UA119349C2 - Нові макроциклічні сполуки - Google Patents

Нові макроциклічні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA119349C2
UA119349C2 UAA201611295A UAA201611295A UA119349C2 UA 119349 C2 UA119349 C2 UA 119349C2 UA A201611295 A UAA201611295 A UA A201611295A UA A201611295 A UAA201611295 A UA A201611295A UA 119349 C2 UA119349 C2 UA 119349C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen atom
compound
compounds
Prior art date
Application number
UAA201611295A
Other languages
English (en)
Inventor
Ульріх Люккінг
Ульрих Люккинг
П'єр Васнер
Пьер ВАСНЕР
Арне Шольц
Філіп Лінау
Филип Линау
Герхард Зімайстер
Герхард Зимайстер
Крістіан Штегманн
Кристиан Штэгманн
Ульф Бьомер
Ульф Бёмер
Куньцзен Чжен
Пін Гао
Пин Гао
Ган ЧЕНЬ
Цзяцзюнь Сі
Цзяцзюнь Си
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52824234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119349(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA119349C2 publication Critical patent/UA119349C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових макроциклічних сполук загальної формули (I), що описані та визначені в цьому документі, і способів їх одержання, застосування у лікуванні і/або профілактиці розладів, зокрема гіперпроліферативних розладів і/або вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань. Винахід також стосується проміжних сполук, придатних для отримання вказаних сполук загальної формули (I).

Description

Й
А
2
А
І
-
Ї. і Ї
М у о-ї
ХМ ві
Е
4
А
(І) що описані та визначені в цьому документі, і способів їх одержання, застосування у лікуванні і/або профілактиці розладів, зокрема гіперпроліферативних розладів і/або вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань. Винахід також стосується проміжних сполук, придатних для отримання вказаних сполук загальної формули (1).
Цей винахід стосується нових макроциклічних сполук загальної формули (І), описаних та визначених у цьому документі та способів їх одержання, застосування у лікуванні та/або профілактиці розладів, зокрема гіперпроліферативних розладів і/або вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань. Винахід також стосується проміжних сполук, придатних для отримання вказаних сполук загальної формули (1).
Родина циклінзалежних кіназ (сусіїп-черепдепі Кіпазе, СОК) складається з білків, що є ключовими регуляторами циклу клітинного поділу (СОК клітинного циклу), задіяних у регуляції транскрипції генів (транскрипційні СОК), а також білків, що виконують інші функції. Для активації
СОК необхідна асоціація з регуляторною субодиницею цикліну. СОК клітинного циклу
СОКТ/циклін В, СОК2/циклін А, СОК2/циклін Е, СОКа/циклін О ії СОКб/циклін Ю активуються послідовно для вводження клітини в цикл поділу та проведення її по ньому. Транскрипційні СОК
СОКУ/циклін Т ії СОК7/циклін Н регулюють активність РНК-полімерази ІІ через фосфорилювання
С-кінцевого домену (сагроху-їегтіпа! дотаїп, СТО). Позитивний транскрипційний фактор Б (Р-
ТЕЕБ) є гетеродимером СОКУ та одного з чотирьох партнерів-циклінів, цикліну Т1, цикліну К, цикліну Т2а або Т25.
Якщо СОКУ (МСВІ СепВапк Сепе ІО 1025) бере участь виключно в регуляції транскрипції, то
СОК?7 додатково бере участь у регуляції клітинного циклу як СОК-активуюча кіназа (САК).
Транскрипція генів РНК-полімеразою ІІ ініціюється збиранням пре-ініціаційного комплексу на промоторній ділянці та фосфорилюванням 5ег 5 і Зег 7 СТО за допомогою СОК7/циклін Н. У більшості генів РНК-полімераза І зупиняє транскрипцію мРНК після проходження 20-40 нуклеотидів по шаблону ДНК. Ця близька до промотора пауза РНК-полімерази (І опосередкована негативними факторами елонгації та вважається важливим контрольним механізмом регулювання експресії генів, що швидко індукуються у відповідь на різноманітні стимули (Спо та ін., СеїЇ Сусіє 9, 1697, 2010). Р-ТЕРЬ є критично важливим для подолання близької до промотора паузи РНК-полімерази ІІ та переходу до продуктивного стану елонгації шляхом фосфорилювання бег 2 СТО, а також фосфорилювання та інактивації негативних факторів елонгації.
Активність самого РТЕЕЬ регулюють кілька механізмів. Майже половина клітинного РТЕБЬ існує у вигляді неактивного комплексу з 75К малою ядерною РНК (75К мяРНК), І а-пов'язаним
Зо білком 7 (ГАКР7/РІР75) та індукованими гексаметилен-біс-ацетамідом білками 1/2 (НЕХІМ1/2,
Не та ін., Мої Сеї! 29, 588, 2008). Інша половина РТЕРЕЬ існує у вигляді активного комплексу, який включає бромодоменвмісний білок Вга4 (мМапд та ін., Мо! СеїІ 19, 535, 2005). Шляхом взаємодії з ацетильованими гістонами Вга4 укомплектовує РТЕБр у зони хроматину, підготовлені до транскрипції генів. Через альтернативну взаємодію зі своїми позитивними та негативними регуляторами РТЕРБ підтримується у функціональній рівновазі: РТЕББ, що зв'язаний із комплексом 75К мяРНК, являє собою резервуар, із якого в міру потреби клітинної транскрипції та проліферації клітини може бути вивільнений активний РТЕБЬ (2пои 8 МІК,
Місгобіо! Мої Віо! Кем 70, 646, 2006). Більше того, активність РТЕРЬ регулюється за допомогою посттрансляційних модифікацій, включаючи фосфорилювання/ дефосфорилювання, убіквітинування і ацетилювання (огляд наведено у Спо та ін., СеїЇ Сусіє 9, 1697, 2010).
Дерегульована активність гетеродимера РТЕББ та кінази СОКУ асоціюється з різноманітними патологічними станами людини, такими як гіперпроліферативні хвороби (напр., рак), вірусні інфекційні хвороби або серцево-судинні хвороби:
Рак вважають гіперпроліферативним розладом, що опосередкований втратою балансу між проліферацією та клітинною смертю (апоптозом). Високі рівні антиапоптотичних білків родини
Всі-2 виявляються у багатьох людських пухлинах та викликають продовжене виживання пухлинних клітин і їх резистентність до лікування. Було показано, що інгібування кіназної активності РТЕЕБЬ знижує транскрипційну активність РНК-полімерази ІІ, призводячи до зниження кількості антиапоптотичних білків з коротким часом життя, особливо Мсі-1 та ХІАР, відновлюючи здатність пухлинних клітин зазнавати апоптозу. Кілька інших білків, асоційованих з трансформованим пухлинним фенотипом (таких як Мус, генні транскрипти, що реагують на МЕ-
КВ, мітотичні кінази), є або білками з коротким часом життя, або кодуються транскриптами з коротким часом життя, чутливими до зниження активності РНК-полімерази ІІ, опосередкованого інгібуванням РТЕРЬ (огляд наведено в УМапад 4 РізсНег, Ттепав Рнаптасої 5сі 29, 302, 2008).
Багато вірусів покладаються на транскрипційні механізми клітини-хазяїна для транскрипції власного геному. У випадку ВІЛ-1 РНК-полімераза ІЇ комплектується на промоторну ділянку всередині вірусних ДКП (довгих кінцевих повторів). Білок-активатор вірусної транскрипції (Таю зв'язується з вірусними транскриптами, що виникають, і долає близьку до промотора паузу РНК- полімерази ІЇ шляхом комплектування її РТЕЕБ, який, у свою чергу, стимулює транскрипційну бо елонгацію. Більше того, білок Таї підвищує рівень активної фракції РТЕНЬ шляхом заміни білків
НЕХІМІ1/2, що інгібують РТЕЕБ, всередині комплексу 75К мяЯРНК. Останні дані показали, що інгібування кіназної активності РТЕБЬ достатньо, щоб заблокувати реплікацію ВІЛ-1 при концентраціях інгібітора кінази, що не є цитотоксичними для клітин-хазяїв (огляд наведено в
Умапд 5 Різспег, Тгепа5 Ріпаптасої Зсі 29, 302, 2008). Про аналогічне комплектування РТЕЕБ вірусними білками повідомляли і для інших вірусів, таких як асоційований з В-клітинним раком вірус Епштейна-Барр, у котрого ядерний антиген білок ЕВМА2 взаємодіє з РТЕРЬ (Вагк-Одопез та ін., Опсодепе, 25, 1775, 2006), та Т-лімфотропний вірус людини 1 типу (ТЛВЛ-1), у котрого активатор транскрипції Тах комплектує РТЕРЬ (2пои та ін., / Мікої. 80, 4781, 2006).
Гіпертрофія серця - адаптивна відповідь серця на механічні перенавантаження і тиск (гемодинамічний стрес, напр., гіпертонія, інфаркт міокарда) - може у довгостроковій перспективі призвести до серцевої недостатності та смерті. Було показано, що гіпертрофія серця пов'язана з підвищеною транскрипційною активністю та фосфорилюванням СТО РНК-полімерази ЇЇ у клітинах серцевого м'язу. Було виявлено, що РТЕЕр активується дисоціацією з неактивного комплексу 75К мМяЯРНК/НЕХІМ1/2. Ці дані дозволяють запропонувати фармакологічне інгібування кіназної активності РТЕРЬ як терапевтичний підхід до лікування гіпертрофії серця (огляд наведено в Оеу та ін., СеїЇ Сусіє 6, 1856, 2007).
Підсумовуючи: численні докази свідчать про те, що селективне інгібування активності кінази
СОКУ гетеродимера РТЕБЬ (- СОКУ та одного з чотирьох циклінових партнерів, цикліну Т1, цикліну К, цикліну Т2а або Т2Б) являє собою інноваційний підхід до лікування таких хвороб, як рак, вірусні захворювання та/(або хвороби серця. СОКУ належить до родини принаймні 13 близькоспоріднених кіназ, із яких підгрупа СОК клітинного циклу виконує багато функцій в регуляції клітинної проліферації. Тому ко-інгібування СОК клітинного циклу (напр., СОК1Т/циклін
В, СОКао/циклін А, СОК2/циклін Е, СОКА/циклін ОЮ, СОКб/циклін О) ії СОКУ повинно впливати на нормально проліферуючі тканини, такі як слизова оболонка кишківника, лімфатичні та гемопоетичні органи, а також репродуктивні органи. Для максимізації широти терапевтичної дії інгібіторів кінази СОКУ необхідні високоселективні за СОКУ молекули.
Інгібітори СОК в загальному, як і інгібітори СОКО, описані в ряді різних публікацій:
МО2008129070 та УМО2008129071 описують 2,4-дизаміщені амінопіримідини як інгібітори
СОК в загальному. Також стверджується, що деякі з цих сполук можуть виступати селективними
Зо інгібіторами СОКУ (М/О2008129070) та інгібіторами СОК5 (М/О2008129071), відповідно, але не представлено конкретних даних щодо іІСво СОКУ (УМО2008129070) або ІСво СОК5 (МИО2008129071). Ці сполуки не містять атому фтору в положенні 5 піримідинового ядра.
У УММО2008129080 розкрито 4,6-дизаміщені амінопіримідини та продемонстровано, що ці сполуки виявляють інгібуючу дію на протеїнкіназну активність різних протеїнкіназ, таких як сок, СОоК2, СОКа, СОК5, СОКб і СОКУ, переважно інгібуючи СОКУ (приклад 80).
У УММО2005026129 розкрито 4,6-дизаміщені амінопіримідини та продемонстровано, що ці сполуки виявляють інгібуючу дію на протеїнкіназну активність різних протеїнкіназ, зокрема соК2, срКа і СОКУ.
У УМО 2009118567 розкрито похідні піримідину та (|1,3,5)гриазину як інгібітори протеїнкіназ, зокрема СОК2, СОКУ ії СОКУ.
У ММО2011116951в якості селективних інгібіторів СОКУ розкрито заміщені похідні триазину.
У УМО2012117048 в якості селективних інгібіторів СОКУ розкрито дизаміщені похідні триазину.
У УМО2012117059 в якості селективних інгібіторів СОКУ розкрито дизаміщені похідні піридину.
У ММО2012143399 в якості селективних інгібіторів СОКУ розкрито заміщені 4-арил-М-феніл- 1,3,5-триазин-2-аміни.
ЕР1218360 ВІ, що відповідає О52004116388А1, О05707478982 та ММО2001025220А1, описує похідні триазину як інгібітори кіназ, але не згадує сильнодіючих або селективних інгібіторів
СОКУ.
У УМО2008079933 розкриті похідні амінопіридину та амінопіримідину, а також їх застосування як інгібіторів СОКІ, СОК2, СОКЗ, СОКа, СОК5, СОКв6, СОКУ, СОКВ або СОКО.
МО2011012661 описує похідні амінопіридину, придатні до використання в якості інгібіторів сок.
У МО2011026917 як інгібітори СОКУ розкриті карбоксаміди, отримані із заміщених 4- фенілпіридин-2-амінів.
У УММО2012066065 як інгібітори СОКУ розкриті феніл-гетероариламіни. Перевагу надають селективності по СОКУ серед інших ізоформ СОК, але наявні дані щодо СОК-інгібування обмежені СОКУ. Не розкриті біциклічні кільцеві системи, приєднані у положенні С4 60 піримідинового ядра. У групі, що приєднана до С4 піримідинового ядра, можна вважати охопленими алкоксифеніли, але не наведено пропозицій конкретної схеми заміщення, яка характеризується атомом фтору, приєднаним до С5 піримідинового ядра, і аніліном у положенні
С2 піримідину, з заміщеною сульфоніл-метиленовою групою в мета-положенні. Показані у прикладах сполуки, як правило, мають заміщену циклоалкільну групу, таку як В', але не містять фенілу.
У МО2012066070 як інгібітори СОКУ розкриті 3-(аміноарил)-піридинові сполуки. Біарильне ядро обов'язково складається з двох гетероароматичних кілець.
У УМО2012101062 як інгібітори СОКУ розкриті заміщені бі-гетероарильні сполуки з 2- амінопіридиновим ядром. Біарильне ядро обов'язково складається з двох гетероароматичних кілець.
У УМО2011026917 як інгібітори СОКУ розкриті карбоксаміди, отримані із заміщених 4- (гетероарил)-піридин-2-амінів.
У МО 2012101064 як інгібітори СОКУ розкриті М-ацилпіримідинові біарильні сполуки.
У МО 2012101064 як інгібітори СОКУ розкриті піримідинові біарильні сполуки. Біарильне ядро обов'язково складається з двох гетероароматичних кілець.
У УМО 2012101066 як інгібітори СОКУ розкриті піримідинові біарильні сполуки. Заміщення ЕВ аміногрупи, приєднаної до гетероароматичного ядра, обмежене неароматичними групами, але не охоплює заміщених фенілів. Крім того, бі(аарильне ядро обов'язково складається з двох гетероароматичних кілець.
У УМО 2011077171 як інгібітори СОКУ розкриті 4, 6-дизаміщені похідні амінопіримідину.
У УМО 2014031937 як інгібітори СОКУ розкриті 4,6-дизаміщені похідні амінопіримідину.
У МО 2013037896 як селективні інгібітори СОКУ розкриті дизаміщені 5-фторпіримідини.
У УМО 2013037894 як селективні інгібітори СОКУ розкриті дизаміщені похідні 5- фторпіримідину, що містять сульфоксимінову групу.
УМапуд та ін. (Спетівзігу 5 Віоюду 17, 1111-1121, 2010) описують 2-аніліно-4-(тіазол-5- іл)піримідинові інгібітори транскрипційних СОК, що виявляють протипухлинну активність у тваринних моделях
У УМО 2014060376 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні 4-(орто)- фторфеніл-5-фторпіримідин-2-іламіну, що містять сульфонну групу.
Зо У МО 2014060375 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні 5-фтор-М- (піридин-2-іл)/піридин-2-аміну, що містять сульфонову групу.
У УМО 2014060493 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні М-(піридин-2- іл)упіримідин-4-аміну, що містять сульфонову групу.
У УМО 2014076028 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні 4-(орто)- фторфеніл-5-фторпіримідин-2-іламіну, що містять сульфоксимінову групу.
У УМО 2014076091 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні 5-фтор-М- (піридин-2-іл)/піридин-2-аміну, що містять сульфоксимінову групу.
У УМО 2014076111 як селективні інгібітори СОКУ розкрито заміщені похідні М-(піридин-2- іл)упіримідин-4-аміну, що містять сульфоксимінову групу.
У УМО 2015001021 як селективні інгібітори СОКУ розкрито похідні 5-фтор-М-(піридин-2- іл)упіридин-2-аміну, що містять сульфоксимінову групу.
У МО2004009562 розкриті заміщені триазинові інгібітори кіназ. Для окремих сполук наявні дані тестів на СОК'І і СОКА, але не представлено жодних даних щодо СОКУ.
УМО2004072063 описує гетероарильні (піримідинові, триазинові) заміщені піроли як інгібітори протеїнкіназ, таких як ЕКК2, З5КЗ, РКА або СОК2.
У ММО2010009155 розкрито похідні триазину і піримідину як інгібітори гістондеацетилаз і/або циклінзалежних кіназ (СОК). Для окремих сполук описані дані тестів на СОК2О.
УмОо2003037346 (відповідає О5761896882, 05729161682, 052008064700А1,
О52003153570А1) стосується арилтриазинів та їх використання, в тому числі для інгібування активності ацилтрансферази-бета лізофосфатидної кислоти (І РААТ-Беїа) і/або проліферації клітин, таких як пухлинні клітини.
У УМО2005037800 розкрито заміщені сульфоксиміном анілінпіримідини, що не мають ароматичного кільця, зв'язаного безпосередньо з піримідиновим кільцем, і в яких сульфоксимінова група безпосередньо зв'язана з аніліновою групою, як інгібітори кіназ МЕОСЕК і
СОК, зокрема МЕСЕК2, СОКІ ї СОК2О. Не розкрито ніяких даних по СОКО.
УМО2008025556 описує карбамоїлсульфоксиміди, що мають піримідинове ядро та можуть бути використані як інгібітори кіназ. Не представлено ніяких даних по СОКУ. Не показано прикладів молекул, що мають фторпіримідинове ядро.
ММО2002066481 описує похідні піримідину як інгібітори циклінзалежних кіназ. СОКУ не 60 згадується, і не представлено жодних даних по СОКУ.
УМО2008109943 торкається феніламінопіри(мі)динових сполук і їх застосування в якості інгібіторів кіназ, зокрема, як інгібіторів кінази ЗАК2. Конкретні приклади в основному сконцентровані на сполуках, що мають піримідинове ядро.
МО2009032861 описує заміщені піримідиніламіни як інгібітори кінази МК. Конкретні приклади в основному сконцентровані на сполуках, що мають піримідинове ядро.
МО2011046970 стосується амінопіримідинових сполук як інгібіторів ТВКІ. і/або ІКК ерзіоп.
Конкретні приклади в основному сконцентровані на сполуках, що мають піримідинове ядро.
УМО2012142329 стосується амінопіримідинових сполук як інгібіторів ТВКІ. і/або ІКК ерзіїоп.
У ММО2012139499 як інгібітори різних протеїнкіназ розкрито карбамідзаміщені анілінопіримідини.
У УМО2014106762 як інгібітори роІо-подібної кінази-ї розкрито 4-піримідиніламіно- бензенсульфонамідні похідні.
Макроциклічні сполуки були описані як терапевтично придатні речовини, зокрема для різних протеїнкіназ, включно з циклін-залежними кіназами. Однак нижчеперераховані документи не розкривають конкретних сполук в якості інгібіторів СОКО.
У МО 2007147574 розкрито сульфонамідні макроцикли як інгібітори Тіе2, що демонструють селективність відносно кіназ СОКО і Ає!цгога-кінази С, іпіег аа, для лікування захворювань, що супроводжуються розрегульованим судинним ростом.
УМО 2007147575 розкрито подальші сульфонамідні макроцикли як інгібітори Тіе2 і КОК, що демонструють селективність відносно кіназ СОК2О2 і РІК, іпег аа, для лікування захворювань, що супроводжуються розрегульованим судинним ростом.
У МО 2006066957 / ЕР 1674470 розкрито подальші сульфонамідні макроцикли як інгібітори
Тівє2, які демонструють низьку цитотоксичність, іпіег аійа, для лікування захворювань, що супроводжуються розрегульованим судинним ростом.
У УМО 2006066956 / ЕР 1674469 розкрито подальші сульфонамідні макроцикли як інгібітори
Тівє2, які демонструють низьку цитотоксичність, іпіег аійа, для лікування захворювань, що супроводжуються розрегульованим судинним ростом.
У МО 2004026881 / ОЕ 10239042 розкрито макроциклічні похідні піримідину як інгібітори циклінзалежних кіназ, зокрема СОКІ і СОК2, а також МЕСБ-К, іпіег айа для лікування раку.
Сполуки за даним винаходом відрізняються від описаних у УМО 2004026881 тим, що мають обов'язкову біароматичну частину в межах макроциклічної кільцевої системи. Крім того, жоден з прикладів сполук, описаних у УМО 2004026881, не включає групу -СН2-А-В", в якій А і КЕ! є такими ж, як визначені для сполук формули (І) даного винаходу, приєднану до однієї з двох ароматичних частин макроциклічної кільцевої системи.
У МО 2007079982 / ЕР 1803723 розкрито макроциклічні бензенациклононафани як інгібітори кілької протеїнкіназ, напр. А!йгога-кіназ А і С, СОКІ, СОКО і с-КІії, іпіег аа для лікування раку.
Сполуки за даним винаходом відрізняються від описаних у УМО 2007079982 тим, що мають обов'язкову біароматичну частину в межах макроциклічної кільцевої системи. Крім того, сполуки за даним винаходом не містять групу -5(-0)(М-В2)В", безпосередньо приєднану до феніленової частини макроциклічної кільцевої системи, як вказано у УМО 2007079982.
У УМО 2006106895 / ЕР 1710246 розкрито сульфоксимінові макроциклічні сполуки як інгібітори Тіе2, які демонструють низьку цитотоксичність, іпіег аа, для лікування захворювань, що супроводжуються розрегульованим судинним ростом.
У УМО 2012009309 розкрито макроциклічні сполуки, сконденсовані з бензеновими і піридиновими кільцями, для зниження вироблення бета-амілоїда.
У МО 2009132202 розкрито макроциклічні сполуки як інгібітори "АК 1,213, ТУК?2 і АК, а також їх використання у лікуванні пов'язаних з ЗАК/АЇ К захворювань, в тому числі запальних і аутоїмунних захворювань, а також раку.
СпетМеасСнет 2007, 2(1), 63-77 описує макроциклічні амінопіримідини як багатоцільові інгібітори СОК ії МЕСБ-К з потужною антипроліферативною дією. Сполуки за даним винаходом відрізняються від описаних у вказаній публікації в журналі тим, що мають обов'язкову біароматичну частину в межах макроциклічної кільцевої системи. Крім того, жодна зі сполук, описаних у СпетМеасСпет 2007, 2(1), 63-77, не включає групу -СН2-А-В'", в якій А і К! є такими ж, як визначені для сполук формули (І) даного винаходу, приєднану до однієї з двох ароматичних частин макроциклічної кільцевої системи.
Незважаючи на те, що відомі різні інгібітори СОК, усе ще існує потреба у селективних інгібіторах СОКУ для використання у лікуванні таких захворювань, як гіперпроліферативні захворювання, вірусні хвороби і/або захворювання серця, які б мали одну або кілька переваг порівняно із сполуками, відомими з рівня техніки, такими як: 60 - підвищена активність і/або ефективність, які дозволяють, напр., зменшення дози
- сприятливий профіль селективності по кіназі, залежно від відповідної терапевтичної потреби - покращений профіль побічних ефектів, як-то: зменшення кількості небажаних побічних ефектів, зниження інтенсивності побічних ефектів або зниження (цито)токсичності - покращені фізико-хімічні властивості, такі як розчинність у воді, біологічних рідинах і водних складах, напр., для внутрішньовенного введення - покращені фармакокінетичні властивості, що дозволяють, напр., зменшення дози або спрощення схеми дозування - збільшення тривалості дії, напр. шляхом покращення фармакокінетичних властивостей ілабо збільшення часу утримання в мішені - спрощення виробництва лікарської субстанції, напр., скороченням шляхів синтезу або спрощенням очищення.
Зокрема, метою винаходу є забезпечення інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють покращену антипроліферативну активність в пухлинних клітинних лініях, таких як Нега, Неї а-
Мати-АОВ, МСІ-Н460, 00145, Сасо-2, В16Е10, А2780 або МОЇ М-13, порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою конкретною метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють більш ефективне інгібування активності СОКУ (яке проявляється більш низькою ІСв5о для
СОрКУ/циклін 11) порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою конкретною метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють більш ефективне інгібування активності СОКУ за високих концентрацій АТФ порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою конкретною метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють більш довгий час утримання в мішені порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою конкретною метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють покращений фармакокінетичний профіль, напр., кращу метаболічну стабільність і/або більш тривалий період напіврозпаду при введенні іп мімо.
Іншою конкретною метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють збільшену тривалість дії, напр., шляхом покращення фармакокінетичних властивостей і/або
Зо збільшення часу утримання в мішені.
Іншою метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють покращену проникність СаСо-2 і/або покращений коефіцієнт ефлюксу СасСо-2 порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКУ, що демонструють покращену розчинність у воді порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Іншою метою винаходу є надання інгібіторів кінази СОКО, які порівняно з відомими із рівня техніки сполуками виявляють покращену селективність за СОКоО/циклін Т1 порівняно з
СОКО/циклін Е.
Крім цього, окремою метою даного винаходу є надання інгібіторів кінази СОКО, які порівняно з відомими із рівня техніки сполуками демонструють покращену антипроліферативну активність у пухлинних клітинних лініях, таких як Не а, Не а-Мати-АОВ, МСІ-Н46О, 001145, Сасо-2,
В16Е10, А2780 або МОЇ М-13, і/або які демонструють більш ефективне інгібування активності
СОКУ (що проявляється більш низькою ІСво для СОКОУ/циклін Т1), або демонструють більш ефективне інгібування активності СОКУ за високих концентрацій АТФ, і/або які демонструють покращений фармакокінетичний профіль, напр., кращу метаболічну стабільність і/або більш тривалий період напіврозпаду при введенні іп мімо, і/або які демонструють більш тривалий час утримання в мішені порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Більш того, метою даного винаходу також є надання інгібіторів кінази СОКО, які порівняно з відомими із рівня техніки сполуками демонструють покращену проникність СаСо-2 і/або покращений коефіцієнт ефлюксу СасСо-2, і/або які демонструють покращену розчинність у воді і/або показують покращену селективність по СОКОУ/циклін Т1 порівняно з СОК2/циклін Е.
Даний винахід стосується сполук загальної формули (І)
в
А
2 сх -
НМ Хх З
ХУ ді
Е в" (І) , де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 5(-ОД-МНУ).-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С2-СЗ-алкеніла, С2-СЗ-алкініла, С3-С4- циклоалкіла, гідрокси-С1-С3-алкіла, -"СН2ІМебА, і/або (ії) одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і
С1-СЗ-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою, або де один атом вуглецю вказаної Сг-Св-алкіленової групи утворює трьох- або чотирьохчленне кільце разом із двовалентною групою, до якої він приєднаний, при цьому вказана двовалентна група вибрана з -«СНаСН»е-, -СНаСНеСН»-, -СНгОСНе-;
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
А" являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіла-, Сз-Св-алкеніла, Сз-Св-алкініла, Сз-С7- циклоалкіла-, гетероцикліла-, феніла, гетероарила, феніл-Сі-Сз-алкіла- і гетероарил-С1-Сз- алкіла-, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
Сі-Св-алкіла-, галоген-Сі-Сз-алкіла-, С1-Св-алкокси-групи, С1-Сз-фторалкокси-групи, --МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно- групи, ацетиламіно- групи, М-метил-М-ацетиламіно-групи, циклічних амінів, -ОР(-ОХОН)», -«С(-О)ОН, -С(-О)МН»;
В2 являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-фторалкокси-групи;
ВЗ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-
Зо алкіла-, С1-Сз-фторалкокси-групи;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)Н8, -С(-0)О 8, -5(-0)2Н8, -
С(-О)МАеВ", С1-Св-алкіла-, Сз-С7-циклоалкіла-, гетероцикліла-, феніла, гетероарила, де вказана С:і-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сзв- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил-М- ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи;
АВ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-Св- алкіла, Сз-С7-циклоалкіла, гетероцикліла, феніла, бензила і гетероарила, де вказана С:-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна, бензильна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, Сі-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкоксигрупи, -
МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М--метил--ю--ацетиламіногрупи-, циклічних амінів, галоген-С1-С3-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи, або
Ве Її В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
А? являє собою групу, вибрану з С:-Св-алкіла-, галоген-С1-Сз-алкіла-, Сз-С7-циклоалкіла-, гетероцикліла, феніла, бензила і гетероарила, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН»е, алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М- метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-Сі-Сз-алкіла, Сі-Сз-фторалкоксигрупи, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
Сполуки згідно винаходу є сполуками формули (І) і їх солями, сольватами і сольватами солей, сполуками наведеної далі формули, які охоплені формулою (І) і їх солями, сольватами і сольватами солей, а також сполуками, які охоплені формулою (І) і далі згадані як приклади здійснення, а також їх солями, сольватами і сольватами солей, там, де сполуки, які охоплені формулою (І) і згадані далі, ще не є солями, сольватами і сольватами солей.
Сполуки згідно винаходу можуть залежно від своєї структури існувати в стереоіїзомерних формах (енантіомери, діастереомери). Таким чином, винахід стосується енантіомерів або діастереомерів та відповідних їх сумішей. Стереоїзомерно чисті компоненти можуть бути ізольовані з таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів відомими способами.
Якщо сполуки згідно винаходу можуть існувати в таутомерних формах, то даний винахід охоплює всі таутомерні форми.
Крім того, сполуки згідно даного винаходу можуть існувати у вільній формі, напр. як вільна основа, або вільна кислота, або цвітер-іон, або можуть існувати у формі солі. Вказана сіль може бути будь-якою сіллю, органічним чи неорганічним адуктом, зокрема будь-яким фізіологічно прийнятним органічним чи неорганічним адуктом, що звичайно використовується в фармацевтиці.
Солі, що мають перевагу для цілей даного винаходу, є фізіологічно прийнятними солями сполук згідно винаходу. Однак також охоплено солі, які самі по собі не підходять для фармацевтичного застосування, але можуть бути використані, наприклад, для виділення або
Зо очищення сполук згідно винаходу.
Термін "фізіологічно прийнятна сіль" стосується порівняно нетоксичних, неорганічних або органічних солей-адуктів сполук згідно даного винаходу, напр., див. 5. М. Вегде та ін. "Рнагтасеціїса! Зав, "У. Ріапт. 5сі. 1977, 66, 1-19.
Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно винаходу включають солі-адукти з мінеральними кислотами, карбоновими кислотами і сульфоновими кислотами, наприклад, солі соляної кислоти, бромоводневої кислоти, йодоводневої кислоти, сірчаної кислоти, сірчистої кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти або органічних кислот, таких як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, капронова, енантова, ундецилова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, пероксимоносульфатна, З-фенілпропіонова, пікринова, півалева, 2- гідроксиетансульфонат, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфокислота, додецилсульфатна, етансульфонова, бензенсульфонова, пара-толуенсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, ЮО-глюконова, мигдалева, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісульфатна або тіоціанатна кислота.
Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно винаходу також включають солі загальноприйнятих основ, такі як, наприклад і за вибором, солі лужних металів (напр., солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (напр., солі кальцію і магнію) і солі амонію, отримані з аміаку або органічних амінів, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, таких як, наприклад і за вибором, етиламін, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, моноетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, М- метилморфолін, аргінін, лізин, етилендиамін, М-метилпіперидин, М-метилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, 1,6-гексадиамін, глюкозамін, саркозин, серинол, трис(гідроксиметил)амінометан, амінопропандіол, основа ЗомакК і 1-аміно-2,3,4-бутантриол.
Додатково сполуки згідно винаходу можуть утворювати солі з четвертинним іоном амонію, отриманим, напр., шляхом кватернізації основної азотвмісної групи такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди; 60 диалкілсульфати, такі як диметил-, диетил-, дибутил- і диамілсульфати, галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та інші. Прикладами придатних четвертинних іонів амонію є тетраметиламоній, тетраетиламоній, тетра(н-пропіл)амоній, тетра(н-бутил)амоній, або М-бензил-М, М,М-триметиламоній.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук згідно даного винаходу, як окремо, так і як будь-яку суміш вказаних солей в будь-якому співвідношенні.
Сольвати -- термін, що для цілей винаходу використовується у значенні тих видів сполук згідно винаходу, які утворюють комплекс з молекулами розчинників через координацію в твердому або рідкому стані. Гідрати є особливою формою сольватів, у яких координація відбувається з водою. В рамках даного винаходу гідрати є сольватами, яким надають перевагу.
Винахід включає також всі придатні ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу. Ізотопний варіант сполуки згідно винаходу визначено як таку сполуку, в якій хоча б один атом замінений на атом з тим же атомним номером, але з атомною масою, що відрізняється від звичайно або переважно знаходжуваної в природі. Приклади ізотопів, які можуть міститись у сполуці згідно винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, напр. 2Н (дейтерій), ЗН (тритій), 790, 190, 75М, 170, 180, 32р, зр, 335, 345, 555, 365, 18,
Зв, 82, 129), 124), 129ф Її 1911, відповідно. Деякі ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу, наприклад, що містять один або кілька радіоактивних ізотопів, таких як "Н або ""С, придатні для досліджень розподілу лікарської речовини і/або субстрату в тканинах. Міченим тритієм і вуглецем-14, тобто ""С, ізотопам надають особливу перевагу через простоту їх підготовки та легкість виявлення. Крім того, заміщення такими ізотопами, як дейтерій, може в результаті підвищення метаболічної стабільності надати певні терапевтичні переваги, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження необхідної дози, і тому за деяких обставин може бути кращим. Ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу в цілому можуть бути отримані звичайними методиками, що відомі спеціалісту в даній галузі, таким як описані в подальших прикладах ілюстративні методи або приготування, з використанням відповідних ізотопних варіантів придатних реагентів.
Додатково даний винахід охоплює також проліки сполук згідно винаходу. Термін "проліки" охоплює сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але під
Зо час перебування в організмі перетворюються (наприклад, шляхом метаболізму або гідролізу) в сполуки згідно винаходу.
Крім того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або ж поліморфи, сполук згідно даного винаходу, в якості окремого поліморфу або суміші більш ніж одного поліморфу в будь-якому їх співвідношенні.
Відповідно, даний винахід включає всі можливі солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (напр.: ефіри) і діастереомерні форми сполук згідно даного винаходу, як окрему їх сіль, поліморф, метаболіт, гідрат, сольват, проліки (напр.: ефіри) або діастереомерну форму, або як суміш більш ніж одної їх солі, поліморфа, метаболіта, гідрата, сольвата, проліків (напр.: ефірів) або діастереомерної форми в будь-якому їх співвідношенні.
Для цілей даного винаходу замісники мають наступні значення, якщо не вказано інше:
Термін "галоген", "атом галогена" або "гало" позначає фтор, хлор, бром і йод, особливо бром, хлор або фтор, більш бажано хлор або фтор, ще більш бажано фтор.
Термін "алкіл" позначає лінійну або розгалужену алкільну групу з конкретно вказаною кількістю атомів вуглецю, наприклад С:і-Сіо один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять атомів вуглецю, напр., метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, 2-метилбутил, 1- метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл, 4-метилпентил,
З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1-етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил або 1,2- диметилбутил. Якщо не вказана конкретна кількість атомів вуглецю, термін "алкіл" позначає лінійну або розгалужену алкільну групу, що має, як правило, 1-9, особливо 1-6, більш бажано 1- 4 атоми вуглецю. Зокрема, алкільна група має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("С1-Св-алкіл"), напр., метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, 2- метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл, 4- метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1-етилбутил, 3,3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2-диметилбутил. Більш бажано алкільна група має 1, 2 або З атоми вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), метил, етил, н-пропіл або ізопропіл.
Термін "С2-Св-алкілен' слід розуміти як такий, що більш бажано позначає лінійні, 60 двовалентні і насичені вуглеводневі групи, що мають 2-6, особливо 2, З або 4 атоми вуглецю, як в "Со-С-алкілен" напр. етилен, н-пропілен, н-бутилен, н-пентилен або н-гексилен, більш бажано н-пропілен або н-бутилен.
Термін "Сг-Св-алкеніл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один подвійний зв'язок і має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("С2-Св-алкеніл"). Зокрема, вказана алкенільна група являє собою С2-Сз- алкеніл, Сз-Св-алкеніл або Сз-С4-алкенілтрупу. Вказана алкенільна група являє собою, наприклад, вініл-, аліл-, (Е)-2-метилвініл-, (2)-2-метилвініл- або ізопропенілгрупу.
Термін "С2-Св-алкініл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один потрійний зв'язок і має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Зокрема, вказана алкінільна група являє собою С2-Сз-алкініл, Сз-Св- алкініл або Сз-С.-алкінілтрупу. Вказана С2-Сз-алкінільна група являє собою, наприклад, етинілгрупу, проп-1-інілтрупу або проп-2-інілгрупу.
Термін "Сз-С7-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моноциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5,6 або 7 атомів вуглецю. Вказана Сз-Сб7-циклоалкільна група являє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, напр. циклопропіл-групу, циклобутил-групу, циклопентил- групу, циклогексил-групу або циклогептил-групу. Вказане циклоалкільне кільце не є ароматичним, але може необов'язково містити один або більше подвійний зв'язок, напр., циклоалкеніл-група, така як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл, при цьому вказане кільце може бути сполучене з рештою молекули по будь- якому атомові вуглецю вказаного кільця, насичений він чи ненасичений. Зокрема, вказана циклоалкільна група являє собою С4-Св-циклоалкіл, Се-Св-циклоалкіл або циклогексильну групу.
Термін "Сз-С5-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає насичене, моновалентне, моноциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4 або 5 атомів вуглецю.
Зокрема, вказана Сз-С5-циклоалкіл-група являє собою моноциклічне вуглеводневе кільце, таке як циклопропіл-, циклобутил- або циклопентил-групи. Більш бажано вказана "Сз-С5-циклоалкіл" група являє собою циклопропіл-групу.
Термін "Сз-Сб4-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає насичене, моновалентне, моноциклічне вуглеводневе кільце, яке містить З або 4 атомів вуглецю. Зокрема,
Коо) вказана Сз-С4-циклоалкіл--група являє собою моноциклічне вуглеводневе кільце, таке як циклопропіл- або циклобутил-групи.
Термін "гетероцикліл" слід розуміти як такий, що означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 вуглецевих атомів і додатково 1, 2 або З групи, що містять гетероатом, вибраний з кисню, сірки, азоту. Зокрема термін "гетероцикліл" слід розуміти як такий, що означає "4-10-членне гетероциклічне кільце".
Термін "4-10-ч-ленне гетероциклічне кільце" слід розуміти як такий, що означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 вуглецевих атомів і додатково 1, 2 або З групи, що містять гетероатом, вибраний з кисню, сірки, азоту.
Під Сз-Со-гетероциклілом слід розуміти гетероцикліл, який містить принаймні 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю і додатково принаймні один гетероатом в якості атомів кільця. Відповідно, у випадку одного гетероатома кільце є 4-10-ч-ленним, у випадку двох гетероатомів кільце є 5-11- членним, і у випадку трьох гетероатомів кільце є 6-12--ленним.
Вказане гетероциклічне кільце є, наприклад, моноциклічним гетероциклічним кільцем, таким як оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, 1,3-диоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, 1,4-диоксаніл, ппіролініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, 1,3-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл або хінуклідиніл-група.
Вказане гетероциклічне кільце необов'язково може містити один або декілька подвійних зв'язків, напр. 4Н-піраніл, 2Н-піраніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, 1,3-диоксоліл, 4Н-1,3,4-тіадіазиніл, 2,5- дигідрофураніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідротієніл, 2,3-дигідротієніл, 4,5-дигідрооксазоліл, 4,5-дигідроізоксазоліл, або 4Н-1,4-тіазиніл-групи, або ж воно може бути бензо-сконденсованим.
Зокрема, під Сз-СУ-гетероциклілом слід розуміти гетероцикліл, який містить принаймні 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю і додатково принаймні один гетероатом в якості атомів кільця.
Відповідно, у випадку одного гетероатома кільце є 4-8--ленним, у випадку двох гетероатомів кільце є 5-9-членним, і у випадку трьох гетероатомів кільце є 6-10-ч-ленним.
Зокрема, під Сз-Св-гетероциклілом слід розуміти гетероцикліл, який містить принаймні 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю і додатково принаймні один гетероатом в якості атомів кільця. Відповідно, у випадку одного гетероатома кільце є 4-7--ленним, у випадку двох гетероатомів кільце є 5-8- бо членним, і у випадку трьох гетероатомів кільце є 6-9--ленним.
Зокрема, термін "гетероцикліл" слід розуміти як гетероциклічне кільце, що включає 3, 4 або атомів вуглецю і 1, 2 або З вищезгадані групи, що містять гетероатом ("4-8-членне гетероциклічне кільце"), більш конкретно вказане кільце може включати 4 або 5 атомів вуглецю і 1,2 або З вищезгадані групи, що містять гетероатом ("5-8-ч-ленне гетероциклічне кільце"), більш 5 конкретно вказане гетероциклічне кільце є "б-ч-ленним гетероциклічним кільцем", яке слід розуміти як те, що включає 4 атоми вуглецю і 2 вищезгадані групи, що містять гетероатом, або 5 атомів вуглецю і одну вищезгадану групу, що містить гетероатом, більш бажано 4 атоми вуглецю і 2 вищезгадані групи, що містять гетероатом.
Під терміном "Сі-Св-алкокси-" слід розуміти більш бажано лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -О-алкіл, для якої термін "алкіл" визначено зирга, напр. метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізо-пропоксигрупу, н- бутоксигрупу, ізо-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, ізо- пентилоксигрупу, н-гексилоксигрупу, або її ізомер. Зокрема, "С1-Св-алкокси-" група являє собою "С1-Са-алкокси-", "С1-Сз-алкокси-", метокси-, етокси- або пропоксигрупу, більш бажано метокси-, етокси- або пропоксигрупу. Особливо більш бажаною є "Сі-Со-алкокси-" група, особливо метокси- або етоксигрупа.
Під терміном "Сі-Сз-фторалкокси-" слід розуміти більш бажано лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, С1-Сз-алкокси- групу, як вона визначена 5ирга, в якій один або більше атомів водню замінені, однаково або по-різному, одним або більше атомом фтору. Вказана С.-
Сз-фторалкокси-група являє собою, наприклад, 1,1-дифторметокси-, 1,1,1-трифторметокси-, 2- фторетокси-, З-фторпропокси-, 2,2,2-трифторетокси-, 3,3,3-трифторпропокси-, особливо "С1-С2- фторалкокси-" групу.
Термін "алкіламіно-" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає алкіламіногрупу з однією лінійною або розгалуженою алкільною групою, як остання визначена 5!ирга. Наприклад, (С1-Сз)-алкіламіно- означає моноалкіламінову групу, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, (С1-Св)- алкіламіно- що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Термін "алкіламіно-" охоплює, наприклад, метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, ізо-пропіламіно-, трет-бутиламіно-, н-пентиламіно- або н-гексиламіногрупи.
Термін "диалкіламіно-" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає алкіламіногрупу,
Зо яка має дві лінійні або розгалужені алкільні групи, як визначено 5ирга, які є незалежними одна від одної. Наприклад, (С1-Сз)-диалкіламіно- є диалкіламіногрупою з двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до З атомів вуглецю на алкільну групу. Термін "диалкіламіно-" охоплює, наприклад: М, М-диметиламіно-, М, М-диетиламіно-, М-етил-М-метиламіно-, М-метил-М- н-пропіламіно-, М-ізо-пропіл-М-н-пропіламіно-, М-трет-бутил-М-метиламіно-, М-етил-М-н- пентиламіно - і М-н-гексил-М-метиламіно-групи.
Термін "циклічний амін" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає циклічну амінну групу. Більш бажано циклічний амін означає насичену моноциклічну групу, кільце якої включає 4-10, більш бажано 4-7 атомів, з яких принаймні один атом, що входить в кільце, є атомом азоту. Придатними циклічними амінами є особливо азетидин, піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін, тіоморфолін, які необов'язково можуть бути заміщені однією або двома метильними групами.
Термін "галоген-С1-Сз-алкіл-", або його синонім "Сі-Сз-галогеналкіл-", слід розуміти як такий, що більш бажано позначає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Сз-алкіл" визначено з5ирга, і в якій один або більше атомів водню замінені атомом галогена, однаково або по-різному, тобто один атом галогена не залежить від іншого.
Більш бажано галоген-С1-Сз-С1-СЗ-алкілтрупа являє собою фтор-С1-Сз-алкіл- або фтор-С1-Се2- алкілгрупу, таку як, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СЕР»СЕз, або -СНоСЕ:», ще більш бажано -СЕз.
Термін "гідрокси-С1-Сз-алкіл-" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Сз-алкіл-" визначено
БО зирга, і в якій один або більше атомів водню замінені гідроксигрупою, більш бажано гідроксигрупою замінений не більш ніж один атом водню на атом вуглецю. Зокрема, гідрокси-С1-
Сз-алкілгрупа є, наприклад, -СНгОН, -СН.-СНеОН, -Ф(Н)ОН-СНоОН, -СН»-СнНо-СнНгОН.
Термін "феніл-С1-Сз-алкіл-" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає фенільну групу, в якої один з атомів водню замінений на С1-Сз-алкільну групу, як вона визначена 5!,ирга, яка сполучає феніл-С1-Сз-алкіл-групу з рештою молекули. Зокрема "феніл-С1-Сз-алкіл-" являє собою феніл-С1-С2-алкіл-, більш бажано це бензильна група.
Термін "гетероарил" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає моновалентну систему з ароматичним кільцем, яке має 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів (група "5-14--ленний гетероарил"), особливо 5 ("5-ч-ленний гетероарил") або 6 ("б-членний бо гетероарил") або 9 ("9-членний гетероарил") або 10 кільцевих атомів ("10-членний гетероарил"),
і містить принаймні один гетероатом, що може бути однаковим або різним, вказаний гетероатом є таким як кисень, азот і сірка, а також може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною і на додачу в кожному конкретному випадку може бути бензо-сконденсованою. Зокрема, гетероарил вибраний з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу і т.д. і їх бензопохідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл і т.д.; або з піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу і т.д. і їх бензопохідних, таких як, наприклад, хіназолініл, ізохінолініл і т.д.; або з азоцинілу, індолізинілу, пуринілу і т.д. і їх бензопохідних; або цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтиридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу або оксепінілу, і т.д. Більш бажано гетероарил вибраний з моноциклічного гетероарила, 5-членного гетероарила або б-членного гетероарила.
Термін "5-членний гетероарил" слід розуміти як більш бажано моновалентну систему з ароматичним кільцем, що має 5 кільцевих атомів і містить хоча б один гетероатом, який може бути однаковим або різним, вказаний гетероатом є таким, як кисень, азот і сірка. Зокрема, "5- членний гетероарил" вибраний з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу.
Термін "б-ч-ленний гетероарил" слід розуміти як більш бажано моновалентну систему з ароматичним кільцем, що має 6 кільцевих атомів і містить хоча б один гетероатом, який може бути однаковим або різним, вказаний гетероатом є таким, як кисень, азот і сірка. Зокрема, "6- членний гетероарил" вибраний з піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу.
Термін "гетероарил-С1-Сз-алкіл" слід розуміти як такий, що більш бажано позначає гетероарильну, 5-членну гетероарильну або б-ч-ленну гетероарильну групу, як вони визначені зирга, в якій один з атомів водню замінений на С1-Сз-алкільну групу, як вона визначена 5ирга, що сполучає гетероарил-С1-Сз-алкілтрупу з рештою молекули. Зокрема "гетероарил-С1-Сз- алкіл-" являє собою гетероарил-С:і-Сго-алкіл-, піридиніл-Сі-Сз-алкіл-, піридинілметил-, піридинілетил-, піридинілпропіл-, піримідиніл-С1-Сз-алкіл-, піримідинілметил-, піримідинілетил-, піримідинілпропіл-, більш бажано піридинілметил- або піридинілетил- або піримідинілетил- або
Зо піримідинілпропілгрупу.
Тут Її далі термін "відхідна група" стосується атома або групи атомів, які відщеплюються в хімічній реакції як стабільна речовина, при цьому забираючи з собою зв'язуючі електрони. Більш бажано відхідна група вибрана з групи, що включає: галоген, зокрема хлор, бром або йод, метансульфонілокси-, п-толуенсульфонілокси-, трифторметансульфонілокси-, нонафторбутансульфонілокси-, (4-бромбензен)сульфонілокси-, (4-нітробензен)сульфонілокси-, (2-нітробензен)-сульфонілокси-, (4-ізопропілбензен)сульфонілокси-, (2,4,6-три-ізопропілбензен)- сульфонілокси-, (2,4,6-триметилбензен)сульфонілокси-, (4-третбутилбензен)сульфонілокси-, бензенсульфонілокси- і (4-метоксибензен)сульфонілокси-групу.
Тут Її далі термін "Сі-Сз-алкілбензен" стосується частково ароматичного вуглеводню, що складається з бензенового кільця, заміщеного однією або двома С1і-Сз-алкільними групами, як вона визначена 5ирга. Зокрема "С1-Сз-алкілбензен" являє собою толуен, етилбензен, кумен, н- пропілбензен, орто-ксилен, мета-ксилен або пара-ксилен. Більш бажано "Сі-Сз-алкілбензен" є толуеном.
Тут і далі термін "розчинник на основі карбоксаміду" стосується нижчих аліфатичних карбоксамідів формули С1-С2-алкіл-С(-0)-М(С1-Сг-алкіл)», або нижчих циклічних аліфатичних карбоксамідів формули ще ч о
Си бо-апкіп в якій С є -СНео-, -СНа-СНе- або -«СН»-СНо-СНе-. Зокрема, "розчинник на основі карбоксаміду" є М, М-диметилформамідом, М, М-диметилацетамідом або М-метилпіролідин-2-оном. Більш бажано "розчинник на основі карбоксаміду" є М-метилпіролідин-2-оном.
Термін "С1-Сто,, що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "С1-С10- алкіл" слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до 10, тобто 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "С1-С1іоз може бути трактовано як будь-який піддіапазон, ним охоплений, напр.
С1-Сто, С1-Со, С1-Св, 01-07, Сб1-Св С1-Сб5, Сб1-С4, С1-Сз, 1-2, б2-С10, б2-Со, б2-Св, Сб2-С7, б2-Св, Оо-
Св, С2-С4, Сб2-Сз, бз-С10, Сз-Со, Сбз-Св, Сбз-С7, ба-Св, б3-О5, Сбз-С4, бла-С10, ба-Сю, Сба-Св, Сба-О7, ба-Св,
Са-Св, С5-Ст1о, С5-Се, С5-Св, С5-С7, С5-Св, Св-Сто, Св-Се, Св-Св, Св-С7, Сб7-С10, С7-Се, С7-Св, Св-Счто,
Св-Се, Се-С1о.
Аналогічним чином термін "Сі-Сє», що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "Сі-Св-алкіл", "С1і-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "С1-Сє" може бути трактовано як будь-який піддіапазон, ним охоплений, напр. С1-Св С1-С5, С1-С4, С1-Сз, С1-С2, Сбо-Св, Сбо-Св, Сбо-Ся, Со-Сз, Сз-Св, С3-С5, Сз-Са,
С4-Св, Са-Св, С5-Св.
Аналогічним чином термін "Сі-С2, що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "Сі-С4-алкіл", "Сі-С--алкокси" слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до 4, тобто 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "Сі-Се може бути трактовано як будь-який піддіапазон, ним охоплений, напр. С1-Сяа, С1-Сз, С1-С2, Сбо-Ся, Сбо-Сз, Сб3-С4.
Аналогічним чином термін "С1-Сз», що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "Сі-Сз-алкіл", "Сі-Сз-алкокси" або "Сі-Сз-фторалкокси" слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до 3, тобто 1, 2 або 3 атоми вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "С1-Сз" може бути трактовано як будь- який піддіапазон, ним охоплений, напр. С1-Сз, С1-С2, Со-Сз.
Крім того, термін "Сз-Сеє,, що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "Сз-Све-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "Сз-Сє може бути трактовано як будь-який піддіапазон, ним охоплений, напр.
Сз-Св, Сз-Св, бз-С4, бла-Ов, Сба-Св, б5-Ов.
Крім того, термін "Сз-С», що використовується в даному тексті, напр., в контексті визначення "Сз-СУ-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що має обмежену кількість атомів вуглецю від З до 7, тобто 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, зокрема 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що вказаний термін "Сз-С7 може бути трактовано як будь- який піддіапазон, ним охоплений, напр. Сз-С7, Сз-Св, бз-Св, бз-С4, б4-07, бл-Ов, ба-Св, Сб5-С7, О5-Ов,
Св-С».
Символ й на місці зв'язку позначає місце сполуки в молекулі.
Тут і далі термін "один або більше", наприклад, у визначенні замісників сполук загальної формули даного винаходу, слід розуміти як такий, що означає один, два, три, чотири або п'ять раз, особливо один, два, три або чотири рази, більш конкретно один, два або три рази, ще більш конкретно один або два рази.
При використанні у множині слів сполуки, солі, гідрати, сольвати та їм подібних, це також означає окрему сполуку, сіль, ізомер, гідрат, сольват або їм подібне.
В іншому варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 5(-0(-МА)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С2-
Сз-алкеніла, Со-Сз-алкініла, Сз-С4-циклоалкіла, гідрокси-С1-Сз-алкіла, -«"СНг)МАеВ, та необов'язково одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і Сі-Сз-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою, або де один атом вуглецю вказаної С2-Св-алкіленової групи утворює трьох- або чотиричленне кільце разом з двовалентною групою, до якої він приєднаний, при цьому вказана двовалентна група вибрана з -СНеСНе-, -СНаеСНеСН»-, -СНгОСНе-;
БО Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
А" являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіла-, Сз-Св-алкеніла, Сз-Св-алкініла, Сз-С7- циклоалкіла-, гетероцикліла-, феніла, гетероарила, феніл-Сі-Сз-алкіла- і гетероарил-С1-Сз- алкіла-, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
Сі-Св-алкіла-, галоген-Сі-Сз-алкіла-, С1-Св-алкокси-групи, С1-Сз-фторалкокси-групи, --МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно- групи, ацетиламіно- групи, М-метил-М-ацетиламіно-групи, циклічних амінів, -ОР(-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»; 60 В: являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому,
ціаногрупи, Сі-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-фторалкокси-групи;
ВЗ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз- алкіла-, С1-Сз-фторалкокси-групи;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)Н8, -С(-0)О 8, -5(-0)2Н8, -
С(-О)МАеВ", С1-Св-алкіла-, Сз-С7-циклоалкіла-, гетероцикліла-, феніла, гетероарила, де вказана С:і-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сзв- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил-М- ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи;
АВ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-Св- алкіла, Сз-С7-циклоалкіла, гетероцикліла, феніла, бензила і гетероарила, де вказана С:-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна, бензильна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкоксигрупи, -
МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М--метил--ю--ацетиламіногрупи-, циклічних амінів, галоген-С1-С3-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи, або
Ве Її В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
А? являє собою групу, вибрану з С:-Св-алкіла-, галоген-С1-Сз-алкіла-, Сз-С7-циклоалкіла-, гетероцикліла, феніла, бензила і гетероарила, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН»е, алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М- метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла, Сі-Сз-фторалкоксигрупи, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -
З(-ОХ-МНАУ)-;
Зо Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С3-С4-циклоалкіла, гідрокси-С1-С3З-алкіла, - (СН2МКбА, і/або (і) одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і С1-СЗ-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і М являє собою М;
А являє собою групу, вибрану з С.:-Св-алкіла, Сз-С5-циклоалкіла, феніла і феніл-С1-Сз- алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
Сі-Сз-алкіла-, фтор-С1-Сго-алкіла-, С:-Сз-алкокси-групи, Сі-Сг-фторалкокси-групи, /--МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно- групи, циклічних амінів, -«ОР(-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»;
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сг-алкіла-, С1-Сг-алкокси-групи, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Сг-фторалкокси-групи;
ВЗ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаноС:і-Сг-алкіла-, С1-Сго-алкокси-групи, фтор-С1-Сг-алкіла-,
С1і-Со-фторалкокси-групи;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)Н8, -С(-0)О 8, -5(-0)2Н8, -
С(-О)МАеВ, С1-Св-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла-, феніла, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5-циклоалкільна або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С:і-Сз-алкіла-ь. Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-С2-алкіла-, С1-Сго-фторалкоксигрупи;
Ве, А" являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С.і-Св-алкіла,
Сз-С5-циклоалкіла, феніла і бензила, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5е-циклоалкільна, фенільна або бензильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, 60 вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи,
диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Со-фторалкоксигрупи, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВАЗ являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла-, феніла і бензила, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-Сч-
Сг-алкіла, Сі-Со-фторалкоксигрупи, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 5(-ОД-МНУ).-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, Сз-
С.4-циклоалкіла, гідрокси-С1-Сз-алкила, -«СНг)МАеВ, та необов'язково одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і Сі-Сз-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
А' являє собою групу, вибрану з С.:-Св-алкіла, Сз-С5-циклоалкіла, феніла і феніл-С1-Сз- алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
С1-Сз-алкіла-, фтор-Сі-Сг-алкіла-. Сі-Сз-алкокси-групи, Сі-Сго-фторалкокси-групи, /- -«МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно- групи, циклічних амінів, -«ОР(-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»;
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сг-алкіла-, С1-Сг-алкокси-групи, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Сг-фторалкокси-групи;
ВЗ, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціано С1і-Сго-алкіла-, Сі-Сг-алкокси-групи, фтор-С:1-Сг2-алкіла-,
С1і-Со-фторалкокси-групи;
В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)НА8, -С(/-0)О88, -5(-0)2Н58, -
С(-О)МАеВ", С1-Св-алкіла-, Сз-Св-циклоалкіла-, феніла, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5-циклоалкільна або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С:і-Сз-алкіла-ь. Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Со-фторалкоксигрупи;
Ве, ДВ" являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С:-Св-алкіла,
Сз-С5-циклоалкіла, феніла і бензила, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5е-циклоалкільна, фенільна або бензильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Со-фторалкоксигрупи, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла-, феніла і бензила, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-Сч-
Сг-алкіла, Сі-Сго-фторалкоксигрупи, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
У більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 0 5(-0О)(-МАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з С3-С4-циклоалкіла і гідроксиметила, і/або (ії) одним або двома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з С1-С3- 60 алкіла,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і М являє собою М;
ВА! являє собою групу, вибрану з С1-С4-алкіла, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена, С1-С2- алкіла, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», -С(-О)ОН;
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
В" являє собою атом водню або атом фтору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА9В", -С(-0)Н88, -
С(-ФООН8, -5(-0)2Н88, С1-Са-алкіла, де вказана С1-С4--алкілтрупа необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С1-Сз - алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів;
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, де вказана Сі-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, Сч1-
Сг-алкіла, Сі-С2о- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН», або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -
З(-ОХ-МНАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з Сз-С4-циклоалкіла і гідроксиметила, та необов'язково одним або двома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з С.і-Сз-алкіла,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і М являє собою М;
ВА! являє собою групу, вибрану з С1-С4-алкіла, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена, С1-С2- алкіла, Сі-Со-алкоксигрупи, -МНе»е;
В2 являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
В" являє собою атом водню або атом фтору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА9В", -С(-0)Н88, - 5(-0)288, С1-Са-алкіла, де вказана С1-С4-алкіл група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-Сз-алкоксигрупи, /---МН»е, алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів;
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, де вказана Сі-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-
Сг-алкіла, Сі-С2о- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і 60 феніла,
де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН», або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -
З(-ОХ-МНАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СН і один з Х і М являє собою М;
В' являє собою групу, вибрану з Сі-С4-алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», - с(-ФОН;
В: являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0О)МА5В", -С(-О)Н8, -
С(-Ф0ОН8, -5(-0)2Н88, С1-Са-алкіла,
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН», або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В особливо більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
Зо А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)2-, -
З(-ОХ-МНАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою групу, вибрану з Сі-С4-алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», - с(-ФОН;
В2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА5В", -С(-О)Н8, -
С(-ФООН8, -5(-0)2Н88, С1-Са-алкіла,
АВ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що
БО складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН», або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В особливо більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)2-, - 0 5(-0О)(-МАУ)-;
Ї являє собою Сз-С4-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою метильну групу; 60 Вг2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МАеВ", -С(-0)88, -С(-О)ОНВ, - 5(-0)288, С1-Са-алкіла,
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С2- алкіла;
В? являє собою Сі1-Сг-алкільну групу, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 5(-0Х-МНУ)-;
Ї являє собою -СН»СНеСНе-групу;
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою групу, вибрану з Сі-С4-алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», - с(-ФОН;
В: являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА9В", -С(-0)Н88, -
С(-ФООН8, -5(-0)2Н88, С1-Са-алкіла,
АВ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, або
Ве Її В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і феніла,
Зо де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН», або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)2-, - 5(-0Х-МНУ)-;
Ї являє собою -СН»СНеСНе-групу;
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою метильну групу;
В2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МА9В", -С(-0)88, -С(-03)ОН88, - 5(-0)2Н8, С1-С4-алкіла,
АВ, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С2- алкіла;
В? являє собою Сі1-Сг-алкільну групу, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - 5(-ОХ-МНАУ).-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою Сі1-С4-алкільну групу;
В являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору; 60 В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА9В", -С(-0)Н88, -
С(-ФООН8, -5(-0)2Н88, С1-Са-алкіла,
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, або
Ве ї В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін;
ВЗ являє собою групу, вибрану з Сі1-Св-алкіла-, фтор-С1-Сз-алкіла-, Сз-С5-циклоалкіла і феніла, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, Сі-Со-алкоксигрупи, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В особливо більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)2-, - 5(-ОД-МНУ).-;
Ї являє собою -СН»СНеСНе-групу;
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і М являє собою М;
В' являє собою метильну групу;
В2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою атом фтору;
В" являє собою атом водню;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МА9В", -С(-0)88, -С(-03)ОН88, -
З(-0)288, метильної групи,
Ве являє собою етильну групу;
В" являє собою атом водню;
В? являє собою Сі1-Сг-алкільну групу, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
Зо А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -
З(-ОХ-МНАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена одною або двома метильними групами;
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою Сі1-С4-алкільну групу; де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, атома фтору, С1-
Сго-алкоксигрупи, -МН»2;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи;
В" являє собою атом водню або атом фтору;
В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МАеВ;
В, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню і С1-С4- алкіла; де вказана С1-С4--алкілтрупа необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-Сг-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В особливо більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -
З(-ОЩХ-МНАУ)-;
Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою Сі1-С4-алкільну групу; 60 В? являє собою атом водню або атом фтору;
ВЗ являє собою атом водню або атом фтору;
В" являє собою атом водню;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-О)МАУВ7;
Ве, В" являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню і Сі-Сг-алкіла, або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання даний винахід стосується сполук загальної формули (І), де
А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, - 5(-ОД-МНУ).-;
Ї являє собою Сз-С4-алкіленову групу,
Х, У являють собою СН або М за умови, що один з Х і У являє собою СН і один з Х і У являє собою М;
В' являє собою метильну групу;
В являє собою атом водню;
ВЗ являє собою атом фтору;
В" являє собою атом водню;
ВЗ являє собою атом водню; або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -5(-О(-МА)-.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу -5(-0) 2-.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, -5(-0-МАУ)-.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу -5-.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу -5(-0)-.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу -5(-0)(-МА5)-.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)2-, -5(-0(-МНА5)-.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЇЇ є С2-Св- алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С2-
Сз-алкеніла, Со-Сз-алкініла, Сз-С4-циклоалкіла, гідрокси-С1-Сз-алкіла, -«"СНг)МАеВ, та необов'язково одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і Сі-Сз-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою, або де один атом вуглецю вказаної С2-Св-алкіленової групи утворює трьох- або чотиричленне кільце разом з двовалентною групою, до якої він приєднаний, при цьому вказана двовалентна група вибрана з -СНаСНе-, -СНеСН»СН»-, -СНгОСН»-.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЇЇ є С2-Св- алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С2-СЗ-алкеніла, С2-СЗ-алкініла, С3-С4- циклоалкіла, гідрокси-С1-С3-алкіла, -"СН2ІМебА, і/або (ії) одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і
С1-СЗ-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою, або де один атом вуглецю вказаної С2-Св-алкіленової групи утворює трьох- або чотиричленне кільце разом з двовалентною групою, до якої він приєднаний, при цьому вказана двовалентна група вибрана з -«СНаСН»е-, -СНаСНеСН»-, -СНгОСН »-.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЇЇ є С2-С4- алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, Сз-
С4-циклоалкіла, гідрокси-С1-Сз-алкила, -«СНг)МАеВ, та необов'язково одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними 60 замісниками, вибраними з галогена і Сі-Сз-алкіла,
за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЇЇ є С2-С4- алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, СЗ3-С4-циклоалкіла, гідрокси-С1-С3З-алкіла, - (СН2МКбА, і/або (і) одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена і С1-СЗ-алкіла, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЇЇ є С2-С4- алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з Сз-С4-циклоалкіла і гідроксиметила, та необов'язково одним або двома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з Сі-Сг-алкіла.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ї. є
С2-С4-алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з С3-С4-циклоалкіла і гідроксиметила, і/або (ії) одним або двома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з С1-С2- алкіла.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ї. є
С2-С4-алкіленовою групою, де вказана група необов'язково заміщена одною або двома метильними групами.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ї є С»-С4-алкіленовою групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де І є Сз-С4--алкіленовою групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де І. є групою -«СНаСНоСН»- або -«СНЕСН.СНеСНн»»-.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де І. є групою -«СНаСНеСнН»е-.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де І. є групою -«СНЄСНаСНоСН»-.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕК! являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіла-. Сз-Св-алкеніла, Сз-Св-алкініла, Сз-С7-циклоалкіла-, гетероцикліла-, феніла, гетероарила, феніл-С1-Сз-алкіла- і гетероарил-С-Сз-алкіла, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
Сі-Св-алкіла-, галоген-Сі-Сз-алкіла-, Сі-Св-алкокси-групи, Сі-Сз-фторалкокси-групи, --МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно- групи, ацетиламіно-групи, М-метил-М-ацетиламіно-групи, циклічних амінів, -ОР(-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»;
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К' являє собою групу, вибрану з С1-Св - алкіл-, Сз-С5-циклоалкіл-, феніл- і феніл-Сі-Сз-алкілгрупи, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена,
Сі-Сз-алкіла-, фтор-С1-Сго-алкіла-, С:-Сз-алкокси-групи, Сі-Сг-фторалкокси-групи, /--МН», алкіламіно-групи, диалкіламіно-групи, циклічних амінів, -«ОР(-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН».
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В' являє собою групу, вибрану з Сі-С4-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл- і фенілгрупи, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена, С1-С2- алкіла, Сі-Со-алкоксигрупи, -МН».
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е! являє собою групу, вибрану з С1-С4-алкіл-, Сз-С5-циклоалкіл- і фенілгрупи, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогена, С1-С2-
С1-Со-алкіла, Сі-Со-алкоксигрупи, -МН»е, -С(-О)ОН.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К' є 60 Сі-Сл--алкільною групою,
де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, атома фтору, С1-
Сг-алкоксигрупи, -МН».
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В! є б1-б4-алкільною групою, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, атома фтору, С1-
Сг-алкоксигрупи, -МН», -С(-О)ОН.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
В" є Сі-С4-алкільною групою,
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де 2! є Сі-Сз-алкільною групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (), де Е" є Сі-Со-алкільною групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ВЕ! є етильною групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В! є метильною групою.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (), де 2" є Сі-С4-алкільною групою, і В? є атомом водню або атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е" є Сі-С«-алкільною групою, і К2 є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е" є метильною групою, і Кг є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-Сз- алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкокси-групи.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де БК? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-С2- алкіла-, С1-Сго-алкокси-групи, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-С2-фторалкокси-групи.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
В? є атомом водню або атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К- є атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? є атомом водню, ЕЗ є атомом фтору і ВЕ" є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е" є метильною групою, КЗ: є атомом водню, ЕКЗ є атомом фтору і ЕК" є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ ї КЕ" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-фторалкокси-групи.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ ї КЕ" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сг-алкіла-, С1-Сг-алкокси-групи, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Сг-фторалкокси-групи.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ і
В" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЗ і В" незалежно один від одного є атомом водню або атомом фтору.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-Сз- алкіла-, Сі-Сз-алкокси-групи, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкокси-групи, і де К? є атомом водню або атомом фтору.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою 60 групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаноС1-Сг2-алкіла-, С1-
Сг-алкокси-групи, фтор-С1-С2-алкіла-, С1і-Со-фторалкокси-групи, і де К? є атомом водню або атомом фтору.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаноС1-Сг2-алкіла-, С1- Со-алкокси-групи, фторСі-Сг-алкіла-, С1-Со-фторалкокси-групи, і де ЕК" є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи і де В" є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ є атомом водню або атомом фтору і ЕК" є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ є атомом фтору і
В: є атомом водню.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
ВЗ є атомом водню або атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЗ є атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЗ є атомом водню.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
В" є атомом водню або атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В" є атомом фтору.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули
Ко) (І), де В" є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)А8, -0(-0)ОН88, -55-0)288, -С(-О)МА9ВУ, С1-Св- алкільної, Сз-С7-циклоалкільної, гетероциклільної, фенільної, гетероарильної групи, де вказана С:і-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сзв- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил-М- ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи;
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)Н88, -С(-0)О 8, -5(-0)288, -С(-О)МАЯВ, С1-Св- алкільної, Сз-С5-циклоалкільної, фенільної групи, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5-циклоалкільна або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, С:і-Сз-алкіла-ь. Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-С2-алкіла-, С1-Сго-фторалкоксигрупи.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0О0)МА5А", -С(-0)Н88, -5(-0)288,. С1-С4- алкільної групи, де вказана С1-С4--алкілтрупа необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається 3 галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-Сз- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0О)МА5А, -С(-О)Н88, -С(-О0)ОНВ, - 5(-0)288, С1-Са-алкільної групи, де вказана С1-С4-алкіл група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-Сз-алкоксигрупи, /---МН»е, алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА9В", -С(-0О)Н88, -С(-0О)ОН8, - бо З(-0)288, С1-С4-алкільної групи,
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-О)МАеВ", -С(-0)А8, -С(-О)ОН8, -5(-0)2Н88, Сч-
С.4-алкільної групи.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В» являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-О)МА5В, -С(-О)Н88, -С(-0)ОНВ8, -5(-0)288, Сі-
С.4-алкільної групи.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-О)МАеВ", -С(-0)88, -С(-0)О 88, -5(-0)288, метильної групи.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МАеВ, -С(-0О)Н88, -С(-0)О 8, -55-0)2Н88.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0)А8, -С(-0)ОН8, -55-0)288.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МА5В, -С(-0)88, -С(-О0)О 8.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В» являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МАеВ, -С(-0)Н88, -5(-0)2Н88.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0)А8, -5(-0)2Н88.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЕ? являє собою групу, вибрану з -С(-О)МАеВ, -С(-0О)Н88, -С(-0)ОН8, -5(5-0)2Н8, метильної групи.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко являє собою групу, вибрану з -С(-О)МАВА, -С(-0)Н88, -Б(-0)О 88, -5(-0)288.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ? являє собою групу, вибрану з -0(-0)Н88, -Б(-0)ОН8, -5(-0)2188.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ? являє собою групу, вибрану з -С(-О)МАеВ, -С(-О)Н88, -С(-О)О 8.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В» являє собою групу, вибрану з -С(-О)МАеВ, -С(-0)Н88, -5(-0)288.
Зо В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Б» являє собою групу, вибрану з -С(-0)Н88, -5(-0)288.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КК? є групою -С(-О0)О 8.
В іншому особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (), де 2: є групою -С(-О)Н8.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КК? є групою -5(-0)2ІН8.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е? є
С1-С4-алкільною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В є метильною групою.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-О)МА5В"7.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0О)МА5В".
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЕ є ціаногрупою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КК? є групою -С(-О)МАеВ".
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
Во є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ЕЗ є атомом фтору, В" є атомом водню і Е? є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Е! є метильною групою, КЗ є атомом фтору, Е" є атомом водню і ЕЕ? є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ! є метильною групою, КЗ: є атомом водню, КЗ є атомом фтору, КК" є атомом водню і ЕЕ» є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули бо (І), де К1 є метильною групою і ЕЕ? є атомом водню.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К59 і К" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С:1-Св-алкіла, Сз-С7- циклоалкіла, гетероцикліла, феніла, бензила і гетероарила, де вказана С:-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна, бензильна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіла-, Сі-Сз-алкоксигрупи, -
МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил--М-ацетиламіно-групи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-фторалкоксигрупи, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко ї
В' незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, Сі-Св-алкіла, Сз-С5- циклоалкіла, фенільної і бензильної групи, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5е-циклоалкільна, фенільна або бензильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1і-Сз-алкіла-, С1-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-Сг-алкіла-, С1-Со-фторалкоксигрупи, або
Ве Її В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ являє собою групу, вибрану з атома водню, С1-Св-алкіл-, Сз-С5-циклоалкіл-, феніл- і бензилгрупи, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5е-циклоалкільна, фенільна або бензильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіла-, С1-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-С2-алкіла-, С1-Со-фторалкоксигрупи, і де КК" є атомом водню або Сі-Сз-алкільною групою, або
Вб КЕ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де БУ являє собою групу, вибрану з атома водню, Сі-Св-алкіл- і фенільної групи, де вказана Сі-Св-алкіл- або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена,
Ко) гідроксигрупи, Сі-Сз-алкіл-, Сі-Сз-алкокси-, диалкіламіно-групи, і де В" є атомом водню або сС.-
Сз-алкілгрупой, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ являє собою групу, вибрану з атома водню, Сі-Св-алкіл- і фенілгрупи, де вказана Сі-Св-алкіл- або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз-алкіл-, Сі-Сз-алкокси-, диалкіламіно-групи, і де К" є атомом водню або Сі-
Сз-алкілгрупою.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К5 ї В", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Не і В незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, С1-Са-алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, де вказана Сі-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, Сч1-
Сг-алкіла, Сі-С2о- алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, або
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КК являє собою групу, вибрану з атома водню, С1-С4-алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, де вказана Сі-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-
Сг-алкіла, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, та де В" є атомом водню або Сі-Сз-алкільною групою, або
Ве Її В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де 5 являє собою групу, вибрану з атома водню, С1-С4-алкіла і Сз-С5-циклоалкіла, де вказана Сі-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-
Сг-алкіла, Сі-Сго-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, та де КК" є атомом водню або С1-Сз-алкільною групою. бо В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ко ї
В" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню і Сі-Са4-алкіла, де вказана С1-С4--алкілтрупа необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, Сі-Сг-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де 5 являє собою групу, вибрану з атома водню і Сі-С4-алкіла, де вказана С1-С4--алкілтрупа необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-Сг-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, та де КК" є атомом водню або С1-Сз-алкільною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Ке ї
В' незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, Сі-Са-алкіла і Сз-С5- циклоалкіла, или
Ве ї К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЄ ї
В" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню, С.і-Са-алкіла і Сз-С5- циклоалкіла.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
Ве ї В" незалежно один від одного є групою, вибраною з атома водню і Сі-Сг-алкіла.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ являє собою групу, вибрану з атома водню і Сі-Сг-алкіла, і де ЕК" є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ являє собою групу, вибрану з атома водню і Сі-Сг-алкіла.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЕ" є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де РУ є Сі-Со-алкільною групою, і В" є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де РЄ є Сі-С»-алкільною групою.
Зо В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де РУ є етильною групою, і КЕ" є атомом водню.
В іншому, особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Не є етильною групою.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КЗ являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіл-, галоген-С1-Сз-алкіл-, Сз-С7-циклоалкіл-, гетероцикліл-, феніл-, бензил- і гетероарильної групи, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН»е, алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М- метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкіла, Сі-Сз-фторалкоксигрупи.
В іншому варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де ВЗ являє собою групу, вибрану з С1і-Св-алкіл-, фтор-С1-Сз-алкіл-, Сз-С5-циклоалкіл-, феніл- і бензильної групи, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сз- алкіла, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, диалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-Сч-
Сг-алкіла, Сі-Со-фторалкоксигрупи.
У більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкіл-, фтор-С1-Сз-алкіл-, Сз-С5-циклоалкіл- і фенілгрупи, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що
БО складається з галогена, гідроксигрупи, С1-Сг-алкіла, С--Сг-алкоксигрупи, -МН».
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де 28 являє собою групу, вибрану з Сі-С4-алкіла, фтор-С1-Сз-алкіла.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де Р є
С1-С4-алкільною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де К8 є
С1-Со-алкільною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ є метильною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де КУ є (516) етильною групою.
В іншому більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де 8 є фтор-С1-Сз-алкільною групою.
В особливо більш бажаному варіанті виконання винахід стосується сполук формули (І), де
ВУ є трифторметильною групою.
Слід розуміти, що даний винахід стосується будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанта виконання даного винаходу сполук формули (І), зирга.
Зокрема, даний винахід охоплює сполуки формули (І), представлені в розділі "Приклади" даного тексту, іпіта.
Зовсім особливо бажаними є комбінації двох або більше вищеперелічених більш бажаних варіантів виконання.
Зокрема, більш бажаними об'єктами даного винаходу є сполуки: - (гас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метилі-2,3,4,5-тетрагідро-ї12Н-13,17-(азено)- 11,7-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; - 15,19-дифтор-8-Кметилсульфаніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - 15,19-дифтор-8-Кметилсульфаніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - (гас)-15,19-дифтор-8-|((метилсульфініл)метилі|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)- 12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|/|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 1; - 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|/|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 2; - 15,19-дифтор-8-Кметилсульфоніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - 14,18-дифтор-7-І((метилсульфаніл)метилі-2,З-дигідро-ТОН-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин;
Зо -.(тас)-14,18-дифтор-7-(метилсульфініл)метил|-2,3-дигідро-Т!ОН-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин; - (гас)-14,18-дифтор-7-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-2,3-дигідро-1ОН-9,5-(азено)-11,15- (метено)-1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин; - 16,20-дифтор-9-((метилсульфаніл)метилі-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; - (гтас)-16,20-дифтор-9-(метилсульфініл)метил)|-2,3,4,5-тетрагідро-ТЛ2Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; - (гас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)- 13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; - (гтас)-15,19-дифтор-8-(К5-метилсульфонімідоїлуметилі|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-12,16-(азено)- 10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|їметилУметил)оксидо- / Аб-сульфанілідені-2,2,2-трифтор- ацетамід; - (гас)-1-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-3З-етилсечовина; - (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилУуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|ацетамід; - (гтас)-8-КМ, б-диметилсульфонімідоїл)метил|-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; - (гас)-етилі(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат; - (гтас)-г-хлоретил ((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат; - (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб- сульфаніліден|іметансульфонамід; - (гас)-2-аміно-М-Ц15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, . 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|етансульфонамійд; 60 - (гас)-2-415,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб- сульфаніліденісульфамоїл)етанаміній трифторацетат; - (гтас)-2-аміноетилі(/1 5,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат; - 2-(115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)ісульфоніл)етанамін; - (115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфоніл)оцтова кислота; або їх енантіомери, діастереомери, солі, сольвати або солі сольватів.
Вищезазначені визначення груп і радикалів, деталізовані в загальному або в більш бажаних діапазонах, також застосовні до кінцевих продуктів формули (І) ії, аналогічно, до вихідних матеріалів або проміжних продуктів, необхідних в кожному конкретному випадку для отримання.
Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули (8), де К", 82, ВУ, Вії. визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, в якому сполуки формули (7) в'
І
5 2
В
0.
Е Іще ХУ м й: ото тм -
НМ З
В
Й 7
В де В", В, ВУ, В" і Її визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, вводять у взаємодію в каталізованій паладієм С-М реакції крос-сполучення, з використанням хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізо-пропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл| паладій) метил-трет-бутилефірового адукта і 2-(дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триїзопропілбіфеніла в якості каталізатора і ліганда, у присутності лужного карбонату або лужного фосфату в якості основи, в суміші Сі-Сзалкілбензену і розчинника на основі карбоксаміду, 1 в
З
2
А
-
НМ М З
М | о-ї й ді
Е в" 8 для одержання сполук формули (8) та в ході якого одержані сполуки необов'язково, якщо це доречно, за допомогою відповідних (І) розчинників і/або (ІІ) основ або кислот перетворюють на їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули (Іа), де К", 82, ВЗ, В, А і Ї визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, в ході якого сполуки формули (26)
в!
І
А
2 в!
Е І
М/о ото МН,
Же см з в! і 26 в! де К", В2, ВУ, ВУ, А і Ї визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, взаємодіють в каталізованій паладієм С-М реакції крос-сполучення, з використанням /хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4"6'-три-ізо-пропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(ІІ) метил-трет-бутилефірового адукта і 2-(дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триїзопропілбіфеніла в якості каталізатора і ліганда, у присутності лужного карбонату або лужного фосфату в якості основи, в суміші Сі-Сзалкілбензену і розчинника на основі карбоксаміду, в
А бе
НМ (в)
ХХ )
М м о-ї хх ві
Е в? (Іа) для одержання сполук формули (Іа), та в ході якого одержані сполуки необов'язково, якщо це доречно, за допомогою відповідних (І) розчинників і/або (ІІ) основ або кислот перетворюють на їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Винахід також стосується сполук формули (7), де Е", В, ВУ, В" і Ї визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, в'
І
З
2
А р
Е І с т йе5 ото тм ої -
Нм З
А
4 7 й або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід також стосується застосування сполук формули (7), де КК", 82, ВЗ, В! її. визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу,
В
З
2
В
;І
Е І су н йо ото Мої -
Нам З
В
4 7
В для одержання сполук формули (1).
Винахід також стосується сполук формули (26), де КЕ", Ве, ВЗ, ВУ, А ії Ї визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, 4 в!
І
А вг
ЕЕ А
Мох оо МН, л, см з в! і 26 в! або їх енантіомерів, діастереомерів, солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід також стосується застосування сполук формули (26), де К", 82, ВЗ, В А її. визначені як для сполуки формули (І) згідно винаходу, 1 в!
І
А ве
ЕЕ
МО оо МН,
Л, см з в! і 26 в! для одержання сполук формули (1).
Сполуки згідно винаходу демонструють цінні фармакологічний і фармакокінетичний спектри дії, які неможливо було передбачити.
Тому вони підходять для використання в якості лікарських речовин для лікування і профілактики розладів у людей і тварин.
В рамках даного винаходу термін "лікування" включає профілактику.
Фармацевтичну активність сполук згідно винаходу можна пояснити тим, що вони діють як інгібітори СОКУ. Таким чином, сполуки згідно загальної формули (І), а також їх енантіомери, діастереомери, солі, сольвати і солі сольватів, використовують в якості інгібіторів СОКУ.
Більше того, сполуки згідно винаходу демонструють особливо ефективне інгібування активності СОКУ (що проявляється низьким значенням ІСбво в тесті СОКО/Суст1).
В контексті даного винаходу значення ІСвзо по відношенню до СОКУ може бути визначено методами, описаними нижче в розділі методів. Більш бажано його визначають за Методом їа
СТест на кіназі СОКУ/Суст1"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
Порівняно з інгібіторами СОКУ, описаними в рівні техніки, сполуки згідно даного винаходу загальної формули (І) показують напрочуд високу ефективність інгібування активності СОКУ при високих концентраціях АТФ, про що свідчить низьке значення їх ІСво в тесті на кіназі
СсОрКеУ/Суст1 при високій концентрації АТФ. Таким чином, для цих сполук менша ймовірність бути витісненими з АТФ-зв'язуючої кишені кінази СОКОУ/Суст1 через високу концентрацію внутрішньоклітинного АТФ (К. Сореїапа та ін., Маїшге Кеміем5 Огид Оізсомегу 2006, 5, 730-739).
Завдяки цій властивості сполуки згідно даного винаходу особливо здатні інгібувати СОКО/Суст1 в клітинах протягом більш тривалого часу порівняно з класичними конкуруючими з АТФ інгібіторами кіназ. Це підвищує ефективність інгібітора проти пухлинних клітин в опосередкованих фармакокінетичним кліренсом концентраціях в сироватці крові, що знижуються, після дозування пацієнту або тварині.
Порівняно з відомими з рівня техніки інгібіторами СОКУ сполуки згідно даного винаходу показують напрочуд тривалий час утримання в мішені. Раніше було висунуте припущення, що час утримання в мішені є придатним прогностичним параметром для ефективності ліків, на підставі того, що аналізи іп міїго, засновані на рівновазі, неадекватно відображають ситуацію іп мімо, де концентрації ліків коливаються через процеси адсорбції, розподілу і елімінування, а концентрація цільового білка може регулюватися динамічно (Титтіпо, Р.О. апа К.А. Сореїапа,
Кезідепсе іїйте ої гесеріог- Ідапа сотріехе5 апа їй епйесії оп Біоіодіса! тТопс(оп. Віоспетівігу, 2008. 47(20): р. 5481-5492; Сореїапа, В.А., 0... Ротріїапо, апа Т.О. Меек, Огид-їтагдеї гезідепсе їте апа ії ітріїсайоп5 ог Ієай оріітігайоп. Маїшге Немівем Огид Оівсомегу, 2006. 5(9): р. 730-
Коо) 739).
Тому показник рівноважного зв'язування, Ко, або показник, що відображає функцію, ІСво, можуть не в повній мірі відображати необхідні для ефективності іп мімо умови. Якщо припустити, що молекула препарата може діяти, тільки поки він залишається зв'язаним зі своєю мішенню, то "час життя" (час утримання) комплекса ліки-ціль може слугувати більш надійним прогностичним параметром для ефективності ліків у нерівноважній системі іп мімо. Його значення для оцінки ефективності іп мімо оцінювалось і обговорювалось у ряді публікацій (Гм, Н. і Р.ЮУ. Топде, ЮОгид- їагдеї гезідепсе йте: сгйїсаї! іптоптайоп ог Ієай оріїтігайоп. Сит Оріп Спет Віої, 2010. 14(4): стр. 467-74; Маидчсеїїйп, о. і 5.3). Спатоп, І опд-Іавіїпу їагдеї Біпаїпд апа геріпаїпд аз теспапівтв ї0 ргоїопа іп мімо ага асійоп. Вг ) Рпаптасої, 2010. 161(3): стр. 488-508).
Як один із прикладів впливу часу утримання в мішені можна навести препарат тіотропій, який використовується у лікуванні ХОХЛ. Тіотропій зв'язується з мускариновими рецепторами підтипів МІ, М2 ї М3 зі співставною афінністю, але є кінетично селективним, оскільки бажаного тривалого часу утримання досягає лише з рецептором М3. Час утримання цих ліків у мішені є достатньо тривалим, щоб після вимивання з людської трахеї іп міго тіотропій підтримував інгібування холінергічної активності з періодом напіввиведення 9 годин. Це означає захист від бронхоспазмів більш ніж на б годиніп мімо (Ргісе, Ю., А. Зпапта, і ЕР. Сегавзої), Віоспетісаї ргорепіе5, рпаптасокКіпеїйс5 апа ріпаптасоїодіса! гебропбе ої Поїгорішт іп спгопіс орвігисіїме риїтопагу дізеазе раїепів. 2009; Ооуліпо, М. (2006) Ве. 9. Рпагтасої. 148, 927-937).
Іншим прикладом є лапатиніб (Тайкерб). Було виявлено, що тривалий час утримання лапатиніба в мішені, виявлений в реакції з очищеним внутрішньоклітинним доменом фермента, корелює з спостереженим продовженим інгібуванням сигналу в пухлинних клітинах, за результатами вимірювань фосфорилювання тирозину в рецепторі. Згодом було зроблено висновок, що повільна кінетика зв'язування може надати можливість підвищеного інгібування сигнала в пухлині, що призводить до більшого потенційного впливу на темпи росту пухлини або ефективність спільного дозування з іншими хіміотерапевтичними агентами. (УМоса та ін. (2004)
Сапсег Вез. 64: 6652-6659; І аскеу (2006) Ситепі Торісв іп Медісіпа! Спетівігу, 2006, Мої. 6, Мо. 5)
В контексті даного винаходу значення ІСво по відношенню до СОКУ при високих концентраціях АТФ може бути визначене методами, описаними нижче в розділі "Методи". Більш бо бажано його визначають за Методом 15 ("Тест на кіназі СОКО/Суст1 при високих концентраціях
Зо
АТФ"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
В контексті даного винаходу час утримання в мішені інгібіторів СОКУ згідно даного винаходу може бути визначений методами, описаними нижче в розділі "Методи". Більш бажано його визначають за Методом 8 ("Поверхневий плазмонний резонанс РТЕЕБ"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
Крім того, сполуки формули (І) згідно даного винаходу неочікувано демонструють покращену антипроліферативну активність в пухлинних клітинних лініях, таких як НеГа, НеГа-МатТи-АОН,
МСІ-Н460, 001145, Сасо-2, В16Е10, А2780 або МОЇ М-13, порівняно з відомими з рівня техніки інгібіторами кінази СОКО.
В контексті даного винаходу антипроліферативну активність в пухлинних клітинних лініях, таких як НеГа, Не а-Мати-АОА, МСІ-Н460, 00145, Сасо-2, ВІ16Е10, А2780 або МОЇ М-13 більш бажано визначають за Методом З ("Дослідженя проліферації"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
Крім того, сполуки за даним винаходом формули (І) характеризуються покращеними фармакокінетичними властивостями, такими як покращена метаболічна стабільність в гепатоцитах щурів, порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Крім того, сполуки за даним винаходом формули (І) характеризуються покращеними фармакокінетичними властивостями, такими як покращений період напіввиведення у щурів при введенні іп мімо, порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
В контексті даного винаходу метаболічну стабільність в гепатоцитах щурів більш бажано визначають за Методом 6 ("Дослідження метаболічної стабільності в гепатоцитах щурів іп міїго"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
В контексті даного винаходу період напіввиведення у щурів при введенні іп мімо більш бажано визначають за Методом 7 ("Іп мімо фармакокінетика у щурів"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
Крім того, сполуки за даним винаходом формули (І) характеризуються покращеними додатковими фармакокінетичними властивостями, такими як підвищена видима проникність
Сабо-2 (Рарр А-В) через моношари клітин СаСо-2, порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
Зо Крім того, сполуки за даним винаходом формули (І) характеризуються покращеними додатковими фармакокінетичними властивостями, такими як понижений коефіцієнт ефлюксу (коефіцієнт ефлюксу - Рарр В-А / Рарр А-В) з базальної камери в апікальну через моношари клітин Сасо-2, порівняно із відомими з рівня техніки сполуками.
В контексті даного винаходу значення видимої проникності Сасо-2 з базальної камери в апікальну (Рарр А-В) або коефіцієнт ефлюксу (як співвідношення ((Рарр В-А) / (Рарр А-В)) більш бажано визначають за Методом 5 ("Аналіз проникнення через Сасо-2"), описаним нижче в розділі "Матеріали і методи".
Також об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) згідно винаходу для лікування і/або профілактики розладів, більш бажано розладів, пов'язаних з або опосередкованих активністю СОКУ, зокрема гіперпроліферативних розладів, вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань, ще більш бажано гіперпроліферативних розладів.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані для інгібування активності або експресії
СОКУ.
Отже, очікується, що сполуки формули (І) будуть мати цінність як терапевтичні агенти.
Відповідно, в іншому варіанті виконання даний винахід забезпечує спосіб лікування розладів, пов'язаних з або опосередкованих активністю СОКО, у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки формули (І), як вона визначена вище. В деяких варіантах виконання розлади, пов'язані з активністю СОКУ, є гіперпролірфреративними розладами, вірусними інфекційними захворюваннями і/або серцево- судинними захворюваннями, ще більш бажано гіперпроліфреративними розладами, особливо раком.
Термін "виліковування" або "лікування" в цьому документі використовується у звичайному значенні, напр., ведення суб'єкта або доглядання суб'єкта з метою боротьби з, полегшення, зменшення, зняття, покращення стану хвороби або розладу, такого як карцинома.
Термін "суб'єкт" або "пацієнт" включає організми, що здатні страждати на проліферативний клітинний розлад або розлад, пов'язаний зі зниженою або недостатньою запрограмованою загибеллю клітин (апоптозом), або яким введення сполуки згідно винаходу могло б принести іншу користь, такі як люди і тварини, що не відносяться до людей. Більш бажано в поняття 60 людей включені людські пацієнти, що страждають або схильні до страждання на проліферативний клітинний розлад або асоційований стан, як описано тут і далі. Термін "тварини, що не відносяться до людей" включає хребетних тварин, напр., ссавців, таких як примати, що не відносяться до людей, вівці, корови, собаки, коти і гризуни, напр., миші, а також не-ссавців, таких як кури, земноводні, рептилії та ін.
Термін "розлади, пов'язані з або опосередковані СОКУ" включає захворювання, пов'язані з або такі, що передбачають активність СОКУ, наприклад, гіперактивність СОКУ, і стани, що супроводжують ці захворювання. Приклади "розладів, пов'язаних з або опосередкованих СОКУ" включають розлади, що виникають в результаті підвищення активності СОКУ через мутації в генах, які регулюють активність СОКО, таких як ГАКР7, НЕХІМ1/2 або 75К мяРНК, або розлади, щовиникають в результаті підвищення активності СОКУ через активацію комплекса СОКО/циклін
Т/РНК-полімераза ІІ вірусними білками, такими як НІМ-ТАТ або НТІМ-ТАХ, або ж розлади, що виникають в результаті підвищення активності СОКУ через активацію мітогенних сигнальних шляхів.
Термін "тіперактивність СОКУ" позначає підвищену ферментативну активність СОКУ порівняно з такою в нормальних здорових клітинах, або ж він позначає підвищену активність
СОКУ, що призводить до небажаної проліферації клітин, або до зниженої або недостатньої запрограмованої загибелі клітин (апоптозу), або ж мутації, що призводять до конститутивної активації СОКУ.
Термін "гіперпроліферативний розлад" включає розлади, що включають небажану або неконтрольовану проліферацію клітини, а також розлади, що включають знижену або недостатню запрограмовану загибель клітин (апоптоз). Сполуки згідно даного винаходу можуть бути використані для попередження, інгібування, блокування, зменшення, зниження, контролювання і т.д. проліферації клітин і/або поділу клітин, і/або викликати апоптоз. Цей спосіб включає введення суб'єкту, що цього потребує, включаючи ссавця, включаючи людину, такої кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, гідрата або сольвата, яка є ефективною для лікування або попередженя розладу.
Гіперпроліферативні розлади в контексті цього винаходу включають, але не обмежені ними, напр., псоріаз, келоїди та інші гіперплазії, що вражають шкіру, ендометріоз, розлади скелетної системи, ангіогенні або проліферативні розлади, що торкаються кровоносних судин, легеневу
Зо гіпертензію, фіброзні розлади, проліферативні розлади мезангіальних клітин, поліпи товстої кишки, полікістозну хворобу нирок, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ) і солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракта, сечовивідних шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитовидної залози, паращитовидних залоз і їх віддалені метастази. Подібні розлади також включають лімфоми, саркоми і лейкози.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежені ними, інвазивну протокову карциному, інвазивну лобулярну карциному, протокову карциному іп 5йи і лобулярну карциному іп 5йм, а також карциному молочної залози собак і кицьок.
Приклади раку дихальних шляхів включають, але не обмежені ними, дрібноклітинну і недрібноклітинну карциному легені, а також бронхіальну аденому, плевролегеневу бластому і мезотеліому.
Приклади раку мозку включають, але не обмежені ними, гліому стовбура мозку і гіпоталамуса, астроцитому мозочка і головного мозку, гліобластому, медулобластому, епендімому, а також нейроектодермальну пухлину і пухлину шишкоподібного тіла.
Пухлини чоловічих статевих органів включають, але не обмежені ними, рак простати і яєчок.
Пухлини жіночих статевих органів включають, але не обмежені ними, рак ендометрію, шийки матки, яєчників, піхви і вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, але не обмежені ними, рак заднього проходу, товстої кишки, товстої і прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, тонкого кишечника, слинної залози, аденокарциному анальних залоз і пухлини мастоцитів.
Пухлини сечовивідних шляхів включають, але не обмежені ними, рак сечового міхура, статевого члена, нирок, ниркової миски, сечоводу, уретри, а також спадковий і спорадичний папілярний рак нирок.
Види раку очей включають, але не обмежені ними, внутрішньоочну меланому і ретинобластому.
Приклади рака печінки включають, але не обмежені ними, печінковоклітинну карциному (карциноми клітин печінки з або без фіброламелярного варіанту), холангіокарциному (карцинома внутрішньопечінкових жовчних протоків) і змішану печінковоклітинну бо холангіокарциному.
Види раку шкіри включають, але не обмежуються ними, плоскоклітинну карциному, саркому
Капоші, злоякісну меланому, рак шкіри з клітин Меркеля, немеланомний рак шкіри і пухлини мастоцитів.
Види раку голови і шиї включають, але не обмежені ними, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, рак губ і порожнини рота, плоскоклітинний рак і меланому рота.
Лімфоми включають, але не обмежені ними, СНІД-асоційовану лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому бБеркітта, хворобу Ходжкіна і лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежені ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому, рабдоміосаркому, злоякісний гістіоцитоз, фібросаркому, гемангіосаркому, гемангіоперицитому і лейоміосаркому.
Лейкози включають, але не обмежені ними, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз і волосатоклітинний лейкоз.
Фіброзні проліферативні розлади, тобто порушення формування позаклітинного матриксу, які можна лікувати за допомогою сполук і способів за даним винаходом, включають фіброз легенів, атеросклероз, рестеноз, цироз печінки і проліферативні розлади мезангіальних клітин, в тому числі ниркові захворювання, такі як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата і гломерулопатії.
Інші стану у людей або інших ссавців, які можна лікувати шляхом введення сполуки згідно даного винаходу, включають ріст пухлини, ретинопатію, в тому числі діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки, ретинопатію недоношених і вікову макулярну дегенерацію, ревматоїдний артрит, псоріаз і бульозні розлади, асоційовані з утворенням субепідермальних пухирів, включаючи бульозний пемфігоїд, багатоформну еритему і герпетиформний дерматит.
Сполуки даного винаходу можуть також використовуватися для профілактики і лікування захворювань дихальних шляхів і легенів, захворювань шлунково-кишкового тракту, а також захворювань сечового міхура і жовчних проток.
Вищезазначені порушення були добре вивчені у людей, але також існують з аналогічною етіологією і у інших тварин, включаючи ссавців, і їх можна лікувати за допомогою введення фармацевтичних композицій за даним винаходом.
Ще в одному аспекті винаходу сполуки відповідно до винаходу використовують у способі профілактики і/або лікування інфекційних захворювань, зокрема вірусних інфекційних захворювань. Вірусні інфекційні захворювання, в тому числі опортуністичні хвороби, викликаються ретровірусами, гепаднавірусами, герпесвірусами, флавівірусами і/або аденовірусами. В подальшому більш бажаному варіанті виконання цього способу ретровіруси вибрані з лентівірусів або онкоретровірусів, де лентівірус вибраний з групи, що включає: ВІЛ-1,
ВІЛ-2, ГРІМ (вірус імунодефіциту котів), ВІМ (вірус імунодефіциту ВРХ), ІМ (вірус імунодефіциту мавп), ЗНІМ (вірус імунодефіциту мавп-людини), САЕМ (вірус артриту-енцефаліту кіз та овець),
МММУ (вірус вісна-маєді) або ЕІАМ (вірус інфекційної анемії у коней), більш бажано ВІЛ-1 або ВІЛ- 2, і де онкоретровірус вибраний з групи, що включає: ТЛВЛ-ЇІ, ТЛВЛ-ЇЇ або ВІ М (вірус лейкозу
ВРХ). В подальшому більш бажаному варіанті виконання цього способу гепаднавірус вибраний з НВМ (вірус гепатиту В), О5НМ (вірус гепатиту ховрахів) або М/НМ (вірус гепатиту бабаків), більш бажано НВУ, герпесвірус вибраний з групи, що включає: ВПГ І, ВПГ ІІ, ВЕБ, МАМ (вірус варіцелла-зостер), ЦМВ або ГВЛ-8, більш бажано ЦМВ, і флавівірус вибраний з НСМ (вірус гепатиту С), лихоманки Західного Нілу або жовтої лихоманки.
Сполуки згідно загальної формули (І) також придатні для профілактики і/або лікування серцево-судинних захворювань, таких як гіпертрофія серця, вроджений порок серця у дорослих, аневризма, стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, стенокардія, ангіоневротичний набряк, стеноз аортального клапана, аневризма аорти, аритмія, аритмогенна дисплазія правого шлуночка, артеріосклероз, артеріовенозні мальформації, фібриляція передсердь, синдром
Бехчета, брадикардія, тампонада серця, кардіомегалія, застійна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, рестриктивна кардіоміопатія, профілактика серцево-судинних захворювань, стеноз сонної артерії, крововиливи в мозок, синдром Черджа-Стросс, діабет, аномалія
Ебштейна, комплекс Ейзенменгера, холестеринова емболія, бактеріальний ендокардит, фіброзно-м'язова дисплазія, вроджені вади серця, захворювання серця, застійна серцева недостатність, захворювання серцевих клапанів, серцевий напад, епідуральна гематома, гематома, субдуральна, хвороба Гіппеля-Ліндау, гіперемія, гіпертонія, легенева гіпертензія, гіпертрофічне зростання, гіпертрофія лівого шлуночка, гіпертрофія правого шлуночка, синдром 60 гіпоплазії лівих відділів серця, гіпотонія, кульгавість, ішемічна хвороба серця, синдром Кліппеля-
Треноне-Вебера, синдром Валленберга, синдром подовженого інтервалу ОТ, пролапс мітрального клапана, хвороба мойя-мойя, синдром шкірно-слизових лімфовузлів, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, міокардит, перикардит, захворювання периферичних судин, флебіт, вузликовий поліартеріїт, атрезія легеневої артерії хвороба Рейно, рестеноз, синдром
Снеддона, стеноз, синдром верхньої порожнистої вени, синдром Х, тахікардія, синдром Такаясу, спадкова геморагічна телеангіектазія, телеангіектазія, скроневий артеріїт, тетрада Фалло, облітеруючий тромбангіїт, тромбоз, тромбоемболія, атрезія тристулкового клапана, варикозне розширення вен, судинні захворювання, васкуліт, спазм судин, фібриляція шлуночків, синдром Вільямса, захворювання периферичних судин, варикозне розширення вен і виразки на ногах, тромбоз глибоких вен, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.
Перевагу віддають гіпертрофії серця, вродженим вадам серця у дорослих, аневризмам, стенокардії, грудній жабі, аритміям, профілактиці серцево-судинних захворювань, кардіоміопатії, застійній серцевій недостатності, інфаркту міокарда, легеневій гіпертензії, гіпертрофічному росту, рестенозу, стенозу, тромбозу і артеріосклерозу.
Також об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) згідно винаходу як лікарського засобу.
Також об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) згідно винаходу для лікування і/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище.
Більш бажаним об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули (І) згідно винаходу для лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцдином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Також об'єктом даного винаходу є сполуки згідно винаходу для застосування як лікарського засобу.
Також об'єктом даного винаходу є сполуки згідно винаходу для лікування і/або профілактики розладів, згаданих вище.
Більш бажаним об'єктом винаходу є сполуки згідно винаходу для лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцином простати людини, карцдином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Також об'єктом даного винаходу є сполуки згідно винаходу для застосування у способі лікування і/або профілактики розладів, згаданих вище.
Більш бажаним об'єктом винаходу є сполуки згідно винаходу для застосування у способі лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Також об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно винаходу у виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище.
Більш бажаним об'єктом винаходу є застосування сполук згідно винаходу у виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон- незалежних карцином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування і/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище, з використанням ефективної кількості сполук згідно винаходу.
Більш бажаним об'єктом винаходу є спосіб лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів, з використанням ефективної кількості сполук згідно винаходу. бо В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичних комбінацій, що включають сполуку загальної формули (І) згідно винаходу в поєднанні принаймні з однією або більше додатковою діючою речовиною.
Термін "фармацевтична комбінація" тут і далі означає поєднання принаймні однієї сполуки загальної формули (І) згідно винаходу в якості діючої речовини разом з принаймні однією або більше додатковою діючою речовиною, з або без подальших інгредієнтів, носіїв, розріджувачів і/або розчинників.
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають сполуку загальної формули (І) згідно винаходу в поєднанні з інертною, нетоксичною, фармацевтично придатною допоміжною речовиною.
Термін "фармацевтична композиція" тут і далі стосується галенового препарата принаймні одного фармацевтично активного агента разом з принаймні одним подальшим інгредієнтом, носієм, розріджувачем і/або розчинником.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування фармацевтичних комбінацій і/або фармацевтичних композицій згідно винаходу для лікування і/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування фармацевтичних комбінацій і/або фармацевтичних композицій згідно винаходу для лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних комбінацій і/або фармацевтичних композицій згідно винаходу для лікування і/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних комбінацій і/або фармацевтичних композицій згідно винаходу для лікування і/або профілактики карцином легенів, особливо недрібноклітинних карцином легенів, карцином передміхурової залози, особливо гормон-незалежних карцином простати людини, карцином шийки матки, в тому числі
Зо карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів, особливо гострих мієлоїдних лейкозів.
Сполуки формули (І) можуть бути введені в якості єдиного фармацевтичного агента або в поєднанні з одним або більше додаткових терапевтичних агентів, якщо комбінація не викликає неприйнятних несприятливих ефектів. Така фармацевтична комбінація включає введення єдиного складу фармацевтичного препарату, що містить сполуку формули (І) і один або більше додаткових терапевтичних агентів, так само як і введення сполуки формули (І) і кожного додаткового терапевтичного агента в його власному окремому складі фармацевтичного препарату. Наприклад, сполука формули (І) і терапевтичний агент можуть бути введені пацієнту разом в одній пероральній лікарській композиції, такій як таблетка або капсула, або ж кожен агент може бути введений у складі окремого препарату.
У разі використання окремих складів препаратів сполука формули (І) і один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути введені в по суті той же самий час (напр., одночасно) або окремо з перервами (напр., послідовно).
Зокрема, сполуки даного винаходу можуть бути використані в комбінованій або окремій комбінації з іншими протипухлинними агентами, такими як алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні агенти рослинного походження, агенти гормональної терапії, інгібітори топоізомерази, похідні камптотецину, інгібітори кіназ, таргетні препарати, антитіла, інтерферони та / або модифікатори біологічної відповіді, анти-ангіогенні сполуки та інші протипухлинні препарати. У зв'язку з цим нижче наводиться не обмежуючий перелік прикладів вторинних агентів, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками за даним винаходом: - Алкілуючі агенти включають, але не обмежуються ними, М-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепу, ранімустин, німустин, темозоломід, альтретамін, апазіквон, бросталіцин, бендамустин, кармустин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, мафосфамід, бендамустину мітолактол; платина-координовані алкілуючі сполуки включають, але не обмежуються ними, цисплатин, карбоплатин, ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксаліплатин і сатраплатин; - Антиметаболіти включають, але не обмежуються ними, метотрексат, б-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, окремо або в комбінації з лейковорином, тегафуром, 60 доксифлуридином, кармофуром, цитарабіном, цитарабін окфосфатом, еноцитабіном,
гемцитабіном, флударабіном, 5-азацитидином, капецитабіном, кладрибіном, клофарабіном, децитабіном, ефлорнітином, етинілцитидином, цитозин арабінозидом, гідроксисечовиною, мелфаланом, неларабіном, нолатрекседом, окфосфітом, динатрію пеметрекседом, пентостатином, пелітрексолом, ралтітрекседом, тріапіном, триметрексатом, відарабіном, вінкристином і вінорелбіном; - Агенти гормональної терапії включають, але не обмежуються ними, екземестан, люпрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, інгібітори 11-бета- гідроксістероїддегідрогенази 1, інгібітори 17-альфа-гідроксилази/17,20-ліази, такі як абіратерону ацетат, інгібітори 5 -альфа-редуктази, такі як фінастерид і епрістерид, антиестрогени, такі як тамоксифену цитрат і фульвестрант, трелстар, тореміфен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол, антиандрогени, такі як бікалютамід, флутамід, міфепристон, нілютамід, касодекс, а також антипрогестерони, та їх комбінації; - Протипухлинні речовини рослинного походження включають, напр., вибрані з інгібіторів мітозу, наприклад, епотилонів, таких як сагопілон, іксабепілон і епотилон В, вінбластин, вінфлунін, доцетаксел і паклітаксел; - Цитотоксичні агенти, що інгібують топоізомеразу, включають, але не обмежуються ними, акларубіцин, доксорубіцин, амонафід, белотекан, камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, 9- амінокамптотецин, дифломотекан, іринотекан, топотекан, едотекарин, епімбіцин, етопозид, ексатекан, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, пірамбіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, тафлупозид і їх комбінації; - Імунологічні препарати включають інтерферони, такі як інтерферон альфа, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, інтерферон бета, інтерферон гамма-1а і інтерферон гамма-пі, а також інші імуностимулюючі агенти, такі як 119-112 ї інші похідні ІЇ2, філграстим, лентінан, сізофілан, ТераЦис, убенімекс, алдеслейкін, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазін, даклізумаб, денілейкін, гемтузумаб, озогаміцин, ібрітумомаб, іміквімод, ленограстім, лентінан, меланомна вакцина (Согіха), молграмостим, сарграмостим, тазонермін, теклейкін, тималазин, тозітумомаб, вімлізин, епратузумаб, мітумомаб, ореговомаб, пемтумомаб і Провендж; меланомна вакцина
Мега! - Модифікатори біологічної відповіді є агентами, які змінюють захисні механізми живих організмів або біологічні відповіді, такі як виживання, зростання і диференціювання клітин тканини, з метою спрямувати їх до володіння протипухлинною активністю; такі агенти включають, напр., крестин, лентінан, сізофіран, піцибаніл, РгомМипе і убенімекс; - Анти-ангіогенні сполуки включають, але не обмежуються ними, ацитретин, афліберцепт, ангіостатин, аплідин, асентар, аксітиніб, рецентин, бевацизумаб, бріваніб аланітат, циленгітид, комбретастатин, ЮОАБТ, ендостатин, фенретинід, галофугінон, пазопаніб, Ранібізумаб, ребімастат, ремоваб, ревлімід, сорафеніб, ваталаніб, скваламін, сунітиніб, телатиніб, талідомід, україн і вітаксин; - Антитіла включають, але не обмежені ними, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тицилімумаб, іпілімумаб, луміліксімаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб і алемтузумаб; - інгібітори МЕСЕ, такі як, напр., сорафеніб, СА5Т, бевацизумаб, сунітиніб, рецентин, акситиніб, афліберцепт, телатиніб, бріваніб аланітат, ваталаніб, пазопаніб і ранібізумаб; РаїІадіа - інгібітори ЕСЕК (НЕКТ), такі як, напр., цетуксимаб, панітумумаб, вектибікс, гефітиніб, ерлотиніб і зактима; - інгібітори НЕК, такі як, напр., лапатиніб, трастузумаб і пертузумаб; - інгібітори ттоР, такі як, напр., темзіролімус, сіролімус/рапаміцин і еверолімус; - інгібітори с-Меї; - інгібітори РІЗК і АКТ; - інгібітори СОК, такі як росковітин і флавопіридол; - інгібітори контрольних точок збирання веретена подіду і таргетні антимітотичні агенти, такі як інгібітори РІК, інгібітори Аєцгога (напр., гесперадин), інгібітори кіназ контрольних точок і інгібітори КОР; - інгібітори НОАС, такі як, напр., панобіностат, вориностат, М5275, беліностат і І ВН589; - інгібітори НБРОО і НЗР 70; - інгібітори протеасоми, такі як бортезоміб і карфілзоміб; - інгібітори серин/греонінових кіназ, включно з інгібіторами МЕК (такі, як напр. КОЕА 119) і інгібітори Каї, такі як сорафеніб; - інгібітори фарнезілтрансферази, такі як, напр., тіпіфарніб; - інгібітори тирозинкінази, включаючи, напр., дасатиніб, нілотиніб, ЮОАБ5Т, босутиніб, 60 сорафеніб, бевацизумаб, сунітиніб, А2О2171, акситиніб, афліберцепт, телатиніб, іматиніб
Зб мезилат, бріваніб аланінат, пазопаніб, ранібізумаб, ваталаніб, цетуксимаб, панітумумаб, вектибікс, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, трастузумаб, пертузумаб і інгібітори с-Кії; РаїЇІадіа, масітиніб - Агоністи рецепторів вітаміну 0; - інгібітори белка Всі-2, такі як обатоклакс, облімерсен натрію і госсіпол; - антагоністи рецептора кластера диференціювання 20, такі як, напр., ритуксимаб; - інгібітори рибонуклеотидредуктази, такі як, напр., гемцитабін; - агоністи рецептора 1 спорідненого до некрозу пухлини ліганда, що індукує апоптоз, такі як, напр., мапатумумаб; - антагоністи рецептора 5-гідрокситриптаміна, такі як, напр., гЕМ598, ксаліпрод, палоносетрону гідрохлорид, гранісетрон, зіндол і АВ-1001; - інгібітори інтегринів, що включають інгібітори а-5-бета-1-інтегрину, такі як, напр., Е7820,
УМ 6425, волоциксимаб і ендостатин; - антагоністи андрогенового рецептора, що включають, напр., нандролон деканоат, флюоксиместерон, Андроїд, Рго5і-аїйй), андромустин, бікалутамід, флутамід, апоципротерон, апофлутамід, хлормадінону ацетат, андрокур, табі, ципротерону ацетат і нілутамід; - інгібітори ароматази, такі як, напр., анастрозол, летрозол, тестолактон, ексеместан, аміноглютетімід і форместан; - інгібітори матриксної металопротеїнази; - інші протипухлинні агенти, що включають, напр., алітретіноїн, ампліген, атрасентан бексаротен, бортезоміб, бозентан, кальцитріол, ексизулінд, фотемустин, ібандронову кислоту, мілтефозин, мітоксантрон, І-аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, велкад, нітрат галію, канфосфамід, даринапарзин і третиноїн.
Сполуки згідно даного винаходу можуть також використовуватися в лікуванні раку в поєднанні з радіаційною терапією і/або хірургічним втручанням.
Як правило, використання цитотоксичних і/або цитостатичних агентів в комбінації зі сполукою або композицією за даним винаходом слугуватиме: (1) отриманню найкращої ефективності у зменшенні росту пухлини чи навіть ліквідації
Зо пухлини в порівнянні з уведенням кожного агента самостійно, (2) наданню можливості вводити менші кількості хіміотерапевтичних агентів, (3) наданню можливості хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом, з меншою кількістю згубних фармакологічних ускладнень, ніж спостерігається при хіміотерапії самостійним агентом і деяких інших комбінованих терапіях, (4) наданню можливості лікування більш широкого спектру різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високої частоти відповіді у пацієнтів, що одержують лікування, (б) забезпеченню більш тривалого часу виживання у пацієнтів, що одержують лікування, порівняно зі стандартними схемами хіміотерапевтичного лікування, (7) наданню більшого часу прогресування пухлини, і/або (8) отриманню принаймні настільки ж хороших результатів по ефективності і переносимості, як і у використовуваних самостійно агентів, порівняно з відомими випадками, де інші комбінації протиракових агентів дають антагоністичний ефект.
Крім того, сполуки формули (І) можуть використовуватися, самі по собі або в композиціях, в дослідженнях і діагностиці, або як аналітичні еталонні стандарти тощо, як добре відомо в даній галузі.
Сполуки згідно винаходу можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї мети вони можуть бути введені придатним способом, таким як, наприклад, оральний, парентеральний, інгаляційний, назальний, сублінгвальний, лінгвальний, трансбуккальний, ректальний, дермальний, трансдермальний, кон'юнктивальний або вушний шлях, або як імплантат або стент.
Для цих шляхів введення сполуки згідно винаходу можна вводити в потрібних формах застосування.
Для орального застосування підходять форми застосування, що функціонують відповідно до рівня техніки і доставляють сполуки згідно винаходу швидко і/або в модифікованій формі, які містять сполуки згідно винаходу в кристалічній і/або аморфній і/або розчиненій формі, такій як, наприклад, таблетки (непокриті або покриті таблетки, наприклад, зі стійкими до дії шлункового соку або повільно розчинними або нерозчинними оболонками, які контролюють вивільнення сполуки згідно винаходу), таблетки або плівки/облатки, що швидко розпадаються в ротовій бо порожнині, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже,
грануляти, гранули, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне застосування може мати місце при обході стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньокардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або зі включенням абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, через шкіру або внутрішньочеревно). Для парентерального застосування в якості форм застосування підходять в тому числі препарати для ін'єкцій і вливань в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших шляхів введення підходять, наприклад, інгаляційні лікарські форми (в тому числі порошкові інгалятори, розпилювачі), краплі/розчини/спреї для носа, таблетки, що застосовуються на язик, під язик або трансбуккально, плівки/облатки або капсули, супозиторії, препарати для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані мікстури), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Сполуки згідно винаходу можна переводити у вказані форми застосування. Це можна здійснювати відомим способом шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин відносяться в тому числі носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочуючі речовини (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і натуральні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, як, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що поліпшують смак і/або запах.
Крім того, об'єктом запропонованого винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну сполуку згідно винаходу, як правило, разом з однією або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для вищезазначених цілей.
Коли сполуки даного винаходу вводять в якості лікарського засобу людям або тваринам, то вони можуть бути введені рег хе або як фармацевтична композиція, що містить, наприклад, від 0,1 95 до 99,5 95 (більш бажано від 0,5 95 до 90 95) діючої речовини в комбінації з однією або
Зо декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Незалежно від обраного шляху введення, сполуки згідно винаходу загальної формули (І) іМабо фармацевтичні композиції за даним винаходом виготовляють в фармацевтично прийнятних лікарських формах за допомогою звичайних способів, відомих фахівцеві в даній галузі.
Фактичні дозування і перебіг у часі введення діючих речовин в фармацевтичних композиціях за винаходом можуть відрізнятися з метою отримання кількості діючої речовини, що є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді у конкретного пацієнта, не будучи при цьому для нього токсичною.
Матеріали і методи:
Виражені у відсотках дані в наступних тестах і прикладах є відсотковим вмістом за масою, якщо не вказано інше; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, ступені розбавлення і дані щодо концентрації розчинів рідина/рідина в кожному випадку засновані на об'ємі.
Приклади тестували у вибраних біологічних дослідженнях один або більше раз. У разі тестування більш ніж один раз, дані представлені або як середні значення, або як медіанні значення, де "- середнє значення, що також називається середнє арифметичне значення, являє собою суму отриманих значень, поділену на кількість тестувань, і " медіанне значення являє собою середнє число в групі значень, розташованих за зростанням або за спаданням. Якщо кількість значень в наборі даних є непарною, то медіана - це середнє значення. Якщо кількість значень в наборі даних є парною, то медіана - це середнє арифметичне двох середніх значень.
Приклади синтезували один або більше раз. У разі більш ніж одного синтезу дані біологічних аналізів є середніми або медіанними значеннями, обчисленими з використанням наборів даних, отриманих при тестуванні однієї або більше експериментальних партій.
Фармакологічні властивості сполук іп міго можуть бути визначені наступними аналізами і методами.
Варте уваги те, що в описаних нижче тестах на СОКУ роздільна здатність обмежена концентраціями фермента, нижня межа для ІСво складає близько 1-2 нМ в тесті на СОКУ при бо високій концентрації АТФ і 2-4 нМ в тесті на СОК при низькій концентрації АТФ. Для сполук, чия
ІСво знаходиться в цьому діапазоні, істинна афінність до СОКУ і, отже, селективність за СОКУ над СОК2 може бути ще вищою, тобто для цих сполук фактори селективності, розраховані в колонках 4 і 7 Таблиці 2 іпіта, є мінімальними значеннями, вони можуть бути і вищими. 1а. Тест на кіназі СОКУВ/Суст1:
Активність інгібування СОКО/Суст! сполуками за даним винаходом кількісно оцінювали, використовуючи тест ТК-ЕКЕТ на СОКО/Суст1, як описано в наступних абзацах:
Рекомбінантні повнорозмірні Ніб-мічені людські СОКУ ї Суст1, експресовані в клітинах комах і очищені Мі-МТА афінною хроматографією, придбавали у Іпмігодеп (номер каталогу РУ4131). В якості субстрату для кіназної реакції використовували біотинільований пептид біотин- Пав-
МІ5РІ КОРУКІЗЕС (С-кінець в амідній формі), який можна придбати, напр., у компанії ЧЕКІМІ
Рерііде Тесппоїодіє5 (Берлін, Німеччина).
Для тесту 50 нл концентрованого в 100 разів розчину тестованої сполуки в ДМСО закапували в чорні малооб'ємні мікротитрувальні планшети на 384 лунки (Сгеіпег Віо-Опе,
Фрікенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину СОКОУ/Суст1 у водному буфері для аналізу
БО мМ трис/НСЇІ рн 8,0, 10 мМ Мас», 1,0 мм дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію ортованадату, 0,01 95 (об./06.) Мопідеї-Р40 (5ідта)| і інкубували суміш протягом 15 хвилин при 22" С, щоб зробити можливим попереднє зв'язування тестованих сполук з ферментом до початку кіназної реакції.
Потім починали кіназну реакцію шляхом додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16,7 мкМ -» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 10 мкМ) і субстрату (1,67
МКМ -2» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 1 мкМ) в буфері для аналізу, і отриману суміш інкубували протягом часу реакції 25 хвилин при температурі 2276.
Концентрацію СОКУ/Суст1 коригували залежно від активності фермента і вибирали так, щоб одержати результати в лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились в діапазоні 1 мкг/мл. Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину проявних реагентів ТК-ЕНЕТ (0,2
МКМ стрептавідин-ХІ 665 |Сіббіо Віоаззауз5, Содоїеї, Франція) і 1 нМ анти-АВ(рзег807/роег811)- антитіло від ВО РПпагтіпдеп |Ж 5583891 і 1,ж2 нМ ГАМСЕ ЕО-М/1024 мічене мьішиное антитіло ДО
ІРекіп-ЕІтег, Мо продукту АБОО77Ї) в водному ЕДТА-розчині (100 мМ ЕДТА, 0,2 95 (мас./об.) альбуміну бичачого сироваткового в 100 мМ НЕРЕЗ рн 7,5).
Отриману суміш інкубували 1 год. при 22 "С, щоб зробити можливим утворення комплексу
Зо між фосфорильованим біотинільованим пептидом і проявними реагентами. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали вимірюванням резонансного переносу енергії від Еи- хелата до стрептавідину-ХІ. Отже, емісію флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в НТКР-рідері, наприклад, Кибувхіаг (ВМО І аріесппоЇодієх, Оффенбург,
Німеччина) або Міеулих (РегКкіп-ЕІтег). Коефіцієнт емісій при 665 нм і при 622 нм приймали за одиницю вимірювання кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - 0 95 інгібування, всі решта компонентів тесту, але без фермента - 10095 інгібування). Зазвичай тестовані сполуки тестували на тому ж мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9
МКМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ і 0,1 нМ, серію розведень готували окремо до тесту на рівні концентрованих в 100 разів розчинів у ДМСО, послідовними розведеннями 1:3.4) з повторюваними значеннями для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували з чотирма параметрами згладжування, використовуючи власне програмне забезпечення. 16. Тест на кіназі СОКУ/Суст1 при високій концентрації АТФ
Активність інгібування СОКУ/Суст! сполуками за даним винаходом при високих концентраціях АТФ після преінкубування фермента і тестованих сполук кількісно оцінювали, використовуючи тест ТК-ЕКЕТ на СОКО/Суст1, як описано в наступних абзацах:
Рекомбінантні повнорозмірні Ніб-мічені людські СОКУ ї Суст1, експресовані в клітинах комах і очищені Мі-МТА афінною хроматографією, придбавали у Іпмігодеп (номер каталогу РУ4131). В якості субстрату для кіназної реакції використовували біотинільований пептид біотин- Пав-
МІ5РІ КОРУКІЗЕС (С-кінець в амідній формі), який можна придбати, напр., у компанії ЧУЕКІМІ
Рерііде Тесппоїодіє5 (Берлін, Німеччина).
Для тесту 50 нл концентрованого в 100 разів розчину тестованої сполуки в ДМСО закапували в чорні малооб'ємні мікротитрувальні планшети на 384 лунки (Сгеїпег Віо-Опе,
Фрікенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину СОКУ/Суст1 у водному буфері для аналізу
БО мМ трис/НСЇІ рн 8,0, 10 мМ Мас», 1,0 мм дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію ортованадату, 0,01 95 (об./06.) Мопідеї-Р40 (5ідта)| і інкубували суміш протягом 15 хвилин при 22" С, щоб зробити можливим попереднє зв'язування тестованих сполук з ферментом до початку кіназної реакції.
Потім починали кіназну реакцію шляхом додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, бо 3,3 мкМ -» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 2 мМ) і субстрату (1,67 мкм ж» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 1 мкМ) в буфері для аналізу, і отриману суміш інкубували протягом часу реакції 25 хвилин при температурі 2276.
Концентрацію СОКУ/Суст1 коригували залежно від активності фермента і вибирали так, щоб одержати результати в лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились в діапазоні 0,5 мкг/мл. Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину проявних реагентів ТК-ЕНЕТ (0,2
МКМ стрептавідин-ХІ 665 |Сіббіо Віоаззауз5, Содоїеї, Франція) і 1 нМ анти-АВі(рзег807/роег811)- антитіло від ВО РПпагтіпдеп |Ж 5583891 і 1,ж2 нМ ГАМСЕ ЕО-М/1024 мічене мьішиное антитіло ДО
ІРекіп-ЕІтег, Мо продукту АБОО77Ї) в водному ЕДТА-розчині (100 мМ ЕДТА, 0,2 95 (мас./об.) альбуміну бичачого сироваткового в 100 мМ НЕРЕЗ рн 7,5).
Отриману суміш інкубували 1 год. при 22 "С, щоб зробити можливим утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і проявними реагентами. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали вимірюванням резонансного переносу енергії від Еи- хелата до стрептавідину-ХІ. Отже, емісію флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в НТКР-рідері, наприклад, Кибувхіаг (ВМО І аріесппоЇодієх, Оффенбург,
Німеччина) або Міємих (Реткіп-ЕЇІтег). Коефіцієнт емісій при 665 нм і при 622 нм приймали за одиницю вимірювання кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - 0 95 інгібування, всі решта компонентів тесту, але без фермента - 10095 інгібування). Зазвичай тестовані сполуки тестували на тому ж мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9
МКМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ і 0,1 нМ, серію розведень готували окремо до тесту на рівні концентрованих в 100 разів розчинів у ДМСО, послідовними розведеннями 1:3.4) з повторюваними значеннями для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували з чотирма параметрами згладжування, використовуючи власне програмне забезпечення. 2а. Тест на кіназі СОК2/СусЕ:
Активність інгібування СОК2/СусЕ сполуками за даним винаходом кількісно оцінювали, використовуючи тест ТК-ЕКЕТ на СОК2/СусЕ, як описано в наступних абзацах:
Рекомбінантні злиті білки 51 і людської СОК2, а також С51 і людського СУусСЕ, експресовані в клітинах комах (519) і очищені афінною хроматографією на глутатіон-сефарозі, придбавали у
Зо РгоОіпазе тн (Фрайбург, (Німеччина). В якості субстрату для кіназної реакції використовували біотинільований пептид біотин- Па5з-мІЗРІ КОРУКІЗЕС (С-кінець в амідній формі), який можна придбати, напр., у компанії ЧЕКІМІ Реріїде Тесппоїіодієз (Берлін, Німеччина).
Для тесту 50 нл концентрований в 100 раз розчин тестованої сполуки в ДМСО закапували в чорні малооб'ємні мікротитровальні планшети на 384 лунки (Сгеіпег Віо-Опе, Фрикенхаузен,
Німеччина), додавали 2 мкл розчину СОК2/СусЕ у водному буфері для аналізу (50 мМ трис/НеСІ рН 8,0, 10 мМ Маосі», 1,0 мМ дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію ортованадату, 0,01 95 (об./об.)
Мопіаєї-Р40 (бідта))| і інкубували суміш протягом 15 хвилин при 22" С, щоб зробити можливим попереднє зв'язування тестованих сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім починали кіназну реакцію шляхом додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16,7
МКМ -2» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 10 мкМ) і субстрату (1,25 мкМ -» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 0,75 мкМ) в буфері для аналізу, і отриману суміш інкубували протягом часу реакції 25 хвилин при температурі 2276.
Концентрацію СОК2/СусЕ коригували залежно від активності фермента і вибирали так, щоб одержати результати в лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились в діапазоні 130 нг/мл. Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину проявних реагентів ТК-ЕВЕТ (0,2
МКМ стрептавідин-ХІ 665 |Сіббіо Віоаззауз5, Содоїеї, Франція) і 1 нМ анти-АВі(рзег807/роег811)- антитіло від ВО РПпагтіпдеп |Ж 5583891 і 1,ж2 нМ ГАМСЕ ЕО-М/1024 мічене мьішиное антитіло ДО
ІРекіп-ЕІтег, Мо продукту АБОО77Ї) в водному ЕДТА-розчині (100 мМ ЕДТА, 0,2 95 (мас./об.) альбуміну бичачого сироваткового в 100 мМ НЕРЕЗ рн 7,5).
Отриману суміш інкубували 1 год. при 22 "С, щоб зробити можливим утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і проявними реагентами. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали вимірюванням резонансного переносу енергії від Еи- хелата до стрептавідину-ХІ. Отже, емісію флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в ТК-ЕВЕТ-рідері, наприклад, Кирузіаг (ВМО Габіесппо!одієв,
Оффенбург, Німеччина) або Мієулих (Регкіп-ЕІтег). Коефіцієнт емісій при 665 нм і при 622 нм приймали за одиницю вимірювання кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - 0 95 інгібування, всі решта компонентів тесту, але без фермента - 10095 інгібування). Зазвичай тестовані сполуки тестували на тому ж мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9 60 МКМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ і 0,1 нМ, серію розведень готували окремо до тесту на рівні концентрованих в 100 разів розчинів у ДМСО, послідовними розведеннями 1:3.4) з повторюваними значеннями для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували з чотирма параметрами згладжування, використовуючи власне програмне забезпечення. 25. Тест на кіназі СОК2/СусЕ при високій концентрації АТФ:
Активність інгібування СОК2/СусЕ сполуками за даним винаходом при 2 мМ аденозинтрифосфату (АТФ) кількісно оцінювали, використовуючи тест ТК-РКЕТ на СОК2/СусеЕ (ТА-ЕКЕТ-Тіте Кезоїмей Ріногезсепсе Кезопапсе Епегду Тгапвгтег, резонансний перенос енергії флуоресценції з часовим розділенням), як описано в наступних абзацах:
Рекомбінантні злиті білки 51 і людської СОК2, а також 51 і людського СусЕ, експресовані в клітинах комах (519) і очищені афінною хроматографією на глутатіон-сефарозі, придбавали у
РгоОіпазе тн (Фрайбург, (Німеччина). В якості субстрату для кіназної реакції використовували біотинільований пептид біотин-Павз-мІЗРІ КОРУКІЗЕС (С-кінець в амідній формі), який можна придбати, напр., у компанії ЧЕКІМІ Реріїде Тесппоїіодієз (Берлін, Німеччина).
Для тесту 50 нл концентрований в 100 раз розчин тестованої сполуки в ДМСО закапували в чорні малооб'ємні мікротитровальні планшети на 384 лунки (ОСгеіпег Віо-Опе, Фрикенхаузен,
Німеччина), додавали 2 мкл розчину СОК2/СусСЕ у водному буфері для аналізу 50 мм трис/НСІ рН 8,0, 10 мМ Маосі», 1,0 мМ дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію ортованадату, 0,01 95 (об./об.)
Мопіаєї-Р40 (бідта)| і інкубували суміш протягом 15 хвилин при 22" С, щоб зробити можливим попереднє зв'язування тестованих сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім починали кіназну реакцію шляхом додавання З мкл розчину АТФ (3,33 мкМ -» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 2 мМ) і субстрата (1,25 мкМ -» підсумкова концентрація в об'ємі аналізу 5 мкл складає 0,75 мкМ) в буфері для аналізу, і отриману суміш інкубували протягом часу реакції 25 хвилин при температурі 22 "С. Концентрацію СОК2/СусЕ коригували залежно від активності фермента і вибирали так, щоб одержати результати в лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились в діапазоні 15 нг/мл. Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину проявних реагентів ТК-ЕКЕТ (0,2 мкМ стрептавідин-ХіІ 665
ІСівріо Віоаззауз, Содоїеї Франція і 1 нМ анти-АВ(рбег807/рбег811)-антитіло від ВО
Рпагтіпдеп |Ж 5583891 і 1,2 нМ ГАМСЕ ЕО-МУ1024 мічене мишаче антитіло Іде (Регкіп-ЕІтег, Мо
Зо продукта АБОО77, альтернативно може бути використане мічене тербію криптатом мишаче антитіло дО від Сібзріо Віоахзаубз!) в водному ЕДТА-розчині (100 мМ ЕДТА, 0,2 95 (мас./об.) альбуміну бичачого сироваткового в 100 мМ НЕРЕЗ рн 7,5).
Отриману суміш інкубували 1 год. при 22 "С, щоб зробити можливим утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і проявними реагентами. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали вимірюванням резонансного переносу енергії від Еи- хелата до стрептавідину-ХІ. Отже, емісію флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в ТК-ЕНЕТ-рідері, наприклад, Кибрубхіаг (ВМО Іаріесппоїодіев,
Оффенбург, Німеччина) або Мієеулих (РегКкіп-ЕІтег). Коефіцієнт емісій при 665 нм і при 622 нм приймали за одиницю вимірювання кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - 0 95 інгібування, всі решта компонентів тесту, але без фермента - 10095 інгібування). Зазвичай тестовані сполуки тестували на тому ж мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9
МКМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкм, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 НМ і 0,1 нМ, серію розведень готували окремо до тесту на рівні концентрованих в 100 разів розчинів у ДМСО, послідовними розведеннями 1:3.4) з повторюваними значеннями для кожної концентрації, і значення ІСво розраховували з чотирма параметрами згладжування, використовуючи власне програмне забезпечення. 3. Дослідження проліферації:
Культивовані пухлинні клітини (НеГа, клітини людської пухлини шийки матки, АТСС СС -2;
МСІ-Н4іб60, клітини людської недрібноклітинної карциноми легені, АТС НТВ-177; А2780, клітини людської карциноми яєчника, ЕСАСС Ж 93112519; БИ 145, клітини людської гормоно-незалежної карциноми простати, АТСС НТВ-81; НеІ а-МатТи-АОК, клітини людської карциноми шийки матки із множинною резистентністю до лікарських препаратів, ЕРО-СтрН Вепіп; Сасо-2, клітини колоректальної людської карциноми, АТОС НТВ-37; В16Е10, клітини мишачої меланоми, АТОС
СВІ -6475) були нанесені на планшет зі щільністю 5000 клітин/лунку (00145, Не а-Мати-АОРЕ), 3000 клітин/лунку (МСІ-Н4і60, Неї а), 2500 клітин/лунку (А2780), 1500 клітин/лунку (Сасо-2) або 1000 клітин/лунку (В16Е10) на 9б-лунковому мультититраційному планшеті в 200 мкл їх відповідного поживного середовища з доповненням 10 95 сироватки крові ембріонів корів. Через 24 години клітини на одному планшеті (нульовий планшет) фарбували кристалічним бо фіолетовим (див. нижче), в той час як середовище на інших планшетах заміняли свіжим поживним середовищем (200 мкл), до якого були додані тестовані речовини в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0,001-10 мкМ). Клітини інкубували протягом 4 днів у присутності тестованих речовин. Проліферацію клітин визначали фарбуванням кристалічним фіолетовим: клітини фіксували шляхом додавання 20 мкл 11 95 розчину глутарового альдегіду на точку вимірювання на 15 хвилин при кімнатній температурі. Після трьох циклів промивання фіксованих клітин водою планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини фарбували шляхом додавання 100 мкл 0,1 95 розчину кристалічного фіолетового на точку вимірювання (рн 3,0). Після трьох циклів промивання фарбованих клітин водою планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли, додаючи 100 мкл 10 95 розчину оцтової кислоти на точку вимірювання. Відмирання визначали фотометрією при довжині хвилі 595 нм. Зміну кількості клітин у відсотках розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень відмирання на нульовому планшеті (- 0 95) і відмирання необроблених (0 мкм) клітин (- 100 95).
Значення ІСво (концентрація, що дає інгібування на рівні 50 95 від максимального ефекту) розраховували з чотирма параметрами згладжування.
Неприкріплювані клітини людського гострого мієлоїдного лейкозу МОЇ М-13 (05М42 АКК 554) висівали щільністю 5000 клітин/лунку на 96-лунковому мультититраційному планшеті в 100 мкл поживного середовища з доповненням 10 95 сироватки крові ембріонів корів. Через 24 години життєздатність клітин на одному планшеті (нульовий планшет) визначали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеїЇ Тіге-сіІо (Рготеда), а 50 мкл середовища, що містило тестовану сполуку, додавали в лунки на інших планшетах (підсумкові концентрації в діапазоні 0,001-10 мкМ і контроль з ДМСО). Життєздатність клітин оцінювали після 72 годин впливу за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин Сеї! Тйге-Ссіо (Рготеда).
Значення ІСво (концентрація, що дає інгібування на рівні 50 95 від максимального ефекту) розраховували з чотирма параметрами згладжування, на даних вимірювань, нормалізованих до оброблених носієм (ДМСО) клітин (- 100 95) і даних вимірювань, зроблених безпосередньо перед початком впливу сполук (- 0 Об). 4. Аналіз рівноважної розчинності у струшуваних колбах: 4а) Високошвидкісне визначення розчинності препарата в воді (100 мілімолярного в ДМСО)
Високошвидкісний скринінговий метод визначення розчинності препарата в воді оснований
Зо на:
Тнпотав Опоїтеу апа Стед Каап, Репоптапсе апа согтеїайоп ої а 96-меї! підп їйгопднриї встеєпіпд теїноай 0 деїегтіпе адоеоив агид зоЇШшріїну, пЕрулимли. тіПіроге.сот/рибіїсайопв.пзі/а/3664191981аї8с85256969005Б64еев/2с56551616076бе74 3585256да30052а677/ФРІІ Е/АМ1 731 ЕМОО. раї
Аналіз проводили в форматі 9б-лункових планшетів. Кожну лунку заповнювали окремою сполукою.
Всі стадії дозування виконували за допомогою роботизованої платформи. 100 мкл 10 мілімолярного розчину препарата в ДМСО концентрували вакуумним центрифугуванням і розчиняли в 10 мкл ДМСО. Додавали 990 мкл фосфатного буфера рн 6,5.
Вміст ДМСО складає 1 95. Мультититраційний планшет ставили на шейкер і перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі.150 мкл суспензії переносили на фільтраційний планшет. Після фільтрації з використанням вакуумного колектора, фільтрат розбавляли 1:400 і 1:8000. Другий мікротитраційний планшет з 20 мкл 10 мМ розчину препарата в ДМСО слугував калібрувальним. Дві концентрації (0,005 мкМ і 0,0025 мкМ) готували шляхом розбавлення в
ДМСО / воді 1:1 і використовували для калібрування. Фільтраційний і калібрувальний планшети кількісно оцінювали за допомогою ВЕРХ-МС/МС.
Хімічні речовини:
Приготування 0,1 М фосфатного буфера рн 6.5: 61,86 г Масі і 39,54 мг КНгРОх розчиняли в воді і доводили до 1 л. Суміш розбавляли водою 1:10 ї доводили рН за допомогою Маон до 6,5.
Матеріали:
МіПіроге МийіЗстгеєпнтя-НМ планшети 0,45 мкм
Умови хроматографії були наступними:
ВЕРХ колонка: Азсепіїз Ехрге55 С18 2,7 мкм 4,6 х 30 мм
Об'єм введеної проби: 1 мкл
Потік: 1,5 мл/хв.
Рухома фаза: кислотний градієнт
А: Вода / 0,05 95 НСООН
В: Ацетонітрил / 0,05 925 НСООН 10) О хв. -- 95 95А 5 958
0,75 хв. -- 5 У5А 95 958 2,15 хв -- 5 У5А 95 958 2,16 хв -- 95 ФБА 5 958
З хв. -- 95 У65А 5 958
Зони введення зразка і калібрування були визначені за допомогою програмного забезпечення для мас-спектрометрії (АВ ЗСІЕХ: Оібсомегу Очапі 2.1.3. їі Апаїувї 1.6.1).
Розрахунок значення розчинності (в мг/л) виконували за допомогою власного розробленого макросу Ехсеї. 4р) Термодинамічна розчинність у воді з порошку
Термодинамічну розчинність сполук у воді визначали рівноважним способом у струшуваних колбах (див. напр.: Е.Н. Кегп5, І. Рі: Огид-ІїКе Ргорепіев: Сопсерів, Бігисіште ЮОезідп апа Меїносдв, 276-286, Випіпдіп, МА, Асадетіс Ргезз5, 2008). Готували насичений розчин препарата і перемішували розчин протягом 24 годин для забезпечення досягнення рівноваги. Розчин центрифугували для видалення нерозчинних фракцій і визначали концентрацію сполуки в розчині з використанням стандартного калібрувального графіка. Для підготовки зразка 2 мг твердої сполуки зважували в скляному флаконі об'ємом 4 мл. Додавали 1 мл фосфатного буфера рН 6,5. Суспензію перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Потім розчин центрифугували. Щоб підготувати зразок для стандартного калібрування, 2 мг твердого зразка розчиняли в 30 мл ацетонітрилу. Після соніфікації розчин розбавляли водою до 50 мл.
Зразок і стандарти оцінювали кількісно за допомогою ВЕРХ з УФ-детектуванням. Для кожного зразка були зроблені 2 об'єма введення (5 і 50 мкл) в трьох повтореннях. Для стандарта були зроблені три об'єма введення (5 мкл, 10 мкл і 20 мкл).
Умови хроматографії:
ВЕРХ колонка: Хіеіта М5 С18 2.5 ум 4.6 х 30 мм
Об'єм введеної проби: Зразок: З х 5 мклі З х 50 мкл
Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
Потік: 1,5 мл/хв
Рухома фаза: кислотний градієнт:
А: Вода / 0,01 96 ТФОК
Зо В: Ацетонітрил / 0,01 96 ТФОК
О хв. -- 95 95А 5 958 0-3 хв -- 35 95А 65 958, лінійний градієнт 3-5 хв - 35 95А 65 958, ізократичний 5-6 хв --» 95 95А 5 958, ізократичний
Уф-детектор: довжина хвилі поблизу максимума поглинання (між 200 і 400 нм)
Зони введення зразка і калібрування були визначені за допомогою програмного забезпечення для ВЕРХ (УМаіег5 Етроуег 2 ЕК), як і розрахунок значення розчинності (в мг/л). 4с) Термодинамічна розчинність в цитратному буфері рН 4
Термодинамічну розчинність визначали рівноважним способом у струшуваних колбах
ІДжерела інформації:: Едулага Н. Кегпз апа Гі Обі (2008) Зоїшрійу Меїтоаз іп: Огид-їКе Ргорепієв:
Сопсерів, Зігисіште Юезідп апа Меїнод», р276-286. Виптіпдюп, МА: Асадетіс Ргеззві.
Готували насичений розчин препарата і перемішували розчин протягом 24 годин для забезпечення досягнення рівноваги. Розчин центрифугували для видалення нерозчинних фракцій і визначали концентрацію сполуки в розчині з використанням стандартного калібрувального графіка.
Для підготовки зразка 1,5 мг твердої сполуки зважували в скляному флаконі об'ємом 4 мл.
Додавали 1 мл цитратного буфера рН 4. Суспензію ставили на мішалку і перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Потім розчин центрифугували. Щоб підготувати зразок для стандартного калібрування, 0,6 мг твердого зразка розчиняли в 19 мл ацетонітрил/вода 11. Після соніфікації розчин розбавляли ацетонітрил/водою 11 до 20 мл.
Зразок і стандарти оцінювали кількісно за допомогою ВЕРХ з УФ-детектуванням. Для кожного зразка були зроблені 2 об'єма введення (5 і 50 мкл) в трьох повтореннях. Для стандарта були зроблені три об'єма введення (5 мкл, 10 мкл і 20 мкл).
Хімічні речовини:
Цитратний буфер рН 4 (МЕКСК Ат. 109435; 1 Л буфера складається з 11,768 г лимонної кислоти, 4,480 г натрію гідроксиду, 1,604 г хлориду водню)
Умови хроматографії були наступними:
ВЕРХ колонка: Хіеіта М5 С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм
Об'єм введеної проби: Зразок: З х 5 мклі З х 50 мкл 60 Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
Потік: 1,5 мл/хв
Рухома фаза: кислотний градієнт:
А: Вода / 0,01 96 ТФОК
В: Ацетонітрил / 0,01 956 ТФОК
О хв: 95 95А 5 958 0-3 хв.: 35 95А 65 998, лінійний градієнт 3-5 хв.: 35 95А 65 958, ізократичний 5-6 хв: 95 95А 5 958, ізократичний
Уф-детектор: довжина хвилі поблизу максимума поглинання (між 200 і 400 нм)
Зони введення зразка і калібрування були визначені за допомогою програмного забезпечення для ВЕРХ (УМаїег5 Етроуег 2 ЕК), як і розрахунок значення розчинності (в мг/л).
Зони введення зразка і калібрування були визначені за допомогою програмного забезпечення для ВЕРХ (УМаїег5 Етроуег 2 ЕК), як і розрахунок значення розчинності (в мг/л). 5. Аналіз проникнення через Сасо-2:
Клітини Сасо-2 (придбані у О5М2 Брауншвейг, Німеччина) висіяли зі щільністю 4,5 х 107 клітин на лунку на 24-лункові планшети з мембранною вставкою, розмір пор 0,4 мкм і вирощували протягом 15 днів на середовищі ОМЕМ з доповненням 10 95 сироватки крові ембріонів корів, 1 95 СіІшщамАХ (100х, СІВСО), 100 од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (СІВСО) і 1 95 замінних амінокислот (100 х). Клітини підтримували при 37" С у зволоженій атмосфері з 595 СбОг2. Середовище міняли кожні 2-3 дні. Перед початком аналізу проникності культуральне середовище замінили вільним від РЕС5 НЕРЕЗ-карбонатним транспортним буфером (рН 7,2). Для оцінки цілісності моношару вимірювали трансепітеліальний електричний опір (ТЕЕО). Тестовані сполуки попередньо розводили в ДМСО і додавали в апікальну або базолатеральну камеру в підсумковій концентрації 2 мкМ в транспортному буфері. До і після 2 год. інкубації при температурі 37" С відбирали проби з обох камер. Аналіз вмісту сполук робили після осадження з метанолом шляхом І С/МС/МС аналізу. Проникність (Рарр) розраховували у напрямках від апікальної до базолатеральної (А -» В) і від базолатеральної до апікальної (В -
А) камери. Видиму проникність розраховували за допомогою наступного рівняння:
Рарр - (МиРОоХ1/5ХХР2/)
Зо де Міг - об'єм середовища в камері-приймачі, Ро - виміряна пікова зона або висота тестованого препарата в камері-донорі при ї-о, 5 - площа поверхні моношару, Р2 - виміряна пікова зона тестованого препарата в камері-акцепторі після 2 год. інкубації, і ї -- час інкубації.
Коефіцієнт ефлюксу від базолатеральної (В) до апікальної (А) розраховували шляхом ділення
Рарр В-А на Рарр А-В. Крім того, розраховували відновлення сполук. 6. Дослідження метаболічної стабільності в гепатоцитах щурів іп міго
Гепатоцити щурів Нап Умізїаг ізолювали методом 2-стадійної перфузії. Після перфузії печінку обережно видаляли з щура: капсулу печінки відкривали і акуратно витрясали гепатоцити на чашку Петрі з льодяним середовищем Е Вільямса (придбана у бідта Аїагісй І їе Зсіепсе, 5
І оці5, МО). Отриману клітинну суспензію фільтрували через стерильну марлю в пробірки їаЇсоп об'ємом 50 мл і центрифугували при 50 х д протягом З хв при кімнатній температурі. Клітинні конгломерати ресуспендували в 30 мл УУМЕ і центрифугували через градієнт Регсоїк 2 раза на 100 х д. Гепатоцити знову промивали середовищем Е Вільямса (М/МЕ) і ресуспендували в середовищі, що містить 595 сироватки крові ембріонів корів (ЕС5, придбана у Іпмігодеп,
Окленд, Нова Зеландія). Життєздатність клітин визначали витісненням трипанового синього.
Для оценки метаболічної стабільності клітини печінки розподіляли в М/МЕ, що містить 5 95
ЕС5, в скляні ампули при щільності 1,0 х 106 живих клітин/мл. Тестовані сполуки додавали до підсумкової концентрації 1 мкМ. Під час інкубації суспензії гепатоцитів безперервно струшували і відбирали аліквоти на 2, 8, 16, 30, 45 і 90 хвилині, до яких відразу ж додавали рівні об'єми холодного ацетонітрилу. Зразки були заморожені при -20 "С на ніч, після чого центрифуговані протягом 15 хвилин при 3000 об/хв, і супернатант було проаналізовано за допомогою ВЕРХ- системи Адіїепі 1200 з | СМБ5/МС детектуванням.
Період напіввиведення тестованої сполуки визначали за графіком концентрації-часу.
Виходячи з періоду напіввиведення, розраховували власні кліренси. Серед додаткових параметрів розраховували кровообіг в печінці, кількість клітин печінки іп мімо і іп мійго, максимальну пероральну біодоступність (Етах), з використанням наступних коефіцієнтів масштабування: Кровообіг в печінці (щур) - 4,2 л/год./кг; питома вага печінки - 32 г/кг маси тіла щурів; клітини печінки іп мімо-1,1 х 108 клітин/г печінки, клітини печінки іп міїго - 0,5 х 106/мл. 7. Іп мімо фармакокінетика у щурів
Для фармакокінетичних експериментів іп мімо тестовані сполуки вводили самцям щурів 60 ММісїаг внутрішньовенно в дозах від 0,3 до 1 мг/кг, підготовлених у вигляді розчинів з використанням або плазми крові щурів, або солюбілізаторів, таких як РЕС400, в кількостях, що добре переносяться.
Для фармакокінетики після внутрішньовенного введення тестовані сполуки вводили внутрішньовенно струминно і брали зразки крові на 2 хв, 8 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 24 год. після дозування. Залежно від очікуваного періоду напіввиведення брали додаткові проби в більш пізні моменти часу (наприклад, 48 годин, 72 години). Кров збирали в літій-гепаринові пробірки (МопомейепФ, Загвієйа) і центрифугували протягом 15 хвилин при 3000 об/хв. Аліквоту супернатанта (плазми) 100 мкл від (плазми) відбирали і осаджували додаванням 400 мкл льодяного ацетонітрилу і заморожували при -20 "С на ніч.
Потім зразки розморожували і центрифугували при 3000 об/хв, 4 "С протягом 20 хвилин.
Аликвоти супернатантів відбирали для аналітичного тестування за допомогою ВЕРХ -системи
Адіепі 1200 з ІСМ5/МС детектуванням. ФК-параметри розраховували без врахування компартментів, використовуючи програмне забезпечення для розрахунку ФК.
ФК-параметри, похідні від профілів концентрації-часу після в/в: КЛплазма: Загальний плазмовий кліренс тестованої сполуки (в л/кг/ч); КЛкров: Загальний кров'яний кліренс тестованої сполуки: КЛіплазма " Сп/Ск (в л/кг/ч), де Сп/Ск є співвідношенням концентрацій в плазмі та крові,
АМсСпопт: Площа під кривою концентрації-часу від 1-0 год. до нескінченності (екстрапольовано), розділена введеною дозою (в кг" ч/л); І-»: кінцевий період напіввиведення (в годинах). 8. Поверхневий плазмонний резонанс РТЕБЬ
Визначення
Термін "Поверхневий плазмонний резонанс" тут і далі стосується оптичного явища, яке дозволяє здійснити аналіз оборотних асоціацій біологічних молекул в режимі реального часу в межах біосенсорної матриці, наприклад, за допомогою системи ВіасогеФ (ЗЕ Неайпсаге
Віозсіепсе5, Уппсала, Швеція). Віасоге? використовує оптичні властивості поверхневого плазмонного резонансу (ППР) для виявлення змін в коефіцієнті заломлення буфера, який змінюється, коли молекули в розчині взаємодіють з іммобілізованою на поверхні мішенню. Якщо коротко, білки ковалентно пов'язані з декстрановою матрицею у певній концентрації, і через декстранову матрицю вводять ліганд для білка. Світло ближнього інфрачервоного діапазону, спрямоване на протилежну сторону поверхні сенсорного чіпа, відбивається і викликає в золотій плівці затухаючі хвилі, які, в свою чергу, викликають провал в інтенсивності відбитого світла під певним кутом, відомим як кут резонансу. Якщо коефіцієнт заломлення поверхні чіпа датчика змінюється (наприклад, через зв'язування сполуки зі зв'язаним білком), то кут резонансу зміщується. Це зміщення кута може бути виміряне. Ці зміни відображаються відносно часу по осі ординат сенсограми, що відображає асоціацію і дисоціацію в будь-якій біологічній реакції.
Термін "Кол тут і далі використовується в значенні рівноважної константи дисоціації конкретного комплексу сполука / цільовий білок.
Термін "Коє, « тут і далі використовується в значенні швидкості дисоціації, тобто константи швидкості дисоціації конкретного комплексу сполука / цільовий білок.
Термін "час утримання в мішені" тут і далі використовується в значенні зворотної константи швидкості дисоціації (1 / Кок) конкретного комплексу сполука / цільовий білок.
Для більш детальних описів див.:
Убпз55оп Ш та ін. аї!., 1993 Апп Віої Сіїп.;51(1):19-26.
Чопп55оп В та ін., Апаї Віоспет. 1991;198(2):268-77.
Бау У та ін., Ргоївіп зсіепсе, 2002;11, 1017-1025
МузКга ра, Апаї Віоспет., 2004; 329, 316-323
Титтіпо апа Сореїапа, Віоспетівігу, 2008:47(20):5481-5492.
Біологічна активність
Біологічну активність (напр., в якості інгібіторів РЕТЕБ) сполук згідно винаходу можна виміряти за допомогою описаного аналізу ППР.
Рівень активності, що виявляє дана сполука в аналізі ППР, можна виразити через значення
Ко, і більш бажаними сполуками даного винаходу є сполуки, що мають значення Ко менш ніж 1 мікромоль, ще більш бажано менш ніж 0,1 мікромоль.
Більш того, час перебування даної сполуки в її мішені можна виразити через час утримання в мішені (агдеї гезідепсе (те-ТКТ), і більш бажаними сполуками даного винаходу є сполуки, що мають значення ТКТ більше 10 хвилин, ще більш бажано більше ніж 1 година.
Здатність сполук згідно винаходу зв'язувати РТЕРЬ людини може бути визначена за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (ППР). Значення Ко і Кок можуть бути виміряні за допомогою інструмента ВіасогефФ 1200 (СЕ Неайвсаге, Уппсала, Швеція).
Для вимірювань ППР рекомбінантний людський РТЕРЬ (СОКеО/циклін Т1 рекомбінантна 60 людська активна протеїнкіназа, придбана у РгоОіпазе, Фрайбург, Німеччина) іммобілізують з використанням стандартної амінної сполуки (опйп55оп В та ін., Апа! Віоспет. 1991 Мом 1198(2):268-77). Якщо коротко, карбоксиметильовані декстранові біосенсорні чіпи (СМ7, СЕ
Неансаге) активують М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)-карбодиіміду гідрохлоридом (ЕДК) і М- гідроксисукцинімідом (НГ) згідно інструкцій постачальника. РТЕРЮ людини розчиняють в 1 х
НВ5О-ЕРя (СЕ Неайсаге) до 30 мкг/мл і вводять на активовану поверхню чіпа. Після чого вводять 1:1 розчин 1М етаноламін-НСІ (СЕ Неакрсаге) і 1 х НВ5-ЕР для блокування груп, що не прореагували, в результаті отримуючи приблизно 4000 одиниць відповіді (ОВ) іммобілізованого білка. Еталонну поверхню створюють шляхом обробки НГОС-ЕДК і етаноламін-НСІ. Сполуки розчиняють в 100 95 диметилсульфоксид (ДМСО, зідта-Аїагісі, Німеччина) до концентрації 10
ММ ії потім розбавляють робочим буфером (1 х НВ5-ЕР ж рН 7,4 |з НВ5-ЕР-- буфера 10х (СЕ
Неанпсаге): НЕРЕ5 0,1 М, 1,5 М Масі, 30 мМ ЕДТА і 0,5 95 об./о0б. ПАВ РОЇ, 1 95 об./о06. ДМСО).
Для кінетичних вимірювань, чотирикратні серійні розведення сполуки (0,39 нМ до 100 нм) вводять над іммобілізованим білком. Кінетику зв'язування вимірюють при 25 "С на швидкості потоку 50 мкл/хв в проточному буфері. Концентрації сполук вводять протягом 60 сек з наступним часом дисоціації 1800 сек. Отримані сенсограми двічі коригують по відношенню до еталонної поверхні, а також по відношенню до порожніх введень.
Двічі скориговані сенсограми підганяють до простого оборотного механізму реакції
Ленгмюра 1: 1, як він реалізований в програмному забезпеченні для оцінки Віасоге?ж Т200 2.0 (СЕ Неайсаге). У випадках, де повної дисоціації сполуки в кінці фази дисоціації не відбулося, параметр Ктах (відповідь при насиченості) підходить як локальна змінна. У всіх інших випадках
Етах підходить як глобальна змінна.
Препаративні приклади
Синтези сполук
Синтези макроциклічних сполук формули (І) згідно даного винаходу більш бажано здійснюються згідно загальних синтетичних послідовностей, як показано на схемах 1а, 16, 1с, 2,
За, ЗБ, Зс, 4 і 5.
На додаток до зазначених шляхів, описаних нижче, для синтезу цільових сполук можуть використовуватися й інші шляхи відповідно до звичайних загальних знань фахівця в галузі органічного синтезу. Тому порядок перетворень, показаний в нижченаведених схемах, не може
Зо бути обмежуючим, і відповідні стадії синтезу з різних схем можуть бути об'єднані для створення додаткових послідовностей синтезу. Крім того, до і/або після перетворень у прикладах може бути досягнуто взаємоперетворення будь-якого із замісників К', В2, ВУ, В? і/або І. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, метал- каталізовані реакції сполучення, заміщення або інші реакції, відомі фахівцеві в даній галузі. Ці перетворення включають ті, які надають функціональні можливості, що забезпечують подальше взаємоперетворення замісників. Відповідні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі фахівцеві в даній галузі (див. наприклад Т.М/. Сгеепе апа Р..М. Уушї5 іп Ргоїесіїме сгоиреь іп Огдапіс бупіпевів, 4 еййоп, УМіеу 2006). У наступних параграфах наводяться конкретні приклади. Крім того, цілюоюм можливо, що два або більше послідовних етапи можуть бути виконані без виділення продукту між зазначеними етапами, напр. реакція "в одній посудині", як добре відомо фахівцеві в даній галузі.
Геометрія сульфоксимінового остатка робить деякі з сполук загальної формули (1) хіральними. Розділення рацемічних сульфоксимінів на їх енантіомери досягається методами, відомими фахівцеві в даній галузі, переважно за допомогою препаративної ВЕРХ з хіральною нерухомою фазою.
Синтези похідних піридину формули (8), (9), (10), «11) і (12), всі з них - складові підмножини загальної формули (І) згідно даного винаходу, більш бажано здійснюються згідно загальних синтетичних послідовностей, як показано на схемах 1а, 1рі1 с. о о7Уз в в о в Е ,СсН й р сит я А СІ з д 1 З 4
В ми ог ми о" Оз
СІ 4 -33 3 5 -т нм й з в 4 в
З в в
Е Н Е мл о З м 5 ОН й р
НМ до нм з в в в 4 в' в
Схема 1а п в
І
З 5 д- 2
І Я
Е ях ЕЕ АК -е я З он но о ма Й и ото тм ої 6 нм 4 з А -А- ----А--..1...ж-.. НИ 4 з в в 4 4 7 5 в в в'
І п 5 85 де дв й й | | р нм То
Е х Же ото ЗМ с у ІЙ р М | о на дз хо ді 7 Е в" щ 8
Схема 16
В не о,
С
- ни М |в)
М і о-ї хх в
Е
4 11 й й
Л в 2 |в) зи и ще миши нм М то
М | о-ї М о-ї 1 й: З Ж в в З
І Е п
З Е в" ' в в? З Н 10
І вро - 6) нм см о в? сх
М і о-ї |, хо ни М |в) в' в хх дз 8 Е 4 12 й
Схема 1с
Схеми 1а, 16 і 1с, де К", В, ВУ, ІВ: і Е» визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, окреслюють одержання макроциклічних сполук на основі піридину формул (8), (9), (10), (11) ї (12), з 2-хлор-5-фтор-4-йодпіридину(1; САБЖЕ 884494-49-9). Вказаний вихідний матеріал (1) реагує з похідним боронової кислоти формули (2), в якому КЗ ї КЕ" визначені як для сполуки загальної формули (І), з метою одержати сполуку формули (3). Похідне боронової кислоти (2) може бути бороновою кислотою (БК - - Н) або ефіром боронової кислоти, напр. її ізопропіловим ефіром (К - - СН(СНЗз)г), більш бажано ефіром, що походить від пінаколу, де проміжний продукт боронової кислоти утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (в-А - -С(СНз)»-С(СНз)2-).
Вказана реакція сполучення каталізується паладієвими каталізаторами, наприклад, Ра(0) каталізаторами, такими як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) ІРЯД(РРПз)4|, трис(дибензиліденацетон)ди-паладій(0) (Раг(ара)з)Ї, або ж Ра(Ії) каталізаторами, такими як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(Ії) (РЯ(РРА з)2СіІ2), паладій(ІЇ) ацетат і трифенілфосфін або
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій дихлорид.
Реакція здійснюється більш бажано в суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксиетан, диоксан, ДМФА, ДМЕ, ТГФ або ізопропанол, з водою і у присутності основи, такої як карбонат калію, бікарбонат натрію або фосфат калію. (огляд: О.0. НаїІ, Вогопіс Асіаз, 2005 УМ ЕЖ-МСН
Мепад астьн 8 Со. КсСаА, М/віпнєї т, ІЗВМ 3-527-30991-8 і наведені в ньому посилання).
Реакцію здійснюють при температурах від кімнатної температури (тобто приблизно 20 "С) до точки кипіння відповідного розчинника. Крім того, реакцію можна здійснити при температурах вище точки кипіння, використовуючи труби підвищеного тиску і мікрохвильову піч. Реакція більш бажано завершується по проходженні від 1 до 36 годин реакційного часу.
На другій стадії сполука формули (3) перетворюється на сполуку формули (4). Ця реакція може здійснюватися шляхом каталізованої паладієм С-М реакції крос-сполучення (огляд С-М реакцій крос-сполучення див. напр.: а) Г.. діапод, 5.1. ВиспулаЇд іп МеїаІ-Сатаіулей Стоз5-Соиріїпд
Веасійоп5", 279 вй.: А. де Ме/|еге, Е. Оівдегісн, Еавз.: У/Ієу-МСН: М/еіпнеїт, Септапу, 2004).
Більш бажаним є описане тут використання літію біс(триметилсиліл)аміда, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триїізопропілбіфеніла в ТГФф. Реакції більш бажано проводять в атмосфері аргону протягом 3-24 годин при 60 С в масляній ванні.
На третій стадії сполука формули (4) перетворюється на сполуку формули (5) шляхом відщеплення метилового ефіра, що наявний в сполуках формули (4).
Більш бажаним є описане тут використання триброміду бору в ДХМ. Реакції більш бажано проводять протягом 1-24 годин при температурі від 0 "С до кімнатної.
На четвертій стадії сполуку формули (5) сполучають зі сполукою формули (6), де ВЕ", Вії визначені як для сполуки загальної формули (І), щоб одержати сполуку формули (7). Ця реакція може здійснюватися шляхом реакції Міцунобу (див. напр.: а) К.С.К. Зулату та ін., Спет. Кему. 2009, 109, 2551).
Більш бажаним є описане тут використання диіїзопропіл азодикарбоксилату і трифенілфосфіну в ТГФф. Реакції більш бажано проводять протягом 1-24 годин при температурі від 0 "С до кімнатної.
Сполуки формули (б) можуть бути виготовлені, як окреслено на схемі 2 іпіта.
На п'ятій стадії сполука формули (7) перетворюється на макроцикл формули (8). Ця реакція циклізації може здійснюватися шляхом каталізованої паладієм С-М реакції крос-сполучення (огляд С-М реакцій крос-сполучення див. напр.: а) Ї. діапдо, 5.Ї. Виспу/аій іп "МеїаІ-СаїаІугеа
Сто55-Соиріїпо Реасіопе", 279 ей: А. де Меї|еге, Р. Оівєдегісп, Еав.: УМПеу-МСН: М/віпнеїт,
Септапу, 2004).
Більш бажаним є описане тут використання хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'-три-ізо-
Зо пропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукта і 2- (дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триізопропілбіфеніла в якості каталізатора і ліганда, лужного карбоната або лужного фосфата, більш бажано фосфата калію, в якості основи, в суміші С1-Сз- алкілбензена і розчинника на основі карбоксаміду, більш бажано суміші толуену і НМП, в якості розчинника. Реакції більш бажано проводять в атмосфері аргону протягом 2-24 годин при 100- 130 "С в мікрохвильовій печі або масляній ванні.
Окиснення тіоефіру формули (8) дає відповідний сульфоксид формули (9). Окиснення може бути виконане аналогічно відомим процесам (див. напр.: (а) М.Н. АЇїї та ін., Зупіпевзів5 1997, 764; (р) М.С. Саїтепо, Снет. Кеу. 1995, 95, 1717; (с) І. Рагеї! та ін., Огд. Ргос. Ке5. Юеум. 2002, 6, 225; (а) М. Кпїаг та ін., Спет. Кем. 2003, 103, 3651).
Більш бажаним є описане тут використання йодної кислоти і хлориду заліза (ІП).
Імінування сульфоксида формули (9) дає відповідний незаміщений сульфоксимін формули (10). Більш бажаним є описане тут використання азида натрію і сірчаної кислоти в трихлорметані або ДХМ при 45" С (див. напр.: а) Н. К. Вепіеу та ін., у). Спет. ос. 1952, 1572; Б)
С. К. доппзоп та ін., у. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 6594; с) Заїгіпдег та ін., Апдем/. Спет. 1971, 83, 83).
Незахищені М сульфоксиміни формули (10) (К5-Н) можуть бути далі перетворені на функціоналізовані М похідні формули (11). Існує багато методів для отримання функціоналізованих М сульфоксимінів шляхом функціоналізації азоту сульфоксимінової групи: -Алкілування: див. напр.: а) О. І йсКіпд та ін., 05 2007/0232632; Б) С.К. доппзоп, у. Ого.
Спет. 1993, 58, 1922; с) С. Воїт та ін., Зупіпеві5 2009, 10, 1601. -Ацилювання: див. напр.: а) С. Воїт та ін., Спет. Еигор. 9. 2004, 10, 2942; Б) С. Воїт та ін., зупіпевів 2002, 7, 879; с) С. Воїт та ін., Спет. Еигор. у. 2001, 7, 1118. -Арилювання: див. напр.: а) С. Воїт та ін., Теї. І ей. 1998, 39, 5731; Б) С. Воїт та ін..., У. Ого.
Спет. 2000, 65, 169; с) б. Воїт та ін., Зупіпев5і5 2000, 7, 911; а) С. Воїт та ін., У. Огд. Спет. 2005, 70, 2346; є) Ц. І йсКіпо та ін., ММО2007/71455. -Реакція з ізоціанатами: див. напр.: а) М.9У. Вацег та ін., У. Огд. Спет. 1966, 31, 3440; р) С. Кк.
Чоппзоп та ін., У. Ат. Спет. 5ос. 1970, 92, 6594; с) 5. АПептагк та ін., Асїа Спет. Зсапа. Зег. В 1983, 325; а) Ц. І йсКіпд та ін., 052007/0191393. -Реакція з сульфонілхлоридами: див. напр.: а) О.9У. Стат та ін., У. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 60 7369; 5) С.К. Чдоппз5оп та ін., У. Огуд. Спет. 1978, 43, 4136; с) А.С. Вагтев, у). Мед. Спет. 1979, 22,
418; 4) 0. Сгаїд та ін., Теї. 1995, 51, 6071; е) М. І йсКіпу та ін., О52007/191393. -Реакція з хлорформіатами: див. напр.: а) Р.В. Кігру та ін., ОЕ2129678; Б) 0.9. Стат та ін., 9.
Ат. Спет. бос. 1974, 96, 2183; с) Р. 5055 та ін., Спет. Вег. 1978, 111, 1453; а) ). І ОсКіпод та ін.,
МО2005/37800. -Реакція з бромціаном: див. напр.: а) О.Т. Зацег та ін., Іпогдапіс Спетівігу 1972, 11, 238; Б) С.
Воїт та ін., Ого. Гей. 2007, 9, 2951; с) ). І йсКіпод та ін., УМО 2011/29537.
Тіоефіри формули (8) також можуть бути окиснені до відповідних сульфонів формули (12).
Окиснення може бути виконане аналогічно відомим процесам (див. напр.: Заттопа та ін.;
Віоогд. Мед. Спет. Гей. 2005, 15, 3519).
Сполуки формули (6), де ЕЕ", В: і Ї визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, можуть бути одержані за схемою 2, починаючи, наприклад, з похідного 2,6- дихлорізонікотинової кислоти (13), де К? визначено як для сполуки загальної формули (І), яка відновлюється до відповідного піридинметанолу формули (14), шляхом відновлення. Більш бажаним є описане тут використання сульфанідіїлдиметан-борану (комплекс 1:1) в тетрагідрофурані.
Похідні ізонікотинової кислоти формули (13) і її ефіри добре відомі фахівцю у даній галузі і часто є комерційно доступними.
На другій стадії піридинметанол формули (14) реагує для одержання сполуки формули (15), в якому Гб позначає відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, Сі1-Са-алкіл-5(-0)20-, трифторметансульфонілокси-, бензенсульфонілокси- або пара-толуенсульфонілокси-група. Такі перетворення добре відомі фахівцю у даній галузі; більш бажаним є описане тут використання метансульфонілхлориду у присутності триетиламіну в якості основи, в дихлорметані в якості розчинника, для одержання сполуки формули (15), в якій Ї с є метансульфонілокси-групою.
На третій стадії сполука формули (15) реагує з тіолом формули К'-5Н, в якої КЕ" визначено як для сполуки загальної формули (І), для одержання тіоефірного похідного формули (16). Тіоли формули К'5Н добре відомі фахівцю у даній галузі і комерційно доступні у значному асортименті.
На четвертій стадії тіоефірне похідне формули (16) реагує з утвореним іп 5йи з діола формули НО-Ї -ОН аніоном, в якому Г. визначено як для сполуки загальної формули (І), і лужним
Зо металом, більш бажано натрієм, в тетрагідрофурані в якості розчинника, для одержання проміжних сполук формули (б), які можуть бути оброблені далі, як вказано в схемах 16 і 1с. (в) он ОН ра 2 2 2 ьо. ь ьо -- жьжй | -- чо а о
СІ М СІ СІ М СІ СІ М СІ
13 14 15 1 д й
Кс 5 5 2 ві в дл АН ві нОо--он й хе | й | І хо м лить
СІ М СІ с М с но (в) М СІ 15 16 6
Схема 2
Синтези піримідинових похідних формули (Іа), які складають ще одну підмножину загальної формули (І) згідно даного винаходу, більш бажано здійснюються згідно загальних синтетичних послідовностей, як показано на схемах За, Зб і Зс. 5О0
Яке 0 о7о»
Ї
А. ов
Е в' Е СН
ІС м ЗУ оз 4 - сим во. 8 ах з в 17 18 д'
Е Е
Гобі фі - - сим з ТУТУЧНО-Х ан з в в 18 19 в' В 1 й в!
З 5 в в
І код -
Е - - о Е Й ї хх он но о Й м ку Мох їх
СІ М в А- Є - ---яюк ан з о
В В
19 в 4 21
В
Схема За в' о
І в й і Ге
ЕЕ мод
Ме осо М
АЖ 2 (6)
СІ М з в де 23 в'
І
(в)
Е -Х я Й
М оо М о
Же о
СІ М з в в і 22 а В в'
І
529 в де о
ЕЕ А ой й м ото М ЕЕ АХ ко)
Х І! Мм' се о о М є (6) - -хж Ж І м в сим о в
М в в" 24 л Я
А А
Е ще -0 Е ще
Її й: оо . М" ото МН, - (6) - у - сім дз а д до 25 4 26
В
Схема Зр в' в А
А 2 в- й
Е ї НМ (6)
Му ого Мн, Ж
Ж, МмЯсмо о ----Я -Я -т« -тл йч чт иилйлйч -я т --Ь ж- І
СІ М з хо в З в в 26 Е д' (Іа)
Схема Зс
Схеми За, ЗБ і Зс, де В", В, ВУ, В" і Е? визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, окреслюють одержання піримідинових сполук загальної формули (І) з 2,4- дихлор-5-фторпіримідина (СА й 2927-71-1, 17). Вказаний вихідний матеріал (17) реагує з похідним боронової кислоти формули (2) з метою одержати сполуку формули (18). Похідне боронової кислоти (2) може бути бороновою кислотою (ЕК - - Н) або ефіром боронової кислоти, напр. її ізопропіловим ефіром (К - - СН(СНЗ)2), більш бажано ефіром, що походить від пінаколу, де проміжний продукт боронової кислоти утворює /2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан (К-А - -С(СНз)2-С(СНз)2-). Боронові кислоти і їх ефіри комерційно доступні і добре відомі фахівцю у даній галузі; див. напр. 0.0. Наїі, Вогопіс Асід5, 2005 УЛ ЕМ-УСН Мепаад
СсСтрн 4 Со. КСаА, М/віпнєїт, ІЗВМ 3-527-30991-8 і наведені в ньому посилання.
Вказана реакція сполучення каталізується паладієвими каталізаторами, наприклад, Ра(0) каталізаторами, такими як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) ІРЯД(РРПз)4|, трис(дибензиліденацетон)ди-паладій(0) (Раг(ара)з)Ї, або ж Ра(Ії) каталізаторами, такими як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(Ії) (РЯ(РРПз)2СІг), паладій(Ії) ацетат і трифенілфосфін або
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій дихлорид Ра(арриСігі.
Реакція здійснюється більш бажано в суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксиеєтан, диоксан, ДМФА, ДМЕ, ТГФ або ізопропанол, з водою і у присутності основи, такої як водний карбонат калію, водний бікарбонат натрію або фосфат калію.
Реакцію здійснюють при температурах від кімнатної температури (- 20 "С) до точки кипіння розчинника. Крім того, реакцію можна здійснити при температурах вище точки кипіння, використовуючи труби підвищеного тиску і мікрохвильову піч. (огляд: Ю.(. НаїЇ, Вогопіс Асіав, 2005 МЕМ-МОСН Мепад СтрьН « Со. КсСаА, М/єіпнєїт, ІЗВМ 3-527-30991-8 і наведені в ньому посилання).
Реакція більш бажано завершується по проходженні від 1 до 36 годин реакційного часу.
На другій стадії сполука формули (18) перетворюється на сполуку формули (19).
Більш бажаним є описане тут використання триброміду бору в ДХМ. Реакції більш бажано
Зо проводять протягом 1-24 годин при температурі від 0 "С до кімнатної.
На третій стадії сполуку формули (19) сполучають зі сполукою формули (20) з метою одержання сполуки формули (21). Ця реакція може здійснюватися шляхом реакції Міцунобу (див. напр.: а) К.С.К. мату та ін., Спет. Кем. 2009, 109, 2551).
Сполуки формули (20) можуть бути виготовлені, як окреслено на схемі 5 іпіта.
Окиснення тіоефіра формули (21) дає відповідний сульфоксид формули (22). Окиснення може бути виконане аналогічно відомим процесам (див. напр.: (а) М.Н. АЇЇ та ін., Зупіпевів 1997, 764; (р) М.С. Саттепо, Спет. Неум. 1995, 95, 1717; (с) І. Рагїеї! та ін., Огу. Ргос. Ке5. ЮОеу. 2002, 6, 225; (8) М. Кпіаг та ін., Спет. Кеу. 2003, 103, 3651).
Більш бажаним є описане тут використання йодної кислоти і хлориду заліза (11).
Каталізоване родієм імінування сульфоксидів формули (22) дає відповідні /М- трифторацетамідсульфоксиміни формули (23) (див. напр.: Воїт та ін., Ого. І ей. 2004, 6, 1305).
Тіоефіри формули (21) також можуть бути окиснені до відповідних сульфонів формули (24).
Окиснення може бути виконане аналогічно відомим процесам (див. напр.: Заттопа та ін.;
Віоогд. Мед. Спет. Гей. 2005, 15, 3519).
Сполуки формули (25), де Е, В-, ВУ, ВУ, І ії А визначені як для сполуки загальної формули (І)
згідно даного винаходу (включно з формулами (21), (22), (23) і (24), що є підмножинами формули (25)), можуть бути відновлені для одержання анілінів формули (26). Відновлення може бути виконане аналогічно відомим процесам (див. напр.: (а) Заттопа та ін.; Віоогд. Мед. Спет.
Гей. 2005, 15, 3519; (р) А.С. І аюск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптайопв, МСН, Мем мок, 1989, 411-415). Більш бажаним є описане тут використання титан(І!ї) хлориду в суміші водної соляної кислоти і тетрагідрофурану.
Сполуки формули (26), де В", В, ВУ, ВУ, І і А визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, можуть бути перетворені на макроцикл формули (І). Ця реакція циклізації може здійснюватися шляхом каталізованої паладієм С-М реакції крос-сполучення (огляд С-М реакцій крос-сполучення див. напр.: а) Ї. діапдо, 5.Ї. Виспу/аій іп "МеїаІ-СаїаІугеа
Сто55-Социріїпуд Кеасіопе, 2794 ей.: А. де Меї|еге, Р. Оієдегісни, Еав.: Упеу-МСН: М/еїпнеєїт,
Септапу, 2004).
Більш бажаним є описане тут використання хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'-три-ізо- пропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукта і 2- (дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триізопропілбіфеніла в якості каталізатора і ліганда, лужного карбоната або лужного фосфата, більш бажано фосфата калію, в якості основи, в суміші С1-Сз- алкілбензена і розчинника на основі карбоксаміду, більш бажано суміші толуена і НМП, в якості розчинника. Реакції більш бажано проводять в атмосфері аргону протягом 2-24 годин при 100- 130 "С в мікрохвильовій печі або масляній ванні. в' 1 ваМН Мом в2 (в); й
А
Ко у й -- МВ-Ш8Ш8ИШБШБШВШВШШШШШШИШИШ3 мо МмЯсМм о ої мс Фф в З
Е А
Е в' в' го Нв (с, Вб Н)
Схема 4
Схема 4, де В", В, ВЗ, В" і Ї визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, окреслює одержання М-заміщених сульфоксимінових сполук загальної формули (І) з
М-незаміщених сульфоксимінових сполук.
Незахищені М сульфоксиміни формули (ІБ) (25-Н) можуть реагувати для одержання функціоналізованих М похідних формули (Іс). Обидві формули (ІБ) ї (Іс) є підмножинами загальної формули (І). Існує багато методів для отримання функціоналізованих М сульфоксимінів шляхом функціоналізації азоту сульфоксимінової групи: -Алкілування: див. напр.: а) О. І йсКіпд та ін., 005 2007/0232632; р) С.К. доппзоп, у. Ого.
Зо Спет. 1993, 58, 1922; с) С. Воїт та ін., Зупіпеві5 2009, 10, 1601. -Ацилювання: див. напр.: а) С. ВоїЇт та ін., Спет. Еигор. 9. 2004, 10, 2942; Б) С. Воїт та ін.,
Зупіпезіз 2002, 7, 879; с) С. Воїт та ін., Спет. Еигор. 9. 2001, 7, 1118. -Арилювання: див. напр.: а) С. Воїт та ін., Теї. І ей. 1998, 39, 5731; Б) С. Вої!т та ін., у. Ого.
Спет. 2000, 65, 169; с) С. ВоїЇт та ін., Зупіпезі5 2000, 7, 911; а) С. Воїт та ін., У. Огд. Спет. 2005, 70, 2346; є) ). І йсКіпод та ін., УМО2007/71455. -Реакція з ізоціанатами: див. напр.: а) М.9У. Вацег та ін., У. Огд. Спет. 1966, 31, 3440; р) С. Кк.
Чоппзоп та ін., У. Ат. Спет. 5ос. 1970, 92, 6594; с) 5. АПепітакгкК та ін., Асїіа Спет. Зсапа. зег. В 1983, 325; а) О. ГоскКіпд та ін., 052007/0191393. -Реакція з сульфонілхлоридами: див. напр.: а) О.9У. Стат та ін., У. Ат. Спет. ос. 1970, 92, 7369; 5) С.К. Удоппзоп та ін., У. Огд. Спет. 1978, 43, 4136; с) А.С. Вагпев, У. Мей. Спет. 1979, 22, 418; 4) 0. Сгаїд та ін., Теї. 1995, 51, 6071; е) ). І ОсКіпод та ін., О52007/191393. -Реакція з хлорформіатами: див. напр.: а) Р.В. Кігру та ін., ОЕ2129678; Б) 0.9. Стат та ін., 9.
Ат. Спет. 50с. 1974, 96, 2183; с) Р. 50055 та ін., Спет. Вег. 1978, 111, 1453; а) 0. І асКіпо та ін.,
МО2005/37800. -Реакція з бромціаном: див. напр.: а) О.Т. Зацег та ін., Іпогдапіс Спетівігу 1972, 11, 238; Б) С.
Воїт та ін., Ого. Гей. 2007, 9, 2951; с) ). І йсКіпод та ін., УМО 2011/29537.
Сполуки формули (20), в якій К', НВ2? і Ї визначені як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, можуть бути отримані відповідно до схеми 5, починаючи, наприклад, з похідного бензилового спирту формули (27), де ЕК? визначено як для сполуки загальної формули (І), яке реагує для одержання сполуки формули (28), в якому І о позначає відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, Сі-С4-алкіл-5(-0)20-, трифторметансульфонілокси-, бензенсульфонілокси- або пара-толуенсульфонілокси-група. Такі перетворення добре відомі фахівцю у даній галузі; більш бажаним є описане тут використання тіонілхлориду в М, М-диметилформаміді (ДМФА) в якості розчинника, для одержання сполуки формули (28), в якому І о є хлором.
Похідне бензилового спирту формули (27), або відповідні карбонові кислоти і їх ефіри, відомі фахівцю у даній галузі і комерційно доступні в деяких випадках.
На другій стадії сполука формули (28) реагує з тіолом формули К'-5Н, в якому КЕ! визначено як для сполуки загальної формули (І), для одержання тіоефірного похідного формули (29). Тіоли формули К'ЗН добре відомі фахівцю у даній галузі і комерційно доступні у значному асортименті.
На третій стадії тіоефірне похідне формули (29) вступає в реакцію з карбоксильним ефіром формули (30), в якому І" є Сі-Св-алкіленовою групою, що має на один атом вуглецю менше порівняно з відповідною групою ЇЇ в формулі (31), БЕ є Сі-С«-алкільною групою і Її позначає відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, С1-Сл-алкіл-5(-0)20-, трифторметансульфонілокси-, бензенсульфонілокси- або пара-толуенсульфонілокси-група, у присутності основи, такої як лужний карбонат, більш бажано карбонат калію, в М, М-диметилформаміді (ДМФА) в якості розчинника, щоб одержати сполуку формули (31).
На четвертій стадії ефір формули (31) можна відновити за допомогою відновлюючого агента, наприклад, алюмогідриду літію або ди-ізо-бутилалюмінійгідриду (ДИБАЛ), в ефірі, більш бажано тетрагідрофурані, в якості розчинника, щоб одержати сполуку формули (20), яка може бути оброблена далі, як показано на схемах За, ЗБ і Зс.
Альтернативно тіоефірне похідне формули (29) може бути напряму перетворене в сполуку формули (20), якщо прореагувало зі сполукою формули НО-1-Ї0О, де | визначено як для сполуки загальної формули (І) згідно даного винаходу, і де І б позначає відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, Сі-С4-алкіл-5(-0)20-, трифторметансульфонілокси-, бензенсульфонілокси- або пара-толуенсульфонілокси-група, замість сполуки формули (30), у присутності основи, такої як лужний карбонат, більш бажано карбонат калію, в М, М-диметилформаміді (ДМФА) в якості розчинника. в! ---» ----» -о - но най но м - но м о о о 27 28 29 1 шк й ЇЙ й п-9о0 З 5
З ф--а -- -- я -кь 20 00 - - ьь є) М --0 -0 І О- т д но М и й рі о о 31 но 70 29 )
Схема 5
Абревіатури, що використовуються в хімічних описах та наступних прикладах:
Бг. (уширений, сигнал "Н ЯМР); СОСІіз (дейтерований хлороформ); сНех (циклогексан); ДХЕ (дихлоретан); а (дублет, сигнал "Н ЯМР); ДХМ (дихлорметан); ОІРЕА (ди-ізо-пропілетиламін);
ОМАР (4-М, М-диметиламінопіридин), ОМЕ (1,2-диметоксиетан) ДМФА (М, М- диметилформамід); ДМСО (диметилсульфоксид); Е5 (електророзпилення); ЕІОАс (етилацетат);
ЕЮН (етанол); год. (годинас-и)); "Н ЯМР (спектроскопія протонного магнітного резонансу); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), ІРГОН (ізо-пропанол); т (мультиплет, сигнал "Н
ЯМР); тОСРВА (мета-хлорпероксибензойна кислота), МеСМ (ацетонітрил), МеОнН (метанол); хв (хвилина(-и))) М5 (мас-спектрометрія)х МТВЕ (метилтрет-бутиловьій ефір) ММР (М- метилпіролідин-2-он); ЯМР (ядерний магнітний резонанс); Ра(арр)СІ» (комплекс (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном); 4 (квартет, сигнал "Н ЯМР); дчіп (квинтет, сигнал "Н ЯМР); гас (рацемічний); КТ (кімнатна температура); 5 (синглет, сигнал
ІН ЯМР); 5аї. ад. (насичений водний); ЗіОг (силікагель); Її (триплет, сигнал "Н ЯМР); ТФОК (трифтороцтова кислота); ТФОА (трифтороцтовий ангідрид), ТГФ (тетрагідрофуран); УФ (ультрафіолет).
Хімічні найменування:
Назви прикладів згідно номенклатури ІЮПАК були згенеровані за допомогою програми "АСр/Мате бБаїсп мегвзіоп 12.01 від АСО І АВ5.
Стехіометрія солей:
В цьому тексті зокрема в експериментальному розділі для синтезу проміжних продуктів і прикладів даного винаходу, коли сполука згадана як сольова форма з відповідною основою або кислотою, точний стехіометричний склад вказаної сольової форми, одержаної шляхом відповідної підготовки і/або очистки, в більшості випадків є невідомим.
Якщо не вказано інше, то суфікси в хімічних назвах або структурних формулах, такі як "гідрохлорид", "трифторацетат", "натрієва сіль" або "х НС", "х СЕЗСООН", "х Ма", наприклад, слід розуміти не як стехіометричну специфікацію, але виключно як сольову форму.
Аналогічно це стосується випадків, в яких проміжні продукти синтезу або сполуки прикладів або їх солі були одержані шляхом описаних процесів підготовки і/або очистки як сольвати, такі як гідрати з (якщо він заданий) невідомим стехіометричним складом.
Методи ВЕРХ:
Метод 1 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Абітеа/взіЇзоп 305 / 306 насоси для двокомпонентних сумішей 0-100 мл/хв ї- 806
Зо манометричний модуль;
Уф-детектор Кпацег К-2501; колектор фракцій ІЗСО Роху 200; програмне забезпечення
ЗСРА РгерСоп 5
Колонка: Спготайогех С18 10 мкм 125 х 30 мм
Рухома фаза А: вода -- 0,05 95 ТФОК, рухома фаза В: ацетонітрил я 0,05 95 ТФОК
Градієнт: 10 95 В -- 50 95 В; 50 95 В ізократичний; 50 95 В -» 80 95 В
Швидкість потоку: 50 мл/хв
Температура колонки: кімнатна температура
УФ -детектування: 210 нм
Метод 2 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Абітеа/віїзоп 305 / 306 насоси для двокомпонентних сумішей 0-100 мл/хв ї- 806 манометричний модуль;
Уф-детектор Кпацег К-2501; колектор фракцій ІЗСО Роху 200; програмне забезпечення
ЗСРА РгерСоп 5
Колонка: Кготазвії 100А С18 5 мкм 125 х 20 мм
Рухома фаза А: вода -- 0,05 95 ТФОК, рухома фаза В: ацетонітрил ж 0,05 96 ТФОК
Градієнт: 15 95 В -- 50 95 В; 50 95 В ізократичний; 50 95 В -» 80 95 В
Швидкість потоку: 25 мл/хв
Температура колонки: кімнатна температура
УФ -детектування: 210 нм
Приклад 1: (гас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метилі-2,3,4,5-тетрагідро-Ї2Н-13,17-(азено)- 11,7-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин сн; о МН
Хо
М » (6)
Я
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 1.1:
З-(хлорметил) -5-нітрофенол он шо
І! о)
Тіонілхлорид (84,0 г; 712 ммоль) краплями додавали в перемішаний розчин 3- (гідроксиметил)-5-нітрофенолу (60,0 г; 355 ммоль; САБ-Мо. 180628-74-4, придбаний у Зігиспет) в ДМФА (1200 мл) при 0. Суміш перемішували при 10 протягом З годин. Суміш концентрували, розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари двічі промивали водою і концентрували, надаючи сирий продукт (60,0 г, 320 ммоль), який використовували без подальшого очищення.
Одержання Проміжної сполуки 1.2: 3-Кметилсульфаніл)метилі -5-нітрофенол он о. сх. 7 Мои (б)
До розчину неочищеного 3-(хлорметил)-5-нітрофенолу (60,0 г; 320 ммоль) в ацетоні (600 мл) при кімнатній температурі додавали водний розчин тіометоксиду натрію (21 95, 180 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім додавали додатковий водний розчин тіометоксиду натрію (21 95, 180 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. І нарешті, додавали додатковий водний розчин тіометоксиду натрію (21 95, 90 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Партію розводили етилацетатом і водним розчином хлориду натрію і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (пентан/етилацетат 4:1) надаючи бажаний продукт (60,0 г, 302 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з, З00К) б - 7,71 (1Н), 7,57(1Н), 7,15 (1Н), 3,66 (2Н), 1,99 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 1.3:
Етил 4-(3-(метилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси) бутаноат в ша г. дО. З "м "сн, (в)
Етил 4-бромбутаноат (15,8 г; 81 ммоль) краплями додавали до перемішуваної суміші 3-
Іметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенола (15,0 д; 75 ммоль) і карбоната калію (12,5 г; 90 ммоль) в ДМФА (150 мл) при 0'Є. Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Суміш розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари двічі промивали водою і концентрували, надаючи неочищений продукт (17,6 г), який використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб, з00К) б - 7,74 (1Н), 7,53 (1Н), 7,30 (1Н), 4,03 (ЗН), 3,75 (2Н), 3,50 (1Н), 2,42 (ЗН), 1,99 (1Н), 1,92 (ЗН), 1,14 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 1.4: 4-3-(метилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)бутан-1-ол о) що
ІІ о)
Розчин ДІБАЛ в гексані (1Н; 176 мл) краплями додавали в перемішуваний розчин неочищеного етил 4-(3-(метилсульфаніл)метил|-о-нітрофенокси) бутаноату (17,6 г) в сухому
ТГФ (400 мл) при -25"Є. Суміш перемішували при 0'С протягом 150 хвилин. Краплями додавали воду (200 мл), суміш підкислювали водним розчином хлорида водню (1Н) до рН 4-5 і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (пентан/етилацетат - 4:11 до 271), надаючи бажаний продукт (14,0 г, 51,7 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, ДМОО-аб, зоокК) б - 7,71 (1Н), 7,50 (1Н), 7,28 (1Н), 4,43 (1Н), 4,03 (2Н), 3,73 (2Н), 3,43 (2Н), 1,92 (ЗН), 1,74 (2Н), 1,54 (2Н).
Одержання Проміжної сполуки 1.5: 2г-хпор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піримідин
Е ,СН м" оз
Др (9 М
Е
Партію з 2,4-дихлор-5-фторпіримідином (200 мг; 1,20 ммоль; Аїдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.), (4-фтор-2-метоксифеніл) бороновою кислотою (224 мг; 1,31 ммоль; АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу
Іпс.) ії тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (138 мг; 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (3,6 мл) і 2М розчином карбонату калію (1,8 мл) дегазували за допомогою аргону. Партію перемішували в атмосфері аргону протягом 16 годин при температурі 90 С. Після охолодження партію
Зо розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлорида натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці (гексан/етилацетат 1:1), надаючи бажаний продукт (106 мг; 0,41 ммоль).
І"Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ», З00К) б - 8,47 (1Н), 7,51 (1Н), 6,82 (1Н), 6,73 (1Н), 3,85 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 1.6: 2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенол
Е
Мо он
Др
СІ М
Е
Розчин триброміду бору в ДХМ (1 М; 43,3 мл; 47,1 ммоль; Аїідгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) краплями додавали в перемішаний розчин 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піримідину (2,00 г; 7,79 ммоль) в ДХМ (189 мл) при 0 "С. Суміш повільно нагрівалась до кімнатної температури при перемішуванні всю ніч. Суміш обережно розбавляли водним розчином бікарбоната натрію при помішуванні при 07 С ії перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали твердий хлорид натрію і фільтрували суміш за допомогою фільтра
Ватмана. Органічний шар концентрували, надаючи неочищений продукт (1,85 г), який використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, ЗООК) б - 10,80 (1Н), 8,90 (1Н), 7,50 (1Н), 6,83 (1Н), 6,78 (1Н).
Одержання Проміжної сполуки 1.7: 2-хлор-5-фтор-4-І(4-фтор-2-(4--3-Кметилсульфаніл)метил|-5- нітрофенокси)бутокси)феніл|піримідин о:
Е ау о) М
Мм'се (в, (в,
Ж,
СІ М й т сн,
Розчин диїзопропіл азодикарбоксилату (0,41 мл; 2,06 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) краплями додавали в суміш 4-3-(метилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)бутан-1-олу (511 мг; 1,88 ммоль), 2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенолу (500 мг; 2,06 ммоль) і трифенілфосфіну (541 мг; 2,06 ммоль) в ТГФ (8,1 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі всю ніч.
Суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (579 мг, 1,11 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, З00К) б - 8,87 (1Н), 7,77 (1Н), 7,54 (2Н), 7,31 (1Н), 7,16 (1Н), 6,97 (1Н), 4,14 (2Н), 4,08 (2Н), 3,78 (2Н), 1,95 (ЗН), 1,79 (4Н).
Одержання Проміжної сполуки 1.8: (гас)-2-хлор-5-фтор-4-І4-фтор-2-(4-43-Кметилсульфініл)метилі|-5- нітрофенокси)бутокси)феніл|піримідин о о М;
Мм'с 6) о)
ХХ,
СІ М
-О
Е 57
І
СН,
Хлорид заліза (ІІІ) (5 мг; 0,03 ммоль) додавали до суміші 2-хлор-5-фтор-4-І(4-фтор-2-(4-13-
ІКметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)бутокси)феніл|-піримідину (545 мг; 1,10 ммоль) в ацетонітрилі (27 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Партію охолоджували до 0" С і додавали йодну кислоту (268 мг; 1,18 ммоль) однією порцією при помішуванні. Через 10 хвилин льодяну баню забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, перш ніж додавали її в перемішуваний розчин тіосульфата натрію п'ятиводного (1527 мг; 6,15 ммоль) в крижаній воді (32 мл). Партію насичували твердим хлоридом натрію і двічі екстрагували з ТГФф і двічі з етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували, надаючи неочищений продукт (636 мг), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8,50 (1Н), 7,77 (1Н), 7,72 (1Н), 7,54 (1Н), 7,20 (1Н), 6,84 (1 Н), 6,76 (1Н), 4,08 (5Н), 3,92 (1Н), 2,57 (ЗН), 1,96 (4Н).
Одержання Проміжної сполуки 1.9: (гас)-М-((3-14-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5--фторфенокси|бутокси)-5- нітробензил)(метил)оксидо-А-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетамід т
Е ау о) МУ м'я (в) Ще)
Ж -
СІ М
(в) ре,
Е 5: Ху
ІМ
СНУ є Е
До суспензії неочищеного (гас)-2-хлор-5-фтор-4-І4-фтор-2-(4--3-Кметилсульфініл)метил|-5- нітрофенокси)бутокси)феніл|піримідина (330 мг; 0,65 ммоль), трифторацетаміда (146 мг; 1,29 ммоль), оксида магнію (104 мг; 2,58 ммоль) і димера родій(ІІ)-ацетату (7 мг; 0,02 ммоль) в ДХМ (4,8 мл) додавали йодобензену диацетат (311 мг; 0,97 ммоль) при кімнатній температурі. Партію перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі, фільтрували і концентрували, надаючи неочищений продукт (340 мг), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Одержання Проміжної сполуки 1.10: (гтас)-М-(З-аміно-5-14-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5- фторфенокси|бутокси)бензил) (метил)оксидо-/е-сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетамід
М Е о77и о МН,
Ж -
СІ М
6)
Е 527 Е сну з ЕЕ Е
Розчин титаніціІї) хлориду (приблизно 15 95 в приблизно 10 95 соляної кислоти, 7,1 мл; Мегск зсписпагаї ОНО) додавали до перемішуваного розчину (гас)-М-((3-14-(2-(2-хлор-5- фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенокси|бутокси)-5-нітробензил)(метил)оксидо-Аб-сульфанілідені|- 2,2,2-трифторацетамід (640 мг; 1,03 ммоль) в ТГФ (15 мл) при кімнатній температурі. Партію перемішували протягом З годин. Додаванням твердого карбонату натрію рН суміші скоригували до приблизно 6. Додавали насичений водний розчин хлорида натрію і суміш тричі екстрагували етилацетатом/ТГФф 1:1. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 80 95), надаючи бажаний продукт (176 мг; 0,30 ммоль).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8,47 (1Н), 7,54 (1Н), 6,84 (1Н), 6,74 (1Н), 6,30 (2Н), 6,24
Зо (1Н), 4,67 (1Н), 4,58 (1Н), 4,11 (2Н), 3,93 (2Н), 3,83 (2Н), 3,17 (ЗН), 1,90 (4Н).
Одержання кінцевого продукту:
Суміш (гас)-М-(З-аміно-5-14-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5- фторфенокси|бутокси)бензил) (метил)оксидо-/е-сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетаміда (143 мг; 0,24 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізо-пропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)фенілі| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукта (20 мг; 0,02 ммоль; АВСК Стьн а СО. Ка) ї 2-(дициклогексилфосфіно)-2",47,6'-триїзопропілбіфеніла (11 мг; 0,02 ммоль; Аїйгісп
Спетіса! Сотрапу Іпс.) і фосфата калію (256 мг; 1,21 ммоль) в толуені (18,0 мл) і ММР (2,2 мл) перемішували в атмосфері аргону при 1107 С в закритій ємності протягом З годин. Після охолодження партію розводили ТГФ і етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (25 мг; 0,05 ммоль). бо
Система Умаїег5 Ашоригійсайоп: Насос 254, пристрій управління зразками 2767,
І СРО, САО 2996, 500 3100
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-НгО-0,2 95 МНз (32 95 7... дв-месм 0,5 хв на впуску (18 95 В, від 25 до 50 мл/хв); 0,5 - 5,5 хв 37-39 95 В
Температура: 216 мг/2,2 мл ДМСО б х 0,37 мл діапазон сканування АЮ 210-400 нм п ТМ5 ЕІ», ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2 11111111 |Часутриманнявхв. | Чистотавбб | Кількістьвмг ни 45-48 77789 | 11125 2 щ КГрсЗ(Л9І
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, З00К) б - 9,73 (1Н), 8,63 (1Н), 7,97 (1Н), 7,38 (1Н), 7,13 (ІН), 6,86 (1Н), 6,68 (1Н), 6,50 (1Н), 4,26 (2Н), 4,22 (2Н), 4,13 (2Н), 3,51 (1Н), 2,80 (ЗН), 2,11 (4Н).
Приклад 2: 15,19-дифтор-8-(метилсульфаніл)метил/|-3,4-дигідро-2Н, /11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин
СН, і
АК
М й о хх
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 2.1: 3-І3-Кметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси) пропан-1-ол оон о. с.
ЩО "сна о
Проміжну сполуку 2.1 готували з 3-(метилсульфаніл)метил|-5-нітрофенолу (див. Проміжну сполуку 1.2) в умовах, аналогічних описаним в протоколі приготування Проміжної сполуки 1.3, використовуючи З3-бромпропан-1-ол замість етил 4-бромобутаноата.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з, З00К) б - 7,72 (1Н), 7,54 (1Н), 7,13 (1Н), 4,08 (2Н), 3,85 (2Н), 3,78 (2Н), 2,03 (2Н), 1,98 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 2.2: 2-хлор-5-фтор-4-І(4-фтор-2-(3-3-Кметилсульфаніл)метил|-5- нітрофенокси)пропокси)феніл|піримідин т»
З
Е ІФ що)
Ж - і,
СІ М
Е
Розчин диїзопропіл азодикарбоксилату (0,41 мл; 2,06 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) краплями додавали в суміш 3-(3-Кметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)пропан-1-ола (484 мг; 1,88 ммоль), 2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенола (500 мг; 2,06 ммоль; див. Проміжну сполуку 1.6) і трифенілфосфіна (541 мг; 2,06 ммоль) в ТГФ (8,1 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/(етилацетату 30 95), надаючи бажаний продукт (570 мг, 1,18 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00ОК) б - 8,50 (1Н), 7,81 (1Н), 7,63 (1Н), 7,54 (1Н), 7,21 (1Н), 6,85 (1Н), 6,80 (1Н), 4,26 (2Н), 4,17 (2Н), 3,72 (2Н), 2,29 (2Н), 2,04 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 2.3: 3-13-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенокси|пропокси)-5-
Кметилсульфаніл)метиліанілін т
З м: о нь не Мн,
ЖЖ 8
СІ М
Е
Розчин титаніціІї) хлориду (приблизно 15 95 в приблизно 10 95 соляної кислоти, 8,2 мл; Мегск зсписпагаї ОНО) додавали до перемішуваного розчину 2-хлор-5-фтор-4-І(І4-фтор-2-(3-(3-
Іметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)пропокси)феніл|піримідину (570 мг; 1.18 ммоль) в ТГФ (17 мл) при кімнатній температурі. Партію перемішували протягом З годин. Додавали додатковий розчин титан) хлорида (2,0 мл) і партію перемішували протягом однієї додаткової години. Додаванням твердого карбонату натрію рН суміші скоригували до приблизно 6.
Додавали насичений водний розчин хлорида натрію і суміш тричі екстрагували етилацетатом/ТГФф 1:1. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували, надаючи неочищений продукт (552 мг), який використовували без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8,46 (1Н), 7,54 (1Н), 6,81 (2Н), 6,28 (2Н), 6,10 (1Н), 4,23 (2Н), 4,02 (2Н), 3,56 (2Н), 2,20 (2Н), 2,03 (ЗН).
Одержання кінцевого продукту:
Суміш 3-13-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенокси|пропокси)-5-
Іметилсульфаніл)метиліаніліну (549 мг; 1,22 ммоль) хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",24",6'-три-
Зо ізо-пропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)фенілі| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукту (100 мг; 0,12 ммоль; АВС Отрн 4. СО. КО) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2,4",6'-триізопропілбіфеніла (58 мг; 0,12 ммоль; Аїйгісй Спетіса! Сотрапу Іпс.) ії фосфата калію (1289 мг; 6,07 ммоль) в толуені (91 мл) і ММР (11 мл) перемішували в атмосфері аргону при 110" С в закритій ємності протягом З годин. Після охолодження партію розводили етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан /"етилацетат 10 95 до 65 95), надаючи бажаний продукт (304 мг; 0,73 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8,72 (1Н), 8,40 (1Н), 7,62 (1Н), 7,25 (1Н), 6,81 (2Н), 6,51 (1Н), 6,44 (1Н), 4,37 (2Н), 4,14 (2Н), 3,62 (2Н), 2,34 (2Н), 2,04 (ЗН).
Приклад 3: 15,19-дифтор-8-(метилсульфаніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, /11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин
СН,
І
З хх -
НМ М Ш хх
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 3.1: (2,6-дихлорпіридин-4-іл)уметанол он й -
СІ М СІ
До перемішуваного розчину 2,6-дихлорізонікотинової кислоти (10,0 г, 52,1 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0 "С додавали розчин сульфандіїлдиметан-борану (1:1) (16,0 г, 210,5 ммоль) в Т/Фф.
Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на ніч. Потім при охолодженні на льодяній бані до перемішуваної суміші обережно додавали Меон (22 мл). Реакційну суміш розбавили етилацетатом (300 мл), промили водним розчином гідроксиду натрію (1Н, 100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан/етилацетат - 7:1 до 3/1), надаючи бажаний продукт (8,3 г, 46,6 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», З00К) б - 7,25 (2Н); 4,72 (2Н); 2,24 (1Н).
Одержання Проміжної сполуки 3.2: (2,6-дихлорпіридин-4-іл) метил метансульфонат
Ов ОН» о о) й -
СІ М СІ
(2,6-дихлорпіридин-4-іл)уметанол (1,0 г; 5,62 ммоль) розчиняли в ДХМ (20 мл) і додавали триетиламін (1,0 г; 9,88 ммоль). Отриману суміш охолоджували до 0"С і додавали метансульфоніл хлорид (0,9 г, 7,89 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Шляхом додавання водного розчину хлориду водню (1Н) значення рН суміші скоригували до 3, перш ніж тричі екстрагувати етилацетатом. Комбіновані органічні шари концентрували, надаючи неочищений продукт (1,4 г), який використовували без подальшого
Зо очищення.
Одержання Проміжної сполуки 3.3: 2,6-дихлор-4-((метилсульфаніл)метил|піридин
СН,
І
З й -
СІ М СІ
(2,6-дихлорпіридин-4-іл) метил метансульфонат (1,40 д; 5,47 ммоль) розчиняли в ТГФ (20 мл), і додавали суміш тіометоксиду натрію і натрію гідроксиду (мас. 1/1, 0,70 г, 5 ммоль, постачальник Зпапопаї ОЕМО Меайісаі Тесп Со., Я). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари концентрували, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан/етилацетат - 6:1 до 3:1), отримуючи бажаний продукт (0,54 г, 2,60 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», З00К) б - 7,18 (2Н), 3,55 (2Н), 1,98 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 3.4: 3-((6-хлор-4-((метилсульфаніл)метил|піридин-2-іліокси)пропан-1-ол сна
І
З й три хх но о М СІ
До розчину 1,3-пропандіолу (660 мг; 8,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали натрій (33 мг; 1,43 ммоль) і реакційну суміш З години нагрівали зі зворотнім холодильником. Після охолодження додали 2,6-дихлор-4-(метилсульфаніл)метил|піридин (300 мг, 1,44 ммоль) і реакційну суміш 16 годин нагрівали зі зворотнім холодильником. Після охолодження суміш розбавляли водою (10 мл) і тричі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари концентрували, і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (гексан/оетилацетат - 5:1 до 21), отримуючи бажаний продукт (180 мг, 0,72 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З0ОК) б - 6,86 (1Н), 6,56 (1Н), 4,42 (2Н), 3,71 (2Н), 3,50 (2Н), 3,27 (1 Н), 1,96 (5Н).
Одержання Проміжної сполуки 3.5: 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піридин
Е ,СН м" оз
Ж
(9
Е
Партію з 2-хлор-5-фтор-4-йодпіридином (1000 мг; 3,88 ммоль; АРАС РВПагтасешіісаї!, ГІ С), (4-фтор-2-метоксифеніл) бороновою кислотою (660 мг; 3,88 ммоль; АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу
Іпс.) ії тетракісстрифенілфосфін)паладієм(0) (449 мг; 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (10,0 мл) і
Зо 2М розчином карбоната калію (5,8 мл) дегазували за допомогою аргону. Партію перемішували в атмосфері аргону протягом 4 годин при температурі 100 С. Після охолодження партію розводили етилацетатом і ТГФ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (947 мг; 3,70 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8,27 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,75 (т, 2Н), 3,83 (5, ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 3.6:
Б-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піридин-2-амін
Е СН
М/о 073 -д-
НАМ
Е
Розчин літію біс(триметилсиліл)ламіду в ТГФ (1 М; 20,5 мл; 20,53 ммоль; АїЇдгіспй Спетісаї
Сотрапу Іпс.) додавали до суміші 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піридину (2,50 г; 9,78 ммоль; див. Проміжну сполуку 1.1), трис(дибензиліліденацетон) дипаладію (0) (0,18 г; 0,20 ммоль; АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2,4",6'-триізопропілбіфенілу (0,19 г; 0,39 ммоль; Аїдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) в ТГФ (16,3 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60"С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до -40"С ії додавали воду (10 мл). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури при помішуванні, додавали твердий хлорид натрію і суміш двічі екстрагували етилацетатом.
Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 60 95), надаючи бажаний продукт (2,04 г; 8,64 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, З00К) б - 7,95 (1Н), 7,20 (1Н), 6,72 (2Н), 6,46 (1Н), 4,33 (2Н), 3,61 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 3.7: 2-(2-аміно-5-фторпіридин-4-іл)-5-фторфенол
Е й та он - нм
Е
Розчин триброміду бору в ДХМ (1 М; 47,1 мл; 47,1 ммоль; Аїадгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) краплями додавали в перемішуваний розчин 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піридин-2-аміну (2,00 г; 8,47 ммоль) в ДХМ (205 мл) при 0"С. Суміш повільно нагрівалась до кімнатної температури при перемішуванні всю ніч. Суміш обережно розбавляли водним розчином бікарбоната натрію при помішуванні при 07 С ії перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали насичений розчин хлориду натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували, надаючи неочищений продукт (1,92 г), який використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб, ЗООК) б - 10,21 (1Н), 7,84 (1Н), 7,19 (1Н), 6,71 (2Н), 6,39 (1Н), 5,80 (2Н).
Зо Одержання Проміжної сполуки 3.8: 4-(2-ІЗ3-(16-хлор-4-((метилсульфаніл)метиліпіридин-2-ілюкси)пропокси|-4-фторфеніл)-5- фторпіридин-2-амін з
З й
Е їх ж ото тм тої -- ни
Е
Розчин диізопропіл азодикарбоксилату (1,70 мл; 8,64 ммоль) в ТГФ (6,8 мл) краплями додавали в суміш 3-((б-хлор-4-((метилсульфаніл)метил|піридин-2-ілюкси)пропан-1-ола (1,96 г; 7,89 ммоль, див. Проміжну сполуку 3.4), 2-(2-аміно-5-фторпіридин-4-іл)-5-фторфенола (1,92 д; 8,64 ммоль) і трифенілфосфіна (2,27 г; 8,64 ммоль) в ТГФ (34,0 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додавали додатковий трифенілфосфін (1,04 г; 3,94 ммоль) і диїзопропіл азодикарбоксилат (0,78 мл; 3,95 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Додавали додатковий диізопропіл азодикарбоксилат (0,78 мл; 3,95 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. І нарешті додавали додаткові трифенілфосфін (2,07 г; 7,89 ммоль) і диізопропіл азодикарбоксилат (1,55 мл; 7,89 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, перш ніж її сконцентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 75 95), надаючи бажаний продукт (2,37 г; 5,24 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З0ОК) б - 7,98 (1Н), 7,25 (1Н), 6,92 (1Н), 6,76 (2Н), 6,59 (1Н), 6,51 (1Н), 4,41 (4Н), 4,16 (2Н), 3,56 (2Н), 2,21 (2Н), 2,04 (ЗН).
Одержання кінцевого продукту:
Суміш 4-(2-(3-(16-хлор-4-((метилсульфаніл)метилі|піридин-2-ілюкси)пропокси|-4-фторфеніл)-
Б-фторпіридин-2-аміну (300 мг; 0,66 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",2,6'-три-ізо- пропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)фенілі| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукту (55 мг; 0,07 ммоль; АВСК Оотьн 8. СО. Ка) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триізопропілбіфенілу (32 мг; 0,07 ммоль; Аїагіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) ії фосфату калію (705 мг; 3,32 ммоль) в толуені (50 мл) і ММР (6 мл) перемішували в атмосфері аргону при 110" в закритій ємності протягом 150 хвилин. Після охолодження партію розводили ДХМ і етилацетатом і промивали водним розчином хлорида натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (192 мг; 0,46 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8,81 (1Н), 8,18 (1Н), 7,63 (1Н), 7,11 (1Н), 6,79 (ІН), 6,72 (ІН), 6,23 (2Н), 4,63 (2Н), 4,07 (2Н), 3,55 (2Н), 2,29 (2Н), 2,06 (ЗН).
Приклад 4: (гас)-15,19-дифтор-8-((метилсульфініл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин сн.
Зо ех -
НМ М Ш
М | в)
У
Е
Е
Хлорид заліза(Ш) (2 мг; 0,01 ммоль) додавали до суміші 15,19-дифтор-8-
Іметилсульфаніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин (192 мг; 0,46 ммоль; див. Приклад 3) в ацетонітрилі (11,3 мл), і
Зо партію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Партію охолоджували до 0" С і додавали йодну кислоту (112 мг; 0,49 ммоль) однією порцією при помішуванні. Через 10 хвилин льодяну баню забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, перш ніж додавали її в перемішуваний розчин тіосульфату натрію п'ятиводного (642 мг; 2,59 ммоль) в крижаній воді (14,0 мл). Партію насичували твердим хлоридом натрію і двічі екстрагували з ТГфФ і двічі з етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (ДХМ до ДХМ / етанол 50 95), щоб одержати бажаний продукт (173 мг) з чистотою приблизно 65 95 (Н ЯМР аналіз), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, З0О0К) б - 8,76 (1Н), 8,20 (1Н), 7,62 (1Н), 7,21 (1Н), 6,79 (1Н), 6,70 (1Н), 6,18 (2Н), 4,63 (2Н), 4,07 (2Н), 3,91 (1Н), 3,81 (1Н), 2,58 (ЗН), 2,28 (2Н).
Реакцію повторювали з використанням 440 мг 15,19-дифтор-8-((метилсульфаніл)метил|-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецина. Після виділення продукта залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (ДХМ до ДХМ / етанол 50 95), щоб надати бажаний продукт двома партіями: 195 мг з чистотою 92 95 і 88 мг з чистотою 97 965. Останню використовували для біологічного тестування.
Приклад 5: (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)- 12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин
СН, ще м
МН
Го! -
НИМ М Ш
М | о хх
Е
Е
Концентровану сірчану кислоту (0,13 мл) краплями додавали в перемішувану суміш (гас)- 15,19-дифтор-8-(метилсульфініл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (102 мг; 0,24 ммоль; див. Приклад 4) і азиду натрію (31 мг; 0,47 ммоль) в хлороформі (0,40 мл) при 0 "С. Льодяну баню забирали і суміш перемішували 24 години при температурі 45 "С. Після охолодження додавали додатковий азид натрію (61 мг; 0,95 ммоль) і суміш перемішували ще 16 годин при 45"С. Суміш снова охолоджували до 0 "С і додавали додатковий хлороформ (0,2 мл) і азид натрію (61 мг; 0,95 ммоль) перед крапельним додаванням додаткової концентрованої сірчаної кислоти (0,10 мл).
Суміш перемішували при 45" протягом ще З годин. Під час охолодження на льодяній бані краплями при помішуванні додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і насичений водний розчин хлориду натрію. Суміш екстрагували двічі етилацетатом і двічі ТГФ. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (26 мг; 0,06 ммоль).
І СРО, АЮ 2996, 500 3100 000 1вАМЕСМ 11111111 11111111 |М5ЕБІ БІ діапазонсканування 7160-1000 т/2.://./...:: ССС 11111111 |Часутриманнявхв. |Чистотав9б (| Кількістьвмг
С 1с48-4и7111171171111111199111111111126с1С "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб, зооК) б - 9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2Н), 3,72 (1Н), 2,88 (ЗН), 2,11 (2Н).
Приклади б і 7:
Енантіомери 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину
СН, вах
МН ее -
НМ М Ш
ХУ
Е
Е
(гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)- 12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин (20 мг; див. Приклад 5) розділили на окремі енантіомери препаративною хіральною ВЕРХ.
Адііепі: Ргер 1200, 2 х Ргер насос, ОСА, МУМО, Ргер ЕС
Спігаірак ІС 5 мкм 250 х 30 мм
МесМ 0,1 95 диетиламін
Температура: 20 мг/1,5 мл ДХМ/МЕОН 11
УФ 254 нм 11111111 |Часутриманнявхв. |чистотав9б /-// |вихд77/:/::
Приклад 6 о
Приклад 7 о
Приклад 6: 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 1 "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 300 К): б Ім.д.| - 9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1 Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2Н), 3,72 (1Н), 2,88 (ЗН), 2,11 (2Н).
Приклад 7: 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 2 "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 300 К): б |м.д.| - 9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2Н), 3,72 (1Н), 2,88 (ЗН), 2,11 (2Н).
Приклад 8: 15,19-дифтор-8-(метилсульфоніл)метил|-3,4-дигідро-2Н, /11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин
СН, 52о вм (в)
Ух р
НМ М Ш не
Е
Е
Мета-хлорпероксибензойну кислоту (77 95; 59 мг; 0,27 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 15,19-дифтор-8-Кметилсульфаніл)метилі|-3,4-дигідро-2Н, 11 н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецина (50 мг; 0,12 ммоль; див. Приклад 3) в ДХМ (2,9 мл) при 0 "С. Через 30 хвилин льодяну баню забирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою, нейтралізували твердим бікарбонатом натрію і тричі екстрагували ДХМ. Комбіновані органічні шари промивали водним розчином хлорида натрію, фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (18 мг; 0,05 ммоль).
Система: Система Умаїег5 Ашоригійсайоп: Насос 2545, пристрій управління зразками
І 2767, СРО, САЮО 2996, ЕІ 50 2424, 500
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-НгО-0,2 95 МНз (32 95 7... дв-месм 0,00 - 0,50 хв 5 95 В, 25 мл/хв.
Градієнт: 0,51 - 5,50 хв 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51 -6,50 хв 100 95 В, 70 мл/хв.
Температура:
Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО або ОМЕ діапазон сканування АЮ 210-400 нм 0 ЇМ5 ЕІ, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2 "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8,86 (1Н), 8,18 (1Н), 7,76 (1Н), 7,64 (1Н), 6,80 (1Н), 6,73 (1Н), 6,38 (1Н), 6,34 (1Н), 4,63 (2Н), 4,15 (2Н), 4,09 (2Н), 2,89 (ЗН), 2,29 (2Н).
Приклад 9: 14,18-дифтор-7-(метилсульфаніл)метилі|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин сн,
І
З ех -
НИ М (в;
ХУ
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 9.1: 2-((16-хлор-4-((метилсульфаніл)метилі|піридин-2-ілюкси)етанол з
З лай но їх го тоб тМо тої
Проміжну сполуку 9.1 отримували з 2,6б-дихлор-4-(метилсульфаніл)метил|піридина (див.
Проміжну сполуку 3.3) в умовах, аналогічних описаним в протоколі приготування Проміжної сполуки 3.4, з використанням етиленгліколю.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 6,94 (1Н), 6,66 (1Н), 4,46 (2Н), 3,96 (2Н), 3,56 (2Н), 2,54
(1Н), 2,03 (ЗН).
Одержання Проміжної сполуки 9.2: 4-(2-(2-(16-хлор-4-((метилсульфаніл)метиліпіридин-2-ілюкси)етокси|-4-фторфеніл)-5- фторпіридин-2-амін
М Е 0о77-9 ДМ | СІ
НМ 4 й: й І
СН,
Розчин диізопропіл азодикарбоксилату (0,87 мл; 4,50 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) краплями додавали в суміш 2-((б-хлор-4-(метилсульфаніл)метил|піридин-2-ілуокси)етанола (0,96 г; 4,11 ммоль), 2-(2-аміно-5-фторпіридин-4-іл)у-5-фторфенола (1,00 г; 4,50 ммоль; див. Проміжну сполуку 3.7) і трифенілфосфіна (1,18 г; 4,50 ммоль) в ТГФ (17,7 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Додавали додаткові трифенілфосфін (0,54 г; 2,06 ммоль) і диїзопропіл азодикарбоксилат (0,41 мл; 1,03 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин, перш ніж її сконцентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан /етилацетат 15 95 до 65 95), надаючи бажаний продукт (1,00 г; 2,28 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 7,89 (1Н), 7,26 (1Н), 6,94 (1Н), 6,80 (2Н), 6,61 (1Н), 6,57 (1), 4,61 (2Н), 4,34 (2Н), 3,57 (2Н), 2,04 (ЗН).
Одержання кінцевого продукту:
Суміш /4-2-(2-((6б-хлор-4-((метилсульфаніл)метилі|піридин-2-ілуюкси)етокси|-4-фторфеніл)-5- фторпіридин-2-аміну (500 мг; 1,14 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",2",6'-три-ізо-пропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукту (94 мг; 0,11 ммоль; АВС ОтрнН 4. СО. Ке) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2,4",6'-триїізопропілбіфенілу (54 мг; 0,11 ммоль; Аїагіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.) і фосфату калію (1212 мг; 5,71 ммоль) в толуені (85 мл) ії ММР (10 мл) перемішували в атмосфері аргону при 110" в закритій ємності протягом 4,5 годин. Після охолодження партію розводили ДХМ і етилацетатом і промивали водним розчином хлорида натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (445 мг; 1,11 ммоль), який все ще містив деякі домішки.
Для біологічних тестувань 50 мг цього матеріалу були додатково очищені препаративною
ВЕРХ, щоб одержати чистий продукт.
Коо)
І 2767, СРО, САО 2996, ЕІ 50 2424, 500 00 ІвМЕСМ 11111111 0,00 - 0,50 хв 5 95 В, 25 мл/хв.
Градієнт: 0,51 - 5,50 хв 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51 -6,50 хв 100 95 В, 70 мл/хв. 11111111 МЕ ЕІ діапазонсканування 7160-1000 т/2.://./.:.:(/ИЇЇ/С/СС ССС)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, З0ООК) б - 8,36 (1Н), 8,10 (1Н), 7,74 (1Н), 7,68 (1Н), 6,82 (1Н), 6,74 (1Н), 6,41 (1Н), 6,36 (1Н), 4,73 (2Н), 4,32 (2Н), 3,57 (2Н), 2,07 (ЗН).
Приклад 10: (гас)-14,1в8-дифтор-7-((метилсульфініл)метил)і-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин т»
Зх в)
Го! -
НМ М Ф) ж
Е
Е
Хлорид заліза(Ш) (3 мг; 0,02 ммоль) додавали до суміші 14,18-дифтор-7-
Кметилсульфаніл)метил)|-2,3-дигідро-ТОН-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12- бензодіоксадіазациклогептадецину (250 мг; 0,62 ммоль; див. Приклад 9) в ацетонітрилі (15,2 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Партію охолоджували до 0" С і додавали йодну кислоту (151 мг; 0,66 ммоль) однією порцією при помішуванні. Через 90 хвилин льодяну баню забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, перш ніж додавали її в перемішуваний розчин тіосульфату натрію п'ятиводного (865 мг; 3,49 ммоль) в крижаній воді (18,4 мл). Партію насичували твердим хлоридом натрію і двічі екстрагували з ТГф і двічі з етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (ДХМ до ДХМ /етанолу 50 95), надаючи бажаний продукт (141 мг; 0,34 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8,29 (1Н), 8,13 (1Н), 7,66 (2Н), 6,81 (1Н), 6,73 (1Н), 6,35 (ІН), 6,91 (1Н), 4,72 (2Н), 4,41 (2Н), 3,88 (2Н), 2,59 (ЗН).
Приклад 11: (гас)-14,18-дифтор-7-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15- (метено)-1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин
СН» 5АМН
ДІ в) сх -
НМ М Ф)
У
Е
Е
Концентровану сірчану кислоту (0,13 мл) краплями додавали в перемішувану суміш (гас)- 14,18-дифтор-7-((метилсульфініл)метил)|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12- бензодіоксадіазациклогептадецина (100 мг; 0,24 ммоль; див. Приклад 10) і азиду натрію (31 мг; 0,47 ммоль) в хлороформе (0,41 мл) при 0 "С. Льодяну баню забирали і суміш перемішували 5,5 годин при температурі 45 "С. Після охолодження додавали додатковий азид натрію (31 мг; 0,48 ммоль) і суміш перемішували ще 16 годин при 45 "С. Під час охолодження на льодяній бані краплями при помішуванні додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і насичений водний розчин хлориду натрію. Суміш екстрагували двічі етилацетатом і двічі ТГФ. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (24 мг; 0,06 ммоль).
Коо)
Система: Система Умаїег5 Ашоригійсайоп: Насос 2545, пристрій управління зразками
І 2767, СРО, САЮО 2996, ЕІ 50 2424, 500
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-НгО-0,2 95 МНз (32 95 7... дв-месм 0,00 - 0,50 хв 5 95 В, 25 мл/хв.
Градієнт: 0,51 - 5,50 хв 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51 -6,50 хв 100 95 В, 70 мл/хв.
Температура:
Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО або ОМЕ діапазон сканування АЮ 210-400 нм 0 ЇМ5 ЕІ, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2 "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 300 К): б Ім.д.| - 9,74 (1Н), 8,24 (1Н), 8,13 (1Н), 7,63 (1Н), 7,12 (1Н), 6,94 (1Н), 6,51 (1Н), 6,36 (1Н), 4,59 (2Н), 4,36 (2Н), 4,31 (2Н), 3,75 (1Н), 2,87 (ЗН).
Приклад 12: 16,20-дифтор-9-(метилсульфаніл)метилі|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин сн,
З
-х -
НМ М т хх
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 12.1: 4-(16-хлор-А-((метилсульфаніл)метилі|піридин-2-іліюкси)бутан-1-ол)
СНУ
І
З й о) М СІ
Проміжну сполуку 12.1 отримували з 2,6-дихлор-4-(метилсульфаніл)метил|піридину (див.
Проміжну сполуку 3.3) в умовах, аналогічних описаним в протоколі приготування Проміжної сполуки 3.4, з використанням бутан-1,4-діолу.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз, З00К) б - 6,90 (1Н), 6,59 (1Н), 4,34 (2Н), 3,74 (2Н), 3,55 (2Н), 2,03 (ЗН), 1,88 (2Н), 1,74 (2Н), 1,61 (1Н).
Одержання Проміжної сполуки 12.2: 4-2-І4-(16-хлор-4-((метилсульфаніл)метил|піридин-2-іліюкси)бутокси|-4-фторфеніл)-5- фторпіридин-2-амін ме Е оо М | СІ
Ти о
Й 7?
СН,
Розчин диізопропіл азодикарбоксилату (0,89 мл; 4,50 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) краплями додавали в суміш 4-(/б-хлор-4-(метилсульфаніл)метил|піридин-2-іліокси)бутан-і-ола (1,08 г; 4,11 ммоль), 2-(2-аміно-5-фторпіридин-4-іл)-5-фторфенола (1,00 9; 4,50 ммоль; див. Проміжну сполуку 3.7) і трифенілфосфіна (1,18 г; 4,50 ммоль) в ТГФ (17,7 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Додавали додаткові трифенілфосфін (0,54 г; 2,06 ммоль) і диїзопропіл азодикарбоксилат (0,41 мл; 1,03 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин, перш ніж її сконцентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 60 95), надаючи бажаний продукт (1,87 г; 4,01 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, З00К) б - 7,94 (1Н), 7,23 (1Н), 6,90 (1Н), 6,74 (2Н), 6,57 (1Н), 6,52 (1), 4,53 (2Н), 4,31 (2Н), 4,05 (2Н), 3,56 (2Н), 2,03 (ЗН), 1,88 (4Н).
Одержання кінцевого продукту:
Суміш 4-2-(4-((6б-хлор-4-((метилсульфаніл)метилі|піридин-2-іліокси)бутокси|-4-фторфеніл)-5- фторпіридин-2-аміну (1000 мг; 2,15 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",2",6'-три-ізо-пропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл| паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукту (177мг; 0,22 ммоль; АВС отьн 4. СО. Ке) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу (102 мг; 0,22 ммоль; Аїдгісп Спетіса! Сотрапу Іпс.) і фосфату калію (2278 мг; 10,73 ммоль) в толуені (160 мл) і ММР (20 мл) перемішували в атмосфері аргону при 110" в закритій ємності протягом 4,5 годин. Після охолодження партію розводили ДХМ і етилацетатом і промивали водним розчином хлорида натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (732 мг; 1,70 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, З0ООК) б - 8,36 (1Н), 8,18 (1Н), 7,51 (1Н), 7,33 (1Н), 6,79 (1Н), 6,76 (1), 6,25 (1Н), 6,23 (1Н), 4,42 (2Н), 4.10 (2Н), 3,54 (2Н), 2,19 (2Н), 2,05 (ЗН), 1,95 (2Н).
Приклад 13: (гас)-16,20-дифтор-9-((метилсульфініл)метилі|-2,3,4,5-тетрагідро-ТЛ2Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин сн
Зо ех ря
НМ М т
М | (в)
У
Е
Е
Заліза(Ш) хлорид (3 мг; 0,02 ммоль) додавали до суміші 16,20-дифтор-9-
Іметилсульфаніл)метил)|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14- бензодіоксадіазациклононадецину (250 мг; 0,58 ммоль; див. приклад 12) в ацетонітрилі (14,2 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Партію охолоджували до 0" С і додавали йодну кислоту (142 мг; 0,62 ммоль) однією порцією при помішуванні. Після 4 годин при 0" С суміш додали до перемішуваного розчину тіосульфату натрію п'ятиводного (809 мг; 3,26 ммоль) в крижаній воді (17,2 мл). Партію насичували твердим хлоридом натрію і двічі екстрагували з ТГф і двічі з етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (ДХМ до ДХМ /етанолу 35 95), надаючи бажаний продукт (204 мг; 0,46 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8,35 (1Н), 8,19 (1Н), 7,62 (1Н), 7,33 (1Н), 6,78 (1Н), 6,75 (1Н), 6,22 (1Н), 6,19 (1Н), 4,43 (2Н), 4.10 (2Н), 3,90 (1Н), 3,80 (1Н), 2,56 (ЗН), 2,18 (2Н), 1,95 (2Н).
Приклад 14: (гас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-2,3,4,5-тетрагідро-ТЇ2Н-11,7-(азено)- 13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин сн, 5АМН в)
Ех -
НМ М т
М | о)
ХУ
Е
Е
Концентровану сірчану кислоту (0,12 мл) краплями додавали до перемішуваної суміші (гас)- 16,20-дифтор-9-((метилсульфініл)метил)-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)- 1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецину (100 мг; 0,22 ммоль; див. Приклад 13) їі азиду натрію (29 мг; 0,45 ммоль) в хлороформі (0,38 мл) при 0 "С. Льодяну баню забирали і суміш перемішували 6 години при температурі 45 "С. Після охолодження додавали додатковий азид натрію (29 мг; 0,45 ммоль) і суміш перемішували ще 16 годин при 45 "С. Під час охолодження на льодяній бані краплями при помішуванні додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і насичений водний розчин хлориду натрію. Суміш екстрагували двічі етилацетатом і двічі ТГФ. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (10 мг; 0,02 ммоль). пс р КВ Он
Система: 2767, СРО, САЮО 2996, ЕІ 50 2424, 500 0 ІвАМЕСМ 11111111 0,00 - 0,50 хв 5 95 В, 25 мл/хв.
Градієнт: 0,51 - 5,50 хв 10-100 95 В, 70 мл/хв. 5,51 -6,50 хв 100 95 В, 70 мл/хв. 11111111 МЕ ЕІ діапазонсканування 7160-1000 т/2.://./.:.:(/ИЇЇ/С/СС ССС) "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 300 К): б Ім.д.| - 9,73 (1Н), 8,33 (1Н), 8,18 (1Н), 7,34 (1Н), 7,12 (1Н), 6,687 (1Н), 6,54 (1Н), 6,25 (1Н), 4,33 (2Н), 4,27 (2Н), 413 (2Н), 3,74 (1Н), 2,687 (ЗН), 2,01 (2Н), 1,84 (2Н).
Приклад 15: (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 н-12,16-(азено)- 10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин
СН, а бо
АХ
М т в) й
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 15.1: (гас)-2-хлор-5-фтор-4-І4-фтор-2-(3-13-Кметилсульфініл)метилі|-5- нітрофенокси)пропокси)феніл|піримідин
Те
Зх г
Е що)
М» ото М
Ж р ой
СІ М в Е
Хлорид заліза (ІІІ) (б мг; 0,04 ммоль) додавали до суміші 2-хлор-5-фтор-4-І(4-фтор-2-(3-13-
Іметилсульфаніл)метил|-5-нітрофенокси)пропокси)феніл|піримідину (650 мг; 1,35 ммоль; див.
Проміжну сполуку 2.2) в ацетонітрилі (33 мл), і партію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Партію охолоджували до 0" С і додавали йодну кислоту (329 мг; 1,44 ммоль) однією порцією при помішуванні. Суміш перемішували при 0'СЄ протягом 40 хвилин.
Льодяну баню забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 50 хвилин при КТ, перш ніж додавали її в перемішуваний розчин тіосульфату натрію п'ятиводного (1874 мг; 7,55 ммоль) в крижаній воді (40 мл). Партію насичували твердим хлоридом натрію і двічі екстрагували з ТГф і двічі з етилацетатом. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували, надаючи неочищений продукт (673 мг), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8,54 (1Н), 7,78 (1Н), 7,75 (1Н), 7,54 (1Н), 7,22 (1Н), 6,85 (1 Н), 6,79 (1Н), 4,26 (2Н), 4,18 (2Н), 4,06 (1Н), 3,94 (1Н), 2,56 (ЗН), 2,29 (2Н).
Одержання Проміжної сполуки 15.2: (гас)-М-((3-13-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5-фторфенокси|пропокси)-5- нітробензил)(метил)оксидо-А-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетамід сн, 5-М Е
М
(б) х-
О ЕЕ
Е -О
Мм'и ото Ай
А - ой
СІ М
Е
До суспензії неочищеного (гас)-2-спіого-5-фтор-4-І4-фтор-2-(3-І3-Кметилсульфініл)метил|-5- нітрофенокси)пропокси)феніл|піримідину (670 мг; 1,35 ммоль), трифторацетаміду (304 мг; 2,69 ммоль), оксиду магнію (217 мг; 5,38 ммоль) і димеру родій(ІІ)-ацетата (15 мг; 0,03 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали йодобензену диацетат (650 мг; 2,02 ммоль) при кімнатній температурі.
Партію перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі, фільтрували і концентрували, надаючи неочищений продукт (997 мг), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Одержання Проміжної сполуки 15.3: (гас)-М-(З-аміно-5-13-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5- фторфенокси|пропокси)бензил)(метил)оксидо-Ае-сульфанілідені|-2,2,2-трифторацетамід
СН. 5-М Е
М ) « 9)
О ЕЕ
Е в: он не й
Же
СІ М
Е
Розчин титан(І) хлориду (приблизно 1595 в приблизно 10 95 соляної кислоти, 11,3 мл;
МегскК Зсписпагаї ОНС) додавали до перемішуваного розчину неочищеного (гас)-М-((3-73-(2-(2- хлор-5-фторпіримідин-4-іл)у-5-фторфенокси|пропокси)-5-нітробензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденіІ-2,2,2-трифторацетаміду (997 мг) в ТГФ (24 мл) при кімнатній температурі.
Партію перемішували протягом З годин. Додаванням твердого карбонату натрію рН суміші скоригували до приблизно 6. Додавали насичений водний розчин хлорида натрію і суміш тричі екстрагували етилацетатом/ТГфФ 1:1. Комбіновані органічні шари фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (гексан до гексан/етилацетату 50 95), надаючи бажаний продукт (368 мг; 0,64 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8,48 (1Н), 7,53 (1Н), 6,84 (1Н), 6,78 (1Н), 6,30 (2Н), 6,24 (1), 4,64 (1Н), 4,58 (1Н), 4,22 (2Н), 4,02 (2Н), 3,84 (2Н), 3,15 (ЗН), 2,21 (2Н),
Одержання кінцевого продукту:
Суміш (гас)-М-(З-аміно-5-13-(2-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5- фторфенокси|пропокси)бензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетаміду (366
МГ; 0,63 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізо-пропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)фенілі паладій(Ії) метил-трет-бутилефірового адукту (52 мг; 0,06 ммоль; АВСК стЬн 8 СО. Ко) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2,4и,6'-триїізопропілбіфенілу (30 мг; 0,06 ммоль; Аїагісп
Зо Спетіса! Сотрапу Іпс.) ії фосфату калію (671 мг; 3,16 ммоль) в толуені (47,3 мл) і ММР (5,8 мл) перемішували в атмосфері аргону при 1107 С в закритій ємності протягом З годин. Після охолодження партію розводили ТГФ і етилацетатом і промивали водним розчином хлориду натрію. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана. Додавали воду (10 мл),
Меон (10 мл) і карбонат калію (500 мг) і суміш перемішували протягом 45 хвилин. Органічний шар фільтрували за допомогою фільтра Ватмана і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, надаючи бажаний продукт (65 мг; 0,25 ммоль) і (гас)-М-(15,19-дифтор-
З3,4-дигідро-2Н, 11 н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8- іл|ІметилКметил)оксидо-АЄ-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетамід (50 мг; 0,09 ммоль; Приклад 16). 500 системи Умаїег5 Айіоригіїїсайоп
Ммаїегз ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А: НгО--О, 1 95 об. мурашина кислота (99 95 1111111. Д|В:мМеон 0,00 - 0,50 хв 50 95 В (25--70 мл/хв), 0,51 - 5,50 хв 50-80 95 В (70 мл/хв),
Температура: 664 мг/5 мл ДМСО
РАЮ сканування: 210-400 нм; М5 Е5І-позит., діапазон сканування 1680-1000 т/2 нин ннІІнІнІІнншжжяжшжшжяшШннннннннннншншш 11111111 |Часутриманнявхв. |Чистотавуе | Кількстьвмг
Приклад 15 3,6-4,2
Приклад 16 52-57 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб, зоокК) б - 9.81 (1Н), 8.72 (1Н), 8.67 (1Н), 7.61 (1Н), 7.20 (1Н), 6.92 (1Н), 6.75 (1Н), 6.49 (1Н), 4.21 (6Н), 3.52 (1Н), 2.82 (ЗН), 2.15 (2Н).
Приклад 16: (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-2,2,2- трифторацетамід; сн о о 5Е Е ж
М
ЕЕ
АХ ей
М Г (в);
А
Е
Е
Приклад 16 було утворено та ізольовано як побічний продукт при підготовці приклада 15. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, З00ОК) б - 9,95 (1Н), 8,80 (1Н), 8,68 (1Н), 7,61 (1Н), 7,21 (1Н), 6,91 (1Н), 6,79 (1Н), 6,51 (1Н), 4,94 (2Н), 4,21 (4Н), 3,43 (ЗН), 2,14 (2Н),
Приклад 17: (гас)-1-Ф15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілІметилУуметил)оксидо-АЄ-сульфаніліден|-З-етилсечовина
СН. оо 5- 5-Х
МА хх Н СН. й
НМ М в
М | о) хх
Е
Е
В атмосфері аргону до розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (15 мг, 0,034 ммоль; див. Приклад 5) в ДМФА (0,55 мл) додавали краплями триетиламін (4,69 мкл, 0,034 ммоль) і етилізоціанат (2,71 мкл, 0,034 ммоль, 98 9о чистоти) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш на ніч перемішували при кімнатній температурі і потім розбавляли сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ
Іметод 11, і було отримано бажану сполуку (13 мг, 0,02 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.д. 9,74 (5, 1 Н), 8,68 (й, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,54-7,64 (т, 1 Н), 7,08 (аа, 1 Н), 6,90 (19, 1 Н), 6,80 (р, 5,, 1 Н), 6,63 (5, 1 Н), 6,28 (5, 1 Н), 4,67-4,78 (т, 2 Н), 4,44- 4,58(т,2 НН), 413,2 Н), 3,12 (Бг, 5,, З Н), 2,96-3,06 (т, 2 Н), 2,04-2,14 (т, 2 Н), 1,00 (ї, З Н).
Приклад 18: (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|ацетамід
СН. оо 5- і-ї
СН, ох -
НМ М в
М | в)
Ж
Е
Р
До охолодженого розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил/|-3,4-дигідро- 2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (27 мг, 0,06 ммоль; див. Приклад 5) в ДХМ (2 мл) додавали триетиламін (0,021 мл, 0,151 ммоль) і ацетилхлорид (5 мкл, 0,067 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч.
Реакційну суміш пригнічували водою і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (3,2 мг, 0,01 ммоль).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 9,85 (5, 1 Н), 8,69 (а, 1 Н), 8,33 (4, 1 Н), 7,59 (й, 1 Н), 7,09 (д849, 1 Н), 6,91 (4, 1 Н), 6,61 (5,1 Н), 6,26 (5,1 Н),4,76(5,2Н),453(62Н),413(1,2 Н), 3,22 (5,3
Н), 2,06-2,13 (т, 2 Н), 1,97 (5, З Н).
Приклад 19: (гас)-8-КМ, 5-диметилсульфонімідоїл)метилі|-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)- 12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин тв, тм ЄН» ех -
А А не
Е
Е
В атмосфері аргону трет-бутоксид калію (10,1 мг, 0,09 ммоль) додавали частинами при кімнатній температурі до розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїлуметилі-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (20 мг, 5 0,045 ммоль; див. Приклад 5) в безводному ТГФ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, після чего додавали йодистий метил (3,35 мкл, 0,054 ммоль). Реакційну суміш на ніч перемішували при кімнатній температурі і потім розбавляли сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (2,7 мг, 0,01 ммоль). "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,86 (5, 1 Н), 8,69 (й, 1 Н), 8,34 (й, 1 Н), 7,56-7,62 (т, 1 Н), 7,09 (ад, 1 Н), 6,91 (4, 1 Н), 6,63 (5, 1 Н), 6,32 (5, 1 Н), 4,86-4,95 (т, 2 Н), 4,49-4,57 (т, 2 Н), 4,10- 4,16 (т, 2 Н), 3,34 (5, З Н), 2,83 (5,3 Н), 2,10 (4,2 Н).
Приклад 20: (гас)-етилі(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат сн оо 57 ДГ "М о хх сн, -
НМ М З
МУ | (в)
Я
Е
Е
До розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (15 мг, 0,034 ммоль; див.
Приклад 5) в піридині (0,5 мл) додавали етил хлороформат (4,5 мкл, 0,047 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш на ніч перемішували при кімнатній температурі і потім пригнічували сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (11,5 мг, 0,02 ммоль).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 9,84 (в, 1 Н), 8,68 (9, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,59 (ааа, 1 Н), 7,09 (ад, 1 Н), 6,91 (4, 1 Н), 6,61 (5, 1 Н), 6,27 (в, 1 Н), 4,73-4,81 (т, 2 Н), 4,49-4,56 (т, 2 Н), 4,10- 4,17 (т, 2 Н), 3,96-4,05 (т, 2 Н), 3,27 (в, З Н), 2,06-2,15(т,2 Н), 1,18 (ї, З Н).
Приклад 21: (гас)-2-хлоретил. ((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїметилуУметил)оксидо-/-сульфаніліден|ікарбамат
СН,
Іо в) 5-7 ві "М
ОМ ос ех -
НМ М Ш
М | (в) о
Е
Е
До розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (25 мг, 0,056 ммоль; див.
Приклад 5) в піридині (0,84 мл) додавали 2-хлоретил хлороформат (7,5 мкл, 0,078 ммоль; СА5-
ВМ 627-11-2) при кімнатній температурі. Реакційну суміш на ніч перемішували при кімнатній температурі, перед додаванням більше етил хлороформату (5 мкл, 0,056 ммоль, 1 ед) через неповне перетворення. Після 5 годин перемішування реакційну суміш пригнічували сумішшю води/ацетонітрила (1 мл).
Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (23 мг, 0,04 ммоль). "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,84 (5, 1 Н), 8,68 (й, 1 Н), 8,34 (й, 1 Н), 7,56-7,62 (т, 1 Н), 7,09 (ад, 1 Н), 6,91 (4, 1 Н), 6,61 (в, 1 Н), 6,28 (5, 1 Н), 4,77-4,85 (т, 2 Н), 4,49-4,56 (т, 2 Н), 4,19- 4,28 (т, 2 Н), 4,10-4,15 (т, 2 Н), 3,81 (ї, 2 Н), 3,30 (в, З Н), 2,05-2,15 (т, 2 Н).
Приклад 22: (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|метансульфонамід нс о чЧ-
М /
М-8-СН» ше -
НМ М в
М | в)
ХУ
Е
Е
До розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (10 мг, 0,018 ммоль; див.
Приклад 5) в ДХМ (0,55 мл) додавали ОМАР (0,22 мг, 0,002 ммоль) і триетиламін (2,98 мкл, 0,021 ммоль) при кімнатній температурі, а потім розчин мезилхлориду (1,66 мкл, 0,021 ммоль) в
ДХМ (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч.
Реакційну суміш концентрували іп масио і потім розбавляли сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ |метод 11, і було отримано бажану сполуку (4,1 мг, 0,01 ммоль).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 9,87 (5, 1 Н), 8,68 (й, 1 Н), 8,34 (5, 1 Н), 7,59 (ї, 1 Н), 7,09 (94,1 Н), 6,91 (, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 6,33 (5, 1 Н), 4,84 (Брі, 5, 2 Н), 4,47-4,60 (т, 2 Н), 4,07-4,18 (т, 2
Н), 3,37 (5, З Н), 3,01 (в, З Н), 2,05-2,15 (т, 2 Н).
Приклад 23: (гас)-2-аміно-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|ієтансульфонамід не о
А-мн т 2 ше -
НМ М в
М ї є)
У
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 23.1: (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-2-(1,3-диоксо-1,3- 5 дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілуетансульфонамід (0) не 5-20 о
ШИ; М
МК /
І
9 р
НМ М Ш й
Е
Е
В атмосфері аргону до розчину (гас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (25 мг, 0,056 ммоль; див. Приклад 5) в ДХМ (0,71 мл) додавали 2-(1,3-диоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- іл)етансульфоніл хлорид (18,39 мг, 0,067 ммоль) при кімнатній температурі. Після 30 хвилин перемішування додавали піридин (9 мкл, 0,112 ммоль). Реакційну суміш на ніч перемішували при кімнатній температурі, перед додаванням ще частини 2-(1,3-диоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол- 2-іл/уетансульфоніл хлориду (15,32 мг, 0,056 ммоль) через неповне перетворення.
Після 7 годин перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували іп масцо і неочищений продукт розводили сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ |метод 11, і було отримано бажану сполуку (20 мг, 0,03 ммоль). "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,82 (5, 1 Н), 8,61 (й, 1 Н), 8,29 (й, 1 Н), 7,75-7,85 (т, 4 Н), 7,53-7,60 (т, 1 Н), 7,06 (ай, 1 Н), 6,90 (9, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 6,30 (в, 1 Н), 4,77-4,86 (т, 2 Н), 4,45- 4,56 (т, 2 Н), 4,06-4,12 (т, 2 Н), 3,87-4,01 (т, 2 Н), 3,41 (І, 2 Н), 3,36 (в, З Н), 2,04-2,12 (т, 2 Н).
Одержання кінцевого продукту
До розчину (гас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилУуметил)оксидо-Аб-сульфанілідені-2-(1,3- диоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілуетансульфонаміду (16 мг, 0,023 ммоль) в етанолі (0,7 мл) додавали метиламін (43 мкл, 0,351 ммоль, 15 екв.) (розчин 33 95 мас. в абсолютному спирті) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 50" С і перемішували всю ніч при цій температурі, перед додаванням більше розчину метиламіна (30 мкл, 0,24 ммоль) через неповне перетворення. Реакційну суміш перемішували всю ніч при 50 "С і потім концентрували іп масио.
Неочищений продукт розводили сумішшю води/ацетонітрила (1 мл), і отриману суміш
Зо безпосередньо очищали препаративною ВЕРХ |метод 1|Ї. Бажана сполука була одержана у вигляді солі з ТФОК (див. приклад 24), яку потім розчинили в етилацетаті і промили водним розчином бікарбонату натрію. Після розділення фаз водну фазу двічі екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масио. Було одержано вільний амін (8,8 мг, 0,02 ммоль).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 9,85 (5, 1 Н), 8,68 (а, 1 Н), 8,33 (9, 1 Н), 7,58 (ааа, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (Я, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 6,91 (в, 1 Н), 4,79-4,87 (т, 2 Н), 4,47-4,57 (т, 2 Н), 4,09- 4,16 (т, 2 Н), 3,38 (5, З Н), 3,14 (І, 2 Н), 2,86-2,95 (т, 2 Н), 2,06-2,14 (т, 2 Н).
Приклад 24: (гас)-2-4ЩЦ15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїметилуУметил)оксидо-Хе- сульфаніліденісульфамоїл)етанаміній трифторацетат й -0 ід
Мак // - І и нн й: (б) (б) р Е
НМ М (в, (б)
Е
Шш ї
МУ | є) хх
Е
Е
Приклад 24 було утворено під час підготовки приклада 23.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.д. 9,86 (5, 1 Н), 8,68 (й, 1 Н), 8,34 (й, 1 Н), 7,83 (Бг, 5,, 3 Н), 7,54-7,63 (т, 1 Н), 7,09 (аа, 1 Н), 6,91 (19, 1 Н), 6,64 (5, 1 Н), 6,31 (5, 1 Н), 4,89 (Брі, 5, 2 Н), 4,49- 4,57 (т, 2 Н), 4,10-4,16 (т, 2 Н), 3,44 (5, З Н), 3,37 (Ї, 2 Н), 3,11-3,21 (т, 2 Н), 2,06-2,15 (т, 2 Н).
Приклад 25: (гас)-2-аміноетилі((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїіметилуметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат
СН, іо о 58- і-ї о мн, вх -
НМ М З
М | є) і
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 25.1: (гтас)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоїндол-2-іл)'етил о ((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8- іл|ІметилКметил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат
СН, 5-о о о); і-ї ох - (в);
НМ М Ш й
Е
Е
В атмосфері аргону до розчину (гас)-2-хлоретилі((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилКметил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамату (24 мг, 0,043 ммоль; див. Приклад 21) в ДМФА (0,5 мл) додавали фталімід калію (8,84 мг, 0,048 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С і перемішували всю ніч при цій температурі. Після охолодження отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (20 мг, 0,03 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.д. 9,78 (5, 1 Н), 8,67 (й, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,76-7,95 (т, 4 Н), 7,51-7,67 (т, 1 Н), 7,08 (аа, 1 Н), 6,90 (4, 1 Н), 6,58 (5, 1 Н), 6,25 (в, 1 Н), 4,72 (Брі, 5, 2 Н), 4,48- 4,55 (т, 2 Н), 4,17-4,25 (т, 2 Н), 4,10-4,15 (т, 2 Н), 3,854, 2 Н), 3,19 (в, З Н), 2,04-2,14 (т, 2 Н).
Одержання кінцевого продукту:
До розчину (гас)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)етил (15,19-дифтор-3,4-дигідро- 2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8- іл|ІметилУуметил)оксидо-ле-сульфаніліденікарбамату (18 мг, 0,027 ммоль) в етанолі (0,8 мл) додавали метиламін (50 мкл, 0,407 ммоль, 15 екв) (розчин 33 95 мас. в безводному етанолі) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували при цій температурі протягом 90 хвилин. Реакційну суміш концентрували іп масо і неочищений продукт безпосередньо очищали препаративною ВЕРХ |метод 1)|. Бажана сполука була одержана у вигляді солі з ТФОК, яку потім розчинили в етилацетаті і промили водним розчином бікарбонату натрію. Після розділення фаз водну фазу двічі екстрагували етилацетатом і комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували іп масцо. Було одержано вільний амін (8 мг, 0,01 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,83 (5, 1 Н), 8,68 (й, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,52-7,67 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (а, 1 Н), 6,61 (5, 1 Н), 6,27 (5, 1 Н), 4,71-4,88 (т, 2 Н), 4,44-4,63 (т, 2 Н), 4,09- 4,17 (т, 2 Н), 3,88-3,99 (т, 2 Н), 3,27 (5, З Н), 2,75 (І, 2 Н), 2,05-2,15 (т, 2 Н).
Приклад 26: 2-(115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)ісульфоніл)етанамін; б) го
Мн, хх -
НМ М в
М | є)
ХУ
Е
Е
Зо Одержання Проміжної сполуки 26.1: 2,6-дихлор-4-К(етоксиметокси)метил|піридин
0. и СН»
Фі ще
СІ М СІ
До розчину (2,6-дихлорпіридин-4-іл)метанолу (1 г, 5,617 ммоль; див. Проміжну сполуку 3.1,
САБ-ВМ 101990-69-6) і М, М-диіїзопропілетиламін (3,91 мл, 22,47 ммоль) в ДХЕ (25 мл) краплями додавали хлорметилетиловий ефір (1,042 мл, 11,235 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували при цій температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш потім пригнічували водним розчином хлориду амонію і розбавляли ДХМ.
Після розділення фаз водную фазу двічі екстрагували ДХМ. Комбіновані органічні фази висушували над натрію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масио. Бажана сполука (1,30 г, 5,34 ммоль) була отримана без якої б то не було подальшої очистки.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 7,51 (Її, 2 Н), 4,74 (5, 2 Н), 4,64 (5, 2 Н), 3,56 (д, 2 Н), 1,12 (1, З Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.2: 3-(16-хлор-4-Кетоксиметокси)метил|піридин-2-ілюкси)пропан-1-ол 0. 29 СНУ
Ф
СУ ил
СІ М (в, Он
До суспензії гідрида натрію (330 мг, 8,25 ммоль, 60 95 в олії) в ТГФ (140 мл) краплями додавали розчин 1,3-пропандіолу (2,39 мл, 33,037 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, після чого додавали розчин 2,6- дихлор-4-Кетоксиметокси) метилІпіридина (1,30 г, 5,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) краплями при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при нагріві зі зворотним холодильником протягом З ч, перед додаванням ще частини гідриду натрію (330 мг, 8,25 ммоль, 60 95 в олії) при кімнатній температурі, через неповне перетворення. Після 48 год. перемішування при нагріві зі зворотним холодильником реакційну суміш охолоджують, пригнічують водою (120 мл) і тричі екстрагують етилацетатом. Після розділення фаз комбіновані органічні фази висушували над натрію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (1,154 г, 4,06 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 7,01 (5, 1 Н), 6,74 (а, 1 Н), 4,71 (5,2 Н), 4,55(5,2Н), 4,27 (Її, 2 Н), 3,50-3,59 (т, 4 Н), 1,84 (дип, 2 Н), 1,12 (ї, З Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.3: 4-(2-ІЗ3-(16-хлор-4-К(етоксиметокси)метилі|піридин-2-ілуокси)пропокси|-4-фторфеніл)-5-
Зо фторпіридин-2-амін 0. 293 ОН,
Е що м он он а ря
НАМ
Е
В атмосфері аргону розчин диїзопропіл азодикарбоксилату (1,12 мл, 5,67 ммоль) в ТГФ (3,9 мл) краплями додавали в суміш 3-((б-хлор-4-Кетоксиметокси)метил|піридин-2-ілуюкси)пропан-1- олу (1,25 г, 4,53 ммоль), 2-(2-аміно-5-фторпіридин-4-іл)-5-фторфенолу (1,103 г, 4,96 ммоль;
Проміжну сполуку 3.7) і трифенілфосфіну (1,486 г; 5,67 ммоль) в ТГФ (19,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч.
Реакційну суміш концентрували іп масо і неочищений продукт розбавляли сумішшю води/ацетонітрила. Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ |метод 11, |і було отримано бажану сполуку (1,88 г, 3,58 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 8,01 (Бг 5, 1 Н), 7,35 (І, 1 Н), 7,13 (ай, 1 Н), 7,02 (5,1 Н), 6,92 (4, 1 Н), 6,73 (5,1 Н), 6,67 (бг 5,1 Н), 4,/1(552Н),4,55(5,2Н),427(52Н), 4182 Н), 3,55 (а, 2 Н), 2,04-213 (т, 2 Н), 1,11 (1, З Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.4: 8-Кетоксиметокси)метил/|-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин 0. и СН» -х -
НМ М в
М | о)
ХУ
Е
Р в атмосфері аргону суміш 4-12-ІЇЗ3-((6б-хлор-4-Кетоксиметокси)метилі|піридин-2- іл)уокси)пропокси|-4-фторфеніл)-5-фторпіридин-2-аміну (1,70 г, 3,542 ммоль), хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4"6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (223 мг, 0,283 ммоль, Аїйгісй СПпетісаї Сотрапу Іпс., САБ-НМ 1310584-14-5), 2- (дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триізопропілбіфенілу (135 мг, 0,283 ммоль, Аїйгіспй Спетіса!
Сотрапу Іпс., САБ-ВМ 564483-18-7) і фосфату калію (3,76 г; 17,71 ммоль) в толуені (210 мл) і
ММР (28 мл) перемішували всю ніч при 100 "С. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (170 мл) і фільтрували через целіт. Отриману суміш двічі екстрагували МТВЕ.
Комбіновані органічні фази висушували над магнію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок розбавляли гарячим метанолом і після охолодження суспензію фільтрували і сушили під високим вакуумом. Було одержано 1,16 г (2,57 ммоль) бажаної сполуки.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,64 (5, 1 Н), 8,72 (а, 1 Н), 8,31 (й, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (а, 1 Н), 6,57 (5, 1 Н), 6,14 (в, 1 Н), 4,71 (5,2 Н), 4,501, 2 Н), 4,46 (5,2 Н), 4,12 (2 Н), 3,58 (д, 2 Н), 2,05-214(т,2Н), 115, З Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.5:
І15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|Іметанол он
Го -
НМ М 7
МУ о сх
Е
Е
До розчину 8-Кетоксиметокси)метил|-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
Зо (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (577 мг, 1,30 ммоль) в Меон (60 мл) додавали концентровану 37 95 НСІ (1,087 мл, 13,01 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували при цій температурі протягом 15 хвилин. Після охолодження реакційну суміш концентрували іп масио, а залишок розводили в ДХМ. Отриманий розчин висушували над натрію сульфатом і концентрували іп масцо. Виділену тверду речовину сушили під високим вакуумом, щоб одержати 536 мг (1,39 ммоль) потрібної сполуки, яку використовували без додаткової очистки.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б м.д. 9,65 (5, 1 Н), 8,75 (й, 1 Н), 8,25-8,39 (т, 1 Н), 7,54-7,62 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (19, 1 Н), 6,55 (5,1 Н),6,14(5,1Н),449(1,2Н),4,40(5,2Н),412(2Н), 2,04-2,13 (т, 2 Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.6:
І15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил метансульфонат не 0120
ІП с -
НМ М в
М | (в) о
Е
Е
До розчину /(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метанола (125 мг, 0,32 ммоль) і триетиламіна (109 мкл, 0,78 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) краплями додавали мезилхлорид (30 мкл, 0,39 ммоль) при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш пригнічували водним розчином бікарбонату натрію, розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Після розділення фаз комбіновані органічні фази висушували над натрію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масо. Було одержано 133 мг (0,29 ммоль) потрібної сполуки, яку використовували без додаткової очистки. "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 6 м.д. 9,76 (5, 1 Н), 8,71 (й, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 1 Н), 7,09 (аа, 1 Н), 6,86-6,95 (т, 1 Н), 6,60 (5,1 Н), 6,21 (5,1 Н),519(5,2),4,52(2Н),413(2 Н), 3,29 (5, З Н), 2,05-2,13 (т, 2 Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.7: трет-бутил 12-(115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, /11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфаніл)етилікарбамат у
ЗК осн,
Н сн, хх д
НМ М 7
М (6)
ХХ
Е
Е
До розчину 2-(Вос-аміно)етантіолу (8 мкл, 0,047 ммоль, САБ-АМ 67385-09-5) в етанолі (1 мл) додавали карбонат цезію (30,9 мг, 0,095 ммоль). Після 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі краплями додавали розчин (|15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-ілїметил метансульфонату (20 мг, 0,043 ммоль) в етанолі (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували іп масо і неочищений продукт розбавляли сумішшю
Зо води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ
Іметод 11, і було отримано бажану сполуку (10 мг, 0,02 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,60 (5, 1 Н), 8,71 (й, 1 Н), 8,31 (й, 1 Н), 7,54-7,63 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,85-6,96 (т, 2 Н), 6,54 (5,1 Н), 6,16 (5,1 НН), 4502 Н), 4,12 (Бг, 5,, 2 Н), 3,61 (в, 2 Н), 3,11 (д, 2 Н), 2,04-2,14 (т, 2 Н), 1,38 (5, 9 Н).
Одержання Проміжної сполуки 26.8: трет-бутил |2-((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфоніл)етилікарбамат
Про Її т - 7 ма; осн,
Н сн, ех -
НМ М в
М (в) хх
Е
Е
До розчину трет -бутил |2-(Ц15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфаніл)етилікарбамату (300 мг, 0,551 ммоль) в ДХМ (13 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (272 мг, 1,21 ммоль, 77 95 макс.) при 0 "С. Після 30 хвилин перемішування при 0 "С реакційну суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш пригнічували водним розчином бікарбонату натрію, розбавляли водою і двічі екстрагували ДХМ. Після розділення фаз комбіновані органічні фази висушували над натрію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (132 мг, 0,23 ммоль). "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 6 м.д. 9,78 (в, 1 Н), 8,69 (а, 1 Н), 8,33 (а, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 1 Н), 7,09 (да, 1 Н), 7,034, 1 Н), 6,91 (4, 1 Н), 6,60 (5, 1 Н), 6,24 (5,1Н),4,521,2 Н), 4,45 (5,2 Н), 4,09- 15. 416(т,2 Н), 3,98 (д, 2 Н), 3,24 (І, 2 Н), 2,06-2,14 (т, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н).
Одержання кінцевого продукту
До розчину трет-бутил (2-(115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метиліусульфоніл)етил|карбамату (17 мг, 0,029 ммоль) в діоксані (1,1 мл) додавали розчин 4Н НОСІ в діоксані (74 мкл, 0,295 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували 4 години при цій температури. Реакційну суміш концентрували іп масио, і отриману сіль НСІ розчиняли в ДХМ і промивали водним розчином бікарбонату натрію. Після розділення фаз водну фазу двічі екстрагували ДХМ і комбіновані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в вакуумі Було одержано вільний амін (11,4 мг, 0,02 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.д. 9,75 (5, 1 Н), 8,69 (й, 1 Н), 8,32 (й, 1 Н), 7,54-7,62 (т, 1 Н), 7,08 (аа, 1 Н), 6,90 (4, 1 Н), 6,61 (в, 1 Н), 6,24 (5, 1 Н), 4,47-4,56 (т, 2 Н), 4,44 (в, 2 Н), 4,09-4,16 (т, 2Н), 3,14 0,2 Н), 2,98 (Її, 2 Н), 2,04-2,16 (т, 2 Н).
Приклад 27: (115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
Зо бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфоніл)оцтова кислота (б) (6) 5 он
Ух -
НМ М Шш
А
Е
Е
Одержання Проміжної сполуки 27.1: 8-(хлорметил)-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин
СІ
Го -й-
НМ М Ш
М | є)
ХХ
Е
Е
До розчину /(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Нн-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|їметанолу (див. Проміжну сполуку 26.5| (200 мг, 0,519 ммоль) в ДХМ (20 мл) була додана крапля ДМФА і тіонілхлориду (379 мкл, 5.19 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі і потім концентрували іп масо. Залишок розводили гарячим гексаном, відфільтровували з суспензії і сушили під високим вакуумом. Було одержано 140 мг (0,3 ммоль) бажаної сполуки.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,77 (5, 1 Н), 8,70 (а, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,52-7,66 (т, 1 Н), 7,09 (аа, 1 Н), 6,85-6,97 (т, 1 Н), 6,62 (5,1 Н), 6,24(5,1Н),463(5,2Н),4,51(02Н),413(2 НН), 2,04-2,14 (т, 2 Н).
Одержання Проміжної сполуки 27.2: трет-бутил (115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)ісульфаніл)ацетат о сн, ві ЖД о сн,
СН,
І
-
НМ М в
М | в)
ХМ
Е
Е
До розчину 8-(хлорметил)-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецину (65 мг, 0,161 ммоль) і трет-бутил сульфанілацетату (83 мкл, 0,177 ммоль, комерційно доступний від Епатіпе, САБ-АМ 20291-99-0) в ДХЕ (10 мл) додавали М, М диізопропілетиламін (83 мг, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі, перед додаванням ще частини трет-бутилсульфанілацетату (83 мкл, 0,177 ммоль) і М, М диізопропілетиламіну (83 мг, 0,64 ммоль), через неповне перетворення.
Після 24 годин перемішування реакційну суміш концентрували іп масо і неочищений продукт розводили сумішшю води/ацетонітрила (1 мл). Отриману суміш очищали безпосередньо препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (54 мг, 0,11 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,67 (5, 1 Н), 8,70 (а, 1 Н), 8,31 (й, 1 Н), 7,54-7,63 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (а, 1 Н), 6,53 (5,1 НН), 6,14(5,1Н),4,500,2Н),4124,2 Н), 3,69 (5,2 Н), 3,16
Зо (5, 2 Н), 2,04-2,14 (т, 2 Н), 1,42 (5, 9 Н).
Одержання Проміжної сполуки 27.3: трет-бутил (115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метилісульфоніл)ацетат о о 9) сн, 58. Ж А. ) сн. сн,
МЕ: й
НМ М в
М і 6) ж
Е
Е
До розчину трет-бутил (Л15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)ісульфаніл)ацетату (48,8 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (2,3 мл) додавали З3-хлорпероксибензойну кислоту (46,7 мг, 0,208 ммоль, 77 95 макс.) при 0" С. Після 30 хвилин перемішування при 0 "С реакційну суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш пригнічували водним розчином бікарбонату натрію, розбавляли водою і двічі екстрагували ДХМ. Після розділення фаз комбіновані органічні фази висушували над натрію сульфатом, фільтрували і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (метод 11, і було отримано бажану сполуку (17мг, 0,03 ммоль). "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 9,80 (5, 1 Н), 8,69 (й, 1 Н), 8,33 (й, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 1 Н), 7,08 (а9, 1 Н), 6,85-6,94 (т, 1 Н), 6,60 (5, 1 Н), 6,20 (5, 1 Н), 4,49-4,56(т,4 Н), 427 (5,02 Н), 413 (2 Н), 2,05-2,16 (т, 2 Н), 1,47 (5,9 Н).
Одержання кінцевого продукту:
До розчину трет-бутил (Л15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)ісульфоніл)ацетату (14 мг, 0,026 ммоль) в діоксані (0,5 мл) додавали розчин 4Н НОСІ в діоксані (64 мкл, 0,256 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі і потім концентрували іп масио.
Неочищений продукт розводили сумішшю води/ацетонітрила (1 мл), і отриману суміш безпосередньо очищали препаративною ВЕРХ метод 21. Було одержано бажану сполуку (4 мг, 0,01 ммоль).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 13,54 (ріг 5, 1 Н), 9,78 (5, 1 Н), 8,68 (а, 1 Н), 8,32 (9, 1 Н), 7,52-7,63 (т, 1 Н), 7,08 (ад, 1 Н), 6,90 (ід, 1 Н), 6,60 (5, 1 Н), 6,20 (5,1 Н), 4,54(552Н),4,52(12
Н), 427 (5,2 Н), 4,13 (І, 2 Н), 2,05-2,14 (т, 2 Н).
Нижче в таблиці 1 наведений огляд сполук, описаних в розділі "Приклади":
Таблиця 1
Структура сн» -О 52 "МН (гас)-16,20-дифтор-9-(5- 1 НМ о метилсульфонімідоїл)метил)-2,3,4,5-
Хд тетрагідро-Т2Н-13,17-(азено)-11,7-(метено)- сах о 1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин о.
Е
Е
Таблиця 1
Структура т
З б. 15,19-дифтор-8-((метилсульфаніл)метилі|- 2 НМ о) З3,4-дигідро-2Н, 11 Н-12,16-(азено)-10,6- ре Шш (метено)-1,5,11,13- чЕ ї о бензодіоксадіазациклооктадецин ав
Е
Е
СН» ех 15,19-дифтор-8-((метилсульфаніл)метилі|-
З НМ М о З3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13- чї о бензодіоксадіазациклооктадецин хх
Е
Е
СН»
Зх (в) сх (гас)-15,19-дифтор-8- 4 НМ М о І(метилсульфініл)метил|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- "7 о бензодіоксадіазациклооктадецин чу
Е
Е
Є
Зх
МН ох (гас)-15,19-дифтор-8-((5- 5 НМ М о) метилсульфонімідоїл)метил/|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- ч о бензодіоксадіазациклооктадецин чу
Е
Е
Таблиця 1
Структура
СН.
І -О
ЗК
МН
7е 15,19-дифтор-8-|(5- ру метилсульфонімідоїл)метилі/|-3,4-дигідро-2Н,
НМ М ) 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
Ш бензодіоксадіазациклооктадецин;
М о) енантіомер 1 ж
Е
Е со
ЗК
МН й: 15,19-дифтор-8-((5- 7 ру метилсульфонімідоїл)метилі/|-3,4-дигідро-2Н,
НМ М ) 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
ШІ бензодіоксадіазациклооктадецин;
М о) енантіомер 2 хх
Е
Е
СН,
І -о
ЗУ в) -х 15,19-дифтор-8-((метилсульфоніл)метилі|-
НМ М о З3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
Шш (метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин
ХУ
Е
Е
Таблиця 1
Структура
СН,
І
З
Ох - 14,18-дифтор-7-((метилсульфаніл)метилі-
НИ М (в) 2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- ) 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин хх
Е
Е з
Зо ех (гас)-14,18-дифтор-7-
НМ М о І(метилсульфініл)метил|-2,3-дигідро-10Н- 9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12- ); бензодіоксадіазациклогептадецин хх
Е
Е сн
З
5-АМН
М в)
Ох (гас)-14,18-дифтор-7-(5- 14 - метилсульфонімідоїл)метилі|-2,3-дигідро-
НИ М (в) 1ОНн-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12- ) бензодіоксадіазациклогептадецин хх
Е
Е
Таблиця 1
Структура у ех 16,20-дифтор-9-((метилсульфаніл)метилі- 12 НМ ча о 2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17- от (метено)-1,6,12,14- бензодіоксадіазациклононадецин хх
Е
Е у 5 хо ех (гас)-16,20-дифтор-9- 13 НМ ча о І(метилсульфініл)метил)|-2,3,4,5-тетрагідро- от 12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14- бензодіоксадіазациклононадецин хх
Е
Е т 5-МН (в); сх (гас)-16,20-дифтор-9-(5- 14 НМ ча о метилсульфонімідоїл)метилі-2,3,4,5- от тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)- 1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин
М (в);
У
Е
Е
Таблиця 1
Структура
СН, 52 вах
МН
(гас)-15,19-дифтор-8-К(5-
НМ о метилсульфонімідоїл)метил/|-3,4-дигідро-2Н, 11 Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-
ХХ бензодіоксадіазациклооктадецин
М Я (Ф) о
Е
Е сн 2о о, 5-7 но ж
М
ЕЕ
(гас)-М-ЦІ15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- 16 12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-
НМ (в) бензодіоксадіазациклооктадецин-8-
ХХ Ш іл|метилУуметил)оксидо-АЄ-сульфанілідені-
МТМ о 2,2,2-трифторацетамід; хх
Е
Е
СН, оо 57 Я "М
МУ ху Н СН, (гас)-1-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- 17 - 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
НМ М (в) бензодіоксадіазациклооктадецин-8- іл|метилУуметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-3-
М о етилсечовина
К
Е
Е
Таблиця 1
Структура (Фін! 00 5-7 в "М
СН. й: (гас)-М-ЦІ15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- ру 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- 18 бензодіоксадіазациклооктадецин-8-
НМ М (в, . іл|Іметилуметил)оксидо-ле- сульфаніліденіацетамід
ХМ й Е
Ти 529 м-н» й: (гас)-8-((М, 8- ру диметилсульфонімідоїл)метил|д|-15,19- 19 НМ М о дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)- 12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин рай
Ж
Й Е
СН, оо 57 ЖД "М от хх СН, (гас)-етил|(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, р 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-
НМ М (Ф, ) іл|ІметилУметил)оксидо-Ле- сульфаніліденікарбамат
М | о й
Й Е
Таблиця 1
Структура сн іо
Б
"М і) хх - (гас)-г-хлоретил МКІ15,19-дифтор-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16- 21 р (метено)-1,5,11,13-
НМ М (Ф) бензодіоксадіазациклооктадецин-8- щ іл|метилУметил)оксидо-л6-
М о сульфаніліденікарбамат хх й Е не о 5щ- хх ун м-н, се о (гас)-М-ЦІ15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- 22 - 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
НМ М о бензодіоксадіазациклооктадецин-8- іл|ІметилУуметил)оксидо-ле-
М | о) сульфаніліден|метансульфонамід
КУ й Е
НС о
ЗА ут
М-5
І! й: о (гтас)-2-аміно-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро- 23 ря 2Н, 11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
НМ М о) 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин- й 8-іл|ІметилУметил)оксидо-ле- - сульфаніліденіетансульфонамід
У і Е
Таблиця 1
Структура не жо о Н і // М - /х
М ДИ щі й (гас)-2-415,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11 Н- а о о 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- 24 р Е бензодіоксадіазациклооктадецин-8-
НМ о в 9 | ілметилУметил)оксидо-ле-
Ш Е сульфаніліденісульфамоїл)етанаміній
МУ | о трифторацетат
ХУ
Е
Е
СН,
І -о (в) 57 ві "М (в) с пн, (гас)-2-аміноетил(((15,19-дифтор-3,4- дигідро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16- р; (метено)-1,5,11,13-
НМ М (в) бензодіоксадіазациклооктадецин-8- й іл|метилУметил)оксидо-л6-
М | о сульфаніліденікарбамат
Ж
Е
Е о їго
Мн,
Ух 2-(ЦЩ115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6- 26 ря (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
НМ М (в) бензодіоксадіазациклооктадецин-8- й іл|метил)сульфоніл)етанамін;
М | о й
Е
Е
Таблиця 1 6) 6) код он ех ру (015,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н, 11Н-10,6- 27 НМ М о (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8- ш іл|метилусульфоніл)оцтова кислота
МУ | 6)
КУ
Е
Е
Результати:
Таблиця 2: Інгібування СОКУ ї СОК2 сполуками згідно даного винаходу
Значення ІСво (концентрація, що дає інгібування на рівні 50 95 від максимального ефекту) вказані в нМ, "н.т." означає, що сполуки не тестували у відповідному аналізі. (1): Номер прикладу (2): СОКУ: Тест на кіназі СОКОУ/Суст, як описано в Методі 1а розділу "Матеріали і методи". (3): СОКО: Тест на кіназі СОК2/СУусЕ, як описано в Методі 2 розділу "Матеріали і методи". (4): Селективність по СОКУ відносно СОК2: ІСзо (СОК2) / ІСво (СОКО) згідно Методів 14. і 2а. розділу "Матеріали і методи". (в); СОКУ при високих концентраціях АТФ: Тест на кіназі СОКУ/Суст1, як описано в Методі 16. розділу "Матеріали і методи" (6): СОК2 при високих концентраціях АТФ: Тест на кіназі СОК2/СУусЕ, як описано в Методі 20 розділу "Матеріали і методи". (7): Селективність по СОКУ відносно СОК2 при високих концентраціях АТФ: ІСво (високий
АТФ СОКЗ) / ІСво (високий АТФ СОКО) згідно методів 16. і 20. розділу "Матеріали і методи"
Варте уваги те, що в тестах на СОКУ, як вони описані зирга в методах 16. ї 25. розділу "Матеріали і методи", роздільна здатність обмежена концентраціями фермента, нижня межа для ІСво складає близько 1-2 НМ в тесті на СОКУ при високій концентрації АТФ і 2-4 НМ в тесті на СОК при низькій концентрації АТФ. Для сполук, чия ІСво знаходиться в цьому діапазоні, істинна афінність до СОКУ і, отже, селективність за СОКУ над СОК2 може бути ще вищою, тобто для цих сполук фактори селективності, розраховані в колонках 4 і 7 Таблиці 2 іпіта, є мінімальними значеннями, вони можуть бути і вищими.
Таблиця 2 з -0 857 бо
І Її Ше 2,9 21,2 7.4 1,7 216 125,3
М Я є) ад
Е
Е т» г 2 Її Ш 7,3 97,8 13,5 4,3 640 149,6
М Я г) хх
Е
Е
СН» ох
З -
НМ М Ш 41,0 4,6 128 28,2
М (в);
ХУ
Е
Е
Таблиця 2
Структура у
Зх
Ф) хх 4 | 7
НМ М Ш 2,8 4,6 1,7 1,6 321 19,6
М | Ф)
Ж
Е
Е
СН,
І -о
ЗХ
МН ех р
НМ М Ш 3,0 2,0 0,65 0,98 | 20,0 20,8
А
Е
Е тво
ЗК
МН
Ух ря
НМ М о 3,0 2,7 11 38,3 35,4
М Ф) хх
Е
Е тво
ЗК
МН
Ух 7 ря
НМ М о 7,3 2,4 0,3 2,6 50,4 19,5
АН Ф) хх
Е
Е
Таблиця 2
СН» 82 (Ф) ху -
НМ м Ш з38 | 5/0 13 | 253 | 33,6.) 149
М (Ф) хо
Е
Е
СН»
Же р нм Мо 18,0 | 18200 | 963,7 | 65 1520000 » 307 хо
Е
Е
СН»
Зх (Ф) їв р 19 ню тм" сто 73) 415) 5; | 27,8 | зБО0 | 125,7 хо
Е
Е
Таблиця 2
СН» 5-МН
М
(Ф)
Ху й-
ПІ нм см То 25 | 180 | 726 | 30 | 2120 | 702 хо
Е
Е
ФНз
То р 12| НМ ТМ с 16,5 | 414 ї18 | 890 | 757 г (в) ху
Е
Е
ФНз
Бо
У ро 13 нм М с до | 167. | 42 | 32 | 1413 | зБд хо
Е
Е
Таблиця 2
ФНз 5-МН (Ф)
ХУ ло 14 нМ тм с дв | 98 | 41 | 36 | 162 | 458 хо
Е
Е
Н
А зо
ЗК бо 151 нм Ш 38 26 19 | 237 123,6 ак Ф)
Фі
Е
Е здо 52 ї
М
ЕЕ
16 р Ш 39 Ба 148 | 39 | 670 | 172 мив є)
Фі
Е
Е
Таблиця 2
То ве "М
М ху Н СН. 17 8
Ни М 7 44 5,6 1,3 2,7 | 359 | 135 ні
Е
Е
СН. і-о о і "М сн,
Ух 18 я
НЯ М Ш 4,9 82 1,7 2,9.| 632 | 21,7 й
Е
Е
Аз -0 858- м-н» хх 19 -
НМ М в 5,3 15,4 2,9 1,9 159 81,7
М | (б) ні
Е
Е
Таблиця 2 сн, і-о о 5-Й
Ох хх СН, -
НМ М в 5,3 11,7 22 3,4 | 446 13,2
Ж
Е
Е сн, і-о (в,
ЗД
М
ОМ осі хх 24 -
НМ М в 7,3 11,6 1,6 5,?О | 748 | 127
М | (в, ні
Е
Е
А осо
М ми
М-8-сН, іш 22 -
НМ М Ш 5,3 19,3 3,7 2,7 195 71,6
МУ | о ні
Е
Е
Таблиця 2 не і о / МН
МК 2
П
19 рй 23| НМ М З 87 | 302 35 39 | 272 | 695
Ж
Й Е не 52о о щ м-е- НВ хо о 24 ще й
НМ М З во 22 13,5 6,2 1,8 166 90,4
Е
М | о і й Е
СН, 5-о о і-ї о мн, хх
Й-- г5| нм в 4 56 18 | 30 | 18 ви г (в) с й Е
Таблиця 2
Структура (в) го мн, ех 26 -
НИМ М в 5,9 10 1,7 3,4 43,7 15,0
МУ | (в)
ХУ
Е
Е в) (в)
ОН
Ух 27 -
НИМ М Ш 2,9 2,3 1,7 6,3 3,7
М в) хх
Е
Е
Таблиці За ії ЗБ: Інгібування проліферації клітин НеГа, Не а-Ммати-АОА, МСІ-Н460, 0ИО145,
Сасо-2, В1Є6Е10, А2780 і МОЇ М-13 сполуками згідно даного винаходу, визначене за Методом З розділу "Матеріали і методи". Всі значення ІСвзо (концентрація, що дає інгібування на рівні 50 95 5 від максимального ефекту) вказані в нМ, "н.т." означає, що сполуки не тестували у відповідному аналізі. (1): Номер прикладу (2): Інгібування проліферації клітин Неї а (3): Інгібування проліферації клітин Не а-Мати-АОВ (4): Інгібування проліферації клітин МСІ-НАЄО (5): Інгібування проліферації клітин 00145 (6): Інгібування проліферації клітин Сасо-2 (т): Інгібування проліферації клітин В1ЄЕ10 (8): Інгібування проліферації клітин А2780 (8): Інгібування проліферації клітин МОЇ М-13
Таблиця За:
Симптоми, представлені клітинними лініями
АТС резистентністю до лікарських препаратів
МСІ-Н4і60 АТСС Недрібноклітинна карцинома легені людини ро145 АТОС
АТОС Колоректальна карцинома людини вІвЕТО АТСС д2780 ЕСАСС
МО М-13 о5М2
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
Структура тн» -0
ЗХ
Іо МН ! р м нт. | 20.) 10 14 |нл. | 4
М » (в) й
Е
Е з г 2 " З 62 77 56 111 З0 | 167 |нт. |нл.
М Я (в) о
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
СН» х
З -
НМ М Ш 70 39 88 | «30 | 81 |нлтх. |нл. м (в) хх
Е
Е
СН»
Зх (в)
Тх 4 | 7
НМ М Ш А 10 12 11 10 14 |нлх. |нл.
А о хх
Е
Е
Є зо
Зх
МН ех 5 -
НМ М Ш 2 |нл. 4 4 4 |нл. 2 хх
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
Структура
СН. іно
ЗК
МН сх -
НМ М Ш 31 5 14 4 5 7 |нлх. |нл.
М в) хх
Е
Е
Є
ЗК
МН сх 7 й
НМ М Ш 31 5 17 5 7 |нлх. |нл.
М в) ж
Е
Е
СН,
І -о
ЗУ
(в, -х -
НМ М Ш 12 20 17 11 н.т. Ін. хх
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
СН хх ря
НМ М (9) нт н.т н.т. н.т. 811 |нт. |нжт. Інлт.
ХУ
Е
Е
СН
Зх (в)
То 7
НМ М (9) 195 476 393 324 584 | 410 |нт. |нлт.
ХУ
Е
Е
СН» 5АМН
М
(в) ех 11 -
НМ М (в) 94 185 186 159 158 | 200 |нт. Інт. хх
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації у
Го 12 -
НИ М т 281 | 207 63 218 61 | 343 | 115 |нл.
Ж
Е
Е у
Зо сх 13 -
НИ М т н.т. 31 З3 30 22 | 30 |нлжх. |нл.
Ж
Е
Е т 5-МН (в); сх 14 -
НИ М т 11 20 19 16 13 22 |нл |нл.
М | (в);
ХУ
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
СН вЕо у 23 14 | 30 | 47 | 47 | 23 нт, |нл.
ДИ; ІФ,
Фі
Е
Е
СН, о
І
82 Е
М
Е Е
16 у Ш 10 | 12 | 26 | 17 | 15 | чв |нх. нт.
ДИ (в) ад
Е
Е
СН, -о (Ф) і
М м
ХУ Н СН, 17 -
НМ М в 11 25 31 36 21 |нлхт. |нтх. |нл.
М | о)
Ж
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
Фін 00 5-Й
СН. х 18 с
НМ М Ш 10 10 27 26 14 |нлхл. |нт. |нл.
МУ | (Ф) й й Е тв, 5-7
МАН» хх 19 с
НМ М в 31 38 49 78 33 |нлх. |нтх. |нлтх.
М | (в,
ХМ й Е
СН, -о (Ф) і од хх СНУ -
НМ М Ш 26 зо 35 55 24 н.т. Ін.т. Ін.
М | ІФ) й і Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
СН, і-о (6) 55- о с
ЗХ ро ик) ни; в 11 | 15 | 28 | з1 | 16 |нт, |нх. нт. ні
Е
Е п оо хх лю
М 8- сн, ше 22 -
НМ М Ш 17 | 20 ).36 | 40 | 27 |нлх. |нлх. нт. ні
Е
Е
НС о кЯ Р ун,
М ше 23 -
НМ М Ш 57 | 396 | 741 | 833 | 422 |нтх. Ін. Ін. г (о) ні
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації нд о Н - (о) - х М к-8-/ ЦМ щ тх о о нм щ й» 24 М 7 ГЕ 82 210391) 387 | 267 нт нт. |нл.
М | о що
Е
Е
ТВ о ве "М
ЧДХ р г5| НМ М в 14 | 32 | 109.) 423 | 47 нлх. |нж. нт.
Ж
Е
Е
(в) о
Мн, -Ч-х р 26 НМ М Ш 105 | 298 | 395 | з86 | 329 нт. |нт. |нлх.
М | о)
ХУ
Е
Е
Таблиця Зр:
Інгібування проліферації
Структура (6) (в)
Іде) 522 Д он ох 27 -
НМ М в 1050 | 1280 | 3040 | 3360 | 2100 |н.т. |нт. |нл.
М і (в) у
Е
Е
Таблиця 4: Проникнення сполук згідно даного винаходу через Сасо-2, визначене за
Методом 5 розділу "Матеріали і методи". (1): Номер прикладу (2): Концентрація тестованої сполуки в мкМ. (3): Рарр А-В (Маг), виражене в Інм/сек (4): Рарр В-А (Маг), виражене в Інм/сек) (Б): Коефіцієнт ефлюксу (Рарр В-А / Рарр А-В)
Таблиця 4
Структура сн. -О
А. МН 1 рі о 2 138,6 196,6 1,4
М й ІФ) а.
Е
Е
12о
ЗК
МН сх 5 -
НМ М Ш 2 47 43 0,91
М | в)
ХУ
Е
Е
Таблиця 4
СН» 82
ІФ, -х -
НМ М 73 2 67 55 л ІФ, хо й Е
СН, кое;
М М--х з Н сн. 17 8
НМ М в 2 87 88 1 и (в) і
Е
Е п осо
М ми
М8-сН, ші ро 2г2| НМ М З 2 82 126 15
ЛИ (в) ні
Е
Е
Таблиця 4
Структура не х -0
Ж А-мн 2
ДОД
І! ше 23 7
НМ М Шш 2 42 69,7
М | о
А
Е
Е
СН. ще,
Д
"М
ОМ мн,
Ух 4
НМ М в 2 4 262 | 745
У
Е
Е в) їго мн, ех 26 4
НИ М Шш 2 12 76 6,5
М | в)
ХУ
Е
Е
Таблиця 5: Стабільність в гепатоцитах щурів і Її» у щурів після в/в введення, визначені за
Методом 6. і Методом 7. розділу "Матеріали і методи". (1): Номер прикладу 5 (2): Максимальна розрахована пероральна біодоступність (Етах) на основі даних стабільності в гепатоцитах щурів.
(3) Ті»: кінцевий період напіввиведення (в годинах) з іп мімо дослідження після в/в струминного введення щурам.
Таблиця 5
Структура сн,
І-О
ЗХ
То МН ! р м 69 9 2,2 год.
М Я (6) й
Е
Е сн п во
МН ох | 8
НМ М Ш 62 96 7,2 год.
М | 6) хх
Е
Е
Н тво
ЗК а го 15
Її Ш 76 95 4,9 год.
М І (в) хх
Е
Е
5 Таблиця 6: Рівноважні константи дисоціації Ко (1/сек|, константи швидкості дисоціації Кок
П/секі, і час утримання в мішені (хві, визначені за Методом 8. розділу "Матеріали і методи". (1): Номер прикладу (2): Рівноважна константа дисоціації Ко (1/сек (3): Константа швидкості дисоціації Кок (1/сек (4): Час утримання в мішені (хв)
Таблиця 6 з -0 87 1 у о «5,0Е-5 2333
М Я (в)
Фі
Е
Е тн»
Ех
З -
НМ М Ш «5,0Е-5 »333
М | (в)
ХУ
Е
Е
СН»
Зах в) сх 4 | 7
НМ М Ш -5,0БЕ-5 2333
М в) хх
Е
Е
Таблиця 6
Структура
СН,
І-о
Зх
МН ох -
НМ М Ш З,90Е-10 9,30Е-05 179,2
Я
Е
Е со
ЗК
МН ех й-
НМ М Ш «5,0Е-5 2333
М о хх
Е
Е со
ЗК
МН ех 7 й-
НМ М Ш «5,0Е-5 2333
М о ж
Е
Е
Таблиця 6
СН» 82
ІФ,
У ря
НМ ТМ 23 -5,0Е-5 5333
М | ІФ, хо
Е
Е
СН»
То ра нм Мо 6,70Е-10 2 АОЕ-04 69,4 хо
Е
Е
СН»
Зх (в)
ІФ ра 19 нм то 2,00Е-09 2 АБЕ-О3 хо
Е
Е
Таблиця 6
СН» 5-МН
М
(в) хх ро пор нМостМо со 8,А0БЕ-09 2,90Б-03 57 к
Е
Е
ТА
То р 12 | ни тм с -5,0Б-5 5333
ЛИ (в) ху
Е
Е
ТА з во ж - 13 | нм тм с «5,0Е-5 5333 х
Е
Е
Таблиця 6
Структура сн, 5-МН в) хх 14 -
НМ М т -5,0БЕ-5 »333
Ж
Е
Е
СН,
І -о
Зх бо 15
Ї Ш «5,0Е-5 2333
М Я (в,
ХУ
Е
Е
1209 52 Р
М
ЕЕ
16
ЇЇ Ш «-5,0БЕ-5 »333
М Я в)
Я
Е
Е
Константи швидкості дисоціації, нижчі за 5Е-5 сек", не можуть бути відображені в рамках даного аналізу і позначаються як « 5Е-5 сек".
Очікується, що продовжений час утримання макроциклічних інгібіторів СОКУ згідно винаходу в мішені призведе до стійкого ефекту інгібування сигналізування СОКУ, і в кінцевому рахунку сприятиме стійкому враженню мішені та протипухлинній ефективності.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (1) в А 2 сх - НМ Хх З хх ві Е в" (І) , в якій А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, - 5(-0)2-, -53-0)(-МА)-; Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, С2-Сз-алкенілу, С2-Сз-алкінілу, Сз-Са4- циклоалкілу, гідроксі-С1-Сз-алкілу, -«СНг)МА5В, і/або (її одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену і Сі-Сз-алкілу, за умови, що Сго-алкіленова група незаміщена гідроксигрупою, або де один атом вуглецю вказаної С2-Св-алкіленової групи утворює три- або чотиричленне кільце разом з двовалентною групою, до якої він приєднаний, при цьому вказана двовалентна група вибрана з -СН2гСН»о-, -СНаСНегСнН»-, -СНгОСНЯ»е-; Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СНіодинзхХ і являє собою М; А' являє собою групу, вибрану з С1-Св-алкілу-, Сз-Св-алкенілу, Сз-Св-алкінілу, Сз-С7- циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, феніл-С1-Сз-алкілу- і гетероарил-С- Сз-алкілу-, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, С1-Св-алкілу-, галоген-С:і-Сз-алкілу-, С1-Св-алкоксигрупи, С1-Сз- фторалкоксигрупи, -МН»е, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М- метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, -ОР(-О)(ОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»; Зо В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз-алкоксигрупи, галоген-С1-Сз-алкілу-, С1-Сз- фторалкоксигрупи; ВЗ, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, Сі1-Сз-алкілу-, С1-Сз-алкоксигрупи, галоген-С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкоксигрупи; АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)88, -С(-0)ОН88, - З(-0)288, -С(-0)МА9ВА", С1-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, С.1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-
метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкілу-, С1-Сз- фторалкоксигрупи; Ве, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-Св- алкілу, Сз-С7-циклоалкілу, гетероциклілу, фенілу, бензилу і гетероарилу, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна, гетероциклільна, фенільна, бензильна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1-Сз-алкілу-, С1-Сз- алкоксигрупи, -МН»е, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил-М- ацетиламіногрупи-, циклічних амінів, галоген-С1-С3-алкілу-, С1-Сз-фторалкоксигрупи, або Ве Її К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін; В? являє собою групу, вибрану з С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу- , гетероциклілу, фенілу, бензилу і гетероарилу, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, С1- Сз-алкілу, С1-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, М-метил-М-ацетиламіногрупи, циклічних амінів, галоген-Сі-Сз-алкілу, С1-Сз-фторалкоксигрупи, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
2. Сполука загальної формули (І) зап. 1, де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, - З(-0)2-, -5(-0)(-МА)-; Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з гідроксигрупи, Сз-б4-циклоалкілу, гідроксі-С1-Сз-алкілу, -«(СНг)МАеВ, та необов'язково одним, двома або трьома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену і С1-Сз-алкілу, за умови, що Сго-алкіленова група не заміщена гідроксигрупою, Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СНіодинз хіх Ко) являє собою М; В' являє собою групу, вибрану з С:і-Св-алкілу, Сз-С5-циклоалкілу, фенілу і феніл-С1-Сз- алкілу, де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, С-Сз-алкілу-, фтор-С1-Сг2-алкілу-, С1-Сз-алкоксигрупи, С1-Со- фторалкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів, - ОР(І-ОХОН)», -С(-О)ОН, -С(-О)МН»; В: являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціаногрупи, С1-Сго-алкілу-, Сі-Сго-алкоксигрупи, фтор-С1-Со-алкілу-, б1-С2- фторалкоксигрупи; ВЗ, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, атома брому, ціано С1-Со-алкілу-, С1і-Сго-алкоксигрупи, фтор-С1-С2- алкілу-, С1-С2-фторалкоксигрупи; АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)88, -С(-0)ОН88, - 5(-0)288, -Ф(-0)МАеВ, С1-Св-алкілу-, Сз-С5-циклоалкілу-, фенілу, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5е-циклоалкільна або фенільна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкоксигрупи, /--МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-Сі-Сг-алкілу-, С1-Со- фторалкоксигрупи; ВУ, А" являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-Св- алкілу, Сз-С5-циклоалкілу, фенілу і бензилу, де вказана Сі-Св-алкільна, Сз-С5о-циклоалкільна, фенільна або бензильна група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкоксигрупи, - МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-Сг-алкілу-, С1-С2- фторалкоксигрупи, або Ве Її К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін; ВАЗ являє собою групу, вибрану з С1і-Св-алкілу-, фтор-С1-Сз-алкілу-, Сз-С5-циклоалкілу-, 60 фенілу і бензилу,
де вказана група необов'язково заміщена одним або двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, С1- Сз-алкілу, С1і-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів, фтор-С1-С2-алкілу, С1і-С2-фторалкоксигрупи, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
3. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1 або 2, де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, - 5(-0)2-, -53-0)(-МА)-; Ї являє собою С2-Св-алкіленову групу, де вказана група необов'язково заміщена () одним замісником, вибраним з Сз-С.--циклоалкілу і гідроксиметилу, і/або (і) одним або двома додатковими однаковими або різними замісниками, вибраними з Сі-Сз-алкілу, Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і ХМ являє собою СНіодинзхХ іх являє собою М; ВА' являє собою групу, вибрану з С1-С4-алкілу, Сз-С5-циклоалкілу і фенілу, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, Сі-Со-алкілу, Сі-С2-алкоксигрупи, -МН», -0(-0О)ОН; В? являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи; ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигрупи; В" являє собою атом водню або атом фтору; АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)МА5А, -С(-0)88, - с(-0Оон88, -545-0)288, С1-Са-алкілу, де вказана Сі-С4-алкіл група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, Си-Сз-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів; Ко) Ве, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкілу і Сз-Св-циклоалкілу, де вказана С1-С4-алкіл- або Сз-С5-циклоалкілгрупа необов'язково заміщена одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-Со-алкілу, Сі-Сг-алкоксигрупи, -МН», алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічних амінів, або Ве Її К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін; ВАЗ являє собою групу, вибрану з С1і-Св-алкілу-, фтор-С1-Сз-алкілу-, Сз-Св5-циклоалкілу і фенілу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, Сі-Со-алкілу, Сі--Со-алкоксигрупи, -МН», або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
4. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1,2 або 3, де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5-, -5(-0)-, - З(-0)2-, -5(-0)(-МА)-; Ї являє собою С2-С.-алкіленову групу, Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СНіодинзхХ іх являє собою М; В' являє собою групу, вибрану з С1-С--алкілу, де вказана група необов'язково заміщена одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксигрупи, С1-С2- алкоксигрупи, -МН», -С(-О)ОН; В: являє собою атом водню; ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору; В? являє собою атом водню; АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціаногрупи, -С(-0)МА5А, -С(-0)88, - с(-0О 8, -55-0)288, С1-С4-алкілу, Ве, А" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С4- алкілу і Сз-С5-циклоалкілу, або Ве Її К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін; 60 ВАВ являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкілу-, фтор-С1-Сз-алкілу-, Сз-Св5-циклоалкілу і фенілу, де вказана група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, Сі-Со-алкілу, С--Со-алкоксигрупи, -МН», або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
5. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-4, де Ї являє собою Сз-С.-алкіленову групу, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
6. Сполука загальної формули (І) зап. 1, де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається 3-5(-0)»2-, - З(-0)-МА)-; Ї являє собою Сз-С.-алкіленову групу, Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СНіодинзхХ і являє собою М; В' являє собою метильну групу; В? являє собою атом водню; ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору; В? являє собою атом водню; А? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0)МАЯВ", -С(-0)Н88, -С(-0)О 8, - 5(-0)288, С1-Са-алкілу, Ве, В" являють собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з атома водню, С1-С2- алкілу; В? являє собою С1-Со-алкільну групу, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
7. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-6, де В' являє собою метильну групу; або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
8. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-7, де ВЗ є атомом фтору, і В? є атомом водню, Ко) або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
9. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-8, де В2 є атомом водню, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
10. Сполука загальної формули (І) зап. 1, де А являє собою двовалентну групу, вибрану із групи, що складається з -5(-0)»г-, - 5(-0)(-МА).-; Ї являє собою -СН».СНеСНе-групу; Х, М являють собою СН або М за умови, що один з Х і М являє собою СНіодинзхХ і являє собою М; В' являє собою метильну групу; В: являє собою атом водню; ВЗ являє собою атом фтору; В" являє собою атом водню; АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(-0)МА5В", -С(-0)88, -С(/-0)ОВ8, - З(-0)288, метильної групи, Ве являє собою етильну групу; В" являє собою атом водню; В? являє собою С1-Со-алкільну групу, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
11. Сполука за п. 1, що являє собою (тас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-13,17- (азено)-11,7-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; 15,19-дифтор-8-((метилсульфаніл)метил/|-3,4-дигідро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; 15,19-дифтор-8-((метилсульфаніл)метил/|-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; (гтас)-15,19-дифтор-8-(метилсульфініл)метилі|-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; (тас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил/|-3,4-дигідро-2Н,11 Н-10,6-(азено)- 60 12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин;
15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 1; 15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; енантіомер 2; 15,19-дифтор-8-((метилсульфоніл)метил/|-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16- (метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; 14,18-дифтор-7-(метилсульфаніл)метил)і|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин; (гас)-14,18-дифтор-7-К(метилсульфініл)метилі|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15- (метено)-1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин; (тас)-14,18-дифтор-7-(5-метилсульфонімідоїл)метил/|-2,3-дигідро-10Н-9,5-(азено)-11,15- (метено)-1,4,10,12-бензодіоксадіазациклогептадецин; 16,20-дифтор-9-(метилсульфаніл)метил)|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; (гтас)-16,20-дифтор-9-(метилсульфініл)метил/і-2,3,4,5-тетрагідро-Т12Н-11,7-(азено)-13,17- (метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; (тас)-16,20-дифтор-9-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|-2,3,4,5-тетрагідро-12Н-11,7- (азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодіоксадіазациклононадецин; (тас)-15,19-дифтор-8-(5-метилсульфонімідоїл)метил/|-3,4-дигідро-2Н,11 Н-12,16-(азено)- 10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; (гтас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУуметил)оксидо-АбЄ-сульфанілідені|-2,2,2- трифторацетамід; (гас)-1-4115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11 Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|Іметилуметил)оксидо-АЄ-сульфаніліден|-3- етилсечовина; (гтас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іліметилУметил)оксидо-лЄ-сульфаніліден|ацетамід; (тас)-8-КМ,5-диметилсульфонімідоїл)метилі|-15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6- (азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин; (гас)-етилі//115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|Іметилуметил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат; (гас)-2-хлоретилі(Т15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУметил)оксидо-Х6- сульфаніліденікарбамат; (гтас)-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУметил)оксидо-Ле- сульфаніліден|Іметансульфонамід; (гтас)-2-аміно-М-Ц(15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУметил)оксидо-Аб- сульфаніліденієтансульфонамід; (гтас)-2-ЦЦ15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУметил)оксидо-Ле- сульфаніліденісульфамоїліетанамінію трифторацетат; (гас)-2-аміноетил|/115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|ІметилУметил)оксидо-Х6- сульфаніліденікарбамат; 2-(Ц115,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|метил)сульфоніл)етанамін; ((15,19-дифтор-3,4-дигідро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13- бензодіоксадіазациклооктадецин-8-іл|Іметил)ісульфоніл)оцтова кислота; або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
12. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 для застосування як лікарського засобу.
13. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 для лікування і/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань.
14. Сполука загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 для лікування і/або профілактики карцином легень, карцином передміхурової залози, карцином шийки 60 матки, колоректальних карцином, меланом або карцином яєчників.
15. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 у виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусних інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань.
16. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 у виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики карцином легень, карцином передміхурової залози, карцином шийки матки, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів.
17. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 у виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики недрібноклітинних карцином легень, гормононезалежних карцином простати людини, карцином шийки матки людини із множинною резистентністю до лікарських препаратів або гострих мієлоїдних лейкозів людини.
18. Фармацевтична комбінація, що включає сполуку за будь-яким із пп. 1-11 в комбінації з принаймні одним або більше іншими активними інгредієнтами.
19. Фармацевтична комбінація за п. 18 для лікування і/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусних інфекційних захворювань і/або серцево- судинних захворювань.
20. Фармацевтична комбінація за п. 19 для лікування і/або профілактики карцином легень, карцином передміхурової залози, карцином шийки матки, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів.
21. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким із пп. 1-11 в комбінації з інертною, нетоксичною, фармацевтично придатною допоміжною речовиною.
22. Фармацевтична композиція за оп. 21 для лікування і/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусних інфекційних захворювань і/або серцево- судинних захворювань.
23. Фармацевтична композиція за п. 22 для лікування і/або профілактики карцином легень, карцином передміхурової залози, карцином шийки матки, колоректальних карцином, меланом, карцином яєчників або лейкозів.
24. Сполука загальної формули (7) 1 Й З 2 А й Е І у н й: ото тм тої НЕ НМ з А 4 7 Зо А ! в якій В', В, ВЗ, В" і Ї є такими ж, як визначені для сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-10, або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
25. Сполука загальної формули (26) в' І А ді Е І М" ото Мн, ан ді а 26 й ! в якій К', 82, ВУ, В», А і Ї є такими ж, як визначені для сполук загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-10,
або її енантіомер, діастереомер, сіль, сольват або сіль сольвату.
26. Спосіб одержання сполуки формули (8), в якому сполуку формули (7), де К", В, ВУ, В" ї І є такими ж, як визначені для сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1- 10, в' І З 2 ЕЕ АХ сх
М. й од о мі Ме - нм дз 4 7 в вводять в реакцію у каталізованій паладієм С-М-реакції крос-сполучення, з використанням хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2- аміноетил)феніл|Іпаладій(І)метил-трет-бутилефірового аддукту і 2- (дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу як каталізатора і ліганду, у присутності лужного карбонату або лужного фосфату як основи, в суміші С1-Сз- алкілбензену і розчинника на основі карбоксаміду, в' І З 2 - НМ М о М | о-ї хх ді Е д" 8 з з одержанням сполуки формули (8), і в якому одержану сполуку необов'язково, якщо це доречно, за допомогою відповідних (І) розчинників і/або (І) основ або кислот перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
27. Спосіб одержання сполуки формули (Іа), в якому сполуку формули (26), де В", В, ВУ, АТ, А і Ї є такими ж, як визначені для сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-10, в А ві Е КМ є Я м" ото Мн, Ме СІ М з А 4 26 й з вводять в реакцію у каталізованій паладієм С-М-реакції крос-сполучення, з використанням хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2-
аміноетил)феніл|Іпаладій(І)метил-трет-бутилефірового адукту і 2- (дициклогексилфосфіно)-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу як каталізатора і ліганду, у присутності лужного карбонату або лужного фосфату як основи, в суміші С1-Сз- алкілбензену і розчинника на основі карбоксаміду,
з одержанням сполуки формули (Іа): 1 А А 2 ве НМ (в) а о-ї хх З А Е 4 А (Іа) , і в якому одержану сполуку необов'язково, якщо це доречно, за допомогою відповідних (ЇЇ) розчинників і/або (І) основ або кислот перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
UAA201611295A 2014-04-11 2015-08-04 Нові макроциклічні сполуки UA119349C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014000392 2014-04-11
PCT/EP2015/057546 WO2015155197A1 (en) 2014-04-11 2015-04-08 Novel macrocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119349C2 true UA119349C2 (uk) 2019-06-10

Family

ID=52824234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201611295A UA119349C2 (uk) 2014-04-11 2015-08-04 Нові макроциклічні сполуки

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9963464B2 (uk)
EP (1) EP3129387B1 (uk)
JP (1) JP6605493B2 (uk)
KR (1) KR102383938B1 (uk)
CN (1) CN106459084B (uk)
AP (1) AP2016009483A0 (uk)
AR (1) AR099999A1 (uk)
AU (1) AU2015243585B2 (uk)
BR (1) BR112016023554B1 (uk)
CA (1) CA2945237C (uk)
CL (1) CL2016002577A1 (uk)
CR (1) CR20160471A (uk)
CU (1) CU24399B1 (uk)
DO (1) DOP2016000278A (uk)
EA (1) EA032541B1 (uk)
ES (1) ES2743799T3 (uk)
IL (1) IL247966B (uk)
MX (1) MX2016013362A (uk)
PE (1) PE20161379A1 (uk)
PH (1) PH12016501968A1 (uk)
SG (1) SG11201608430RA (uk)
SV (1) SV2016005301A (uk)
TN (1) TN2016000435A1 (uk)
TW (1) TW201623312A (uk)
UA (1) UA119349C2 (uk)
UY (1) UY36072A (uk)
WO (1) WO2015155197A1 (uk)
ZA (1) ZA201607765B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6847099B2 (ja) * 2015-09-29 2021-03-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 新規な大環状スルホンジイミン化合物
WO2017060167A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
TWI742074B (zh) * 2016-04-22 2021-10-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 Mcl-1抑制劑及其使用方法
BR112019005526A2 (pt) * 2016-10-20 2019-06-18 Pfizer agentes antiproliferativos para tratamento de pah
US11254690B2 (en) 2017-03-28 2022-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
CA3057891A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN109251212A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
CN111434665B (zh) * 2019-01-11 2023-03-10 上海长森药业有限公司 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
WO2023057812A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100847169B1 (ko) 2000-12-21 2008-07-17 글락소 그룹 리미티드 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1828183A1 (en) 2004-12-17 2007-09-05 AstraZeneca AB 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
EP2094681A1 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
US20100048597A1 (en) 2006-12-22 2010-02-25 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
WO2008129070A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2008129080A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008129071A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
CN102933561B (zh) 2010-03-22 2016-05-11 利德发现中心有限责任公司 具有药学活性的二取代三嗪衍生物
EP2681193B1 (en) 2011-03-02 2016-01-06 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
WO2013037896A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
ES2588102T3 (es) 2011-09-16 2016-10-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de 5-fluoro-pirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina
ES2597232T3 (es) 2012-10-18 2017-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il aminas que contienen un grupo sulfona
DK2928878T3 (en) 2012-11-15 2016-12-19 Bayer Pharma AG 5-Fluoro-N- (pyridin-2-yl) pyridine-2-amine derivatives containing a SULFOXIMINGRUPPE
JP6300818B2 (ja) 2012-11-15 2018-03-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホキシイミン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン
CN105492438B (zh) 2013-07-04 2018-08-07 拜耳医药股份有限公司 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途
CN106232596A (zh) 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6605493B2 (ja) 2019-11-13
DOP2016000278A (es) 2016-11-15
PE20161379A1 (es) 2017-01-15
CU24399B1 (es) 2019-04-04
MX2016013362A (es) 2017-02-09
KR20160136449A (ko) 2016-11-29
BR112016023554A2 (pt) 2017-08-15
AP2016009483A0 (en) 2016-10-31
PH12016501968A1 (en) 2016-12-19
JP2017510598A (ja) 2017-04-13
EA201692034A1 (ru) 2017-04-28
TN2016000435A1 (en) 2018-04-04
AR099999A1 (es) 2016-08-31
KR102383938B1 (ko) 2022-04-08
ZA201607765B (en) 2022-09-28
CL2016002577A1 (es) 2017-04-07
EP3129387A1 (en) 2017-02-15
US20170029439A1 (en) 2017-02-02
CN106459084A (zh) 2017-02-22
UY36072A (es) 2015-11-30
CA2945237C (en) 2022-09-06
SV2016005301A (es) 2018-03-12
BR112016023554B1 (pt) 2023-03-14
CU20160152A7 (es) 2017-04-05
AU2015243585A1 (en) 2016-10-13
US9963464B2 (en) 2018-05-08
CR20160471A (es) 2016-12-21
ES2743799T3 (es) 2020-02-20
EA032541B1 (ru) 2019-06-28
AU2015243585B2 (en) 2019-08-01
IL247966B (en) 2021-02-28
IL247966A0 (en) 2016-11-30
WO2015155197A1 (en) 2015-10-15
SG11201608430RA (en) 2016-11-29
TW201623312A (zh) 2016-07-01
CN106459084B (zh) 2019-04-19
EP3129387B1 (en) 2019-06-26
CA2945237A1 (en) 2015-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9877954B2 (en) 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
UA119349C2 (uk) Нові макроциклічні сполуки
JP6371385B2 (ja) スルホキシイミン置換５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのｃｄｋ９キナーゼ阻害薬としての使用
JP5982490B2 (ja) 二置換５−フルオロ−ピリミジン
JP6300818B2 (ja) スルホキシイミン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン
EP2909176B1 (en) 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
JP2017508757A (ja) スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
EP2920164B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909200B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
JP2015536311A (ja) スルホン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン
ES2786552T3 (es) Compuestos de sulfondiimina macrocíclicos nuevos
ES2900199T3 (es) Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
EP3126338B1 (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group