaco (por ex.: ésteres) ou forma diastereoisomérica ou como mistura de mais de um sal polimorfo, metabólito, hidrato, solvato, profármaco (por ex.: ésteres) ou forma diastereoisomérica em qualquer proporção.
[103] Para as finalidades da presente invenção, os substituintes têm o seguinte significado, exceto se especificado de outra forma:
[104] O termo "halógeno", "átomo de halógeno" ou "halo" representa flúor, cloro, bromo e iodo, particularmente bromo, cloro ou flúor, preferencialmente cloro ou flúor, mais preferencialmente flúor.
[105] O termo "alquil" representa um grupo de alquil linear ou ramificado que possui o número de átomos de carbono especificamente indicado, por ex. C1-C10, um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez átomos de carbono, por ex. metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, hexil, heptil, octil, nonil-, decil-, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2- dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3- metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1- etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil ou 1,2-dimetilbutil. Se o número de átomos de carbono não for especificamente indicado, o termo "alquil" representará um grupo de alquil linear ou ramificado tendo, como regra, 1 a 9, particularmente 1 a 6, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, o grupo de alquil tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C1-C6- alquil"), por ex. metil, etil, n-propil-, isopropil, n-butil, tert-butil, pentil, isopentil, hexil, 2-metilbutil, 1- metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1- dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1- metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil ou 1,2- dimetilbutil. Preferencialmente, o grupo de alquil tem 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("C1-C3-alquil"), metil, etil, n-propil ou isopropil.
[106] O termo "C2-C6-alquileno" deve ser compreendido como significando preferencialmente um grupo de hidrocarboneto linear, bivalente e saturado com 2 a 6, particularmente 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no "C2-C4-alquileno" por ex. etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno ou n-hexileno, preferencialmente n-propileno ou n-butileno.
[107] O termo "C2C6alquenil" deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo monovalente linear ou ramificado de hidrocarbonetos que contém uma ligação dupla e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C2C6alquenil"). Particularmente, o grupo citado de alquenil é um grupo de C2-C3-alquenil, C3-C6- alquenil ou C3-C4-alquenil. O grupo de alquenil citado é, por exemplo, um grupo de vinil, alil, (E)-2-metilvinil, (Z)-2- metilvinil ou isopropenil.
[108] O termo "C2C6-alquinil" deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo monovalente linear ou ramificado de hidrocarbonetos que contém uma ligação tripla e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Particularmente, o grupo citado de alquinil é um grupo de C2-C3-alquinil, C3-C6- alquinil ou C3-C4-alquinil. O grupo de C2-C3-alquinil é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-1-inil ou prop-2-inil.
[109] O termo "C3-C7-cicloalquil" deve ser compreendido preferencialmente como um anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. O grupo citado de C3C7cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico, por ex., um grupo de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. O anel de cicloalquil citado é não aromático, mas pode conter opcionalmente uma ou mais ligações duplas, por ex., cicloalquenil, como grupo de ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil ou cicloheptenil em que a ligação entre o anel citado e o restante da molécula pode ser com qualquer átomo de carbono do anel citado, seja ele saturado ou insaturado. Particularmente, o grupo de cicloalquil citado é um grupo de um C4-C6-cicloalquil, um C5-C6-cicloalquil ou um ciclohexil.
[110] O termo "C3-C5-cicloalquil" deve ser compreendido preferencialmente como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4 ou 5 átomos de carbono. Em particular, o grupo de C3-C5-cicloalquil citado é um anel de hidrocarboneto monocíclico, como um grupo de ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil. Preferencialmente, o grupo de "C3-C5- cicloalquil" citado é um grupo de ciclopropil.
[111] O termo "C3-C4-cicloalquil" deve ser compreendido preferencialmente como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3 ou 4 átomos de carbono. Em particular, o grupo de C3-C4-cicloalquil citado é um anel de hidrocarboneto monocíclico, como um grupo de ciclopropil ou ciclobutil.
[112] O termo "heterociclil" deve ser compreendido como significando um anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e contendo ainda grupos que contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Particularmente, o termo "heterociclil" deve ser compreendido como significando um "anel heterocíclico com 4 a 10 membros".
[113] A expressão "um anel heterocíclico com 4 a 10 membros" deve ser compreendido como significando um anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e contendo ainda grupos que contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[114] Um C3-C9-heterociclil deve ser compreendido como significando um heterociclil que contém pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e adicionalmente pelo menos um heteroátomo como átomos do anel. Dessa forma, no caso de um heteroátomo, o anel é de 4 a 10 membros, no caso de dois heteroátomos, o anel é de 5 a 11 membros e no caso de três heteroátomos, o anel é de 6 a 12 membros.
[115] O anel heterocíclico citado é por exemplo, um anel heterocíclico monocíclico, como um grupo de oxetanil, azetidinil, tetra-hidrofuranil, pirrolidinil, 1,3-dioxolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, 1,4-dioxanil, pirrolinil, tetra-hidropiranil, piperidinil, morfolinil, 1,3-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil ou chinuclidinil. Opcionalmente, o anel heterocíclico pode conter uma ou mais ligações duplas, por ex., grupo de 4H-piranil, 2H- piranil, 2,5-di-hidro-1H-pirrolil, 1,3-dioxolil, 4H-1,3,4- tiadiazinil, 2,5-di-hidrofuranil, 2,3-di-hidrofuranil, 2,5-di- hidrotienil, 2,3-di-hidrotienil, 4,5-di-hidro-oxazolil, 4,5-di- hidroisoxazolil ou 4H-1,4-tiazinil ou pode ser benzo fundido.
[116] Particularmente, um C3-C7-heterociclil deve ser compreendido como significando um heterociclil que contém pelo menos 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono e adicionalmente pelo menos um heteroátomo como átomos do anel. Dessa forma, no caso de um heteroátomo, o anel é de 4 a 8 membros, no caso de dois heteroátomos, o anel é de 5 a 9 membros e no caso de três heteroátomos, o anel é de 6 a 10 membros.
[117] Particularmente, um C3-C6-heterociclil deve ser compreendido como significando um heterociclil que contém pelo menos 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e adicionalmente pelo menos um heteroátomo como átomos do anel. Dessa forma, no caso de um heteroátomo, o anel é de 4 a 7 membros, no caso de dois heteroátomos, o anel é de 5 a 8 membros e no caso de três heteroátomos, o anel é de 6 a 9 membros.
[118] Particularmente, o termo "heterociclil" deve ser compreendido como sendo um anel heterocíclico que contém 3, 4 ou 5 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 dos grupos contendo o heteroátomo citado acima (um "anel heterocíclico com 4 a 8 membros"), mais particularmente o anel citado pode conter 4 ou 5 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 dos grupos contendo o heteroátomo citado acima (um "anel heterocíclico com 5 a 8 membros"), mais particularmente o anel heterocíclico citado é um "anel heterocíclico com 6 membros" que deve ser compreendido como contendo 4 átomos de carbono e 2 dos grupos contendo o heteroátomo citado acima ou 5 átomos de carbono e um dos grupos contendo o heteroátomo citado acima, preferencialmente 4 átomos de carbono e 2 dos grupos contendo o heteroátomo citado acima.
[119] O termo “C1-C6-alcóxi” deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo de hidrocarbonetos linear ou ramificado, saturado, monovalente de fórmula -O-alquil, no qual o termo “alquil” é definido supra, por ex., um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, tert- butóxi, sec-butóxi, pentilóxi, iso-pentilóxi, n-hexilóxi ou seu isômero. Particularmente, o grupo de "C1-C6-alcóxi-" é um grupo de "C1-C4-alcóxi-", "C1-C3-alcóxi-”, metóxi, etóxi ou propóxi, preferencialmente um grupo de metóxi, etóxi ou propóxi. Também é preferido um grupo de "C1-C2-alcóxi-", particularmente um grupo de metóxi ou etóxi.
[120] O termo "C1-C3-fluoroalcóxi" deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de C1-C3-alcóxi linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído, de maneira idêntica ou diferente, por um ou mais átomos de flúor. O grupo de C1-C3-fluoroalcóxi- citado é, por exemplo, um grupo de 1,1-difluorometóxi-, 1,1,1-trifluorometóxi-, 2-fluoroetóxi-, 3- fluoropropóxi-, 2,2,2-trifluoroetóxi-, 3,3,3-trifluoropropóxi-, particularmente "C1-C2-fluoroalcóxi-".
[121] O termo "alquilamino-" deve ser compreendido preferencialmente como significando um grupo de alquilamino com um grupo de alquil linear ou ramificado conforme definido supra. (C1- C3)-alquilamino- por exemplo, significa um grupo de monoalquilamino com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, (C1-C6)- alquilamino- com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo "alquilamino-" compreende, por exemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, iso-propilamino-, tert-butilamino-, n-pentilamino- ou n-hexilamino-.
[122] O termo "dialquilamino-" deve ser compreendido preferencialmente como significando um grupo de alquilamino com dois grupos de alquil linear ou ramificado conforme definido supra, que são independentes um do outro. O (C1-C3)-dialquilamino-, por exemplo, representa um grupo de dialquilamino com dois grupos de alquil cada um deles tendo 1 a 3 átomos de carbono por grupo de alquil. O termo "dialquilamino-" compreende, por exemplo: N,N- dimetilamino-, N,N-dietilamino-, N-etil-N-metilamino-, N-metil-N- n-propilamino-, N-iso-propil-N-n-propilamino-, N-tert-butil-N- metilamino-, N-etil-N-n-pentilamino- e N-n-hexil-N-metilamino-.
[123] O termo "amina cíclica" deve ser compreendido preferencialmente como um grupo de amina cíclica. Preferencialmente, uma amina cíclica significa um grupo monocíclico saturado com 4 a 10, preferencialmente 4 a 7 átomos no anel dos quais pelo menos um átomo do anel é um átomo de nitrogênio. As aminas cíclicas adequadas são especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que poderiam ser opcionalmente substituídas por um ou dois grupos de metil.
[124] O termo "halo-C1-C3-alquil-" ou, usado de maneira anônima "C1-C3-haloalquil-", deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo "C1-C3- alquil" é definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halógeno, de maneira idêntica ou diferente, isto é, um átomo de halógeno sendo independente um do outro. Preferencialmente, um grupo de halo-C1-C3-alquil- é um grupo de fluoro-C1-C3-alquil- ou um grupo de fluoro-C1-C2-alquil-, como, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, ou -CH2CF3, mais preferencialmente é -CF3.
[125] O termo "hidróxi-C1-C3-alquil-", deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo "C1-C3- alquil" é definido supra, e no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído por grupo de hidróxi, preferencialmente não mais que um átomo de hidrogênio por átomo de carbono sendo substituído por um grupo de hidróxi. Particularmente, um grupo de hidróxi-C1-C3-alquil- é, por exemplo, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -C(H)OH- CH2OH, -CH2-CH2-CH2OH.
[126] O termo "fenil-C1-C3-alquil-" deve ser compreendido como significando preferencialmente um grupo de fenil, no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo de C1-C3-alquil, conforme definido supra, que liga o grupo de fenil-C1-C3-alquil- ao restante da molécula. Particularmente, o "fenil-C1-C3-alquil-" é um fenil-C1-C2-alquil-, preferencialmente é um grupo de benzil-.
[127] O termo "heteroaril" deve ser compreendido preferencialmente como significando um sistema de anéis aromáticos monovalentes, com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos no anel (um grupo de "heteroaril com 5 a 14 membros"), particularmente 5 (um "heteroaril com 5 membros") ou 6 (um "heteroaril com 6 membros") ou 9 (um "heteroaril com 9 membros") ou 10 átomos no anel (um "heteroaril com 10 membros") e que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, com o heteroátomo sendo oxigênio, nitrogênio ou enxofre e pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e, além disso, cada caso pode ser benzo condensado. Particularmente, o heteroaril é selecionado entre tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil etc., e seus derivados de benzo, como, por exemplo, benzofuranil, benzotienil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, indolil, isoindolil etc.; ou piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, etc. e seus derivados de benzo, como, por exemplo, quinolinil, quinazolinil, isoquinolinil etc.; ou azocinil, indolizinil, purinil etc. e seus derivados de benzo; ou cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, xantenil ou oxepinil etc. Preferencialmente, o heteroaril é selecionado de um heteroaril, heteroaril com 5 membros ou heteroaril com 6 membros.
[128] O termo "heteroaril com 5 membros" é compreendido preferencialmente como um sistema de anéis aromáticos monovalentes, com 5 átomos no anel e, que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, com o heteroátomo citado sendo oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Particularmente, "heteroaril com 5 membros" é selecionado de tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil.
[129] O termo "heteroaril com 6 membros" é compreendido preferencialmente como um sistema de anéis aromáticos monovalentes, com 6 átomos no anel e, que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, com o heteroátomo citado sendo oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Particularmente, "heteroaril com 6 membros" é selecionado de piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil.
[130] O termo "heteroaril-C1-C3-alquil-" deve ser compreendido como significando preferencialmente um heteroaril, um grupo de heteroaril com 5 membros ou de heteroaril com 6 membros, cada um conforme definido supra, em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo de C1-C3-alquil, conforme definido supra, que liga o grupo de heteroaril-C1-C3-alquil- ao restante da molécula. Particularmente, o "heteroaril-C1-C3-alquil-" é um grupo de heteroaril-C1-C2-alquil-, piridinil-C1-C3-alquil-, piridinilmetil-, piridiniletil-, piridinilpropil-, pirimidinil- C1-C3-alquil-, pirimidinilmetil-, pirimidiniletil-, a pirimidinilpropil-, preferencialmente um grupo de piridinilmetil- ou piridiniletil- ou pirimidiniletil- ou pirimidinilpropil-.
[131] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de saída" se refere a um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Preferencialmente, um grupo de saída é selecionado no grupo que consiste em: halo, em particular, cloro, bromo ou iodo, metanosulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi, trifluorometanosulfonilóxi, nonafluorobutanosulfonilóxi, (4- bromo-benzeno)sulfonilóxi, (4-nitro-benzeno)sulfonilóxi, (2- nitro-benzeno)-sulfonilóxi, (4-isopropil-benzeno)sulfonilóxi, (2,4,6-tri-isopropil-benzeno)-sulfonilóxi, (2,4,6-trimetil- benzeno)sulfonilóxi, (4-tertbutil-benzeno)sulfonilóxi, benzenosulfonilóxi, e (4-metóxi-benzeno)sulfonilóxi.
[132] Conforme usado aqui, o termo "C1-C3-alquilbenzeno" se refere a um hidrocarboneto aromático que consiste em um anel de benzeno que é substituído por um ou dois grupos de C1-C3-alquil, conforme definido supra. Particularmente, "C1-C3-alquillbenzeno" é tolueno, etilbenzeno, cumeno, n-propilbenzeno, orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno. Preferencialmente, "C1-C3- alquilbenzeno" é tolueno.
[133] Conforme usado neste documento, a expressão "solvente baseado em carboxamida" se refere a carboxamidas alifáticas inferiores da fórmula C1-C2-alquil-C(=O)-N(C1-C2-alquil)2 ou carboxamidas alifáticas cíclicas inferiores da fórmula
Figure img0002
na qual G representa -CH2-, -CH2-CH2- or -CH2-CH2-CH2-. Particularmente, o "solvente baseado em carboxamida" é N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2- ona. Preferencialmente, o "solvente baseado em carboxamida" é N- metil-pirrolidin-2-ona.
[134] O termo "C1-C10", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C1-C10-alquil", deve ser compreendido como um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 10, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Deve ser compreendido que o termo "C1- C10" citado deve ser interpretado como qualquer subalcance compreendido, por ex., C1-C10, C1-C9, C1-C8 , C1-C7 , C1-C6 C1-C5, C1- C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2- C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4- C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6- C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
[135] Da mesma maneira, conforme usado aqui, o termo "C1-C6", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C1-C6-alquil" e "C1-C6-alcóxi", deve ser compreendido como um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido além de o termo "C1-C6" citado ser interpretado como qualquer subvariação incluída, por ex., C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
[136] Da mesma maneira, conforme usado aqui, o termo "C1-C4", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C1-C4-alquil" e "C1-C4-alcóxi", deve ser compreendido como um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C1-C4" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, C3-C4.
[137] Da mesma maneira, conforme usado aqui, o termo "C1-C3", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C1-C3-alquil" e "C1-C3-alcóxi" ou "C1-C3- fluoroalcóxi" deve ser compreendido como um grupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 3, isto é, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C1-C3" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C1-C3, C1-C2, C2-C3.
[138] Além disso, conforme usado aqui, o termo "C3-C6", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C3-C6-cicloalquil", deve ser compreendido como um grupo de cicloalquil com um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado "C3-C6" deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
[139] Além disso, conforme usado aqui, o termo "C3-C7", conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de "C3-C7-cicloalquil", deve ser compreendido como um grupo de cicloalquil com um número finito de átomos de carbono de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido ainda que o termo "C3-C7" citado deve ser interpretado como qualquer subvariação incluída, por ex., C3-C7 , C3-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C4-C7 ,C4-C6 , C4-C5, C5-C7 , C5-C6, C6-C7.
[140] Um símbolo
Figure img0003
em uma ligação representa o local de ligação na molécula.
[141] Conforme usado aqui, o termo "uma ou mais vezes", por ex., na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presente invenção, é compreendido como uma, duas, três, quatro ou cinco vezes particularmente uma, duas, três ou quatro vezes, mais particularmente uma, duas ou três vezes, ainda mais particularmente "uma ou duas vezes".
[142] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[143] Em outra representação, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[144] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[145] L representa um grupo de C2-C6-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de hidróxi, C2-C3-alquenil, C2-C3-alquinil, C3-C4- cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7, e opcionalmente por um ou dois ou três substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi, ou em que um átomo de carbono do grupo de C2-C6- alquileno forma um anel com três ou quatro membros juntos com um grupo bivalente ao qual está ligado, no qual o grupo bivalente citado é selecionado de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
[146] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[147] R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C6- alquenil, C3-C6-alquinil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, heteroaril, fenil-C1-C3-alquil- e heteroaril-C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1- C6-alquil-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C6-alcóxi-, C1-C3-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2; R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi- ;
[148] R3, R4 representa, independentemente, um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-;
[149] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1- C6-alquil-, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, heteroaril, em que o grupo de C1-C6-alquil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi-;
[150] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C7- cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo de C1-C6-alquil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi- ou
[151] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[152] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, halo- C1-C3-alquil-, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3- alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3- alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-, ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[153] Em outra representação, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[154] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[155] L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de hidróxi, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7 e/ou (ii) um ou dois ou três substituintes adicional, identicamente ou diferentemente, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi,
[156] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[157] R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e fenil-C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C3-alquil-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C3-alcóxi-, C1-C2-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
[158] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2- fluoroalcóxi-;
[159] R3, R4 representa, independentemente, um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-;
[160] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1- C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil, em que o grupo citado de C1- C6-alquil, C3-C5-cicloalquil- ou fenil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-;
[161] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo de C1-C6-alquil-, C3- C5-cicloalquil-, fenil ou benzil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3- alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi- ou
[162] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[163] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi- ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[164] Em outra representação, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[165] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[166] L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de hidróxi, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, - (CH2)NR6R7, e opcionalmente por um ou dois ou três substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi,
[167] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[168] R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e fenil-C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C3-alquil-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C3-alcóxi-, C1-C2-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
[169] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2- fluoroalcóxi-;
[170] R3, R4 representa, independentemente, um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-;
[171] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1- C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil, em que o grupo citado de C1- C6-alquil, C3-C5-cicloalquil- ou fenil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-;
[172] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo de C1-C6-alquil-, C3- C5-cicloalquil-, fenil ou benzil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3- alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi- ou
[173] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[174] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi- ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[175] Em uma representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[176] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[177] L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de C3-C4-cicloalquil e hidróximetil- e/ou (ii) um ou dois substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados de C1-C2-alquil,
[178] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[179] R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, de modo idêntico ou diferente, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH;
[180] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[181] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[182] R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[183] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
[184] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, em que o grupo citado de C1-C4-alquil- ou C3-C5- cicloalquil- é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas ou
[185] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[186] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, -NH2 ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[187] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[188] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[189] L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de C3-C4-cicloalquil e hidróximetil-, e opcionalmente por um ou dois substituintes adicionais, de maneira idêntica ou diferente, selecionados de C1-C2-alquil,
[190] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[191] R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, de modo idêntico ou diferente, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2;
[192] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[193] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[194] R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[195] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
[196] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, em que o grupo citado de C1-C4-alquil- ou C3-C5- cicloalquil- é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas ou
[197] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[198] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, -NH2 ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[199] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[200] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[201] L representa um grupo de C2-C4-alquileno;
[202] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[203] R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH;
[204] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[205] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro;
[206] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[207] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[208] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil- ou
[209] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[210] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, -NH2 ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[211] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[212] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[213] L representa um grupo de C2-C4-alquileno;
[214] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[215] R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH;
[216] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[217] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro;
[218] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[219] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[220] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil- ou
[221] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[222] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, -NH2 ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[223] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[224] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[225] L representa um grupo de C3-C4-alquileno;
[226] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[227] R1 representa um grupo de metil-;
[228] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[229] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro;
[230] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[231] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[232] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C2-alquil-;
[233] R8 representa um grupo de C1-C2-alquil, ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[234] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[235] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[236] L representa um grupo -CH2CH2CH2-;
[237] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[238] R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH;
[239] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[240] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro;
[241] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[242] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[243] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil- ou
[244] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[245] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, -NH2 ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[246] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[247] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[248] L representa um grupo -CH2CH2CH2-;
[249] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[250] R1 representa um grupo de metil-;
[251] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[252] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro
[253] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[254] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[255] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C2-alquil-;
[256] R8 representa um grupo de C1-C2-alquil ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[257] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[258] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[259] L representa um grupo de C2-C4-alquileno;
[260] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[261] R1 representa um grupo de C1-C4-alquil;
[262] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[263] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro;
[264] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[265] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-,
[266] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, C3-C5- cicloalquil- ou
[267] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica;
[268] R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi- ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[269] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[270] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-;
[271] L representa um grupo -CH2CH2CH2-;
[272] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[273] R1 representa um grupo de metil-;
[274] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[275] R3 representa um átomo de fluoro;
[276] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[277] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, metil-,
[278] R6 representa um grupo de etil-;
[279] R7 representa um átomo de hidrogênio;
[280] R8 representa um grupo de C1-C2-alquil ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[281] Em outra representação preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[282] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
[283] L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos de metil;
[284] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[285] R1 representa um grupo de C1-C4-alquil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, um átomo de fluoro, C1-C2-alcóxi-, - NH2;
[286] R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[287] R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-,
[288] R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[289] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7;
[290] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[291] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[292] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
[293] L representa um grupo de C2-C4-alquileno;
[294] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[295] R1 representa um grupo de C1-C4-alquil;
[296] R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[297] R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[298] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[299] R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7;
[300] R6, R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-C2-alquil- ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[301] Em outra representação particularmente preferencial, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), em que
[302] A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-;
[303] L representa um grupo de C3-C4-alquileno;
[304] X, Y representa CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N;
[305] R1 representa um grupo de metil;
[306] R2 representa um átomo de hidrogênio;
[307] R3 representa um átomo de fluoro;
[308] R4 representa um átomo de hidrogênio;
[309] R5 representa um átomo de hidrogênio; ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[310] Em outra representação, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)(=NR5)-.
[311] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente -S(=O)2-.
[312] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, - S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-.
[313] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente -S-.
[314] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente -S(=O)-.
[315] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente -S(=O)(=NR5)-.
[316] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que A representa um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2-, - S(=O)(=NR5)-.
[317] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C6- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de hidróxi, C2-C3-alquenil, C2-C3- alquinil, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7, e opcionalmente por um ou dois ou três substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi ou em que um átomo de carbono do grupo de C2-C6-alquileno forma um anel com três ou quatro membros juntos com um grupo bivalente ao qual está ligado, no qual o grupo bivalente citado é selecionado de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-.
[318] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C6- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de hidróxi, C2-C3-alquenil, C2-C3- alquinil, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7 e/ou (ii) um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi ou em que um átomo de carbono do grupo de C2- C6-alquileno forma um anel com três ou quatro membros juntos com um grupo bivalente ao qual está ligado, no qual o grupo bivalente citado é selecionado de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-.
[319] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de hidróxi, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7, e opcionalmente por um ou dois ou três substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi.
[320] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de hidróxi, C3-C4-cicloalquil, hidróxi-C1-C3-alquil, -(CH2)NR6R7 e/ou (ii) um ou dois ou três substituintes adicional, identicamente ou diferentemente, selecionados do halógeno e C1-C3-alquil, com a condição de que o grupo de C2-alquileno não seja substituído por um grupo de hidróxi.
[321] Em uma representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de C3-C4-cicloalquil e hidróximetil-, e opcionalmente por um ou dois substituintes adicionais, de maneira idêntica ou diferente, selecionados de C1-C2-alquil.
[322] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4- alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por (i) um substituinte selecionado de C3-C4-cicloalquil e hidróximetil- e/ou (ii) um ou dois substituintes adicionais, idênticos ou diferentes, selecionados de C1-C2-alquil.
[323] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4-alquileno, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos de metil.
[324] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C2-C4-alquileno.
[325] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de C3-C4-alquileno.
[326] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-.
[327] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de -CH2CH2CH2-.
[328] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que L representa um grupo de -CH2CH2CH2CH2-.
[329] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C6-alquenil, C3-C6-alquinil, C3- C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, heteroaril, fenil-C1-C3- alquil- e heteroaril-C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C6-alquil-, halo-C1-C3-alquil-, C1- C6-alcóxi-, C1-C3-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- , acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, - OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
[330] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil e fenil- C1-C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C3-alquil-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C3-alcóxi-, C1-C2-fluoroalcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2.
[331] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, de modo idêntico ou diferente, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C2-alquil-, C1- C2-alcóxi-, -NH2.
[332] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, C3-C5-cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, de modo idêntico ou diferente, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, halógeno, C1-C2-alquil-, C1- C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH.
[333] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C4-alquil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, um átomo de fluoro, C1-C2-alcóxi-, -NH2.
[334] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C4-alquil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, ciano, um átomo de fluoro, C1-C2-alcóxi-, -NH2, -C(=O)OH.
[335] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C4-alquil.
[336] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C3-alquil.
[337] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C2-alquil.
[338] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de etil.
[339] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil.
[340] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C4-alquil- e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[341] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de C1-C4-alquil- e R2 representa um átomo de hidrogênio.
[342] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil e R2 representa um átomo de hidrogênio.
[343] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-.
[344] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-.
[345] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-.
[346] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), que R2representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[347] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um átomo de fluoro.
[348] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um átomo de hidrogênio.
[349] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de fluoro e R4 representa um átomo de hidrogênio.
[350] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de fluoro e R4 representa um átomo de hidrogênio.
[351] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 e R4 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1- C3-fluoroalcóxi-.
[352] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 e R4 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-.
[353] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 e R4 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-.
[354] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 e R4 representa, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[355] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi-, e em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[356] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-, e em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[357] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ciano, C1-C2-alquil-, C1-C2- alcóxi-, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi-, e em que R4 representa um átomo de hidrogênio.
[358] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi- e em que R4 representa um átomo de hidrogênio.
[359] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro e, em que R4 representa um átomo de hidrogênio.
[360] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um átomo de fluoro e, em que R4 representa um átomo de hidrogênio.
[361] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-.
[362] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), que R3representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[363] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um átomo de fluoro.
[364] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um átomo de hidrogênio.
[365] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R4 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de fluoro, um átomo de cloro, ciano, metil, metóxi-, trifluorometil-, trifluorometóxi-.
[366] Em uma representação particularmente preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), que R4representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de fluoro.
[367] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R4 representa um átomo de fluoro.
[368] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R4 representa um átomo de hidrogênio.
[369] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, - C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-alquil-, C3-C7-cicloalquil- , heterociclil-, fenil, heteroaril, em que o grupo de C1-C6- alquil, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi- , -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi-;
[370] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil, em que o grupo citado de C1-C6-alquil, C3-C5-cicloalquil- ou fenil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil- , C1-C2-fluoroalcóxi-.
[371] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4- alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1- C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
[372] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, ciano, C1- C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
[373] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-.
[374] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-.
[375] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-alquil-.
[376] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, - C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, metil-.
[377] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8.
[378] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8.
[379] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio,-C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -C(=O)OR8.
[380] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, - C(=O)R8, -S(=O)2R8.
[381] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)R8, - S(=O)2R8.
[382] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, - C(=O)OR8, -S(=O)2R8, metil-.
[383] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8.
[384] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8.
[385] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8.
[386] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8.
[387] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de -C(=O)R8, -S(=O)2R8.
[388] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de -C(=O)OR8.
[389] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de -C(=O)R8.
[390] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de -S(=O)2R8
[391] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de C1-C4-alquil.
[392] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de metil-.
[393] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7.
[394] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7.
[395] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de ciano.
[396] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um grupo de -C(=O)NR6R7.
[397] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R5 representa um átomo de hidrogênio.
[398] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R3 representa um átomo de fluoro, R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 representa um átomo de hidrogênio.
[399] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil, R3 representa um átomo de fluoro, R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 representa um átomo de hidrogênio.
[400] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de fluoro, R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 representa um átomo de hidrogênio.
[401] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R1 representa um grupo de metil e R5 representa um átomo de hidrogênio.
[402] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C7-cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo de C1-C6-alquil, C3-C7- cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino- , aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3-fluoroalcóxi- ou
[403] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[404] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo de C1-C6-alquil-, C3-C5-cicloalquil-, fenil ou benzil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2- fluoroalcóxi- ou
[405] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[406] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo de C1-C6-alquil-, C3- C5-cicloalquil-, fenil ou benzil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3- alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil-, C1-C2-fluoroalcóxi- e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3 alquil- ou R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[407] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil- e fenil, em que o grupo citado de C1-C6-alquil- ou fenil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, dialquilamino- e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3 alquil- ou R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[408] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil- e fenil, em que o grupo citado de C1-C6-alquil- ou fenil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, dialquilamino- e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3 alquil-.
[409] Em outra representação, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I), na qual R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, formam uma amina de ciclina.
[410] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, e C3-C5-cicloalquil-, em que o grupo citado de C1-C4-alquil- ou C3-C5-cicloalquil- é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas ou
[411] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[412] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil- e C3- C5-cicloalquil-, em que o grupo citado de C1-C4-alquil- ou C3-C5- cicloalquil- é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3-alquil- ou
[413] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica.
[414] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil- e C3- C5-cicloalquil-, em que o grupo citado de C1-C4-alquil- ou C3-C5- cicloalquil- é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3-alquil-.
[415] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio e C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
[416] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3- alquil-.
[417] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, e C3-C5-cicloalquil- ou
[418] R6 e R7, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma amina cíclica
[419] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil-, e C3-C5-cicloalquil-.
[420] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio e C1-C2-alquil-.
[421] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1- C2-alquil- e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio.
[422] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1- C2-alquil-.
[423] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R7 representa um átomo de hidrogênio.
[424] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo de C1-C2-alquil- e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio.
[425] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo de C1-C2-alquil.
[426] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo de etil e, em que R7 representa um átomo de hidrogênio.
[427] Em outra representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 representa um grupo de etil-.
[428] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, halo-C1-C3-alquil-, C3-C7- cicloalquil-, heterociclil-, fenil, benzil e heteroaril, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3- alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquil-, C1-C3- fluoroalcóxi-.
[429] Em outra representação, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5- cicloalquil-, fenil e benzil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C3-alquil-, C1-C3-alcóxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-C1-C2-alquil- , C1-C2-fluoroalcóxi-.
[430] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo selecionado de C1-C6-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-, C3-C5- cicloalquil- e fenil, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi, C1-C2-alquil-, C1-C2-alcóxi-, -NH2.
[431] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo selecionado de C1-C4-alquil-, fluoro-C1-C3-alquil-.
[432] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de C1-C4-alquil.
[433] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de C1-C2-alquil.
[434] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de metil-.
[435] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de etil-.
[436] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de fluoro-C1-C3-alquil.
[437] Em uma representação particularmente preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 representa um grupo de trifluorometil-.
[438] Deve ser compreendido que a presente invenção está relacionada a qualquer subcombinação em uma representação da presente invenção dos compostos da fórmula (I), supra.
[439] Ainda mais particularmente, a presente invenção cobre os compostos da fórmula (I) que são divulgados na seção de Exemplo deste texto, infra.
[440] São muito especialmente preferenciais as combinações de duas ou mais das representações preferenciais citadas anteriormente.
[441] Em particular, os assuntos preferenciais da presente invenção são compostos: - (rac)16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5- tetra-hidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; enantiômero 1; - 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; enantiômero 2; - 15,19-difluoro-8-[(metilsulfonil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - 14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-di-hidro-10H- 9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino; - (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-di-hidro- 10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino; - (rac)-14,18-difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-di- hidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12- benzodioxadiazaciclo heptadecino; - 16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro- 12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-16,20-Difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetra- hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]- 2,3,4,5-tetra-hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-12,16-(azeno)- 10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido- À6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoro- acetamida; - (rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-3-etil ureia; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]acetamida; - (rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro- 3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-etil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - (rac)-2-cloroetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]metanosulfonamida; - (rac)-2-amino-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]etanosulfonamida; - (rac)-2-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-sulfamoil}etanamínio trifluoroacetato; - (rac)-2-aminoetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - 2-({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)etanamina; - ({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)ácido acético; ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[442] As definições de grupos e radicais citadas anteriormente que foram detalhadas em termos gerais ou nas variações preferenciais também se aplicam aos produtos finais da fórmula (I) e, de maneira análoga, aos materiais iniciais ou intermediários exigidos em cada caso para a preparação.
[443] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação dos compostos da fórmula (8), na qual R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, na qual os compostos do processo da fórmula (7)
Figure img0004
na qual R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, reagiram em uma reação de acoplamento cruzada C-N catalisada por Paládio, como o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert- butil éter e 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenil como catalisador e ligando, na presença de um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino como uma base em uma mistura de um solvente à base de C1-C3alquilbenzeno e de carboxamida,
Figure img0005
para produzir os compostos da fórmula (8), e em cujo processo os compostos resultantes são opcionalmente, se apropriados, convertidos com os solventes correspondentes (i) e/ou (ii) bases ou ácidos para solvatos, sais e/ou solvatos de seus sais.
[444] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação dos compostos da fórmula (Ia), na qual R1, R2, R3, R4, A e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, em cujo processo os compostos da fórmula (26)
Figure img0006
na qual R1, R2, R3, R4, A e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, reagiram em uma reação de acoplamento cruzada C-N catalisada por Paládio, como o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert- buil éter e 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil como catalisador e ligando, na presença de um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino como uma base em uma mistura de um solvente à base de C1-C3alquilbenzeno e de carboxamida,
Figure img0007
para produzir os compostos da fórmula (Ia), e em cujo processo os compostos resultantes são opcionalmente, se apropriados, convertidos com os solventes correspondentes (i) e/ou (ii) bases ou ácidos para solvatos, sais e/ou solvatos de seus sais.
[445] A invenção também está relacionada aos compostos da fórmula (7), na qual R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção,
Figure img0008
ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[446] A invenção também está relacionada ao uso dos compostos da fórmula (7), na qual R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção,
Figure img0009
para a preparação dos compostos da fórmula (I).
[447] A invenção também está relacionada aos compostos da fórmula (26), na qual R1, R2, R3, R4, A e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção,
Figure img0010
ou os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos ou sais de solvatos.
[448] A invenção também está relacionada ao uso dos compostos da fórmula (26), na qual R1, R2, R3, R4, A e L são como definidos para o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção,
Figure img0011
para a preparação dos compostos da fórmula (I).
[449] Os compostos, de acordo com a invenção, mostram um espectro farmacológico e farmacocinético valioso de ação que não poderia ter sido previsto.
[450] Portanto, eles são adequados para uso como medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios em humanos e animais.
[451] No escopo da presente invenção, o termo "tratamento" inclui profilaxias.
[452] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela ação como inibidores de CDK9. Dessa forma, os compostos, de acordo com a fórmula geral (I), bem como os enantiômeros, diastereômeros, sais, solvatos e sais de seus solvatos são usados como inibidores para CDK9.
[453] Além disso, os compostos, de acordo com a invenção, mostram uma potência particularmente elevada (demonstrada por um valor de IC50 baixo no ensaio CDK9/CycT1) para inibir a atividade de CDK9.
[454] No contexto da presente invenção, o valor de IC50 com respeito a CDK9 pode ser determinado pelos métodos descritos na seção de método abaixo. Preferencialmente, ele é determinado de acordo com o Método 1a. ("ensaio de quinase de CDK9/CycT1") descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[455] Quando comparado aos inibidores de CDK9 descritos na arte antecedente, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula geral (I) mostram uma potência surpreendentemente elevada para inibir a atividade de CDK9 em concentrações de ATP elevadas, o que é demonstrado pelo valor de IC50 baixo no ensaio de quinase de ATP elevado de CDK9/CycT1. Dessa forma, esses compostos têm uma probabilidade mais baixa de sair da concorrência da bolsa de ligação de ATP de quinase CDK9/CycT1 devido à concentração de ATP intracelular elevada (R. Copeland et al., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739) . De acordo com essa propriedade, os compostos da presente invenção são particularmente capazes de inibir CDK9/CycT1 dentro das células por um período mais longo quando comparado aos inibidores de quinase competitiva de ATP clássica. Isso aumenta a eficácia da célula antitumor em concentrações de soro que declinam a farmacocinética mediada por liberação do inibidor após a dosagem de um paciente ou um animal.
[456] Quando comparados aos inibidores de CDK9 na arte antecedente, os compostos na presente invenção mostram um tempo de residência alvo surpreendentemente longo. Foi sugerido anteriormente que o tempo de residência alvo é um indicador da eficácia da droga na base que os ensaios in vitro baseados no equilíbrio refletem de maneira inadequada situações in vivo em que as concentrações da droga flutuam devido aos processos de adsorção, distribuição e eliminação e a concentração de proteína alvo pode ser dinamicamente regulada (Tummino, P.J. and R.A. Copeland, Residence time of receptor- ligand complexes and its effect on biological function. Biochemistry, 2008. 47(20): p. 5481-5492; Copeland, R.A., D.L. Pompliano, and T.D. Meek, Drugtarget residence time and its implications for lead optimization. Nature Reviews Drug Discovery, 2006. 5(9): p. 730739).
[457] Portanto, o parâmetro de ligação de equilíbrio, KD, ou o representante funcional, IC50, pode não refletir exigências para eficácia in vivo. Assumindo que uma molécula de droga só possa atuar enquanto permanecer ligada a seu alvo, o "tempo de vida" (tempo de residência) do complexo da droga-alvo pode atuar como um indicador mais confiável da eficácia da droga em um sistema in vivo sem equilíbrio. Várias publicações avaliaram e discutiram suas implicações para a eficácia in vivo (Lu, H. and P.J. Tonge, Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr Opin Chem Biol, 2010. 14(4): p. 467-74; Vauquelin, G. and S.J. Charlton, Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br J Pharmacol, 2010. 161(3): p. 488-508).
[458] Um exemplo para o impacto do tempo de residência alvo é fornecido pela droga tiotrópio que é usada no tratamento de COPD. O tiotrópio se liga ao subtipo de M1, M2 e M3 dos receptores muscarínicos com afinidades comparáveis, mas é cineticamente seletivo pois tem os tempos de residência longos desejados apenas para o receptor M3. Seu tempo de residência de droga-alvo é suficientemente longo de modo que após a falência da traqueia humana in vitro, o tiotrópio mantém inibição de atividade colinergico com uma meia-vida de 9 horas. Isso se traduz na proteção contra broncoespasmos durante mais de 6 horas in vivo (Price, D., A. Sharma, and F. Cerasoli, Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients. 2009; Dowling, M. (2006) Br. J. Pharmacol. 148, 927-937).
[459] Outro exemplo é o Lapatinib (Tykerb). Foi constatado que o tempo de residência alvo mais longo para lapatinib na reação de enzima do domínio intracelular purificado correlacionada com o observado prolongou a inibição do sinal em células de tumor com base nas medições de fosforilação de tirosina do receptor. Foi concluído subsequentemente que a cinética de ligação lenta pode oferecer inibição de sinal maior no tumor, levando, assim, a um potencial maior para afetar as taxas de crescimento do tumor ou eficácia de codosagem com outros agentes quimioterápicos. (Wood et al (2004) Cancer Res. 64: 6652-6659; Lackey (2006) Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 6, No. 5)
[460] No contexto da presente invenção, o valor de IC50 com respeito a CDK9 em concentrações de ATP elevadas pode ser determinado pelos métodos descritos na seção de método abaixo. Preferencialmente, é determinado de acordo com o Método 1b ("ensaio de quinase de ATP elevada de CDK9/CycT1) conforme descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[461] No contexto da presente invenção, o tempo residente alvo de inibidores de CDK9, de acordo com a presente invenção, podem ser determinados pelos métodos descritos na seção de método abaixo. Preferencialmente, é determinado de acordo com o Método 8 (PTEFb de ressonância de plásmon de superfície") conforme descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[462] Além disso, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula (I) surpreendentemente mostram uma atividade antiproliferativa melhorada nas linhagens de célula de tumor, como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 ou MOLM-13, comparados aos inibidores de CDK9 descritos na arte antecedente.
[463] No contexto da presente invenção, a atividade antiproliferativa nas linhagens de célula tumoral, como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 ou MOLM-13 é preferencialmente determinado de acordo com o Método 3. ("Ensaio de proliferação") conforme descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[464] Além disso, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula (I) são caracterizados pelas propriedades farmacocinéticas melhoradas, como uma estabilidade metabólica em hepatócitos de ratos, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[465] Além disso, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula (I) são caracterizados pelas propriedades farmacocinéticas melhoradas, como uma meia-vida aprimorada nos ratos após a administração in vivo, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[466] No contexto da presente invenção, a estabilidade metabólica em hepatócitos de ratos é determinada preferencialmente de acordo com o Método 6. ("Investigação de estabilidade metabólica in vitro em hepatócitos de ratos") descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[467] No contexto da presente invenção, a meia-vida nos ratos após a administração in vivo é determinada preferencialmente de acordo com o Método 7. ("Farmacocinética em ratos in vivo") descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[468] Além disso, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula (I) são caracterizados pelas propriedades farmacocinéticas adicionais aprimoradas, como uma permeabilidade (Papp A-B) de Caco-2 aparente aumentadas nas monocamadas de célula Cac-2, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[469] Além disso, os compostos da presente invenção, de acordo com a fórmula (I), são caracterizados pelas propriedades farmacocinéticas adicionais aprimoradas, como uma proporção de efluxo diminuída (proporção de efluxo = Papp B-A / Papp A-B) do compartimento basal ao apical nas monocamadas da célula Caco-2, comparados aos compostos conhecidos na arte antecedente.
[470] No contexto da presente invenção, os valores de permeabilidade de Caco-2 aparente do compartimento basal ao apical (Papp A-B) ou a proporção de efluxo (definida como proporção ((Papp B-A) / (Papp A-B)) são preferencialmente determinados de acordo com o Método 5. ("Ensaio de permeação de Caco-2") conforme descrito na seção Materiais e Método abaixo.
[471] Um outro assunto da presente invenção é o uso dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, preferencialmente de distúrbios relacionados a ou mediados pela atividade de CDK9, em particular, de distúrbios hiperproliferativos, doenças infecciosas induzidas por vírus e/ou de doenças cardiovasculares, mais preferencialmente de distúrbios hiperproliferativos.
[472] Os compostos da presente invenção podem ser usados para inibir a atividade ou a expressão de CDK9.
[473] Portanto, espera-se que os compostos da fórmula (I) sejam valiosos como agentes terapêuticos. Dessa forma, em outra representação, a presente invenção fornece um método de tratamento de distúrbios relacionados a ou mediados pela atividade de CDK9 em um paciente que necessita desse tipo de tratamento, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) conforme definido acima. Em determinadas representações, os distúrbios relacionados à atividade de CDK9 são distúrbios hiperproliferativos, doenças infecciosas induzidas por vírus e/ou doenças cardiovasculares, mais preferencialmente, distúrbios hiperproliferativos, particularmente câncer.
[474] O termo "tratamento" conforme estabelecido em todo este documento é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como um carcinoma.
[475] O termo "objeto" ou "paciente" inclui organismos que são capazes de sofrer de um distúrbio proliferativo da célula ou um distúrbio associado à morte programada da célula (apoptose) reduzida ou insuficiente ou que poderiam, de outra forma, se beneficiar da administração de um composto da invenção, como seres humanos e não humanos. O grupo preferencial de pacientes humanos inclui aqueles que sofrem ou tendem a sofrer de uma doença proliferativa celular ou estado associado, conforme descrito aqui. O termo "animais não humanos" inclui vertebrados, por exemplo, mamíferos, como primatas não humanos, carneiros, vacas, cães, gatos e roedores, por exemplo, camundongos e não mamíferos, como aves, anfíbios, répteis etc.
[476] A expressão "distúrbios relacionados a ou mediados por CDK9" deve incluir doenças associadas a ou que implicam a atividade de CDK9, por exemplo, a hiperatividade de CDK9, e condições que acompanham essas doenças. Exemplos de "distúrbios relacionados a ou mediados por CDK9" incluem distúrbios que resultam da atividade maior de CDK9 devido a mutações em genes que regulam a atividade de CDK9, como LARP7, HEXIM1/2 ou 7sk snRNA ou distúrbios que resultam de atividade de CDK9 devido à ativação do complexo CDK9/ciclinaT/RNApolimerase II pelas proteínas virais, como HIV-TAT ou HTLV-TAX ou distúrbios resultantes da atividade maior de CDK9 devido à ativação de vias de sinalização mitogênica.
[477] O termo "hiperatividade de CDK9" se refere ao aumento da atividade enzimática de CDK9 quando comparado às células normais não doentes ou se refere ao aumento da atividade de CDK9 que leva à proliferação da célula indesejada ou à morte de célula programada (apoptose) reduzida ou insuficiente ou mutações que levam à ativação constitutiva de CDK9.
[478] O termo "distúrbio hiperproliferativo" inclui distúrbios que envolvem a proliferação indesejada ou incontrolada de uma célula e inclui distúrbios que envolvem a morte de célula (apoptose) programada reduzida ou insuficiente. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para evitar, inibir, bloquear, reduzir, diminuir, controlar etc. a proliferação celular e/ou divisão da célula e/ou produzir a apoptose. Este método consiste na administração a um paciente necessitado, inclusive mamífero, inclusive um ser humano, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, hidrato ou solvato que seja eficaz para tratar ou impedir a doença.
[479] Os distúrbios hiperproliferativos no contexto desta invenção incluem, mas não estão limitados a, por ex., psoríase, queloide e outras hiperplasias que afetam a pele, endometriose, distúrbios no esqueleto, distúrbios angiogênico ou proliferativos de vaso sanguíneo, hipertensão pulmonar, distúrbios fibróticos, distúrbios proliferativos da célula mesangial, pólipo colônico, doença renal policística, hiperplasia benigna da próstata (BPH) e tumores sólidos, como cânceres de mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tiroide, paratiroide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem, linfomas, sarcomas e leucemias.
[480] Exemplos de câncer de mama incluem, sem limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ e carcinoma mamário canino ou felino.
[481] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, sem limitação, carcinomas de pulmão de células não pequenas e de células pequenas, bem como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar e mesotelioma.
[482] Exemplos de cânceres de cérebro incluem, sem limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependioma, bem como tumor neuroectodérmico e tumor pineal.
[483] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, sem limitação, câncer de próstata e testicular. Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, sem limitação, câncer do endométrio, cervical, ovariano, vaginal, vulvar bem como, sarcoma do útero.
[484] Os tumores do trato digestivo incluem, sem limitação, cânceres do ânus, cólon, do cólon e do reto, esôfago, vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, intestino delgado, glândula salivar, adenocarcinomas de glândula anal e tumores de mastócito.
[485] Os tumores do trato urinário incluem, sem limitação, cânceres da bexiga, pênis, rim, pélvis renal, uréter, uretra e renal papilar hereditário e esporádico.
[486] Cânceres oculares incluem, sem limitação, melanoma intraocular e retinoblastoma.
[487] Exemplos de cânceres do fígado incluem, sem limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
[488] Cânceres de pele incluem, incluem, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kposi, melanoma maligno, câncer de pele da célula de Merkel, câncer de pele não melanoma e tumores de mastócito.
[489] Cânceres de cabeça e pescoço incluem, sem limitação, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios e cavidade oral, de célula escamosa e melanoma oral.
[490] Os linfomas incluem, sem limitação, linfoma relacionado à AIDS, linfoma não-Hodgkin, linfoma da célula T cutânea, linfoma de burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.
[491] Os sarcomas incluem, sem limitação, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, rabdomiossarcoma histiocitose maligna, fibrossarcoma, hemangiossarcoma, hemangiopericitoma e leiomiossarcoma.
[492] As leucemias incluem, sem limitação, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfócita crônica, leucemia mielogênica crônica e leucemia de células pilosas.
[493] Os distúrbios proliferativos fibróticos, isto é, a formação anormal de matrizes extracelulares, que podem ser tratados com os compostos e os métodos da presente invenção incluem fibrose do pulmão, aterosclerose, restenose, cirrose hepática e distúrbios proliferativos de célula mesangial, incluindo doenças renais, como glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição de transplante e glomerulopatias.
[494] Outras condições em humanos ou outros mamíferos que podem ser tratadas pela administração de um composto da presente invenção incluem crescimento do tumor, retinopatia, incluindo retinopatia diabética, oclusão da veia retinal isquêmica, retinopatia de degeneração macular relacionada à prematuridade e ao envelhecimento, artrite reumatoide, psoríase e distúrbios vesiculares associadas à formação de pústula subepidérmica, incluindo penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme.
[495] Os compostos da presente invenção também podem ser usados para evitar e tratar doenças das vias aéreas e pulmão, doenças do trato gastrointestinal, bem como doenças da bexiga e do duto biliar.
[496] Esses distúrbios citados acima foram bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros animais, incluindo mamíferos e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[497] Em outro aspecto da presente invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são usados em um método para prevenir e/ou tratar doenças infecciosas, em particular doenças infecciosas induzidas por vírus. As doenças infecciosas induzidas por vírus. incluindo doenças oportunistas, são causadas por retrovírus, hepadnavírus, herpesvírus, flaviviridae e/ou adenovírus Em uma outra representação preferenciais deste método, os retrovírus são selecionados de lentivírus ou oncoretrovírus, nos quais o lentivírus é selecionado do grupo que compreende: HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV ou EIAV, preferencialmente HIV-1 ou HIV-2 e no qual o oncoretrovírus é selecionado do grupo de: HTLV-I, HTLV-II ou BLV. Em uma outra representação deste método, o hepadnavírus é selecionado de HBV, GSHV ou WHV, preferencialmente HBV, o herpesvírus é selecionado do grupo que compreende: HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV ou HHV 8, preferencialmente HCMV e o flaviviridae é selecionado de HCV, vírus do oeste do nilo ou febre amarela.
[498] Os compostos, de acordo com a fórmula geral (I) também são úteis para profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, como hipertrofia cardíaca, doença cardíaca congênita adulta, aneurisma, angina estável, angina instável, angina de peito,edema angioneurótico, estenose da válvula aórtica, aneurisma aórtico, arritmia, displasia do ventrículo direito arritmogênica, arterioesclerose, malformações arteriovenosas, fibrilação atrial, síndrome de Behcet, bradicardia, tamponamento cardíaco, cardiomegalia, cardiomiopatia congestiva, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva, prevenção de doença cardiovascular, estenose carótida, hemorragia cerebral, síndrome de Churg- Strauss, diabetes, anomalia de Ebstein, complexo de Eisenmenger, embolismo por colesterol, endocardite bacteriana, displasia fibromuscular, insuficiências cardíacas congênitas, doenças do coração, insuficiência cardíaca congestiva, doenças de válvula do coração, ataque cardíaco, hematoma epidural, hematoma subdural, doença de Hippel-Lindau, hiperemia, hipertensão, hipertensão pulmonar, crescimento hipertrófico, hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertrofia do ventrículo direito, síndrome de hipoplasia do coração esquerdo, hipotensão, claudicação intermitente, doença cardíaca isquêmica, síndrome de Klippel- Trenaunay-Weber, síndrome medular lateral, prolapso da válvula mitral, síndrome do QT longo, doença de moyamoya, síndrome de linfonodo mucocutâneo, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, miocardite, pericardite, doenças vasculares periféricas, flebite, poliarterite nodosa, atresia pulmonar, doença de Raynaud, restenose, síndrome de Sneddon, estenose, síndrome de veia cava superior, síndrome X, taquicardia, arterite de Takayasu, telangiectasia hemorrágica hereditária, telangiectasia, arterite temporal, tetralogia de fallot, tromboangeíte obliterante, trombose, tromboembolismo, atresia tricúspide, veias varicosas doenças vasculares, vasculite, vasoespasmo, fibrilação ventricular, síndrome de Williams doença vascular periférica, veias de varicose e úlceras da perna, trombose venosa profunda, síndrome de Wolff-Parkinson-White.
[499] São preferenciais hipertrofia cardíaca, doença cardíaca congênita adulta, aneurismas, angina, angina do peito, arritmias, prevenção de doença cardiovascular, cardiomiopatias, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, crescimento hipertrófico, restenose, estenose, trombose e arteriosclerose.
[500] Um outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, como um medicamento.
[501] Um objeto da presente invenção é o uso dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, em particular, dos distúrbios citados acima.
[502] Um objeto preferencial da presente invenção é o uso dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[503] Um objeto da presente invenção são os compostos, de acordo com a invenção, para uso como um medicamento.
[504] Um objeto da presente invenção são os compostos, de acordo com a invenção, para tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios citados acima.
[505] Um objeto preferencial da presente invenção são os compostos, de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[506] Um objeto da presente invenção são os compostos, de acordo com a invenção, para o uso em um método para tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios citados acima.
[507] Um objeto preferencial da presente invenção são os compostos, de acordo com a invenção para uso em um método de tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[508] Um objeto da presente invenção é o uso dos compostos, de acordo com a invenção, na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios, em particular, dos distúrbios citados acima.
[509] Um objeto preferencial da presente invenção é o uso dos compostos, de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[510] Outro objeto da presente invenção é um método para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios, em particular, distúrbios citados anteriormente, com o uso de uma quantidade eficaz dos compostos de acordo com a invenção.
[511] Um objeto preferencial da presente invenção é um método para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas, com o uso de uma quantidade eficaz dos compostos, de acordo com a invenção.
[512] Outro aspecto da presente invenção está relacionada a combinações farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção em combinação com pelo menos um ou mais ingredientes ativos.
[513] Conforme usado neste documento, a "combinação farmacêutica" se refere a uma combinação de pelo menos um composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção, como ingrediente ativo juntamente com pelo menos um ingrediente ativo com ou sem outros ingredientes, portadores, diluentes e/ou solventes.
[514] Outro aspecto da presente invenção está relacionada a composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula geral (I), de acordo com a invenção em combinação com um adjuvante inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.
[515] Conforme usado neste documento, a expressão "composição farmacêutica" se refere a uma formulação galênica de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo com pelo menos um outro ingrediente, portador, diluente e/ou solvente.
[516] Outro aspecto da presente invenção está relacionada ao uso das combinações farmacêuticas e/ou as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou a profilaxia dos distúrbios, em particular dos distúrbios citados acima.
[517] Outro aspecto da presente invenção está relacionado ao uso das combinações farmacêuticas e/ou as composições farmacêuticas, acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[518] Outro aspecto da presente invenção está relacionado a combinações farmacêuticas e/ou as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou a profilaxia dos distúrbios, em particular dos distúrbios citados acima.
[519] Outro aspecto da presente invenção está relacionado a combinações farmacêuticas e/ou as composições farmacêuticas, acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas do pulmão, especialmente carcinomas do pulmão de célula não pequena, carcinomas da próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independente de hormônio, carcinomas cervicais, incluindo carcinomas cervicais humanos resistentes a várias drogas, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
[520] Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. Essa combinação farmacêutica inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém o composto da fórmula (I) e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto da fórmula (I) e cada agente terapêutico adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de fórmula (I) e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente juntamente com uma composição de dosagem oral única, como uma pastilha ou cápsula ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem separada.
[521] Quando as formulações de dosagem separada são usadas, o composto da fórmula (I) e um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo (por exemplo, simultaneamente) ou em horários coordenados separadamente (por exemplo, sequencialmente).
[522] Em particular, os compostos da presente invenção podem ser usados na combinação fixa ou separada com outros agentes antitumores, como agentes de alquilação, antimetabólitos, agentes antitumor derivado de planta, agentes de terapia hormonal, inibidores de topoisomerase, derivados de camptotecina, inibidores de quinase, drogas alvo, anticorpos, interferons, modificadores de resposta de interferons e/ou biológicas, compostos antiangiogênicos e outras drogas antitumor. Sob esse aspecto, a seguir é apresentada uma lista não limitadora de exemplos de agentes secundários que podem ser usado em combinação com os compostos da presente invenção: • Os agentes de alquilação incluem, sem limitação, N-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, altretamina, apaziquona, brostallicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, mafosfamida, bendamustina e mitolactol; os compostos de alquilação coordenados por platina incluem, mas não estão limitados a cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina e satraplatina; • Os antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a metotrexato, 6-mercaptopurina ribosida, mercaptopurina, 5- fluorouracil isoladamente ou em combinação com leucovorina, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfate, enocitabina, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinosida, hidróxiureia, melfalan, nelarabine, nolatrexed, ocfosfite, premetrexed dissódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexado, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina e vinorelbina; • Os agentes de terapia hormonal incluem, mas não estão limitados a, inibidores de exemestano, Lupron, anastrozole, doxercalciferol, fadrozole, formestano, 11-beta hidróxi esteroide desidrogenase, inibidores de 17-alfa hidróxilase/17,20 liase, como acetato de abiraterone, inibidores de 5-alfa reductase, como finasterida e epristerida, antiestrogênios, como citrato de tamoxifeno, letrozole, antiandrogênios, como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex e antiprogesteronas e suas combinações; • As substâncias antitumor derivadas de planta, por ex., aquelas selecionadas de inibidores mitóticos, por exemplo, epotilonas, como sagopilona, ixabepilona e epotilona B, vinblastina, vinflunina, docetaxel e paclitaxel; • Os agentes inibidores de topoisomerase citotóxica incluem, mas não são limitados a, aclarubicina, doxorubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidróxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan, topotecan, edotecarin, epimbicin, etoposídeo, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirambicin, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, tafluposídeo e suas combinações; • Os imunológicos incluem interferons, como interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a e interferon gama-n1 e outros agentes aprimoradores imunes, como L19-IL2 e outros derivados de IL2, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacina de melanoma (Corixa), molgramostim, sargramostim, tasonermin, tecleucina, timalasin, tositumomab, Vimlizin, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab e Provenge; vacina de melanoma Merial • Os modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecido para direcioná-los para atividade antitumor; esses agentes incluem krestina, lentinan, sizofiran, picibanil, ProMune e ubenimex; • Os compostos antiangiogênico incluem, mas não estão limitados a, acitretina, aflibercept, angiostatina, aplidina, asentar, axitinib, recentina, bevacizumab, brivanib alaninat, cilengtide, combretastatin, DAST, endostatina, fenretinida, halofuginona, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, squalamina, sunitinib, telatinib, talidomida, ucraína e vitaxin; • Os anticorpos incluem, mas não estão limitados a, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, oregovomab e alemtuzumab; • Inibidores de VEGF, como, por ex., sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentin, axitinib, aflibercept, telatinib, brivanib alaninato, vatalanib, pazopanib e ranibizumab; Palladia • Inibidores de EGFR (HER1), como, por ex., cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib e Zactima; • Inibidores de HER2, como, por ex., lapatinib, tratuzumab e pertuzumab; • Inibidores de mTOR, como, por ex., temsirolimus, sirolimus/Rapamicina e everolimus; • Inibidores de c-Met; • Inibidores de PI3K e AKT; • Inibidores de CDK, como roscovitina e flavopiridol; • Os inibidores do ponto de controle do conjunto de fuso e os agentes antimitóticos direcionados, como inibidores de PLK, inibidores Aurora (por ex., Hesperadina), inibidores de quinase do ponto de controle e inibidores de KSP; • Os inibidores de HDAC, como, por ex., panobinostat, vorinostat, MS275, belinostat e LBH589; • Inibidores de HSP90 e HSP70; • Os inibidores de proteassoma, como bortezomib e carfilzomib; • Inibidores de quinase de serina/treonina, incluindo inibidores de MEK (como, por ex., RDEA 119) e inibidores de Raf, como sorafenib; • Inibidores de farnesil transferase, como, por ex., tipifarnib; • Inibidores de tirosina quinase, incluindo, por ex., dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, imatinib mesilato, brivanib alaninato, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, lapatinib, tratuzumab, pertuzumabe e inibidores c-Kit; Palladia, masitinib • Agonistas do receptor de vitamina D; • Inibidores de proteína Bcl-2, como obatoclax, oblimersen sódico e gossypol; • Grupamento de diferenciação de 20 antagonistas do receptor, por ex., rituximab; • Inibidores de ribonucleotídeo reductase, por ex., gemcitabina; • Apoptose de necrose de tumor que induz agonistas de receptor 1 de ligando, por ex., mapatumumab; • Antagonistas de receptor de 5-Hidróxitriptamina, como, por ex., rEV598, xaliprode, palonosetron hidrocloreto, granisetron, Zindol e AB-1001; • Inibidores da integrina que incluem inibidores da integrina alfa5-beta1, como, por ex., E7820, JSM 6425, volociximab e endostatina; • Antagonistas do receptor andrógeno, incluindo, por ex., nandrolone decanoate, fluoximesterona, Android, Prost-aid, andromustina, bicalutamida, flutamida, apo-ciproterona, apo- flutamida, acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, acetato de ciproterona e nilutamida; • Inibidores de aromatase, como, por exemplo, anastrozole, letrozole, testolactona, exemestano, aminoglutetimida e formestano; • Inibidores de metaloproteinase de matriz; • Outros agentes anticâncer, incluindo, por ex., alitretinoína, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, fotemustina, ácido ibandrônico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidróxicarbamida, pegaspargase, pentostatina, tazaroten, velcade, nitrato de gálio, canfosfamida, darinaparsin e tretinoína.
[523] Os compostos da presente invenção também podem ser empregados no tratamento do câncer em conjunto com radioterapia e/ou intervenção cirúrgica.
[524] Em geral, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em conjunto com um composto ou composição da presente invenção servirá para: [1] oferecer melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor quando comparado à administração ou ao agente sozinho, [2] fornecer a administração de quantidades menores dos agentes quimioterápicos administrados, [3] fornecer um tratamento quimioterápico que seja bem tolerado no paciente com menos complicações farmacológicas nocivas do que o observado com quimioterapias com um único agente e outras determinadas terapias combinadas, [4] fornecer um tratamento mais abrangente para diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente humanos, [5] fornecer taxa de resposta mais elevada entre os pacientes tratados, [6] fornecer um tempo de sobrevida maior entre os pacientes tratados quando comparado aos tratamentos quimioterápicos padrão, [7] fornecer tempo maior para progressão do tumor e/ou [8] produzir resultados eficazes e de tolerância no mínimo tão bons quanto os dos agentes utilizados sozinhos quando comparados a casos conhecidos nos quais outras combinações de agente cancerígeno produzem efeitos antagonista.
[525] Além disso, os compostos da fórmula (I) podem ser utilizados, como tal ou em composições, na pesquisa e diagnóstico ou como padrões de referência analítica e similares, que são bem conhecidos na arte.
[526] Os compostos, de acordo com a invenção, podem atuar de modo sistêmico e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent.
[527] Para essas vias de administração, é possível administrar os compostos, de acordo com a invenção nas formas de aplicação adequadas.
[528] São adequadas para administração oral as formas que funcionam conforme descrito na arte antecedente e distribuem os compostos de acordo com a invenção rapidamente e/ou na forma modificada, que compreendem os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, como, por exemplo, tabletes (tabletes revestidos ou não revestidos, por exemplo, tabletes fornecidos com revestimentos entéricos ou revestimentos cuja dissolução é retardada ou que são insolúveis e que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), tabletes que se decompõem rapidamente na cavidade oral ou películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas rígidas ou gelatinosas moles), tabletes revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[529] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.
[530] Exemplos adequados para outras vias de administração são as formas farmacêuticas de inalação (inter alia, inaladores de pó, nebulizadores), gotas/soluções/sprays nasais; tabletes para administração lingual, sublingual ou bucal, películas/wafers ou cápsulas, supositórios, preparados para olhos ou ouvidos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas para agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós, implantes ou stents.
[531] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser convertidos nas formas de administração explicadas. Isso pode ocorrer de maneira conhecida misturando-se com adjuvantes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Esses adjuvantes incluem, inter alia, portadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio, oleato polióxissorbitano), ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por ex., antioxidantes, como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como óxidos de ferro) e agentes de mascaramento de sabor e/ou odor.
[532] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, geralmente junto com um ou mais adjuvantes inertes, não tóxicos, adequado farmaceuticamente e seu uso para as finalidades citadas acima.
[533] Quando os compostos da presente invenção são administrados como farmacêuticos em humanos ou animais, eles podem ser dados isoladamente ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1% a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5% a 90%) do ingrediente ativo em combinação com um ou mais adjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados.
[534] Independentemente da via de administração escolhida, os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I), e/ou a composição farmacêutica da presente invenção, são formuladas nas formas de dosagem aceitáveis farmaceuticamente pelos métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na arte.
[535] Os níveis de dosagem reais e o curso do tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, sem ser tóxico ao paciente.
Materiais e métodos:
[536] Os dados de porcentagem nos testes e exemplos a seguir são porcentagens por peso, a menos que seja indicado de outra maneira; as partes são partes por peso. As proporções de solvente, as proporções de diluição e os dados de concentração das soluções de líquido/líquido em cada caso são baseadas no volume.
[537] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais •o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e •o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.
[538] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.
[539] As propriedades farmacológicas in vitro dos compostos podem ser determinadas de acordo com os ensaios e os métodos a seguir.
[540] Notavelmente, nos ensaios de CDK9 descritos abaixo, o pó de resolução é limitado pelas concentrações da enzima, o limite inferior para IC50s é de aproximadamente 1-2 nM no ensaio ATP elevado da CDK9 e de 2-4 nM no ensaio ATP inferior da CDK. Para compostos que apresentam IC50s nesse intervalo, a verdadeira afinidade para CDK9 e, dessa forma, a seletividade para CDK9 por CDK2 podem ser ainda mais elevadas, isto é, para esses compostos os fatores de seletividade calculada nas colunas 4 e 7 da Tabela 2, infra, são valores mínimos, eles poderiam ser talvez ainda mais elevados.
1a. Ensaio de quinase CDK9/CycT1:
[541] A atividade inibitória de CDK9/CycT1 dos compostos da presente invenção foi quantificada por meio do ensaio TR-FRET de CDK9/CycT1 conforme descrito nos parágrafos a seguir:
[542] CDK9 e CycT1 humanas com marcação His completas recombinantes, expressadas em células de inseto e purificadas por cromatografia de afinidade Ni-NTA, foram adquiridas da Invitrogen (Cat. No PV4131). Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotinTtdsYISPLKSPYKISEG (Cterminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa ERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemanha).
[543] Para o ensaio, 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 μl de uma solução de CDK9/CycT1 no tampão do ensaio aquoso [50 mM Tris/HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1,0 mM ditiotreitol, 0,1 nM orto-vanadato de sódio, 0,01%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μl de uma solução de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 μM => conc. final no volume do ensaio de 5 μl é de 10 μM) e o substrato (1,67 μM => conc. final no volume de ensaio de 5 μL é de 1 μM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 25 min a 22°C. A concentração de CDK9/CycT1 foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 1 μg/mL. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (0,2 μM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo anti-RB(pSer807/pSer811) de BD Pharmingen [# 558389] e 1,2 nM de anticorpo anti-mouse IgG marcado LANCE EU- W1024 [Perkin-Elmer, produto nr. AD0077]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 100 mM HEPES, pH 7,5).
[544] A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor HTRF, por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm
[545] foi usada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM e 0,1 nM, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 foram calculados por um parâmetro 4 ajustado com o uso de um software interno.
1b. Ensaio de quinase de ATP elevada de CDK9/CycT1:
[546] A atividade inibitória de CDK9/CycT1 dos compostos da presente invenção a uma concentração de ATP elevada após a pré- incubação da enzima e compostos de teste foi quantificada por meio do ensaio TR-FRET de CDK9/CycT1 conforme descrito nos parágrafos a seguir.
[547] CDK9 e CycT1 humanas com marcação His completas recombinantes, expressadas em células de inseto e purificadas por cromatografia de afinidade Ni-NTA, foram adquiridas da Invitrogen (Cat. No PV4131). No PV4131). Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotinTtdsYISPLKSPYKISEG (Cterminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa ERINI peptide technologies (Berlin, Alemanha).
[548] Para o ensaio, 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 μl de uma solução de CDK9/CycT1 no tampão do ensaio aquoso [50 mM Tris/HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1,0 mM ditiotreitol, 0,1 nM orto-vanadato de sódio, 0,01%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μl de uma solução de adenosina-tri-fosfato (ATP, 3,3 mM => conc. final no volume do ensaio de 5 μl é de 2 mM) e o substrato (1,67 μM => conc. final no volume de ensaio de 5 μL é de 1 μM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 25 min a 22°C. A concentração de CDK9/CycT1 foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 0,5 μg/mL. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (0,2 μM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo anti-RB(pSer807/pSer811) de BD Pharmingen [# 558389] e 1,2 nM de anticorpo anti-mouse IgG marcado LANCE EU- W1024 [Perkin-Elmer, produto nr. AD0077]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 100 mM HEPES, pH 7,5).
[549] A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor HTRF, por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM e 0,1 nM, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 foram calculados por um parâmetro 4 ajustado com o uso de um software interno.
2a. Ensaio de quinase CDK2/CycE:
[550] A atividade inibitória de CDK2/CycE dos compostos da presente invenção foi quantificada por meio do ensaio TRFRET de CDK2/CycE conforme descrito nos parágrafos a seguir:
[551] As proteínas de fusão recombinantes de GST e humanas CDK2 e de GST e humanas CycE, expressadas em células de inseto (Sf9) e purificadas por cromatografia de afinidade de GlutathionSepharose foram adquiridas na ProQinase GmbH (Freiburg, Alemanha). Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotinTtdsYISPLKSPYKISEG (Cterminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa ERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemanha).
[552] Para o ensaio, 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 μl de uma solução de CDK2/CycE no tampão do ensaio aquoso [50 mM Tris/HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1,0 mM ditiotreitol, 0,1 nM orto-vanadato de sódio, 0,01%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μl de uma solução de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 μM => conc. final no volume do ensaio de 5 μl é de 10 μM) e o substrato (1,25 μM => conc. final no volume de ensaio de 5 μL é de 0,75 μM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 25 min a 22°C. A concentração de CDK2/CycE foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 130 ng/mL. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (0,2 μM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo anti-RB(pSer807/pSer811) de BD Pharmingen [# 558389] e 1,2 nM de anticorpo anti-mouse IgG marcado LANCE EU- W1024 [Perkin-Elmer, produto nr. AD0077]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 100 mM HEPES, pH 7,5).
[553] A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor TR-FRET , por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM e 0,1 nM, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 foram calculados por um parâmetro 4 ajustado com o uso de um software interno.
2b. Ensaio de quinase de ATP elevada de CDK2/CycE:
[554] A atividade inibitória de CDK2/CycE dos compostos da presente invenção em adenosine-tri-fosfato (ATP) 2 mM foi quantificada empregando-se o ensaio de CDK2/CycE TR-FRET (TR- FRET = Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer [Transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida]) conforme descrito nos parágrafos a seguir.
[555] As proteínas de fusão recombinantes de GST e humanas CDK2 e de GST e humanas CycE, expressadas em células de inseto (Sf9) e purificadas por cromatografia de afinidade de GlutathionSepharose foram adquiridas na ProQinase GmbH (Freiburg, Alemanha). Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotinTtdsYISPLKSPYKISEG (Cterminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa ERINI peptide technologies (Berlin, Alemanha).
[556] Para o ensaio, 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 μl de uma solução de CDK2/CycE no tampão do ensaio aquoso [50 mM Tris/HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1,0 mM ditiotreitol, 0,1 nM orto-vanadato de sódio, 0,01%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μl de uma solução ATP (3,33 mM => conc. final no volume do ensaio de 5 μl é de 2 mM) e o substrato (1,25 μM => conc. final no volume de ensaio de 5 μL é de 0,75 μM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 25 min a 22°C. A concentração de CDK2/CycE foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 15 ng/ml. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção TRFRET (0,2 μM de streptavidineXL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo antiRB (pSer807/pSer811) da BD Pharmingen [# 558389] e 1,2 nM LANCE EU- W1024 anticorpo anti-mouse IgG marcado Terbium- criptato[PerkinElmer, produto nr. AD0077, como uma alternativa a um anticorpo anti-mouse IgG marcado Terbium-criptato da Cisbio Bioassays pode ser usado]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2% (w/v) albumina de soro bovino em 100 mM HEPES pH 7,5).
[557] A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor TR-FRET , por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM e 0,1 nM, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 foram calculados por um parâmetro 4 ajustado com o uso de um software interno.
3. Ensaio de proliferação:
[558] As células tumorais cultivadas (HeLa, células de tumor cervical humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, células de carcinoma do pulmão de célula não pequena humana, ATCC HTB-177; A2780, células de carcinoma ovariano humano, ECACC # 93112519; DU 145, células de carcinoma de próstata independente de hormônio, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma cervical humano resistentes a várias drogas, EPO-GmbH Berlim; Caco-2, células de carcinoma do cólon e do reto humano, ATCC HTB-37; B16F10, células de melanoma de camundongo, ATCC CRL-6475) foram laminadas em uma densidade de 5.000 células/poço (DU145, HeLa- MaTu-ADR), 3.000 células/poço (NCI-H460, HeLa), 2.500 células/poço (A2780), 1.500 células/poço (Caco-2) ou 1.000 células/poço (B16F10) em uma placa de multititulação de 96 poços de 200 μL de seu respectivo meio de crescimento complementado por 10% soro de bezerro fetal. Após 24 horas, as células de uma lâmina (lâmina de ponto zero) foi tingida com violeta cristal (veja abaixo), enquanto o meio de outras lâminas foram substituídos pelo meio de cultura fresca (200 μl) ao qual as substâncias foram adicionadas em várias concentrações (0 μM, bem como na variação de 0,001-10 μM). As células foram incubadas durante 4 dias na presença de substâncias de teste. A proliferação da célula foi determinada pela mancha nas células com violeta cristal: as células foram fixadas por meio da adição de 20 μl/ponto de medição de uma solução de 11% aldeído glutárico durante 15 minutos em temperatura ambiente. Após três ciclos de lavagem das células fixadas com água, as placas foram secadas em temperatura ambiente. As células foram tingidas com a adição de 100 μl/ponto de medição de uma solução de 0,1% violeta cristal (pH 3,0). Após três ciclos de lavagem das células tingidas com água, as placas foram secadas em temperatura ambiente. A tintura foi dissolvida com a adição de 100 μl/ponto de medição de uma solução de 10% ácido acético. A extinção foi determinada pela fotometria em um comprimento de onda de 595 nm. A mudança do número de célula, em percentual, foi calculada pela normalização dos valores medidos para os valores de extinção da placa de ponto zero (=0%), e a extinção das células (=100%) não tratadas (0 μm). Os valores de IC50 (concentração inibitória a 50% do efeito máximo) foram determinados por meio de um ajuste de 4 parâmetros.
[559] As células de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 não aderentes (DSMZ ACC 554) foram semeadas a uma densidade de 5.000 células/poço em uma placa de multititulação de 96 poços em 100 μL de meio de crescimento complementado e 10% soro de bezerro fetal. Após 24 horas, a viabilidade celular de uma placa (placa ponto zero) foi determinada com Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega), enquanto 50 μL do composto do teste contendo o meio foi adicionado aos poços das outras placas (concentrações finais no intervalo de 0,001-10 μM e controles DMSO). A viabilidade celular foi avaliada após exposição por 72 horas com Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega). Os valores de IC50 (concentração inibitória a 50% do efeito máximo) foram determinados por meio de um ajuste de parâmetro 4 nos dados de medição que foram normalizados para veicular as células tratadas (DMSO) (=100%) e leituras de medição obtidas imediatamente antes da exposição do composto (=0%).
4. Ensaio de solubilidade de equilíbrio em frasco de agitação 4a) Determinação de alto rendimento de solubilidade aquosa do medicamento (100 mmolar em DMSO)
[560] O método de triagem de alto rendimento para determinar a solubilidade aquosa do medicamento se baseia em:
[561] Thomas Onofrey and Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility [Desempenho e correlação de um método de triagem de alto rendimento de 96 poços para determinar a solubilidade aquosa do medicamento], http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569 b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf
[562] O ensaio foi executado em um formato de placa de 96 poços. Cada poço foi preenchido com um composto individual.
[563] Todas as etapas de pipetagem foram executadas com o uso de uma plataforma robô.
[564] 100 μl uma solução de 10 mmolar do medicamento em DMSO foram concentrados por centrifugação em vácuo e resolvidos em 10 μl em DMSO. Foram adicionados 990 μl de tampão de fosfato com pH 6,5. Conteúdo de quantidades de DMSO a 1%. A placa multitítulo foi colocada em um agitador e misturada durante 24 horas em temperatura ambiente. 150 μl da suspensão foram transferidos para uma placa de filtração. Após a filtração com o uso de um escape a vácuo, o filtrado foi diluído a 1:400 e 1:800. Uma segunda placa de microtítulo com 20 μl de uma solução 10 mM de medicamento em DMSO serviu para calibração. Duas concentrações (0,005 μM e 0,0025 μM) foram preparadas por diluição em DMSO / água 1:1 e usadas para calibração. As placas de filtrado e calibração foram quantificadas por HPLC-MS/MS.
Químicos: Preparação de tampão de fosfato 0,1 m com pH 6.5:
[565] 61,86 g de NaCl e 39,54 mg de KH2PO4 foram dissolvidos em água e abastecidos com 1 l. A mistura foi diluída 1:10 com água e o pH foi ajustado para 6,5 por NaOH. Materiais: Millipore MultiScreenHTS-HV Placa de 0,45 μm As condições cromatográficas foram as seguintes: Coluna HPLC: Ascentis Express C18 2,7 μm 4,6 x 30 mm Volume de injeção: 1 μl Fluxo: 1,5 ml/min Fase móvel: gradiente acídico A: Água / 0,05% HCOOH B: Acetonitrila / 0,05% HCOOH 0 min → 95%A 5%B 0,75 min → 5%A 95%B 2,75 min → 5%A 95%B 2,76 min → 95%A 5%B 3 min → 95%A 5%B
[566] As áreas de injeções de amostra e calibração foram determinadas pelo uso do software de espectrometria de massa (AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3. e Analyst 1.6.1). O cálculo do valor de solubilidade (em mg/l) foi executado por uma macro de Excel desenvolvida internamente.
4b) Solubilidade termodinâmica a partir de pó em água
[567] A solubilidade termodinâmica dos compostos em água foi determinada por um método de equilíbrio em frasco de agitação: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Uma solução saturada da droga foi preparada e a solução foi misturada durante 24 horas para garantir que o equilíbrio fosse alcançado. A solução foi centrifugada para remover a fração insolúvel e a concentração do composto na solução foi determinada com o uso de uma curva de calibração padrão. Para preparar a amostra, 2 mg do composto sólido foram pesados em um frasco de vidro de 4 mL. Foi adicionado 1 mL de tampão de fosfato com pH 6,5. A suspensão foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. A solução foi centrifugada posteriormente. Para preparar a amostra para a calibração padrão, 2 mg de amostra sólida foram dissolvidos em 30 mL de acetonitrila. Após a sonificação, a solução foi diluída com água em 50 mL. A amostra e os padrões foram quantificados por HPLC com detecção UV. Para cada amostra, dois volumes de injeção (5 e 50 μl) em triplicatas foram feitos. Três volumes de injeção (5 μl, 10 μl e 20 μl) foram feitos para o padrão. Condições cromatográficas: Coluna HPLC: Xterra MS C18 2,5 μm 4,6 x 30 mm Volume de injeção: Amostra: 3x5μl e 3x50μl Padrão: 5μl, 10μl, 20μl Fluxo: 1,5mL/min Fase móvel: gradiente acídico: A: Água / 0,01% TFA B: Acetonitrila / 0,01% TFA 0 min →95%A 5%B 0-3 min → 35%A 65%B, gradiente linear 3-5 min → 35%A 65%B, isocrático 5-6 min → 95%A 5%B, isocrático Detector de UV: comprimento de onda próximo à absorção máxima (entre 200 e 400nm)
[568] As áreas de injeções de amostra e padrão, bem como o cálculo do valor de solubilidade (em mg/l) foram determinados por meio do software de HPLC (Waters Empower 2 FR). 4c) Solubilidade termodinâmica em tampão de citrato pH 4
[569] A solubilidade termodinâmica foi determinada por um método de equilíbrio em frasco de agitação [Literature: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
[570] Uma solução saturada da droga foi preparada e a solução foi misturada durante 24 horas para garantir que o equilíbrio fosse obtido. A solução foi centrifugada para remover a fração insolúvel e a concentração do composto na solução foi determinada com o uso de uma curva de calibração padrão.
[571] Para preparar a amostra, foi pesado 1,5 mg do composto sólido em um frasco de vidro de 4 mL. Foi adicionado 1 ml de tampão de citrato com pH 4. A suspensão foi colocada em um agitador e misturada durante 24 horas em temperatura ambiente. A solução foi centrifugada posteriormente. Para preparar a amostra para a calibração padrão, 0,6 mg de amostra sólida foi dissolvido em 19 ml de acetonitrila/água 1:1. Após a sonificação, a solução foi completada com acetonitrila/água 1:1 para 20 ml.
[572] A amostra e os padrões foram quantificados por HPLC com detecção UV. Para cada amostra, dois volumes de injeção (5 e 50 μl) em triplicatas foram feitos. Três volumes de injeção (5 μl, 10 μl e 20 μl) foram feitos para o padrão.
Químicos:
[573] Tampão de citrato com pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 L de tampão consistindo em 11,768 g de ácido cítrico, 4,480 g de hidróxido de sódio, 1,604 g de cloreto de hidrogênio) As condições cromatográficas foram as seguintes: Coluna HPLC: Xterra MS C18 2,5 μm 4,6 x 30 mm Volume de injeção: Amostra: 3x5μl e 3x50μl Padrão: 5μl, 10μl, 20μl Fluxo: 1,5ml/min Fase móvel: gradiente acídico: A: Água / 0,01% TFA B: Acetonitrila / 0,01% TFA 0 min: 95%A 5%B 0-3 min: 35%A 65%B, gradiente linear 3-5 min: 35%A 65%B, isocrático 5-6 min: 95%A 5%B, isocrático Detector de UV: comprimento de onda próximo à absorção máxima (entre 200 e 400nm)
[574] As áreas de injeções de amostra e padrão, bem como o cálculo do valor de solubilidade (em mg/l) foram determinados por meio do software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
[575] As áreas de injeções de amostra e padrão, bem como o cálculo do valor de solubilidade (em mg/l) foram determinados por meio do software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
5. Ensaio de permeação Caco-2:
[576] As células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemanha) foram semeadas a uma densidade de 4,5 x 104 por poço em placas de inserção de 24 poços, 0,4 μm de tamanho do poro e crescimento durante 15 dias em meio DMEM complementado com 10% soro bovino fetal, 1% GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/mL de penicilina, 100μg/mL de estreptomicina (GIBCO) e 1% de aminoácidos não essenciais (100 x). As células foram mantidas a 37°C em atmosfera umidificada de CO2 a 5%. O meio foi alterado a cada 2-3 dias. Antes da execução do ensaio de permeação, o meio de cultura foi substituído por um tampão de transporte de carbonato hepes livre de FCS (pH 7.2). Para avaliação de integridade monocamada, a resistência elétrica transepitelial (TEER) foi medida. Os compostos de teste foram pré-dissolvidos em DMSO e adicionados ao compartimento apical ou basolateral na concentração final de 2 μM no tampão de transporte. Antes e após 2 horas de incubação a 37°C as amostras foram tiradas dos dois compartimentos. A análise do conteúdo do composto foi feita após a precipitação com metanol por análise LC/MS/MS. A permeabilidade (Papp) foi calculada nos sentidos apical para basolateral (A ^ B) e basolateral para apical (B ^ A) . A permeabilidade foi calculada com a seguinte equação: Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
[577] Em que Vr é o volume do meio na câmara receptora, Po é a área ou altura de pico medido da droga do teste na câmara doadora a t=o, S é a área de superfície da monocamada, P2 é a área de pico medido da droga do teste na câmara aceitadora após 2 horas de incubação e t é o tempo de incubação. A proporção de efluxo basolateral (B) para apical (A) foi calculada pela divisão de Papp B-A por Papp A-B. Além disso, a recuperação do composto foi calculada.
6. Investigação de estabilidade metabólica in vitro em hepatócitos de camundongo
[578] Os hepatócitos dos ratos de Han Wistar foram isolados por meio de um método de perfusão de 2 etapas. Após a perfusão, o fígado foi cuidadosamente removido do rato: a cápsula do fígado foi aberta, e os hepatócitos foram cuidadosamente agitados em uma placa de Petri com meio E de Williams gelado (adquirido de Sigma Aldrich Life Science, St Louis, MO). A suspensão de célula resultante foi filtrada por meio de gaze estéril em tubos falcon de 50 ml e centrifugada a 50 x g durante 3 minutos em temperatura ambiente. TO pélete da célula foi suspenso novamente em 30 ml de WME e centrifugado através de um gradiente Percoll® 2 vezes a 100 x g. Os hepatócitos foram lavados novamente com o meio E de Williams (WME) e suspenso novamente no meio contendo 5% de soro de bezerro fetal (FCS, adquirido de Invitrogen, Auckland, NZ). A viabilidade da célula foi determinada pela exclusão de azul de tripano.
[579] Para o ensaio de estabilidade metabólica, as células do fígado foram distribuídas em WME contendo 5% FCS em frascos de vidro a uma densidade de 1,0 x 106 células vitais/ml. O composto do teste foi adicionado a uma concentração final de 1 μM. Durante a incubação, as suspensões de hepatócitos foram continuamente agitadas e foram obtidas alíquota a 2, 8, 16, 30, 45 e 90 minutos, às quais volumes iguais de acetonitrila fria foram imediatamente adicionadas. As amostras foram congeladas a -20° C durante a noite, após centrifugação subsequente durante 15 minutos a 3000 rpm, e o sobrenadante foi analisado com sistema Agilent 1200 HPLC com detecção LCMS/MS.
[580] A meia-vida de um composto de teste foi determinada a partir do diagrama do tempo de concentração. A partir da meia- vida foram calculadas liberações intrínsecas. Juntamente com os parâmetros adicionais, fluxo de sangue do fígado, quantidade de células de fígado in vivo e in vitro, a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) foi calculada com o uso dos seguintes parâmetros de escalonamento: Fluxo sanguíneo do fígado (rato) - 4,2 L/h/kg; peso específico do fígado - 32 g/kg do peso corporal do rato; células do fígado in vivo- 1,1 x 108 células/g fígado, células do fígado in vitro 0,5 x 106/ml.
7. Farmacocinética em ratos in vivo
[581] Para experimentos de farmacocinética in vivo, os compostos de teste foram administrados a ratos Wistar machos por via intravenosa em doses de 0,3 a 1 mg/kg formuladas como soluções usando plasma de rato ou solubilizantes como PEG400 em quantidades bem toleradas.
[582] Para a farmacocinética após a administração intravenosa, os compostos de teste foram fornecidos como bolo i.v., e amostras de sangue foram obtidas a 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h e 24 h após a dosagem. Dependendo da meia-vida esperada, as amostras foram obtidas em momentos posteriores (por ex., 48 h, 72 h). O sangue foi coletado em tubos de Lítio-Heparina (Monovetten® , Sarstedt) e centrifugado durante 15 min a 3000 rpm. Uma alíquota de 100 μL a partir do sobrenadante (plasma) foi obtida e precipitada pela adição de 400 μL de acetonitrila fria e congelada a -20 °C durante a noite. Em seguida, as amostras foram descongeladas e centrifugadas a 3000 rpm, 4 °C durante 20 minutos. As alíquotas dos sobrenadantes foram obtidas para teste analítico com o uso de um sistema Agilent 1200 HPLC com detecção de LCMS/MS. Os parâmetros de FC foram calculados por análise não comportamental por meio de um software de cálculo de FC.
[583] Parâmetros de FC derivados dos perfis de tempo de concentração após i.v.: CLplasma: Liberação total de plasma do composto de teste (em L/kg/h); CLblood: Liberação total de sangue do composto de teste: CLplasma*Cp/Cb (em L/kg/h) com Cp/Cb sendo a proporção de concentrações em plasma e sangue, AUCnorm: Área sob a curva do tempo de concentração a de t=0h até o infinito (extrapolado) dividido pela dose administrada (em kg*h/L); t1/2: meia-vida de terminal (em h).
8. PTEFb de ressonância de plásmon de superfície Definições
[584] O termo "ressonância de plásmon da superfície", conforme usado neste documento se refere a um fenômeno ótico que permite a análise das associações de moléculas biológicas em tempo real em uma matriz de biossensor, por exemplo, usando o sistema Biacore® (GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suécia). O Biacore® usa as propriedades óticas da ressonância de plásmon de superfície (SPR) para detectar alterações no índice refrativo de um tampão que muda à medida que as moléculas na solução interagem com o alvo imobilizado na superfície. Resumindo, as proteínas são ligadas de maneira covalente à matriz de dextrano em uma concentração conhecida, e um ligando da proteína é injetado através da matriz de dextrano. A luz infravermelha próxima, dirigida para o lado oposto da superfície do chip do sensor é refletida e também induz uma onda evanescente no filme dourado que, por sua vez, causa um mergulho de intensidade na luz refletida em um ângulo específico conhecido como ângulo de ressonância. Se o índice refrativo da superfície do chip do sensor for alterado (por ex., pela ligação do composto à ligação da proteína) ocorrerá um deslocamento no ângulo de ressonância. Esse deslocamento do ângulo pode ser medido. Essas alterações são exibidas em relação ao tempo ao longo do eixo y de um sensorgrama que representa a associação e a disassociação de qualquer reação biológica.
[585] O termo "KD", conforme usado aqui se refere à constante de dissociação de equilíbrio de um complexo de composto/proteína de destino em particular.
[586] O termo "Koff", conforme usado aqui se refere à constante da taxa limite, isto é a dissociação de um complexo de composto/proteína de destino em particular.
[587] A expressão "tempo de residência alvo", quando usada neste documento, refere-se à inversão da taxa da constante da taxa de dissociação ( 1 / koff ) de um complexo de composto / proteína alvo em particular. Para outras descrições, consulte: Jonsson U et al al., 1993 Ann Biol Clin.;51(1):19-26. Johnsson B et al, Anal Biochem. 1991;198(2):268-77. Day Y et al, Protein Science, 2002;11, 1017-1025; Myskza DG, Anal Biochem., 2004; 329, 316-323 Tummino and Copeland, Biochemistry, 2008;47(20):5481-5492.
Atividade biológica
[588] A atividade biológica (por ex., como inibidores de PETFb) dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser medica por meio do ensaio de SPR descrito.
[589] O nível de atividade exibido por um determinado composto no ensaio de SPR pode ser definido em termos de valor de KD e os compostos preferenciais da presente invenção são os compostos com um valor de KD inferior a 1 micromolar, mais preferencialmente, menos de 0,1 micromolar. Além disso, o tempo em residência em seu alvo de um determinado composto pode ser definido em termos do tempo de residência do alvo (TRT), e os compostos preferenciais da presente invenção são compostos que têm um valor de TRT de mais de 10 minutos, mais preferencialmente, mais de 1 hora.
[590] A capacidade dos compostos, de acordo com a invenção, de ligar PTEFb humana pode ser determinada com o uso da ressonância de plásmon de superfície (SPR). Os valores de KD e koff podem ser medidos com o uso de um instrumento Biacore® T200 (GE Healthcare, Uppsala, Suécia).
[591] Para medições de SPR, a PTEFb recombinante humana (proteína proteína quinase ativa recombinante humana CDK9/Cyclina T1adquirida da ProQinase, Freiburg, Alemanha) é imobilizada com o uso de acoplamento de amina (Johnsson B et al, Anal Biochem. 1991 Nov 1;198(2):268-77). Resumidamente, os chips do biossensor de dextrano carbóximetilado (CM7, GE Healthcare) são ativados com N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida hidrocloreto (EDC) e N-hidróxisuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. A PTEFb humana é diluída em 1x HBS-EP+ (GE Healthcare) em 30 μg / ml e injetada na superfície do chip ativado. Subsequentemente, uma solução 1:1 de 1 M etanolamina- HCl (GE Healthcare) e 1x HBS-EP é injetada para bloquear os grupos sem reação, resultando em aproximadamente 4000 unidades de resposta (RU) da proteína imobilizada. Uma superfície de referência é gerada pelo tratamento com NHS-EDC e etanolamina- HCl. Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma-Aldrich, Alemanha) a 100% a uma concentração de 10 mM e subsequentemente diluídos no tampão corrente (1x HBS-EP+ pH 7,4 [gerado de HBS-EP+ Tampão 10x (GE Healthcare): 0,1 M HEPES, 1,5 M NaCl, 30 mM EDTA e 0,5% v/v Surfactante P20], 1% v/v DMSO). Para medições de cinética, diluições em série de quatro vezes do composto (0,39 nM a 100 nM) são injetadas na proteína imobilizada. A cinética de ligação é medida a 25 °C com uma taxa de fluxo de 50 μl/min no tampão de execução. As concentrações do composto são injetadas durante 60 s seguidas por um tempo de dissociação de 1800 s. Os sensorgramas resultantes têm referência dupla com a superfície de referência, bem como com as injeções vazias.
[592] Os sensores de referência dupla são ajustado a um mecanismo de reação Langmuir 1:1 conforme implementado no software de avaliação Biacore® T200 2.0 (GE Healthcare). Nos casos em que a dissociação completa do composto não ocorreu no final da fase de dissociação, o parâmetro Rmax (resposta à saturação) é ajustado como variável local. Em todos os outros casos, o Rmax é ajustado como variável global.
Exemplos de preparação Síntese dos compostos
[593] A síntese dos compostos macrocíclicos da fórmula (I), de acordo com a presente invenção, é executada preferencialmente de acordo com as sequências sintéticas gerais conforme mostrado no Esquemas 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c, 4 e 5.
[594] Além das rotas citadas descritas abaixo, outras rotas também podem ser usadas para a síntese dos compostos alvo, de acordo com o conhecimento geral comum de um especialista na arte de síntese orgânica. Portanto, as outras transformações exemplificadas nos seguintes esquemas não se destinam a impor limitações, e as etapas de síntese adequadas de vários esquemas podem ser combinadas para formar sequências de síntese adicionais. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes R1, R2, R3, R4 e/ou R5, pode ser alcançada antes e/ou depois das transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, reações de acoplamento catalisadas de metal, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, Wiley 2006). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes. Além disso, é possível que duas ou mais etapas sucessivas possam ser executadas sem manipulações serem executadas entre as etapas citadas, por exemplo, em uma reação "one-pot", como é bem conhecida por um especialista na arte.
[595] A geometria da parte de sulfoximina produz alguns dos compostos da fórmula geral (I) quiral. A separação das sulfoximinas racêmicas em seus enantiômeros pode ser obtida pelos métodos conhecidos pelo especialista na arte, preferencialmente por meio de HPLC preparatório em fase estacionária quiral.
[596] As sínteses dos derivados de piridina das fórmulas (8), (9), (10), (11) e (12), todas constituindo subconjuntos da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, são executadas preferencialmente de acordo com as sequências sintéticas gerais, conforme mostrado nos Esquemas 1a, 1b e 1c.
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Esquema 1a
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Esquema 1b
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Esquema 1c
[597] Os esquemas 1a, 1b e 1c, nos quais R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, descrevem a preparação dos compostos macrocíclicos à base de piridina das fórmulas (8), (9), (10), (11) e (12), de 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1; CAS# 88449449-9). O material inicial citado (1) reage com um derivado de ácido borônico da fórmula (2), na qual R3 e R4 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), para produzir um composto da fórmula (3). O derivado de ácido borônico (2) pode ser um ácido borônico (R = -H) ou um éster do ácido borônico, por exemplo, seu isopropil éster (R = -CH(CH3)2), preferencialmente um éster derivado de pinacol no qual o intermediário de ácido borônico forma um 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
[598] A reação de acoplamento citado é catalisada por catalisadores de paládio, por ex., por catalisadores Pd(0) como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) [Pd(PPh3)4], tris(dibenzilideneacetona)di-paládio(0) [Pd2(dba)3] ou por catalisadores Pd(II), como diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paládio(II) e trifenilfosfino ou por [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio.
[599] A reação é preferencialmente executada em uma mistura de um solvente como 1,2-dimetóxietano, dioxano, DMF, DME, THF ou isopropanol com água e na presença de uma base, como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou fosfato de potássio. (verificar: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 e as referências citadas neste documento).
[600] A reação é executada em temperaturas que variam da temperatura ambiente (isto é, aprox. 20°C) até o ponto de ebulição do respectivo solvente. Além disso, a reação pode ser executada em temperaturas acima do ponto de ebulição com o uso de tubos de pressão e um forno de micro-ondas. A reação é concluída preferencialmente após 1 a 36 horas de tempo de reação.
[601] Na segunda etapa, um composto da fórmula (3) é convertido em um composto da fórmula (4). Esta reação pode ser executada por uma reação de acoplamento cruzado de C-N catalisado por paládio (para uma revisão em reações de acoplamento cruzado de C-N, consultar, por exemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed. : A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemanha, 2004).
[602] É preferencial o uso descrito aqui de lítio bis(trimetilsilil)amida, tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) e 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil em THF. As reações são preferencialmente executadas sob uma atmosfera de argônio durante 3-24 horas a 60°C em um banho de óleo.
[603] Na terceira etapa, um composto da fórmula (4) foi convertido em um composto da fórmula (5), por meio de clivagem do metil éter presente nos compostos da fórmula (4).
[604] O uso aqui descrito de tribrometo de bóron em DCM é preferencial. As reações são preferencialmente executadas durante 1-24 horas a 0°C em temperatura ambiente.
[605] Na quarta etapa, um composto da fórmula (5) é acoplado com um composto da fórmula (6), na qual R1, R2 e L são como definidos para o composto da fórmula geral (I), para produzir um composto da fórmula (7). Essa reação pode ser executada por uma reação de Mitsunobu (consulte, por exemplo: a) K.C.K. Swamy et al, Chem. Rev. 2009, 109, 2551).
[606] O uso aqui descrito de diisopropil azodicarboxilato e trifenilfosfina em THF é preferencial. As reações são preferencialmente executadas durante 1-24 horas a 0°C em temperatura ambiente.
[607] Os compostos da fórmula (6) podem ser preparados conforme detalhado no Esquema 2, infra.
[608] Na quinta etapa, um composto da fórmula (7) é convertido em um macrociclo da fórmula (8). Esta reação de ciclização pode ser executada por uma reação de acoplamento cruzado de C-N catalisado por paládio (para uma revisão em reações de acoplamento cruzado de C-N, consultar, por exemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemanha, 2004).
[609] Preferencialmente é descrito neste documento o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert- buil éter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil como catalisador e ligando, um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino, preferencialmente fosfato de potássio, como uma base, em uma mistura de um solvente à base de C1-C3alquilbenzeno e de carboxamida, preferencialmente uma mistura de tolueno e NMP, como um solvente. As reações são preferencialmente executadas sob uma atmosfera de argônio durante 2-24 horas a 100-130°C em um forno de micro-ondas ou em um banho de óleo.
[610] A oxidação de um tioéter da fórmula (8) produz o sulfóxido correspondente da fórmula (9). A oxidação pode ser executada de maneira análoga aos processos conhecidos (consultar, por exemplo: (a) M.H. Ali et al, Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651).
[611] É de scrito neste documento preferencialmente o uso de ácido periódico e cloreto de ferro (III).
[612] A iminação de um sulfóxido da fórmula (9) produz a sulfoximina correspondente não substituída da fórmula (10). É descrito neste documento preferencialmente o uso de azida de sódio e ácido sulfúrico em triclorometano ou DCM a 45°C (consultar, por exemplo: a) H. R. Bentley et al, J. Chem. Soc. 1952, 1572; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) Satzinger et al, Angew. Chem. 1971, 83, 83).
[613] As sulfoximinas N-não protegidas da fórmula (10) (R5 = H) podem ser ainda convertidas em derivados N-funcionalizados da fórmula (11). Há vários métodos para a preparação de sulfoximinas N-funcionalizadas pela funcionalização do nitrogênio do grupo de sulfoximina: - Alquilação: consultar, por exemplo: a) U. Lücking et al, US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al, Synthesis 2009, 10, 1601. - Acilação: consultar, por exemplo: a) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al, Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118. - Arilação: consultar, por exemplo: a) C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al, Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking et al, WO2007/71455. - Reação com isocianatos: consultar, por exemplo: a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al, US2007/0191393. - Reação com sulfonilcloretos: consultar, por exemplo: a) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al, Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lücking et al, US2007/191393. - Reação com cloroformiatos: consultar, por exemplo: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking et al, WO2005/37800. - Reação com bromociano: consultar, por exemplo: a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking et al, WO 2011/29537.
[614] Os tioéteres da fórmula (8) podem também ser oxidados para as sulfonas correspondentes da fórmula (12). A oxidação pode ser preparada de maneira análoga aos processos conhecidos (consultar, por exemplo: Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519).
[615] Os compostos da fórmula (6), na qual R1, R2 e L são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, começando, por exemplo, com 2,6-ácido dicloroisonicotínico da fórmula (13), na qual R2 é como definido para o composto da fórmula geral (I), que é reduzido ao piridinametanol correspondente da fórmula (14), por meio de redução. É descrito neste documento preferencialmente o uso de sulfanediildimetano - borano (complexo 1:1) em tetra-hidrofurano.
[616] Os derivados de ácido isonicotínico da fórmula (13) e seus ésteres são bem conhecidos pelo especialista na arte e com frequência estão comercialmente disponíveis.
[617] Em uma segunda etapa, o piridinametanol da fórmula (14) reagiu para produzir um composto da fórmula (15), na qual LG representa um grupo de saída como cloro, bromo, iodo, C1-C4- alquil-S(=O)2O-, trifluorometano sulfonilóxi-, benzeno sulfonilóxi- ou para-tolueno sulfonilóxi-. Essas conversões são bem conhecidas pelo especialista na arte; é descrito neste documento preferencialmente o uso de cloreto de metanosulfonil na presença de trietilamina como uma base, em diclorometano como um solvente, para produzir um composto da fórmula (15) na qual LG representa metanosulfonilóxi-.
[618] Em uma terceira etapa, um composto da fórmula (15) reagiu com um tiol da fórmula R1-SH, na qual R1 é como definido para o composto da fórmula geral (I), para produzir um derivado de tioéter da fórmula (16). Os tióis da fórmula R1SH são bem conhecidos pelo especialista na arte e estão comercialmente disponíveis em variedade considerável.
[619] Em uma quarta etapa, um derivado de tioéter da fórmula (16) reagiu com um ânion formado in situ a partir de um diol da fórmula HO-L-OH, na qual L é como definido para o composto da fórmula geral (I) e um metal alcalino, preferencialmente sódio, em tetra-hidrofurano como um solvente, para produzir compostos intermediários da fórmula (6) que podem ser ainda processados como detalhado nos Esquemas 1b e 1c.
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Esquema 2
[620] As sínteses dos derivados de pirimidina da fórmula (Ia), constituindo um outro subconjunto da fórmula geral (I) de acordo são executados preferencialmente de acordo com as sequências sintéticas gerais conforme mostrado nos Esquemas 3a, 3b e 3c.
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Esquema 3a
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Esquema 3b
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Esquema 3c
[621] Os esquemas 3a, 3b e 3c, nos quais R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para o composto da com a presente invenção, detalham pirimidina da fórmula geral (I) fluoropirimidina (CAS N° 2927-71-1, 17). O material inicial citado (17) reage com um derivado de ácido borônico da fórmula (2) para produzir um composto da fórmula (18). O derivado de ácido borônico (2) pode ser um ácido borônico (R = -H) ou um éster do ácido borônico, por exemplo, seu isopropil éster (R = - CH(CH3)2), preferencialmente um éster derivado de pinacol no qual o intermediário de ácido borônico forma um 2-aril-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). Os ácidos borônicos e seus ésteres estão comercialmente disponíveis e são bem conhecidas por um especialista na arte; consultar por.ex. D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 e as referências citadas neste documento.
[622] A reação de acoplamento é catalisada por catalisadores Pd, por ex. por catalisadores Pd(0) como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) [Pd(PPh3)4], tris(dibenzilidenoacetona)di-paládio(0) [Pd2(dba)3] ou por catalisadores Pd(II), como diclorobis(trifenilfosfina)- paládio(II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paládio(II) e trifenilfosfina ou por [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio [Pd(dppf)Cl2].
[623] A reação é preferencialmente executada em uma mistura de um solvente como 1,2-dimetóxietano, dioxano, DMF, DME, THF ou isopropanol com água e na presença de uma base, como carbonato de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso ou fosfato de potássio.
[624] A reação é executada em temperaturas que variam da temperatura ambiente (=20°C) até o ponto de ebulição do solvente. Além disso, a reação pode ser executada em temperaturas acima do ponto de ebulição com o uso de tubos de pressão e um forno de micro-ondas. (verificar: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 e as referências citadas neste documento).
[625] A reação é concluída preferencialmente após 1 a 36 horas de tempo de reação.
[626] Na segunda etapa, um composto da fórmula (18) é convertido em um composto da fórmula (19).
[627] O uso aqui descrito de tribrometo de bóron em DCM é preferencial. As reações são preferencialmente executadas durante 1-24 horas a 0°C em temperatura ambiente.
[628] Na terceira etapa, um composto da fórmula (19) é acoplado com um composto da fórmula (20) para produzir o composto da fórmula (21). Essa reação pode ser executada por uma reação de Mitsunobu (consulte, por exemplo: a) K.C.K. Swamy et al, Chem. Rev. 2009, 109, 2551).
[629] Os compostos da fórmula (20) podem ser preparados conforme detalhado no Esquema 5, infra.
[630] A oxidação de um tioéter da fórmula (21) produz o sulfóxido correspondente da fórmula (22). A oxidação pode ser executada de maneira análoga aos processos conhecidos (consultar, por exemplo: (a) M.H. Ali et al, Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651).
[631] É de scrito neste documento preferencialmente o uso de ácido periódico e cloreto de ferro (III).
[632] A iminação de sulfóxidos catalisada por ródio da fórmula (22) produz as N-trifluoroacetamida sulfoximinas correspondentes da fórmula (23) (consultar, por exemplo: Bolm et al, Org. Lett. 2004, 6, 1305).
[633] Os tioéteres da fórmula (21) podem também ser oxidados para as sulfonas correspondentes da fórmula (24). A oxidação pode ser preparada de maneira análoga aos processos conhecidos (consultar, por exemplo: Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519).
[634] Os compostos da fórmula (25), na qual R1, R2, R3, R4, L e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, (nas fórmulas (21), (22), (23) e (24) sendo subconjuntos da fórmula (25)), podem ser reduzidos para produzir anilinas da fórmula (26). A redução pode ser preparada de maneira análoga aos processos conhecidos (consultar, por exemplo: (a) Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova York, 1989, 411-415). É descrito neste documento preferencialmente o uso de cloreto de titânio(III) em uma mistura de ácido clorídrico aquoso e tetra- hidrofurano.
[635] Os compostos da fórmula (26), na qual R1, R2, R3, R4, L e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, podem ser convertidos em um macrociclo da fórmula (I). Esta reação de ciclização pode ser executada por uma reação de acoplamento cruzado de C-N catalisado por paládio (para uma revisão em reações de acoplamento cruzado de C-N, consultar, por exemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemanha, 2004).
[636] Preferencialmente é descrito neste documento o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert- buil éter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil como catalisador e ligando, um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino, preferencialmente fosfato de potássio, como uma base, em uma mistura de um solvente à base de C1-C3alquilbenzeno e de carboxamida, preferencialmente uma mistura de tolueno e NMP, como um solvente. As reações são preferencialmente executadas sob uma atmosfera de argônio durante 2-24 horas a 100-130°C em um forno de micro-ondas ou em um banho de óleo.
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Esquema 4
[637] O esquema 4, no qual R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, descreve a preparação de compostos de N-sulfoximina substituída da fórmula geral (I) dos compostos N-sulfoximina não substituídos.
[638] As N-sulfoximinas não substituídas da fórmula (Ib) (R5 = H) podem ter reagido para produzir derivados funcionalizados da fórmula (Ic). As fórmulas (Ib) e (Ic) constituem subconjuntos da fórmula geral (I). Há vários métodos para a preparação de sulfoximinas funcionalizadas pela funcionalização do nitrogênio do grupo de sulfoximina: - Alquilação: consultar, por exemplo: a) U. Lücking et al, US 2007/0232632; b) C.R. Chem. - Acilação: consultar, por exemplo: a) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al, Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118. - Arilação: consultar, por exemplo: a) C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al, Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking et al, WO2007/71455. - Reação com isocianatos: consultar, por exemplo: a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al, US2007/0191393. - Reação com sulfonilcloretos: consultar, por exemplo: a) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al, Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lücking et al, US2007/191393. - Reação com cloroformiatos: consultar, por exemplo: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking et al, WO2005/37800. - Reação com bromociano: consultar, por exemplo: a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking et al, WO 2011/29537.
[639] Os compostos da fórmula (20), na qual R1, R2 e L são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, podem ser preparados de acordo com o Esquema 5, começando, por exemplo, com um derivado de álcool benzílico da fórmula (27), na qual R2 é como definido para o composto da fórmula geral (I), reagiu para produzir um composto da fórmula (28), na qual LG representa um grupo de saída, como cloro, bromo, iodo, C1-C4-alquil-S(=O)2O-, trifluorometanosulfonilóxi-, benzenosulfonilóxi- ou para-toluenosulfonilóxi-. Essas conversões são bem conhecidas pelo especialista na arte; é descrito neste documento preferencialmente o uso de cloreto de tionil em N,N-dimetilformamida (DMF) como um solvente, para produzir um composto da fórmula (28) na qual LG representa cloro.
[640] O derivado de álcool benzílico da fórmula (27), ou os ácidos carboxílicos correspondentes e seus ésteres, são conhecidos pelo especialista na arte e estão comercialmente disponíveis em determinados casos.
[641] Em uma segunda etapa, um composto da fórmula (28) reagiu com um tiol da fórmula R1-SH, na qual R1 é como definido para o composto da fórmula geral (I), para produzir um derivado de tioéter da fórmula (29). Os tióis da fórmula R1SH são bem conhecidos pelo especialista na arte e estão comercialmente disponíveis em variedade considerável.
[642] Em uma terceira etapa, um derivado de tioéter da fórmula (29) reagiu com um éster carboxílico da fórmula (30), na qual L' representa um grupo de C1-C5-alquileno que apresenta um átomo de carbono a menos quando comparado ao grupo L correspondente na fórmula (31), RE representa um grupo de C1-C4-alquil e na qual LG representa um grupo de saída, como cloro, bromo, iodo, C1-C4- alquil-S(=O)2O-, trifluorometanosulfonilóxi-, benzenosulfonilóxi- ou para-toluenosulfonilóxi-, na presença de uma base, como um carbonato alcalino, preferencialmente carbonato de potássio, em N,N-dimetilformamida (DMF) como um solvente, para produzir um composto da fórmula (31).
[643] Em uma quarta etapa, um éster da fórmula (31) pode ser reduzido com o uso de um agente de redução, como hidreto de alumínio-lítio ou di-iso-hidreto de butilalumínio (DIBAL), em um éter, preferencialmente tetra-hidrofurano, como um solvente, para produzir o composto da fórmula (20) que pode ser ainda processado como mostrado nos Esquemas 3a, 3b e 3c.
[644] Como alternativa, um derivado de tioéter da fórmula (29) pode ser diretamente convertido em um composto da fórmula (2), se tiver reagido com um composto da fórmula HO-L-LG, na qual L é como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção e na qual LG representa um grupo de saída, como cloro, bromo, iodo, C1-C4-alquil-S(=O)2O-, trifluorometanosulfonilóxi-, benzenosulfonilóxi- ou para- toluenosulfonilóxi-, em vez de um composto da fórmula (30), na presença de uma base, como um carbonato alcalino, preferencialmente carbonato de potássio, em N,N-dimetilformamida (DMF) como um solvente.
Figure img0021
Esquema 5
[645] As abreviações usadas na descrição da química e nos Exemplos a seguir são: br. (amplo, sinal de 1H NMR); CDCl3 (clorofórmio deuteratado); cHex (ciclohexano); DCE (dicloroetano); d (dubleto, sinal de 1H NMR); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso-propiletilamina); DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina), DME (1,2-dimetóxietano), DMF (N,N- DMSO (dimetil sulfóxido); ES (electrospray); EtOAc (etil acetato); EtOH (etanol); h (hora(s)); 1H NMR (espectroscopia por ressonância magnética nuclear) ; HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Cromatografia líquida de alta eficiência), iPrOH (iso-propanol); m (multipleto, sinal de 1H NMR); mCPBA (ácido meta-cloroperóxi benzoico), MeCN (acetonitrila), MeOH (metanol); min (minuto(s)); MS (espectrometria de massa); MTBE (metil tert-butil éter) NMP (N- Metilpirrolidin-2-ona); NMR (ressonância magnética nuclear); Pd(dppf)Cl2 ([1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]complexo de dicloro paládio(II) com diclorometano); q (quarteto, sinal de 1H NMR); quin (quinteto, sinal de 1H NMR); rac (racêmico); RT (temperatura ambiente); s (singleto, sinal de 1H NMR); sat. aq. (aquoso saturado); SiO2 (sílica gel); t ( tripleto, sinal de 1H NMR); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anidrido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano); UV (ultravioleta).
Nomenclatura química:
[646] Os nomes de IUPAC dos exemplos foram gerados com o uso do programa "ACD/Name batch versão 12.01" da ACD LABS.
Estequiometria de sal:
[647] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.
[648] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como "hidrocloreto", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por exemplo, devem ser compreendidos como uma especificação não estequiométrica, mas exclusivamente como uma forma de sal.
[649] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos com (se definida) composição estequiométrica desconhecida. Métodos HPLC: Método 1 (HPLC preparatório): Instrumento: Bombas binárias Abimed/Gilson 305 / 306 0-100ml/min + módulo manométrico 806; Detector UV Knauer K-2501; coletor de fração ISCO Foxy 200; software SCPA PrepCon 5 Coluna: Chromatorex C18 10μm 125x30mm Fase móvel A: água + 0.05% TFA, fase móvel B: acetonitrila + 0,05% TFA Gradiente: 10% B ^ 50% B; 50% B isocrático; 50% B ^ 80% B Taxa de vazão: 50 ml/ min Temperatura da coluna: temperatura ambiente Detecção de UV: 210 nm Método 2 (HPLC preparatório) Instrumento: Bombas binárias Abimed/Gilson 305 / 306 0-100ml/min + módulo manométrico 806; Detector UV Knauer K-2501; coletor de fração ISCO Foxy 200; software SCPA PrepCon 5 Coluna: Kromasil-100A C18 5μ 125x20mm Fase móvel A: água + 0.05% TFA, fase móvel B: acetonitrila + 0,05% TFA Gradiente: 15% B ^ 50% B; 50% B isocrático; 50% B ^ 80% B Taxa de vazão: 25 ml/ min Temperatura da coluna: temperatura ambiente Detecção de UV: 210 nm Exemplo 1: (rac)-16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5- tetra-hidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino
Figure img0022
Preparação do Intermediário 1.1: 3-(Clorometil)-5-nitrofenol
Figure img0023
[650] Cloreto de tionil (84,0 g; 712 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 3-(hidróximetil)-5-nitrofenol (60,0 g; 355 mmol; CAS-No. 180628-74-4 adquiridos com a Struchem) em DMF (1200 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 10°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e concentradas para produzir o produto cru (60,0 g, 320 mmol) que foi usado sem purificação adicional. Preparação do Intermediário 1.2: 3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol
Figure img0024
[651] A uma solução de 3-(clorometil)-5-nitrofenol cru (60,0 g; em acetona (600 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa de tiometóxido de sódio (21%, 180 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes da adição da solução aquosa de tiometóxido de sódio (21%, 180 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Por fim, a solução aquosa de tiometóxido de sódio adicional (21%, 90 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O lote foi diluído com acetato de etila, e a solução aquosa de cloreto de sódio foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (pentano / acetato de etila 4:1) para produzir o produto desejado (60,0 g, 302 mmol). 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,71 (1H), 7,57(1H), 7,15 (1H), 3,66 (2H), 1,99 (3H). Preparação do Intermediário 1.3: Etil 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}butanoato
Figure img0025
[652] Etil 4-bromobutanoato (15,8 g; 81 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada de 3-[(metilsulfanil)metil]-5- nitrofenol (15,0 g; 75 mmol) e carbonato de potássio (12,5 g; 90 mmol) em DMF (150 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e concentradas para produzir o produto cru (17,6 g) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7,74 (1H), 7,53 (1H), 7,30 (1H), 4,03 (3H), 3,75 (2H), 3,50 (1H), 2,42 (3H), 1,99 (1H), 1,92 (3H), 1,14 (3H). Preparação do Intermediário 1.4: 4-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}butan-1-ol
Figure img0026
[653] Uma solução de DIBAL em hexano (1N; 176 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de etil 4-{3- [(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}butanoato cru (17,6 g) em THF seco (400 mL) a -25°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 150 minutos. Foi adicionado água (200 mL) em gotas, a mistura foi acidificada com uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1N) no pH 4-5 e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (pentano / acetato de etila = 4:1 a 2:1) para produzir o produto desejado (14,0 g, 51,7 mmol) 1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7,71 (1H), 7,50 (1H), 7,28 (1H), 4,43 (1H), 4,03 (2H), 3,73 (2H), 3,43 (2H), 1,92 (3H), 1,74 (2H), 1,54 (2H). Preparação do Intermediário 1.5: 2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metóxifenil)pirimidina
Figure img0027
[654] Um lote com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg; 1,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.), (4-fluoro-2- metóxifenil)ácido borônico (224 mg; 1,31 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (138 mg; 0,12 mmol) em 1,2-dimetóxietano (3,6 ml) e solução 2M de carbonato de potássio (1,8 ml) foi desgaseificado com o uso de argônio. O lote foi agitado sob uma atmosfera de argônio durante 16 horas a 90°C. Após o resfriamento o lote foi diluído com acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano / acetato de etila 1:1) para produzir o produto desejado (106 mg; 0,41 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,47 (1H), 7,51(1H), 6,82 (1H), 6,73 (1H), 3,85 (3H). Preparação do Intermediário 1.6: 2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol
Figure img0028
[655] Uma solução de tribrometo de boro em DCM (1M; 43,3 mL; 47,1 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metóxifenil)pirimidina (2,00 g; 7,79 mmol) em DCM (189 mL) a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida até alcançar a temperatura ambiente durante a agitação à noite. A mistura foi cuidadosamente diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio sob agitação a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O cloreto de sódio sólido foi adicionado, e a mistura foi filtrada com o uso de um filtro Whatman. A camada orgânica foi concentrada para produzir o produto cru (1,85 g) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10,80 (1H), 8,90 (1H), 7,50 (1H), 6,83 (1H), 6,78 (1H). Preparação do Intermediário 1.7: 2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5- nitrofenóxi}butóxi)fenil]pirimidina
Figure img0029
[656] Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (0,41 mL; 2,06 mmol) em THF (1,6 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}butan-1-ol (511 mg; 1,88 mmol), 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg; 2,06 mmol) e trifenilfosfina (541 mg; 2,06 mmol) em THF (8.1 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 50%) para produzir o produto desejado (579 mg; 1,11 mmol). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 8,87 (1H), 7,77 (1H), 7,54 (2H), 7,31 (1H), 7,16 (1H), 6,97 (1H), 4,14 (2H), 4,08 (2H), 3,78 (2H), 1,95 (3H), 1,79 (4H). Preparação do Intermediário 1.8: (rac)-2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3- [(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenóxi}butóxi)fenil]pirimidina
Figure img0030
[657] Cloreto de ferro(III) (5 mg; 0,03 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(4-{3- [(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}butóxi)fenil]pirimidina (545 mg; 1,10 mmol) em acetonitrila (27 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. O lote foi resfriado a 0°C e o ácido periódico (268 mg; 1,18 mmol) foi adicionado sob agitação em uma porção. Após 10 minutos, o banho gelado foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes que fosse adicionada a uma solução agitada de penta-hidrato de tiosulfato de sódio (1527 mg; 6,15 mmol) em água gelada (32 mL). O lote foi saturado com cloreto de sódio sólido e extraído duas vezes com THF e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com uso de um filtro Whatman e concentradas para produzir o produto cru (636 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [1] NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,50 (1H), 7,77 (1H), 7,72 (1H), 7,54 (1H), 7,20 (1H), 6,84 (1H), 6,76 (1H), 4,08 (5H), 3,92 (1H), 2,57 (3H), 1,96 (4H). Preparação do Intermediário 1.9: (rac)-N-[(3-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]butóxi}-5-nitrobenzil)(metil)óxido-À6- sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0031
[658] A uma suspensão de (rac)-2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2- (4-{3-[(metilsulfinil)metil]-5- nitrofenóxi}butóxi)fenil]pirimidina cru (330 mg; 0,65 mmol), trifluoroacetamida (146 mg; 1,29 mmol), óxido de magnésio (104 mg; 2,58 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (7 mg; 0,02 mmol) em DCM (4,8 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (311 mg; 0,97 mmol) em temperatura ambiente. O lote foi agitado durante 18 horas em temperatura ambiente, filtrado e concentrado para produzir o produto cru (340 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação do Intermediário 1.10: (rac)-N-[(3-amino-5-{4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]butóxi}benzil)(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida
Figure img0032
[659] Solução de cloreto de titânio(III) (aprox. 15% em ácido clorídrico aprox. a 10%, 7,1 mL; Merck Schuchardt OHG) foi adicionada a uma solução agitada de (rac)-N-[(3-{4-[2-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenóxi]butóxi}-5- nitrobenzil)(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida (640 mg; 1,03 mmol) em THF (15 mL) em temperatura ambiente. O lote foi agitado durante 3 horas. Com adição de carbonato de sódio sólido o pH da mistura foi ajustado para aproximadamente 6. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila/THF 1:1. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano/acetato de etila 80%) para produzir o produto desejado (176 mg; 0,30 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,47 (1H), 7,54 (1H), 6,84 (1H), 6,74 (1H), 6,30 (2H), 6,24 (1H), 4,67 (1H), 4,58 (1H), 4,11 (2H), 3,93 (2H), 3,83 (2H), 3,17 (3H), 1,90 (4H).
Preparação do produto final:
[660] Uma mistura de (rac)-N-[(3-amino-5-{4-[2-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenóxi]butóxi}benzil)(metil)óxido- À6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (143 mg; 0,24 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert- butil éter (20 mg; 0,02 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil (11 mg; 0,02 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (256 mg; 1,21 mmol) em tolueno (18,0 ml) e NMP (2,2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 3 horas. Após resfriamento, o lote foi diluído com THF e acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (25 mg; 0,05 mmol).
Figure img0033
Figure img0034
1H NMR (4 100MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9,73 (1H), 8,63 (1H), 7,97 (1H), 7,38 (1H), 7,13 (1H), 6,86 (1H), 6,68 (1H), 6,50 (1H), 4,26 (2H) , 4,22 (2H), 4,13 (2H), 3,51 (1H), 2,80 (3H), 2,11 (4H). Exemplo 2: 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0035
Preparação do Intermediário 2.1: 3-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}propan-1-ol
Figure img0036
[661] O Intermediário 2.1 foi preparado a partir de 3- [(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (consultar o Intermediário 1.2) sob condições similares conforme descrito no protocolo de preparação para o Intermediário 1.3, usando 3-bromopropan-1-ol em vez de etil 4-bromobutanoato. 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,72 (1H), 7,54 (1H), 7,13 (1H), 4,08 (2H), 3,85 (2H), 3,78 (2H), 2,03 (2H), 1,98 (3H). Preparação do Intermediário 2.2: 2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5- nitrofenóxi}propóxi)fenil]pirimidina
Figure img0037
[662] Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (0,41 mL; 2,06 mmol) em THF (1,6 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}propan-1-ol (484 mg; 1,88 mmol), 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenol (500 mg; 2,06 mmol; consultar Intermediário 1.6) e trifenilfosfina (541 mg; 2,06 mmol) em THF (8.1 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 150 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 30%) para produzir o produto desejado (570 mg; 1,18 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,50 (1H), 7,81 (1H), 7,63 (1H), 7,54 (1H), 7,21 (1H), 6,85 (1H), 6,80 (1H), 4,26 (2H), 4,17 (2H), 3,72 (2H), 2,29 (2H), 2,04 (3H). Preparação do Intermediário 2.3: 3-{3-[2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]propóxi}-5-[(metilsulfanil)metil]anilina
Figure img0038
[663] Solução de cloreto de titânio(III) (aprox. 15% em ácido clorídrico aprox. a 10%, 8,2 mL; Merck Schuchardt OHG) foi adicionada a uma solução agitada de 2-cloro-5-fluoro-4-[4- fluoro-2-(3-{3-[(metilsulfanil)metil]-5- nitrofenóxi}propóxi)fenil]pirimidina (570 mg; 1,18 mmol) em THF (17 mL) em temperatura ambiente. O lote foi agitado durante 3 horas. Solução de cloreto de titânio(III) adicional (2,0 mL) foi adicionada e o lote foi agitado por mais uma hora. Com adição de carbonato de sódio sólido o pH da mistura foi ajustado para aproximadamente 6. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila/THF 1:1. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com uso de um filtro Whatman e concentradas para produzir o produto cru (552 mg) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,46 (1H), 7,54 (1H), 6,81 (2H), 6,28 (2H), 6,10 (1H), 4,23 (2H), 4,02 (2H), 3,56 (2H), 2,20 (2H), 2,03 (3H).
Preparação do produto final:
[664] Uma mistura de 3-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]propóxi}-5-[(metilsulfanil)metil]anilina (549 mg; 1,22 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil- tert-butil éter (100 mg; 0,12 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil (58 mg; 0,12 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (1289 mg; 6,07 mmol) em tolueno (91 ml) e NMP (11 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 3 horas. Após resfriamento, o lote foi diluído com acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano / acetato de etila de 10% a 65%) para produzir o produto desejado (304 mg; 0,73 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,72 (1H), 8,40 (1H), 7,62 (1H), 7,25 (1H), 6,81 (2H), 6,51 (1H), 6,44 (1H), 4,37 (2H), 4,14 (2H), 3,62 (2H), 2,34 (2H), 2,04 (3H). Exemplo 3: 15,19-Difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0039
Preparação do Intermediário 3.1: (2,6-Dicloropiridin-4-il)methanol
Figure img0040
[665] A uma solução agitada de 2,6-ácido dicloroisonicotínico (10,0 g, 52,1 mmol) em THF (300 mL) a 0oC foi adicionada uma solução de sulfanodiildimetano - borano (1:1) (16,0 g, 210,5 mmol) em THF. Foi permitido que a mistura reagisse em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, MeOH (22 mL) foi cuidadosamente adicionado à mistura agitada enquanto resfriava com um banho de gelo. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila (300 mL), lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1N, 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano / acetato de etila = 7:1 a 3:1) para produzir o produto desejado (8,3 g, 46,6 mmol). 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,25 (2H); 4,72 (2H); 2,24 (1H). Preparação do Intermediário 3.2: (2,6-dicloropiridin-4-il)metil metanosulfonato
Figure img0041
[666] (2,6-Dicloropiridin-4-il)metanol (1,0 g; 5,62 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e trietil amina (1,0 g; 9,88 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi resfriada a 0oC e foi adicionado metanosulfonil cloreto (0,9 g, 7,89 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Pela adição de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1N), o valor de pH da mistura foi ajustado para 3, anteriormente ela foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o produto cru (1,4 g) que foi usado sem purificação adicional. Preparação do Intermediário 3.3: 2,6-Dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Figure img0042
[667] (2,6-Dicloropiridin-4-il)metil metanosulfonato (1,40 g; 5,47 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e a mistura de tiometóxido e hidróxido de sódio (wt 1/1, 0,70 g, 5 mmol, fornecida pela Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água (10 mL) e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano / acetato de etila = 6:1 a 3:1) para produzir o produto desejado (0,54 g, 2,60 mmol) 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,18 (2H), 3,55 (2H), 1,98 (3H). Preparação do Intermediário 3.4: 3-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)propan-1-ol
Figure img0043
[668] A uma solução de 1,3-propanediol (660 mg; 8,68 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado sódio (33 mg; 1,43 mmol) e a mistura da reação sofreu refluxo durante 3 horas. Após resfriamento, 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (300 mg, 1,44 mmol) foi adicionado e a mistura da reação sofreu refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em sílica gel (hexano / acetato de etila = 5:1 a 2:1) para produzir o produto desejado (180 mg, 0,72 mmol) 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 6,86 (1H), 6,56 (1H), 4,42 (2H), 3,71 (2H), 3,50 (2H), 3,27 (1H), 1,96 (5H). Preparação do Intermediário 3.5: 2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridina
Figure img0044
[669] Um lote com 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1000 mg; 3,88 mmol; APAC Pharmaceutical, LLC), (4-fluoro-2-metóxifenil)ácido borônico (660 mg; 3,88 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (449 mg; 0,38 mmol) em 1,2- dimetóxietano (10,0 mL) e solução 2 M de carbonato de potássio (5,8 mL) foi desgaseificado com uso de argônio. O lote foi agitado sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas a 100 °C. Após o resfriamento o lote foi diluído com acetato de etila e THF e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano para hexano / acetato de etila a 50%) para produzir o produto desejado (947 mg; 3,70 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H). Preparação do Intermediário 3.6: 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-2-amina
Figure img0045
[670] Uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida em THF (1M; 20,5 mL; 20,53 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) foi adicionada a uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridina (2,50 g; 9,78 mmol; consultar Intermediário 1.1), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,18 g; 0,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil (0,19 g; 0,39 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) em THF (16,3 mL) sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 6 horas. A mistura foi resfriada a -40 °C e água (10 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida lentamente em temperatura ambiente sob agitação, o cloreto de sódio sólido foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 60%) para produzir o produto desejado (2,04 g; 8,64 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,95 (1H), 7,20 (1H), 6,72 (2H), 6,46 (1H), 4,33 (2H), 3,61 (3H). Preparação do Intermediário 3.7: 2-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol
Figure img0046
[671] Uma solução de tribrometo de boro em DCM (1M; 47,1 mL; 47,1 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-2-amina (2,00 g; 8,47 mmol) em DCM (205 mL) a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida até alcançar a temperatura ambiente durante a agitação à noite. A mistura foi cuidadosamente diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio sob agitação a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução saturada de cloreto de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com uso de um filtro Whatman e concentradas para produzir o produto cru (1,92 g) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10,21 (1H), 7,84 (1H), 7,19 (1H), 6,71 (2H), 6,39 (1H), 5,80 (2H). Preparação do Intermediário 3.8: 4-{2-[3-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2- il}óxi)propóxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure img0047
[672] Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (1,70 mL; 8,64 mmol) em THF (6,8 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 3-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)propan-1-ol (1,96 g; 7,89 mmol, consultar Intermediário 3.4), 2-(2-amino-5- fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,92 g; 8,64 mmol) e trifenilfosfina (2,27 g; 8,64 mmol) em THF (34,0 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. Foram adicionados trifenilfosfina (1,04 g; 3,94 mmol) e diisopropil azodicarboxilato (0,78 mL; 3,95 mmol) adicionais e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (0,78 mL; 3,95 mmol) adicional e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Por fim, trifenilfosfina (2,07 g; 7,89 mmol) e diisopropil azodicarboxilato (1,55 mL; 7,89 mmol) adicional foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 75%) para produzir o produto desejado (2,37 g; 5,24 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,98 (1H), 7,25 (1H), 6,92 (1H), 6,76 (2H), 6,59 (1H), 6,51 (1H), 4,41 (4H), 4,16 (2H), 3,56 (2H), 2,21 (2H), 2,04 (3H).
Preparação do produto final:
[673] Uma mistura de 4-{2-[3-({6-cloro-4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)propóxi]-4-fluorofenil}- 5-fluoropiridin-2-amina (300 mg; 0,66 mmol), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-butil éter (55 mg; 0,07 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil (32 mg; 0,07 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (705 mg; 3,32 mmol) em tolueno (50 ml) e NMP (6 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 150 minutos. Após resfriamento, o lote foi diluído com DCM e acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 50%) para produzir o produto desejado (192 mg; 0,46 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,81 (1H), 8,18 (1H), 7,63 (1H), 7,11 (1H), 6,79 (1H), 6,72 (1H), 6,23 (2H), 4,63 (2H), 4,07 (2H), 3,55 (2H), 2,29 (2H), 2,06 (3H). Exemplo 4: (rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0048
[674] Cloreto de ferro(III) (2 mg; 0,01 mmol) foi adicionado a uma mistura de 15,19-difluoro-8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (192 mg; 0,46 mmol; consultar Exemplo 3) em acetonitrila (11,3 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. O lote foi resfriado a 0°C e o ácido periódico (112 mg; 0,49 mmol) foi adicionado sob agitação em uma porção. Após 10 minutos, o banho gelado foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos antes que fosse adicionada a uma solução agitada de penta-hidrato de tiosulfato de sódio (642 mg; 2,59 mmol) em água gelada (14,0 mL). O lote foi saturado com cloreto de sódio sólido e extraído duas vezes com THF e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM para DCM / etanol 50%) para produzir o produto desejado (173 mg) com uma pureza de aproximadamente 65% (análise HNMR) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,76 (1H), 8,20 (1H), 7,62 (1H), 7,21 (1H), 6,79 (1H), 6,70 (1H), 6,18 (2H), 4,63 (2H), 4,07 (2H), 3,91 (1H), 3,81 (1H), 2,58 (3H), 2,28 (2H).
[675] A reação foi repetida com uso de 440 mg de 15,19-difluoro- 8-[(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino Após a elaboração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM para DCM / etanol 50%) para produzir o produto desejado em dois lotes: 195 mg com uma pureza de 92% e 88 mg com uma pureza de 97%. O último foi usado para teste biológico. Exemplo 5: (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0049
[676] O ácido sulfúrico concentrado (0,13 mL) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada de (rac)-15,19-difluoro-8- [(metilsulfinil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (102 mg; 0,24 mmol; consultar o Exemplo 4) e azida sódica (31 mg; 0,47 mmol) em clorofórmio (0,40 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 24 horas a 45°C. Após resfriamento adicional a azida sódica (61 mg; 0,95 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 16 horas a 45°C. A mistura foi resfriada novamente a 0°C e foi adicionado clorofórmio (0,2 mL) e azida sódica (61 mg; 0,95 mmol) antes de o ácido sulfúrico (0,10 mL) extra ser adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 45°C durante mais 3 horas. Durante resfriamento com um banho gelado, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a solução aquosa saturada de cloreto de sódio foram adicionadas em gotas sob agitação. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e duas vezes com THF. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (26 mg; 0,06 mmol).
Figure img0050
Figure img0051
1H NMR (4 100MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H), 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H) , 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H). Exemplo 6 e 7: Enantiômeros de 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0052
(rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (20 mg; consultar Exemplo 5) foi separado em enantiômeros únicos por HPLC quiral preparatório.
Figure img0053
Exemplo 6: 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4- di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; Enantiômero 1 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H) , 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H), 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H). Exemplo 7: 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4- di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; Enantiômero 2 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9,70 (1H), 8,69 (1H), 8,31 (1H), 7,58 (1H), 7,07 (1H), 6,89 (1H), 6,59 (1H), 6,26 (1H), 4,51 (2H), 4,28 (2H), 4,12 (2H), 3,72 (1H), 2,88 (3H), 2,11 (2H). Exemplo 8: 15,19-difluoro-8-[(metilsulfonil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0054
[677] Ácido meta-Cloroperóxibenzoico (77%; 59 mg; 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 15,19-difluoro-8- [(metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (50 mg; 0,12 mmol; consultar o Exemplo 3) em DCM (2,9 mL) a 0°C. Após 30 minutos, o banho gelado foi removido e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 150 minutos. A mistura da reação foi diluída com água, neutralizada com carbonato de sódio sólido e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio, filtrada com uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (18 mg; 0,04 mmol).
Figure img0055
Figure img0056
1H NMR (400MHz, CDC13, 300K) δ = 8,86 (1H), 8,18 (1H), 7,76 (1H), 7,64 (1H), 6,80 (1H), 6,73 (1H), 6,38 (1H), 6,34 (1H), 4,63 (2H), 4,15 (2H), 4,09 (2H), 2,89 (3H), 2,29 (2H). Exemplo 9: 14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-di-hidro-10H-9,5- (azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo
Figure img0057
Preparação do Intermediário 9.1: 2-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)etanol
Figure img0058
[678] O Intermediário 8.1 foi preparado a partir de 2,6-dicloro- 4-[(metilsulfanil)metil]piridina (consultar Intermediário 3.3) sob condições similares conforme descrito no protocolo de preparação para o Intermediário 3.4 com o uso de etileno glicol. 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 6,94 (1H), 6,66 (1H), 4,46 (2H), 3,96 (2H), 3,56 (2H), 2,54 (1H), 2,03 (3H). Preparação do Intermediário 9.2: 4-{2-[2-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2- il}óxi)etóxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure img0059
[679] Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (0,87 mL; 4,50 mmol) em THF (3,5 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 2-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)etanol (0,96 g; 4,11 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5- fluorofenol (1,00 g; 4,50 mmol; consultar Intermediário 3.7) e trifenilfosfina (1,18 g; 4,50 mmol) em THF (17,7 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. Trifenilfosfina (0,54 g; 2,06 mmol) e diisopropil azodicarboxilato (0,41 mL; 1,03 mmol) adicionais foram incluídos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas antes de ser concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano / acetato de etila de 15% a 65%) para produzir o produto desejado (1,00 g; 2,28 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,89 (1H), 7,26 (1H), 6,94 (1H), 6,80 (2H), 6,61 (1H), 6,57 (1H), 4,61 (2H), 4,34 (2H), 3,57 (2H), 2,04 (3H).
Preparação do produto final:
[680] Uma mistura de 4-{2-[2-({6-cloro-4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)etóxi]-4-fluorofenil}-5- fluoropiridin-2-amina (500 mg; 1,14 mmol), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-butil éter (94 mg; 0,11 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil (54 mg; 0,11 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (1212 mg; 5,71 mmol) em tolueno (85 ml) e NMP (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 4,5 horas. Após resfriamento, o lote foi diluído com DCM e acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 50%) para produzir o produto desejado (445 mg; 1,11 mmol) que ainda continha algumas impurezas.
[681] Para o teste biológico, 50 mg deste material foram adicionalmente purificados por HPLC preparatório para produzir o produto puro.
Figure img0060
1 H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,36 (1H), 8,10 (1H), 7,74 (1H), 7,68 (1H), 6,82 (1H), 6,74 (1H), 6,41 (1H), 6,36 (1H), 4,73 (2H), 4,32 (2H), 3,57 (2H), 2,07 (3H). Exemplo 10: (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-di-hidro-10H- 9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino
Figure img0061
[682] Cloreto de ferro(III) (3 mg; 0,02 mmol) foi adicionado a uma mistura de 14,18-difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-di- hidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12- benzodioxadiazaciclo heptadecino (250 mg; 0,62 mmol; consultar o Exemplo 9) em acetonitrila (15,2 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. O lote foi resfriado a 0°C e o ácido periódico (151 mg; 0,66 mmol) foi adicionado sob agitação em uma porção. Após 90 minutos, o banho gelado foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas antes que fosse adicionada a uma solução agitada de penta-hidrato de tiosulfato de sódio (865 mg; 3,49 mmol) em água gelada (18,4 mL). O lote foi saturado com cloreto de sódio sólido e extraído duas vezes com THF e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM para DCM / etanol 50%) para produzir o produto desejado (141 mg; 0,34 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,29 (1H), 8,13 (1H), 7,66 (2H), 6,81 (1H), 6,73 (1H), 6,35 (1H), 6,31 (1H), 4,72 (2H), 4,41 (2H), 3,88 (2H), 2,59 (3H). Exemplo 11: (rac)-14,18-difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-di- hidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12- benzodioxadiazaciclo heptadecino
Figure img0062
[683] O ácido sulfúrico concentrado (0,13 mL) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada de (rac)-14,18-difluoro-7- [(metilsulfinil)metil]-2,3-di-hidro-10H-9,5-(azeno)-11,15- (meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino (100 mg; 0,24 mmol; consultar o Exemplo 10) e azida sódica (31 mg; 0,47 mmol) em clorofórmio (0,41 mL) a 0°C. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 5,5 horas a 45°C. Após resfriamento, a azida sódica adicional (31 mg; 0,48 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 16 horas a 45°C. Durante resfriamento com banho gelado, foi adicionada em gotas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio sob agitação. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e duas vezes com THF. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (24 mg; 0,06 mmol).
Figure img0063
Figure img0064
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9,74 (1H), 8,24 (1H), 8,13 (1H), 7,63 (1H), 7,12 (1H), 6,94 (1H), 6,51 (1H), 6,36 (1H), 4,59 (2H), 4,36 (2H), 4,31 (2H), 3,75 (1H), 2,87 (3H). Exemplo 12: 16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-12H- 11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclo nonadecino
Figure img0065
Preparação do Intermediário 12.1: 4-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)butan-1-ol)
Figure img0066
[684] O Intermediário 11.1 foi preparado a partir de 2,6- dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (consultar o Intermediário 3.3) sob condições similares conforme descrito no protocolo de preparação para o Intermediário 3.4, usando butano- 1,4-diol. 1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 6,90 (1H), 6,59 (1H), 4,34 (2H), 3,74 (2H), 3,55 (2H), 2,03 (3H), 1,88 (2H), 1,74 (2H), 1,61 (1H). Preparação do Intermediário 12.2: 4-{2-[4-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2- il}oxi)etóxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure img0067
[685] Uma solução de diisopropil azodicarboxilato (0,89 mL; 4,50 mmol) em THF (3,5 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)butan-1-ol (1,08 g; 4,11 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5- fluorofenol (1,00 g; 4,50 mmol; consultar Intermediário 3.7) e trifenilfosfina (1,18 g; 4,50 mmol) em THF (17,7 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. Trifenilfosfina (0,54 g; 2,06 mmol) e diisopropil azodicarboxilato (0,41 mL; 1,03 mmol) adicionais foram incluídos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas antes de ser concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 60%) para produzir o produto desejado (1,87 g; 4,01 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,94 (1H), 7,23 (1H), 6,90 (1H), 6,74 (2H), 6,57 (1H), 6,52 (1H), 4,53 (2H), 4,31 (2H), 4,05 (2H), 3,56 (2H), 2,03 (3H), 1,88 (4H).
Preparação do produto final:
[686] Uma mistura de 4-{2-[4-({6-cloro-4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}óxi)butóxi]-4-fluorofenil}-5- fluoropiridin-2-amina (1000 mg; 2,15 mmol), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-butil éter (177 mg; 0,22 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil (102 mg; 0,22 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (2278 mg; 10,73 mmol) em tolueno (160 ml) e NMP (20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 4,5 horas. Após resfriamento, o lote foi diluído com DCM e acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano / acetato de etila 50%) para produzir o produto desejado (732 mg; 1,70 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,36 (1H), 8,18 (1H), 7,51 (1H), 7,33 (1H), 6,79 (1H), 6,76 (1H), 6,25 (1H), 6,23 (1H), 4,42 (2H), 4,10 (2H), 3,54 (2H), 2,19 (2H), 2,05 (3H), 1,95 (2H). Exemplo 13: (rac)-16,20-Difluoro-9-[(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetra- hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino
Figure img0068
[687] Cloreto de ferro(III) (3 mg; 0,02 mmol) foi adicionado a uma mistura de 16,20-difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5- tetra-hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino (250 mg; 0,58 mmol; consultar o Exemplo 12) em acetonitrila (14,2 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. O lote foi resfriado a 0°C e o ácido periódico (142 mg; 0,62 mmol) foi adicionado sob agitação em uma porção. Após 4 horas a 0°C, a mistura foi adicionada a uma solução agitada de penta-hidrato de tiosulfato de sódio (809 mg; 3,26 mmol) em água gelada (17,2 mL). O lote foi saturado com cloreto de sódio sólido e extraído duas vezes com THF e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM para DCM / etanol 35%) para produzir o produto desejado (204 mg; 0,46 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,35 (1H), 8,19 (1H), 7,62 (1H), 7,33 (1H), 6,78 (1H), 6,75 (1H), 6,22 (1H), 6,19 (1H), 4,43 (2H), 4,10 (2H), 3,90 (1H), 3,80 (1H), 2,56 (3H), 2,18 (2H), 1,95 (2H). Exemplo 14: (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5- tetra-hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino
Figure img0069
[688] O ácido sulfúrico concentrado (0,12 mL) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada de (rac)-16,20-difluoro-9- [(metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-12H-11,7-(azeno)- 13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclo nonadecino (100 mg; 0,22 mmol; consultar o Exemplo 13) e azida sódica (29 mg; 0,45 mmol) em clorofórmio (0,38 mL) a 0°C. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 6 horas a 45°C. Após resfriamento, a azida sódica adicional (29 mg; 0,45 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 16 horas a 45°C. Durante resfriamento com banho gelado, foi adicionada em gotas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio sob agitação. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e duas vezes com THF. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (10 mg; 0,02 mmol).
Figure img0070
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9,73 (1H), 8,33 (1H), 8,18 (1H), 7,34 (1H), 7,12 (1H), 6,87 (1H), 6,54 (1H), 6,25 (1H), 4,33 (2H), 4,27 (2H), 4,13 (2H), 3,74 (1H), 2,87 (3H), 2,01 (2H), 1,84 (2H). Exemplo 15: (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0071
Preparação do Intermediário 15.1: (rac)-2-Cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3- [(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenóxi}propóxi)fenil]pirimidina
Figure img0072
[689] Cloreto de ferro(III) (6 mg; 0,04 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-{3- [(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenóxi}propóxi)fenil]pirimidina (650 mg; 1,35 mmol; consultar Intermediário 2.2) em acetonitrila (33 mL) e o lote foi agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. O lote foi resfriado a 0°C e o ácido periódico (329 mg; 1,44 mmol) foi adicionado sob agitação em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C durante 40 minutos. O banho gelado foi removido, e a mistura foi agitada durante mais 50 minutos em temperatura ambiente antes de ser adicionada a uma solução agitada de penta-hidrato de tiosulfato de sódio (1874 mg; 7,55 mmol) em água gelada (40 mL). O lote foi saturado com cloreto de sódio sólido e extraído duas vezes com THF e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com uso de um filtro Whatman e concentradas para produzir o produto cru (673 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,54 (1H), 7,78 (1H), 7,75 (1H), 7,54 (1H), 7,22 (1H), 6,85 (1H), 6,79 (1H), 4,26 (2H), 4,18 (2H), 4,06 (1H), 3,94 (1H), 2,56 (3H), 2,29 (2H). Preparação do Intermediário 15.2: (rac)-N-[(3-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]propóxi}-5-nitrobenzil)(metil)óxido-À6- sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0073
[690] A uma suspensão de (rac)-2-cloro-5-fluoro-4-[4-fluoro-2- (3-{3-[(metilsulfinil)metil]-5- nitrofenóxi}propóxi)fenil]pirimidina cru (670 mg; 1,35 mmol), trifluoroacetamida (304 mg; 2,69 mmol), óxido de magnésio (217 mg; 5,38 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (15 mg; 0,03 mmol) em DCM (10,0 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (650 mg; 2,02 mmol) em temperatura ambiente. O lote foi agitado durante 18 horas em temperatura ambiente, filtrado e concentrado para produzir o produto cru (997 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação do Intermediário 15.3: (rac)-N-[(3-amino-5-{3-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]propóxi}benzil)(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida
Figure img0074
[691] Solução de cloreto de titânio(III) (aprox. 15% em ácido clorídrico aprox. a 10%, 11,3 mL; Merck Schuchardt OHG) foi adicionada a uma solução agitada de (rac)-N-[(3-{3-[2-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-il)-5-fluorofenóxi]propóxi}-5- nitrobenzil)(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida cru (997 mg) em THF (24 mL) em temperatura ambiente. O lote foi agitado durante 3 horas. Com adição de carbonato de sódio sólido o pH da mistura foi ajustado para aproximadamente 6. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila/THF 1:1. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas com o uso de um filtro Whatman e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano para hexano/acetato de etila 50%) para produzir o produto desejado (368 mg; 0,64 mmol). 1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,48 (1H), 7,53 (1H), 6,84 (1H), 6,78 (1H), 6,30 (2H), 6,24 (1H), 4,64 (1H), 4,58 (1H), 4,22 (2H), 4,02 (2H), 3,84 (2H), 3,15 (3H), 2,21 (2H).
Preparação do produto final:
[692] Uma mistura de (rac)-N-[(3-amino-5-{3-[2-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-5- fluorofenóxi]propóxi}benzil)(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida (366 mg; 0,63 mmol), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-butil éter (52 mg; 0,06 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil (30 mg; 0,06 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) e fosfato de potássio (671 mg; 3,16 mmol) em tolueno (47,3 ml) e NMP (5,8 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C em um recipiente fechado durante 3 horas. Após resfriamento, o lote foi diluído com THF e acetato de tila e lavado com solução aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman. Água (10 mL), MeOH (10 mL) e carbonato de potássio (500 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 45 minutos. A camada orgânica foi filtrada com o uso de um filtro Whatman e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para produzir o produto desejado (65 mg; 0,25 mmol) e (rac)-N- [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg; 0,09 mmol; Exemplo 16).
Figure img0075
Figure img0076
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9,81 (1H), 8,72 (1H), 8,67 (1H), 7,61 (1H), 7,20 (1H), 6,92 (1H), 6,75 (1H), 6,49 (1H), 4,21 (6H), 3,52 (1H), 2,82 (3H), 2,15 (2H). Exemplo 16: (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-12,16-(azeno)- 10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0077
[693] O Exemplo 16 foi formado e isolado conforme um produto secundário durante a preparação do Exemplo 15. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9,95 (1H), 8,80 (1H), 8,68 (1H), 7,61 (1H), 7,21 (1H), 6,91 (1H), 6,79 (1H), 6,51 (1H), 4,94 (2H), 4,21 (4H), 3,43 (3H), 2,14 (2H). Exemplo 17: (rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-3—etil ureia
Figure img0078
[694] Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de (rac)- 15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (15 mg, 0,034 mmol; consultar Exemplo 5) em DMF (0,55 ml) foi adicionada em gotas trietilamina (4,69 μl, 0, 034 mmol) e etil isocianato (2,71 μl, 0, 034 mmol, 98% de pureza) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, em seguida, foi diluída com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (13 mg, 0,02 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,74 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,80 (br. s., 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,67 - 4,78 (m, 2 H), 4,44 - 4,58 (m, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,12 (br. s., 3 H), 2,96 - 3,06 (m, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H). Exemplo 18: (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]acetamida
Figure img0079
[695] A uma solução resfriada de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (27 mg, 0,06 mmol; consultar Exemplo 5) em DCM (2ml) foi adicionado trietilamina (0,021 ml, 0,151 mmol) e cloreto de acetila (5 l, 0,067 mmol) a 0° C. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[696] A mistura da reação foi extinta com água e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (3,2 mg, 0,01 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,06 - 2,13 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H). Exemplo 19: (rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0080
[697] Sob uma atmosfera de argônio, tert-butóxido de potássio (10,1 mg, 0,09 mmol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma solução de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (20 mg, 0,045 mmol; consultar Exemplo 5) em THF anídrico (0,5 ml). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, após o que o iodeto de metila (3,35 μl, 0, 054 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, em seguida, foi diluída com uma mistura de água/acetonitrila (1ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (2,7 mg, 0,01 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,86 - 4,95 (m, 2 H), 4,49 - 4,57 (m, 2 H), 4,10 - 4,16 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,10 (d, 2 H). Exemplo 20: (rac)-etil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato
Figure img0081
[698] A uma solução de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (15 mg, 0,034 mmol; consultar Exemplo 5) em piridina (0,5 ml) foi adicionado etil cloroformato (4,5 μl, 0,047 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, em seguida, extinta com uma mistura de água/acetonitrila (1ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (11,5 mg, 0,02 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,84 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,59 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,73 - 4,81 (m, 2 H), 4,49 - 4,56 (m, 2 H), 4,10 - 4,17 (m, 2 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H). Exemplo 21: (rac)-2-cloroetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato
Figure img0082
[699] A uma solução de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (25 mg, 0,056 mmol; consultar Exemplo 5) em piridina (0,84 ml) foi adicionado 2-Cloroetil cloroformato (7,5 μl, 0,078 mmol; CAS-RN 627-11-2) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, antes da adição de mais etil cloroformato (5 μl, 0, 056 mmol, 1 eq) devido à conversão incompleta. Após 5 horas de agitação, a mistura da reação foi extinta com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml).
[700] A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (23 mg, 0,04 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,84 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,77 - 4,85 (m, 2 H), 4,49 - 4,56 (m, 2 H), 4,19 - 4,28 (m, 2 H), 4,10 - 4,15 (m, 2 H), 3,81 (t, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H). Exemplo 22: (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6—sulfanilideno]metanosulfonamida
Figure img0083
[701] A uma solução de (rac)-15,19-difluoro-8-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino (10 mg, 0,018 mmol; consultar Exemplo 5) em DCM (0,55 ml) foi adicionado DMAP (0,22 mg, 0,002 mmol) e trietilamina (2,98 μl, 0,021 mmol) em temperatura ambiente, seguido por uma solução de cloreto de mesila (1,66 μl, 0,021 mmol) em DCM (0,2 ml). A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[702] A mistura da reação foi concentrada in vacuo e, em seguida, foi diluída com uma mistura de água/acetonitrila (1ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (4,1 mg, 0,01 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,87 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,84 (br. s, 2 H), 4,47 - 4,60 (m, 2 H), 4,07 - 4,18 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H). Exemplo 23: (rac)-2-amino-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]etanosulfonamida
Figure img0084
Preparação do Intermediário 23.1: (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-2-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonamida
Figure img0085
[703] Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de (rac)- 15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (25 mg, 0,056 mmol; consultar Exemplo 5) em DCM (0,71 ml) foi adicionado 2-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonil cloreto (18,39 mg, 0,067 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, piridina (9 μl, 0,112 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, antes da adição de uma porção adicional de 2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etanosulfonil cloreto (15,32 mg, 0,056 mmol) devido à conversão incompleta.
[704] Após 7 horas de agitação em temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (20 mg, 0,03 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 4 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,77 - 4,86 (m, 2 H), 4,45 - 4,56 (m, 2 H), 4,06 - 4,12 (m, 2 H), 3,87 - 4,01 (m, 2 H), 3,41 (t, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H).
Preparação do produto final
[705] A uma solução de (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}(metil)óxido-À6- sulfanilideno]-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etanosulfonamida (16 mg, 0,023 mmol) em etanol (0,7 ml) foi adicionado metilamina (43 μl 0,351 mmol, 15 eq) (solução 33% WT. em etanol absoluto) em temperatura ambiente A mistura da reação foi aquecida a 50 °C e agitada durante a noite nessa temperatura, antes da adição de mais solução de metilamina (30 μl, 0,24 mmol) devido à conversão incompleta. A mistura da reação foi agitada durante a noite a 50 °C e, em seguida, concentrada in vacuo. O produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila (1ml) e a mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1]. O composto desejado foi obtido conforme seu sal de TFA (consultar o Exemplo 24), que foi, então, dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após a fase de separação, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A amina livre (8,8 mg, 0,02 mmol) foi obtida. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,58 (ddd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,79 - 4,87 (m, 2 H), 4,47 - 4,57 (m, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H), 2,86 - 2,95 (m, 2 H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H). Exemplo 24: (rac)-2-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-sulfamoil}etanamínio trifluoroacetato
Figure img0086
[706] O Exemplo 24 foi formado durante a preparação do Exemplo 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,83 (br. s., 3 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,89 (br. s, 2 H), 4,49 - 4,57 (m, 2 H), 4,10 - 4,16 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,37 (t, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H). Exemplo 25: (rac)-2-aminoetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato
Figure img0087
Preparação do Intermediário 25.1: (rac)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil [{[15,19- difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)- 1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato
Figure img0088
[707] Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de (rac)-2- cloroetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno] carbamato (24 mg, 0,043 mmol; consultar Exemplo 21) em DMF (0,5 ml) foi adicionado ftalimida de potássio (8,84 mg, 0,048 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 80 °C e agitada durante a noite nessa temperatura. Após resfriamento, a mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (20 mg, 0,03 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,78 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,76 - 7,95 (m, 4 H), 7,51 - 7,67 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,58 (s, 1 H) , 6,25 (s, 1 H), 4,72 (br. s, 2 H), 4,48 - 4,55 (m, 2 H), 4,17 - 4,25 (m, 2 H), 4,10 - 4,15 (m, 2 H), 3,85 (t, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H).
Preparação do produto final:
[708] A uma solução de (rac)-2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo ctadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-6-sulfanilideno]carbamato (18 mg, 0,027 mmol) em etanol (0,8 ml) foi adicionado metilamina (50 μl, 0,407 mmol, 15 eq) (solução 33% wt. em etanol anídrico) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a 50 °C e agitada durante 90 minutos nessa temperatura. A mistura da reação foi concentrada in vacuo, e o produto cru foi diretamente purificado por HPLC preparatório [Método 1]. O composto desejado foi obtido conforme seu sal de TFA, que foi então, dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após a fase de separação, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A amina livre (8 mg, 0,01 mmol) foi obtida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,52 - 7,67 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,71 - 4,88 (m, 2 H), 4,44 - 4,63 (m, 2 H), 4,09 - 4,17 (m, 2 H), 3,88 - 3,99 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H). Exemplo 26: 2-({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)etanamina
Figure img0089
Preparação do Intermediário 26.1: 2,6-dicloro-4-[(etóxi metóxi)metil]piridina
Figure img0090
[709] A uma solução de (2,6-dicloropiridin-4-il)metanol (1g, 5,617 mmol; consultar Intermediário 3.1, CAS-RN 101990-69-6) e N,N-diisopropiletilamina (3,91 ml, 22,47 mmol) em DCE (25 ml) foi adicionado em gotas clorometil etil éter (1,042 ml, 11,235 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a 70 °C e agitada durante 1 hora nessa temperatura.
[710] A mistura da reação foi extinta depois com uma solução aquosa de cloreto de amônio e diluída com DCM. Após a fase de separação, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O composto desejado (1,30 g, 5,34 mmol) foi obtido sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (t, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,56 (q, 2 H), 1,12 (t, 3 H). Preparação do Intermediário 26.2: 3-({6-cloro-4-[(etóxi metóxi)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol
Figure img0091
[711] A uma suspensão de hidreto de sódio (330 mg, 8,25 mmol, 60 % em óleo) em THF (140 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 1,3-propanediol (2,39 ml, 33,037 mmol) em THF (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos, após o que uma solução de 2,6-dicloro-4-[(etóxi metóxi)metil]piridina (1,30 g, 5,34 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada sob refluxo durante 3 horas, antes da adição de uma porção de hidreto de sódio adicional (330 mg, 8,25 mmol, 60 % em óleo) em temperatura ambiente, devido à conversão incompleta. Após 48 horas de agitação sob refluxo, a mistura da reação foi resfriada, extinta com água (120 ml) e extraída três vezes com acetato de etila. Após a fase de separação, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (1,154 g, 4,06 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,01 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 4 H), 1,84 (quin, 2 H), 1,12 (t, 3 H). Preparação do Intermediário 26.3: il}oxi)propóxi]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina
Figure img0092
[712] Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de diisopropil azodicarboxilato (1,12 ml, 5,67 mmol) em THF (3,9 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 3-({6-cloro-4-[(etóxi metóxi)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol (1,25 g, 4,53 mmol), 2-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluorofenol (1,103 g, 4,96 mmol; Intermediário 3.7) e trifenilfosfina (1,486 g; 5,67 mmol) em THF (19,5 mL). A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[713] A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (1,88 g, 3,58 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (br. s., 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (td, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,67 (br. s., 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 3,55 (q, 2 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,11 (t, 3 H). Preparação do Intermediário 26.4: 8-[(etóxi metóxi)metil]-15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0093
[714] Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de 4-{2-[3-({6- cloro-4-[(etóxi metóxi)metil]piridin-2-il}oxi)propóxi]-4- fluorofenil}-5-fluoropiridin-2-amina (1,70 g, 3,542 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (223 mg, 0,283 mmol, Aldrich Chemical Company Inc. CAS-RN 1310584-14-5), 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenil (135 mg, 0,283 mmol, Aldrich Chemical Company Inc. CAS-RN 564483-18-7) e fosfato de potássio (3,76 g; 17,71 mmol) em tolueno (210 ml) e NMP (28 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. Após resfriamento, a mistura da reação foi diluída com água (170 ml) e filtrada através de celite. A mistura resultante foi extraída duas vezes co MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi diluído com metanol quente e após resfriamento, a suspensão foi filtrada e secada sob alto vácuo. 1,16 g (2,57 mmol) do composto desejado foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,64 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,50 (t, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 3,58 (q, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), 1,15 (t, 3 H). Preparação do Intermediário 26.5: [15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)- 1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metanol
Figure img0094
[715] A uma solução de 8-[(etóxi metóxi)metil]-15,19-difluoro- 3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (577 mg, 1,30 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado e concentrado HCl a 37% (1,087 ml, 13,01 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a 60 °C e agitada nessa temperatura durante 15 minutos. Após resfriamento, a mistura da reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído em DCM. A solução resultante foi secada em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O sólido isolado foi secado sob alto vácuo para produzir 536 mg (1,39 mmol) do composto desejado, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,65 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,25 - 8,39 (m, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,49 (t, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H). Preparação do Intermediário 26.6: [15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)- 1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil Metanosulfonato
Figure img0095
[716] A uma solução de [15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metanol (125 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (109 μl, 0,78 mmol) em THF (6,5 ml) foi adicionado em gotas cloreto de mesila (30 μl, 0,39 mmol) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
[717] A mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. Após a fase de separação, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. 133 mg (0,29 mmol) do composto desejado foi obtido, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,76 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,86 - 6,95 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,05 - 2,13 (m, 2 H). Preparação do Intermediário 26.7: tert-butil [2-({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}sulfanil)etil]carbamato
Figure img0096
[718] A uma solução de 2-(Boc-amino)etanotiol (8 μl, 0,047 mmol, CAS-RN 67385-09-5) em etanol (1 ml) foi adicionado carbonato de césio (30,9 mg, 0,095 mmol). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, uma solução de [15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil metanosulfonato (20 mg, 0,043 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente.
[719] A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (10 mg, 0,02 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,60 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,85 - 6,96 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,50 (t, 2 H), 4,12 (br. s., 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,11 (q, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H). Preparação do Intermediário 26.8: tert-butil [2-({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}sulfonil)etil]carbamato
Figure img0097
[720] A uma solução de tert-butil [2-({[15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfanil)etil]carbamato (300 mg, 0,551 mmol) em DCM (13 ml) foi adicionado 3-ácido cloroperóxibenzoico (272 mg, 1,21 mmol, 77% máx.) a 0 °C. Após 30 minutos de agitação a 0 °C, a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, diluída com água e extraída duas vezes com DCM. Após a fase de separação, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (132 mg, 0,23 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,78 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,91 (td, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,52 (t, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,38 (q, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
Preparação do produto final
[721] A uma solução de tert-butil [2-({[15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)etil]carbamato (17 mg, 0,029 mmol) em dioxano (1,1 ml) foi adicionado a uma solução de HCl 4N em dioxano (74 μl, 0,295 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 40 °C e agitada durante 4 horas nessa temperatura. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o sal de HCl resultante foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após a fase de separação, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A amina livre (11,4 mg, 0,02 mmol) foi obtida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,75 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,47 - 4,56 (m, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,14 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 2,04 - 2,16 (m, 2 H). Exemplo 27: ({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)ácido acético
Figure img0098
Preparação do Intermediário 27.1: 8-(clorometil)-15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino
Figure img0099
[722] A uma solução de [15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metanol [consultar Intermediário 26.5] (200 mg, 0,519 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada uma gota de DMF e cloreto de tionil (379 μl, 5,19 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com hexano quente e a suspensão foi filtrada e secada sob alto vácuo. 140 mg (0,3 mmol) do composto desejado foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,52 - 7,66 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,85 - 6,97 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,51 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H). Preparação do Intermediário 27.2: tert-butil ({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo il]metil}sulfanil)acetato
Figure img0100
[723] A uma solução de 8-(clorometil)-15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino (65 mg, 0,161 mmol) e tert-butil sulfanilacetato (83 μl, 0,177 mmol, comercialmente disponível em Enamine CAS-RN 20291-99-0) em DCE (10 ml) foi adicionado N,N diisopropiletilamina (83 mg, 0,64 mmol). A mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, antes da adição de uma porção de tert-butil sulfanilacetato adicional (83 μl, 0,177 mmol) e N,N diisopropiletilamina (83 mg, 0,64 mmol), devido à conversão incompleta.
[724] Após 24 horas de agitação, a mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml). A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (54 mg, 0,11 mmol) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,67 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,50 (t, 2 H), 4,12 (t, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H). Preparação do Intermediário 27.3: tert-butil ({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)acetato
Figure img0101
[725] A uma solução de tert-butil ({[15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}sulfanil)acetato (48,8 mg, 0,095 mmol) em DCM (2,3 ml) foi adicionado 3-ácido cloroperóxibenzoico (46,7 mg, 0,208 mmol, 77% máx.) a 0 °C. Após 30 minutos de agitação a 0 °C, a mistura da reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, diluída com água e extraída duas vezes com DCM. Após a fase de separação, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparatório [Método 1] e o composto desejado (17 mg, 0,03 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,80 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,85 - 6,94 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,49 - 4,56 (m, 4 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Preparação do produto final:
[726] A uma solução de tert-butil ({[15,19-difluoro-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}sulfonil)acetato (14 mg, 0,026 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de HCl 4N em dioxano (64 μl, 0,256 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O produto cru foi diluído com uma mistura de água/acetonitrila (1 ml) e a mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparatório [Método 2]. O composto desejado (4 mg, 0,01 mmol) foi obtido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,54 (br. s., 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,90 (td, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,52 (t, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H).
[727] A Tabela 1 a seguir fornece uma visão geral dos compostos descritos na seção de exemplo: Tabela 1
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Resultados: Tabela 2: Inibição para CDK9 e CDK2 de compostos, de acordo com a presente invenção Os valores de IC50 (concentração inibitória a 50% do efeito máximo) são indicados em nM, "n.t." significa que os compostos não foram testados no respectivo ensaio. Φ: Número do Exemplo Φ: CDK9: Ensaio de CDK9/CycT1 quinase conforme descrito no Método 1a. de Materiais e Métodos Φ: CDK2: Ensaio de CDK2/CycE quinase conforme descrito no Método 2a. de Materiais e Métodos Φ: Seletividade de CDK9 em CDK2: IC50 (CDK2) / IC50 (CDK9) de acordo com os Métodos 1a. e 2a. de Materiais e Métodos Φ: ATP CDK9 elevado: Ensaio de CDK9/CycT1 quinase conforme descrito no Método 1b. de Materiais e Métodos Φ: ATP CDK2 elevado: Ensaio de CDK2/CycE quinase conforme descrito no Método 2b. de Materiais e Métodos Φ: Seletividade de ATP CDK9 elevado sobre ATP CDK2 elevado: IC50 (ATP CDK2 elevado) / IC50 (ATP CDK9 elevado) de acordo com os Métodos 1b. e 2b. de Materiais e Métodos
[728] Notavelmente, nos ensaios de CDK9, conforme descritos supra em Métodos 1a. e 1b. de Materiais e Métodos, o pó de resolução é limitado pelas concentrações da enzima, o limite inferior para IC50s é de aproximadamente 1-2 nM no ensaio ATP elevado da CDK9 e de 2-4 nM no ensaio ATP inferior da CDK. Para compostos que apresentam IC50s nesse intervalo, a verdadeira afinidade para CDK9 e, dessa forma, a seletividade para CDK9 por CDK2 podem ser ainda mais elevadas, isto é, para esses compostos os fatores de seletividade calculada nas colunas 4 e 7 da Tabela 2, infra, são valores mínimos, eles poderiam ser talvez ainda mais elevados. Tabela 2
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[729] Tabelas 3a e 3b: Inibição de proliferação de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 e MOLM-13 pelos compostos, de acordo com a presente invenção, determinada conforme descrito no Método 3 de Materiais e Métodos. Todos os valores de IC50 (concentração inibitória a 50% do efeito máximo) são indicados em nM, "n.t." significa que os compostos não foram testados no respectivo ensaio. Φ: Número do Exemplo Φ: Inibição de proliferação da célula HeLa, Φ: Inibição de proliferação da célula HeLa-MaTu-ADR Φ: Inibição de proliferação da célula NCI-H460 Φ: Inibição de proliferação da célula DU145 Φ: Inibição de proliferação da célula Caco-2 Φ: Inibição de proliferação da célula B16F10 Φ: Inibição de proliferação da célula A2780 Φ: Inibição de proliferação da célula MOLM-13 Tabela 3a: Indicações representadas por linhagens celulares
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Tabela 3b: Inibição de proliferação
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[730] Tabela 4: Permeação de Caco-2 de compostos, de acordo com a presente invenção, determinada conforme descrito no Método 5 de Materiais e Métodos. Φ: Número do Exemplo Φ: Concentração do composto de teste indicado em μM. Φ: Papp A-B (Mari) indicado em [nm/s] Φ: Papp B-A (Mari) indicado em [nm/s] Φ: Taxa de efluxo (Papp B-A / Papp A-B) Tabela 4
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[731] Tabela 5: Estabilidade em hepatócitos de camundongo e t1/2 em camundongos após dosagem iv como determinado pelo Método 6 e Método 7 conforme descrito em Materiais e Métodos. Φ: Número do Exemplo Φ: A biodisponibilidade oral máxima calculada (Fmax) com base nos dados de estabilidade em hepatócitos de camundongo. Φ t1/2: meia-vida terminal (em h) de estudo in vivo após dosagem de bolo i.v. em ratos. Tabela 5
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[732] Tabela 6: Constantes de dissociação de equilíbrio KD [1/s], constantes de taxa de dissociação koff [1/s], e tempos residentes alvos [min] conforme determinado pelo Método 8 como descrito em Materiais e Métodos. Φ: Número do Exemplo Φ: Constante de dissociação de equilíbrio KD [1/s] Φ: Constante de taxa de dissociação koff [1/s] Φ: Tempo residente alvo [min] Tabela 6
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[733] As constantes da taxa de dissociação abaixo de 5E-5 s-1 não podem ser determinados com o ensaio presente são relatados como < 5E-5 s-1.
[734] É esperado que o tempo de residência prolongado de inibidores de CDK9 macrocíclicos, de acordo com a invenção, resultem em efeito inibitório sustentado na sinalização de CDK9, contribuindo, por fim, para o envolvimento alvo sustentado e a eficácia antitumor.

Claims (20)

1. Um composto de fórmula geral (I),
Figure img0144
caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo de C2-C6-alquileno X e Y representam CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representar um C1-C6-alquil- opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C6-alcóxi-, -NH2 e -C(=O)OH; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 e R4 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e um átomo de flúor; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8, -C(=O)NR6R7 e C1-C6-alquil em que dito C1-C6-alquil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil- e C3-C7- cicloalquil; R8 representar um grupo selecionado de Ci-C6-alquil- e halo-Ci- C3-alquil- em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
2. O composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo de C2-C4-alquileno; X e Y representarem CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representa C1-C6-alquil- opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, identicamente ou diferentemente, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C1-C3-alcóxi-, -NH2 e -C(=O)OH; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 e R4 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e um átomo de flúor; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8, -C(=O)NR6R7 e C1-C6-alquil-, em que o grupo citado de C1-C6-alquil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C6-alquil- e C3-C5- cicloalquil-; R8 representar um grupo selecionado de C1-C6-alquil- e fluoro-C1- C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, de maneira idêntica ou diferente, selecionados do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2 ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
3. O composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo de C2-C4-alquileno; X e Y representar CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representar C1-C4-alquil- opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, de modo idêntico ou diferente, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2 e -C(=O)OH; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, e um átomo de flúor; R4 representar um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8 e C1- C4-alquil-, em que um grupo citado de C1-C4-alquil- é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil- e C3-C5- cicloalquil-; R8 representar um grupo selecionado de C1-C6-alquil- e fluoro-C1- C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
4. O composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo de C2-C4-alquileno; X e Y representarem CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representar C1-C4-alquil- opcionalmente substituído por um ou dois ou três substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C1-C2-alcóxi-, -NH2 e -C(=O)OH; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e um átomo de flúor; R4 representar um átomo de hidrogênio; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, ciano, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8 e C1- C4-alquil-; R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de átomo de hidrogênio, C1-C4-alquil- e C3-C5- cicloalquil-; R8 representar um grupo selecionado de C1-C6-alquil- e fluoro-C1- C3-alquil-, em que o grupo citado é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halógeno, hidróxi e -NH2, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
5. O composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por L representar um grupo de C3-C4-alquileno, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
6. O composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo de C3-C4-alquileno; X e Y representarem CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representar um grupo de metil-; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e um átomo de flúor; R4 representar um átomo de hidrogênio; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8 e C1-C4- alquil-, R6 e R7 representarem, independentemente um do outro, um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-C2-alquil-; R8 representar um grupo de C1-C2-alquil ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
7. O composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R1 representar um grupo metil; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
8. O composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R3 representar um átomo de flúor e R4 representar um átomo de hidrogênio, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
9. O composto da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar um grupo bivalente selecionado do grupo que consiste em -S(=O)2- e -S(=O) (=NR5)-; L representar um grupo -CH2CH2CH2-; X e Y representarem CH ou N com a condição de que um de X e Y representa CH e um de X e Y representa N; R1 representar um grupo de metil-; R2 representar um átomo de hidrogênio; R3 representar um átomo de flúor; R4 representar um átomo de hidrogênio; R5 representar um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=OhR8 e metil-, R6 representar um grupo de etil-; R7 representar um átomo de hidrogênio; R8 representar um grupo de C1-C2-alquil ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
10. O composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser - (rac)16,20-Difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3,4,5- tetra-hidro-12H-13,17-(azeno)-11,7-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - 15,19-Difluoro-8-[ (metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H, 11H- 12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - 15,19-Difluoro-8-[ (metilsulfanil)metil]-3,4-di-hidro-2H, 11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(metilsulfinil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-15,19-Difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - 15, 19- fluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; enantiômero 1; - 15, 20- fluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di-hidro- 2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; enantiômero 2; - 15, 21- fluoro-8-[(metilsulfonil)metil]-3,4-di-hidro-2H, 11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecino; - 14,18-Difluoro-7-[(metilsulfanil)metil]-2,3-di-hidro-10H- 9.5- (azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino; - (rac)-14,18-difluoro-7-[(metilsulfinil)metil]-2,3-di-hidro- 10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12-benzodioxadiazaciclo heptadecino; - (rac)-14,18-difluoro-7-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-2,3-di- hidro-10H-9,5-(azeno)-11,15-(meteno)-1,4,10,12- benzodioxadiazaciclo heptadecino; - 16,20-Difluoro-9-[(metilsulfanil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro- 12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14-benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-16,20-Difluoro-9-[ (metilsulfinil)metil]-2,3,4,5-tetra- hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-16,20-difluoro-9-[(S-metilsulfonimidoil)metil]- 2,3,4,5-tetra-hidro-12H-11,7-(azeno)-13,17-(meteno)-1,6,12,14- benzodioxadiazaciclo nonadecino; - (rac)-15,19-difluoro-8-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-3,4-di- hidro-2H,11H-12,16-(azeno)-10,6-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-12,16-(azeno)- 10,6-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido- À6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoro- acetamida; - (rac)-1-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-3-etil ureia; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]acetamida; - (rac)-8-[(N,S-dimetilsulfonimidoil)metil]-15,19-difluoro- 3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13- benzodioxadiazaciclo octadecino; - (rac)-etil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - (rac)-2-cloroetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - (rac)-N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]metanosulfonamida; - (rac)-2-amino—N-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6- (azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin- 8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]etanosulfonamida; - (rac)-2-[{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)- 12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]-sulfamoil}etanamínio trifluoroacetato; - (rac)-2-aminoetil [{[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H- 10,6-(azeno)-12,16-(meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8-il]metil}(metil)óxido-À6-sulfanilideno]carbamato; - 2-({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)etanamina; - ({[15,19-difluoro-3,4-di-hidro-2H,11H-10,6-(azeno)-12,16- (meteno)-1,5,11,13-benzodioxadiazaciclo octadecin-8- il]metil}sulfonil)ácido acético; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
11. Uso de um composto da fórmula geral (I), de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por ser como um medicamento.
12. Uso de um composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios hiperproliferativos selecionados a partir de carcinomas pulmonares, carcinomas da próstata, carcinomas cervicais, carcinomas colorretais, melanomas ou carcinomas ovarianos.
13. Uso de um composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas pulmonares, carcinomas de próstata, carcinomas cervicais, carcinomas do cólon e do reto, melanomas, carcinomas do ovário ou leucemias.
14. Uso de um composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de carcinomas pulmonares de células não pequenas, carcinomas de próstata humana independentes de hormônio, carcinomas cervicais humanos resistentes a multidrogas ou leucemias humanas mieloide agudas.
15. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em combinação com um adjuvante inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.
16. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, para preparação de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios hiperproliferativos selecionados a partir de carcinomas pulmonares, carcinomas da próstata, carcinomas cervicais, carcinomas colorretais, melanomas ou carcinomas ovarianos.
17. Um composto da fórmula geral (7)
Figure img0145
caracterizado por R1, R2, R3, R4 e L serem como definidos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para os compostos da fórmula geral (I), ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
18. Um composto da fórmula geral (26)
Figure img0146
caracterizado por R1, R2, R3, R4, A e L serem como definidos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para os compostos da fórmula geral (I), ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
19. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (8), caracterizado pelo composto da fórmula (7), em que R1, R2, R3, R4 e L são como definidos para o composto da fórmula (I), de acordo reivindicações 1 a 9,
Figure img0147
reagiu em uma reação de acoplamento cruzada C-N catalisada por Paládio, como o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri- iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-buil éter e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil como catalisador e ligando, na presença de um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino como uma base em uma mistura de um solvente à base de C1-C3 alquilbenzeno e de carboxamida,
Figure img0148
para produzir os compostos da fórmula (8).
20. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (Ia), caracterizado pelo composto da fórmula (26), em que R1, R2, R3, R4, A e L são como definidos para o composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,
Figure img0149
reagiu em uma reação de acoplamento cruzada C-N catalisada por Paládio, como o uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri- iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] aduto de paládio(II) metil-tert-buil éter e 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenil como catalisador e ligando, na presença de um carbonato alcalino ou um fosfato alcalino como uma base em uma mistura de um solvente à base de C1- C3alquilbenzeno e de carboxamida, para produzir os compostos da fórmula (Ia),
Figure img0150
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