KR102383938B1 - 신규한 매크로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규한 매크로시클릭 화합물 및 그의 제조 방법, 및 장애, 특히 과다증식성 장애 및/또는 바이러스 유발된 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규한 매크로시클릭 화합물 {NOVEL MACROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 신규한 매크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 및 장애, 특히 과다증식성 장애 및/또는 바이러스 유발된 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 단백질의 패밀리는 세포 분열 주기 (세포 주기 CDK's)의 핵심 조절체이며, 유전자 전사 (전사 CDK's) 및 기타 작용을 갖는 구성원의 조절에 관여하는 구성원으로 이루어진다. CDK는 조절 시클린 서브유닛과 연관된 활성화를 필요로 한다. 세포 주기 CDK CDK1/시클린 B, CDK2/시클린 A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D 및 CDK6/시클린D는 순차적인 순서로 세포를 세포 분열 주기로 그리고 이를 통하여 활성화된다. 전사 CDK CDK9/시클린 T 및 CDK7/시클린 H는 카르복시-말단 도메인 (CTD)의 인산화를 통하여 RNA폴리머라제 II의 활성을 조절한다. 양성 전사 인자 b (P-TEFb)는 CDK9의 헤테로이량체이며, 시클린 T1, 시클린 K, 시클린 T2a 또는 T2b인 4종의 시클린 파트너 중 하나이다.
CDK9 (NCBI 진뱅크(GenBank) 유전자 ID 1025)가 전사 조절에 전적으로 관련되는 한편, CDK7은 그 외에도 CDK-활성화 키나제 (CAK)로서 세포 주기 조절에 참여한다. RNA 폴리머라제 II에 의한 유전자의 전사는 프로모터 영역에서 예비-개시 복합체의 어셈블리, 및 CDK7/시클린 H에 의한 CTD의 Ser 5 및 Ser 7의 인산화에 의하여 개시된다. 유전자의 대부분의 분획의 경우 DNA 템플레이트를 따라 20-40 뉴클레오티드를 이동시킨 후 RNA 폴리머라제 II는 mRNA 전사를 중지시킨다. RNA 폴리머라제 II를 정지시키는 이러한 프로모터-근위는 음성 신장 인자에 의하여 매개되며, 각종 자극에 반응하여 신속하게 유발되는 유전자의 발현을 조절하는 주요 제어 기전으로서 인지된다 (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). P-TEFb는 CTD의 Ser 2의 인산화에 의하여 뿐 아니라 음성 신장 인자의 인산화 및 불활성화에 의하여 생산 신장 상태로의 전이 및 RNA 폴리머라제 II의 프로모터-근위 중지를 극복하는데 결정적으로 관여한다.
PTEFb의 활성 그 자체는 수개의 기전에 의하여 조절된다. 세포성 PTEFb의 대략 절반은 7SK 소형 핵 RNA (7SK snRNA), La-관련된 단백질 7 (LARP7/PIP7S) 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드 유발성 단백질 1/2 (HEXIM1/2, He et al., Mol Cell 29, 588, 2008)과의 불활성 복합체로 존재한다. PTEFb의 나머지 절반은 브로모도메인 단백질 Brd4를 함유하는 활성 복합체로 존재한다 (Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4는 유전자 전사에 대하여 프라이밍된 염색질 부위에 아세틸화된 히스톤과의 상호작용을 통하여 PTEFb를 동원한다. 그의 양성 및 음성 조절체와의 교호 상호작용을 통하여 PTEFb는 작용적 평형으로 유지되며: 7SK snRNA 복합체에 결합된 PTEFb는 활성 PTEFb가 세포 전사 및 세포 증식의 요구시 방출될 수 있는 저장소를 나타낸다 (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). 더욱이, PTEFb의 활성은 인산화/탈-인산화, 유비퀴틴화, 및 아세틸화를 비롯한 번역후 변형에 의하여 조절된다 (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010에서 보고됨).
PTEFb 헤테로이량체의 CDK9 키나제 활성의 탈조절된 활성은 다양한 인간 병리학적 설정, 예컨대 과다증식성 질환 (예를 들면 암), 바이러스 유발된 감염성 질환 또는 심혈관 질환과 관련된다:
암은 증식 및 세포 사멸 (아폽토시스)의 불균형에 의하여 매개된 과다증식성 장애로서 간주된다. 높은 레벨의 항-아폽토시스 Bcl-2-패밀리 단백질은 다양한 인간 종양에서 발견되며, 종양 세포의 연장된 생존 및 요법 저항을 설명한다. PTEFb 키나제 활성의 억제는 종양 세포가 아폽토시스를 겪는 능력을 재설치하는, 짧은-수명의 항-아폽토시스 단백질, 특히 Mcl-1 및 XIAP의 감소를 초래하는 RNA 폴리머라제 II의 전사 활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 변형된 종양 표현형과 관련된 다수의 기타 단백질 (예컨대 Myc, NF-kB 반응성 유전자 전사물, 유사분열 키나제)은 짧은-수명의 단백질이거나 또는 PTEFb 억제에 의하여 매개된 감소된 RNA 폴리머라제 II 활성에 민감한 짧은-수명의 전사물에 의하여 인코딩된다 (Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008에서 보고됨).
다수의 바이러스는 그 자신의 게놈의 전사를 위한 숙주 세포의 전사 기계성에 의존한다. HIV-1의 경우, RNA 폴리머라제 II는 바이러스 LTR 내에서 프로모터 영역으로 동원된다. 바이러스 전사 활성화제 (Tat) 단백질은 신생 바이러스 전사물에 결합되며, 다시 전사 신장을 촉진하는 PTEFb의 동원에 의하여 중지되는 프로모터-근위 RNA 폴리머라제 II를 극복한다. 더욱이, Tat 단백질은 7SK snRNA 복합체 내에서 PTEFb 억제 단백질 HEXIM1/2의 대체에 의하여 활성 PTEFb의 분율을 증가시킨다. 최근의 데이타는 PTEFb의 키나제 활성의 억제가 숙주 세포에 대하여 세포독성이 없는 키나제 억제제 농도에서 HIV-1 반복을 차단시키기에 충분한다 (Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008에서 보고됨). 유사하게, 바이러스 단백질에 의한 PTEFb의 동원은 기타 바이러스, 예컨대 B-세포 암-관련된 엡스타인-바아(Epstein-Barr) 바이러스에 대하여 보고되었으며, 여기서 핵 항원 EBNA2 단백질은 PTEFb (Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006) 및 인간 T-림프친화성 바이러스 타입 1 (HTLV-1)과 상호작용하며, 여기서 전사 활성화제 Tax는 PTEFb를 동원한다 (Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006).
기계적 과부하 및 압력에 대한 심장의 적응 반응인 심장 비대 (혈류역학 스트레스, 예를 들면 고혈압, 심근 경색증)는 장기간으로는 심부전 및 사망을 초래할 수 있다. 심장 비대는 심장 근육 세포에서 증가된 전사 활성 및 RNA 폴리머라제 II CTD 인산화와 관련된 것으로 나타났다. PTEFb는 불활성 7SK snRNA/HEXIM1/2 복합체로부터의 해리에 의하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 심장 비대를 치료하는 치료적 접근법으로서 PTEFb 키나제 활성의 약리적 억제를 시사한다 (Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007에서 보고됨).
요컨대, 여러 라인의 증거는 PTEFb 헤테로이량체 (= CDK9, 및 4종의 시클린 파트너인 시클린 T1, 시클린 K, 시클린 T2a 또는 T2b 중 하나)의 CDK9 키나제 활성의 선택적 억제가 질환, 예컨대 암, 바이러스 질환 및/또는 심장의 질환의 치료를 위한 확기적인 접근법을 나타낸다는 것을 시사한다. CDK9는 세포 주기 CDK의 하위군이 세포 증식의 조절에서 다중 역할을 수행하는 13종 이상의 밀접한 관련이 있는 키나제의 패밀리에 속한다. 그래서, 세포 주기 CDK (예를 들면 CDK1/시클린 B, CDK2/시클린 A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D, CDK6/시클린D) 및 CDK9의 동시-억제는 정상의 증식 조직, 예컨대 장 점막, 림프 및 조혈 기관 및 생식 기관에 영향을 미치는 것으로 예상된다. CDK9 키나제 억제제의 치료적 여지를 최대로 하기 위하여, CDK9에 대한 높은 선택성을 갖는 분자가 요구된다.
일반적으로 CDK 억제제뿐 아니라, CDK9 억제제는 다수의 각종 문헌에 기재되어 있다:
WO2008129070 및 WO2008129071 모두에는 일반적으로 CDK 억제제로서 2,4 이치환된 아미노피리미딘이 기재되어 있다. 또한, 몇몇 이들 화합물은 선택적 CDK9 억제제 (WO2008129070)로서 및 CDK5 억제제 (WO2008129071)로서 각각 작용할 수 있다고 주장하지만, 구체적인 CDK9 IC50 (WO2008129070) 또는 CDK5 IC50 (WO2008129071) 데이타는 제시되어 있지 않다. 이들 화합물은 피리미딘 코어의 5-위치에서 플루오로 원자를 함유하지 않는다.
WO2008129080에는 4,6 이치환된 아미노피리미딘이 개시되어 있으며, 이들 화합물이 각종 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9의 단백질 키나제 활성에 대한 억제 효과, 바람직하게는 CDK9 억제 (실시예 80)를 나타낸다는 것을 입증한다.
WO2005026129에는 4,6 이치환된 아미노피리미딘이 개시되어 있으며, 이들 화합물은 각종 단백질 키나제, 특히 CDK2, CDK4 및 CDK9의 단백질 키나제 활성에 대한 억제 효과를 나타낸다는 것을 입증한다.
WO 2009118567에는 피리미딘 및 [1,3,5]트리아진 유도체가 단백질 키나제 억제제, 특히 CDK2, CDK7 및 CDK9로서 개시되어 있다.
WO2011116951에는 치환된 트리아진 유도체가 선택적 CDK9 억제제로서 개시되어 있다.
WO2012117048에는 이치환된 트리아진 유도체가 선택적 CDK9 억제제로서 개시되어 있다.
WO2012117059에는 이치환된 피리딘 유도체가 선택적 CDK9 억제제로서 개시되어 있다.
WO2012143399에는 치환된 4-아릴-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민이 선택적 CDK9 억제제로서 개시되어 있다.
US2004116388A1, US7074789B2 및 WO2001025220A1의 대응 특허인 EP1218360 B1에는 트리아진 유도체가 키나제 억제제로서 기재되어 있으나, 강력한 또는 선택적 CDK9 억제제가 개시되어 있지 않다.
WO2008079933에는 아미노피리딘 및 아미노피리미딘 유도체, 및 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 또는 CDK9 억제제로서의 그의 용도가 개시되어 있다.
WO2011012661에는 CDK 억제제로서 유용한 아미노피리딘 유도체가 기재되어 있다.
WO2011026917에는 CDK9의 억제제로서 치환된 4-페닐피리딘-2-아민으로부터 유도된 카르복스아미드가 개시되어 있다.
WO2012066065에는 CDK9의 억제제로서 페닐-헤테로아릴 아민이 개시되어 있다. 기타 CDK 아이소형에 비하여 CDK9에 대한 선택성이 바람직하지만, CDK-억제 데이타의 개시내용은 CDK 9에 국한된다. 피리미딘 코어의 C4 위치에 결합된 비시클릭 고리계는 개시되어 있지 않다. 피리미딘 코어의 C4에 결합된 기에서, 알콕시 페닐이 포함되는 것으로 간주될 수 있으나, 메타 위치에서의 치환된 술포닐-메틸렌 기를 특징으로 하는, 피리미딘 고리의 C5에 결합된 플루오로 원자 및 피리미딘의 C2에서의 아닐린을 특징으로 하는 특정한 치환 패턴에 대한 시사는 존재하지 않는다. 실시예에 제시된 화합물은 통상적으로 R1으로서 페닐이 아닌 치환된 시클로알킬 기를 특징으로 한다.
WO2012066070에는 CDK9의 억제제로서 3-(아미노아릴)-피리딘 화합물이 개시되어 있다. 비(bi)아릴 코어는 필수적으로 2개의 헤테로방향족 고리로 이루어진다.
WO2012101062에는 CDK9의 억제제로서 2-아미노피리딘 코어를 특징으로 하는 치환된 비(bi)-헤테로아릴 화합물이 개시되어 있다. 비아릴 코어는 필수적으로 2개의 헤테로방향족 고리로 이루어진다.
WO2012101063에는 치환된 4-(헤테로아릴)-피리딘-2-아민으로부터 유도된 카르복스아미드가 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2012101064에는 N-아실 피리미딘 비아릴 화합물이 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2012101065에는 피리미딘 비아릴 화합물이 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다. 비아릴 코어는 필수적으로 2개의 헤테로방향족 고리로 이루어진다.
WO 2012101066에는 피리미딘 비아릴 화합물이 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다. 헤테로방향족 코어에 결합된 아미노 기의 R1의 치환은 비-방향족 기에 국한되지만, 치환된 페닐은 해당되지 않는다. 더욱이, 비아릴 코어는 필수적으로 2개의 방향족 고리로 이루어진다.
WO 2011077171에는 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체가 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014031937에는 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체가 CDK9의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2013037896에는 이치환된 5-플루오로피리미딘이 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2013037894에는 술폭시민 기를 함유하는 이치환된 5-플루오로피리미딘 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
Wang et al. (Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010)에는 동물 모델에서 항암 활성을 나타내는 2-아닐리노-4-(티아졸-5-일)피리미딘 전사 CDK 억제제가 기재되어 있다.
WO 2014060376에는 술폰 기를 함유하는 치환된 4-(오르토)-플루오로페닐-5-플루오로피리미딘-2-일 아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014060375에는 술폰 기를 함유하는 치환된 5-플루오로-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014060493에는 술폰 기를 함유하는 치환된 N-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014076028에는 술폭시민 기를 함유하는 치환된 4-(오르토)-플루오로페닐-5-플루오로피리미딘-2-일 아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014076091에는 술폭시민 기를 함유하는 치환된 5-플루오로-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2014076111에는 술폭시민 기를 함유하는 치환된 N-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2015001021에는 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체가 CDK9의 선택적 억제제로서 개시되어 있다.
WO2004009562에는 치환된 트리아진 키나제 억제제가 개시되어 있다. 선택된 화합물의 경우 CDK9 데이타가 아닌 CDK1 및 CDK4 테스트 데이타가 제시되어 있다.
WO2004072063에는 헤테로아릴 (피리미딘, 트리아진) 치환된 피롤이 단백질 키나제, 예컨대 ERK2, GSK3, PKA 또는 CDK2의 억제제로서 기재되어 있다.
WO2010009155에는 트리아진 및 피리미딘 유도체가 히스톤 데아세틸라제 및/또는 시클린 의존성 키나제 (CDK)의 억제제로서 개시되어 있다. 선택된 화합물의 경우 CDK2 테스트 데이타가 기재되어 있다.
WO2003037346 (US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1의 대응 특허임)은 아릴 트리아진, 및 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 베타 (LPAAT-베타) 활성 및/또는 종양 세포와 같은 세포의 증식을 억제하는 것을 비롯한 그의 용도에 관한 것이다.
WO2005037800에는 피리미딘 고리에 직접 결합된 방향족 고리를 갖지 않고, 아닐린 기에 직접 결합된 술폭시민 기를 갖는 술폭시민 치환된 아닐리노-피리미딘이 VEGFR 및 CDK 키나제, 특히 VEGFR2, CDK1 및 CDK2의 억제제로서 개시되어 있다. CDK9 데이타는 개시되어 있지 않다.
WO2008025556에는 키나제 억제제로서 유용한, 피리미딘 코어를 갖는 카르바모일 술폭시미드가 기재되어 있다. CDK9 데이타는 제시되어 있지 않다. 플루오로피리미딘 코어를 지니는 분자는 예시되어 있지 않다.
WO2002066481에는 피리미딘 유도체가 시클린 의존성 키나제 억제제로서 기재되어 있다. CDK9는 언급되어 있지 않고, CDK9 데이타도 제시되어 있지 않다.
WO2008109943은 페닐 아미노피리(미)딘 화합물 및 키나제 억제제로서, 특히 JAK2 키나제 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적인 예는 주로 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 집중되어 있다.
WO2009032861에는 치환된 피리미디닐 아민이 JNK 키나제 억제제로서 기재되어 있다. 구체적인 예는 주로 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 집중되어 있다.
WO2011046970은 TBKL 및/또는 IKK 엡실론의 억제제로서 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다. 구체적인 예는 주로 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 집중되어 있다.
WO2012142329는 TBKL 및/또는 IKK 엡실론의 억제제로서 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다.
WO2012139499에는 우레아 치환된 아닐리노-피리미딘이 각종 단백질 키나제의 억제제로서 개시되어 있다.
WO2014106762에는 4-피리미디닐아미노-벤젠술폰아미드 유도체가 폴로-유사 키나제-1의 억제제로서 개시되어 있다.
매크로시클릭 화합물은 치료적으로 유용한 물질, 특히 시클린 의존성 키나제를 비롯한 각종 단백질 키나제로서 기재되어 있다. 그러나, 하기 제시된 문헌에는 CDK9의 억제제로서 구체적인 화합물이 개시되어 있지 않다.
WO 2007147574에는 술폰아미도-매크로사이클이 특히 조절곤란한 혈관 성장을 수반하는 질환의 치료를 위하여, CDK2 및 오로라(Aurora) 키나제 C에 비하여 선택성을 나타내는 Tie2의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2007147575에는 추가의 술폰아미도-매크로사이클이 특히 조절곤란한 혈관 성장을 수반하는 질환의 치료를 위하여, CDK2 및 Plk1에 비하여 선택성을 나타내는 Tie2 및 KDR의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2006066957/EP 1674470에는 추가의 술폰아미도-매크로사이클이 특히 조절곤란한 혈관 성장을 수반하는 질환의 치료를 위하여, 낮은 세포독성을 나타내는 Tie2의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2006066956/EP 1674469에는 추가의 술폰아미도-매크로사이클이 특히 조절곤란한 혈관 성장을 수반하는 질환의 치료를 위하여, 낮은 세포독성을 나타내는 Tie2의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2004026881/DE 10239042에는 매크로시클릭 피리미딘 유도체가 특히 암 치료를 위한 시클린 의존성 키나제, 특히 CDK1 및 CDK2뿐 아니라, VEGF-R의 억제제로서 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 WO 2004026881에서 매크로시클릭 고리계에서의 필수적 비(bi)방향족 부분을 특징으로 하는 것과는 상이하다. 더욱이, WO 2004026881에 개시된 예시의 화합물 어느 것도 기 -CH2-A-R1 (여기서 A 및 R1은 매크로시클릭 고리계의 2개의 방향족 부분 중 1개에 결합된, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 특징으로 하지 않는다.
WO 2007079982/EP 1803723에는 매크로시클릭 벤젠아시클로노나판이 특히 암 치료를 위한 복수의 단백질 키나제, 예를 들면 오로라 키나제 A 및 C, CDK1, CDK2 및 c-Kit의 억제제로서 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 매크로시클릭 고리계에서 필수적 비(bi)방향족 부분을 특징으로 하는 WO 2007079982에 개시된 것과는 상이하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 WO 2007079982에 개시된 바와 같이 매크로시클릭 고리계의 페닐렌 부분에 직접 결합된 기 -S(=O)(N=R2)R1을 특징으로 하지 않는다.
WO 2006106895/EP 1710246에는 술폭시민-매크로사이클 화합물이 특히 조절곤란한 혈관 성장을 수반하는 질환의 치료를 위하여, 낮은 세포독성을 나타내는 Tie2의 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2012009309에는 베타-아밀로이드 생성의 감소를 위한 벤젠 및 피리딘 고리에 융합된 매크로시클릭 화합물이 개시되어 있다.
WO 2009132202에는 JAK 1, 2 및 3, TYK2 및 ALK의 억제제로서 매크로시클릭 화합물, 및 염증성 및 자가면역 질환뿐 아니라 암을 비롯한 JAK/ALK-관련된 질환의 치료에서의 그의 용도가 개시되어 있다.
(Chem Med Chem 2007, 2(1), 63-77)에는 매크로시클릭 아미노피리미딘이 강력한 항증식성 활성을 갖는 다중표적 CDK 및 VEGF-R 억제제로서 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 매크로시클릭 고리계에서 필수적 비(bi)방향족 부분을 특징으로 하는 상기 논문 발행물에 개시된 것과는 상이하다. 더욱이, Chem Med Chem 2007, 2(1), 63-77에 개시된 화합물 어느 것도 매크로시클릭 고리계의 2개의 방향족 부분 중 하나에 결합된 기 -CH2-A-R1 (여기서 A 및 R1은 화학식 I 또는 본 발명의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 특징으로 하지 않는다.
CDK의 다양한 억제제가 공지되어 있다는 사실에도 불구하고, 관련 기술분야에 공지된 화합물에 비하여 하기와 같은 1개 이상의 잇점을 제공하는, 질환, 예컨대 과다증식성 질환, 바이러스 질환 및/또는 심장의 질환의 치료에 사용되는 선택적 CDK9 억제제에 대한 수요가 여전히 존재한다:
·예를 들면 투여량 감소를 가능케 하는 개선된 활성 및/또는 효능
·개개의 치료적 요구에 따른 이로운 키나제 선택성 프로파일
·개선된 부작용 프로파일, 예컨대 더 적은 원치 않는 부작용, 부작용의 더 낮은 강도 또는 감소된 (세포)독성
·예를 들면 정맥내 투여를 위한, 물, 체액 및 수성 제제 중의 개선된 물리화학적 성질, 예컨대 수용해성
·예를 들면 투여량 감소 또는 더 용이한 투여 계획을 가능케 하는 개선된 약물동태학적 성질
·예를 들면 개선된 약물동태학적 및/또는 개선된 표적 체류 시간에 의한 작용의 개선된 기간
·예를 들면 더 짧은 합성 경로 또는 더 용이한 정제에 의한 더 용이한 약물 제조.
본 발명의 특정한 목적은 관련 기술분야에 공지된 화합물에 비하여 종양 세포주, 예컨대 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 또는 MOLM-13에서 개선된 항-증식성 활성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 관련 기술분야에 공지된 화합물에 비하여 (CDK9/시클린 T1에 대한 더 낮은 IC50 값에 의하여 입증된) CDK9 활성을 억제하는 증가된 가능성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 높은 ATP 농도에서 CDK9 활성을 억제하는 증가된 가능성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 증가된 표적 체류 시간을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 개선된 약물동태학적 프로파일, 예를 들면 생체내 투여시 더 높은 대사 안정성 및/또는 더 긴 말단 반감기를 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 특정한 목적은 예를 들면 개선된 약물동태학 및/또는 개선된 표적 체류 시간에 의하여 작용의 개선된 기간을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 개선된 CaCo-2 투과성 및/또는 개선된 CaCo-2 유출비를 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 개선된 수용해성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 CDK2/시클린 E와 비교시 CDK9/시클린 T1에 대한 개선된 선택성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
추가로, 본 발명의 특정한 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 종양 세포주, 예컨대 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 또는 MOLM-13에서의 개선된 항-증식성 활성을 나타내며 및/또는 (CDK9/시클린 T1에 대한 더 낮은 IC50 값에 의하여 입증된) CDK9 활성을 억제하는 증가된 가능성을 나타내며 및/또는 높은 ATP 농도에서 CDK9 활성을 억제하는 증가된 가능성을 나타내며 및/또는 개선된 약물동태학적 프로파일, 예를 들면 생체내 투여시 더 높은 대사 안정성 및/또는 더 긴 말단 반감기를 나타내며 및/또는 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 증가된 표적 체류 시간을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
추가로, 또한 본 발명의 목적은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 CDK2/시클린 E와 비교시 개선된 CaCo-2 투과성 및/또는 개선된 CaCo-2 유출비를 나타내며 및/또는 개선된 수용해성을 나타내며 및/또는 CDK9/시클린 T1에 대한 증가된 선택성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112016108955841-pct00001
(상기 식에서,
A는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) 히드록시, C2-C3-알케닐, C2-C3-알키닐, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기
로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않거나,
또는 여기서
상기 C2-C6-알킬렌 기의 1개의 탄소 원자가 이것이 결합되어 있는 2가 기와 함께 3- 또는 4-원 고리를 형성하며, 여기서 상기 2가 기는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-로부터 선택되며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 및 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨).
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 의하여 포함되는 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 의하여 포함되며 예시의 실시양태로서 하기에 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 의하여 포함되며 하기 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 의존하여 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 상기 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로서, 예를 들면 유리 염기로서 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나 또는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가 염, 특히 임의의 생리학상 허용되는 유기 또는 무기 부가 염으로 존재할 수 있다.
본 발명을 위하여 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그러나, 그 자체로서 제약 적용예에 적합하지는 않지만, 예를 들면 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 포함된다.
용어 "생리학상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭하며, 예를 들면 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19를 참조한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 중황산, 인산, 질산 또는 유기산, 예컨대 포름산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들면 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16 C 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸글루카민, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박(Sovak) 염기 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올로부터 유래한 암모늄 염을 포함한다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 저급 알킬할라이드, 예컨대 메틸-, 에틸-, 프로필- 및 부틸클로라이드, -브로마이드 및 -아이오다이드; 디알킬술페이트, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 디부틸- 및 디아밀술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실-, 라우릴-, 미리스틸- 및 스테아릴클로라이드, -브로마이드 및 -아이오다이드, 아랄킬할라이드, 예컨대 벤질- 및 펜에틸브로마이드 등의 물질을 사용한 염기성 질소 함유 기의 4차화에 의하여 얻을 수 있는 4급 암모늄 이온과의 염을 형성할 수 있다. 적합한 4급 암모늄 이온의 예는 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄 또는 N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서 또는 임의의 비로 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
용매화물은 고체 또는 액체 상태로 배위에 의하여 용매 분자와의 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태에 대하여 본 발명을 위하여 사용되는 용어이다. 수화물은 배위가 물을 사용하여 발생되는 용매화물의 특수한 형태이다. 수화물이 본 발명의 범주내의 용매화물로서 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 또는 주로 발견되는 원자 질량이 상이한 원자 질량을 제외하고 동일한 원자수를 갖는 원자에 의하여 대체되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 클로린, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I 각각을 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 예를 들면 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조의 용이성 및 검출성에 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 발생되는 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있으며, 그리하여 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차, 예컨대 예시된 방법에 의하여 또는 하기 실시예에 기재된 제법에 의하여 적합한 시약의 적합한 동위원소 변형체를 사용하여 생성될 수 있다.
게다가, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있으나, 체내에서의 그의 체류 시간 중에 본 발명에 따른 화합물로 (에를 들면 대사 또는 가수분해에 의하여) 전환되는 화합물을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 단일의 다형체로서 또는 임의의 비로 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예, 에스테르) 및 부분입체이성질체 형태를 그의 단일 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예, 에스테르)로서 또는 그의 1종 초과의 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예, 에스테르) 또는 임의의 비의 부분입체이성질체 형태의 혼합물로서 포함한다.
본 발명의 경우, 치환기는 다른 의미로 명시되지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐", "할로겐 원자" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘, 특히 브로민, 염소 또는 불소, 바람직하게는 염소 또는 불소, 더욱 바람직하게는 불소를 나타낸다.
용어 "알킬"은 구체적으로 나타낸 탄소 원자의 개수, 예를 들면 C1-C10 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐-, 데실-, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸을 나타낸다. 탄소 원자의 개수가 구체적으로 나타나지 않는다면, 용어 "알킬"은 대개 1 내지 9개, 특히 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 특히, 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C6-알킬"), 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필-, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸이다. 바람직하게는, 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬"), 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
용어 "C2-C6-알킬렌"은 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 "C2-C4-알킬렌"에서와 같이 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형, 2가 및 포화 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 예를 들면 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, 또는 n-헥실렌, 바람직하게는 n-프로필렌 또는 n-부틸렌이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 1개의 이중 결합을 함유하며, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기 ("C2-C6-알케닐")를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 알케닐 기는 C2-C3-알케닐, C3-C6-알케닐 또는 C3-C4-알케닐 기이다. 상기 알케닐 기는 예를 들면 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐 또는 이소프로페닐 기이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 함유하며, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 알키닐 기는 C2-C3-알키닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C4-알키닐 기이다. 상기 C2-C3-알키닐 기는 예를 들면 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐 기이다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들면 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다. 상기 시클로알킬 고리는 비-방향족이지만, 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있는 것, 예를 들면 분자의 나머지를 갖는 상기 고리 사이에서의 결합이 상기 고리의 임의의 탄소 원자의 것이거나 또는 포화 또는 불포화일 수 있는 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐 기이다. 특히, 상기 시클로알킬 기는 C4-C6-시클로알킬, C5-C6-시클로알킬 또는 시클로헥실 기이다.
용어 "C3-C5-시클로알킬"은 바람직하게는 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히 상기 C3-C5-시클로알킬 기는 모노시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 기이다. 바람직하게는 상기 "C3-C5-시클로알킬" 기는 시클로프로필 기이다.
용어 "C3-C4-시클로알킬"은 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 C3-C4-시클로알킬 기는 모노시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로부틸 기이다.
용어 "헤테로시클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 함유하며, 산소, 황, 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 용어 "헤테로시클릴"은 "4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 함유하며, 산소, 황, 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
C3-C9-헤테로시클릴은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자 및 추가로 1개 이상의 헤테로원자를 고리 원자로서 함유하는 헤테로시클릴을 이미하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 1개의 헤테로원자의 경우 고리가 4- 내지 10-원이며, 2개의 헤테로원자의 경우 고리가 5- 내지 11-원이며, 3개의 헤테로원자의 경우 고리는 6- 내지 12-원이다.
상기 헤테로시클릭 고리는 예를 들면 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 예컨대 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 키누클리디닐 기이다. 임의로, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 예를 들면 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 1,3-디옥솔릴, 4H-1,3,4-티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티에닐, 2,3-디히드로티에닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로이속사졸릴 또는 4H-1,4-티아지닐 기이거나 또는 벤조 융합될 수 있다.
특히, C3-C7-헤테로시클릴은 적어도 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자 및 추가로 1개 이상의 헤테로원자를 고리 원자로서 함유하는 헤테로시클릴을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 1개의 헤테로원자의 경우 고리는 4- 내지 8-원이며, 2개의 헤테로원자의 경우 고리는 5- 내지 9-원이며, 3개의 헤테로원자의 경우 고리는 6- 내지 10-원이다.
특히, C3-C6-헤테로시클릴은 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 추가로 1개 이상의 헤테로원자를 고리 원자로서 함유하는 헤테로시클릴을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 1개의 헤테로원자의 경우 고리는 4- 내지 7-원이며, 2개의 헤테로원자의 경우 고리는 5- 내지 8-원이며, 3개의 헤테로원자의 경우 고리는 6- 내지 9-원이다.
특히, 용어 "헤테로시클릴"은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1, 2 또는 3개를 함유하는 ("4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리")이며, 보다 특히 상기 고리는 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1, 2 또는 3개를 함유할 수 있는 ("5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리")인 헤테로시클릭 고리인 것으로 이해해야 하며, 보다 특히 상기 헤테로시클릭 고리는 4개의 탄소 원자 및 언급된 헤테로원자-함유 기 중 2개, 또는 5개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개, 바람직하게는 4개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 2개를 함유하는 것으로 이해해야 하는 "6-원 헤테로시클릭 고리"이다.
용어 "C1-C6-알콕시-"는 바람직하게는 용어 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "C1-C6-알콕시-" 기는 "C1-C4-알콕시-", "C1-C3-알콕시-", 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 기이다. "C1-C2-알콕시-" 기, 특히 메톡시 또는 에톡시 기가 추가로 바람직하다.
용어 "C1-C3-플루오로알콕시-"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 플루오로 원자 1개 이상에 의하여 동일하거나 또는 상이하게 대체되는 선형 또는 분지형, 포화, 1가, C1-C3-알콕시- 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C1-C3-플루오로알콕시- 기는 예를 들면 1,1-디플루오로메톡시-, 1,1,1-트리플루오로메톡시-, 2-플루오로에톡시-, 3-플루오로프로폭시-, 2,2,2-트리플루오로에톡시-, 3,3,3-트리플루오로프로폭시-, 특히 "C1-C2-플루오로알콕시-" 기이다.
용어 "알킬아미노-"는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 1개의 선형 또는 분지형 알킬 기를 갖는 알킬아미노 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. (C1-C3)-알킬아미노-는 예를 들면 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노 기, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 (C1-C6)-알킬아미노-를 의미한다. 용어 "알킬아미노-"는 예를 들면 메틸아미노-, 에틸아미노-, n-프로필아미노-, 이소-프로필아미노-, tert.-부틸아미노-, n-펜틸아미노- 또는 n-헥실아미노-를 포함한다.
용어 "디알킬아미노-"는 바람직하게는 서로 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 2개의 선형 또는 분지형 알킬 기를 갖는 알킬아미노 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. (C1-C3)-디알킬아미노-는 예를 들면 알킬 기당 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 갖는 2개의 알킬 기를 갖는 디알킬아미노 기를 나타낸다. 용어 "디알킬아미노-"는 예를 들면 N,N-디메틸아미노-, N,N-디에틸아미노-, N-에틸-N-메틸아미노-, N-메틸-N-n-프로필아미노-, N-이소-프로필-N-n-프로필아미노-, N-tert-부틸-N-메틸아미노-, N-에틸-N-n-펜틸아미노- 및 N-n-헥실-N-메틸아미노-를 포함한다.
용어 "시클릭 아민"은 바람직하게는 시클릭 아민 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 바람직하게는, 시클릭 아민은 1개 이상의 고리 원자가 질소 원자인 4 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화, 모노시클릭 기를 의미한다. 적합한 시클릭 아민은 특히 1 또는 2개의 메틸 기에 의하여 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린이다.
용어 "할로-C1-C3-알킬-" 또는 동의어로 사용되는 "C1-C3-할로알킬-"은 바람직하게는 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의된 바와 같으며, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의하여 동일하거나 또는 상이하게 대체되는, 즉 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것에 독립적인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 바람직하게는, 할로-C1-C3-알킬- 기는 플루오로-C1-C3-알킬- 또는 플루오로-C1-C2-알킬- 기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3, 보다 바람직하게는 -CF3이다.
용어 "히드록시-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의되어 있으며, 1개 이상의 수소 원자가 히드록시 기, 바람직하게는 탄소 원자당 1개 이하의 수소 원자가 히드록시 기에 의하여 치환되는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 히드록시-C1-C3-알킬- 기는 예를 들면 -CH2OH, -CH2-CH2OH, -C(H)OH-CH2OH, -CH2-CH2-CH2OH이다.
용어 "페닐-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 기에 의하여 대체되며, 페닐-C1-C3-알킬- 기를 분자의 나머지에 연결시킨 페닐 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "페닐-C1-C3-알킬-"은 페닐-C1-C2-알킬-이며, 바람직하게는 벤질- 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 ("5-원 헤테로아릴") 또는 6 ("6-원 헤테로아릴") 또는 9 ("9-원 헤테로아릴") 또는 10개의 고리 원자 ("10-원 헤테로아릴")를 가지며, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1종 이상의 헤테로원자를 함유하며, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 게다가 각각의 경우에서 벤조-융합될 수 있는 1가, 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
용어 "5-원 헤테로아릴"은 바람직하게는 5개의 고리 원자를 가지며, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "5-원 헤테로아릴"은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된다.
용어 "6-원 헤테로아릴"은 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖고, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "6-원 헤테로아릴"은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기를 분자의 나머지에 연결시키는 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 기에 의하여 수소 원자 중 1개가 대체되는 각각 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "헤테로아릴-C1-C3-알킬-"은 헤테로아릴-C1-C2-알킬-, 피리디닐-C1-C3-알킬-, 피리디닐메틸-, 피리디닐에틸-, 피리디닐프로필-, 피리미디닐-C1-C3-알킬-, 피리미디닐메틸-, 피리미디닐에틸-, 피리미디닐프로필-, 바람직하게는 피리디닐메틸- 또는 피리디닐에틸- 또는 피리미디닐에틸- 또는 피리미디닐프로필- 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이탈기"는 결합 전자를 이와 함께 취하여 안정한 종으로서 화학 반응에서 대체되는 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C3-알킬벤젠"은 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 C1-C3-알킬 기에 의하여 치환된 벤젠 고리로 이루어진 부분적으로 방향족 탄화수소를 지칭한다. 특히, "C1-C3-알킬벤젠"은 톨루엔, 에틸벤젠, 쿠멘, n-프로필벤젠, 오르토-크실렌, 메타-크실렌 또는 파라-크실렌이다. 바람직하게는, "C1-C3-알킬벤젠"은 톨루엔이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복스아미드계 용매"는 화학식 C1-C2-알킬-C(=O)-N(C1-C2-알킬)2의 저급 지방족 카르복스아미드 또는 화학식
Figure 112016108955841-pct00002
의 저급 시클릭 지방족 카르복스아미드를 지칭하며, 여기서 G는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타낸다. 특히, "카르복스아미드계 용매"는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온이다. 바람직하게는, "카르복스아미드계 용매"는 N-메틸-피롤리딘-2-온이다.
용어 "C1-C10"은 본원에서, 예를 들면 "C1-C10-알킬"의 정의 문맥에서 사용된 바와 같이 1 내지 10개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로 상기 용어 "C1-C10"은 본원에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들면 C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10으로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6"은 본원에서 예를 들면 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같이 1 내지 6의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로 상기 용어 "C1-C6"은 본원에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들면 C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6으로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C4"는 본원에서, 예를 들면 "C1-C4-알킬", "C1-C4-알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같이 1 내지 4개의 유사 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로 상기 용어 "C1-C4"는 본원에 포함된 하위-범위, 예를 들면 C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, C3-C4로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C3"은 본원에서, 예를 들면 "C1-C3-알킬", "C1-C3-알콕시" 또는 "C1-C3-플루오로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같이 1 내지 3개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로 상기 용어 "C1-C3"은 본원에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들면 C1-C3, C1-C2, C2-C3으로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C6"은 본원에서, 예를 들면 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같이, 3 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C6"은 본원에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들면 C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6으로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C7"은 본원에서, 예를 들면 "C3-C7-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같이, 3 내지 7개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 특히 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C7"은 본원에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들면 C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7로서 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
결합에서의 기호
Figure 112016108955841-pct00003
은 분자에서 결합 위치를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "1회 이상"은 예를 들면 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서 1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 더더욱 특히 1 또는 2회를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 화합물, 염, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C2-C3-알케닐, C2-C3-알키닐, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환되고,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않거나,
또는 여기서 상기 C2-C6-알킬렌 기의 1개의 탄소 원자가 이것이 결합되어 있는 2가 기와 함께 3- 또는 4-원 고리를 형성하며, 여기서 상기 2가 기가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-로부터 선택되며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 및 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) 히드록시, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기
로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않고,
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 페닐-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C2-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C5-시클로알킬- 또는 페닐 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 또는 벤질 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않고,
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 페닐-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C2-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C5-시클로알킬- 또는 페닐 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 또는 벤질 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) C3-C4-시클로알킬 및 히드록시메틸-로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) C1-C2-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환기
로 임의로 치환되며,
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 또는 C3-C5-시클로알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 C3-C4-시클로알킬 및 히드록시메틸-로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, C1-C2-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환기로 임의로 치환되며,
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 또는 C3-C5-시클로알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며,
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며,
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C3-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 메틸- 기를 나타내며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R8은 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 -CH2CH2CH2- 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 -CH2CH2CH2- 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 메틸- 기를 나타내며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R8은 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬- 기를 나타내며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하며;
R8은 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 -CH2CH2CH2- 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 메틸- 기를 나타내며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 플루오로 원자를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 메틸-로부터 선택된 기를 나타내며;
R6은 에틸- 기를 나타내며;
R7은 수소 원자를 나타내며;
R8은 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환되며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬- 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 플루오로 원자, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며;
R4는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 C1-C4-알킬- 기를 나타내며;
R2는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며;
R3은 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 기를 나타내며;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내며;
L은 C3-C4-알킬렌 기를 나타내며;
X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
R1은 메틸 기를 나타내며;
R2는 수소 원자를 나타내며;
R3은 플루오로 원자를 나타내며;
R4는 수소 원자를 나타내며;
R5는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 2가 기 -S(=O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 2가 기 -S-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 2가 기 -S(=O)-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 2가 기 -S(=O)(=NR5)-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
L이 C2-C6-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C2-C3-알케닐, C2-C3-알키닐, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않거나,
또는 여기서 상기 C2-C6-알킬렌 기의 1개의 탄소 원자가 이것이 결합되어 있는 2가 기와 함께 3- 또는 4-원 고리를 형성하며, 여기서 상기 2가 기는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
L이 C2-C6-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) 히드록시, C2-C3-알케닐, C2-C3-알키닐, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기
로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않거나, 또는 상기 C2-C6-알킬렌 기의 1개의 탄소 원자가 이것이 결합되어 있는 2가 기와 함께 3- 또는 4-원 고리를 형성하며, 여기서 상기 2가 기는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7, 로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) 히드록시, C3-C4-시클로알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, -(CH2)NR6R7로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) 할로겐 및 C1-C3-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 추가의 치환기
로 임의로 치환되며,
단, C2-알킬렌 기는 히드록시 기로 치환되지 않는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 C3-C4-시클로알킬 및 히드록시메틸-로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, C1-C2-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는
(i) C3-C4-시클로알킬 및 히드록시메틸-로부터 선택된 1개의 치환기 및/또는
(ii) C1-C2-알킬로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환기
로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 C3-C4-알킬렌 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 기 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 기 -CH2CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 L이 기 -CH2CH2CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6-알킬-, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 및 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 페닐-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C3-알킬-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C2-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬- 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 플루오로 원자, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬- 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 플루오로 원자, C1-C2-알콕시-, -NH2, -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 에틸 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬- 기를 나타내며, R2가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C4-알킬- 기를 나타내며, R2는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내며, R2는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자를 나타내며, R3은 플루오로 원자를 나타내며, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내며, R2는 수소 원자를 나타내며, R3은 플루오로 원자를 나타내며, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며, R4는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며, R4가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 브로모 원자, 시아노, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내며, R4는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내며, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내며, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 원자를 나타내며, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4는 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, 시아노, 메틸, 메톡시-, 트리플루오로메틸-, 트리플루오로메톡시-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C3-C5-시클로알킬- 또는 페닐 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 메틸-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)R8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 메틸-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)R8, -S(=O)2R8로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)OR8 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)R8 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -S(=O)2R8 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시아노 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -C(=O)NR6R7 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 원자를 나타내며, R4는 수소 원자를 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내며, R3은 플루오로 원자를 나타내며, R4는 수소 원자를 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내며, R2는 수소 원자를 나타내며, R3은 플루오로 원자를 나타내며, R4는 수소 원자를 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 또는 벤질 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R6이 수소 원자, C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 또는 벤질 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, C1-C6-알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬- 또는 페닐 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 디알킬아미노-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, C1-C6-알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6-알킬- 또는 페닐 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 디알킬아미노-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 또는 C3-C5-시클로알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 또는 C3-C5-시클로알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 또는 C3-C5-시클로알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 히드록시, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, R7은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 아민을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C4-알킬- 및 C3-C5-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며, R7은 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 C1-C2-알킬- 기를 나타내며, R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 에틸- 기를 나타내며, R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 에틸- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C6-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 벤질 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 시클릭 아민, 플루오로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C3-C5-시클로알킬- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며, 여기서 상기 기는 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 메틸- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 에틸- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 플루오로-C1-C3-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 트리플루오로메틸- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태에서의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해해야 한다.
보다 특히, 본 발명은 하기 본원의 실시예 부문에 개시된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 바람직한 실시양태 중 2종 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
특히, 본 발명의 바람직한 대상은 하기 화합물이다:
- (rac)-16,20-디플루오로-9-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-13,17-(아제노)-11,7-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신;
- 15,19-디플루오로-8-[(메틸술파닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-12,16-(아제노)-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- 15,19-디플루오로-8-[(메틸술파닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- (rac)-15,19-디플루오로-8-[(메틸술피닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- 15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신; 거울상이성질체 1;
- 15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신; 거울상이성질체 2;
- 15,19-디플루오로-8-[(메틸술포닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- 14,18-디플루오로-7-[(메틸술파닐)메틸]-2,3-디히드로-10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신;
- (rac)-14,18-디플루오로-7-[(메틸술피닐)메틸]-2,3-디히드로-10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신;
- (rac)-14,18-디플루오로-7-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-2,3-디히드로-10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신;
- 16,20-디플루오로-9-[(메틸술파닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신;
- (rac)-16,20-디플루오로-9-[(메틸술피닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신;
- (rac)-16,20-디플루오로-9-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신;
- (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-12,16-(아제노)-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- (rac)-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-12,16-(아제노)-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
- (rac)-1-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-3-에틸우레아;
- (rac)-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]아세트아미드;
- (rac)-8-[(N,S-디메틸술폰이미도일)메틸]-15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신;
- (rac)-에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]카르바메이트;
- (rac)-2-클로로에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]카르바메이트;
- (rac)-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]메탄술폰아미드;
- (rac)-2-아미노-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]에탄술폰아미드;
- (rac)-2-{[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]술파모일}에탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
- (rac)-2-아미노에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]카르바메이트;
- 2-({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)에탄아민;
- ({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)아세트산;
또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
일반적인 용어로 또는 바람직한 범위로 상세하게 설명된 기 및 라디칼의 상기 언급된 정의는 또한 화학식 I의 최종 생성물 및 유사하게는 제조에 대한 각각의 경우에서 요구되는 출발 물질 또는 중간체에 적용된다.
본 발명은 추가로 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응으로 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 사용하여 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염의 존재 하에 C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 7의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻으며, 생성된 화합물은 적합한 경우 임의로 해당 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는, 화학식 8의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure 112016108955841-pct00004
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)
<화학식 8>
Figure 112016108955841-pct00005
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음).
본 발명은 추가로, 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응으로 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 사용하여 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염의 존재 하에, C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 26의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 얻으며, 생성된 화합물은 적합한 경우 임의로 해당 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는, 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 26>
Figure 112016108955841-pct00006
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)
<화학식 Ia>
Figure 112016108955841-pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음).
본 발명은 추가로, 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure 112016108955841-pct00008
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음).
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure 112016108955841-pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음).
본 발명은 추가로, 하기 화학식 26의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다:
<화학식 26>
Figure 112016108955841-pct00010
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음).
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 26의 화합물의 용도에 관한 것이다:
<화학식 26>
Figure 112016108955841-pct00011
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음),
본 발명에 따른 화합물은 예상되지 않았던 작용의 중요한 약리적 및 약물동태학적 스펙트럼을 나타낸다.
그러므로, 이들은 인간 및 동물에서 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서의 용도에 적합하다.
본 발명의 범주내에서, 용어 "치료"는 예방을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 CDK9의 억제제로서 그의 작용에 의하여 설명될 수 있다. 그래서, 화학식 I에 의한 화합물뿐 아니라, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 및 용매화물의 염은 CDK9에 대한 억제제로서 사용된다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 CDK9 활성을 억제하기 위한 (CDK9/CycT1 검정에서의 낮은 IC50 값에 의하여 입증된) 특히 높은 효능을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, CDK9에 대한 IC50 값은 하기의 방법 부문에 기재된 방법에 의하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 방법 1a. ("CDK9/CycT1 키나제 검정")에 의하여 측정된다.
관련 기술분야에 기재된 CDK9 억제제에 비하여, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 높은 ATP 농도에서 CDK9 활성을 억제하는 놀랍게도 높은 효능을 나타내며, 이는 CDK9/CycT1 고 ATP 키나제 검정에서의 그의 낮은 IC50 값에 의하여 입증된다. 그래서, 이들 화합물은 고 세포내 ATP 농도로 인하여 CDK9/CycT1 키나제의 ATP-결합 포켓으로부터 경쟁할 가능성이 더 낮다 (R. Copeland et al., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). 이러한 성질에 의하여, 본 발명의 화합물은 특히 통상의 ATP 경쟁적 키나제 억제제에 비하여 장시간 동안 세포 내에서 CDK9/CycT1을 억제할 수 있다. 이러한 증가는 환자 또는 동물의 투여 후 억제제의 약물동태학적 청소-매개된 감소되는 혈청 농도에서 항-종양 세포 효능을 증가시킨다.
관련 기술분야에서의 CDK9 억제제에 비하여, 본 발명에서의 화합물은 놀랍게도 긴 표적 체류 시간을 나타낸다. 이전에, 약물 농도가 흡착, 분배 및 제거 과정으로 인하여 변동되며, 표적 단백질 농도가 동력학적으로 조절될 수 있는 생체내 상황에서 평형에 기초한 시험관내 검정이 부적합하게 반영된다는 것에 기초하여 표적 체류 시간이 약물 효능에 대한 적합한 예측변수가 되는 것으로 시사되었다. (Tummino, P.J. and R.A. Copeland, Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function. Biochemistry, 2008. 47(20): p. 5481-5492; Copeland, R.A., D.L. Pompliano, and T.D. Meek, Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nature Reviews Drug Discovery, 2006. 5(9): p. 730-739).
그러므로, 평형 결합 파라미터인 KD 또는 작용성 대표값인 IC50은 생체내 효능에 대한 요건을 충분히 반영하지 않을 수 있다. 약물 분자가 그의 표적에 결합된 것을 유지하는 한 약물 분자가 오직 작용할 수 있다고 가정한다면, 약물-표적 복합체의 "수명" (체류 시간)은 비-평형 생체내 계에서의 약물 효능에 대한 신뢰성이 더 큰 예측변수로서 작용할 수 있다. 여러 발행물이 생체내 효능에 대한 그의 영향을 인지 및 논의하였다 (Lu, H. and P.J. Tonge, Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr Opin Chem Biol, 2010. 14(4): p. 467-74; Vauquelin, G. and S.J. Charlton, Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br J Pharmacol, 2010. 161(3): p. 488-508).
표적 체류 시간의 영향에 대한 일례는 COPD 치료에 사용되는 약물 티오트로퓸에 의하여 제시된다. 티오트로퓸은 필적하는 친화성을 갖는 무스카린 수용체의 M1, M2 및 M3 서브타입에 결합되지만, M3 수용체의 경우에서만 목적하는 긴 체류 시간을 갖기 때문에 역학적으로 선택적이다. 그의 약물-표적 체류 시간은 시험관내에서 인간 기관으로부터 휴약기 후 충분히 길며, 티오트로퓸은 9 시간의 반감기로 콜린성 활성의 억제를 유지한다. 이는 6 시간 초과 동안 생체내에서 기관지연축에 대한 보호로 번역된다 (Price, D., A. Sharma, and F. Cerasoli, Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients. 2009; Dowling, M. (2006) Br. J. Pharmacol . 148, 927-937).
또 다른 일례로는 라파티닙 (타이커브(Tykerb))이 있다. 이는 정제된 세포내 도메인 효소 반응에서 라파티닙에 대하여 발견된 긴 표적 체류 시간이 수용체 티로신 인산화 측정에 기초한 종양 세포에서 관찰된, 연장된 신호 억제와 상관관계를 갖는 것으로 발견되었다. 그 후, 느린 결합 동역학은 종양에서 증가된 신호 억제를 제공하여 기타 화학요법제와 동시 투여의 종양 성장 속도 또는 효능에 영향을 미칠 가능성이 더 크게 된다는 결론을 내렸다 (Wood et al. (2004) Cancer Res. 64: 6652-6659; Lackey (2006) Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 6, No. 5).
본 발명의 문맥에서, 높은 ATP 농도에서 CDK9에 대한 IC50 값은 하기 방법 부문에 기재된 방법에 의하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 이는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 바와 같이 방법 1b. ("CDK9/CycT1 고 ATP 키나제 검정")에 의하여 측정된다.
본 발명의 문맥에서, 본 발명에 따른 CDK9 억제제의 표적 체류 시간은 하기 방법 부문에 기재된 방법에 의하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 이는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 바와 같이 방법 8. ("표면 플라스몬 공명 PTEFb")에 의하여 측정된다.
추가로, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 놀랍게도 관련 기술분야에 기재된 CDK9 억제제에 비하여 종양 세포주, 예컨대 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 또는 MOLM-13에서의 개선된 항-증식성 활성을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 종양 세포주, 예컨대 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 또는 MOLM-13에서의 항-증식성 활성은 바람직하게는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 방법 3. ("증식 검정")에 따라 측정된다.
추가로, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 래트 간세포에서의 개선된 약물동태학적 성질, 예컨대 증가된 대사 안정성을 특징으로 한다.
추가로, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 생체내 투여시 래트에서의 개선된 약물동태학적 성질, 예컨대 개선된 반감기를 특징으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 래트 간세포에서 대사 안정성은 바람직하게는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 방법 6. ("래트 간세포에서 시험관내 대사 안정성의 조사")에 따라 측정하였다.
본 발명의 문맥에서, 생체내 투여시 래트에서의 반감기는 바람직하게는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 방법 7. ("래트에서의 생체내 약물동태학")에 의하여 측정된다.
추가로, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 Caco-2 세포 단층을 가로지른 개선된 추가의 약물동태학적 성질, 예컨대 증가된 겉보기 Caco-2 투과성 (Papp A-B)을 특징으로 한다.
추가로, 화학식 I에 의한 본 발명의 화합물은 관련 기술분야로부터 공지된 화합물에 비하여 Caco-2 세포 단층을 가로지른 기저로부터 정단 구획으로의 개선된 추가의 약물동태학적 성질, 예컨대 감소된 유출비 (유출비=Papp B-A/Papp A-B)를 특징으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 기저로부터 정단 구획으로의 겉보기 Caco-2 투과성 값 (Papp A-B) 또는 유출비 (비 ((Papp B-A)/(Papp A-B))로서 정의됨)는 바람직하게는 하기 물질 및 방법 부문에 기재된 방법 5. ("Caco-2 투과 검정")에 의하여 측정된다.
본 발명의 추가의 주제는 장애, 바람직하게는 CDK9 활성에 관련된 또는 이에 의하여 매개된 장애, 특히 과다증식성 장애, 바이러스 유발된 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환, 더욱 바람직하게는 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 CDK9의 활성 또는 발현을 억제하는데 사용될 수 있다.
그러므로, 화학식 I의 화합물은 치료제로서 중요한 것으로 예상된다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CDK9 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, CDK9 활성과 관련된 장애는 과다증식성 장애, 바이러스 유발된 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환, 더욱 바람직하게는 과다증식성 장애, 특히 암이다.
본원 전반에 걸쳐 명시된 바와 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들면 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 병태를 전투, 완화, 감소, 경감, 개선시키기 위한 대상체의 관리 또는 케어에 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 세포 증식성 장애 또는 감소되거나 또는 불충분한 예정된 세포사 (아폽토시스)와 관련된 장애를 앓을 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 투여로부터 이득을 얻는 유기체, 예컨대 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간은 본원에 기재된 바와 같이 세포 증식성 장애 또는 관련된 상태를 앓고 있거나 또는 앓기 쉬운 인간 환자를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예를 들면 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 소, 개, 고양이 및 설치류, 예를 들면 마우스 및 비-포유류, 예컨대 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
용어 "CDK9과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 장애"는 CDK9 활성, 예를 들면 CDK9의 과활성과 관련되거나 또는 원인이 되는 질환, 및 이들 질환과 함께 수반되는 병태를 포함하여야 한다. "CDK9와 관련되거나 또는 이에 의하여 매개된 장애"의 예는 CDK9 활성을 조절하는 유전자, 예컨대 LARP7, HEXIM1/2 또는 7sk snRNA에서의 변이로 인한 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애, 또는 바이러스 단백질, 예컨대 HIV-TAT 또는 HTLV-TAX에 의한 CDK9/시클린T/RNA폴리머라제 II 복합체의 활성화로 인한 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애, 또는 분열촉진 신호 경로의 활성화로 인한 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애를 포함한다.
용어 "CDK9의 과활성"은 정상의 질환이 없는 세포에 비하여 CDK9의 증가된 효소 활성을 지칭하거나, 또는 원치 않는 세포 증식, 또는 감소된 또는 불충분한 예정된 세포사 (아폽토시스)를 초래하는 증가된 CDK9 활성 또는 CDK9의 기본구성 활성화를 초래하는 변이를 지칭한다.
용어 "과다증식성 장애"는 세포의 원치 않거나 또는 제어되지 않은 증식을 수반하는 장애를 포함하며, 감소된 또는 불충분한 예정된 세포사 (아폽토시스)를 수반하는 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 예방, 억제, 차단, 저하, 감소, 제어 등 및/또는 아폽토시스의 생성에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 인간을 비롯한 포유류를 포함한 치료를 필요로 하는 대상체에게 장애를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 과다증식성 장애는 예를 들면 건선, 켈로이드 및 피부에 영향을 미치는 기타 과다형성, 자궁내막증, 골격 장애, 맥관형성 또는 혈관 증식성 장애, 폐동맥 고혈압, 섬유증 장애, 혈관사이 세포 증식성 장애, 결장 폴립, 다낭 신장 질환, 양성 전립선 과다형성 (BPH) 및 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 및 그의 원격 전이의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종 및 개 또는 고양이 유방 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
호흡 기관의 암의 예는 소-세포 및 비-소-세포 폐 암종뿐 아니라, 기관지 선종, 흉막폐 모세포종 및 중피종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌 줄기 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 별아교세포종, 교모세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종뿐 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질 및 외음부 암뿐 아니라, 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장, 타액선 암, 항문선 선암종 및 비만 세포 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도 및 유전 및 산발성 유두 신장 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변이체가 있거나 또는 없는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 비-흑색종 피부암 및 비만 세포 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 구순 및 구강 암, 편평 세포 암 및 구강 흑색종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종, 횡문근육종, 악성 조직구증, 섬유육종, 혈관육종, 혈관주위세포종 및 평활근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 털 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 섬유증 증식성 장애, 즉 세포외 기질의 비정상적 형성은 폐 섬유증, 죽상동맥경화증, 재협착, 간경화증, 및 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병 신경병증, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증을 비롯한 혈관사이 세포 증식성 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여하여 치료될 수 있는 인간 또는 기타 포유류에서의 기타 병증은 종양 성장, 당뇨병 망막병증을 비롯한 망막병증, 허혈 망막-정맥 폐색, 미숙아의 망막병증 및 노화-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 및 물집유사천포창, 다형 홍반 및 포진 피부염을 비롯한 표피하 수포 형성과 관련된 수포 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기도 및 폐의 질환, 위장관의 질환뿐 아니라, 방광 및 담관의 질환을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 언급된 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있으나, 또한 포유류를 비롯한 기타 동물에서 유사한 병인론과 함께 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여하여 치료될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 감염성 질환, 특히 바이러스 유발된 감염성 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용된다. 기회성 질환을 비롯한 바이러스 유발된 감염성 질환은 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비바이러스과 및/또는 아데노바이러스에 의하여 유발된다. 이러한 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스로부터 선택되며, 여기서 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV 또는 EIAV를 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 HIV-1 또는 HIV-2이며, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 또는 BLV의 군으로부터 선택된다. 이러한 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 또는 WHV로부터 선택되며, 바람직하게는 HBV이며, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 HCMV이며, 플라비바이러스과는 HCV, 웨스트 나일 또는 황열병으로부터 선택된다.
화학식 I에 의한 화합물은 또한 심혈관 질환, 예컨대 심장 비대, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 안정 협심증, 불안정 협심증, 협심증, 혈관신경성 부종, 대동맥 판막 협착증, 대동맥 동맥류, 부정맥, 부정맥 유발성 우심실 형성이상, 동맥경화증, 동정맥 기형, 심방 세동, 베체트 증후군, 서맥, 심장 눌림증, 심장 비대, 울혈 심장근육병증, 비대 심장근육병증, 제한 심장근육병증, 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착증, 뇌출혈, 초그-스토라우스 증후군, 당뇨병, 엡스타인 기형, 아이젠멘거 복합, 콜레스테롤 색전증, 세균 심내막염, 섬유근육 형성이상, 선천 심장병, 심장 질환, 울혈 심부전, 심장 판막 질환, 심장 마비, 경막외 혈종, 경막하 혈종, 히펠-린다우 질환, 충혈, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 비대형 성장, 좌심실 비대증, 우심실 비대증, 좌심 형성 부전 증후군, 저혈압, 간헐 파행, 허혈성 심장 질환, 클리펠-트레노우네이-베버 증후군, 외측 연수 증후군, 긴 QT 증후군 승모판 탈출증, 모야모야병, 점막피부의 림프절 증후군, 심근 경색증, 심근 허혈, 심근염, 심장막염, 말초혈관병, 정맥염, 결절다발동맥염, 폐동맥판폐쇄증, 레이노병, 재협착증, 스네든(Sneddon) 증후군, 협착증, 상대 정맥 증후군, X 증후군, 빈맥, 타카야수 동맥염, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 모세혈관확장증, 관자 동맥염, 팔로 4징증, 폐쇄 혈전혈관염, 혈전, 혈전색전증, 삼첨판 폐쇄, 정맥류성 정맥, 혈관병, 혈관염, 혈관연축, 심실 세동, 윌리암스 증후군, 말초혈관병, 정맥류성 정맥 및 족부 궤양, 심부 정맥 혈전증, 월프-파킨슨-화이트 증후군의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
심장 비대, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 앙기나, 협심증, 부정맥, 심혈관 질환 예방, 심근병증, 울혈 심부전, 심근 경색증, 폐동맥 고혈압, 비대형 성장, 재협착증, 협착증, 혈전증 및 동맥경화증이 바람직하다.
본 발명의 추가의 주제는 의약으로서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 바람직한 주제는 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 의약으로서 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 주제는 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 주제는 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 주제는 전술한 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 바람직한 주제는 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방 방법에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 주제는 장애, 특히 전술한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 바람직한 주제는 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 주제는 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용한 장애, 특히 전술한 장애의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 바람직한 주제는 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용한 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 추가의 성분과 함께 또는 없이 1종 이상의 기타 활성 성분, 담체, 희석제 및/또는 용매와 함께 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 조합을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 측면은 불활성, 비독성, 제약상 적합한 아주반트와 조합된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 추가의 성분, 담체, 희석제 및/또는 용매와 함께 1종 이상의 제약상 활성제의 생약 제제를 지칭한다.
본 발명의 또 다른 측면은 장애, 특히 전술한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 제약 조합물 및/또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 제약 조합물 및/또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 장애, 특히 전술한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조합물 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 폐 암종, 특히 비-소세포 폐 암종, 전립선 암종, 특히 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종을 비롯한 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 제약 조합물 및/또는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 단독 약제로서 또는 조합이 허용 불가한 부작용을 야기하지 않는 1종 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여뿐 아니라, 그 자체의 별도의 제약 투여 제제 중의 화학식 I의 화합물 및 각각의 추가의 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 치료제는 환자에게 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 투여될 수 있거나 또는 각각의 약제는 별도의 투여 제제로 투여될 수 있다.
별도의 투여 제제를 사용할 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제는 본질적으로 동시에 (예, 공동으로) 또는 별도로 시차를 둔 시간으로 (예, 순차적으로) 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 기타 항-종양제, 예컨대 알킬화제, 항-대사물질, 식물-유래 항-종양제, 호르몬 요법제, 토포이소머라제 억제제, 캄프토테신 유도체, 키나제 억제제, 표적 약물, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 변형제, 항-맥관형성 화합물 및 기타 항-종양 약물과 고정 또는 별도 조합되어 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 2차 약제의 예의 비제한적인 목록이다:
·알킬화제는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드, 알트레타민, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 마포스파미드, 벤다무스틴 및 미톨락톨을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 백금-배위된 알킬화 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·항-대사물질은 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실 단독으로 또는 류코보린, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스파이트 디소듐 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴 및 비노렐빈과 조합된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·호르몬 요법제는 엑세메스탄, 류프론, 아나스트로졸, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 11-베타 히드록시스테로이드 데히드록시나제 1 억제제, 17-알파 히드록실라제/17,20 리아제 억제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트, 5-알파 리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드 및 에프리스테리드, 항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜 시트레이트 및 풀베스트란트, 트렐스타르, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸, 항-안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스(Casodex) 및 항-프로게스테론 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·식물-유래 항-종양 물질은 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 에포틸론, 예컨대 사고필론, 익사베필론 및 에포틸론 B, 빈블라스틴, 빈플루닌, 독세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 것을 포함하며;
·세포독성 토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 독소루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸, 토포테칸, 에도테카린, 에핌비신, 에토포시드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피람비신, 픽산트론, 루비테칸 소부족산, 타플루포시드 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·면역학제는 인터페론, 예컨대 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 및 인터페론 감마-n1 및 기타 면역 보강제, 예컨대 L19-IL2 및 기타 IL2 유도체, 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스(TheraCys), 우베니멕스, 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카르바진, 닥클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코릭사(Corixa)), 몰그라모스팀, 사르그라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, 빔리진, 에프라투주맙, 미투모맙, 오레고보맙, 펩투모맙 및 프로벤지(Provenge); 메리얼(Merial) 흑색종 백신을 포함하며;
·생물학적 반응 변형제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예컨대 항-종양 활성을 갖도록 유도하기 위한 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시키는 약제이며; 상기 약제는 예를 들면 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, 프로문(ProMune) 및 우베니멕스를 포함하며;
·항-맥관형성 화합물은 아시트레틴, 아플리베르셉트, 안지오스타틴, 아플리딘, 아센타르, 악시티닙, 레센틴, 베바시주맙, 브리바닙 알라니나느, 실렝티드, 콤브레스타틴, DAST, 엔도스타틴, 펜레티니드, 할로푸기논, 파조파닙, 라니비주맙, 레비마스타트, 레모밥, 레블리미드, 소라페닙, 바탈라닙, 스쿠알라민, 수니티닙, 텔라티닙, 탈리도미드, 우크라인 및 비탁신을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 이필리무맙, 루밀릭시맙, 카투막소맙, 아타시셉트 또는 오레고보맙 및 알렘투주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
·VEGF 억제제, 예컨대 소라페닙, DAST, 베바시주맙, 수니티닙, 레센틴, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 브리바닙 알라니네이트, 바탈라닙, 파조파닙 및 라니비주맙; 팔라디아(Palladia)
·EGFR (HER1) 억제제, 예컨대 세툭시맙, 파니투무맙, 벡티빅스, 게피티닙, 에를로티닙 및 작티마(Zactima);
·HER2 억제제, 예컨대 라파티닙, 트라투주맙 및 페르투주맙;
·mTOR 억제제, 예컨대 템시롤리무스, 시롤리무스/라파마이신 및 에베롤리무스;
·c-Met 억제제;
·PI3K 및 AKT 억제제;
·CDK 억제제, 예컨대 로스코비틴 및 플라보피리돌;
·스핀들 조립 체크포인트 억제제 및 표적 항-유사분열제, 예컨대 PLK 억제제, 오로라 억제제 (예를 들면 헤스페라딘(Hesperadin)), 체크포인트 키나제 억제제 및 KSP 억제제;
·HDAC 억제제, 예컨대 파노비노스타트, 보리노스타트, MS275, 벨리노스타트 및 LBH589;
·HSP90 및 HSP70 억제제;
·프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉 및 카르필조밉;
·MEK 억제제 (예를 들면 RDEA 119) 및 Raf 억제제, 예컨대 소라페닙을 비롯한 세린/트레오닌 키나제 억제제;
·파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 티피파르닙;
·다사티닙, 닐로티비브, DAST, 보수티닙, 소라페닙, 베바시주맙, 수니티닙, AZD2171, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 이마티닙 메실레이트, 브리바닙 알라니네이트, 파조파닙, 라니비주맙, 바탈라닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 벡티빅스, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 트라투주맙, 페르투주맙 및 c-Kit 억제제를 비롯한 티로신 키나제 억제제; 팔라디아(Palladia), 마시티닙
·비타민 D 수용체 효능제;
·Bcl-2 단백질 억제제, 예컨대 오바토클락스, 오블리메르센 소듐 및 고시폴;
·분화 20 수용체 길항제의 클러스터, 예컨대 리툭시맙;
·리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 예컨대 겜시타빈;
·종양 괴사 아폽토시스 유발 리간드 수용체 1 효능제, 예컨대 마파투무맙;
·5-히드록시트립타민 수용체 길항제, 예컨대 rEV598, 크살리프로드, 팔로노세트론 염산염, 그라니세트론, 진돌(Zindol) 및 AB-1001;
·알파5-베타1 인테그린 억제제를 비롯한 인테그린 억제제, 예컨대 E7820, JSM 6425, 볼로식시맙 및 엔도스타틴;
·예를 들면 난드롤론 데카노에이트, 플루옥시메스테론, 안드로이드(Android), 프로스트-에이드(Prost-aid), 안드로무스틴, 비칼루타미드, 플루타미드, 아포-시프로테론, 아포-플루타미드, 클로르마디논 아세테이트, 안드로쿠르(Androcur), 타비(Tabi), 시프로테론 아세테이트 및 닐루타미드를 비롯한 안드로겐 수용체 길항제;
·아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 테스톨락톤, 엑세메스탄, 아미노글루테티미드 및 포르메스탄;
·기질 금속단백분해효소 억제제;
·예를 들면 알리트레티노인, 암플리겐, 아트라센탄, 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄, 칼시트리올, 엑시술린드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 밀톡산트론, I-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시드카르바미드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로텐, 벨카드, 질산갈륨, 칸포스파미드, 다리나파르신 및 트레티노인을 비롯한 기타 항암제.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법 및/또는 수술 인터벤션과 함께 암 치료에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합된 세포독성 및/또는 세포증식억제제의 용도는 하기를 나타낼 것이다:
(1) 약제 단독의 투여시보다 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는데 있어서 더 우수한 효능을 산출하며,
(2) 투여된 화학치료제의 더 적은 양의 투여를 제공하며,
(3) 단일 약제 화학요법 및 특정한 기타 조합된 요법으로 관찰된 것보다 더 적은 유해한 약리적 합병증으로 환자에서 잘 용인되는 화학요법 치료를 제공하며,
(4) 포유류, 특히 인간에서 광범위한 범위의 상이한 암 유형의 치료를 제공하며,
(5) 치료된 환자에서의 더 높은 반응률을 제공하며,
(6) 표준 화학요법 치료에 비하여 치료된 환자에서 더 긴 생존 시간을 제공하며,
(7) 종양 진행에 더 긴 시간을 제공하며 및/또는
(8) 기타 암 약제 조합이 길항 효과를 생성하는 공지의 경우에 비하여 단독으로 사용된 약제 정도로 적어도 우수한 효능 및 용인성 결과를 산출한다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있는, 그와 같은 또는 조성물 중에서, 연구 및 진단에서 또는 분석 기준 표준 등으로서 사용될 수 있다
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이를 위하여, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의하여 또는 이식체 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 적용 형태로 투여할 수 있다.
관련 기술분야에 기재된 바와 같이 작용하며, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 전달하는 투여 형태, 및/또는 본 발명에 따른 화합물을 결정성 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 포함하는 변형된 형태, 예를 들면 정제 (코팅 또는 비코팅되며, 예를 들면 용해가 지연되거나 또는 불용성이며, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 장용피 또는 코팅이 제공된 정제), 구강 내에서 신속하게 분해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계의 회피 (예를 들면 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수의 포함 (예를 들면 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내)으로 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 무균 분말의 형태로 주사 및 주입을 위한 제제이다.
기타 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 (특히 분말 흡입기, 분무기), 점비제/용액/스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여하고자 하는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 눈 또는 귀를 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 셰이킹 혼합물), 친유성 물질, 연고, 크림, 경피 치료계 (예컨대 석고), 밀크, 페이스트, 포옴, 더스팅 분말, 이식체 또는 스텐트가 있다.
본 발명에 따른 화합물은 명시된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비독성, 제약상 적합한 아주반트와 혼합하여 실시될 수 있다. 이러한 아주반트는 특히 담체 (예를 들면 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면 알부민), 안정화제 (예를 들면 항산화제, 예컨대 소르브산), 착색제 (예를 들면 무기 안료, 예컨대 철 산화물) 및 향- 및/또는 냄새-차단제를 포함한다.
게다가, 본 발명은 일반적으로 1종 이상의 불활성, 비독성 제약상 적합한 아주반트와 함께 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하는 의약, 및 전술한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 약제로서 인간 또는 동물에게 투여할 경우, 이들은 그 자체로서 제시될 수 있거나 또는 예를 들면 0.1% 내지 99,5% (더욱 바람직하게는 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 아주반트와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제시될 수 있다.
선택되는 투여 경로와는 상관 없이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 투여의 실제의 투여량 수준 및 시간 경로는 환자에게 독성이 없는 특정한 환자에 대하여 원하는 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다.
물질 및 방법:
하기 테스트 및 실시예에서의 퍼센트 데이타는 다른 의미로 나타내지 않는다면 중량%이며, 부는 중량부이다. 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액의 농도 데이타는 각각의 경우에서 부피를 기준으로 한다.
실시예는 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 테스트하였다. 1회 초과로 테스트할 때, 데이타는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 보고하며, 여기서
·또한 산술 평균값으로서 지칭되는 평균값은 얻은 값의 합을 테스트한 횟수로 나눈 값이며,
·중앙값은 오름 차순 또는 내림 차순으로 매겼을 때 값의 군의 중간 수치를 나타낸다. 데이타 세트에서 값의 수치가 홀수인 경우, 중앙은 중간값이 된다. 데이타 세트에서 값의 수치가 짝수인 경우, 중앙은 2개의 중간값의 산술 평균이 된다.
실시예는 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성시 생물학적 검정으로부터의 데이타는 1개 이상의 합성 배치의 테스트로부터 얻은 데이타 세트를 사용하여 계산한 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
화합물의 시험관내 약리적 성질은 하기 검정 및 방법에 의하여 측정될 수 있다.
주목할만하게는, 하기 기재된 CDK9 검정에서 해상력은 효소 농도에 의하여 제한되며, IC50에 대한 하한은 CDK9 고 ATP 검정에서 약 1-2 nM이며, CDK 저 ATP 검정에서 2-4 nM이다. 이러한 범위내에서 IC50을 나타내는 화합물의 경우, CDK9에 대한 진정한 친화도 및 CDK2에 대한 CDK9에 대한 선택율은 훨씬 더 높으며, 즉 이들 화합물의 경우 하기 표 2의 4열 및 7열의 선택율 인자 계산치는 최소값이며, 이들은 더 높을 수 있다.
1a. CDK9 / CycT1 키나제 검정:
본 발명의 화합물의 CDK9/CycT1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK9/CycT1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화하였다:
곤충 세포에서 발현되며, Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제된 재조합 전장 His-태그부착된 인간 CDK9 및 CycT1은 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 구입하였다 (Cat. No PV4131). 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들면 컴파니 제리니 펩티드 테크놀로지즈(JERINI Peptide Technologies) (독일 베를린 소재)로부터 구입 가능한 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (가운데 형태로 C-말단)를 사용하였다. 검정의 경우 DMSO 중의 테스트 화합물의 100배 농축된 용액 50 nl를 블랙 저 부피 384웰 미량역가판 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠 소재)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충액 [50 mM 트리스(Tris)/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니뎃(Nonidet)-P40 (시그마(Sigma))] 중의 CDK9/CycT1 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응 출발전 테스트 화합물을 효소에 사전-결합되도록 하였다. 그 후, 검정 완충액 중의 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 1 μM임)의 3 ㎕ 용액을 첨가하여 키나제 반응을 출발시키고, 생성된 혼합물을 25 분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. CDK9/CycT1의 농도는 효소 로트의 활성에 의존하여 조절하고, 검정이 선형 범위 내가 되도록 적합하게 선택하고, 통상의 농도는 1 ㎍/㎖ 범위 내이었다. EDTA-수용액 (100 mM HEPES 중의 100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) 소 혈청 알부민 pH 7.5) 중의 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스비오 바이오어세이(Cisbio Bioassays), 프랑스 코돌레 소재] 및 BD 파민겐(Pharmingen)으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 제품 번호 AD0077])의 5 ㎕ 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 포스포릴화된 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이에서 복합체가 형성되도록 하였다. 그 후, Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의하여 포스포릴화된 기질의 양을 측정하였다. 그러므로, 350 ㎚에서의 여기 후 620 ㎚ 및 665 ㎚에서 형광 발광을 HTRF 판독기, 예를 들면 루비스타(Rubystar) (BMG 랩테크놀로지즈(Labtechnologies), 독일 오펜부르크 소재) 또는 뷰룩스(Viewlux) (퍼킨-엘머)로 측정하였다. 665 ㎚ 및 622 ㎚에서의 발광비는 포스포릴화된 기질의 양에 대한 측정으로서 취하였다. 데이타를 정규화하였다 (억제제를 사용하지 않은 효소 반응=0% 억제, 효소가 없는 것을 제외한 모든 기타 검정 성분=100% 억제). 일반적으로, 동일한 미량역가 평판 상에서 각각의 농도에 대하여 이중값으로 20 μM 내지 0.1 nM 범위내의 11종의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 연속 1:3.4 희석에 의한 DMSO 중의 100배 농축된 용액의 수준에서 검정전 별도로 생성한 희석 계열)에서 테스트 화합물을 테스트하고, 인하우스 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 핏팅에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
1b. CDK9 / CycT1 고 ATP 키나제 검정:
효소 및 테스트 화합물의 프리인큐베이션 후 고 ATP 농도에서 본 발명의 화합물의 CDK9/CycT1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK9/CycT1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 발현되며, Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제된 재조합 전장 His-태그부착된 인간 CDK9 및 CycT1은 인비트로겐으로부터 구입하였다 (Cat. No PV4131). 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들면 컴파니 제리니 펩티드 테크놀로지즈 (독일 베를린 소재)로부터 구입 가능한 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (가운데 형태로 C-말단)를 사용하였다. 검정의 경우 DMSO 중의 테스트 화합물의 100배 농축된 용액 50 nl를 블랙 저 부피 384웰 미량역가판 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠 소재)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충액 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니뎃-P40 (시그마)] 중의 CDK9/CycT1 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응 출발전 테스트 화합물을 효소에 사전-결합되도록 하였다. 그 후, 검정 완충액 중의 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 1 μM임)의 3 ㎕ 용액을 첨가하여 키나제 반응을 출발시키고, 생성된 혼합물을 25 분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. CDK9/CycT1의 농도는 효소 로트의 활성에 의존하여 조절하고, 검정이 선형 범위 내가 되도록 적합하게 선택하고, 통상의 농도는 0.5 ㎍/㎖ 범위 내이었다. EDTA-수용액 (100 mM HEPES 중의 100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) 소 혈청 알부민 pH 7.5) 중의 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스비오 바이오어세이, 프랑스 코돌레 소재] 및 BD 파민겐으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077])의 5 ㎕ 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 포스포릴화된 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이에서 복합체가 형성되도록 하였다. 그 후, Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의하여 포스포릴화된 기질의 양을 측정하였다. 그러므로, 350 ㎚에서의 여기 후 620 ㎚ 및 665 ㎚에서 형광 발광을 HTRF 판독기, 예를 들면 루비스타 (BMG 랩테크놀로지즈, 독일 오펜부르크 소재) 또는 뷰룩스 (퍼킨-엘머)로 측정하였다. 665 ㎚ 및 622 ㎚에서의 발광비는 포스포릴화된 기질의 양에 대한 측정으로서 취하였다. 데이타를 정규화하였다 (억제제를 사용하지 않은 효소 반응=0% 억제, 효소가 없는 것을 제외한 모든 기타 검정 성분=100% 억제). 일반적으로, 동일한 미량역가 평판 상에서 각각의 농도에 대하여 이중값으로 20 μM 내지 0.1 nM 범위내의 11종의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 연속 1:3.4 희석에 의한 DMSO 중의 100배 농축된 용액의 수준에서 검정전 별도로 생성한 희석 계열)에서 테스트 화합물을 테스트하고, 인하우스 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 핏팅에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
2a. CDK2 / CycE 키나제 검정:
본 발명의 화합물의 CDK2/CycE-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE TR-FRET 검정을 사용하여 정량화하였다:
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제한 GST와 인간 CDK2 및 GST와 인간 CycE의 재조합 융합 단백질은 프로키나제 게엠베하 (ProQinase GmbH) (독일 프라이부르크 소재)로부터 구입하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서 예를 들면 컴파니 제리니 펩티드 테크놀로지즈 (독일 베를린 소재)로부터 구입 가능한 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (가운데 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정의 경우 DMSO 중의 테스트 화합물의 100배 농축된 용액 50 nl를 블랙 저 부피 384웰 미량역가판 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠 소재)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충액 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니뎃-P40 (시그마)] 중의 CDK2/CycE 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응 출발전 테스트 화합물을 효소에 사전-결합되도록 하였다. 그 후, 검정 완충액 중의 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.25 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 0.75 μM임)의 3 ㎕ 용액을 첨가하여 키나제 반응을 출발시키고, 생성된 혼합물을 25 분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도는 효소 로트의 활성에 의존하여 조절하고, 검정이 선형 범위 내가 되도록 적합하게 선택하고, 통상의 농도는 130 ng/㎖ 범위 내이었다. EDTA-수용액 (100 mM HEPES 중의 100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) 소 혈청 알부민 pH 7.5) 중의 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스비오 바이오어세이, 프랑스 코돌레 소재] 및 BD 파민겐으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077])의 5 ㎕ 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 포스포릴화된 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이에서 복합체가 형성되도록 하였다. 그 후, Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의하여 포스포릴화된 기질의 양을 측정하였다. 그러므로, 350 ㎚에서의 여기 후 620 ㎚ 및 665 ㎚에서 형광 발광을 TR-FRET 판독기, 예를 들면 루비스타 (BMG 랩테크놀로지즈, 독일 오펜부르크 소재) 또는 뷰룩스 (퍼킨-엘머)로 측정하였다. 665 ㎚ 및 622 ㎚에서의 발광비는 포스포릴화된 기질의 양에 대한 측정으로서 취하였다. 데이타를 정규화하였다 (억제제를 사용하지 않은 효소 반응=0% 억제, 효소가 없는 것을 제외한 모든 기타 검정 성분=100% 억제). 일반적으로, 동일한 미량역가 평판 상에서 각각의 농도에 대하여 이중값으로 20 μM 내지 0.1 nM 범위내의 11종의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 연속 1:3.4 희석에 의한 DMSO 중의 100배 농축된 용액의 수준에서 검정전 별도로 생성한 희석 계열)에서 테스트 화합물을 테스트하고, 인하우스 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 핏팅에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
2b. CDK2 / CycE 고 ATP 키나제 검정:
2 mM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP)에서의 본 발명의 화합물의 CDK2/CycE-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE TR-FRET (TR-FRET=시간 분해 형광 공명 에너지 전이) 검정을 사용하여 정량화하였다:
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제한 GST와 인간 CDK2 및 GST와 인간 CycE의 재조합 융합 단백질은 프로키나제 게엠베하 (ProQinase GmbH) (독일 프라이부르크 소재)로부터 구입하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서 예를 들면 컴파니 제리니 펩티드 테크놀로지즈 (독일 베를린 소재)로부터 구입 가능한 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (가운데 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정의 경우 DMSO 중의 테스트 화합물의 100배 농축된 용액 50 nl를 블랙 저 부피 384웰 미량역가판 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠 소재)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충액 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니뎃-P40 (시그마)] 중의 CDK2/CycE 용액 2 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응 출발전 테스트 화합물을 효소에 사전-결합되도록 하였다. 그 후, 검정 완충액 중의 용액 ATP (3.33 mM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (1.25 μM => 5 ㎕ 검정 부피 중의 최종 농도는 0.75 μM임)의 3 ㎕ 용액을 첨가하여 키나제 반응을 출발시키고, 생성된 혼합물을 25 분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도는 효소 로트의 활성에 의존하여 조절하고, 검정이 선형 범위 내가 되도록 적합하게 선택하고, 통상의 농도는 15 ng/㎖ 범위 내이었다. EDTA-수용액 (100 mM HEPES 중의 100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) 소 혈청 알부민 pH 7.5) 중의 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스비오 바이오어세이, 프랑스 코돌레 소재] 및 BD 파민겐으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안으로서 시스비오 바이오어세이로부터 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체를 사용할 수 있음])의 5 ㎕ 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 포스포릴화된 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이에서 복합체가 형성되도록 하였다. 그 후, Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의하여 포스포릴화된 기질의 양을 측정하였다. 그러므로, 350 ㎚에서의 여기 후 620 ㎚ 및 665 ㎚에서 형광 발광을 TR-FRET 판독기, 예를 들면 루비스타 (BMG 랩테크놀로지즈, 독일 오펜부르크 소재) 또는 뷰룩스 (퍼킨-엘머)로 측정하였다. 665 ㎚ 및 622 ㎚에서의 발광비는 포스포릴화된 기질의 양에 대한 측정으로서 취하였다. 데이타를 정규화하였다 (억제제를 사용하지 않은 효소 반응=0% 억제, 효소가 없는 것을 제외한 모든 기타 검정 성분=100% 억제). 일반적으로, 동일한 미량역가 평판 상에서 각각의 농도에 대하여 이중값으로 20 μM 내지 0.1 nM 범위내의 11종의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 연속 1:3.4 희석에 의한 DMSO 중의 100배 농축된 용액의 수준에서 검정전 별도로 생성한 희석 계열)에서 테스트 화합물을 테스트하고, 인하우스 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 핏팅에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
3. 증식 검정:
배양된 종양 세포 (HeLa, 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; NCI-H460, 인간 비-소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; A2780, 인간 난소 암종 세포, ECACC # 93112519; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-저항성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-GmbH Berlin; Caco-2, 인간 결장직장 암종 세포, ATCC HTB-37; B16F10, 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 10% 태아 소 혈청이 보충된 200 ㎕의 그의 각각의 성장 배지에서의 96-웰 미량역가 평판에서 5,000 세포/웰 (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3,000 세포/웰 (NCI-H460, HeLa), 2,500 세포/웰 (A2780), 1,500 세포/웰 (Caco-2) 또는 1,000 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24 시간 후, 하나의 평판 (영점 평판)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (하기 참조)으로 염색시키는 한편, 다른 평판의 배지는 테스트 물질을 다양한 농도 (0 μM뿐 아니라, 0.001-10 μM 범위내)로 첨가한 새로운 배양 배지 (200 ㎕)에 의하여 대체하였다. 세포를 4 일 동안 테스트 물질의 존재 하에 인큐베이션하였다. 세포 증식은 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색시켜 측정하였다: 11% 글루타르 알데히드 용액의 20 ㎕/측정점을 15 분 동안 실온에서 첨가하여 세포를 고정시켰다. 물을 사용한 고정된 세포의 3회 세정 사이클 후, 평판을 실온에서 건조시켰다. 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)의 100 ㎕/측정점을 첨가하여 세포를 염색시켰다. 물을 사용한 염색된 세포의 3회 세정 사이클 후, 평판을 실온에서 건조시켰다. 10% 아세트산 용액의 100 ㎕/측정점을 첨가하여 염료를 용해시켰다. 광도측정법에 의하여 595 ㎚의 파장에서 흡광을 측정하였다. 세포수의 퍼센트 변화율은 측정값을 영점 평판 (=0%)의 흡광값 및 미처치 (0 ㎛) 세포 (=100%)의 흡광값으로 정규화하여 계산하였다. IC50 값 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도)은 4 파라미터 핏팅에 의하여 측정하였다.
비-부착성 MOLM-13 인간 급성 골수성 백혈병 세포 (DSMZ ACC 554)를 10% 태아 소 혈청이 보충된 100 ㎕의 성장 배지에서 96-웰 미량역가 평판 중의 5,000 세포/웰의 밀도로 씨딩하였다. 24 시간 후, 1개의 평판 (영점 평판)의 세포 생존율은 셀 타이터-글로 루미네선트(Cell Titre-Glo Luminescent) 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega))으로 측정하는 한편, 배지를 함유하는 50 ㎕의 테스트 화합물을 다른 평판의 웰 (0.001-10 μM 범위내의 최종 농도 및 DMSO 대조군)에 첨가하였다. 세포 생존율은 셀 타이터-글로 루미네선트 세포 생존율 검정 (프로메가)을 사용하여 72 시간 노출 후 평가하였다. IC50 값 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도)은 비히클 (DMSO) 처치된 세포 (=100%) 및 화합물 노출 직전 측정한 측정 판독치 (=0%)에 대하여 정규화시킨 측정 데이타에 대한 4 파라미터 핏팅에 의하여 측정하였다.
4. 평형 진탕 플라스크 용해도 검정:
4a) 약물 수용해도 ( DMSO 중의 100 mmol )의 고 처리량 측정:
약물 수용해도를 측정하는 고 처리량 스크리닝 방법은 토마스 오노프리(Thomas Onofrey) 및 그렉 카잔(Greg Kazan)의 약물 수용해도를 측정하는 96-웰 고 처리량 스크리닝 방법의 성능 및 상관관계, http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf를 기준으로 한다.
검정은 96-웰 평판 포맷으로 실시하였다. 각각의 웰을 개개의 화합물로 채웠다. 모든 피펫팅 단계는 로봇 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
DMSO 중의 약물의 10 mmol 용액 100 ㎕를 진공 원심분리에 의하여 농축시키고, 10 ㎕ DMSO 중에서 분해시켰다. 990 ㎕ 포스페이트 완충액 pH 6.5를 첨가하였다. DMSO의 함량은 1%에 해당한다. 미량역가 평판을 진탕기에 놓고, 24 시간 동안 실온에서 혼합하였다. 150 ㎕의 현탁액을 여과 평판으로 옮겼다. 진공 매니폴드를 사용한 여과후, 여과액을 1:400 및 1:8,000로 희석하였다. DMSO 중의 약물의 10 mM 용액 20 ㎕를 사용한 제2의 미량역가판을 보정에 사용하였다. DMSO/물 1:1 중의 희석에 의하여 2종의 농도 (0.005 μM 및 0.0025 μM)를 생성하고, 보정에 사용하였다. 여과액 및 보정 평판은 HPLC-MS/MS에 의하여 정량화하였다.
화학물질:
0.1 m 포스페이트 완충액 pH 6.5의 제조
61.86 g NaCl 및 39.54 ㎎ KH2PO4를 물 중에 용해시키고, 1 ℓ까지 채웠다. 혼합물을 물로 1:10으로 희석하고, pH를 NaOH에 의하여 6.5로 조절하였다:
물질:
밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen)HTS-HV 평판 0.45 ㎛
크로마토그래피 조건은 하기와 같다:
HPLC 칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 2.7 ㎛ 4.6×30 ㎜
주입 부피: 1 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 산성 구배
A: 물/0.05% HCOOH
B: 아세토니트릴/0.05% HCOOH
0 min → 95% A 5% B
0.75 min → 5% A 95% B
2.75 min → 5% A 95% B
2.76 min → 95% A 5% B
3 min → 95% A 5% B
샘플-의 면적 및 보정 주입은 질량 분광학 소프트웨어 (AB SCIEX: 디스커버리 퀀트(Discovery Quant) 2.1.3. 및 애널리스트(Analyst) 1.6.1)를 사용하여 측정하였다. 용해도값 (㎎/ℓ)의 계산은 인하우스 개발된 엑셀(Excel) 매크로에 의하여 수행하였다.
4b) 분말로부터 물 중의 열역학적 용해도:
물 중의 화합물의 열역학적 용해도는 평형 진탕 플라스크 방법에 의하여 측정하였다 (예를 들면: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press, 2008 참조). 약물의 포화 용액을 준비하고, 용액을 24 시간 동안 혼합하여 평형에 도달한 것을 보장하였다. 용액을 원심분리하여 불용성 분획을 제거하고, 용액 중의 화합물의 농도는 표준 보정 곡선을 사용하여 측정하였다. 샘플을 생성하기 위하여, 2 ㎎ 고체 화합물을 4 ㎖ 유리 바이알 내에서 계량하였다. 1 ㎖ 포스페이트 완충액 pH 6.5를 첨가하였다. 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 용액을 원심분리하였다. 표준물질 보정을 위한 샘플을 생성하기 위하여 2 ㎎ 고체 샘플을 30 ㎖ 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 음파 처리후, 용액을 물로 50 ㎖로 희석하였다. 샘플 및 표준물질을 HPLC에 의하여 UV-검출로 정량화하였다. 각각의 샘플에 대하여 2개의 주입 부피 (5 및 50 ㎕)를 삼중으로 생성하였다. 3개의 주입 부피 (5 ㎕, 10 ㎕ 및 20 ㎕)를 표준물질에 대하여 생성하였다.
크로마토그래피 조건:
HPLC 칼럼: 엑스테라(Xterra) MS C18 2.5 ㎛ 4.6×30 ㎜
주입 부피: 샘플: 3×5 ㎕ 및 3×50 ㎕
표준물질: 5 ㎕, 10 ㎕, 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 산성 구배:
A: 물/0.01% TFA
B: 아세토니트릴/0.01% TFA
0 min → 95% A 5% B
0-3 min → 35% A 65% B, 선형 구배
3-5 min → 35% A 65% B, 등용매
5-6 min → 95% A 5% B, 등용매
UV 검출기: 흡광 최대치 부근에서의 파장 (200 및 400 ㎚ 사이)
샘플-의 면적 및 표준물질 주입뿐 아니라, 용해도값 (㎎/ℓ)의 계산은 HPLC 소프트웨어 (워터스 임파워(Waters Empower) 2 FR)를 사용하여 측정하였다.
4c) 시트레이트 완충액 pH 4 중의 열역학적 용해도:
열역학적 용해도는 평형 진탕 플라스크 방법에 의하여 측정하였다 [문헌: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
약물의 포화 용액을 준비하고, 용액을 24 시간 동안 혼합하여 평형에 도달하는 것을 보장하였다. 용액을 원심분리하여 불용성 분획을 제거하고, 용액 중의 화합물의 농도는 표준 보정 곡선을 사용하여 측정하였다. 샘플을 생성하기 위하여, 1.5 ㎎ 고체 화합물을 4 ㎖ 유리 바이알 내에서 계량하였다. 1 ㎖ 시트레이트 완충액 pH 4를 첨가하였다. 현탁액을 교반기에 놓고, 24 시간 동안 실온에서 혼합하였다. 그 후 용액을 원심분리하였다. 표준물질 보정을 위한 샘플을 생성하기 위하여 0.6 ㎎ 고체 샘플을 19 ㎖ 아세토니트릴/물 1:1 중에 용해시켰다. 음파 처리후, 용액을 아세토니트릴/물 1:1로 20 ㎖로 채웠다. 샘플 및 표준물질을 HPLC에 의하여 UV-검출로 정량화하였다. 각각의 샘플에 대하여 2개의 주입 부피 (5 및 50 ㎕)를 삼중으로 생성하였다. 3개의 주입 부피 (5 ㎕, 10 ㎕ 및 20 ㎕)를 표준물질에 대하여 생성하였다.
화학물질:
시트레이트 완충액 pH 4 (머크(MERCK) Art. 109435; 11,768 g 시트르산, 4,480 g 수산화나트륨, 1,604 g 염화수소로 이루어진 1 ℓ 완충액)
크로마토그래피 조건은 하기와 같다:
HPLC 칼럼: 엑스테라 MS C18 2.5 ㎛ 4.6×30 ㎜
주입 부피: 샘플: 3×5 ㎕ 및 3×50 ㎕
표준물질: 5 ㎕, 10 ㎕, 20 ㎕
유량: 1.5 ㎖/min
이동상: 산성 구배:
A: 물/0.01% TFA
B: 아세토니트릴/0.01% TFA
0 min: 95% A 5% B
0-3 min: 35% A 65% B, 선형 구배
3-5 min: 35% A 65% B, 등용매
5-6 min: 95% A 5% B, 등용매
UV 검출기: 흡광 최대치 부근에서의 파장 (200 및 400 ㎚ 사이)
샘플-의 면적 및 표준물질 주입뿐 아니라, 용해도값 (㎎/ℓ)의 계산은 HPLC 소프트웨어 (워터스 임파워 2 FR)를 사용하여 측정하였다.
샘플-의 면적 및 표준물질 주입뿐 아니라, 용해도값 (㎎/ℓ)의 계산은 HPLC 소프트웨어 (워터스 임파워 2 FR)를 사용하여 측정하였다.
5. Caco -2 투과 검정:
Caco-2 세포 (DSMZ로부터 구입함, 독일 브라운슈바이크 소재)를 웰당 4.5×104 세포의 밀도로 24 웰 삽입 평판, 0.4 ㎛ 공극 크기에 씨딩하고, 15 일 동안 10% 태아 소 혈청, 1% GlutaMAX (100x, 깁코(GIBCO)), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (깁코) 및 1% 비필수 아미노산 (100x)이 보충된 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 가습된 5% CO2 대기 중에서 유지하였다. 배지를 2-3 일마다 교체하였다. 투과 검정을 실시하기 전, 배양 배지를 무-FCS 헤페스-카르보네이트 수송 완충액 (pH 7.2)에 의하여 교체하였다. 단층 완전성의 평가를 위하여 경상피 전기 저항 (TEER)을 측정하였다. 테스트 화합물을 DMSO 중에 사전용해시키고, 정단 또는 기저측 구획에 수송 완충액 중의 2 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 37℃에서 2 시간 인큐베이션 이전 및 이후에 샘플을 두 구획으로부터 취하였다. LC/MS/MS 분석에 의하여 메탄올로 침전후 화합물 함유량의 분석을 실시하였다. 투과성 (Papp)은 정단에서 기저측 (A→B) 및 기저측에서 정단 (B → A) 방향으로 계산하였다. 겉보기 투과성은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
(상기 식에서, Vr은 수용체 챔버내의 배지의 부피이며, Po는 t=o에서의 공여체 챔버내의 테스트 약물의 측정된 피크 면적 또는 높이이며, S는 단층의 표면적이며, P2는 2 시간의 인큐베이션 후 수용체 챔버내의 테스트 약물의 측정된 피크 면적이며, t는 인큐베이션 시간임). 정단 (A)에 대한 기저측 (B) 유출비는 Papp B-A를 Papp A-B로 나누어 계산하였다. 게다가, 화합물 회수율을 계산하였다.
6. 래트 간세포에서 시험관내 대사 안정성의 조사:
한 위스타(Han Wistar) 래트로부터의 간세포를 2-단계 관류 방법에 의하여 단리시켰다. 관류 후, 간을 래트로부터 조심스럽게 제거하고, 간 캡슐을 개방하고, 간세포를 페트리 접시에 빙냉 윌리엄(Williams) 배지 E (시그마 알드리치 라이프 사이언스(Sigma Aldrich Life Science), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입함)와 함께 온화하게 진탕시켰다. 생성된 세포 현탁액을 무균 가제(gaze)를 통하여 50 ㎖ 팔콘 시험관내에서 여과하고, 50×g에서 3 분 동안 실온에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 30 ㎖ WME 중에 재현탁시키고, 퍼콜(Percoll)® 구배를 통하여 2회 동안 100×g에서 원심분리하였다. 간세포를 다시 윌리엄 배지 E (WME)로 세정하고, 5% 태아 소 혈청 (FCS, 인비트로겐으로부터 구입함, 뉴질랜드 오클랜드 소재)을 함유하는 배지 중에 재현탁시켯다. 세포 생존율은 트립판 블루 배제에 의하여 측정하였다.
대사 안정성 검정의 경우 간 세포를 5% FCS를 함유하는 WME 중에서 유리 바이알에 1.0×106 바이탈 세포/㎖의 밀도로 분포시켰다. 테스트 화합물을 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 인큐베이션 중에 간세포 현탁액을 연속적으로 진탕시키고, 분액을 2, 8, 16, 30, 45 및 90 min에서 취하고, 동일한 부피의 저온 아세토니트릴을 이에 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 냉동시킨 후, 15 분 동안 3,000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 애질런트(Agilent) 1200 HPLC-시스템을 사용하여 LCMS/MS 검출로 분석하였다.
테스트 화합물의 반감기는 농도-시간 플롯으로부터 측정하였다. 반감기로부터 고유 청소율을 계산하였다. 추가의 파라미터, 간 혈액 유량, 생체내 및 시험관내 간 세포의 양와 함께, 경구 생체이용률의 최대치(Fmax)를 하기 스케일링 파라미터를 사용하여 계산하였다: 간 혈액 유량 (래트) - 4.2 ℓ/h/㎏; 간의 비중량 - 32 g/㎏ 래트 체중; 간 세포 생체내 - 1.1×108 세포/g 간, 간 세포 시험관내 - 0.5×106/㎖.
7. 래트에서의 생체내 약물동태학:
생체내 약물동태학적 실험의 경우, 테스트 화합물을 위스타 래트 수컷에게 잘-용인되는 양으로 래트 혈장 또는 가용화제, 예컨대 PEG400을 사용한 용액으로 제제화된 0.3 내지 1 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 투여하였다.
정맥내 투여후 약물동태학의 경우 테스트 화합물을 정맥내 볼루스로 제공하고, 혈액 샘플을 투여후 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h 및 24 h에서 취하였다. 예상되는 반감기에 의존하여 추가의 샘플을 차후의 시점 (예를 들면 48 h, 72 h)에서 취하였다. 혈액을 리튬-헤파린(Lithium-Heparin) 시험관 (모노베튼(Monovetten)®, 사르쉬테드 소재)으로 수집하고, 15 분 동안 3,000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액으로부터의 100 ㎕의 분액 (혈장)을 취하고, 400 ㎕ 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 침전시키고, -20℃에서 밤새 냉동시켰다. 그 후, 샘플을 해동시키고, 3,000 rpm, 4℃에서 20 분 동안 원심분리하였다. 상청액의 분액을 분석 테스트를 위하여 애질런트 1200 HPLC-시스템을 사용하여 LCMS/MS 검출로 취하였다. PK 파라미터는 비-구획 분석에 의하여 PK 계산 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
i.v. 후 농도-시간 프로파일로부터 유도된 PK 파라미터: CL혈장: 테스트 화합물의 총 혈장 청소율 (ℓ/㎏/h); CL혈액: 테스트 화합물의 총 혈액 청소율: CL혈장*Cp/Cb (ℓ/㎏/h), Cp/Cb는 혈장 및 혈액 중의 농도비이며, AUCnorm: 투여된 투여량으로 나눈 t=0 h으로부터 무한으로 (외삽에 의함) 농도-시간 곡선 아래의 면적 (㎏*h/ℓ); t1/2: 말단 반감기 (h).
8. 표면 플라스몬 공명 PTEFb:
정의
용어 "표면 플라스몬 공명"은 본원에 사용된 바와 같이 실시간으로 바이오센서 매트릭스 내에서, 예를 들면 비아코어(Biacore)® 시스템 (지이 헬쓰케어 바이오사이언시즈(GE Healthcare Biosciences), 스웨덴 웁살라 소재)을 사용하여 생물학적 분자의 가역적 회합의 분석을 가능케 하는 광학적 현상을 지칭한다. 비아코어®는 용액 중의 분자가 표면에서 부동화된 표적과 상호작용함에 따라 변경되는 완충액의 굴절률에서의 변경을 검출하는 표면 플라스몬 공명 (SPR)의 광학 성질을 사용한다. 간략하게, 단백질은 덱스트란 매트릭스에 공지의 농도에서 공유 결합되며, 단백질에 대한 리간드는 덱스트란 매트릭스를 통하여 주입된다. 센서 칩 표면의 대향면으로 유도된 근적외선광을 반사하고, 또한 골드 필름에서의 소멸파를 유발하며, 이는 다시 공명각으로서 공지된 특정 각도에서 반사된 광에서의 강도 감소를 야기한다. 센서 칩 표면의 굴절률이 변경되는 경우 (예를 들면 결합된 단백질에 결합되는 화합물에 의하여) 공명각에서 이동이 발생한다. 이러한 각도 이동을 측정할 수 있다. 임의의 생물학적 반응의 회합 및 해리를 묘사하는 센서그램의 y-축을 따른 시간에 대하여 상기 변경을 나타낸다.
용어 "KD"는 본원에 사용된 바와 같이 특정한 화합물/표적 단백질 복합체의 평형 해리 상수를 지칭하고자 한다.
용어 "koff"는 본원에 사용된 바와 같이 특정한 화합물/표적 단백질 복합체의 오프-속도, 즉 해리 속도 상수를 지칭하고자 한다.
용어 "표적 체류 시간"은 본원에 사용된 바와 같이 특정한 화합물/표적 단백질 복합체의 해리 속도 상수 (1/koff)의 비율의 역을 지칭하고자 한다.
추가의 기재의 경우 하기를 참조한다:
Joensson U et al., 1993 Ann Biol Clin.;51(1):19-26.
Johnsson B et al., Anal Biochem . 1991;198(2):268-77.
Day Y et al., Protein Science, 2002;11, 1017-1025
Myskza DG, Anal Biochem ., 2004; 329, 316-323
Tummino and Copeland, Biochemistry, 2008;47(20):5481-5492.
생물학적 활성
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 (예를 들면 PETFb의 억제제로서)은 기재된 SPR 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
SPR 검정에서 주어진 화합물에 의하여 나타난 활성의 수준은 KD 값으로 정의될 수 있으며, 본 발명의 바람직한 화합물은 1 마이크로몰 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 마이크로몰 미만의 KD 값을 갖는 화합물이다.
더욱이, 주어진 화합물의 그의 표적에서의 체류 시간은 표적 체류 시간 (TRT)에 관하여 정의될 수 있으며, 본 발명의 바람직한 화합물은 10 분 초과, 더욱 바람직하게는 1 시간 초과의 TRT 값을 갖는 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물이 인간 PTEFb를 결합시키는 능력은 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 측정할 수 있다. KD 값 및 koff 값은 비아코어® T200 기기 (지이 헬쓰케어 바이오사이언시즈, 스웨덴 웁살라 소재)를 사용하여 측정할 수 있다.
SPR 측정의 경우, 재조합 인간 PTEFb (프로키나제(ProQinase)로부터 구입한 CDK9/시클린 T1 재조합 인간 활성 단백질 키나제, 독일 프라이부르크 소재)를 표준 아민 커플링을 사용하여 부동화시켰다 (Johnsson B et al., Anal Biochem. 1991 Nov 1;198(2):268-77). 간략하게, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM7, 지이 헬쓰케어)은 공급업자의 지시사항에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화시켰다. 인간 PTEFb를 1× HBS-EP+ (지이 헬쓰케어) 중에서 30 ㎍/㎖로 희석하고, 활성화된 칩 표면 상에 주입하였다. 그 후, 1 M 에탄올아민-HCl (지이 헬쓰케어) 및 1× HBS-EP의 1:1 용액을 주입하여 미반응 기를 차단하여 부동화된 단백질의 약 4,000 반응 단위 (RU)를 생성하였다. NHS-EDC 및 에탄올아민-HCl을 사용한 처리에 의하여 기준 표면을 생성한다. 화합물을 100% 디메틸술폭시드 (DMSO, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일 소재) 중에 10 mM의 농도로 용해시킨 후, 흐르는 완충액 (1x HBS-EP+ pH 7.4 [HBS-EP+ 완충액 10x (지이 헬쓰케어): 0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30 mM EDTA 및 0.5% v/v 계면활성제 P20로부터 생성함], 1% v/v DMSO) 중에 희석하였다. 동적 측정의 경우, 화합물 (0.39 nM 내지 100 nM)의 4배 연속 희석을 부동화된 단백질 상에 주입한다. 결합 동력학은 25℃에서 흐르는 완충액 중에서 50 ㎕/min의 유속에서 측정한다. 화합물 농도를 60 s에 이어서 1,800 s의 해리 시간 동안 주입하였다. 생성된 센서그램은 기준 표면뿐 아니라, 공시험 주입에 대하여 이중-참조한다.
이중-참조된 센서그램을 비아코어® T200 평가 소프트웨어 2.0 (지이 헬쓰케어)에서 실행한 바와 같이 단순 가역적 랭뮤어(Langmuir) 1:1 반응 메카니즘에 핏팅한다. 전체 화합물 해리가 해리 단계의 종반에 발생하지 않는 경우, Rmax 파라미터 (포화에서의 반응)는 국소 변수로서 핏팅한다. 기타 모든 경우에서 Rmax는 전체 변수로서 핏팅한다.
제조예
화합물의 합성
본 발명에 따른 화학식 I의 매크로시클릭 화합물의 합성은 바람직하게는 반응식 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c, 4 및 5에 제시된 바와 같이 일반적인 합성 시퀀스에 따라 실시한다.
하기 기재된 상기 경로 이외에, 또한 기타 경로는 유기 합성 분야에서의 통상의 기술자의 통상의 일반적인 지식에 따라 표적 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 그러므로, 하기 반응식에서 예시되는 전환 순서는 제한하고자 하는 것이 아니며, 다양한 반응식으로부터의 적합한 합성 단계를 조합하여 추가의 합성 시퀀스를 형성할 수 있다. 게다가, 임의의 치환기 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5의 상호전환은 예시된 전환의 이전 및/또는 이후에 달성될 수 있다. 이러한 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 분열, 작용기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 금속 촉매된 커플링 반응, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 반응일 수 있다. 이러한 전환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 작용기를 도입하는 것을 포함한다. 적합한 보호기 및 그의 도입 및 분열은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들면 T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, Wiley 2006 참조). 구체적인 예는 하기 단락에 기재되어 있다. 추가로, 2 이상의 연속하는 단계는 상기 단계 사이에서 수행되는 워크-업 없이, 예를 들면 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 "단일 용기(one-pot)" 반응으로 수행될 수 있다.
술폭시민 모이어티의 기하는 화학식 I의 몇몇 화합물이 키랄이 되게 한다. 라세미 술폭시민을 그의 거울상이성질체로 분리하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여, 바람직하게는 키랄 정지상에서의 정제용 HPLC에 의하여 달성될 수 있다.
모두가 본 발명에 따른 화학식 I의 서브세트를 구성하는 화학식 8, 9, 10, 11 및 12의 피리딘 유도체의 합성은 바람직하게는 반응식 1a, 1b 및 1c에 제시된 바와 같은 일반적인 합성 시퀀스에 따라 실시된다.
<반응식 1a>
Figure 112016108955841-pct00012
<반응식 1b>
Figure 112016108955841-pct00013
<반응식 1c>
Figure 112016108955841-pct00014
R1, R2, R3, R4 및 R5가 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 반응식 1a, 1b 및 1c는 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (1; CAS# 884494-49-9)으로부터 화학식 8, 9, 10, 11 및 12의 피리딘계 매크로시클릭 화합물의 제조를 상술한다. 상기 출발 물질 (1)을 화학식 2 (여기서 R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다. 보론산 유도체 (2)는 보론산 (R=-H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들면 그의 이소프로필 에스테르 (R=-CH(CH3)2), 바람직하게는 보론산 중간체가 2-아릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)을 형성하는 피나콜로부터 유도된 에스테르일 수 있다.
상기 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3] 또는 Pd(II) 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드에 의하여 촉매된다.
반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, DME, THF 또는 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 실시된다 (검토: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 및 이에 인용된 참조문헌).
반응은 실온 (즉, 약 20℃) 내지 각각의 용매의 비점 범위내의 온도에서 수행된다. 추가로, 반응은 비점보다 높은 온도에서 가압 튜브 및 마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1 내지 36 시간의 반응 시간 후 완료된다.
제2의 단계에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시킨다. 이러한 반응은 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응에 의하여 실시될 수 있다 (C-N 커플링 반응에 대한 검토의 경우 예를 들면: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004를 참조).
THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐의 본원에 기재된 용도가 바람직하다. 반응은 바람직하게는 아르곤 대기 하에서 3-24 시간 동안 60℃에서 오일조 내에서 실시한다.
제3의 단계에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 4의 화합물에 존재하는 메틸 에테르의 분열에 의하여 화학식 5의 화합물로 전환된다.
DCM 중의 삼브로민화붕소의 본원에 기재된 용도가 바람직하다. 반응은 바람직하게는 1-24 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 실시된다.
제4의 단계에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 6 (여기서 R1, R2 및 L은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 화합물로 커플링시켜 화학식 7의 화합물을 얻는다. 이러한 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의하여 실시할 수 있다 (예를 들면: a) K.C.K. Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551 참조).
THF 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 본원에 기재된 사용이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 1-24 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 실시한다.
화학식 6의 화합물은 하기 반응식 2에서 상술된 바와 같이 생성될 수 있다.
제5의 단계에서, 화학식 7의 화합물은 화학식 8의 매크로사이클로 전환된다. 이러한 고리화 반응은 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응에 의하여 실시될 수 있다 (C-N 교차 커플링 반응에 대한 검토의 경우 예를 들면: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004를 참조한다).
용매로서 C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 및 NMP의 혼합물 중에서 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염, 바람직하게는 인산칼륨의 본원에 기재된 사용이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 아르곤 대기 하에서 2-24 시간 동안 100-130℃에서 마이크로파 오븐 내에서 또는 오일조 내에서 실시된다.
화학식 8의 티오에테르의 산화는 화학식 9의 해당 술폭시드를 생성한다. 산화는 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다 (예를 들면: (a) M.H. Ali et al., Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem . Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al., Org . Proc . Res. Dev . 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al., Chem . Rev. 2003, 103, 3651을 참조한다).
과아이오딘산 및 염화철(III)의 본원에 기재된 사용이 바람직하다.
화학식 9의 술폭시드의 이미노화(imination)는 화학식 10의 해당 비치환된 술폭시민을 생성한다. 45℃에서 트리클로로메탄 또는 DCM 중의 소듐 아지드 및 황산의 본원에 기재된 사용이 바람직하다 (예를 들면: a) H. R. Bentley et al., J. Chem . Soc. 1952, 1572; b) C. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc . 1970, 92, 6594; c) Satzinger et al., Angew . Chem . 1971, 83, 83을 참조한다).
화학식 10의 N-비보호된 술폭시민 (R5=H)은 화학식 11의 N-작용화된 유도체로 추가로 전환될 수 있다. 술폭시민 기의 질소의 작용화에 의한 N-작용화된 술폭시민의 제조 방법 여러개가 존재한다:
- 알킬화: 예를 들면: a) U. Luecking et al., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org . Chem . 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al., Synthesis 2009, 10, 1601 참조.
- 아실화: 예를 들면: a) C. Bolm et al., Chem . Europ . J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm et al., Chem . Europ . J. 2001, 7, 1118 참조.
- 아릴화: 예를 들면: a) C. Bolm et al., Tet . Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org . Chem . 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al., J. Org . Chem . 2005, 70, 2346; e) U. Luecking et al., WO2007/71455 참조.
- 이소시아네이트와의 반응: 예를 들면: a) V.J. Bauer et al., J. Org . Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al., J. Am. Chem . Soc . 1970, 92, 6594; c) S. Alle㎚ark et al., Acta Chem . Scand . Ser. B 1983, 325; d) U. Luecking et al., US2007/0191393 참조.
- 술포닐클로라이드와의 반응: 예를 들면: a) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al., J. Org . Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med . Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al., Tet . 1995, 51, 6071; e) U. Luecking et al., US2007/191393 참조.
- 클로로포르미에이트와의 반응: 예를 들면: a) P.B. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem . Soc . 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem . Ber . 1978, 111, 1453; d) U. Luecking et al., WO2005/37800 참조.
- 브로모시안과의 반응: 예를 들면: a) D.T. Sauer et al., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al., Org . Lett . 2007, 9, 2951; c) U. Luecking et al., WO 2011/29537 참조.
화학식 8의 티오에테르는 또한 화학식 12의 해당 술폰으로 산화될 수 있다. 산화는 공지된 방법과 유사하게 생성될 수 있다 (예를 들면: Sammond et al.; Bioorg. Med . Chem . Lett. 2005, 15, 3519 참조).
화학식 6 (여기서 R1, R2 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 화합물은 반응식 2에 의하여 예를 들면 화학식 13 (여기서 R2는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 2,6-디클로로이소니코틴산 유도체를 출발 물질로 하여 환원에 의하여 화학식 14의 해당 피리딘메탄올로 환원시켜 생성될 수 있다. 테트라히드로푸란 중의 술판디일디메탄 - 보란 (1:1 복합체)의 본원에 기재된 사용이 바람직하다.
화학식 13의 이소니코틴산의 유도체 및 그의 에스테르는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 종종 시판 중이다.
제2의 단계에서, 화학식 14의 피리딘메탄올을 반응시켜 화학식 15 (여기서 LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬-S(=O)2O-, 트리플루오로메탄술포닐옥시-, 벤젠술포닐옥시- 또는 파라-톨루엔술포닐옥시-를 나타냄)의 화합물을 생성한다. 상기 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 화학식 15 (여기서 LG는 메탄술포닐옥시-를 나타냄)의 화합물을 생성하기 위하여 염기로서 트리에틸아민의 존재 하에 용매로서 디클로로메탄 중에서 메탄술포닐 클로라이드의 본원에 기재된 사용이 바람직하다.
제3의 단계에서, 화학식 15의 화합물은 화학식 R1-SH (여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 티올과 반응시켜 화학식 16의 티오에테르 유도체를 얻는다. 화학식 R1SH의 티올은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 다양하게 시판 중이다.
제4의 단계에서, 화학식 16의 티오에테르 유도체는 용매로서 테트라히드로푸란 중에서 화학식 HO-L-OH (여기서 L은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의됨)의 디올 및 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨으로부터 계내에 형성된 음이온과 반응시켜 화학식 6의 중간체 화합물을 얻고, 이를 반응식 1b 및 1c에 상술한 바와 같이 추가로 처리할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112016108955841-pct00015
본 발명에 따른 화학식 I의 추가의 서브세트를 구성하는 화학식 Ia의 피리미딘 유도체의 합성은 바람직하게는 반응식 3a, 3b 및 3c에 제시된 바와 같은 일반적인 합성 시퀀스에 따라 실시된다.
<반응식 3a>
Figure 112016108955841-pct00016
<반응식 3b>
Figure 112016108955841-pct00017
<반응식 3c>
Figure 112016108955841-pct00018
반응식 3a, 3b 및 3c (여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)는 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (CAS# 2927-71-1, 17)으로부터 화학식 I의 피리미딘 화합물의 제조를 상술한다. 상기 출발 물질 (17)을 화학식 2의 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 18의 화합물을 얻는다. 보론산 유도체 (2)는 보론산 (R=-H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들면 그의 이소프로필 에스테르 (R=-CH(CH3)2), 바람직하게는 보론산 중간체가 2-아릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)을 형성하는, 피나콜로부터 유도된 에스테르일 수 있다. 보론산 및 그의 에스테르는 시판 중이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 예를 들면 D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 및 이에 인용된 참조문헌을 참조한다.
커플링 반응은 Pd 촉매, 예를 들면 Pd(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3], 또는 Pd(II) 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 [Pd(dppf)Cl2]에 의하여 촉매된다.
반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, DME, THF 또는 이소프로판올과 물의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 수성 탄산칼륨, 수성 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 실시된다.
반응은 실온 (=20℃) 내지 용매의 비점 범위내의 온도에서 수행된다. 추가로, 반응은 비점보다 높은 온도에서 가압 튜브 및 마이크로파 오븐을 사용하여 수행할 수 있다. (검토: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 및 이에 인용된 참조문헌).
반응은 바람직하게 1 내지 36 시간의 반응 시간 후 완료된다.
제2의 단계에서, 화학식 18의 화합물은 화학식 19의 화합물로 전환된다.
DCM 중의 삼브로민화붕소의 본원에 기재된 사용이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 1-24 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 실시된다.
제3의 단계에서, 화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물로 커플링시켜 화학식 21의 화합물을 얻는다. 이러한 반응은 미츠노부 반응에 의하여 수행할 수 있다 (예를 들면: a) K.C.K. Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551 참조).
화학식 20의 화합물은 하기 반응식 5에 상술된 바와 같이 생성될 수 있다.
화학식 21의 티오에테르의 산화는 화학식 22의 해당 술폭시드를 생성한다. 산화는 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다 (예를 들면: (a) M.H. Ali et al., Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem . Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al., Org . Proc . Res. Dev . 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al., Chem . Rev. 2003, 103, 3651 참조).
과아이오딘산 및 염화철(III)의 본원에 기재된 사용이 바람직하다.
화학식 22의 술폭시드의 로듐-촉매된 이미노화는 화학식 23의 해당 N-트리플루오로아세트아미드 술폭시민을 얻는다 (예를 들면: Bolm et al., Org . Lett . 2004, 6, 1305 참조).
화학식 21의 티오에테르는 또한 화학식 24의 해당 술폰으로 산화될 수 있다. 산화는 공지된 방법과 유사하게 생성될 수 있다 (예를 들면: Sammond et al.; Bioorg. Med . Chem . Lett. 2005, 15, 3519 참조).
화학식 25 (여기서 R1, R2, R3, R4, L 및 A는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음) (화학식 21, 22, 23 및 24가 화학식 25의 서브세트가 됨)의 화합물은 환원되어 화학식 26의 아닐린을 얻을 수 있다. 환원은 공지된 방법과 유사하게 생성될 수 있다 (예를 들면: (a) Sammond et al.; Bioorg . Med . Chem. Lett. 2005, 15, 3519; (b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415 참조). 수성 염산 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중의 염화티타늄 (III)의 본원에 기재된 사용이 바람직하다.
화학식 26 (여기서 R1, R2, R3, R4, L 및 A는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 I의 매크로사이클로 전환될 수 있다. 이러한 고리화 반응은 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응에 의하여 실시될 수 있다 (C-N 교차 커플링 반응에 대한 검토의 경우 예를 들면: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004 참조).
용매로서 C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 및 NMP의 혼합물 중에서 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염, 바람직하게는 인산칼륨, 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐의 본원에 기재된 사용이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 아르곤 대기 하에서 2-24 시간 동안 100-130℃에서 마이크로파오븐 내에서 또는 오일조 내에서 실시한다.
<반응식 4>
Figure 112016108955841-pct00019
반응식 4 (여기서 R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)는 N-비치환된 술폭시민 화합물로부터 화학식 I의 N-치환된 술폭시민 화합물의 제조를 상술한다.
화학식 Ib (R5=H)의 N-비보호된 술폭시민은 반응하여 화학식 Ic의 N-작용화된 유도체를 얻을 수 있다. 화학식 Ib 및 Ic 모두는 화학식 I의 서브세트를 구성한다. 술폭시민 기의 질소의 작용화에 의하여 N-작용화된 술폭시민의 제조 방법 여러개가 존재한다:
- 알킬화: 예를 들면: a) U. Luecking et al., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org . Chem . 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al., Synthesis 2009, 10, 1601 참조.
- 아실화: 예를 들면: a) C. Bolm et al., Chem . Europ . J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm et al., Chem . Europ . J. 2001, 7, 1118 참조.
- 아릴화: 예를 들면: a) C. Bolm et al., Tet . Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org . Chem . 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al., J. Org . Chem . 2005, 70, 2346; e) U. Luecking et al., WO2007/71455 참조.
- 이소시아네이트와의 반응: 예를 들면: a) V.J. Bauer et al., J. Org . Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al., J. Am. Chem . Soc . 1970, 92, 6594; c) S. Alle㎚ark et al., Acta Chem . Scand . Ser. B 1983, 325; d) U. Luecking et al., US2007/0191393 참조.
- 술포닐클로라이드와의 반응: 예를 들면: a) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc . 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al., J. Org . Chem . 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Luecking et al., US2007/191393 참조.
- 클로로포르미에이트와의 반응: 예를 들면: a) P.B. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem . Soc . 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Luecking et al., WO2005/37800 참조.
- 브로모시안과의 반응: 예를 들면: a) D.T. Sauer et al., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al., Org . Lett . 2007, 9, 2951; c) U. Luecking et al., WO 2011/29537 참조.
화학식 20 (여기서 R1, R2 및 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 화합물은 반응식 5에 의하여 예를 들면 화학식 27 (여기서 R2는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 벤질 알콜 유도체를 출발 물질로 하여 반응하여 화학식 28 (여기서 LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬-S(=O)2O-, 트리플루오로메탄술포닐옥시-, 벤젠술포닐옥시- 또는 파라-톨루엔술포닐옥시-를 나타냄)의 화합물을 얻어서 생성될 수 있다. 상기 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 화학식 28 (여기서 LG는 클로로를 나타냄)의 화합물을 얻기 위하여 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 티오닐 클로라이드의 본원에 기재된 용도가 바람직하다.
화학식 27의 벤질 알콜 유도체 또는 해당 카르복실산 및 그의 에스테르는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 특정한 경우에서는 시판 중이다.
제2의 단계에서, 화학식 28의 화합물은 화학식 R1-SH (여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)의 티올과 반응하여 화학식 29의 티오에테르 유도체를 얻는다. 화학식 R1SH의 티올은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 다양하게 시판 중이다.
제3의 단계에서, 화학식 29의 티오에테르 유도체를 염기, 예컨대 알칼리 탄산염, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 화학식 30 (여기서 L'는 화학식 31에서의 해당 기 L에 비하여 1개의 탄소 원자가 더 적은 C1-C5-알킬렌 기를 나타내며, RE는 C1-C4-알킬 기를 나타내며, 여기서 LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬-S(=O)2O-, 트리플루오로메탄술포닐옥시-, 벤젠술포닐옥시- 또는 파라-톨루엔술포닐옥시-를 나타냄)의 카르복실 에스테르와 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는다.
제4의 단계에서, 용매로서 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 디-이소부틸알루미늄히드라이드 (DIBAL)를 사용하여 화학식 31의 에스테르를 환원시켜 화학식 20의 화합물을 얻고, 이를 반응식 3a, 3b 및 3c에 제시된 바와 같이 추가로 처리할 수 있다.
대안으로, 화학식 29의 티오에테르 유도체는 화학식 30의 화합물 대신에 염기, 예컨대 알칼리 탄산염, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 화학식 HO-L-LG (여기서 L은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같으며, LG은 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬-S(=O)2O-, 트리플루오로메탄술포닐옥시-, 벤젠술포닐옥시- 또는 파라-톨루엔술포닐옥시-를 나타냄)의 화합물과 반응할 경우 화학식 20의 화합물로 직접 전환될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112016108955841-pct00020
화학 및 하기 실시예의 기재에 사용된 약어는 하기와 같다:
br. (넓음, 1H NMR 시그날); CDCl3 (중수소화 클로로포름); cHex (시클로헥산); DCE (디클로로에탄); d (이중선, 1H NMR 시그날); DCM (디클로로메탄); DIPEA (디-이소-프로필에틸아민); DMAP (4-N,N-디메틸아미노피리딘), DME (1,2-디메톡시에탄), DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸 술폭시드); ES (전기분무); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); h (시간(들)); 1H NMR (양성자 핵 자기 공명 분광학) ; HPLC (고 성능 액체 크로마토그래피), iPrOH (이소-프로판올); m (다중선, 1H NMR 시그날); mCPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산), MeCN (아세토니트릴), MeOH (메탄올); min (분(들)); MS (질량 분광학); MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) NMP (N-메틸피롤리딘-2-온); NMR (핵 자기 공명); Pd(dppf)Cl2 (디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) 착체); q (4중선, 1H NMR 시그날); quin (5중선, 1H NMR 시그날); rac (라세미); RT (실온); s (단일선, 1H NMR 시그날); sat. aq. (포화 수성); SiO2 (실리카 겔); t (삼중선, 1H NMR 시그날); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (트리플루오로아세트산 무수물), THF (테트라히드로푸란); UV (자외선).
화합물 명명법:
실시예의 IUPAC 명명법은 ACD LABS로부터 프로그램 'ACD/Name 배치 버젼 12.01'을 사용하여 생성한다.
염 화학량론:
본 명세서에서, 특히 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성에 대하여 실험 부분에서, 화합물이 해당 염기 또는 산을 사용한 염 형태로서 언급될 경우, 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의하여 얻는 바와 같이 대부분의 경우에서 알려져 있지 않다.
다른 의미로 명시하지 않는다면, 화합물 명명 또는 구조 화학식, 예컨대 "염산염", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"에서의 접미어는 예를 들면 화학량론적 세부사항으로서가 아니라 단독으로 염 형태로서 이해해야 한다.
이는 (정의된 경우) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 기재된 제법 및/또는 정제 공정에 의하여 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염을 얻는 경우와 유사하게 적용된다.
HPLC 방법:
방법 1 (정제용 HPLC ):
기기: 아비메드/길슨(Abimed/Gilson) 305/306 바이너리 펌프 0-100 ㎖/min + 806 차압식 모듈;
크나우어(Knauer) UV-검출기 K-2501; ISCO 폭시(Foxy) 200 분획 수집기; SCPA PrepCon 5 소프트웨어
칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18 10㎛ 125×30 ㎜
이동상 A: 물 + 0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA
구배: 10% B → 50% B; 50% B 등용매; 50% B → 80% B
유량: 50 ㎖/ min
칼럼 온도: 실온
UV-검출: 210 ㎚
방법 2 (정제용 HPLC ):
기기: 아비메드/길슨 305/306 바이너리 펌프 0-100 ㎖/min + 806 차압식 모듈;
크나우어 UV-검출기 K-2501; ISCO 폭시 200 분획 수집기; SCPA PrepCon 5 소프트웨어
칼럼: 크로마실(Kromasil)-100A C18 5μ 125×20 ㎜
이동상 A: 물 + 0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.05% TFA
구배: 15% B → 50% B; 50% B 등용매; 50% B → 80% B
유량: 25 ㎖/ min
칼럼 온도: 실온
UV-검출: 210 ㎚
실시예 1:
( rac )-16,20- 디플루오로 -9-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -12H-13,17-(아제노)-11,7-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신
Figure 112016108955841-pct00021
중간체 1.1의 제조:
3-( 클로로메틸 )-5-니트로페놀
Figure 112016108955841-pct00022
티오닐 클로라이드 (84.0 g; 712 mmol)를 DMF (1,200 ㎖) 중의 3-(히드록시메틸)-5-니트로페놀 (60.0 g; 355 mmol; CAS-No. 180628-74-4, 스트루켐(Struchem)으로부터 구입함)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세정하고, 농축시켜 미정제 생성물 (60.0 g, 320 mmol)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 1.2의 제조:
3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5-니트로페놀
Figure 112016108955841-pct00023
아세톤 (600 ㎖) 중의 미정제 3-(클로로메틸)-5-니트로페놀 (60.0 g; 320 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 티오메톡시드 (21%, 180 ㎖)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 소듐 티오메톡시드의 추가의 수용액 (21%, 180 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 마지막으로, 소듐 티오메톡시드의 추가의 수용액 (21%, 90 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 배치를 에틸 아세테이트 및 염화나트륨의 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 4:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (60.0 g, 302 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.71 (1H), 7.57(1H), 7.15 (1H), 3.66 (2H), 1.99 (3H).
중간체 1.3의 제조:
에틸 4-{3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 } 부타노에이트
Figure 112016108955841-pct00024
에틸 4-브로모부타노에이트 (15.8 g; 81 mmol)를 DMF (150 ㎖) 중의 3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로페놀 (15.0 g; 75 mmol) 및 탄산칼륨 (12.5 g; 90 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세정하고, 농축시켜 미정제 생성물 (17.6 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7.74 (1H), 7.53 (1H), 7.30 (1H), 4.03 (3H), 3.75 (2H), 3.50 (1H), 2.42 (3H), 1.99 (1H), 1.92 (3H), 1.14 (3H).
중간체 1.4의 제조:
4-{3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }부탄-1-올
Figure 112016108955841-pct00025
헥산 중의 DIBAL의 용액 (1N; 176 ㎖)을 건조 THF (400 ㎖) 중의 미정제 에틸 4-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}부타노에이트 (17.6 g)의 교반된 용액에 -25℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 150 분 동안 교반하였다. 물 (200 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 염화수소의 수용액 (1N)을 사용하여 pH 4-5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 = 4:1 내지 2:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (14.0 g, 51.7 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7.71 (1H), 7.50 (1H), 7.28 (1H), 4.43 (1H), 4.03 (2H), 3.73 (2H), 3.43 (2H), 1.92 (3H), 1.74 (2H), 1.54 (2H).
중간체 1.5의 제조:
2- 클로로 -5- 플루오로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리미딘
Figure 112016108955841-pct00026
1,2-디메톡시에탄 (3.6 ㎖) 및 탄산칼륨의 2M 용액 (1.8 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (200 ㎎; 1.20 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.(Aldrich Chemical Company Inc.)), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (224 ㎎; 1.31 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (138 ㎎; 0.12 mmol)의 배치를 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 배치를 아르곤 대기 하에서 16 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만(Whatman) 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (106 ㎎; 0.41 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.47 (1H), 7.51 (1H), 6.82 (1H), 6.73 (1H), 3.85 (3H).
중간체 1.6의 제조:
2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오로페놀
Figure 112016108955841-pct00027
DCM 중의 삼브로민화붕소의 용액 (1M; 43.3 ㎖; 47.1 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.)을 DCM (189 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리미딘 (2.00 g; 7.79 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 교반 하에서 0℃에서 조심스럽게 희석하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 유기 층을 농축시켜 미정제 생성물 (1.85 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10.80 (1H), 8.90 (1H), 7.50 (1H), 6.83 (1H), 6.78 (1H).
중간체 1.7의 제조:
2- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4- 플루오로 -2-(4-{3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }부톡시)페닐]피리미딘
Figure 112016108955841-pct00028
THF (1.6 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 용액 (0.41 ㎖; 2.06 mmol)을 THF (8.1 ㎖) 중의 4-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}부탄-1-올 (511 ㎎; 1.88 mmol), 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로페놀 (500 ㎎; 2.06 mmol) 및 트리페닐포스핀 (541 ㎎; 2.06 mmol)의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (579 ㎎; 1.11 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 8.87 (1H), 7.77 (1H), 7.54 (2H), 7.31 (1H), 7.16 (1H), 6.97 (1H), 4.14 (2H), 4.08 (2H), 3.78 (2H), 1.95 (3H), 1.79 (4H).
중간체 1.8의 제조:
( rac )-2- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4- 플루오로 -2-(4-{3-[( 메틸술피닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }부톡시)페닐]피리미딘
Figure 112016108955841-pct00029
염화철 (III) (5 ㎎; 0.03 mmol)을 아세토니트릴 (27 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}부톡시)페닐]피리미딘 (545 ㎎; 1.10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 배치를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 과아이오딘산 (268 ㎎; 1.18 mmol)을 교반 하에서 한번에 첨가하였다. 10 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 빙수 (32 ㎖) 중의 티오황산나트륨 오수화물 (1,527 ㎎; 6.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 배치를 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF로 2회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (636 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.50 (1H), 7.77 (1H), 7.72 (1H), 7.54 (1H), 7.20 (1H), 6.84 (1H), 6.76 (1H), 4.08 (5H), 3.92 (1H), 2.57 (3H), 1.96 (4H).
중간체 1.9의 제조:
( rac )-N-[(3-{4-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오로펜옥시 ]부톡시}-5-니트로벤질)(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00030
DCM (4.8 ㎖) 중의 미정제 (rac)-2-클로로-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술피닐)메틸]-5-니트로펜옥시}부톡시)페닐]피리미딘 (330 ㎎; 0.65 mmol), 트리플루오로아세트아미드 (146 ㎎; 1.29 mmol), 산화마그네슘 (104 ㎎; 2.58 mmol) 및 아세트산로듐 (II) 이량체 (7 ㎎; 0.02 mmol)의 현탁액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (311 ㎎; 0.97 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 배치를 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (340 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1.10의 제조:
( rac )-N-[(3-아미노-5-{4-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오 로펜옥시]부톡시}벤질)(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00031
염화티타늄 (III) 용액 (약 10% 염산 중의 약 15%, 7.1 ㎖; 머크 슈하르트 오하게(Merck Schuchardt OHG))을 THF (15 ㎖) 중의 (rac)-N-[(3-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로펜옥시]부톡시}-5-니트로벤질)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (640 ㎎; 1.03 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 배치를 3 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 1:1로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 80%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (176 ㎎; 0.30 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.47 (1H), 7.54 (1H), 6.84 (1H), 6.74 (1H), 6.30 (2H), 6.24 (1H), 4.67 (1H), 4.58 (1H), 4.11 (2H), 3.93 (2H), 3.83 (2H), 3.17 (3H), 1.90 (4H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (18.0 ㎖) 및 NMP (2.2 ㎖) 중의 (rac)-N-[(3-아미노-5-{4-[2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로펜옥시]부톡시}벤질)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (143 ㎎; 0.24 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (20 ㎎; 0.02 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게(ABCR GmbH & CO. KG) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (11 ㎎; 0.02 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (256 ㎎; 1.21 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 THF 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (25 ㎎; 0.05 mmol)을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00032
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9.73 (1H), 8.63 (1H), 7.97 (1H), 7.38 (1H), 7.13 (1H), 6.86 (1H), 6.68 (1H), 6.50 (1H), 4.26 (2H), 4.22 (2H), 4.13 (2H), 3.51 (1H), 2.80 (3H), 2.11 (4H).
실시예 2:
15,19- 디플루오로 -8-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 - 2H,11H -12,16-( 아제노 )-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00033
중간체 2.1의 제조:
3-{3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }프로판-1-올
Figure 112016108955841-pct00034
3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로페놀 (중간체 1.2 참조)로부터 중간체 1.3에 대한 제조 프로토콜에 기재된 바와 유사한 조건 하에서 에틸 4-브로모부타노에이트 대신에 3-브로모프로판-1-올을 사용하여 중간체 2.1을 생성하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.72 (1H), 7.54 (1H), 7.13 (1H), 4.08 (2H), 3.85 (2H), 3.78 (2H), 2.03 (2H), 1.98 (3H).
중간체 2.2의 제조:
2- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4- 플루오로 -2-(3-{3-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }프로폭시)페닐]피리미딘
Figure 112016108955841-pct00035
THF (1.6 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.41 ㎖; 2.06 mmol)의 용액을 THF (8.1 ㎖) 중의 3-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}프로판-1-올 (484 ㎎; 1.88 mmol), 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로페놀 (500 ㎎; 2.06 mmol; 중간체 1.6 참조) 및 트리페닐포스핀 (541 ㎎; 2.06 mmol)의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 150 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 30%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (570 ㎎; 1.18 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.50 (1H), 7.81 (1H), 7.63 (1H), 7.54 (1H), 7.21 (1H), 6.85 (1H), 6.80 (1H), 4.26 (2H), 4.17 (2H), 3.72 (2H), 2.29 (2H), 2.04 (3H).
중간체 2.3의 제조:
3-{3-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오로펜옥시 ] 프로폭시 }-5-[(메틸술파닐)메틸]아닐린
Figure 112016108955841-pct00036
염화티타늄 (III) 용액 (약 10% 염산 중의 약 15%, 8.2 ㎖; 머크 슈하르트 오하게)을 THF (17 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-(3-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}프로폭시)페닐]피리미딘 (570 ㎎; 1.18 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 배치를 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 염화티타늄 (III) 용액 (2.0 ㎖)을 첨가하고, 배치를 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 1:1로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (552 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.46 (1H), 7.54 (1H), 6.81 (2H), 6.28 (2H), 6.10 (1H), 4.23 (2H), 4.02 (2H), 3.56 (2H), 2.20 (2H), 2.03 (3H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (91 ㎖) 및 NMP (11 ㎖) 중의 3-{3-[2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로펜옥시]프로폭시}-5-[(메틸술파닐)메틸]아닐린 (549 ㎎; 1.22 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (100 ㎎; 0.12 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (58 ㎎; 0.12 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (1,289 ㎎; 6.07 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10% 내지 65%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (304 ㎎; 0.73 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.72 (1H), 8.40 (1H), 7.62 (1H), 7.25 (1H), 6.81 (2H), 6.51 (1H), 6.44 (1H), 4.37 (2H), 4.14 (2H), 3.62 (2H), 2.34 (2H), 2.04 (3H).
실시예 3:
15,19- 디플루오로 -8-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00037
중간체 3.1의 제조:
(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)메탄올
Figure 112016108955841-pct00038
THF (300 ㎖) 중의 2,6-디클로로이소니코틴산 (10.0 g, 52.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중의 술판디일디메탄-보란 (1:1) (16.0 g, 210.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응하도록 하였다. 그 후, MeOH (22 ㎖)를 빙조로 냉각시키면서 교반된 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 수산화나트륨 수용액 (1N, 100 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 7:1 내지 3:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (8.3 g; 46.6 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.25 (2H); 4.72 (2H); 2.24 (1H).
중간체 3.2의 제조:
(2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 메탄술포네이트
Figure 112016108955841-pct00039
(2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (1.0 g; 5.62 mmol)을 DCM (20 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸 아민 (1.0 g; 9.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.9 g, 7.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화수소 수용액 (1N)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 3으로 조절한 후, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 미정제 생성물 (1.4 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 3.3의 제조:
2,6- 디클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘
Figure 112016108955841-pct00040
(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (1.40 g; 5.47 mmol)를 THF (20 ㎖) 중에 용해시키고, 소듐 티오메톡시드 및 수산화나트륨 (wt 1/1, 0.70 g, 5 mmol, 샹하이 데모 메디칼 테크 컴파니, 리미티드(Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd) 공급)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 6:1 내지 3:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (0.54 g; 2.60 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.18 (2H), 3.55 (2H), 1.98 (3H).
중간체 3.4의 제조:
3-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 )프로판-1-올
Figure 112016108955841-pct00041
THF (10 ㎖) 중의 1,3-프로판디올 (660 ㎎; 8.68 mmol)의 용액에 나트륨 (33 ㎎; 1.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 2,6-디클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘 (300 ㎎, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 2:1)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (180 ㎎; 0.72 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 6.86 (1H), 6.56 (1H), 4.42 (2H), 3.71 (2H), 3.50 (2H), 3.27 (1H), 1.96 (5H).
중간체 3.5의 제조:
2- 클로로 -5- 플루오로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘
Figure 112016108955841-pct00042
1,2-디메톡시에탄 (10.0 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (1,000 ㎎; 3.88 mmol; 에이피에이씨 파마슈티칼, 엘엘씨(APAC Pharmaceutical, LLC)), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (660 ㎎; 3.88 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (449 ㎎; 0.38 mmol) 및 탄산칼륨의 2 M 용액 (5.8 ㎖)을 갖는 배치를 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 배치를 아르곤 대기 하에서 4 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 배치를 에틸 아세테이트 및 THF로 희석하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (947 ㎎; 3.70 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.27 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
중간체 3.6의 제조:
5- 플루오로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2- 아민
Figure 112016108955841-pct00043
THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1M; 20.5 ㎖; 20.53 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.)을 THF (16.3 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘 (2.50 g; 9.78 mmol; 중간체 1.1 참조), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.18 g; 0.20 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.19 g; 0.39 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.)의 혼합물에 아르곤 대기 하에서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 교반 하에서 서서히 가온시키고, 고체 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 60%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (2.04 g; 8.64 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.95 (1H), 7.20 (1H), 6.72 (2H), 6.46 (1H), 4.33 (2H), 3.61 (3H).
중간체 3.7의 제조:
2-(2-아미노-5- 플루오로피리딘 -4-일)-5- 플루오로페놀
Figure 112016108955841-pct00044
DCM 중의 삼브로민화붕소의 용액 (1M; 47.1 ㎖; 47.1 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.)을 DCM (205 ㎖) 중의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-아민 (2.00 g; 8.47 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 교반 하에서 0℃에서 조심스럽게 희석하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (1.92 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10.21 (1H), 7.84 (1H), 7.19 (1H), 6.71 (2H), 6.39 (1H), 5.80 (2H).
중간체 3.8의 제조:
4-{2-[3-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 ) 프로폭시 ]-4- 플루오로페닐 }-5-플루오로피리딘-2-아민
Figure 112016108955841-pct00045
THF (6.8 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.70 ㎖; 8.64 mmol)의 용액을 THF (34.0 ㎖) 중의 3-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-올 (1.96 g; 7.89 mmol, 중간체 3.4 참조), 2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-플루오로페놀 (1.92 g; 8.64 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.27 g; 8.64 mmol)의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (1.04 g; 3.94 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.78 ㎖; 3.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.78 ㎖; 3.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 추가의 트리페닐포스핀 (2.07 g; 7.89 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.55 ㎖; 7.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 75%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (2.37 g; 5.24 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.98 (1H), 7.25 (1H), 6.92 (1H), 6.76 (2H), 6.59 (1H), 6.51 (1H), 4.41 (4H), 4.16 (2H), 3.56 (2H), 2.21 (2H), 2.04 (3H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (50 ㎖) 및 NMP (6 ㎖) 중의 4-{2-[3-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)프로폭시]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-아민 (300 ㎎; 0.66 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (55 ㎎; 0.07 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (32 ㎎; 0.07 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (705 ㎎; 3.32 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 150 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 DCM 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (192 ㎎; 0.46 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (1H), 8.18 (1H), 7.63 (1H), 7.11 (1H), 6.79 (1H), 6.72 (1H), 6.23 (2H), 4.63 (2H), 4.07 (2H), 3.55 (2H), 2.29 (2H), 2.06 (3H).
실시예 4:
( rac )-15,19- 디플루오로 -8-[( 메틸술피닐 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00046
염화철 (III) (2 ㎎; 0.01 mmol)을 아세토니트릴 (11.3 ㎖) 중의 15,19-디플루오로-8-[(메틸술파닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (192 ㎎; 0.46 mmol; 실시예 3 참조)의 혼합물에 첨가하고, 배치를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 과아이오딘산 (112 ㎎; 0.49 mmol)을 교반 하에서 한번에 첨가하였다. 10 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 빙수 (14.0 ㎖) 중의 티오황산나트륨 오수화물 (642 ㎎; 2.59 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 배치를 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF로 2회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 DCM/에탄올 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (173 ㎎)을 약 65%의 순도 (HNMR 분석)로 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.76 (1H), 8.20 (1H), 7.62 (1H), 7.21 (1H), 6.79 (1H), 6.70 (1H), 6.18 (2H), 4.63 (2H), 4.07 (2H), 3.91 (1H), 3.81 (1H), 2.58 (3H), 2.28 (2H).
반응은 440 ㎎의 15,19-디플루오로-8-[(메틸술파닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신을 사용하여 반복하였다. 워크업 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 DCM/에탄올 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물을 2개의 배치로 얻었다: 92% 순도의 195 ㎎ 및 97% 순도의 88 ㎎. 후자는 생물학적 테스트에 사용하였다.
실시예 5:
( rac )-15,19- 디플루오로 -8-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 -2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00047
진한 황산 (0.13 ㎖)을 클로로포름 (0.40 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(메틸술피닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (102 ㎎; 0.24 mmol; 실시예 4 참조) 및 소듐 아지드 (31 ㎎; 0.47 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 24 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 냉각 후, 추가의 소듐 아지드 (61 ㎎; 0.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 16 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 추가의 클로로포름 (0.2 ㎖) 및 소듐 아지드 (61 ㎎; 0.95 mmol)를 첨가한 후, 추가의 진한 황산 (0.10 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 빙조로 냉각하면서 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 교반 하에서 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 및 THF로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (26 ㎎; 0.06 mmol)을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00048
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9.70 (1H), 8.69 (1H), 8.31 (1H), 7.58 (1H), 7.07 (1H), 6.89 (1H), 6.59 (1H), 6.26 (1H), 4.51 (2H), 4.28 (2H), 4.12 (2H), 3.72 (1H), 2.88 (3H), 2.11 (2H).
실시예 6 및 7:
15,19- 디플루오로 -8-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신의 거울상이성질체
Figure 112016108955841-pct00049
(rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (20 ㎎; 실시예 5 참조)을 단일의 거울상이성질체로 정제용 키랄 HPLC에 의하여 분리하였다.
Figure 112016108955841-pct00050
실시예 6: 15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신; 거울상이성질체 1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9.70 (1H), 8.69 (1H), 8.31 (1H), 7.58 (1H), 7.07 (1H), 6.89 (1H), 6.59 (1H), 6.26 (1H), 4.51 (2H), 4.28 (2H), 4.12 (2H), 3.72 (1H), 2.88 (3H), 2.11 (2H).
실시예 7: 15 ,19- 디플루오로 -8-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 -2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신; 거울상이성질체 2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9.70 (1H), 8.69 (1H), 8.31 (1H), 7.58 (1H), 7.07 (1H), 6.89 (1H), 6.59 (1H), 6.26 (1H), 4.51 (2H), 4.28 (2H), 4.12 (2H), 3.72 (1H), 2.88 (3H), 2.11 (2H).
실시예 8:
15,19- 디플루오로 -8-[( 메틸술포닐 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00051
메타-클로로퍼옥시벤조산 (77%; 59 ㎎; 0.27 mmol)을 DCM (2.9 ㎖) 중의 15,19-디플루오로-8-[(메틸술파닐)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (50 ㎎; 0.12 mmol; 실시예 3 참조)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 150 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (18 ㎎; 0.04 mmol)을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00052
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (1H), 8.18 (1H), 7.76 (1H), 7.64 (1H), 6.80 (1H), 6.73 (1H), 6.38 (1H), 6.34 (1H), 4.63 (2H), 4.15 (2H), 4.09 (2H), 2.89 (3H), 2.29 (2H).
실시예 9:
14,18- 디플루오로 -7-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-2,3- 디히드로 -10H-9,5-( 아제노 )-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신
Figure 112016108955841-pct00053
중간체 9.1의 제조:
2-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 )에탄올
Figure 112016108955841-pct00054
중간체 8.1은 2,6-디클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘 (중간체 3.3 참조)으로부터 중간체 3.4에 대한 제조 프로토콜에 기재된 바와 유사한 조건 하에서 에틸렌 글리콜을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 6.94 (1H), 6.66 (1H), 4.46 (2H), 3.96 (2H), 3.56 (2H), 2.54 (1H), 2.03 (3H).
중간체 9.2의 제조:
4-{2-[2-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 ) 에톡시 ]-4- 플루오로페닐 }-5-플루오로피리딘-2-아민
Figure 112016108955841-pct00055
THF (3.5 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.87 ㎖; 4.50 mmol)의 용액을 THF (17.7 ㎖) 중의 2-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)에탄올 (0.96 g; 4.11 mmol), 2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-플루오로페놀 (1.00 g; 4.50 mmol; 중간체 3.7 참조) 및 트리페닐포스핀 (1.18 g; 4.50 mmol)의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (0.54 g; 2.06 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.41 ㎖; 1.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 15% 내지 65%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (1.00 g; 2.28 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.89 (1H), 7.26 (1H), 6.94 (1H), 6.80 (2H), 6.61 (1H), 6.57 (1H), 4.61 (2H), 4.34 (2H), 3.57 (2H), 2.04 (3H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (85 ㎖) 및 NMP (10 ㎖) 중의 4-{2-[2-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)에톡시]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-아민 (500 ㎎; 1.14 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (94 ㎎; 0.11 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (54 ㎎; 0.11 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (1,212 ㎎; 5.71 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 DCM 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 여전히 몇몇 불순물을 함유하는 목적 생성물 (445 ㎎; 1.11 mmol)을 얻었다.
생물학적 테스트를 위하여 50 ㎎의 상기 물질을 정제용 HPLC에 의하여 추가로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00056
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.36 (1H), 8.10 (1H), 7.74 (1H), 7.68 (1H), 6.82 (1H), 6.74 (1H), 6.41 (1H), 6.36 (1H), 4.73 (2H), 4.32 (2H), 3.57 (2H), 2.07 (3H).
실시예 10:
( rac )-14,18- 디플루오로 -7-[( 메틸술피닐 ) 메틸 ]-2,3- 디히드로 -10H-9,5-( 아제노 )-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신
Figure 112016108955841-pct00057
염화철 (III) (3 ㎎; 0.02 mmol)을 아세토니트릴 (15.2 ㎖) 중의 14,18-디플루오로-7-[(메틸술파닐)메틸]-2,3-디히드로-10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신 (250 ㎎; 0.62 mmol; 실시예 9 참조)의 혼합물에 첨가하고, 배치를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 과아이오딘산 (151 ㎎; 0.66 mmol)을 교반 하에서 한번에 첨가하였다. 90 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 빙수 (18.4 ㎖) 중의 티오황산나트륨 오수화물 (865 ㎎; 3.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 배치를 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF로 2회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 DCM/에탄올 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (141 ㎎; 0.34 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.29 (1H), 8.13 (1H), 7.66 (2H), 6.81 (1H), 6.73 (1H), 6.35 (1H), 6.31 (1H), 4.72 (2H), 4.41 (2H), 3,88 (2H), 2.59 (3H).
실시예 11:
( rac )-14,18- 디플루오로 -7-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-2,3- 디히드로 -10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신
Figure 112016108955841-pct00058
진한 황산 (0.13 ㎖)을 클로로포름 (0.41 ㎖) 중의 (rac)-14,18-디플루오로-7-[(메틸술피닐)메틸]-2,3-디히드로-10H-9,5-(아제노)-11,15-(메테노)-1,4,10,12-벤조디옥사디아자시클로헵타데신 (100 ㎎; 0.24 mmol; 실시예 10 참조) 및 소듐 아지드 (31 ㎎; 0.47 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 5.5 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 냉각 후, 추가의 소듐 아지드 (31 ㎎; 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 16 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 빙조로 냉각하면서 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 교반 하에서 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 및 THF로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (24 ㎎; 0.06 mmol)을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00059
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9.74 (1H), 8.24 (1H), 8.13 (1H), 7.63 (1H), 7.12 (1H), 6.94 (1H), 6.51 (1H), 6.36 (1H), 4.59 (2H), 4.36 (2H), 4.31 (2H), 3.75 (1H), 2.87 (3H).
실시예 12:
16,20- 디플루오로 -9-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -12H-11,7-( 아제노 )-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신
Figure 112016108955841-pct00060
중간체 12.1의 제조:
4-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 )부탄-1-올)
Figure 112016108955841-pct00061
중간체 11.1은 2,6-디클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘 (중간체 3.3 참조)으로부터 중간체 3.4를 위한 제조 프로토콜에 기재된 바와 유사한 조건 하에서 부탄-1,4-디올을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3, 300K) δ = 6.90 (1H), 6.59 (1H), 4.34 (2H), 3.74 (2H), 3.55 (2H), 2.03 (3H), 1.88 (2H), 1.74 (2H), 1.61 (1H).
중간체 12.2의 제조:
4-{2-[4-({6- 클로로 -4-[( 메틸술파닐 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 ) 부톡시 ]-4- 플루오로페닐 }-5-플루오로피리딘-2-아민
Figure 112016108955841-pct00062
THF (3.5 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.89 ㎖; 4.50 mmol)의 용액을 THF (17.7 ㎖) 중의 4-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-올 (1.08 g; 4.11 mmol), 2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-플루오로페놀 (1.00 g; 4.50 mmol; 중간체 3.7 참조) 및 트리페닐포스핀 (1.18 g; 4.50 mmol)의 혼합물에 적가하고, 배치를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (0.54 g; 2.06 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.41 ㎖; 1.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 60%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (1.87 g; 4.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.94 (1H), 7.23 (1H), 6.90 (1H), 6.74 (2H), 6.57 (1H), 6.52 (1H), 4.53 (2H), 4.31 (2H), 4.05 (2H), 3.56 (2H), 2.03 (3H), 1.88 (4H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (160 ㎖) 및 NMP (20 ㎖) 중의 4-{2-[4-({6-클로로-4-[(메틸술파닐)메틸]피리딘-2-일}옥시)부톡시]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-아민 (1,000 ㎎; 2.15 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (177 ㎎; 0.22 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (102 ㎎; 0.22 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (2,278 ㎎; 10.73 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 DCM 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (732 ㎎; 1.70 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.36 (1H), 8.18 (1H), 7.51 (1H), 7.33 (1H), 6.79 (1H), 6.76 (1H), 6.25 (1H), 6.23 (1H), 4.42 (2H), 4.10 (2H), 3.54 (2H), 2.19 (2H), 2.05 (3H), 1.95 (2H).
실시예 13:
( rac )-16,20- 디플루오로 -9-[( 메틸술피닐 ) 메틸 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신
Figure 112016108955841-pct00063
염화철 (III) (3 ㎎; 0.02 mmol)을 아세토니트릴 (14.2 ㎖) 중의 16,20-디플루오로-9-[(메틸술파닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신 (250 ㎎; 0.58 mmol; 실시예 12 참조)의 혼합물에 첨가하고, 배치를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 과아이오딘산 (142 ㎎; 0.62 mmol)을 교반 하에서 한번에 첨가하였다. 0℃에서 4 시간 후, 혼합물을 빙수 (17.2 ㎖) 중의 티오황산나트륨 오수화물 (809 ㎎; 3.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 배치를 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF로 2회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 DCM/에탄올 35%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (204 ㎎; 0.46 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.35 (1H), 8.19 (1H), 7.62 (1H), 7.33 (1H), 6.78 (1H), 6.75 (1H), 6.22 (1H), 6.19 (1H), 4.43 (2H), 4.10 (2H), 3.90 (1H), 3.80 (1H), 2.56 (3H), 2.18 (2H), 1.95 (2H).
실시예 14:
( rac )-16,20- 디플루오로 -9-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신
Figure 112016108955841-pct00064
진한 황산 (0.12 ㎖)을 클로로포름 (0.38 ㎖) 중의 (rac)-16,20-디플루오로-9-[(메틸술피닐)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-12H-11,7-(아제노)-13,17-(메테노)-1,6,12,14-벤조디옥사디아자시클로노나데신 (100 ㎎; 0.22 mmol; 실시예 13 참조) 및 소듐 아지드 (29 ㎎; 0.45 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 6 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 냉각 후, 추가의 소듐 아지드 (29 ㎎; 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 16 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 빙조로 냉각하면서 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 교반 하에서 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 및 THF로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (10 ㎎; 0.02 mmol)을 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00065
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): δ [ppm] = 9.73 (1H), 8.33 (1H), 8.18 (1H), 7.34 (1H), 7.12 (1H), 6.87 (1H), 6.54 (1H), 6.25 (1H), 4.33 (2H), 4.27 (2H), 4.13 (2H), 3.74 (1H), 2.87 (3H), 2.01 (2H), 1.84 (2H).
실시예 15:
( rac )-15,19- 디플루오로 -8-[(S- 메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-3,4- 디히드로 -2H,11H-12,16-(아제노)-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00066
중간체 15.1의 제조:
( rac )-2- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4- 플루오로 -2-(3-{3-[( 메틸술피닐 ) 메틸 ]-5- 니트로펜옥시 }프로폭시)페닐]피리미딘
Figure 112016108955841-pct00067
염화철 (III) (6 ㎎; 0.04 mmol)을 아세토니트릴 (33 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-(3-{3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로펜옥시}프로폭시)페닐]피리미딘 (650 ㎎; 1.35 mmol; 중간체 2.2 참조)의 혼합물에 첨가하고, 배치를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 과아이오딘산 (329 ㎎; 1.44 mmol)을 교반 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 추가의 50 분 동안 실온에서 교반한 후, 빙수 (40 ㎖) 중의 티오황산나트륨 오수화물 (1,874 ㎎; 7.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 배치를 고체 염화나트륨으로 포화시키고, THF로 2회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (673 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.54 (1H), 7.78 (1H), 7.75 (1H), 7.54 (1H), 7.22 (1H), 6.85 (1H), 6.79 (1H), 4.26 (2H), 4.18 (2H), 4.06 (1H), 3.94 (1H), 2.56 (3H), 2.29 (2H).
중간체 15.2의 제조:
( rac )-N-[(3-{3-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오로펜옥시 ]프로폭시}-5-니트로벤질)(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00068
DCM (10.0 ㎖) 중의 미정제 (rac)-2-클로로-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-(3-{3-[(메틸술피닐)메틸]-5-니트로펜옥시}프로폭시)페닐]피리미딘 (670 ㎎; 1.35 mmol), 트리플루오로아세트아미드 (304 ㎎; 2.69 mmol), 산화마그네슘 (217 ㎎; 5.38 mmol) 및 아세트산로듐 (II) 이량체 (15 ㎎; 0.03 mmol)의 현탁액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (650 ㎎; 2.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 배치를 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (997 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 15.3의 제조:
( rac )-N-[(3-아미노-5-{3-[2-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- 플루오로펜옥시 ]프로폭시}벤질)(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00069
염화티타늄 (III) 용액 (약 10% 염산 중의 약 15%, 11.3 ㎖; 머크 슈하르트 오하게)을 THF (24 ㎖) 중의 미정제 (rac)-N-[(3-{3-[2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로펜옥시]프로폭시}-5-니트로벤질)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (997 ㎎)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 배치를 3 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조절하였다. 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 1:1로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (368 ㎎; 0.64 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.48 (1H), 7.53 (1H), 6.84 (1H), 6.78 (1H), 6.30 (2H), 6.24 (1H), 4.64 (1H), 4.58 (1H), 4.22 (2H), 4.02 (2H), 3.84 (2H), 3.15 (3H), 2.21 (2H).
최종 생성물의 제조:
톨루엔 (47.3 ㎖) 및 NMP (5.8 ㎖) 중의 (rac)-N-[(3-아미노-5-{3-[2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-플루오로펜옥시]프로폭시}벤질)(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (366 ㎎; 0.63 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (52 ㎎; 0.06 mmol; 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (30 ㎎; 0.06 mmol; 알드리치 케미칼 컴파니 인크.) 및 인산칼륨 (671 ㎎; 3.16 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 110℃에서 밀폐된 용기내에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 배치를 THF 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하였다. 물 (10 ㎖), MeOH (10 ㎖) 및 탄산칼륨 (500 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 유기 층을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 목적 생성물 (65 ㎎; 0.25 mmol) 및 (rac)-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-12,16-(아제노)-10,6-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (50 ㎎; 0.09 mmol; 실시예 16)를 얻었다.
Figure 112016108955841-pct00070
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9.81 (1H), 8.72 (1H), 8.67 (1H), 7.61 (1H), 7.20 (1H), 6.92 (1H), 6.75 (1H), 6.49 (1H), 4.21 (6H), 3.52 (1H), 2.82 (3H), 2.15 (2H).
실시예 16:
( rac )-N-[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -12,16-( 아제노 )-10,6-( 메 테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00071
실시예 16을 형성하고, 실시예 15의 제조 중에 부산물로서 단리시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 9.95 (1H), 8.80 (1H), 8.68 (1H), 7.61 (1H), 7.21 (1H), 6.91 (1H), 6.79 (1H), 6.51 (1H), 4.94 (2H), 4.21 (4H), 3.43 (3H), 2.14 (2H).
실시예 17:
( rac )-1-[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메테노 )-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-3-에틸우레아
Figure 112016108955841-pct00072
아르곤 대기 하에서 DMF (0.55 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (15 ㎎, 0.034 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 트리에틸아민 (4.69 ㎕, 0.034 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (2.71 ㎕, 0.034 mmol, 98% 순도)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하고, 목적 화합물 (13 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 2 H), 4.44 - 4.58 (m, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.12 (br. s., 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
실시예 18:
( rac )-N-[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메테노 )-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]아세트아미드
Figure 112016108955841-pct00073
DCM (2 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (27 ㎎, 0.06 mmol; 실시예 5 참조)의 냉각된 용액에 트리에틸아민 (0.021 ㎖, 0.151 mmol) 및 아세틸클로라이드 (5 ㎕, 0.067 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 정제하여 목적 화합물 (3.2 ㎎, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H).
실시예 19:
( rac )-8-[( N,S - 디메틸술폰이미도일 ) 메틸 ]-15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 -2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00074
아르곤 대기 하에서 포타슘 tert-부톡시드 (10.1 ㎎, 0.09 mmol)를 실온에서 무수 THF (0.5 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (20 ㎎, 0.045 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (3.35 ㎕, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (2.7 ㎎, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.86 - 4.95 (m, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 4.10 - 4.16 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.10 (d, 2 H).
실시예 20:
( rac )-에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00075
피리딘 (0.5 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (15 ㎎, 0.034 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (4.5 ㎕, 0.047 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (11.5 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.59 (ddd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.73 - 4.81 (m, 2 H), 4.49 - 4.56 (m, 2 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H).
실시예 21:
( rac )- 2-클로로에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00076
피리딘 (0.84 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (25 ㎎, 0.056 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (7.5 ㎕, 0.078 mmol; CAS-RN 627-11-2)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 불완전 전환으로 인하여 더 많은 에틸 클로로포르메이트 (5 ㎕, 0.056 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (23 ㎎, 0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.77 - 4.85 (m, 2 H), 4.49 - 4.56 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 2 H), 4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 22:
( rac )-N-[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메테노 )-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]메탄술폰아미드
Figure 112016108955841-pct00077
DCM (0.55 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (10 ㎎, 0.018 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 DMAP (0.22 ㎎, 0.002 mmol) 및 트리에틸아민 (2.98 ㎕, 0.021 mmol)을 실온에서 첨가한 후, DCM (0.2 ㎖) 중의 메실 클로라이드의 용액 (1.66 ㎕, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (4.1 ㎎, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.84 (br. s, 2 H), 4.47 - 4.60 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 23:
( rac )- 2-아미노-N- [{[15, 19-디플루오로-3 , 4-디히드로-2H,11H- 10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]에탄술폰아미드
Figure 112016108955841-pct00078
중간체 23.1의 제조:
( rac )-N-[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메 테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄술폰아미드
Figure 112016108955841-pct00079
아르곤 대기 하에서 DCM (0.71 ㎖) 중의 (rac)-15,19-디플루오로-8-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (25 ㎎, 0.056 mmol; 실시예 5 참조)의 용액에 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄술포닐 클로라이드 (18.39 ㎎, 0.067 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30 분 교반 후, 피리딘 (9 ㎕, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 불완전한 전환으로 인하여 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄술포닐 클로라이드의 추가 부분 (15.32 ㎎, 0.056 mmol)을 첨가하였다.
실온에서 7 시간 교반 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (20 ㎎, 0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 4 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.77 - 4.86 (m, 2 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H), 4.06 - 4.12 (m, 2 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H).
최종 생성물의 제조:
에탄올 (0.7 ㎖) 중의 (rac)-N-[{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄술폰아미드 (16 ㎎, 0.023 mmol)의 용액에 메틸아민 (43 ㎕, 0.351 mmol, 15 eq) (무수 에탄올 중에서 용액 33 중량%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 상기 온도에서 교반한 후, 불완전 전환으로 인하여 더 많은 메틸아민 용액 (30 ㎕, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하고, 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하였다. 목적 화합물을 그의 TFA 염으로서 얻은 후 (실시예 24 참조), 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세정하였다. 상 분리후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유리 아민 (8.8 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.58 (ddd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.79 - 4.87 (m, 2 H), 4.47 - 4.57 (m, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.14 (t, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H).
실시예 24:
( rac )-2-{[{[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]술파모일}에탄아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure 112016108955841-pct00080
실시예 24는 실시예 23의 제조 중에 형성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.83 (br. s., 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.89 (br. s, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 4.10 - 4.16 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 25:
( rac )- 2-아미노에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00081
중간체 25.1의 제조:
(rac)-2-(1,3-디옥소- 1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 )에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ 6 -술파닐리덴]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00082
아르곤 대기 하에서 DMF (0.5 ㎖) 중의 (rac)-2-클로로에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]카르바메이트 (24 ㎎, 0.043 mmol; 실시예 21 참조)의 용액에 포타슘 프탈이미드 (8.84 ㎎, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 상기 온도에서 교반하였다. 냉각 후, 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (20 ㎎, 0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.76 - 7.95 (m, 4 H), 7.51 - 7.67 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.72 (br. s, 2 H), 4.48 - 4.55 (m, 2 H), 4.17 - 4.25 (m, 2 H), 4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H).
최종 생성물의 제조:
에탄올 (0.8 ㎖) 중의 (rac)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸 [{[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}(메틸)옥시도-λ6-술파닐리덴]카르바메이트 (18 ㎎, 0.027 mmol)의 용액에 메틸아민 (50 ㎕, 0.407 mmol, 15 eq) (무수 에탄올 중의 용액 33 중량%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 90 분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하였다. 목적 화합물을 그의 TFA 염으로서 얻은 후, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세정하였다. 상 분리후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유리 아민 (8 ㎎, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.71 - 4.88 (m, 2 H), 4.44 - 4.63 (m, 2 H), 4.09 - 4.17 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.75 (t, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H).
실시예 26:
2- ({[15, 19-디플루오로-3 , 4-디히드로-2H,11H- 10, 6-(아제노)-12 ,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)에탄아민
Figure 112016108955841-pct00083
중간체 26.1의 제조:
2, 6-디클로로-4-[ ( 에톡시메톡시 )메틸]피리딘
Figure 112016108955841-pct00084
DCE (25 ㎖) 중의 (2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (1g, 5.617 mmol; 중간체 3.1 참조, CAS-RN 101990-69-6) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.91 ㎖, 22.47 mmol)의 용액에 클로로메틸 에틸 에테르 (1.042 ㎖, 11.235 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 희석하였다. 상 분리후, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 화합물 (1.30 g, 5.34 mmol)을 임의의 추가의 정제 없이 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.56 (q, 2 H), 1.12 (t, 3 H).
중간체 26.2의 제조:
3-({6- 클로로 -4-[( 에톡시메톡시 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 )프로판-1-올
Figure 112016108955841-pct00085
THF (140 ㎖) 중의 수소화나트륨 (330 ㎎, 8.25 mmol, 오일 중의 60%)의 현택액에 THF (10 ㎖) 중의 1,3-프로판디올 (2.39 ㎖, 33.037 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 THF (10 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-[(에톡시메톡시)메틸]피리딘 (1.30 g, 5.34 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반한 후, 불완전한 전환으로 인하여 수소화나트륨 (330 ㎎, 8.25 mmol, 오일 중의 60%)의 추가의 부분을 실온에서 첨가하였다. 환류 하의 48 시간 교반 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (120 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상 분리후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 정제하여 목적 화합물 (1.154 g, 4.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 1.84 (quin, 2 H), 1.12 (t, 3 H).
중간체 26.3의 제조:
4-{2-[3-({6- 클로로 -4-[( 에톡시메톡시 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 옥시 ) 프로폭시 ]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-아민
Figure 112016108955841-pct00086
아르곤 대기 하에서 THF (3.9 ㎖) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.12 ㎖, 5.67 mmol)의 용액을 THF (19.5 ㎖) 중의 3-({6-클로로-4-[(에톡시메톡시)메틸]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-올 (1.25 g, 4.53 mmol), 2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-플루오로페놀 (1.103 g, 4.96 mmol; 중간체 3.7) 및 트리페닐포스핀 (1.486 g; 5.67 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 물/아세토니트릴의 혼합물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (1.88 g, 3.58 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (br. s., 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (td, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 3.55 (q, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 1.11 (t, 3 H).
중간체 26.4의 제조:
8-[( 에톡시메톡시 ) 메틸 ]-15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00087
아르곤 대기 하에서 톨루엔 (210 ㎖) 및 NMP (28 ㎖) 중의 4-{2-[3-({6-클로로-4-[(에톡시메톡시)메틸]피리딘-2-일}옥시)프로폭시]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-아민 (1.70 g, 3.542 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (223 ㎎, 0.283 mmol, 알드리치 케미칼 컴파니 인크. CAS-RN 1310584-14-5), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (135 ㎎, 0.283 mmol, 알드리치 케미칼 컴파니 인크. CAS-RN 564483-18-7) 및 인산칼륨 (3.76 g; 17.71 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (170 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올로 희석하고, 냉각시킨 후, 현탁액을 여과 제거하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 1.16 g (2.57 mmol)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.58 (q, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H).
중간체 26.5의 제조:
[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메테노 )-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메탄올
Figure 112016108955841-pct00088
MeOH (60 ㎖) 중의 8-[(에톡시메톡시)메틸]-15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (577 ㎎, 1.30 mmol)의 용액에 진한 37% HCl (1.087 ㎖, 13.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 상기 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 희석하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 단리된 고체를 고 진공 하에서 건조시켜 536 ㎎ (1.39 mmol)의 목적 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.25 - 8.39 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.49 (t, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H).
중간체 26.6의 제조:
[15, 19-디플루오로-3 , 4-디히드로-2H,11H- 10, 6-(아제노)-12 , 16-(메테노)- 1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸 메탄술포네이트
Figure 112016108955841-pct00089
THF (6.5 ㎖) 중의 [15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메탄올 (125 ㎎, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (109 ㎕, 0.78 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (30 ㎕, 0.39 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상 분리후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 133 ㎎ (0.29 mmol)의 목적 화합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 2 H).
중간체 26.7의 제조:
tert-부틸 [2-({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술파닐)에틸]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00090
에탄올 (1 ㎖) 중의 2-(Boc-아미노)에탄티올 (8 ㎕, 0.047 mmol, CAS-RN 67385-09-5)의 용액에 탄산세슘 (30.9 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 에탄올 (1 ㎖) 중의 [15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸 메탄술포네이트 (20 ㎎, 0.043 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (10 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.50 (t, 2 H), 4.12 (br. s., 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.11 (q, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H).
중간체 26.8의 제조:
tert-부틸 [2-({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)에틸]카르바메이트
Figure 112016108955841-pct00091
DCM (13 ㎖) 중의 tert-부틸 [2-({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술파닐)에틸]카르바메이트 (300 ㎎, 0.551 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (272 ㎎, 1.21 mmol, 77% max)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 상 분리후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 정제하여 목적 화합물 (132 ㎎, 0.23 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.52 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.24 (t, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H).
최종 생성물의 제조:
디옥산 (1.1 ㎖) 중의 tert-부틸 [2-({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)에틸]카르바메이트 (17 ㎎, 0.029 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl 4N 용액 (74 ㎕, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 4 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 HCl 염을 DCM 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 세정하였다. 상 분리후, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유리 아민 (11.4 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.14 (t, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H).
실시예 27:
({[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-( 메테노 )-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)아세트산
Figure 112016108955841-pct00092
중간체 27.1의 제조:
8-(클로로메틸)-15 , 19-디플루오로-3 , 4-디히드로-2H,11H- 10, 6-(아제노)-12 ,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신
Figure 112016108955841-pct00093
DCM (20 ㎖) 중의 [15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메탄올 [중간체 26.5 참조] (200 ㎎, 0.519 mmol)의 용액에 1 방울의 DMF 및 티오닐 클로라이드 (379 ㎕, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고온의 헥산으로 희석하고, 현탁액을 여과하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 140 ㎎ (0.3 mmol)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.85 - 6.97 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.51 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H).
중간체 27.2의 제조:
tert -부틸 ({[15,19- 디플루오로 -3,4- 디히드로 - 2H,11H -10,6-( 아제노 )-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술파닐)아세테이트
Figure 112016108955841-pct00094
DCE (10 ㎖) 중의 8-(클로로메틸)-15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신 (65 ㎎, 0.161 mmol) 및 tert-부틸 술파닐아세테이트 (83 ㎕, 0.177 mmol, 시판 중인 에나민(Enamine) 시판 CAS-RN 20291-99-0)의 용액에 N,N 디이소프로필에틸아민 (83 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 불완전 전환으로 인하여 tert-부틸 술파닐아세테이트 (83 ㎕, 0.177 mmol) 및 N,N 디이소프로필에틸아민 (83 ㎎, 0.64 mmol)의 추가의 부분을 첨가하였다. 24 시간 교반 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 직접 정제하여 목적 화합물 (54 ㎎, 0.11 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.50 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
중간체 27.3의 제조:
tert-부틸 ({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)아세테이트
Figure 112016108955841-pct00095
DCM (2.3 ㎖) 중의 tert-부틸 ({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술파닐)아세테이트 (48.8 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (46.7 ㎎, 0.208 mmol, 77% max)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 상 분리후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC [방법 1]에 의하여 정제하여 목적 화합물 (17 ㎎, 0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 4 H), 4.27 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
최종 생성물의 제조:
디옥산 (0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 ({[15,19-디플루오로-3,4-디히드로-2H,11H-10,6-(아제노)-12,16-(메테노)-1,5,11,13-벤조디옥사디아자시클로옥타데신-8-일]메틸}술포닐)아세테이트 (14 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl 4N 용액 (64 ㎕, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 물/아세토니트릴의 혼합물 (1 ㎖)로 희석하고, 생성된 혼합물을 정제용 HPLC [방법 2]에 의하여 직접 정제하였다. 목적 화합물 (4 ㎎, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.54 (br. s., 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.90 (td, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.52 (t, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H).
하기 표 1은 실시예 부문에 기재된 화합물에 대한 개요를 제공한다:
<표 1>
Figure 112016108955841-pct00096
Figure 112016108955841-pct00097
Figure 112016108955841-pct00098
Figure 112016108955841-pct00099
Figure 112016108955841-pct00100
Figure 112016108955841-pct00101
Figure 112016108955841-pct00102
Figure 112016108955841-pct00103
Figure 112016108955841-pct00104
결과:
표 2: 본 발명에 따른 화합물의 CDK9 및 CDK2에 대한 억제
IC50 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도) 값은 nM 단위로 나타내며, "n.t."는 화합물이 각각의 검정에서 테스트하지 않았다는 것을 의미한다.
①: 실시예 번호
②: CDK9: 물질 및 방법의 방법 1a. 하에 기재된 바와 같은 CDK9/CycT1 키나제 검정
③: CDK2: 물질 및 방법의 방법 2. 하에 기재된 바와 같은 CDK2/CycE 키나제 검정
④: CDK2에 대한 CDK9의 선택율: 물질 및 방법의 방법 1a. 및 2a.에 의한 IC50 (CDK2)/IC50 (CDK9)
⑤: 고 ATP CDK9: 물질 및 방법의 방법 1b. 하에 기재된 바와 같은 CDK9/CycT1 키나제 검정
⑥: 고 ATP CDK2: 물질 및 방법의 방법 2b. 하에 기재된 바와 같은 CDK2/CycE 키나제 검정
⑦: 고 ATP CDK2에 대한 고 ATP CDK9 선택율: 물질 및 방법의 방법 1b. 및 2b.에 의한 IC50 (고 ATP CDK2)/IC50 (고 ATP CDK9)
주목할만하게는, CDK9 검정에서, 물질 및 방법의 방법의 방법 1a. 및 1b.에서 상기 기재된 바와 같이, 해상력은 효소 농도에 의하여 제한되며, IC50에 대한 하한은 CDK9 고 ATP 검정에서 약 1-2 nM 및 CDK 저 ATP 검정에서 2-4 nM이다. 이러한 범위내의 IC50을 나타내는 화합물의 경우, CDK9에 대한 진정한 친화도 및 CDK2에 대한 CDK9에 대한 선택율은 훨씬 더 높을 수 있으며, 즉 이들 화합물의 경우 하기 표 2의 4열 및 7열의 선택율 인자 계산치는 최소값이며, 이들도 또한 더 높을 수 있다.
<표 2>
Figure 112016108955841-pct00105
Figure 112016108955841-pct00106
Figure 112016108955841-pct00107
Figure 112016108955841-pct00108
Figure 112016108955841-pct00109
Figure 112016108955841-pct00110
Figure 112016108955841-pct00111
Figure 112016108955841-pct00112
Figure 112016108955841-pct00113
표 3a 및 3b: 물질 및 방법의 방법 3. 하에 기재된 바와 같이 측정한, 본 발명에 따른 화합물에 의한 HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 및 MOLM-13 세포의 증식 억제. 모든 IC50 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도) 값은 nM 단위로 나타내며, "n.t."는 화합물이 각각의 검정에서 테스트하지 않았다는 것을 의미한다.
①: 실시예 번호
②: HeLa 세포 증식의 억제
③: HeLa-MaTu-ADR 세포 증식의 억제
④: NCI-H460 세포 증식의 억제
⑤: DU145 세포 증식의 억제
⑥: Caco-2 세포 증식의 억제
⑦: B16F10 세포 증식의 억제
⑧: A2780 세포 증식의 억제
⑨: MOLM-13 세포 증식의 억제
<표 3a> 세포주에 의하여 나타난 징후
Figure 112016108955841-pct00114
<표 3b> 증식의 억제
Figure 112016108955841-pct00115
Figure 112016108955841-pct00116
Figure 112016108955841-pct00117
Figure 112016108955841-pct00118
Figure 112016108955841-pct00119
Figure 112016108955841-pct00120
Figure 112016108955841-pct00121
Figure 112016108955841-pct00122
Figure 112016108955841-pct00123
표 4: 물질 및 방법의 방법 5. 하에 기재된 바와 같이 측정한, 본 발명에 따른 화합물의 Caco-2 투과
①: 실시예 번호
②: μM 단위로 나타낸 테스트 화합물의 농도
③: [㎚/s] 단위로 나타낸 Papp A-B (Mari)
④: [㎚/s] 단위로 나타낸 Papp B-A
⑤: 유출비 (Papp B-A/Papp A-B)
<표 4>
Figure 112016108955841-pct00124
Figure 112016108955841-pct00125
Figure 112016108955841-pct00126
표 5: 물질 및 방법에 기재된 바와 같이 방법 6. 및 방법 7.에 의하여 측정된 바와 같은 iv 투여후 래트에서의 래트 간세포에서의 안정성 및 t1/2
①: 실시예 번호
②: 래트 간세포에서의 안정성 데이타에 기초한 경구 생체이용율 최대치 (Fmax)
③ t1/2: 래트에 i.v. 볼루스 투여후 생체내 실험으로부터의 말단 반감기 (h)
<표 5>
Figure 112016108955841-pct00127
표 6: 물질 및 방법에 기재된 바와 같은 방법 8.에 의하여 측정한 바와 같은 평형 해리 상수 KD [1/s], 해리 속도 상수 koff [1/s] 및 표적 체류 시간 [min]
①: 실시예 번호
②: 평형 해리 상수 KD [1/s]
③: 해리 속도 상수 koff [1/s]
④: 표적 체류 시간 [min]
<표 6>
Figure 112016108955841-pct00128
Figure 112016108955841-pct00129
Figure 112016108955841-pct00130
Figure 112016108955841-pct00131
Figure 112016108955841-pct00132
5E-5 s-1 미만의 해리 속도 상수는 분해 불가하며, 본 검정은 <5E-5 s-1로서 보고한다.
본 발명에 따른 매크로시클릭 CDK9 억제제의 연장된 체류 시간은 CDK9 신호에 대한 지속된 억제 효과를 초래하며, 궁극적으로는 지속된 표적 관계 및 항-종양 효능에 기여하는 것으로 예상된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112021122568360-pct00133

    상기 식에서,
    A는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내고;
    X, Y는 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내고, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
    R1은 히드록시, -NH2, -C(=O)OH, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-을 나타내며;
    R2는 수소 원자, 플루오로 원자, 및 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 수소 원자, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R8은 할로겐, 히드록시, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬- 및 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
    X, Y가 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내고, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
    R1은 C1-C6-알킬-을 나타내며;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5가 수소 원자, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R8이 할로겐, 히드록시, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내며;
    X, Y가 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내고, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
    R1은 C1-C4-알킬-이고;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3이 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R4가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
    R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R8이 할로겐, 히드록시, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L이 C2-C4-알킬렌 기를 나타내고;
    X, Y가 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내고, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
    R1이 히드록시, -NH2, 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬-을 나타내며;
    R2가 수소 원자를 나타내고;
    R3이 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R4가 수소 원자를 나타내고;
    R5가 수소 원자, 시아노, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며,
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R8이 할로겐, 히드록시, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬- 및 플루오로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    L이 C3-C4-알킬렌 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L이 C3-C4-알킬렌 기를 나타내고;
    X, Y가 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내고, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내며;
    R1이 메틸- 기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내고;
    R3이 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R4가 수소 원자를 나타내고;
    R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 및 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내며;
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C2-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R3이 플루오로 원자를 나타내며,
    R4가 수소 원자를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 원자를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A가 -S(=O)2- 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L이 -CH2CH2CH2- 기를 나타내고;
    X, Y가 CH 또는 N을 나타내고, 단, X 및 Y 중 1개는 CH를 나타내며, X 및 Y 중 1개는 N을 나타내고;
    R1이 메틸- 기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내고;
    R3이 플루오로 원자를 나타내고;
    R4가 수소 원자를 나타내고;
    R5가 수소 원자, -C(=O)NR6R7, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, 및 메틸-로부터 선택된 기를 나타내며,
    R6이 에틸- 기를 나타내고;
    R7이 수소 원자를 나타내고;
    R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112021122568360-pct00141

    Figure 112021122568360-pct00142

    Figure 112021122568360-pct00143

    Figure 112021122568360-pct00144

    Figure 112021122568360-pct00145

    Figure 112021122568360-pct00146
    Figure 112021122568360-pct00147

    Figure 112021122568360-pct00148
    ;
    인 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
  12. 자궁경부암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 결장직장암, 흑색종, 난소암, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 골육종, 또는 림프종의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 자궁경부암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 결장직장암, 흑색종, 난소암, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 골육종, 또는 림프종의 치료 또는 예방을 위한, 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조합물.
  14. 폐 암종, 전립선 암종, 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병의 치료 또는 예방을 위한, 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조합물.
  15. 자궁경부암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 결장직장암, 흑색종, 난소암, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 골육종, 또는 림프종의 치료 또는 예방을 위한, 불활성, 비독성, 제약상 적합한 아주반트와 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  16. 폐 암종, 전립선 암종, 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 흑색종, 난소 암종 또는 백혈병의 치료 또는 예방을 위한, 불활성, 비독성, 제약상 적합한 아주반트와 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
    <화학식 7>
    Figure 112021122568360-pct00134

    상기 식에서,
    L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내고;
    R1이 히드록시, -NH2, -C(=O)OH, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-을 나타내고;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 및 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다.
  18. 하기 화학식 26의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
    <화학식 26>
    Figure 112021122568360-pct00135

    상기 식에서,
    A는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내고;
    R1이 히드록시, -NH2, -C(=O)OH, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-을 나타내고;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 및 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 수소 원자, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R8은 할로겐, 히드록시, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬- 및 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.
  19. 하기 화학식 7의 화합물을, 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 사용하여, 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염의 존재 하에 C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물 중에서 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응으로 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻으며,
    생성된 화합물을 해당 (i) 용매 또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시킬 수 있는 것인,
    하기 화학식 8의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 7>
    Figure 112021122568360-pct00136

    <화학식 8>
    Figure 112021122568360-pct00149

    상기 식에서,
    L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내고;
    R1이 히드록시, -NH2, -C(=O)OH, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-을 나타내고;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자, 및 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다.
  20. 하기 화학식 26의 화합물을, 촉매 및 리간드로서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 사용하여, 염기로서의 알칼리 탄산염 또는 알칼리 인산염의 존재 하에 C1-C3-알킬벤젠 및 카르복스아미드계 용매의 혼합물 중에서 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링 반응으로 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 얻으며,
    생성된 화합물을 해당 (i) 용매 또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시킬 수 있는 것인,
    하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 26>
    Figure 112021122568360-pct00138

    <화학식 Ia>
    Figure 112021122568360-pct00150

    상기 식에서,
    A는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -S(=O)(=NR5)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
    L은 C2-C6-알킬렌 기를 나타내고;
    R1이 히드록시, -NH2, -C(=O)OH, 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬-을 나타내고;
    R2가 수소 원자, 플루오로 원자 및 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 및 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 수소 원자, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -S(=O)2R8, -C(=O)NR6R7, 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 및 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
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