EA032541B1 - Макроциклические соединения - Google Patents

Макроциклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA032541B1
EA032541B1 EA201692034A EA201692034A EA032541B1 EA 032541 B1 EA032541 B1 EA 032541B1 EA 201692034 A EA201692034 A EA 201692034A EA 201692034 A EA201692034 A EA 201692034A EA 032541 B1 EA032541 B1 EA 032541B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
compounds
hydrogen atom
Prior art date
Application number
EA201692034A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692034A1 (ru
Inventor
Ульрих Люккинг
Пьерр Васнер
Арне Шольц
Филип Линау
Герхард Зимайстер
Кристиан Штегманн
Ульф Бёмер
Куньзэн Чжэн
Пин Гао
Ган Чэнь
Цзяцзунь Си
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52824234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032541(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201692034A1 publication Critical patent/EA201692034A1/ru
Publication of EA032541B1 publication Critical patent/EA032541B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение касается новых макроциклических соединений общей формулы (I)описанных и определенных в этом документе, и способов их получения, применения в лечении и/или профилактике расстройств, в частности гиперпролиферативных расстройств, и/или вирусных инфекционных болезней, и/или сердечно-сосудистых болезней. Изобретение также касается промежуточных соединений, пригодных для получения указанных соединений общей формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
- 5 032541
(I) где А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -δ(=Ο)2-, -8(=0)(=ΝΒ5)-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (1) одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С4циклоалкила, гидрокси-С1-С3-алкила, -(СН2^К6К7, и/или (й) одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой, или где один атом углерода указанной С2-С6-алкиленовой группы образует трех- или четырехчленное кольцо вместе с двухвалентной группой, к которой он присоединен, при этом указанная двухвалентная группа выбрана из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН20СН2-;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, С3-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С3-С7циклоалкила-, гетероциклила-, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкила- и гетероарил-С1-С3-алкила-, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С6-алкила-, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С3-фторалкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ^метил^-ацетиламиногруппы, циклических аминов, -0Р(=0)(0Н)2, -С(=0)0Н, ^=Ο)ΝΗ2;
К2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы;
К3, К4 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкокси-группы, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=0)К8, -С(=0)0К8, -8(=0)2К8, -С(=0^К6К7, С1-С6-алкила-, С3-С7-циклоалкила-, гетероциклила-, фенила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΙΚ алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ^метил^-ацетиламиногруппы, циклических аминов, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3фторалкоксигруппы;
К6, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкила, С3С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила и гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΙΚ алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ^метил^-ацетиламиногруппы-, циклических аминов, галоген-С1-С3алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы, или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, галоген-С1-С3-алкила-, С3-С7-циклоалкила-, гетероциклила, фенила, бензила и гетероарила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΙΚ алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, №метил-№ацетиламиногруппы, циклических аминов, галоген-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкоксигруппы, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
Соединения согласно изобретению являются соединениями формулы (I) и их солями, сольватами и сольватами солей, соединениями приведенной далее формулы, которые охватываются формулой (I) и их солями, сольватами и сольватами солей, а также соединениями, которые охватываются формулой (I) и далее упоминаются как примеры осуществления, а также их солями, сольватами и сольватами солей, там, где соединения, которые охватываются формулой (I) и упоминаются далее, еще не являются солями, сольватами и сольватами солей.
- 6 032541
Соединения согласно изобретению могут в зависимости от своей структуры существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Таким образом, изобретение относится к энантиомерам или диастереомерам и соответствующим их смесям. Стереоизомерно чистые компоненты могут быть изолированы из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известными способами.
Если соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, как свободное основание, или свободная кислота, или цвиттер-ион, или могут существовать в форме соли. Указанная соль может быть любой солью, органическим либо неорганическим аддуктом, в частности любым физиологически приемлемым органическим или неорганическим аддуктом, обычно используемым в фармацевтике.
Соли, являющиеся предпочтительными для целей настоящего изобретения, являются физиологически приемлемыми солями соединений согласно изобретению. Однако также охватываются соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтического применения, но могут быть использованы, к примеру, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.
Термин физиологически приемлемая соль относится к сравнительно нетоксичным, неорганическим или органическим солям-аддуктам соединений согласно настоящему изобретению, например, см. 8. М. Вегде, и др.. Рйагтасеийса1 8а11з, 1. Рйатт. 8с1. 1977, 66, 1-19.
Физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению включают соли-аддукты с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, например, соли соляной кислоты, бромоводородной кислоты, иодоводородной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты или органических кислот, таких как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, энантовая, ундециловая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, пероксимоносерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфонат, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфокислота, додецилсульфатная, этансульфоновая, бензенсульфоновая, паратолуэнсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисульфатная или роданистоводородная кислота.
Физиологически приемлемые соли соединений согласно изобретению также включают соли общепринятых оснований, такие как, для примера и по предпочтению, соли щелочных металлов (напр., соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (напр., соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, таких как, для примера и по предпочтению, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, трис(гидроксиметил)аминометан, аминопропандиол, основание 8оуак и 1-амино-2,3,4-бутантриол. Дополнительно соединения согласно изобретению могут образовывать соли с четвертичным ионом аммония, полученным, напр., путем кватернизации основной азотосодержащей группы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Примерами подходящих четвертичных ионов аммония являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, или №бензил-ЦЦ№ триметиламмоний.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению, как по отдельности, так и как любую смесь указанных солей в любом соотношении.
Сольваты - термин, используемый для целей изобретения в значении тех видов соединений согласно изобретению, которые образуют комплекс с молекулами растворителей через координацию в твердом или жидком состоянии. Г идраты являются особой формой сольватов, в которых координация осуществляется с водой. В рамках настоящего изобретения гидраты являются предпочтительными сольватами.
Изобретение включает также все подходящие изотопные варианты соединения согласно изобретению. Изотопный вариант соединения согласно изобретению определяется как такое соединение, в котором хотя бы один атом заменен на атом с тем же атомным числом, но отличающейся от обычно или преимущественно обнаруживаемой в природе атомной массой. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединении согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, например Н (дейтерий), Н (тритий), С, С, Ν, О, О, 32Р, 33Р, 338, 348, 358, 368, 18Е, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1291 и 1311, соответственно. Некоторые изотопные варианты
- 7 032541 соединения согласно изобретению, например, содержащие один или несколько радиоактивных изотопов, таких как Н или С, пригодны для исследований распределения лекарственного вещества и/или субстрата в тканях. Меченные тритием и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы являются особенно предпочтительными из-за простоты их подготовки и легкости обнаружения. Кроме того, замещение такими изотопами, как дейтерий, может в результате повышения метаболической стабильности предоставить определенные терапевтические преимущества, например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο или снижение необходимой дозировки, и поэтому в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопные варианты соединения согласно изобретению в целом могут быть получены по обычным методикам, известным специалисту в данной области, таким как описанные в дальнейших примерах иллюстративные методы или приготовления, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Дополнительно настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно изобретению. Термин пролекарства охватывает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но во время пребывания в организме преобразуются (например, путем метаболизма или гидролиза) в соединения согласно изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или же полиморфы, соединений согласно настоящему изобретению, в качестве отдельного полиморфа или смеси более чем одного полиморфа в любом их соотношении.
Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например, эфиры) и диастереомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, как отдельную их соль, полиморф, метаболит, гидрат, сольват, пролекарство (например, эфиры) или диастереомерную форму, либо как смесь более чем одной их соли, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата, пролекарства (например, эфиров) или диастереомерной формы в любом их соотношении.
Для целей настоящего изобретения заместители имеют следующие значения, если не указано иное:
Термин галоген, атом галогена или гало обозначает фтор, хлор, бром и йод, в особенности бром, хлор или фтор, предпочтительно хлор или фтор, более предпочтительно фтор.
Термин алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с конкретно указанным числом атомов углерода, например С1-С10 один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять атомов углерода, напр., метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, или 1,2-диметилбутил. Если не указано конкретное число атомов углерода, термин алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую, как правило, 1-9, в особенности 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода. В частности, алкильная группа имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С1-С6-алкил), напр., метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2диметилпропил, нео-пентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 1,3-диметилбутил, или 1,2-диметилбутил. Предпочтительно алкильная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода (С1-С3-алкил), метил, этил, н-пропил или изопропил.
Термин С2-С6-алкилен следует понимать как предпочтительно обозначающий линейные, двухвалентные и насыщенные углеводородные группы, имеющие 2-6, в особенности 2, 3 или 4 атома углерода, как в С2-С4-алкилен напр., этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-пентилен или н-гексилен, предпочтительно н-пропилен или н-бутилен.
Термин С2-С6-алкенил следует понимать как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь и имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С2-С6-алкенил). В частности, указанная алкенильная группа является С2С3-алкенил, С3-С6-алкенил или С3-С4-алкенилгруппой. Указанная алкенильная группа является, к примеру, винил-, аллил-, (Е)-2-метилвинил-, (2)-2-метилвинил- или изопропенилгруппой.
Термин С2-С6-алкинил следует понимать как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь и имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В частности, указанная алкинильная группа является С2-С3-алкинил, С3-С6алкинил или С3-С4-алкинилгруппой. Указанная С2-С3-алкинильная группа является, например, этинилгруппой, проп-1-инилгруппой или проп-2-инилгруппой.
Термин С3-С7-циклоалкил следует понимать как предпочтительно обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Указанная С3-С7-циклоалкильная группа является, например, моноциклическим углеводородным кольцом, напр., циклопропил-группой, циклобутилгруппой, циклопентилгруппой, циклогексилгруппой или циклогептилгруппой. Указанное циклоалкильное кольцо не является ароматическим, но может необязательно содержать одну или более двойную связь, например, циклоал
- 8 032541 кенилгруппа, такая как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, при этом указанное кольцо может быть связано с остальной молекулой по любому атому углерода указанного кольца, будь он насыщенным или ненасыщенным. В частности, указанная циклоалкильная группа является С4-С6-циклоалкилом, С5-С6-циклоалкилом или циклогексильной группой.
Термин С3-С5-циклоалкил следует понимать как предпочтительно обозначающий насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода. В частности, указанная С3-С5-циклоалкил-группа является моноциклическим углеводородным кольцом, таким как циклопропил-, циклобутил- или циклопентилгруппы. Предпочтительно указанная С3-С5циклоалкил группа является циклопропилгруппой.
Термин С3-С4-циклоалкил следует понимать как предпочтительно обозначающий насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3 или 4 атомов углерода. В частности, указанная С3-С4-циклоалкилгруппа является моноциклическим углеводородным кольцом, таким как циклопропил- или циклобутилгруппы.
Термин гетероциклил следует понимать как означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 углеродных атомов и дополнительно 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из кислорода, серы, азота. В частности термин гетероциклил следует понимать как означающий 4-10членное гетероциклическое кольцо.
Термин 4-10-членное гетероциклическое кольцо следует понимать как означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно-или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 углеродных атомов и дополнительно 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из кислорода, серы, азота.
Под С3-С9-гетероциклилом следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и дополнительно по меньшей мере один гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-10-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-11-членным, и в случае трех гетероатомов кольцо является 6-12-членным.
Указанное гетероциклическое кольцо является, к примеру, моноциклическим гетероциклическим кольцом, таким как оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, 1,4-диоксанил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, 1,3-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или хинуклидинилгруппа. Указанное гетероциклическое кольцо необязательно может содержать одну или несколько двойных связей, напртмер, 4Н-пиранил, 2Н-пиранил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,3-диоксолил, 4Н-1,3,4тиадиазинил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидротиенил, 4,5дигидрооксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, или 4Н-1,4-тиазинилгруппы, или же оно может быть бензосконденсированным.
В частности, под С3-С7-гетероциклилом следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и дополнительно по меньшей мере один гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-8-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-9-членным, и в случае трех гетероатомов кольцо является 6-10членным.
В частности, под С3-С6-гетероциклилом следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и дополнительно по меньшей мере один гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-7-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-8-членным, и в случае трех гетероатомов кольцо является 6-9членным.
В частности, термин гетероциклил следует понимать как гетероциклическое кольцо, включающее 3, 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые содержащие гетероатом группы (4-8-членное гетероциклической кольцо), более конкретно указанное кольцо может включать 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые содержащие гетероатом группы (5-8-членное гетероциклическое кольцо), более конкретно указанное гетероциклическое кольцо является 6-членным гетероциклическим кольцом, которое следует понимать как включающее 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые содержащие гетероатом группы, или 5 атомов углерода и одну вышеупомянутую содержащую гетероатом группу, предпочтительно 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые содержащие гетероатом группы.
Под термином С1-С6-алкокси- следует понимать предпочтительно линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, для которой термин алкил определен кирга, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, нбутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, или ее изомер. В частности, С1-С6-алкокси- группа является С1-С4-алкокси-, С1-С3-алкокси-, метокси-, этокси- или пропоксигруппой, предпочтительно метокси-, этокси- или пропоксигруппой. Особенно предпочтительной является С1-С2-алкокси- группа, особенно метокси- или этоксигруппа.
Под термином С1-С3-фторалкокси- следует понимать предпочтительно линейную или разветвлен
- 9 032541 ную, насыщенную, моновалентную, С1-Сз-алкоксигруппу, как она определена кирга, в которой один или более атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, одним или более атомом фтора. Указанная С1-С3-фторалкоксигруппа является, например, 1,1-дифторметокси-, 1,1,1-трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 3-фторпропокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 3,3,3-трифторпропокси-, в особенности С1-С2-фторалкокси группой.
Термин алкиламино- следует понимать как предпочтительно обозначающий алкиламиногруппу с одной линейной или разветвленной алкильной группой, как последняя определена кирга. К примеру, (С1 С3)-алкиламино- означает моноалкиламиновую группу, имеющую 1, 2 или 3 атома углерода, (С1-С6)алкиламино- имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин алкиламино- охватывает, например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изо-пропиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино- или нгексиламиногруппы.
Термин диалкиламино- следует понимать как предпочтительно обозначающий алкиламиногруппу, имеющую две линейных или разветвленных алкильные группы, как определено кирга, которые являются независимыми друг от друга. К примеру, (С1-С3)-диалкиламино- является диалкиламиногруппой с двумя алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 3 атомов углерода на алкильную группу. Термин диалкиламино- охватывает, например: Ν,Ν-диметиламино-, Ν,Ν-диэтиламино-, Νэтил-Ы-метиламино-, Ν-метил-М-н-пропиламино-, Ν-изо-пропил-М-н-пропиламино-, Ν-трет-бутил-Мметиламино-, N-этил-N-н-пентиламино- и ^н-гексил-И-метиламино-группы.
Термин циклический амин следует понимать как предпочтительно обозначающий циклическую аминную группу. Предпочтительно циклический амин означает насыщенную моноциклическую группу, кольцо которой включает 4-10, предпочтительно 4-7 атомов, из которых по меньшей мере один входящий в кольцо атом является атомом азота. Подходящими циклическими аминами являются в особенности азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, которые необязательно могут быть замещены одной или двумя метальными группами.
Термин галоген-С1-С3-алкил-, или его синоним С1-С3-галогеналкил-, следует понимать как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин С1-С3-алкил определен кирга, и в которой один или более атомов водорода заменены атомом галогена, одинаково или по-разному, т.е. один атом галогена является независимым от другого. Предпочтительно галоген-С1-С3-алкилгруппа является фтор-С1-С3-алкил- или фтор-С1-С2алкилгруппой, такой как, например, -СР3, -СНТ2, -СН2Т, -СТ2СТ3, или -СН2СТ3, более предпочтительно -С?3.
Термин гидрокси-С1-С3-алкил- следует понимать как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин С1-С3-алкил- определен кирга, и в которой один или более атомов водорода заменены гидроксигруппой, предпочтительно гидроксигруппой заменен не более чем один атом водорода на атом углерода. В частности, гидрокси-С1-С3-алкилгруппа является, к примеру, -СН2ОН, -СН2-СН2ОН, -С(Н)ОН-СН2ОН, -СН2-СН2СН2ОН.
Термин фенил-С1-С3-алкил- следует понимать как предпочтительно обозначающий фенильную группу, в которой один из атомов водорода заменен на С1-С3-алкильную группу, как она определена кирга, которая связывает фенил-С1-С3-алкил-группу с остальной частью молекулы. В частности фенил-С1С3-алкил- является фенил-С1-С2-алкилом-, предпочтительно это бензильная группа.
Термин гетероарил следует понимать как предпочтительно обозначающий моновалентную систему с ароматическим кольцом, имеющим 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов (группа 514-членный гетероарил), в особенности 5 (5-членный гетероарил) или 6 (6-членный гетероарил) или 9 (9-членный гетероарил) или 10 кольцевых атомов (10-членный гетероарил), и содержащую по меньшей мере один гетероатом, могущий быть одинаковым или отличающимся, указанный гетероатом является таким как кислород, азот и сера, а также могущую быть моноциклической, бициклической или трициклической и в дополнение в каждом конкретном случае могущую быть бензосконденсированной. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила и т.д. и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д. и их бензопроизводных, таких как, например, хиназолинил, изохинолинил и т.д.; или из азоцинила, индолизинила, пуринила и т.д. и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила, и т.д. Предпочтительно гетероарил выбран из моноциклического гетероарила, 5-членного гетероарила или 6членного гетероарила.
Термин 5-членный гетероарил следует понимать как предпочтительно моновалентную систему с ароматическим кольцом, имеющую 5 кольцевых атомов и содержащую хотя бы один гетероатом, который может быть одинаковым или отличающимся, указанный гетероатом является таким, как кислород, азот и сера. В частности, 5-членный гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила,
- 10 032541 тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила.
Термин 6-членный гетероарил следует понимать как предпочтительно моновалентную систему с ароматическим кольцом, имеющую 6 кольцевых атомов и содержащую хотя бы один гетероатом, который может быть одинаковым или отличающимся, указанный гетероатом является таким, как кислород, азот и сера. В частности, 6-членный гетероарил выбран из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила.
Термин гетероарил-С1-С3-алкил следует понимать как предпочтительно обозначающий гетероарильную, 5-членную гетероарильную или 6-членную гетероарильную группу, как они определены кирга, в которой один из атомов водорода заменен на С1-С3-алкильную группу, как она определена кирга, которая связывает гетероарил-С1-С3-алкилгруппу с остальной частью молекулы. В частности гетероарил-С1С3-алкил- является гетероарил-С1-С2-алкил-, пиридинил-С1-С3-алкил-, пиридинилметил-, пиридинилэтил-, пиридинилпропил-, пиримидинил-С1-С3-алкил-, пиримидинилметил-, пиримидинилэтил-, пиримидинилпропил-, предпочтительно пиридинилметил- или пиридинилэтил-или пиримидинилэтил- или пиримидинилпропилгруппой.
Здесь и далее термин уходящая группа относится к атому или группе атомов, отщепляющихся в химической реакции как стабильное вещество, при этом унося с собой связывающие электроны. Предпочтительно уходящая группа выбрана из группы, включающей: галоген, в частности хлор, бром или иод, метансульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, нонафторбутансульфонилокси-, (4-бромбензол)сульфонилокси-, (4-нитробензол)сульфонилокси-, (2нитробензол)сульфонилокси-, (4-изопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6триизопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси-, (4третбутилбензол)сульфонилокси-, бензолсульфонилокси- и (4-метоксибензол)сульфонилоксигруппу.
Здесь и далее термин С1-С3-алкилбензол относится к частично ароматическому углеводороду, состоящему из бензольного кольца, замещенного одной или двумя С1-С3-алкильными группами, как она определена кирга. В частности С1-С3-алкилбензол представляет собой толуол, этилбензол, кумол, нпропилбензол, орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол. Предпочтительно С1-С3-алкилбензол являет ся толуолом.
Здесь и далее термин растворитель на основе карбоксамида относится к низшим алифатическим карбоксамидам формулы С1-С2-алкил-С(=О)-М(С1-С2-алкил)2, или низшим циклическим алифатическим карбоксамидам формулы
в которой 6 является -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-. В частности, растворитель на основе карбоксамида является Ν,Ν-диметилформамидом, Ν,Ν-диметилацетамидом или Ы-метилпирролидин-2оном. Предпочтительно растворитель на основе карбоксамида является №метилпирролидин-2-оном.
Термин С1-С10, используемый в данном тексте, например, в контексте определения С1-С10-алкил следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 1 до 10, т. е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С10 может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр. С1-С10, С1-С9, С1-С8, С1С7, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С10, С2-С9, С2-С8, С2-С7, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С10, С3-С9, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5С6, С6-С10, С6-С9, С6-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9, С9-С10.
Аналогичным образом термин С1-С6, используемый в данном тексте, например, в контексте определения С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 1 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С6 может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр. С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, С5-С6.
Аналогичным образом термин С1-С4, используемый в данном тексте, напр., в контексте определения С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С4 может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр. С1С4, С1-С3, С1-С2, С2-С4, С2-С3, С3-С4.
Аналогичным образом термин С1-С3, используемый в данном тексте, напр., в контексте определения С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или С1-С3-фторалкокси следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 1 до 3, т.е. 1, 2 или 3 атома углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С3 может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр., С1-С3, С1-С2, С2-С3.
- 11 032541
Кроме того, термин Сз-Сб, используемый в данном тексте, напр., в контексте определения С3-С6циклоалкилследует понимать как означающий циклоалкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С3-С6 может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр. С3-С6, С3-С5, С3С4, С4-С6, С4-С5, С5-С6.
Кроме того, термин С3-С7, используемый в данном тексте, напр., в контексте определения С3-С7циклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, в частности 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С3-С7может быть истолкован как любой поддиапазон, им охваченный, напр., С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6, С6-С7.
Символ У на месте связи обозначает место соединения в молекуле.
Здесь и далее термин один или более, например, в определении заместителей соединений общей формулы настоящего изобретения, следует понимать как означающий один, два, три, четыре или пять раз, особенно один, два, три или четыре раза, более конкретно один, два или три раза, еще более конкретно один или два раза.
При использовании во множественном числе слов соединения, соли, гидраты, сольваты и им подобных, это также означает отдельное соединение, соль, изомер, гидрат, сольват или им подобное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -8( 0)( \В')-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С2-С3-алкенила, С2-С3алкинила, С3-С4-циклоалкила, гидроксиС1-С3-алкила, -(ΟΗ2)ΝΚ6Β7, и необязательно одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой, или где один атом углерода указанной С2-С6алкиленовой группы образует трех- или четырехчленное кольцо вместе с двухвалентной группой, к которой он присоединен, при этом указанная двухвалентная группа выбрана из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2ОСН2-;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, С3-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С3-С7циклоалкила-, гетероциклила-, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкила- и гетероарил-С1-С3-алкила-, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С6-алкила-, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С6-алкоксигруппы, С1-С3-фторалкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламино- группы, ацетиламиногруппы, №метилШ-ацетиламиногруппы, циклических аминов, -0Р(=0)(0Н)2, -С(=О)ОН, -0(=0)ΝΗ2;
В2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С|-С3-алкоксигруппы. галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы;
В3, В4 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкокси-группы, галоген-С1-С3-алкила-, С1 -С3-фторалкоксигруппы;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=0)В8, -С(=0)0В8, -8(=0)2В8, -^=0)ΝΒ6Β7, С1-С 6-алкила-, С3-С7-циклоалкила-, гетероциклила-, фенила, гетероарила, где указанная С1С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, №метилШ-ацетиламиногруппы, циклических аминов, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы;
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкила, С3С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила и гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, №метилШ-ацетиламиногруппы-, циклических аминов, галоген-С1-С3алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы, или В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, галоген-С1-С3-алкила-, С3-С7-циклоалкила-, гетероциклила, фенила, бензила и гетероарила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкила
- 12 032541 миногруппы, ацетиламиногруппы, Юметил-Юацетиламиногруппы, циклических аминов, галогсн-С|-С3алкила, С1-С3-фторалкоксигруппы. или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -8(=0)(=ΝΚ5)-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (ί) одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С3-С4-циклоалкила, гидрокси-С|-С3алкила, -(СН2)ХК6В7, и/или (ίί) одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С|-Сз-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является группой, выбранной из С1-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, фенила и фенил-С1-С3-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С3-алкила-, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С3-алкокси-группы, С1-С2-фторалкокси-группы, -ΝΗ2, алкиламино-группы, диалкиламино- группы, циклических аминов, 0Р(=0)(0Н)2, -С(=0)0Н, -0(=0)ΝΗ2;
В2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С2-алкила-, Ц-С^алкоксигруппы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С3-фторалкокси-группы;
В3, В4 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианоС1-С2-алкила-, С1-С2-алкоксигруппы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2фторалкоксигруппы;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=0)В8, -С(=0)0В8, -8(=0)2В8, -^=0)ΝΒ6Β7, С1-С 6-алкила-, С3-С5-циклоалкила-, фенила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С5циклоалкильная или фенильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3алкила-, Ц-С^алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы;
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкила, С3С5-циклоалкила, фенила и бензила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С5-циклоалкильная, фенильная или бензильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2фторалкоксигруппы, или
В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила-, фенила и бензила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3алкила, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкоксигруппы, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -8(=0)(=NΒ5)-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С3-С4-циклоалкила, гидрокси-С1-С3-алкила, -(СН2^В6В7, и необязательно одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой,
X, Υ являются СН или Ν при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является группой, выбранной из С1-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, фенила и фенил-С1-С3-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С3-алкила-, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С3-алкоксигрупп^1, С1-С2-фторалкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламино-группы, диалкиламино- группы, циклических аминов, 0Р(=0)(0Н)2, -С(=0)0Н, ®(=0)ΝΉ2;
В2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С2-алкила-, Ц-С^алкоксигруппы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы;
В3, В4 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, атома фтора,
- 13 032541 атома хлора, атома брома, циано С1-С2-алкила-, С1-С2-алкокси-группы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2фторалкоксигруппы;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)В8, -С(=О)ОВ8, -8(=О)2В8, -С(=О)ХВ6В7, С1-С6-алкила-, С3-С5-циклоалкила-, фенила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С5-циклоалкильная или фенильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С|-С2-фторалкоксигруппы;
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкила, С3С5-циклоалкила, фенила и бензила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С5-циклоалкильная, фенильная или бензильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2фторалкоксигруппы, или
В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила-, фенила и бензила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3алкила, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкоксигруппы, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8( О)( ΝΚ')-:
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (ί) одним заместителем, выбранным из С3-С4-циклоалкила и гидроксиметила, и/или (ίί) одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из С1-С3-алкила,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С2-алкила, С1-С;-алкоксигруппы. -ΝΗ2, -С(=О)ОН;
В2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
В3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
В4 является атомом водорода или атомом фтора;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О^В6В7, -С(=О)В8, -С(=О)ОВ8, -8(=О)2В8, С1-С4-алкила, где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов;
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, или
В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8( О)( ΝΚ')-:
Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из С3-С4циклоалкила и гидроксиметила,
- 14 032541 и необязательно одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из Ц-Сз-алкила,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С2-алкила, С|-С’2-алкоксигруппы. -ΝΗ2;
К2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
К4 является атомом водорода или атомом фтора;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О^К6К7, -С(=О)К8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкила, где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов;
К6, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8( О)( ΝΙΑ')-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, -С(=О)ОН;
К2 является атомом водорода;
К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
К4 является атомом водорода;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О^К6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкила,
К6, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=О)2-, -8(=Ο)(=NК5)-;
Ь является С2-С6-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или Ν при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, -С(=О)ОН;
К2 является атомом водорода;
К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
К4 является атомом водорода;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О^К6К7, -С(=О)К8,
- 15 032541
-С(=О)ОВ8, -8(==ОДВ8, С1-С4-алкила,
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и Сз-С5-циклоалкила, или
В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=О)2-, -8(=О)(=NВ5)-;
Ь является С3-С4-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является метильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
В4 является атомом водорода;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)NВ6В7, -С(=О)В8, -С(=О)ОВ8, -8(=О)2В8, С1-С4-алкила,
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С2-алкила;
В8 является С1-С2-алкильной группой, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8( О)( ΝΙΑ')-;
Ь является -СН2СН2СН2-группой;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ, -С(=О)ОН;
В2 является атомом водорода;
В3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
В4 является атомом водорода;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=ОШВ6В7, -С(=О)В8, -С(=О)ОВ8, -8(=О)2В8, С1-С4-алкила,
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, или
В6 и В7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
В8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, ШН2, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=О)2-, -8(=О)(=NВ5)-;
Ь является -СН2СН2СН2-группой;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
В1 является метильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора
В4 является атомом водорода;
В5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)^№6В7, -С(=О)В8, -С(=О)ОВ8, -8(=О)2В8, С1-С4-алкила,
В6, В7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С2-алкила;
В8 является С1-С2-алкильной группой, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8(=О)(=^№5)-;
- 16 032541
Ь является С2-Сб-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является С1 -С4-алкильной группой;
К2 является атомом водорода;
К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
К4 является атомом водорода;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О^КбК7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкила,
Кб, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, или
Кб и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К8 является группой, выбранной из С1-Сб-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С|-С2-алкоксигруппы. или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=О)2-, -8(=О)(=NК5)-;
Ь является -СН2СН2СН2-группой;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является метильной группой;
К2 является атомом водорода;
К3 является атомом фтора;
К4 является атомом водорода;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)NКбК7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, метильной группы,
Кб является этильнои группой;
К7 является атомом водорода;
К8 является С1-С2-алкильной группой, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)(=NК5)-;
Ь является С2-Сб-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одной или двумя метальными группами;
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
К1 является С1-С4-алкильной группой;
где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, атома фтора, С1-С2-алкоксигрупп^1, -N4.;
К2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
К4 является атомом водорода или атомом фтора;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)NКбК7;
Кб, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода и С1-С4-алкила;
где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -NН2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)(=NК5)-;
Ь является С2-Сб-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является N
К1 является С1-С4-алкильной группой;
К2 является атомом водорода или атомом фтора;
К3 является атомом водорода или атомом фтора;
К4 является атомом водорода;
К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)NКбК7;
Кб, К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода и С1-С2-алкила,
- 17 032541 или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=Θ)(=ΝΚ5)-;
Ь является С3-С4-алкиленовой группой,
X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
Я1 является метильной группой;
Я2 является атомом водорода;
Я3 является атомом фтора;
Я4 является атомом водорода;
Я5 является атомом водорода;
или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -8(=0)(=NЯ5)-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой -8(=0)2-.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)(=NЯ5)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой -8-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой -8(=0)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой -8(=0)(=NЯ5)-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=0)2-, -8(=0)(=NЯ5)-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С4-циклоалкила, гидрокси-С1-С3алкила, -(СН2)NЯ6Я7, и необязательно одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой, или где один атом углерода указанной С2-С6-алкиленовой группы образует трех- или четырехчленное кольцо вместе с двухвалентной группой, к которой он присоединен, при этом указанная двухвалентная группа выбрана из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН20СН2-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (ί) одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С2-С3алкенила, С2-С3алкинила, С3-С4циклоалкила, гидрокси-С1-С3-алкила, -(СН2)NЯ6Я7, и/или (ίί) одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой, или где один атом углерода указанной С2-С6-алкиленовой группы образует трех-или четырехчленное кольцо вместе с двухвалентной группой, к которой он присоединен, при этом указанная двухвалентная группа выбрана из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН20СН2-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С3-С4-циклоалкила, гидрокси-С1-С3-алкила, -(СН2)NЯ6Я7, и необязательно одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (ί) одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, С3-С4-циклоалкила, гидрокси-С1-С3алкила, -(СН2)NЯ6Я7, и/или (ίί) одним, двумя или тремя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена и С1-С3-алкила, при условии, что С2-алкиленовая группа не замещена гидроксигруппой.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из С3-С4-циклоалкила и гидроксиметила, и необязательно одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из С1-С2-алкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям фор
- 18 032541 мулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена (ί) одним заместителем, выбранным из С3-С4-циклоалкила и гидроксиметила, и/или (ίί) одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из С1 -С2-алкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена одной или двумя метальными группами.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С2-С4-алкиленовой группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является С3-С4-алкиленовой группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является группой -СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является группой -СН2СН2СН2-.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь является группой -СН2СН2СН2СН2-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, С3-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С3-С7-циклоалкила-, гетероциклила-, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкила- и гетероарил-С1-С3-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С6-алкила-, галогенС1-С3-алкила-, С1-С6-алкоксигруппы, С|-С3-фторалкоксигруппы. -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, Ы-метил-Н-ацетиламиногруппы, циклических аминов, -ОР(=О)(ОН)2, -С(=О)ОН, -С(=О^г;
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является группой, выбранной из С1-С6-алкил-, С3-С5-циклоалкил-, фенил- и фенил-С1-С3-алкилгруппы, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С3алкила-, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С3-алкокси-групп^1, С1-С2-фторалкокси-группы, -ΝΒ2, алкиламиногруппы, диалкиламино-группы, циклических аминов, -ОР(=О)(ОН)2, -С(=О)ОН, -С(=О)NН2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является группой, выбранной из С1-С4-алкил-, С3-С5-циклоалкил- и фенилгруппы, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С2-алкила, С1С2-алкоксигруппы, -ΝΉ2.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является группой, выбранной из С1-С4-алкил-, С3-С5-циклоалкил- и фенилгруппы, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С2-С1С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΉ2, -С(=О)ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С4-алкильной группой, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, атома фтора, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΉ2.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С4-алкильной группой, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, атома фтора, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΉ2, -С(=О)ОН.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С4-алкильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С3-алкильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С2-алкильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является этильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является метильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где В1 является С1-С4-алкильной группой, и В2 является атомом водорода или атомом фтора.
- 19 032541
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я1 является С1-С4-алкильнои группой, и Я2 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я1 является метильной группой, и Я2 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1С3-алкила-, С1-С3-алкоксигрупп^1, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигрупп^1.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1С2-алкила-, Ц-С^алкоксигруппы, фтор-С1-С2-алкила-, Ц-С^фторалкоксигруппы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является атомом водорода или атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я2 является атомом водорода, Я3 является атомом фтора и Я4 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я1 является метильной группой, Я2 является атомом водорода, Я3 является атомом фтора и Я4 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 и Я4 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С|-С3-алкоксигруппы, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3фторалкоксигруппы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 и Я4 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1-С2-алкила-, С1-С2-алкокси-группы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 и Я4 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 и Я4 независимо друг от друга являются атомом водорода или атомом фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианогруппы, С1С3-алкила-, С1-С3-алкокси-группы, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы, и где Я4 является атомом водорода или атомом фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианоС1-С2-алкила-, С1-С2-алкоксигруппы, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы, и где Я4 является атомом водорода или атомом фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, цианоС1-С2-алкила-, С1-С2-алкоксигруппы, фторС1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы, и где Я4 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы и где Я4 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является атомом водорода или атомом фтора и Я4 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является атомом фтора и Я4 является атомом водорода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я3 является атомом водорода или атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соедине
- 20 032541 ниям формулы (I), где К3 является атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 является атомом водорода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 является атомом водорода или атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 является атомом фтора.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, -С(=О)ХК6К7, С1-С 6-алкильной, С3-С7-циклоалкильной, гетероциклильной, фенильной, гетероарильной группы, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, Ы-метил-Νацетиламиногруппы, циклических аминов, галоген-С1-С3-алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, -С^ОЖ^7, С1-С 6-алкильной, С3-С5-циклоалкильной, фенильной группы, где указанная С1-С6алкильная, С3-С5-циклоалкильная или фенильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)ХШ6К7, -С(=О)К8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкильной группы, где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы,-С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкильной группы, где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΉ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкильной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, С1-С4-алкильной группы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода,-С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, метальной группы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О^К6К7, -С(=О)К8, -8(=О)2К8.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=О)К8, -8(=О)2К8.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -С(=О)ХК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8, метальной груп
- 21 032541 пы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -Χ(=Ο)ΝΚ6Κ7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -С(=О)К8, -С(=О)ОК8, -8(=О)2К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -С(=Ο)NК6К7, -С(=О)К8, -С(=О)ОК8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -С(=Ο)NК6К7, -С(=О)К8, -8(=О)2К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из -С(=О)К8, -8(=О)2К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой -С(=О)ОК8.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой -С(=О)К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой -8(=О)2К8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является С1-С4-алкильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является метильной группой.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=О)ХК6К7.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=Ο)NК6К7.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является цианогруппой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является группой -С(=Ο)NК6К7.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 является атомом фтора, К4 является атомом водорода и К5 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 является метильной группой, К3 является атомом фтора, К4 является атомом водорода и К5 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 является метильной группой, К2 является атомом водорода, К3 является атомом фтора, К4 является атомом водорода и К5 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 является метильной группой и К5 является атомом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 и К7 является, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкила, С3-С7циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила и гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила-, С.'|-С.'3-алкоксигруппы. -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, №метил--Н-ацетиламино-группы, циклических аминов, галоген-С1-С3алкила-, С1-С3-фторалкоксигруппы, или К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 и К7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, С1-С6алкила, С3-С5-циклоалкила, фенильной и бензильной группы, где указаннаяС1-С6-алкильная, С3-С5циклоалкильная, фенильная или бензильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С3алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы, или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 является группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкил-, С3-С5-циклоалкил-, фенил- и бензилгруппы, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С5-циклоалкильная, фенильная или бензильная группа необязательно
- 22 032541 замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-Сз-алкила-, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила-, С1-С2-фторалкоксигруппы, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3-алкильной группой, или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкил- и фенильной группы, где указанная С1-С6алкил- или фенильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3алкил-, С1-С3-алкокси-, диалкиламино-группы, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3алкилгруппой, или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода, С1-С6-алкил- и фенилгруппы, где указанная С1-С6-алкилили фенильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкил-, С1С3-алкокси-, диалкиламиногруппы, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3-алкилгруппой.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламино группы, циклических аминов, или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3-алкильной группой, или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3-алкильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода и С1-С4алкила, где указанная С1-С4-алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода и С1-С4-алкила, где указанная С1-С4алкил группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, и где Я7 является атомом водорода или С1-С3-алкильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, С1-С4алкила и С3-С5-циклоалкила, или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода, С1-С4алкила и С3-С5-циклоалкила.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 и Я7 независимо друг от друга являются группой, выбранной из атома водорода и С1С2-алкила.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Я6 является группой, выбранной из атома водорода и С1-С2-алкила, и где Я7 является атомом водорода.
- 23 032541 соединесоединесоединесоединесоединесоединеВ другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К6 является группой, выбранной из атома водорода и С1-С2-алкила.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К7 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К6 является С1-С2-алкильной группой, и К7 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К6 является С1-С2-алкильной группой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К6 является этильной группой, и К7 является атомом водорода.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится ниям формулы (I), где К6 является этильной группой.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкил-, галоген-С1-С3-алкил-, С3-С7-циклоалкил-, гетероциклил-, фенил-, бензил- и гетероарильной группы, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкила, С1-С3-алкоксигруппы, -ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, Мметил-Мацетиламиногруппы, циклических аминов, галоген-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкоксигруппы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкил-, фтор-С1-С3-алкил-, С3-С5-циклоалкил-, фенил- и бензильной группы, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С3алкила, С1-С3-алкоксигруппы, ΝΗ2, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, циклических аминов, фтор-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкоксигруппы.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкил-, фтор-С1-С3-алкил-, С3-С5-циклоалкил- и фенилгруппы, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -ΝΗ2.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится мулы (I), где К8 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, фтор-С1-С3-алкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение мулы (I), где К8 является С1-С4-алкильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение мулы (I), где К8 является С1-С2-алкильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение мулы (I), где К8 является метильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение мулы (I), где К8 является этильной группой.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение мулы (I), где К8 является фтор-С1-С3-алкильной группой.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 является трифторметильной группой.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта осуществления настоящего изобретения соединений формулы (I), кирга.
В частности, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), представленные в разделе Примеры данного текста, 1п£га.
Совершенно особенно предпочтительными являются комбинации двух или более вышеперечисленотносится относится относится относится относится соединениям соединениям соединениям соединениям соединениям соединениям форфорфорфорфорфорных предпочтительных вариантов осуществления.
В частности, предпочтительными объектами настоящего изобретения являются соединения:
- 24 032541
- (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5тетрагидро-12Н-13,17-(азено)-11,7-(метено)-1,6,12,14бензодиоксадиазациклононадецин;
- 15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-12,16(азено)-10, б-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;
- 15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,1 б-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- (гас)-15,19-дифтор-8-[(метилсульфинил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,1 б-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-
2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- 15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-
10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 1;
- 15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-
10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 2;
- 15,19-дифтор-8-[(метилсульфонил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6- (азено)-12,1 б-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- 14,18-дифтор-7-[(метилсульфанил)метил] -2,3-дигидро- 10Н-9,5-(азено)-
11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;
- (гас)-14,18-дифтор-7-[(метилсульфинил)метил]-2,3-дигидро-1 ОН-9,5(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;
- (гас)-14,18-дифтор-7-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3-дигидро- 10Н-
9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;
- 25 032541
- 16,20-дифтор-9-[(метилсульфанил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;
- (гас)-16,20-дифтор-9-[(метилсульфинил)метил] -2,3,4,5 -тетрагидро-12Н-
11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;
- (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5- тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14бензодиоксадиазациклононадецин;
- (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-
2Н, 11Н-12,1 б-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- (гас)-Т4-[{[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-12,1 б-(азено)-10,6-(метено)-
1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо- λ6сульфанилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид;
- (гас)-1-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилид ен] -3 -этилмочевина;
- (гас)-Т4-[{[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден] ацетамид;
- (гас)-8-[(М,8-диметилсульфонимидоил)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
- (гас)-этил[{[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил] метил }(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат;
- (гас)-2-хлорэтил [{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензод иоксадиазацикл ооктадецин-8-ил] метил }(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат;
- (гас)-Т4-[{[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]метансульфонамид;
- (гас)-2-амино-Т4-[{[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]этансульфонамид;
- (гас)-2-{[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]сульфамоил}этанаминий трифторацетат;
- (гас)-2-аминоэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензод иоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо Х6-сульфанилиден] карбамат;
- 2-({[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-
1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)этанамин;
- ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)уксусная кислота;
или их энантиомеры, диастереомеры, соли, сольваты или соли сольватов.
- 26 032541
Вышеупомянутые определения групп и радикалов, детализированные в общих чертах или в предпочтительных диапазонах, также применимы к конечным продуктам формулы (I) и, аналогично, к исходным материалам или промежуточным продуктам, необходимым в каждом конкретном случае для получения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (8), где К1, К2, К3, К4 и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, в котором соединения формулы (7)
где К1, К2, К3, К4 и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, вводят во взаимодействие в палладий-катализируемой С^ реакции кросс-сочетания, с использованием хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изо-пропил-1,1 ’-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',б'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси С1-С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида,
для получения соединений формулы (8), и в ходе которого полученные соединения необязательно, если это уместно, с помощью соответствующих (I) растворителей и/или (II) оснований или кислот преобразуют в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (Ы), где К1, К2, К3, К4, А и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, в ходе которого соединения формулы (2б)
где К1, К2, К3, К4, А и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, взаимодействуют в палладий-катализируемой С^ реакции кросс-сочетания, с использованием хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изо-пропил-1,1 ’-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',б'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси С1-С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида,
- 27 032541 для получения соединений формулы (Ы), и в ходе которого полученные соединения необязательно, если это уместно, с помощью соответствующих (I) растворителей и/или (II) оснований или кислот преобразуют в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
Изобретение также относится к соединениям формулы (7), где В1, В2, В3, В4 и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, к1 ι
или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (7), где В1, В2, В3, В4 и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, к1 ι
для получения соединений формулы (I).
Изобретение также относится к соединениям формулы (26), где В1, В2, В3, В4, А и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, к1 ι
или их энантиомерам, диастереомерам, солям, сольватам или солям сольватов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (26), где В1, В2, В3, В4, А и Ь определены как для соединения формулы (I) согласно изобретению, к1 ι
к для получения соединений формулы (I).
Соединения согласно изобретению демонстрируют ценные фармакологический и фармакокинетический спектры действия, которые невозможно было предсказать.
Поэтому они подходят для использования в качестве лекарственных средств для лечения и профилактики расстройств у людей и животных.
В рамках настоящего изобретения термин лечение включает профилактику.
Фармацевтическую активность соединений согласно изобретению можно объяснить тем, что они действуют как ингибиторы СИК9. Таким образом, соединения согласно общей формуле (I), а также их энантиомеры, диастереомеры, соли, сольваты и соли сольватов, используют в качестве ингибиторов СИК9.
Более того, соединения согласно изобретению демонстрируют особенно эффективное ингибирование активности СИК9 (проявляемое низким значением ^50 в тесте СИК9/СуеТ1).
В контексте настоящего изобретения значение IС50 по отношению к СИК9 может быть определено методами, описанными ниже в разделе методов. Предпочтительно его определяют по методу 1а (Тест на
- 28 032541 киназе СБК9/СусТ1), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
По сравнению с ингибиторами СБК9. описанными в уровне техники, соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) показывают удивительно высокую эффективность ингибирования активности СБК9 при высоких концентрациях АТФ, о чем свидетельствует низкое значение их 1С50 в тесте на киназе СБК9/СусТ1 при высокой концентрации АТФ. Таким образом, у этих соединений меньше вероятность быть вытесненными из АТФ-связывающего кармана киназы СБК9/СусТ1 из-за высокой концентрации внутриклеточного АТФ (К. Сорс1апб и др.., №1игс 6су1С\ук Эгид Б|ксоусгу 2006, 5, 730739). Благодаря этому свойству соединения согласно настоящему изобретению в особой степени способны ингибировать СБК9/СусТ1 в клетках на протяжении более длительного времени по сравнению с классическими конкурирующими с АТФ ингибиторами киназ. Это увеличивает эффективность ингибитора против опухолевых клеток в опосредованных фармакокинетическим клиренсом снижающихся концентрациях в сыворотке крови после дозирования пациенту или животному.
По сравнению с известными из уровня техники ингибиторами СБК9 соединения согласно настоящему изобретению показывают удивительно длительное время удерживания в мишени. Ранее было выдвинуто предположение, что время удерживания в мишени является подходящим прогностическим параметром для эффективности лекарства, на основании того, что анализы ίη νίίτο, основанные на равновесии, неадекватно отображают ситуацию ίη νίνο, где концентрации лекарства колеблются из-за процессов адсорбции, распределения и элиминирования, а концентрация целевого белка может регулироваться динамически (Тиштто, Р.1. апб К.А. Сорс1апб, Вск1бспсс Бтс оГ тесср1ог- Ндапб сотр1схск апб йк сйссГ оп Ью1одюа1 Гипсйоп. Вюсйсткйу, 2008. 47(20): р. 5481-5492; Сорс1апб, К.А., Б.Ь. РотрБапо, апб Т.Б. Мсск, Бгид-1агдс1 гск1бспсс Йтс апб Йк трйсайопк Гог 1саб орШт/аЦоп. №и.1гс Ксу1с\\'к Эгид □|ксоусгу, 2006. 5(9): р. 730-739).
Поэтому показатель равновесного связывания, Кс, или отражающий функцию показатель, 1С50, могут не в полной мере отражать необходимые для эффективности ш νί\Ό условия. Если предположить, что молекула препарата может действовать, только пока он остается связанным со своей целью, то время жизни (время удерживания) комплекса лекарство-цель может послужить более надежным прогностическим параметром для эффективности лекарства в неравновесной системе ш νί\Ό. Его значение для оценки эффективности ш νί\Ό оценивалось и обсуждалось в ряде публикаций (Ьи, Н. и Р.1. Топдс, Бгид-1агдс1 гск1бспсс йтс: сг111са1 шГоттайоп Гог 1саб орйш1/айоп. Сигг Орт СНст Вю1, 2010. 14(4): стр. 467-74; Уаицисбп, 6. и 8.1. Сйатйоп, Ьопд-1акйпд 1агдс( Ьтбшд апб гсЬшбшд ак тссйашктк 1о рго1опд т νί\Ό бгид асЙоп. Вг 1 РЬагтасо1, 2010. 161(3): стр. 488-508).
В качестве одного из примеров влияния времени удерживания в мишени можно привести препарат тиотропий, который используется в лечении ХОБЛ. Тиотропий связывается с мускариновыми рецепторами подтипов М1, М2 и М3 с сопоставимой аффинностью, но является кинетически селективным, поскольку желаемого длительного времени удерживания достигает только с рецептором М3. Время удерживания этого лекарства в мишени является достаточно длительным, чтобы после вымывания из человеческой трахеи ш х'йго тиотропий поддерживал ингибирование холинергической активности с периодом полувыведения 9 ч. Это означает защиту от бронхоспазмов более чем на 6 ч ш νί\Ό (Рпсс, Ό., А. 8йатта, и Р. Сстакой, Вюсйсш1са1 ргорсгйск, рйаттасоктсйск апб рйаттасо1одюа1 гскропкс оГ йойортт т сйгошс оЬкйисЙус ри1топагу б1ксакс ра11сп1к. 2009; Бох1|пд, М. (2006) Вг. 1. Рйагтасо1. 148, 927-937).
Другим примером является лапатиниб (Тайкерб). Было обнаружено, что длительное время удерживания лапатиниба в мишени, выявленное в реакции с очищенным внутриклеточным доменом фермента, коррелирует с наблюдаемым продленным ингибированием сигнала в опухолевых клетках, по результатам измерений фосфорилирования тирозина в рецепторе. Впоследствии был сделан вывод, что медленная кинетика связывания может предоставить возможность повышенного ингибирования сигнала в опухоли, что приводит к большему потенциальному влиянию на темпы роста опухоли или эффективность совместного дозирования с другими химиотерапевтическими агентами. (\Уооб и др. (2004) Сапссг Кск. 64: 6652-6659; Ьасксу (2006) СиггсгИ Торюк шМсбюта1 Сйстщйу, 2006, Уо1. 6, №. 5)
В контексте настоящего изобретения значение 1С50 по отношению к СБК9 при высоких концентрациях АТФ может быть определено методами, описанными ниже в разделе Методы. Предпочтительно его определяют по Методу 1Ь (Тест на киназе СБК9/СусТ1 при высоких концентрациях АТФ), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
В контексте настоящего изобретения время удерживания в мишени ингибиторов СБК9 согласно настоящему изобретению может быть определено методами, описанными ниже в разделе Методы. Предпочтительно его определяют по методу 8 (Поверхностный плазмонный резонанс РТЕРЬ), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению неожиданно демонстрируют улучшенную антипролиферативную активность в опухолевых клеточных линиях, таких как НсЬа, НсЬа-МаТи-АОК, ΝΟ-Β460, Би145, Сасо-2, В16Р10, А2780 или МОЬМ-13, по сравнению с известными из уровня техники ингибиторами киназы СБК9.
В контексте настоящего изобретения антипролиферативную активность в опухолевых клеточных линиях, таких как НсЬа, НсЬа-МаТи-АОВ, ΝϋΙ-Μόθ, Ш145, Сасо-2, В16Р10, А2780 или МОЬМ-13
- 29 032541 предпочтительно определяют по Методу 3 (Исследование пролиферации), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими как улучшенная метаболическая стабильность в гепатоцитах крыс, по сравнению с известными из уровня техники соединениями.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими как улучшенный период полувыведения у крыс при введении ίη νίνο, по сравнению с известными из уровня техники соединениями.
В контексте настоящего изобретения метаболическую стабильность в гепатоцитах крыс предпочтительно определяют по методу 6 (Исследование метаболической стабильности в гепатоцитах крыс ίη νίίτο), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
В контексте настоящего изобретения период полувыведения у крыс при введении ίη νίνο предпочтительно определяют по методу 7 (Ιη νίνο фармакокинетика у крыс), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (I) характеризуются улучшенными дополнительными фармакокинетическими свойствами, такими как повышенная видимая проницаемость СаС.о-2 (Рарр А-В) через монослои клеток ί.'αί.'ο-2. по сравнению с известными из уровня техники соединениями.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (I) характеризуются улучшенными дополнительными фармакокинетическими свойствами, такими как пониженный коэффициент эффлюкса (коэффициент эффлюкса=Рарр В-А/Рарр А-В) из базальной камеры в апикальную через монослои клеток Сато-2, по сравнению с известными из уровня техники соединениями.
В контексте настоящего изобретения значения видимой проницаемости Сато-2 из базальной камеры в апикальную (Рарр А-В) или коэффициент эффлюкса (как соотношение ((Рарр В-А)/(Рарр А-В)) предпочтительно определяют по методу 5 (Анализ проникновения через Сато-2), описанному ниже в разделе Материалы и методы.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) согласно изобретению для лечения и/или профилактики расстройств, предпочтительно расстройств, связанных с или опосредованных активностью СИК9, в частности гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечнососудистых заболеваний, более предпочтительно гиперпролиферативных расстройств.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования активности или экспрессии СИК9.
Следовательно, ожидается, что соединения формулы (I) будут иметь ценность в качестве терапевтических агентов. Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств, связанных с или опосредованных активностью СЭК9, у пациента, нуждающегося в таковом лечении, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено выше. В некоторых вариантах осуществления расстройства, связанные с активностью СЭК9, являются гиперпролиферативными расстройствами, вирусными инфекционными заболеваниями и/или сердечнососудистыми заболеваниями, более предпочтительно гиперпролиферативными расстройствами, особенно раком.
Термин вылечивание или лечение в настоящем документе используется в обычном значении, напр., ведение субъекта или уход за субъектом с целью борьбы с, облегчения, уменьшения, снятия, улучшения состояния болезни или расстройства, такого как карцинома.
Термин субъект или пациент включает организмы, способные страдать пролиферативным клеточным расстройством или расстройством, связанным с пониженной или недостаточной запрограммированной гибелью клеток (апоптозом), или которым введение соединения согласно изобретению могло бы принести иную пользу, такие как люди и не относящиеся к людям животные. Предпочтительно в понятие людей включены человеческие пациенты, страдающие или склонные к страданию пролиферативным клеточным расстройством или ассоциированным состоянием, как описано здесь и далее. Термин не относящиеся к людям животные включает позвоночных животных, напр., млекопитающих, таких как не относящиеся к людям приматы, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, напр., мыши, а также немлекопитающих, таких как куры, земноводные, рептилии и др.
Термин расстройства, связанные с или опосредованные СИК9 включает заболевания, связанные с или подразумевающие активность СЭК9, например, гиперактивность СИК9, и состояния, сопровождающие эти заболевания. Примеры расстройств, связанных с или опосредованных СИК9 включают расстройства, возникающие в результате повышения активности СИК9 из-за мутации в генах, регулирующих активность СЭК9, таких как ЬАКР7, НЕХШ1/2 или 7кк мяРНК, или расстройства, возникающие в результате повышения активности СИК9 из-за активации комплекса СИК9/циклин Т/РНКполимераза II вирусными белками, такими как НГУ-ТАТ или НТЬУ-ТАХ, или же расстройства, возникающие в результате повышения активности СИК9 из-за активации митогенных сигнальных путей.
Термин гиперактивность СИК9 обозначает повышенную ферментативную активность СИК9 по
- 30 032541 сравнению с таковой в нормальных здоровых клетках, или же он обозначает повышенную активность ί.ΌΙ<9. приводящую к нежелательной пролиферации клеток, или к пониженной или недостаточной запрограммированной гибели клеток (апоптозу), или же мутации, ведущие к конститутивной активации СЭК9.
Термин гиперпролиферативное расстройство включает расстройства, включающие нежелательную или неконтролируемую пролиферацию клетки, а также расстройства, включающие пониженную или недостаточную запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения, ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения, контролирования и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или вызывать апоптоз. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту, включая млекопитающее, включая человека, такого количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, которое является эффективным для лечения или предотвращения расстройства.
Гиперпролиферативные расстройства в контексте этого изобретения включают, но не ограничиваются ими, напр., псориаз, келоиды и другие поражающие кожу гиперплазии, эндометриоз, расстройства скелетной системы, ангиогенные или затрагивающие кровеносные сосуды пролиферативные расстройства, легочную гипертензию, фиброзные расстройства, пролиферативные расстройства мезангиальных клеток, полипы толстой кишки, поликистозную болезнь почек, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) и солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидных желез и их отдаленные метастазы. Подобные расстройства также включают лимфомы, саркомы и лейкозы.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивную протоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, протоковую карциному ίη δίΐιι и дольковую карциному ίη 811и, а также карциному молочной железы собак и кошек.
Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также бронхиальную аденому, плевролегочную бластому и мезотелиому.
Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипоталамуса, астроцитому мозжечка и головного мозга, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.
Опухоли мужских половых органов включают, но не ограничиваются ими, рак простаты и яичек. Опухоли женских половых органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак заднего прохода, толстой кишки, толстой и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкого кишечника, слюнной железы, аденокарциному анальных желез и опухоли мастоцитов.
Опухоли мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, мочеточника, уретры, а также наследственный и спорадический папиллярный рак почек.
Виды рака глаз включают, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, печеночноклеточную карциному (карциномы клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (карцинома внутрипеченочных желчных протоков) и смешанную печеночноклеточную холангиокарциному.
Виды рака кожи включают, но не ограничиваются ими, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи из клеток Меркеля, немеланомный рак кожи и опухоли мастоцитов.
Виды рака головы и шеи включают, но не ограничиваются ими, рак гортани, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, рак губ и полости рта, плоскоклеточный рак и меланому рта.
Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, рабдомиосаркому, злокачественный гистиоцитоз, фибросаркому, гемангиосаркому, гемангиоперицитому и лейомиосаркому.
Лейкозы включают, но не ограничиваются ими, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз.
Фиброзные пролиферативные расстройства, т.е. нарушения формирования внеклеточного матрикса, которые можно лечить с помощью соединений и способов по настоящему изобретению, включают фиброз легких, атеросклероз, рестеноз, цирроз печени и пролиферативные расстройства мезангиальных кле
- 31 032541 ток, в том числе почечные заболевания, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии.
Другие состояния у людей или других млекопитающих, которые можно лечить путем введения соединения по настоящему изобретению, включают рост опухоли, ретинопатию, в том числе диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки, ретинопатию недоношенных и возрастную макулярную дегенерацию, ревматоидный артрит, псориаз и буллезные расстройства, ассоциированные с образованием субэпидермальных пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря и желчных протоков.
Вышеупомянутые нарушения были хорошо изучены у людей, но также существуют с аналогичной этиологией и у других животных, включая млекопитающих, и их можно лечить с помощью введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединения согласно изобретению используют в способе профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, в частности вирусных инфекционных заболеваний. Вирусные инфекционные заболевания, в том числе оппортунистические болезни, вызываются ретровирусами, гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами и/или аденовирусами. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления этого способа ретровирусы выбраны из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирус выбран из группы, включающей: ВИЧ-1, ВИЧ-2, Е1У (вирус иммунодефицита кошек), Βίν (вирус иммунодефицита КРС), 81У (вирус иммунодефицита обезьян), 8Н1У (вирус иммунодефицита обезьян-человека), САΕV (вирус артрита-энцефалита коз и овец), νΜν (вирус висна-маэди) или ΕΙΑν (вирус инфекционной анемии у лошадей), предпочтительно ВИЧ-1 или ВИЧ-2, и где онкоретровирус выбран из группы, включающей: ТЛВЧ-Ι, ТЛВЧ-ΙΙ или ΒΕν (вирус лейкоза КРС). В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления этого способа гепаднавирус выбран из ΗΒV (вирус гепатита Β), С8ΗV (вирус гепатита сусликов) или \УНУ (вирус гепатита сурков), предпочтительно НВ\;, герпесвирус выбран из группы, включающей: ВПГ I, ВПГ II, ВЭБ, νζν (вирус варицеллазостер), ЦМВ или ГВЧ-8, предпочтительно ЦМВ, и флавивирус выбран из НСУ (вирус гепатита С), лихорадки Западного Нила или желтой лихорадки.
Соединения согласно общей формуле (I) также пригодны для профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, врожденный порок сердца у взрослых, аневризма, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, стенокардия, ангионевротический отек, стеноз аортального клапана, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, артериосклероз, артериовенозные мальформации, фибрилляция предсердий, синдром Бехчета, брадикардия, тампонада сердца, кардиомегалия, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, стеноз сонной артерии, кровоизлияния в мозг, синдром Черджа-Стросс, диабет, аномалия Эбштейна, комплекс Эйзенменгера, холестериновая эмболия, бактериальный эндокардит, фиброзно-мышечная дисплазия, врожденные пороки сердца, заболевания сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания сердечных клапанов, сердечный приступ, эпидуральная гематома, гематома, субдуральная, болезнь Гиппеля-Линдау, гиперемия, гипертония, легочная гипертензия, гипертрофический рост, гипертрофия левого желудочка, гипертрофия правого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, гипотония, перемежающаяся хромота, ишемическая болезнь сердца, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, синдром Валленберга, синдром удлиненного интервала ЦТ, пролапс митрального клапана, болезнь мойя-мойя, синдром кожнослизистых лимфоузлов, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, перикардит, заболевания периферических сосудов, флебит, узелковый полиартериит, атрезия легочной артерии, болезнь Рейно, рестеноз, синдром Снеддона, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардия, синдром Такаясу, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, телеангиэктазия, височный артериит, тетрада Фалло, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболия, атрезия трехстворчатого клапана, варикозное расширение вен, сосудистые заболевания, васкулит, спазм сосудов, фибрилляция желудочков, синдром Уильямса, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен и ножные язвы, тромбоз глубоких вен, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Предпочтение отдают гипертрофии сердца, врожденным порокам сердца у взрослых, аневризмам, стенокардии, грудной жабе, аритмиям, профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатиям, застойной сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, легочной гипертензии, гипертрофическому росту, рестенозу, стенозу, тромбозу и артериосклерозу.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) согласно изобретению в качестве лекарственного средства.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) согласно изобретению для лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше.
- 32 032541
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) согласно изобретению для лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормон- независимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Также объектом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для использования в качестве лекарственного средства.
Также объектом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормон- независимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Также объектом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения согласно изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормоннезависимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Также объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормоннезависимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше, с использованием эффективного количества соединений согласно изобретению.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормон-независимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов, с использованием эффективного количества соединений согласно изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, включающим соединение общей формулы (I) согласно изобретению в сочетании по меньшей мере с одним или более добавочных действующих веществ.
Термин фармацевтическая комбинация здесь и далее означает сочетание по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) согласно изобретению в качестве действующего вещества вместе по меньшей мере с одним или более другим действующим веществом, с или без дальнейших ингредиентов, носителей, разбавителей и/или растворителей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение общей формулы (I) согласно изобретению в сочетании с инертным, нетоксичным, фармацевтически подходящим вспомогательным веществом.
Термин фармацевтическая композиция здесь и далее относится к галеновому препарату по меньшей мере одного фармацевтически активного агента вместе с по меньшей мере одним дальнейшим ингредиентом, носителем, разбавителем и/или растворителем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтических комбинаций и/или фармацевтических композиций согласно изобретению для лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтических комбинаций и/или фармацевтических композиций согласно изобретению для лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормон- независимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки
- 33 032541 матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям и/или фармацевтическим композициям согласно изобретению для лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям и/или фармацевтическим композициям согласно изобретению для лечения и/или профилактики карцином легких, особенно немелкоклеточных карцином легких, карцином предстательной железы, особенно гормоннезависимых карцином простаты человека, карцином шейки матки, в том числе карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов, особенно острых миелоидных лейкозов.
Соединения формулы (I) могут быть введены в качестве единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более дополнительных терапевтических агентов, если комбинация не вызывает неприемлемых неблагоприятных эффектов. Такая фармацевтическая комбинация включает введение единого состава фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов, равно как и введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в его собственном отдельном составе фармацевтического препарата. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент могут быть введены пациенту вместе в одной пероральной лекарственной композиции, такой как таблетка или капсула, или же каждый агент может быть введен в отдельных составах препаратов.
В случае использования отдельных составов препаратов соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов могут быть введены в существенно то же самое время (напр., одновременно) или отдельно с перерывами (напр., последовательно).
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной или отдельной комбинации с другими противоопухолевыми агентами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые агенты растительного происхождения, агенты гормональной терапии, ингибиторы топоизомеразы, производные камптотецина, ингибиторы киназ, таргетные препараты, антитела, интерфероны и/или модификаторы биологического отклика, антиангиогенные соединения и другие противоопухолевые препараты. В связи с этим ниже приводится не ограничивающий перечень примеров вторичных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению: алкилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, ранимустин, нимустин, темозоломид, альтретамин, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, мафосфамид, бендамустини митолактол; платина-координируемые алкилирующие соединения включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин; антиметаболиты включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, отдельно или в комбинации с лейковорином, тегафуром, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, цитарабин окфосфатом, эноцитабином, гемцитабином, флударабином, 5-азацитидином, капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этинилцитидином, цитозин арабинозидом, гидроксимочевиной, мелфаланом, неларабином, нолатрекседом, окфосфитом, динатрия пеметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом, видарабином, винкристином и винорелбином.
Агенты гормональной терапии включают, но не ограничиваются ими, экземестан, люпрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1, ингибиторы 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы, такие как абиратерона ацетат, ингибиторы 5-альфаредуктазы, такие как финастерид и эпристерид, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат и фульвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол, антиандрогены, такие как бикалютамид, флутамид, мифепристон, нилютамид, касодекс, а также антипрогестероны, и их комбинации;
противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, напр., выбранные из ингибиторов митоза, например, эпотилонов, таких как сагопилон, иксабепилон и эпотилон В, винбластин, винфлунин, доцетаксел и паклитаксел;
цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают, но не ограничиваются ими, акларубицин, доксорубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан, топотекан, эдотекарин, эпимбицин, этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, пирамбицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, тафлупозид и их комбинации;
иммунологические препараты включают интерфероны, такие как интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамма-1а и интерферон гамма-п1, а также другие иммуностимулирующие агенты, такие как Ы9-ГЕ2 и другие производные Ш2, филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, алдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланомная вакцина (Сопха), молграмостим, сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, вимли
- 34 032541 зин, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб и Провендж; меланомная вакцина Мепа1; модификаторы биологического отклика являются агентами, которые изменяют защитные механизмы живых организмов или биологические отклики, такие как выживание, рост и дифференциирование клеток ткани, с целью направить их на обладание противоопухолевой активностью; такие агенты включают, напр., крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, РгоМипе и убенимекс;
антиангиогенные соединения включают, но не ограничиваются ими, ацитретин, афлиберцепт, ангиостатин, аплидин, асентар, акситиниб, рецентин, бевацизумаб, бриваниб аланитат, циленгитид, комбретастатин, ΌΑ8Τ, эндостатин, фенретинид, галофугинон, пазопаниб, ранибизумаб, ребимастат, ремоваб, ревлимид, сорафениб, ваталаниб, скваламин, сунитиниб, телатиниб, талидомид, украин и витаксин;
антитела включают, но не ограничиваются ими, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тицилимумаб, ипилимумаб, лумиликсимаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб и алемтузумаб;
ингибиторы УЕСЕ, такие как, напр., сорафениб, ΌΑ8Τ, бевацизумаб, сунитиниб, рецентин, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, бриваниб аланитат, ваталаниб, пазопаниб и ранибизумаб; Ра11аб1а;
ингибиторы ЕСЕВ (НЕВ1), такие как, напр., цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб и зактима;
ингибиторы НЕВ2, такие как, напр., лапатиниб, трастузумаб и пертузумаб;
ингибиторы тТ0В, такие как, напр., темзиролимус, сиролимус/рапамицин и эверолимус; ингибиторы с-Ме1;
ингибиторы Р13К и АКТ;
ингибиторы СОК, такие как росковитин и флавопиридол;
ингибиторы контрольных точек сборки веретена деления и таргетные антимитотические агенты, такие как ингибиторы РЬК, ингибиторы Аигога (напр., гесперадин), ингибиторы киназ контрольных точек и ингибиторы К8Р;
ингибиторы НОАС, такие как, напр., панобиностат, вориностат, М8275, белиностат и ЬВН589; ингибиторы Н8Р90 и Н8Р70;
ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб и карфилзомиб;
ингибиторы серин/треониновых киназ, включая ингибиторы МЕК (такие, как, напр., ВЭЕА 119) и ингибиторы ВаГ, такие как сорафениб;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как, напр., типифарниб;
ингибиторы тирозинкиназы, включая, напр., дасатиниб, нилотиниб, ΌΑ8Τ, босутиниб, сорафениб, бевацизумаб, сунитиниб, ΑΖΌ2171, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, иматиниб мезилат, бриваниб аланинат, пазопаниб, ранибизумаб, ваталаниб, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, трастузумаб, пертузумаб и ингибиторы с-К11; Ра11аб1а, маситиниб агонисты рецепторов витамина Ό;
ингибиторы белка Вс1-2, такие как обатоклакс, облимерсен натрия и госсипол; антагонисты рецептора кластера дифференциирования 20, такие как, например, ритуксимаб; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как, например, гемцитабин;
агонисты рецептора 1 родственного некрозу опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз, такие как, например, мапатумумаб;
антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина, такие как, например, гЕУ598, ксалипрод, палоносетрона гидрохлорид, гранисетрон, зиндол и ΑΒ-1001;
ингибиторы интегринов, включающие ингибиторы а-5-бета-1-интегрина, такие как, например, Е7820, 18М 6425, волоциксимаб и эндостатин;
антагонисты андрогенового рецептора, включающие, напр., нандролон деканоат, флюоксиместерон, Андроид, Рто81-а1б, андромустин, бикалутамид, флутамид, апоципротерон, апофлутамид, хлормадинона ацетат, андрокур, таби, ципротерона ацетат и нилутамид;
ингибиторы ароматазы, такие как, например, анастрозол, летрозол, тестолактон, эксеместан, аминоглютетимид и форместан;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы;
другие противоопухолевые агенты, включающие, например, алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаротен, бортезомиб, бозентан, кальцитриол, эксизулинд, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, Ь-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргаза, пентостатин, тазаротен, велкад, нитрат галлия, канфосфамид, даринапарзин и третиноин.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также использоваться в лечении рака в сочетании с радиационной терапией и/или хирургическим вмешательством.
Как правило, использование цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией по настоящему изобретению послужит:
(1) получению лучшей эффективности в уменьшении роста опухоли или даже ликвидации опухоли по сравнению с введением каждого агента самостоятельно, (2) предоставлению возможности вводить меньшие количества химиотерапевтических агентов, (3) предоставлению возможности химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом, с меньшим количеством пагубных фармакологических осложнений, чем наблюдаемое при
- 35 032541 химиотерапии самостоятельным агентом и некоторых других комбинированных терапиях, (4) предоставлению возможности лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей, (5) обеспечению более высокой частоты ответа у получающих лечение пациентов, (6) обеспечению более длительного времени выживания у получающих лечение пациентов по сравнению со стандартными схемами химиотерапевтического лечения, (7) предоставлению большего времени прогрессирования опухоли, и/или (8) получению по крайней мере настолько же хороших результатов по эффективности и переносимости, как и у используемых самостоятельно агентов, по сравнению с известными случаями, где другие комбинации противораковых агентов дают антагонистический эффект.
Кроме того, соединения формулы (I) могут использоваться, сами по себе или в композициях, в исследованиях и диагностике, или как аналитические эталонные стандарты и тому подобное, хорошо известное в данной области.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или местно. Для этой цели они могут быть введены подходящим способом, таким как, например, оральный, парентеральный, ингаляционный, назальный, сублингвальный, лингвальный, трансбуккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный или ушной путь, или как имплантат или стент.
Для этих путей введения соединения согласно изобретению можно вводить в подходящих формах применения.
Для орального применения подходят формы применения, функционирующие согласно уровню техники и доставляющие соединения согласно изобретению быстро и/или в модифицированной форме, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, такой как, например, таблетки (непокрытые или покрытые таблетки, например, с устойчивыми к воздействию желудочного сока или медленно растворяющимися или нерастворяющимися покрытиями, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может иметь место при обходе стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрикардиально, интраспинально или интралюмбально) или со включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, через кожу или внутрибрюшинно). Для парентерального применения в качестве форм применения подходят в том числе препараты для инъекций и вливаний в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для прочих путей введения подходят, например, ингаляционные лекарственные формы (в том числе порошковые ингаляторы, распылители), капли/растворы/спреи для носа, на язык, подъязычно или трансбуккально применяемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые микстуры), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Соединения согласно изобретению можно переводить в указанные формы применения. Это можно осуществлять известным способом путем смешивания с инертными, не токсичными, фармацевтическими приемлемыми вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся в том числе носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.
Кроме того, объектом предложенного изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, как правило, вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для вышеобозначенных целей.
Когда соединения по настоящему изобретению вводят в качестве лекарственного средства людям или животным, то они могут быть введены рег ее или как фармацевтическая композиция, содержащая, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) действующего вещества в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Независимо от выбранного пути введения, соединения согласно изобретению общей формулы (I) и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают в фармацевтически приемлемых лекарственных формах с помощью обычных способов, известных специалисту в данной области.
Фактические дозировки и временной ход введения действующих веществ в фармацевтических ком
- 36 032541 позициях по изобретению могут различаться с целью получения количества действующего вещества, являющегося эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента, не будучи при этом для него токсичным.
Материалы и методы
Выраженные в процентах данные в последующих тестах и примерах являются процентным содержанием по весу, если не указано иное; части являются частями по весу. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные по концентрации растворов жидкость/жидкость в каждом случае основаны на объеме.
Примеры тестировали в избранных биологических исследованиях один или более раз. В случае тестирования более чем один раз, данные представлены либо как средние значения, либо как медианные значения, где среднее значение, также упоминаемое как среднее арифметическое значение, представляет собой сумму полученных значений, поделенную на количество тестирований, и медианное значение представляет собой среднее число в группе значений, расположенных по возрастанию или по убыванию. Если количество значений в наборе данных является нечетным, медиана - это среднее значение. Если количество значений в наборе данных является четным, медиана - это среднее арифметическое двух средних значений.
Примеры синтезировали один или более раз. В случае более чем одного синтеза данные биологических анализов представляют собой средние или медианные значения, вычисленные с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более экспериментальных партий.
Фармакологические свойства соединений ίη νίίτο могут быть определены по следующим анализам и методам.
Примечательно, что в описанных ниже тестах на СЭК9 разрешающая способность ограничена концентрациями фермента, нижний предел для 1С50 составляет около 1-2 нМ в тесте на СЭК9 при высокой концентрации АТФ и 2-4 нМ в тесте на СОК при низкой концентрации АТФ. Для соединений, чья 1С50 находится в этом диапазоне, истинная аффинность к СЭК9 и, следовательно, селективность по СЭК9 над СЭК2 может быть еще выше, т.е. для этих соединений факторы селективности, рассчитанные в колонках 4 и 7 табл. 2 шРга, являются минимальными значениями, они могут быть и выше.
1а. Тест на киназе СЭК9/СусТ1.
Активность ингибирования СЭК9/СусТ1 соединениями по настоящему изобретению количественно оценивали, используя тест ТВ-РВЕТ на СЭК9/СусТ1, как описано в следующих абзацах.
Рекомбинантные полноразмерные Н1к-меченные человеческие СЭК9 и СусТ1, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные Νί-ΝΓΑ аффинной хроматографией, приобретали у ΙηνίΐΓο^βη (номер в каталоге РУ4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Т1бк^18РЬК8РУК18Е6 (С-конец в амидной форме), который можно приобрести, например, у компании 1ЕВ1М РерНбе Тес11по1оДе8 (Берлин, Германия).
Для теста 50 нл концентрированный в 100 раз раствор тестируемого соединения в ДМСО закапывали в черные малообъемные микротитровальные планшеты на 384 лунки (Огешег Вю-0пе, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора СЭК9/СусТ1 в водном буфере для анализа [50 мМ трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия ортованадата, 0,01% (об./об.) №шбе1-Р40 (81дта)] и инкубировали смесь в течение 15 мин при 22°С, чтобы сделать возможным предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем начинали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 10 мкМ) и субстрата (1,67 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и полученную смесь инкубировали на протяжении времени реакции 25 мин при температуре 22°С. Концентрацию СЭК9/СусТ1 корректировали в зависимости от активности фермента и выбирали так, чтобы получить результаты в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в диапазоне 1 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора проявляющих реагентов ТВ-РВЕТ (0,2 мкМ стрептавидин-X^665 [С1кЬю Вюаккаук, Собо1е1, Франция] и 1 нМ анти-ВВ(р8ег807/р8ег811)-антитело от ΒΌ РРагшшдеп [# 558389] и 1,2 нМ ΡΑΝΡΈ ЕИ-^1024 меченое мышиное антитело ΙβΟ [Регкш-Е1шег, № продукта АЭ0077]) в водном ЭДТА-растворе (100 мМ ЭДТА, 0,2% (мас./об.) альбумина бычьего сывороточного в 100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы сделать возможным образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали измерением резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-X^. Следовательно, эмиссию флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТВР-ридере, например, ВиЬуйаг (ВМС ЬаЫесЬпо1од1ек, Оффенбург, Германия) или У1еМих (Регкш-Е1тег). Коэффициент эмиссий при 665 нм и при 622 нм был принят в качестве единицы измерения количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные компоненты теста, но без фермента = 100% ингибирования). Обычно тестируемые соединения тестировали на том же микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ и 0,1 нМ, серию разведений готови
- 37 032541 ли отдельно до теста на уровне концентрированных в 100 раз растворов в ДМСО, последовательными разведениями 1:3.4) с повторяющимися значениями для каждой концентрации, и значения ΚΑ0 рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания, используя собственное программное обеспечение.
1Ь. Тест на киназе СЭК9/СусТ1 при высокой концентрации АТФ.
Активность ингибирования СОК9/СусТ1 соединениями по настоящему изобретению при высоких концентрациях АТФ после преинкубирования фермента и тестируемых соединений количественно оценивали, используя тест ТВ-ЕВЕТ на СЭК9/СусТ1. как описано в следующих абзацах.
Рекомбинантные полноразмерные Нщ-меченные человеческие СЭК9 и СусТ1, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные №ШТА аффинной хроматографией, приобретали у [пуйгодсп (номер в каталоге РУ4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-ТЙх-У^РЕКЯРУК^ЕС (С-конец в амидной форме), который можно приобрести, напр., у компании ХЕВЮТ Рерйбе Тссйно1од1С5 (Берлин, Германия).
Для теста 50 нл концентрированный в 100 раз раствор тестируемого соединения в ДМСО закапывали в черные малообъемные микротитровальные планшеты на 384 лунки (Огетег Вю-Оие, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора СЭК9/СусТ1 в водном буфере для анализа [50 мМ трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия ортованадата, 0,01% (об./об.) №шбе1-Р40 (81дта)] и инкубировали смесь в течение 15 минут при 22°С, чтобы сделать возможным предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем начинали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 3,3 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 2 мМ) и субстрата (1,67 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и полученную смесь инкубировали на протяжении времени реакции 25 минут при температуре 22°С. Концентрацию СЭК9/СусТ1 корректировали в зависимости от активности фермента и выбирали так, чтобы получить результаты в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в диапазоне 0,5 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора проявляющих реагентов ТВ-ЕВЕТ (0,2 мкМ стрептавидин-X^665 [С1§Ью Вюаккаук, Собо1е1, Франция] и 1 нМ анти-ВВ(р8ег807/р8ег811)-антитело от ΒΌ Рйагттдеи [# 558389] и 1,2 нМ Й-АЖУ ЕИХУ1024 меченое мышиное антитело ЩО [Регкт-Е1тег, № продукта АЭ0077]) в водном ЭДТА-растворе (100 мМ ЭДТА, 0,2% (мас./об.) альбумина бычьего сывороточного в 100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы сделать возможным образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали измерением резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-X^. Следовательно, эмиссию флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТВЕ-ридере, например, ВиЬу81аг (ВМС ЕаЫесйио1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1е^1их (Регкт-Е1тег). Коэффициент эмиссий при 665 нм и при 622 нм был принят в качестве единицы измерения количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные компоненты теста, но без фермента = 100% ингибирования). Обычно тестируемые соединения тестировали на том же микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ и 0,1 нМ, серию разведений готовили отдельно до теста на уровне концентрированных в 100 раз растворов в ДМСО, последовательными разведениями 1:3.4) с повторяющимися значениями для каждой концентрации, и значения Κ.'50 рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания, используя собственное программное обеспечение.
2а. Тест на киназе СОК2/СусЕ.
Активность ингибирования СОК2/Сусй соединениями по настоящему изобретению количественно оценивали, используя тест ТВ-ЕВЕТ на СОК2/СусЕ, как описано в следующих абзацах.
Рекомбинантные слитые белки С8Т и человеческой СОК2, а также С8Т и человеческого СусЕ, экспрессированные в клетках насекомых (8£9) и очищенные аффинной хроматографией на глутатионсефарозе, приобретали у РгоОтахе СтЬН (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Тΐб8-УI8Р^К8РУКI8Е^ (С-конец в амидной форме), который можно приобрести, напр., у компании 1ЕВЮТ Рерббе Тесйио1од1е8 (Берлин, Германия).
Для теста 50 нл концентрированный в 100 раз раствор тестируемого соединения в ДМСО закапывали в черные малообъемные микротитровальные планшеты на 384 лунки (Огетег Вю-Оие, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора С0К2/СусЕ в водном буфере для анализа [50 мМ трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия ортованадата, 0,01% (об./об.) Жшбе1-Р40 (81дта)] и инкубировали смесь в течение 15 минут при 22°С, чтобы сделать возможным предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем начинали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 10 мкМ) и субстрата (1,25 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 0,75 мкМ) в буфере для анализа, и полученную смесь инкубировали на протяжении времени реакции 25 минут при температуре 22°С. Концентрацию СЭК2/СусЕ корректировали в зависимости от активности фермента и выбирали так, чтобы получить результаты в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в диапазоне 130 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5
- 38 032541 мкл раствора проявляющих реагентов ТВ-ЕВЕТ (0,2 мкМ стрептавидин-ХЬ665 [С18Ыо Вюаккаук, Собо1е1, Франция] и 1 нМ анти-ВВ(р8ег807/р8ег811)-антитело от ВИ Ркагтшдеи [# 558389] и 1,2 нМ ЬАИСЕ ЕИА1024 меченое мышиное антитело !дС [Регкт-Е1тег, № продукта ΆΌ0077]) в водном ЭДТА-растворе (100 мМ ЭДТА, 0,2% (мас./об.) альбумина бычьего сывороточного в 100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы сделать возможным образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали измерением резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Следовательно, эмиссию флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в ТВ-ЕВЕТ-ридере, например, ВиЬук1аг (ВМС ЬаЫескио1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1еМих (Регк1и-Е1тег). Коэффициент эмиссий при 665 нм и при 622 нм был принят в качестве единицы измерения количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные компоненты теста, но без фермента = 100% ингибирования). Обычно тестируемые соединения тестировали на том же микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ и 0,1 нМ, серию разведений готовили отдельно до теста на уровне концентрированных в 100 раз растворов в ДМСО, последовательными разведениями 1:3.4) с повторяющимися значениями для каждой концентрации, и значения КВ, рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания, используя собственное программное обеспечение.
2Ь. Тест на киназе СИК2/СусЕ при высокой концентрации АТФ.
Активность ингибирования СИК2/СусЕ соединениями по настоящему изобретению при 2 мМ аденозинтрифосфата (АТФ) количественно оценивали, используя тест ТВ-ЕВЕТ на СЬК2/СусЕ (ТВ-ЕВЕТ = Т1те ВекоВеб Е1иоге8сепсе Векопапсе Епегду ТгаикЕег, резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением), как описано в следующих абзацах:
Рекомбинантные слитые белки С8Т и человеческой СИК2, а также С8Т и человеческого СусЕ, экспрессированные в клетках насекомых (8Е9) и очищенные аффинной хроматографией на глутатионсефарозе, приобретали у РгоОшаке СтЬН (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Тбк-УЙРЬКЗРУЮБЕС (С-конец в амидной форме), который можно приобрести, напр., у компании ШВЮТ Рерббе Тескио1од1е8 (Берлин, Германия).
Для теста 50 нл концентрированный в 100 раз раствор тестируемого соединения в ДМСО закапывали в черные малообъемные микротитровальные планшеты на 384 лунки (Сгешег Вю-Опе, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора СЬЮ/СусЕ в водном буфере для анализа [50 мМ трис/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия ортованадата, 0,01% (об./об.) №шбе1-Р40 (81дта)] и инкубировали смесь в течение 15 мин при 22°С, чтобы сделать возможным предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем начинали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора АТФ (3,33 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 2 мМ) и субстрата (1,25 мкМ => итоговая концентрация в объеме анализа 5 мкл составляет 0,75 мкМ) в буфере для анализа, и полученную смесь инкубировали на протяжении времени реакции 25 мин при температуре 22°С. Концентрацию СИК2/СусЕ корректировали в зависимости от активности фермента и выбирали так, чтобы получить результаты в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в диапазоне 15 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора проявляющих реагентов ТВ-ЕВЕТ (0,2 мкМ стрептавидин-ХЕ665 [С18Ыо Вюаккаук, Собо1е1, Франция] и 1 нМ антиВВ(р8ег807/р8ег811)-антитело от ВО Ркагтшдеп [# 558389] и 1,2 нМ ЬАИСЕ ЕИ-А1024 меченое мышиное антитело ВС [Регк1и-Е1тег, № продукта АИ0077, альтернативно может быть использовано меченое тербия криптатом мышиное антитело ВС от С18Ыо Вюаккаук]) в водном ЭДТА-растворе (100 мМ ЭДТА, 0,2% (мас./об.) альбумина бычьего сывороточного в 100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы сделать возможным образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали измерением резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Следовательно, эмиссию флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в ТВ-ЕВЕТ-ридере, например, ВиЬуйаг (ВМС ЬаЫескио1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1еМих (Регкт-Е1тег). Коэффициент эмиссий при 665 нм и при 622 нм был принят в качестве единицы измерения количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные компоненты теста, но без фермента = 100% ингибирования). Обычно тестируемые соединения тестировали на том же микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0,1 нМ (5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 20 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ и 0,1 нМ, серию разведений готовили отдельно до теста на уровне концентрированных в 100 раз растворов в ДМСО, последовательными разведениями 1:3.4) с повторяющимися значениями для каждой концентрации, и значения КВ, рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания, используя собственное программное обеспечение.
3. Исследование пролиферации.
Культивируемые опухолевые клетки (НеЬа, клетки человеческой опухоли шейки матки, АТСС ССЬ-2; NСI-Н460, клетки человеческой немелкоклеточной карциномы легкого, АТСС НТВ-177; А2780,
- 39 032541 клетки человеческой карциномы яичника, ЕСАСС # 93112519; Ии 145, клетки человеческой гормононезависимой карциномы простаты, АТСС НТВ-81; НеТа-МаТи-АИК, клетки человеческой карциномы шейки матки со множественной лекарственной устойчивостью, ЕРО-СтЬН Вет1т; СаСо-2, клетки колоректальной человеческой карциномы, АТСС НТВ-37; В1бЕ10, клетки мышиной меланомы, АТСС СКЕб475) были нанесены на планшет с плотностью 5000 клеток/лунку (Όυ145, НеТа-МаТи-АИК), 3000 клеток/лунку (NСI-Н4б0, НеЬа), 2500 клеток/лунку (А2780), 1500 клеток/лунку (Сасо-2) или 1000 клеток/лунку (В1бЕ10) на 9б-луночном мультититрационном планшете в 200 мкл их соответственной питательной среды с дополнением 10% сыворотки крови эмбрионов коров. Через 24 ч клетки на одном планшете (нулевой планшет) окрашивали кристаллическим фиолетовым (см. ниже), в то время как среду на других планшетах заменяли свежей питательной средой (200 мкл), к которой были добавлены тестируемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0,001-10 мкМ). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестируемых веществ. Пролиферацию клеток определяли окрашиванием кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали путем добавления 20 мкл 11% раствора глутарового альдегида на точку измерения на 15 мин при комнатной температуре. После трех циклов промывания фиксированных клеток водой планшеты сушили при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл 0,1% раствора кристаллического фиолетового на точку измерения (рН 3,0). После трех циклов промывания окрашенных клеток водой планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли, добавив 100 мкл 10% раствора уксусной кислоты на точку измерения. Отмирание определяли фотометрией при длине волны 595 нм. Изменение количества клеток в процентах рассчитывали путем нормализации измеренных значений к значениям отмирания на нулевом планшете (= 0%) и отмирания необработанных (0 мкм) клеток (= 100%). Значения Κ'.'50 (концентрация, дающая ингибирование на уровне 50% от максимального эффекта) рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания.
Неприкрепляемые клетки человеческого острого миелоидного лейкоза МОЬМ-13 (Ό8ΜΖ АКК 554) высевали в плотности 5000 клеток/лунку на 9б-луночном мультититрационном планшете в 100 мкл питательной среды с дополнением 10% сыворотки крови эмбрионов коров. Через 24 ч жизнеспособность клеток на одном планшете (нулевой планшет) определяли с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11 Тйте-С1о (Рготеда), а 50 мкл среды, содержащей тестируемое соединение, добавляли в лунки на других планшетах (итоговые концентрации в диапазоне 0,001-10 мкМ и контроль с ДМСО). Жизнеспособность клеток оценивали после 72 ч воздействия с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11 Тйте-С1о (Рготеда). Значения Κ.\0 (концентрация, дающая ингибирование на уровне 50% от максимального эффекта) рассчитывали с четырьмя параметрами сглаживания, на данных измерений, нормализованных до обработанных носителем (ДМСО) клеток (= 100%) и данных измерений, сделанных непосредственно перед началом воздействия соединений (= 0%).
4. Анализ равновесной растворимости во встряхиваемых колбах.
4а) Высокоскоростное определение растворимости препарата в воде (100 миллимолярного в ДМСО).
Высокоскоростной скрининговый метод определения растворимости препарата в воде основан на:
Тйотак ОпоГгеу апй Сгед Кахап, РегГогтапсе апй согге1а1юи оГ а 9б-\те11 Ыдй Итоидйри! кстеешпд те11юй 1о йе1егтте ациеоих йгид 8о1иЬШ1у, 1Шр://\у\у\у.тй1|роге.сот/риЫ|са1юп5.п5Г/а 73бб4Г9Г981аГ8с8525б9Ь9005Ь4еее /е5б551бГЬ7бе74358525бйа30052йЬ77/$ΕI^Е/АN1731ЕN00.рй£.
Анализ проводили в формате 9б-луночных планшетов. Каждую лунку заполняли отдельным соединением.
Все стадии дозирования выполняли с помощью роботизированной платформы.
100 мкл 10 миллимолярного раствора препарата в ДМСО концентрировали вакуумным центрифугированием и растворяли в 10 мкл ДМСО. Добавляли 990 мкл фосфатного буфера рН б,5. Содержание ДМСО составляет 1%. Мультититрационный планшет ставили на шейкер и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. 150 мкл суспензии переносили на фильтрационный планшет. После фильтрации с использованием вакуумного коллектора, фильтрат разбавляли 1:400 и 1:8000. Второй микротитрационный планшет с 20 мкл 10 мМ раствора препарата в ДМСО служил калибровочным. Две концентрации (0,005 мкМ и 0,0025 мкМ) готовили путем разбавления в ДМСО/воде 1:1 и использовали для калибровки. Фильтрационный и калибровочный планшеты количественно оценивали с помощью ВЭЖХМС/МС.
Химические вещества.
Приготовление 0,1м фосфатного буфера рН б.5: б1,8б г №1С1 и 39,54 мг КН2РО4 растворяли в воде и доводили до 1 л. Смесь разбавляли водой 1:10 и доводили рН с помощью №1ОН до б,5.
Материалы.
МйИроте Ми1й8сгеепНТ8-НУ планшеты 0,45 мкм.
Условия хроматографии были следующими:
- 40 032541
ВЭЖХ колонка: Азсепйз Ехргезз С18 2,7 мкм 4,6 х 30 мм
Объем вводимой пробы: Поток: 1 мкл 1,5 мл/мин.
Подвижная фаза: кислотный градиент А: Вода / 0,05% НСООН В: Ацетонитрил / 0,05% НСООН 0 мин. —> 95%А 5%В
0,75 мин. 5%А 95%В
2.75 мин —> 5 %А 95 %В
2.76 мин 95%А 5 %В мин.^ 95%А 5%В
Области введения образца и калибровки были определены с помощью программного обеспечения для масс-спектрометрии (АВ 8СШХ: ^^зсονе^у С)иап1 2.1.3. и Апа1уз1 1.6.1). Расчет значения растворимости (в мг/л) выполняли с помощью собственного разработанного макроса Ехсе1.
4Ь) Термодинамическая растворимость в воде из порошка.
Термодинамическую растворимость соединений в воде определяли равновесным способом во встряхиваемых колбах (см. напр.: Е.Н. Кегпз, Б. Όΐ: Бгид-Ике Ргорегбез: Сопсер1з, 81гис1иге Беыдп апб МеШобз, 276-286, Виг1т§1оп, МА, Асабешю Ргезз, 2008). Готовили насыщенный раствор препарата и перемешивали раствор на протяжении 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Раствор центрифугировали для удаления нерастворимых фракций и определяли концентрацию соединения в растворе с использованием стандартной калибровочной кривой. Для подготовки образца 2 мг твердого соединения взвешивали в стеклянном флаконе объемом 4 мл. Добавляли 1 мл фосфатного буфера рН 6,5. Суспензию перемешивали на протяжении 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Чтобы подготовить образец для стандартной калибровки, 2 мг твердого образца растворяли в 30 мл ацетонитрила. После сонификации раствор разбавляли водой до 50 мл. Образец и стандарты оценивали количественно с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. Для каждого образца были сделаны 2 объема введения (5 и 50 мкл) в трех повторениях. Для стандарта были сделаны три объема введения (5 мкл, 10 мкл и 20 мкл).
Условия хроматографии:
Объем вводимой пробы:
Поток
Подвижная фаза:
В: Ацетонитрил / 0,01% ТФУК мин.
Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл
Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
1,5 мл/мин кислотный градиент:
ВЭЖХ колонка
0-3 мин
35%А 65%В, линеиныи градиент
35%А 65%В, изократическии
3-5 мин
5-6 мин
95%А 5%В, изократическии длина волны вблизи максимума поглощения
Области введения образца и калибровки были определены с помощью программного обеспечения для ВЭЖХ (Аа1егз Ешро^ег 2 ГЯ), как и расчет значения растворимости (в мг/л).
4с) Термодинамическая растворимость в цитратном буфере рН 4.
Термодинамическую растворимость определяли равновесным способом во встряхиваемых колбах [литература: Еб^агб Н. Кегпз апб Б1 Όΐ (2008) 8о1иЬ11т1у МеШобз ίη: Бгид-Ике Ргорегбез: Сопсер1з, 81гис1иге Оез1§п апб МеШобз, р276-286. Виг1т§1оп, МА: Асабешю Ргезз].
Готовили насыщенный раствор препарата и перемешивали раствор на протяжении 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Раствор центрифугировали для удаления нерастворимых фракций и определяли концентрацию соединения в растворе с использованием стандартной калибровочной кривой.
Для подготовки образца 1,5 мг твердого соединения взвешивали в стеклянном флаконе объемом 4 мл. Добавляли 1 мл цитратного буфера рН 4. Суспензию ставили на мешалку и перемешивали в течение
- 41 032541 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Чтобы подготовить образец для стандартной калибровки, 0,6 мг твердого образца растворяли в 19 мл ацетонитрил/вода 1:1. После сонификации раствор разбавляли ацетонитрил/водой 1:1 до 20 мл.
Образец и стандарты оценивали количественно с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. Для каждого образца были сделаны 2 объема введения (5 и 50 мкл) в трех повторениях. Для стандарта были сделаны три объема введения (5 мкл, 10 мкл и 20 мкл).
Химические вещества.
Цитратный буфер рН 4 (МΕКСΚ Аг1. 109435; 1 л буфера состоит из 11,768 г лимонной кислоты, 4,480 г натрия гидроксида, 1,604 г хлорида водорода)
Условия хроматографии были следующими:
ВЭЖХ колонка: Х1егга М8 С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм
Объем вводимой пробы: Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл
Поток: Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл 1,5 мл/мин
Подвижная фаза: кислотный градиент: А: Вода/0,01% ТФУК В: Ацетонитрил / 0,01% ТФУК 0 мин: 95%А 5%В
УФ-детектор: 0-3 мин.: 35%А 65 %В, линейный градиент 3-5 мин.: 35%А 65%В, изократический 5-6 мин: 95%А 5%В, изократический длина волны вблизи максимума поглощения
(между 200 и 400 нм)
Области введения образца и калибровки были определены с помощью программного обеспечения для ВЭЖХ (4а1ег8 Ешро^ег 2 РК), как и расчет значения растворимости (в мг/л).
Области введения образца и калибровки были определены с помощью программного обеспечения для ВЭЖХ (4а1егк Ешро^ег 2 РК), как и расчет значения растворимости (в мг/л).
5. Анализ проникновения через Сасо-2.
Клетки Сасо-2 (приобретены у Ό8ΜΖ Брауншвейг, Германия) высеяли с плотностью 4,5* 104 клеток на лунку на 24-луночные планшеты с мембранной вставкой, размер пор 0,4 мкм и выращивали на протяжении 15 дней в среде ЭМЕМ с дополнением 10% сыворотки крови эмбрионов коров, 1% С1и1аМАХ (100х, СЕВС0), 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (СЕВС0) и 1% заменимых аминокислот (100*). Клетки поддерживали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% С02. Среду меняли каждые 23 дня. Перед началом анализа проницаемости культуральную среду заменили свободным от РС8 НЕРЕ8карбонатным транспортным буфером (рН 7,2). Для оценки целостности монослоя измеряли трансэпителиальное электрическое сопротивление (ТЭЭС). Тестируемые соединения предварительно разводили в ДМСО и добавляли в апикальную или базолатеральную камеру в итоговой концентрации 2 мкМ в транспортном буфере. До и после 2 ч инкубации при температуре 37°С брали пробы из обоих камер. Анализ содержания соединений делали после осаждения с метанолом путем ЬС/МС/МС анализа. Проницаемость (Рарр) рассчитывали в направлениях от апикальной к базолатеральной (А^В) и от базолатеральной к апикальной (В^А) камере. Видимую проницаемость рассчитывали с помощью следующего уравнения:
Рарр = (Уг/Ро)(1/8)(Р2/1) где Уг - объем среды в камере-приемнике, Ро - измеренная пиковая зона или высота тестируемого препарата в камере-доноре при 1=0, 8-площадь поверхности монослоя, Р2 - измеренная пиковая зона тестируемого препарата в камере-акцепторе после 2 ч инкубации, и 1 - время инкубации. Коэффициент эффлюкса от базолатеральной (В) к апикальной (А) рассчитывали путем деления Рарр В-А на Рарр А-В. Кроме того, рассчитывали восстановление соединений.
6. Исследование метаболической стабильности в гепатоцитах крыс т У11го.
Гепатоциты крыс Нап 4181аг изолировали методом 2-стадийной перфузии. После перфузии печень осторожно удаляли из крысы: капсулу печени открывали и аккуратно вытряхивали гепатоциты на чашку Петри с ледяной средой Е Уильямса (приобретена у 81§та АМпсГ ЕП’е 8с1епсе, 81 Еошк, МО). Полученную клеточную суспензию фильтровали через стерильную марлю в пробирки 1а1соп объемом 50 мл и центрифугировали при 50*д в течение 3 мин при комнатной температуре. Клеточные конгломераты ресуспендировали в 30 мл 4МЕ и центрифугировали через градиент Регсо11® 2 раза на 100* д. Гепатоциты снова промывали средой Е Уильямса (4МЕ) и ресуспендировали в среде, содержащей 5% сыворотки крови эмбрионов коров (РС8, приобретена у ЩуДгодеп, Окленд, Новая Зеландия). Жизнеспособность клеток определяли вытеснением трипанового синего.
- 42 032541
Для оценки метаболической стабильности клетки печени распределяли в \УМЕ, содержащем 5% РС8, в стеклянные ампулы при плотности 1,0*106 живых клеток/мл. Тестируемые соединения добавляли до итоговой концентрации 1 мкМ. Во время инкубации суспензии гепатоцитов непрерывно встряхивали и отбирали аликвоты на 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин, к которым сразу же добавляли равные объемы холодного ацетонитрила. Образцы были заморожены при -20°С на ночь, после чего центрифугированы на протяжении 15 минут при 3000 об/мин, и супернатант был проанализирован с помощью ВЭЖХ-системы Ад11еи1 1200 с БСМ8/МС детектированием.
Период полувыведения тестируемого соединения определяли по графику концентрации-времени. Исходя из периода полувыведения, рассчитывали собственные клиренсы. Среди дополнительных параметров рассчитывали кровоток в печени, количество клеток печени ίη νίνο и ίη νίίΓΟ, максимальную пероральную биодоступность (Етах), с использованием следующих коэффициентов масштабирования: Кровоток в печени (крыса) - 4,2 л/ч/кг; удельный вес печени - 32 г/кг массы тела крыс; клетки печени ίη νίνο - 1,1χ 108 клеток/г печени, клетки печени ίη νίΐτο - 0,5 χ 10 /мл.
7. Ση νίνο фармакокинетика у крыс.
Для фармакокинетических экспериментов ίη νίνο тестируемые соединения вводили самцам крыс \У151аг внутривенно в дозах от 0,3 до 1 мг/кг, подготовленных в виде растворов с использованием либо плазмы крови крыс, либо солюбилизаторов, таких как РЕС400, в хорошо переносимых количествах.
Для фармакокинетики после внутривенного введения тестируемые соединения вводили внутривенно струйно и брали образцы крови на 2 мин, 8 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после дозирования. В зависимости от ожидаемого периода полувыведения брали дополнительные пробы в более поздние моменты времени (например, 48 ч, 72 часа). Кровь собирали в литий-гепариновые пробирки (Мοηονеΐΐеη®, 8агз1е41) и центрифугировали в течение 15 минут при 3000 об/мин. Аликвоту супернатанта (плазмы) 100 мкл от (плазма) отбирали и осаждали добавлением 400 мкл ледяного ацетонитрила и замораживали при -20°С на ночь. Затем образцы размораживали и центрифугировали при 3000 об/мин, 4°С в течение 20 мин. Аликвоты супернатантов отбирали для аналитического тестирования с помощью ВЭЖХ-системы АдПен! 1200 с БСМ8/МС детектированием. ФК-параметры рассчитывали без учета компартментов, используя программное обеспечение для расчета ФК.
ФК-параметры, производные от профилей концентрации-времени после в/в: КЛплазма: Общий плазменный клиренс тестируемого соединения (в л/кг/ч); КЛкровь: Общий кровяной клиренс тестируемого соединения: КЛплазма * Сп/Ск (в л/кг/ч), где Сп/Ск является соотношением концентраций в плазме и крови, АиСиэгт: Площадь под кривой концентрации-времени от 1=0 ч до бесконечности (экстраполировано), разделенная введенной дозой (в кг χ ч/л); 1ι/2: конечный период полувыведения (в часах).
8. Поверхностный плазмонный резонанс РТЕРЬ.
Определения.
Термин поверхностный плазмонный резонанс здесь и далее относится к оптическому явлению, которое позволяет осуществить анализ обратимых ассоциаций биологических молекул в режиме реального времени в пределах биосенсорной матрицы, например, с помощью системы Β^асο^е® (СЕ Неа11йсаге Βίο5№ικχ5, Уппсала, Швеция). Вгатоге® использует оптические свойства поверхностного плазмонного резонанса (ПНР) для обнаружения изменений в коэффициенте преломления буфера, который меняется, когда молекулы в растворе взаимодействуют с иммобилизованной на поверхности мишенью. Вкратце, белки ковалентно связаны с декстрановой матрицей в известной концентрации, и через декстрановую матрицу вводят лиганд для белка. Свет ближнего инфракрасного диапазона, направленный на противоположную сторону поверхности сенсорного чипа, отражается и вызывает в золотой пленке затухающие волны, которые, в свою очередь, вызывают провал в интенсивности отраженного света под определенным углом, известным как угол резонанса. Если коэффициент преломления поверхности чипа датчика изменяется (например, из-за связывания соединения со связанным белком), то угол резонанса сдвигается. Этот сдвиг угла может быть измерен. Эти изменения отображаются относительно времени по оси ординат сенсограммы, отображающей ассоциацию и диссоциацию в любой биологической реакции.
Термин Ко здесь и далее используется в значении равновесной константы диссоциации конкретного комплекса соединение/целевой белок.
Термин кяу здесь и далее используется в значении скорости диссоциации, т.е. константы скорости диссоциации конкретного комплекса соединение/целевой белок.
Термин время удерживания в мишени здесь и далее используется в значении обратной константы скорости диссоциации (1/Цд) конкретного комплекса соединение/целевой белок.
Для более детальных описаний см.:
Ιοηδδοη и и др. а1., 1993 Αηη Βίο1 С1ш.; 51(1): 19-26.
ΙοΗηδδοη В и др., Апи1 Вюсйет. 1991;198(2):268-77.
Эау Υ и др., Рго1ет 8№ι^, 2002;11, 1017-1025
ΧΧι ΌΟ, Апи1 Вюскет., 2004; 329, 316-323
Титткю аи4 ^ре^ф ВюскетЫгу, 2008;47(20):5481-5492.
- 43 032541
Биологическая активность.
Биологическую активность (напр., в качестве ингибиторов РЕТБЬ) соединений согласно изобретению можно измерить с помощью описанного анализа ПНР.
Уровень активности, выявляемый данным соединением в анализе ПНР, можно выразить через значение Кс, и предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие значение Кс менее чем 1 мкмоль, более предпочтительно менее чем 0,1 мкмоль. Более того, время пребывания данного соединения в его мишени можно выразить через время удерживания в мишени (1агде1 гсмбспес Оше - ТЯТ), и предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие значение ТЯТ больше 10 мин, более предпочтительно больше чем 1 ч.
Способность соединений согласно изобретению связывать РТЕЕЬ человека может быть определена с помощью поверхностного плазмонного резонанса (ПНР). Значения Кс и ко££ могут быть измерены с помощью инструмента Ыасоге® Т200 (СЕ НеаИЕсате, Уппсала, Швеция).
Для измерений ПНР рекомбинантный человеческий РТЕЕЬ (СОК9/циклин Т1 рекомбинантная человеческая активная протеинкиназа, приобретена у РюЭнте, Фрайбург, Германия) иммобилизируют с использованием стандартного аминного соединения (Ιοίιηδδοη В и др., Апа1 ВюсНет. 1991 Νον 1;198(2):268-77). Вкратце, карбоксиметилированные декстрановые биосенсорные чипы (СМ7, СЕ Неа1111саге) активируют №этил-№-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлоридом (ЭДК) и Νгидроксисукцинимидом (НГС) согласно инструкциям поставщика. РТЕЕЬ человека растворяют в 1*НВ8ЕР+ (СЕ Неа11Есаге) до 30 мкг/мл и вводят на активированную поверхность чипа. Затем вводят 1:1 раствор 1М этаноламин-НС1 (СЕ НеаНЕсаге) и 1ШВ8-ЕР для блокирования непрореагировавших групп, в результате получая приблизительно 4000 единиц ответа (ЕО) иммобилизованного белка. Эталонную поверхность создают путем обработки НГС-ЭДК и этаноламин-НС1. Соединения растворяют в 100% диметилсульфоксид (ДМСО, 81дта-А1йпсЕ, Германия) до концентрации 10 мМ и затем разбавляют рабочим буфером (1хНВ8-ЕР+ рН 7,4 [из НВ8-ЕР+ буфера 10х (СЕ НеаНЕсате): НЕРЕ8 0,1 М, 1,5 М №С1, 30 мМ ЭДТА и 0,5% об./об. ПАВ Р20], 1% об./об. ДМСО). Для кинетических измерений, четырехкратные серийные разведения соединения (0,39 нМ до 100 нМ) вводят над иммобилизованным белком. Кинетику связывания измеряют при 25°С на скорости потока 50 мкл/мин в проточном буфере. Концентрации соединений вводят в течение 60 с с последующим временем диссоциации 1800 с. Полученные сенсограммы дважды корректируют по отношению к эталонной поверхности, а также по отношению к пустым введениям.
Дважды скорректированные сенсограммы подгоняют до простого обратимого механизма реакции Ленгмюра 1:1, как он реализован в программном обеспечении для оценки В1асоге® Т200 2.0 (СЕ НеаИЕсаге). В случаях, где полной диссоциации соединения в конце фазы диссоциации не произошло, параметр Ятах (ответ при насыщенности) подходит как локальная переменная. Во всех остальных случаях Ятах подходит как глобальная переменная.
Препаративные примеры
Синтезы соединений.
Синтезы макроциклических соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению предпочтительно осуществляются согласно общим синтетическим последовательностям, как показано на схемах 1а, 1Ь, 1с, 2, 3а, 3Ь, 3с, 4 и 5.
В дополнение к указанным путям, описанным ниже, для синтеза целевых соединений могут использоваться и другие пути в соответствии с обычными общими знаниями специалиста в области органического синтеза. Порядок преобразований, показанный в нижеследующих схемах, поэтому не может являться ограничивающим, и подходящие стадии синтеза из различных схем могут быть объединены для создания дополнительных последовательностей синтеза. Кроме того, до и/или после примерных преобразований может быть достигнуто взаимопревращение какого-либо из заместителей Я1, Я2, Я3, Я4 и/или Я5. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, металлкатализируемые реакции сочетания, замещения или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые предоставляют функциональные возможности, обеспечивающие дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (см. например Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи15 ίη РгоЮсФ'е Сгоирк ίη 0тдашс 8уп1Не515, 4‘ь ебйюп, \УПеу 2006). В последующих параграфах приводятся конкретные примеры. Кроме того, вполне возможно, что два или более последовательных этапа могут быть выполнены без выделения продукта между указанными этапами, напр., реакция в одном сосуде, как хорошо известно специалисту в данной области.
Геометрия сульфоксиминового остатка делает некоторые из соединений общей формулы (I) хиральными. Разделение рацемических сульфоксиминов на их энантиомеры достигается методами, известными специалисту в данной области, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ с хиральной неподвижной фазой.
Синтезы производных пиридина формулы (8), (9), (10), (11) и (12), все из них - составляющие подмножества общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, предпочтительно осуществляются
- 44 032541 согласно общим синтетическим последовательностям, как показано на схемах 1а, 1Ь и 1с.
Схема 1а
гласно настоящему изобретению, очерчивают получение макроциклических соединений на основе пиридина формул (8), (9), (10), (11) и (12), из 2-хлор-5-фтор-4-иодпиридина(1; СА8# 884494-49-9). Указанный исходный материал (1) реагирует с производным бороновой кислоты формулы (2), в котором В3 и В4 оп- 45 032541 ределены как для соединения общей формулы (I), с целью получить соединение формулы (3). Производное бороновой кислоты (2) может быть бороновой кислотой (Я=-Н) или эфиром бороновой кислоты, напр. ее изопропиловым эфиром (Я=-СН(СН3)2), предпочтительно эфира, происходящего от пинакола, где промежуточный продукт бороновой кислоты образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Я-Я=С(СН3)2-С(СН3)2-).
Указанная реакция сочетания катализируется палладиевыми катализаторами, например, Рб(0) катализаторами, такими как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Рб(РРН3)4], трис(дибензилиденацетон) ди-палладий(О) [Рб2(бЬа)3], или же Рб(П) катализаторами, такими как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Рб(РРН3)С12], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид.
Реакция осуществляется предпочтительно в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ДМЭ, ТГФ или изопропанол, с водой и в присутствии основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия или фосфат калия, (обзор: Э.С. На11, Вогошс Аабз, 2005 ХУШЕУ-УСН Уег1ад СтЬН & Со. КСаА, ХУетНеите [8ΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, приведенные в нем).
Реакцию осуществляют при температурах от комнатной температуры (т.е. примерно 20°С) до точки кипения соответствующего растворителя. Кроме того, реакцию можно осуществить при температурах выше точки кипения, используя трубы повышенного давления и микроволновую печь. Реакция предпочтительно завершается по прохождении от 1 до 36 ч реакционного времени.
На второй стадии соединение формулы (3) преобразуется в соединение формулы (4). Эта реакция может осуществляться путем палладий-катализируемой С-Ν реакции кросс-сочетания (обзор С-Ν реакций кросс-сочетания см. напр.: а) Ь. Лапд, 8.Ь. Вис11\\а1б ίη 'Ме1а1-Са1а1ухеб Сгозз-СоирНпд Яеасбопз', 2'1 еб.: А. бе Ме^еге, Р. О|ебепс11, Ебз.: ХУбеу-УСН: ХУетНеите Септету, 2004).
Предпочтительным является описанное здесь использование лития бис(триметилсилил)амида, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в ТНР. Реакции предпочтительно проводят в атмосфере аргона в течение 3-24 ч при 60°С в масляной ванне.
На третьей стадии соединение формулы (4) преобразуется в соединение формулы (5) путем отщепления метилового эфира, наличествующего в соединениях формулы (4).
Предпочтительным является описанное здесь использование трехбромистого бора в ДХМ. Реакции предпочтительно проводят в течение 1-24 ч при температуре от 0°С до комнатной.
На четвертой стадии соединение формулы (5) сочетают с соединением формулы (6), где Я1, Я2 и Ь определены как для соединения общей формулы (I), чтобы получить соединение формулы (7). Эта реакция может осуществляться путем реакции Мицунобу (см. напр.: а) К.С.К. 8\\ату и др., СНет. Яеν. 2009, 109, 2551).
Предпочтительным является описанное здесь использование диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина в ТГФ. Реакции предпочтительно проводят в течение 1-24 ч при температуре от 0°С до комнатной.
Соединения формулы (6) могут быть приготовлены, как очерчено на схеме 2 1Гга.
На пятой стадии соединение формулы (7) преобразуется в макроцикл формулы (8). Эта реакция циклизации может осуществляться путем палладий-катализируемой С-Ν реакции кросс-сочетания (обзор С-Ν реакций кросс-сочетания см. напр.: а) Ь. Тапд, 8.Ь. Вис11\\а1б ίη 'Ме1а1-Са1а1ухеб Сгозз-СоирНпд Яеасΐίοηβ', 2пб еб.: А. бе Ме^еге, Р. О|ебепс11, Ебз.: ХУПеу-УСН: ХУетНеип, Сегтапу, 2004).
Предпочтительным является описанное здесь использование хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, щелочного карбоната или щелочного фосфата, предпочтительно фосфата калия, в качестве основания, в смеси С1С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида, предпочтительно смеси толуола и НМП, в качестве растворителя. Реакции предпочтительно проводят в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100130°С в микроволновой печи или масляной ванне.
Окисление тиоэфира формулы (8) дает соответствующий сульфоксид формулы (9). Окисление может быть выполнено аналогично известным процессам (см. напр.: (а) М.Н. А11 и др., 8уйНез13 1997, 764; (Ь) М.С. Саггепо, СНет. Яеν. 1995, 95, 1717; (с) I. Ра!е1 и др., Огд. Ргос. Яез. Эем. 2002, 6, 225; (б) Ν. КЫаг и др., СНет. Яеν. 2003, 103, 3651).
Предпочтительным является описанное здесь использование йодной кислоты и хлорида железа (III).
Иминирование сульфоксида формулы (9) дает соответствующий незамещенный сульфоксимин формулы (10). Предпочтительным является описанное здесь использование азида натрия и серной кислоты в трихлорметане или ДХМ при 45°С (см. напр.: а) Н. Я. Вепбеу и др., 1. СНет. 8ос. 1952, 1572; Ь) С. Я. 1оНпзоп и др., 1. Ат. СНет. 8ос. 1970, 92, 6594; с) 8а1хтдег и др., Апдете. СНет. 1971, 83, 83).
Незащищенные Ν сульфоксимины формулы (10) (Я5=Н) могут быть далее преобразованы в функционализированные Ν производные формулы (11). Существует множество методов для получения функционализированных Ν сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминовой группы:
- 46 032541
Алкилирование: см. напр.: а) и. Ьисктд и др., И8 2007/0232632; Ь) С.К. Зокпзоп, I. 0гд. Скет. 1993, 58, 1922; с) С. Во1т и др., 8уп!кеыз 2009, 10, 1601.
Ацилирование: см. напр.: а) С. Во1т и др., Скет. Еигор. 1. 2004, 10, 2942; Ь) С. Во1т и др., 8уп!кеыз 2002, 7, 879; с) С. Во1т и др., Скет. Еигор. 1. 2001, 7, 1118.
Арилирование: см. напр.: а) С. Во1т и др., Те!. Ье!!. 1998, 39, 5731; Ь) С. Во1т и др.., I. 0гд. Скет. 2000, 65, 169; с) С. Во1т и др., 8уп!кеыз 2000, 7, 911; ά) С. Во1т и др., I. 0гд. Скет. 2005, 70, 2346; е) и. Ьисктд и др., \02007/71455.
Реакция с изоцианатами: см. напр.: а) УЛ. Ваиег и др., I. 0гд. Скет. 1966, 31, 3440; Ь) С. К. Зокпзоп и др., I. Ат. Скет. 8ос. 1970, 92, 6594; с) 8. А11ептагк и др., Ас!а Скет. 8сапд. 8ег. В 1983, 325; ά) и. Ьисктд и др., И82007/0191393.
Реакция с сульфонилхлоридами: см. напр.: а) Ό.Ρ Сгат и др., I. Ат. Скет. 8ос. 1970, 92, 7369; Ь) С.К. 1окпзоп и др., I. 0гд. Скет. 1978, 43, 4136; с) А.С. Ватез, 1. Мед. Скет. 1979, 22, 418; ά) Ό. Сга1§ и др., Те!. 1995, 51, 6071; е) и. Ьисктд и др., И82007/191393.
Реакция с хлорформиатами: см. напр.: а) Р.В. К1гЬу и др., ΌΕ2129678; Ь) Ό.Ι. Сгат и др., I. Ат. Скет. 8ос. 1974, 96, 2183; с) Р. 8!оз8 и др., Скет. Вег. 1978, 111, 1453; ά) и. Ьисктд и др., \\( )2005 37800.
Реакция с бромцианом: см. напр.: а) Ό.Τ. 8аиег и др., Ыогдатс Скет1з!гу 1972, 11, 238; Ь) С. Во1т и др., 0гд. Ье!!. 2007, 9, 2951; с) и. Ьисктд и др., \\0 2011/29537.
Тиоэфиры формулы (8) также могут быть окислены до соответствующих сульфонов формулы (12). Окисление может быть выполнено аналогично известным процессам (см. напр.: 8аттопд и др.; Вюогд. Мед. Скет. Ье!!. 2005, 15, 3519).
Соединения формулы (6), где К1, К2 и Ь определены как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, могут быть получены по схеме 2, начиная, например, с производного 2,6дихлоризоникотиновой кислоты (13), где К2 определен как для соединения общей формулы (I), которая восстанавливается до соответствующего пиридинметанола формулы (14), путем восстановления. Предпочтительным является описанное здесь использование сульфанидиилдиметан-борана (комплекс 1:1) в тетрагидрофуране.
Производные изоникотиновой кислоты формулы (13) и ее эфиры хорошо известны специалисту в данной области и часто являются коммерчески доступными.
На второй стадии пиридинметанол формулы (14) реагирует для получения соединения формулы , в котором ЬО обозначает уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, СгС4-алкил-8(=0)20-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа. Такие преобразования хорошо известны специалисту в данной области; предпочтительным является описанное здесь использование метансульфонилхлорида в присутствии триэтиламина в качестве основания, в дихлорметане в качестве растворителя, для получения соединения формулы (15), в котором ЬС является метансульфонилоксигруппой.
На третьей стадии соединение формулы (15) реагирует с тиолом формулы К^8Н, в которой К1 определен как для соединения общей формулы (I), для получения тиоэфирного производного формулы (16). Тиолы формулы К!8Н хорошо известны специалисту в данной области и коммерчески доступны в значительном ассортименте.
На четвертой стадии тиоэфирное производное формулы (16) реагирует с образованным ίη ы!и из диола формулы Н0-Б-0Н анионом, в котором Ь определен как для соединения общей формулы (I), и щелочным металлом, предпочтительно натрием, в тетрагидрофуране в качестве растворителя, для получения промежуточных соединений формулы (6), которые могут быть обработаны далее, как указано в схемах 1и и 1с.
Синтезы пиримидиновых производных формулы (Ы), составляющих еще одно подмножество общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, предпочтительно осуществляются согласно общим синтетическим последовательностям, как показано на схемах 3а, 3Ь и 3с.
- 47 032541
Схема 3 а
Схема 3Ь
Схема 3 с
(1а)
- 48 032541
Схемы 3а, 3Ь и 3с, где К1, К2, К3, К4 и К5 определены как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, очерчивают получение пиримидиновых соединений общей формулы (I) из 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (СА8 # 2927-71-1, 17). Указанный исходный материал (17) реагирует с производным бороновой кислоты формулы (2) с целью получить соединение формулы (18). Производное бороновой кислоты (2) может быть бороновой кислотой (К=-Н) или эфиром бороновой кислоты, напр., ее изопропиловым эфиром (К=-СН(СН3)2), предпочтительно эфира, происходящего от пинакола, где промежуточный продукт бороновой кислоты образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (К-К=-С(СН3)2-С(СН3)2-). Бороновые кислоты и их эфиры коммерчески доступных и хорошо известны специалисту в данной области; см. напр. Б.С. На11, Вогошс Аайк, 2005 ХУШЕУ-УС’Н Уег1ад СшЬН & Со. КСаА, ХУстНспп, [8ΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, приведенные в нем.
Указанная реакция сочетания катализируется палладиевыми катализаторами, например, Ρά(0) катализаторами, такими как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Ρά(ΡΡΗ3)4], трис(дибензилиденацетон) ди-палладий(0) рй2(йЬа)3], или же Ρά(Π) катализаторами, такими как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Ρά(ΡΡΗ3)2α2], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид [Ρά(άρρί)Ο2].
Реакция осуществляется предпочтительно в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ДМЭ, ТГФ или изопропанол, с водой и в присутствии основания, такого как водный карбонат калия, водный бикарбонат натрия или фосфат калия.
Реакцию осуществляют при температурах от комнатной температуры (= 20°С) до точки кипения растворителя. Кроме того, реакцию можно осуществить при температурах выше точки кипения, используя трубы повышенного давления и микроволновую печь (обзор: Б.С. На11, Вогошс Ас1йк, 2005 ν^ΕΥУСН Уег1ад СшЬН & Со. КСаА, Χνοίηΐιοίιη, ΚΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, приведенные в нем).
Реакция предпочтительно завершается по прохождении от 1 до 36 ч реакционного времени.
На второй стадии соединение формулы (18) преобразуется в соединение формулы (19).
Предпочтительным является описанное здесь использование трехбромистого бора в ДХМ. Реакции предпочтительно проводят в течение 1-24 ч при температуре от 0°С до комнатной.
На третьей стадии соединение формулы (19) сочетают с соединением формулы (20) с целью получения соединения формулы (21). Эта реакция может осуществляться путем реакции Мицунобу (см. напр.: а) К.С.К. 8\уату и др., СНет. Кеу. 2009, 109, 2551).
Соединения формулы (20) могут быть приготовлены, как очерчено на схеме 5 1п£та.
Окисление тиоэфира формулы (21) дает соответствующий сульфоксид формулы (22). Окисление может быть выполнено аналогично известным процессам (см. напр.: (а) М.Н. АН и др., 8уп!Нек1к 1997, 764; (Ь) М.С. Саггепо, СНет. Кеу. 1995, 95, 1717; (с) I. Ρаΐе1 и др., Огд. 1’гос. Кек. Беу. 2002, 6, 225; (ά) Ν. КЫат и др., СНет. Кеу. 2003, 103, 3651).
Предпочтительным является описанное здесь использование йодной кислоты и хлорида железа (III).
Родий-катализированное иминирование сульфоксидов формулы (22) дает соответствующие Νтрифторацетамидсульфоксимины формулы (23) (см. напр.: Βо1т и др., Огд. Ьей. 2004, 6, 1305).
Тиоэфиры формулы (21) также могут быть окислены до соответствующих сульфонов формулы (24). Окисление может быть выполнено аналогично известным процессам (см. напр.: 8аттопй и др.; Β^ι^. Мей. СНет. Ьей. 2005, 15, 3519).
Соединения формулы (25), где К1, К2, К3, К4, Ь и А определены как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению (включая формулы (21), (22), (23) и (24), являющиеся подмножествами формулы (25)), могут быть восстановлены для получения анилинов формулы (26). Восстановление может быть выполнено аналогично известным процессам (см. напр.: (а) 8аттопй и др.; Β^ι^. Мей. СНет. Ьей. 2005, 15, 3519; (Ь) К.С. Ьагоск, СотртеНепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк, УСН, Νον Уогк, 1989, 411-415). Предпочтительным является описанное здесь использование титан(Ш) хлорида в смеси водной соляной кислоты и тетрагидрофурана.
Соединения формулы (26), где К1, К2, К3, К4, Ь и А определены как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, могут быть преобразованы в макроцикл формулы (I). Эта реакция циклизации может осуществляться путем палладий-катализируемой С-Ν реакции кросс-сочетания (обзор С-Ν реакций кросс-сочетания см. напр.: а) Ь. Лапд, 8.Ь. Βικί^ν-Η ίη Ме1а1-Са1а1ухей Стокк-Соирйпд Кеасйопк', 2пй ей.: А. йе Меуете, Р. Б|ейепс11, Ейк.: νί^-ν№: \Vе^η11е^т. Сегтапу, 2004).
Предпочтительным является описанное здесь использование хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, щелочного карбоната или щелочного фосфата, предпочтительно фосфата калия, в качестве основания, в смеси С1С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида, предпочтительно смеси толуола и НМП, в качестве растворителя. Реакции предпочтительно проводят в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100130°С в микроволновой печи или масляной ванне.
- 49 032541
щему изобретению, очерчивает получение Ν-замещенных сульфоксиминовых соединений общей формулы (I) из Ν-незамещенных сульфоксиминовых соединений.
Незащищенные N сульфоксимины формулы ДЬ) (К5=Н) могут реагировать для получения функционализированных N производных формулы (Тс). Обе формулы ДЬ) и (Тс) являются подмножествами общей формулы (I). Существует множество методов для получения функционализированных N сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминовой группы:
Алкилирование: см. напр.: а) и. Ьискшд и др., И8 2007/0232632; Ь) С.К. 1ойп§оп, I. 0гд. Сйеш. 1993, 58, 1922; с) С. Во1т и др., 8уп!ке818 2009, 10, 1601.
Ацилирование: см. напр.: а) С. Во1т и др., Сйет. Еигор. I. 2004, 10, 2942; Ь) С. Во1т и др., 8уп!йе818 2002, 7, 879; с) С. Во1т и др., Сйет. Еигор. I. 2001, 7, 1118.
Арилирование: см. напр.: а) С. Во1т и др., Те!. Ьей. 1998, 39, 5731; Ь) С. Во1т и др., I. 0гд. Сйет. 2000, 65, 169; с) С. Во1т и др., 8уп!йе818 2000, 7, 911; й) С. Во1т и др., I. 0гд. Сйет. 2005, 70, 2346; е) и. Ьисктд и др., №02007/71455.
Реакция с изоцианатами: см. напр.: а) V.! Ваиег и др., I. 0гд. Сйет. 1966, 31, 3440; Ь) С. К. 1ойпзоп и др., I. Ат. Сйет. 8ос. 1970, 92, 6594; с) 8. А11ептагк и др., Ас!а Сйет. 8сапй. 8ег. В 1983, 325; й) и. Ьисктд и др., И82007/0191393.
Реакция с сульфонилхлоридами: см. напр.: а) Ό.Ι. Сгат и др., I. Ат. Сйет. 8ос. 1970, 92, 7369; Ь) С.К. 1ойпзоп и др., I. 0гд. Сйет. 1978, 43, 4136; с) А.С. Вагпез, I. Мей. Сйет. 1979, 22, 418; й) Ό. Сга1§ и др., Те!. 1995, 51, 6071; е) и. Ьисктд и др., И82007/191393.
Реакция с хлорформиатами: см. напр.: а) Р.В. КпЬу и др., БЕ2129678; Ь) Ό.Ι. Сгат и др., I. Ат. СКет. 8ос. 1974, 96, 2183; с) Р. 8!озз и др., Сйет. Вег. 1978, 111, 1453; й) и. Ьисктд и др., №02005/37800.
Реакция с бромцианом: см. напр.: а) Ό.Ϊ. 8аиег и др., Шогдашс Сйет18!гу 1972, 11, 238; Ь) С. Во1т и др., 0гд. Ьей. 2007, 9, 2951; с) и. Ьисктд и др., №0 2011/29537.
Соединения формулы (20), в которой К1, К2 и Г определены как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, могут быть получены в соответствии со схемой 5, начиная, например, с производного бензилового спирта формулы (27), где К2 определен как для соединения общей формулы (I), которое реагирует для получения соединения формулы (28), в котором ЬО обозначает уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, С1-С4-алкил-8(=0)20-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилокси-группа. Такие преобразования хорошо известны специалисту в данной области; предпочтительным является описанное здесь использование тионилхлорида в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) в качестве растворителя, для получения соединения формулы (28), в котором ЬО является хлором.
Производное бензилового спирта формулы (27), или соответствующие карбоновые кислоты и их эфиры, известны специалисту в данной области и коммерчески доступны в некоторых случаях.
На второй стадии соединение формулы (28) реагирует с тиолом формулы К1-8Н, в которой К1 определен как для соединения общей формулы (I), для получения тиоэфирного производного формулы (29). Тиолы формулы К18Н хорошо известны специалисту в данной области и коммерчески доступны в значительном ассортименте.
На третьей стадии тиоэфирное производное формулы (29) вступает в реакцию с карбоксильным эфиром формулы (30), в котором Ь' является С1-С5-алкиленовой группой, имеющей на один атом углерода меньше по сравнению с соответствующей группой Г в формуле (31), КЕ является С1-С4-алкильной группой и ЬО обозначает уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, С1-С4-алкил-8(=0)20-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа, в присутствии основания, такого как щелочный карбонат, предпочтительно карбонат калия, в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) в качестве растворителя, чтобы получить соединение формулы (31).
На четвертой стадии эфир формулы (31) можно восстановить с помощью восстанавливающего агента, например, алюмогидрида лития или диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ), в эфире, предпочтительно тетрагидрофуране, в качестве растворителя, чтобы получить соединение формулы (20), которое
- 50 032541 может быть обработано далее, как показано на схемах 3 а, 3Ь и 3 с.
В качестве альтернативы тиоэфирное производное формулы (29) может быть напрямую преобразовано в соединение формулы (20), если прореагировало с соединением формулы Н0-Ь-ЬС, где Е определено как для соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и где ЕС обозначает уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, С1-С4-алкил-8(=0)20-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилокси-группа, вместо соединения формулы (30), в присутствии основания, такого как щелочный карбонат, предпочтительно карбонат калия, в Ν,Νдиметилформамиде (ДМФА) в качестве растворителя.
Аббревиатуры, используемые в химических описаниях и в последующих примерах.
Ьг. (уширенный, сигнал 1Н ЯМР); СЭС13 (дейтерированный хлороформ); сНех (циклогексан); ДХЭ (дихлорэтан); ά (дублет, сигнал 1Н ЯМР); ДХМ (дихлорметан); Ό^ΓΑ (ди-изо-пропилэтиламин); ^МΑР (4-^№диметиламинопиридин), ЭМЕ (1,2-диметоксиэтан), ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); Е8 (электрораспыление); ЕΐОΑс (этилацетат); Е!0Н (этанол); ч (час(ы)); 1Н ЯМР (спектроскопия протонного магнитного резонанса); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), 1Рг0Н (изо-пропанол); т (мультиплет, сигнал 1Н ЯМР); тСРΒΑ (мета-хлорпероксибензойная кислота), МеСN (ацетонитрил), Ме0Н (метанол); мин (минута(-ы)); М8 (масс-спектрометрия); МТВЕ (метилтрет-бутиловый эфир) NМР (№метилпирролидин-2-он); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); Рб(бррГ)С12 (комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном); ς (квартет, сигнал 1Н ЯМР); цшп (квинтет, сигнал 1Н ЯМР); гас (рацемический); КТ (комнатная температура); 8 (синглет, сигнал 1Н ЯМР); за!. ац. (насыщенный водный); 8102 (силикагель); ΐ (триплет, сигнал 1Н ЯМР); ТФУК (трифторуксусная кислота); ТФУК (трифторуксусный ангидрид), ТГФ (тетрагидрофуран); УФ (ультрафиолет).
Химические наименования.
Названия примеров согласно номенклатуре ИЮПАК были сгенерированы с помощью программы 'ΑС^/Nате Ьа1сЕ уегзюп 12.01' от ΑΟΌ ΕΑΒ8.
Стехиометрия солей.
В настоящем тексте в частности в экспериментальном разделе для синтеза промежуточных продуктов и примеров настоящего изобретения, когда соединение упоминается как солевая форма с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, полученной путем соответствующей подготовки и/или очистки, в большинстве случаев является неизвестным.
Если не указано иное, то суффиксы в химических названиях или структурных формулах, такие как гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или х НС1, х СЕ3С00Н, х к примеру, следует понимать не как стехиометрическую спецификацию, но исключительно как солевую форму.
Аналогично это относится к случаям, в которых промежуточные продукты синтеза или соединения примеров или их соли были получены путем описанных процессов подготовки и/или очистки как сольваты, такие как гидраты с (если он задан) неизвестным стехиометрическим составом.
Методы ВЭЖХ.
Метод 1 (препаративная ВЭЖХ).
Инструмент: ΑЬ^теά/С^18оη 305/306 насосы для двухкомпонентных смесей 0-100 мл/мин +806 манометрический модуль.
УФ-детектор Кпаиег К-2501; коллектор фракций КС0 Еоху 200; программное обеспечение 8ΟΓΑ РгерСоп 5.
Колонка: СЬгота!огех С18 10 мкм 125x30 мм.
Подвижная фаза Α: вода + 0,05% ТФУК, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,05% ТФУК.
Градиент: 10% В 50% В; 50% В изократический; 50% В 80% В.
Скорость потока: 50 мл/мин.
- 51 032541
Температура колонки: комнатная температура.
У Ф-детектирование: 210 нм.
Метод 2 (препаративная ВЭЖХ).
Инструмент: АЫшей/ОПзоп 305/306 насосы для двухкомпонентных смесей 0-100 мл/мин + 806 манометрический модуль.
УФ-детектор Кпаиег К-2501; коллектор фракций ^СО Тоху 200; программное обеспечение 8СРА РгерСоп 5.
Колонка: Кгошазй 100А С18 5 мкм 125*20 мм.
Подвижная фаза А: вода + 0,05% ТФУК, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,05% ТФУК.
Градиент: 15% В 50% В; 50% В изократический; 50% В 80% В.
Скорость потока: 25 мл/мин.
Температура колонки: комнатная температура.
УФ-детектирование: 210 нм.
Пример 1. (гас)-16,20-Дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Η-13,17(азено)-11,7-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин
Получение промежуточного соединения 1.1: 3-(хлорметил)-5-нитрофенол он
II о
Тионилхлорид (84,0 г; 712 ммоль) по каплям добавляли в перемешанный раствор 3(гидроксиметил)-5-нитрофенола (60,0 г; 355 ммоль; СА8-№о. 180628-74-4, приобретен у 81гисЬет) в ДМФА (1200 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои дважды промывали водой и концентрировали, предоставляя сырой продукт (60,0 г, 320 ммоль), который использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 1.2: 3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенол он
К раствору неочищенного 3-(хлорметил)-5-нитрофенола (60,0 г; 320 ммоль) в ацетоне (600 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор тиометоксида натрия (21%, 180 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли дополнительный водный раствор тиометоксида натрия (21%, 180 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. И наконец, добавляли дополнительный водный раствор тиометоксида натрия (21%, 90 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Партию разводили этилацетатом и водным раствором хлорида натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (пентан/этилацетат 4:1) предоставляя желаемый продукт (60,0 г, 302 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13, 300К) δ=7,71 (1Η), 7,57(1Η), 7,15 (1Η), 3,66 (2Η), 1,99 (3Η).
Получение промежуточного соединения 1.3: этил 4-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси} бутаноат
Этил 4-бромбутаноат (15,8 г; 81 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси 3[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенола (15,0 д; 75 ммоль) и карбоната калия (12,5 г; 90 ммоль) в ДМФА (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли
- 52 032541 водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои дважды промывали водой и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (17,6 г), который использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, 300К) δ=7,74 (1Н), 7,53 (1Н), 7,30 (1Н), 4,03 (3Н), 3,75 (2Н), 3,50 (1Н),
2,42 (3Н), 1,99 (1Н), 1,92 (3Н), 1,14 (3Н).
Получение промежуточного соединения 1.4: 4-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}бутан1-ол
Раствор ДИБАЛ в гексане (1Н; 176 мл) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор неочищенного этил 4-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}бутаноата (17,6 г) в сухом ТГФ (400 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 150 мин. По каплям добавляли воду (200 мл), смесь подкисливали водным раствором хлорида водорода (1Н) до рН 4-5 и трижды экстрагировали этилацетат. Комбинированные органические слои концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (пентан/этилацетат = 4:1 к 2:1), предоставляя желаемый продукт (14,0 г, 51,7 ммоль).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-06, 300К) δ=7,71 (1Н), 7,50 (1Н), 7,28 (1Н), 4,43 (1Н), 4,03 (2Н), 3,73 (2Н),
3,43 (2Н), 1,92 (3Н), 1,74 (2Н), 1,54 (2Н).
Получение промежуточного соединения 1.5: 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин
Партию с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (200 мг; 1,20 ммоль; АШпсБ СБеш1са1 Сοтраηу Шс.), (4фтор-2-метоксифенил) бороновой кислотой (224 мг; 1,31 ммоль; АШпсБ СБеш1са1 Сοтраηу ^с.) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (138 мг; 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3,6 мл) и 2М раствором карбоната калия (1,8 мл) дегазировали с помощью аргона. Партию перемешивали в атмосфере аргона в течение 16 ч при температуре 90°С. После охлаждения партию разводили этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (гексан/этилацетат 1:1), предоставляя желаемый продукт (106 мг; 0,41 ммоль).
*Н ЯМР (400МГц, СЭС13, 300К) δ=8,47 (1Н), 7,51 (1Н), 6,82 (1Н), 6,73 (1Н), 3,85 (3Н).
Получение промежуточного соединения 1.6: 2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенол
Раствор трехбромистого бора в ДХМ (1М; 43,3 мл; 47,1 ммоль; АШпсБ СБеш1са1 Сοтраηу Шс.) по каплям добавляли в перемешанный раствор 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидина (2,00 г; 7,79 ммоль) в ДХМ (189 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревалась до комнатной температуры при перемешивании всю ночь. Смесь осторожно разбавляли водным раствором бикарбоната натрия при помешивании при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли твердый хлорид натрия и фильтровали смесь с помощью фильтра Ватмана. Органический слой концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (1,85 г), который использовали без дальнейшей очистки.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д» 300К) δ=10,80 (1Н), 8,90 (1Н), 7,50 (1Н), 6,83 (1Н), 6,78 (1Н).
Получение промежуточного соединения 1.7: 2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(4-{3-[(метилсульфанил) метил]-5-нитрофенокси}бутокси)фенил]пиримидин
Раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,41 мл; 2,06 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) по каплям добавляли в смесь 4-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}бутан-1-ола (511 мг; 1,88 ммоль), 2-(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенола (500 мг; 2,06 ммоль) и трифенилфосфина (541 мг; 2,06 ммоль) в ТГФ (8,1 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (579 мг, 1,11 ммоль).
- 53 032541 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, 300К) δ=8,87 (1Н), 7,77 (1Н), 7,54 (2Н), 7,31 (1Н), 7,16 (1Н), 6,97 (1Н), 4,14 (2Н), 4,08 (2Н), 3,78 (2Н), 1,95 (3Н), 1,79 (4Н).
Получение промежуточного соединения 1.8: (гас)-2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(4-{3-[(метилсульфинил)метил]-5-нитрофенокси}бутокси)фенил] пиримидин
О
I +
Хлорид железа (III) (5 мг; 0,03 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(4-{3[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}бутокси)фенил]-пиримидина (545 мг; 1,10 ммоль) в ацетонитриле (27 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию охлаждали до 0°С и добавляли йодную кислоту (268 мг; 1,18 ммоль) одной порцией при помешивании. Через 10 мин ледяную баню убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, прежде чем добавляли ее в перемешиваемый раствор тиосульфата натрия пятиводного (1527 мг; 6,15 ммоль) в ледяной воде (32 мл). Партию насыщали твердым хлоридом натрия и дважды экстрагировали с ТГФ и дважды с этилацетатом. Комбинированные органические слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (636 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13, 300К) δ=8,50 (1Н), 7,77 (1Н), 7,72 (1Н), 7,54 (1Н), 7,20 (1Н), 6,84 (1Н), 6,76 (1Н), 4,08 (5Н), 3,92 (1Н), 2,57 (3Н), 1,96 (4Н).
Получение промежуточного соединения 1.9: (гас)-№[(3-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5фторфенокси]бутокси} -5-нитробензил)(метил) оксидо-λ6 -сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
К суспензии неочищенного (гас)-2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(4-{3-[(метилсульфинил)метил]-5нитрофенокси}бутокси)фенил]пиримидина (330 мг; 0,65 ммоль), трифторацетамида (146 мг; 1,29 ммоль), оксида магния (104 мг; 2,58 ммоль) и димера родий(П)-ацетата (7 мг; 0,02 ммоль) в ДХМ (4,8 мл) добавляли иодобензола диацетат (311 мг; 0,97 ммоль) при комнатной температуре. Партию перемешивали на протяжении 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (340 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 1.10: (гас)-№[(3-амино-5-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин4-ил)-5-фторфенокси]бутокси}бензил)(метил)оксидо^6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
Раствор титан(Ш) хлорида (примерно 15% в приблизительно 10% соляной кислоты, 7,1 мл; Мегск 8скискагд1 ОНО) добавляли к перемешиваемому раствору (гас)-№[(3-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4ил)-5-фторфенокси]бутокси}-5-нитробензил)(метил)оксидо^6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид (640 мг; 1,03 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Партию перемешивали в течение 3 ч. Добавлением твердого карбоната натрия рН смеси скорректировали до примерно 6. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь трижды экстрагировали этилацетатом/ТГФ 1:1. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 80%), предоставляя желаемый продукт (176 мг; 0,30 ммоль).
1Н ЯМР (400МГц, СИСЕ,, 300К) δ=8,47 (1Н), 7,54 (1Н), 6,84 (1Н), 6,74 (1Н), 6,30 (2Н), 6,24 (1Н), 4,67 (1Н), 4,58 (1Н), 4,11 (2Н), 3,93 (2Н), 3,83 (2Н), 3,17 (3Н), 1,90 (4Н).
Получение конечного продукта.
Смесь (гас)-^[(3-амино-5-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенокси]бутокси}бензил) (метил)оксидо^6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамида (143 мг; 0,24 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (20 мг; 0,02 ммоль; АВСК ОтЬН & СО. КО) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила (11 мг; 0,02 ммоль; АШпсЬ Скетюа1 Сотрапу Шс.) и фосфата калия (256 мг; 1,21 ммоль) в толуоле (18,0 мл) и ΝΜΡ (2,2 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом со- 54 032541 суде на протяжении 3 ч. После охлаждения партию разводили ТГФ и этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (25 мг; 0,05 ммоль).
Система: Система \Уа1егз АШорипйсайоп: Насос 254, управляющее образцами устройство 2767, СТО, ΌΑΌ 2996, 8СЮ 3100
Колонка: ХВп^йе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = МеСИ
Градиент: 0,5 мин на впуске (18% В, от 25 до 50 мл/мин); 0,5 - 5,5 мин 37-39% В
Поток: 70 мл/мин.
Температура: КТ
Раствор: 216 мг/2,2 мл ДМСО
Введение: 6 х 0,37 мл
Детектирование: диапазон сканирования ΌΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ш/ζ
Время удержания в мин. Чистота в % Количество в мг
4,5-4,8 99 25
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 300К) 5=У,73 (1Н), 8,63 (1Н), 7Д7 (1Н), 7,38 (1Н), 7,13 (1Н), 6,86 (1Н), 6,68 (1Н), 6,50 (1Н), 4,26 (2Н), 4,22 (2Н), 4,13 (2Н), 3,51 (1Н), 2,80 (3Н), 2,11 (4Н).
Пример 2. 15,1 У-Дифтор-8-[(метилсульфанил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-12,16-(азено)-10,6(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин сн3
Получение промежуточного соединения 2.1: 3-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}пропан-1-ол
Промежуточное соединение 2.1 готовили из 3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенола (см. промежуточное соединение 1.2) в условиях, аналогичных описанным в протоколе приготовления промежуточного соединения 1.3, используя 3-бромпропан-1-ол вместо этил 4-бромобутаноата.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13, 300к) δ=7,72 (1Н), 7,54 (1Н), 7,13 (1Н), 4,08 (2Н), 3,85 (2Н), 3,78 (2Н), 2,03 (2Н), 1,У8 (3Н).
Получение промежуточного соединения 2.2: 2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(3-{3-[(метилсульфанил) метил]-5-нитрофенокси}пропокси)фенил]пиримидин
Раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,41 мл; 2,06 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) по каплям добавляли в смесь 3-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}пропан-1-ола (484 мг; 1,88 ммоль), 2-(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенола (500 мг; 2,06 ммоль; см. промежуточное соединение 1.6) и трифенилфосфина (541 мг; 2,06 ммоль) в ТГФ (8,1 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 150 мин. Смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 30%), предоставляя желаемый продукт (570 мг, 1,18 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=8,50 (1Н), 7,81 (1Н), 7,63 (1Н), 7,54 (1Н), 7,21 (1Н), 6,85 (1Н), 6,80 (1Н), 4,26 (2Н), 4,17 (2Н), 3,72 (2Н), 2,2У (2Н), 2,04 (3Н).
Получение промежуточного соединения 2.3: 3-{3-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенокси] пропокси}-5 - [(метилсульфанил)метил] анилин
- 55 032541
Раствор титан(Ш) хлорида (примерно 15% в приблизительно 10% соляной кислоты, 8,2 мл; Мегск 8сйисйагй1 0НС) добавляли к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(3-{3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}пропокси)фенил]пиримидина (570 мг; 1.18 ммоль) в ТГФ (17 мл) при комнатной температуре. Партию перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительный раствор титан(Ш) хлорида (2,0 мл) и партию перемешивали в течение одного дополнительного часа. Добавлением твердого карбоната натрия рН смеси скорректировали до примерно 6. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь трижды экстрагировали этилацетатом/ТГФ 1:1. Комбинированные органические слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (552 мг), который использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13, 300Κ) δ=8,46 (1Н), 7,54 (1Н), 6,81 (2Н), 6,28 (2Н), 6,10 (1Н), 4,23 (2Н), 4,02 (2Н), 3,56 (2Н), 2,20 (2Н), 2,03 (3Н).
Получение конечного продукта.
Смесь 3 -{3- [2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5 -фторфенокси] пропокси}-5 - [(метилсульфанил)метил]анилина (549 мг; 1,22 ммоль) хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (100 мг; 0,12 ммоль; АВСК СтЬН & С0. 1<С) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (58 мг; 0,12 ммоль; АШпсй Сйет1са1 Сотрапу Ыс.) и фосфата калия (1289 мг; 6,07 ммоль) в толуоле (91 мл) и NМР (11 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом сосуде на протяжении 3 ч. После охлаждения партию разводили этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат 10% к 65%), предоставляя желаемый продукт (304 мг; 0,73 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13, 300Κ) δ=8,72 (1Н), 8,40 (1Н), 7,62 (1Н), 7,25 (1Н), 6,81 (2Н), 6,51 (1Н),
6,44 (1Н), 4,37 (2Н), 4,14 (2Н), 3,62 (2Н), 2,34 (2Н), 2,04 (3Н).
Пример 3. 15,19-Дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
Получение промежуточного соединения 3.1: (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метанол
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты (10,0 г, 52,1 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С добавляли раствор сульфандиилдиметан-борана (1:1) (16,0 г, 210,5 ммоль) в ТГФ. Смесь оставляли реагировать при комнатной температуре на ночь. Затем при охлаждении на ледяной бане к перемешиваемой смеси осторожно добавляли Ме0Н (22 мл). Реакционную смесь разбавили этилацетатом (300 мл), промыли водным раствором гидроксида натрия (1Н, 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат = 7:1 к 3:1), предоставляя желаемый продукт (8,3 г, 46,6 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13, 300Κ) δ=7,25 (2Н); 4,72 (2Н); 2,24 (1Н).
Получение промежуточного соединения 3.2: (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил метансульфонат
- 56 032541 (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метанол (1,0 г; 5,62 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли триэтиламин (1,0 г; 9,88 ммоль). Получившуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонил хлорид (0,9 г, 7,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 часа. Путем добавления водного раствора хлорида водорода (1Η) значение ρΗ смеси скорректировали до 3, прежде чем трижды экстрагировать этилацетатом. Комбинированные органические слои концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (1,4 г), который использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 3.3: 2,6-дихлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин сн3
I 0
(2,6-дихлорпиридин-4-ил) метил метансульфонат (1,40 д; 5,47 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл), и добавляли смесь тиометоксида натрия и натрия гидроксида (мас. 1/1, 0,70 г, 5 ммоль, поставляемый 8Ьапдйа1 ЭЕМО МеФса1 ТесЕ Со., ЬМ). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат = 6:1 к 3:1), получая желаемый продукт (0,54 г, 2,60 ммоль).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13, 300К) δ=7,18 (2Η), 3,55 (2Η), 1,98 (3Η).
Получение промежуточного соединения 3.4: 3-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2ил}окси)пропан- 1-ол
К раствору 1,3-пропандиола (660 мг; 8,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили натрий (33 мг; 1,43 ммоль) и реакционную смесь 3 часа нагревали с обратным холодильником. После охлаждения добавили 2,6-дихлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (300 мг, 1,44 ммоль) и реакционную смесь 16 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения смесь разбавляли водой (10 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5:1 к 2:1), получая желаемый продукт (180 мг, 0,72 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=6,86 (1Η), 6,56 (1Η), 4,42 (2Η), 3,71 (2Η), 3,50 (2Η), 3,27 (1Η), 1,96 (5Η).
Получение промежуточного соединения 3.5: 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин
Партию с 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридином (1000 мг; 3,88 ммоль; АРАС РЬагшасеиИса1, ЬЬС), (4фтор-2-метоксифенил) бороновой кислотой (660 мг; 3,88 ммоль; АШпсЕ СЬешюа1 Сотрапу Шс.) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (449 мг; 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и 2М раствором карбоната калия (5,8 мл) дегазировали с помощью аргона. Партию перемешивали в атмосфере аргона в течение 4 ч при температуре 100°С. После охлаждения партию разводили этилацетатом и ТГФ и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (947 мг; 3,70 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=8,27 (т, 1Η), 7,33 (т, 1Η), 7,24 (т, 1Η), 6,75 (т, 2Η), 3,83 (β, 3Η).
Получение промежуточного соединения 3.6: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
Раствор литий бис(триметилсилил)амида в ТГФ (1М; 20,5 мл; 20,53 ммоль; АШпсЕ СЬетюа1 Сотрапу Шс.) добавляли к смеси 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (2,50 г; 9,78 ммоль; см. Промежуточное соединение 1.1), трис(дибензилилиденацетон)дипалладия(0) (0,18 г; 0,20 ммоль; АШпсЕ СЬетюа1 Сотрапу Шс.) и 2-(дициклогексилфосфино)-2’,4’,6’-триизопропилбифенила (0,19 г; 0,39 ммоль; АШпсЕ СЬетюа1 Сотрапу Шс.) в ТГФ (16,3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до -40°С и добавляли воду (10 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры при помешивании, добавляли твердый хлорид натрия и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикаге- 57 032541 лем (гексан к гексан/этилацетату б0%), предоставляя желаемый продукт (2,04 г; 8,б4 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13, 300К) δ=7,95 (1Н), 7,20 (1Н), б,72 (2Н), б,4б (1Н), 4,33 (2Н), 3,б1 (3Н). Получение промежуточного соединения 3.7: 2-(2-амино-5-фторпиридин-4-ил)-5-фторфенол
Раствор трехбромистого бора в ДХМ (1 М; 47,1 мл; 47,1 ммоль; А1йпсй Сйет1са1 Сотрапу ^с.) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (2,00 г; 8,47 ммоль) в ДХМ (205 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревалась до комнатной температуры при перемешивании всю ночь. Смесь осторожно разбавляли водным раствором бикарбоната натрия при помешивании при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (1,92 г), который использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб, 300К) δ=10,21 (1Н), 7,84 (1Н), 7,19 (1Н), б,71 (2Н), б,39 (1Н), 5,80 (2Н).
Получение промежуточного соединения 3.8: 4-{2-[3-({б-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин2-ил}окси)пропокси]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-амин
Раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,70 мл; 8,б4 ммоль) в ТГФ (б,8 мл) по каплям добавляли в смесь 3-({б-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)пропан-1-ола (1,9б г; 7,89 ммоль, см. Промежуточное соединение 3.4), 2-(2-амино-5-фторпиридин-4-ил)-5-фторфенола (1,92 д; 8,б4 ммоль) и трифенилфосфина (2,27 г; 8,б4 ммоль) в ТГФ (34,0 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительный трифенилфосфин (1,04 г; 3,94 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (0,78 мл; 3,95 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, добавляли дополнительный диизопропил азодикарбоксилат (0,78 мл; 3,95 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. И наконец, добавляли дополнительные трифенилфосфин (2,07 г; 7,89 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (1,55 мл; 7,89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, прежде чем ее сконцентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 75%), предоставляя желаемый продукт (2,37 г; 5,24 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ, 300К) δ=7,98 (1Н), 7,25 (1Н), б,92 (1Н), б,7б (2Н), б,59 (1Н), б,51 (1Н), 4,41 (4Н), 4,1б (2Н), 3,5б (2Н), 2,21 (2Н), 2,04 (3Н).
Получение конечного продукта.
Смесь 4-{2-[3-({б-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)пропокси]-4-фторфенил}-5фторпиридин-2-амин (300 мг; 0,бб ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил] палладий(Н) метил-трет-бутилэфирового аддукта (55 мг; 0,07 ммоль; АВСК СтЬН & СО. КС) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',б'-триизопропилбифенила (32 мг; 0,07 ммоль; А1йпсй Сйет1са1 Сотрапу ^с.) и фосфата калия (705 мг; 3,32 ммоль) в толуоле (50 мл) и NΜР (б мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом сосуде на протяжении 150 минут. После охлаждения партию разводили ДХМ и этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (192 мг; 0,4б ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13, 300К) δ=8,81 (1Н), 8,18 (1Н), 7,б3 (1Н), 7,11 (1Н), б,79 (1Н), б,72 (1Н), б,23 (2Н), 4,б3 (2Н), 4,07 (2Н), 3,55 (2Н), 2,29 (2Н), 2,0б (3Н).
Пример 4. (гас)-15,19-Дифтор-8-[(метилсульфинил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н- 10,б-(азено)-12,1 б(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
- 58 032541
Хлорид железа(Ш) (2 мг; 0,01 ммоль) добавляли к смеси 15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин (192 мг; 0,46 ммоль; см. пример 3) в ацетонитриле (11,3 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию охлаждали до 0°С и добавляли йодную кислоту (112 мг; 0,49 ммоль) одной порцией при помешивании. Через 10 мин ледяную баню убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, прежде чем добавляли ее в перемешиваемый раствор тиосульфата натрия пятиводного (642 мг; 2,59 ммоль) в ледяной воде (14,0 мл). Партию насыщали твердым хлоридом натрия и дважды экстрагировали с ТГФ и дважды с этилацетатом. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ к ДХМ / этанол 50%), чтобы получить желаемый продукт (173 мг) с чистотой приблизительно 65% (1Н ЯМР анализ), который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13, 300К) δ=8,76 (1Н), 8,20 (1Н), 7,62 (1Н), 7,21 (1Н), 6,79 (1Н), 6,70 (1Н), 6,18 (2Н), 4,63 (2Н), 4,07 (2Н), 3,91 (1Н), 3,81 (1Н), 2,58 (3Н), 2,28 (2Н).
Реакцию повторяли с использованием 440 мг 15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина. После выделения продукта остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ к ДХМ/этанол 50%), чтобы предоставить желаемый продукт в двух партиях: 195 мг с чистотой 92% и 88 мг с чистотой 97%. Последняя была использована для биологического тестирования.
Пример 5. (гас)-15,19-Дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,1Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
Концентрированную серную кислоту (0,13 мл) по каплям добавляли в перемешиваемую смесь (гас)15,19-дифтор-8-[(метилсульфинил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецина (102 мг; 0,24 ммоль; см. пример 4) и азида натрия (31 мг; 0,47 ммоль) в хлороформе (0,40 мл) при 0°С. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали 24 ч при температуре 45°С. После охлаждения добавляли дополнительный азид натрия (61 мг; 0,95 ммоль) и смесь перемешивали еще 16 ч при 45°С. Смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли дополнительный хлороформ (0,2 мл) и азид натрия (61 мг; 0,95 ммоль) перед капельным добавлением дополнительныой концентрированной серной кислоты (0,10 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение еще 3 ч. Во время охлаждения на ледяной бане по каплям при помешивании добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом и дважды ТГФ. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (26 мг; 0,06 ммоль).
Система: Система \Уа1ег8 АЩоригШсаНоп: Насос 254, управляющее образцами устройство 2767, СТО, ϋΑϋ 2996, 3100
Колонка: ХВп§бе С18 5 мкм 100x3* 0 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = ΜβΟΝ
Градиент: 0,5 мин на впуске (19% В, от 25 до 50 мл/мин); 0,5 - 5,5 мин 38-50% В
Поток: 70 мл/мин.
Температура: КТ
Раствор: 98 мг/2,5 мл ДМСО
Введение: 5 х 0,5 мл
Детектирование: диапазон сканирования ϋΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 τη/ζ
Время удержания в мин. Чистота в % Количество в мг
4,3 -4,7 99 26
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06, 300К) δ=9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2н), 3,72 (1Н), 2,88 (3Н), 2,11 (2Н).
Примеры 6 и 7. Энантиомеры.
15,19-Дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецина
- 59 032541
(гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин (20 мг; см. пример 5) разделили на отдельные энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: А§Иеп1: Ргер 1200, 2 х Ргер насос, ΏΣΑ, Μ\ΥΤ), Ргер ГС
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: ΜβΟΝ + 0,1% диэтиламин
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 20 мг/1,5 мл ДХМ/МеОН 1:1
Введение: 1 х 1,5 мл
Детектирование: УФ 254 нм
Время удержания в мин. чистота в % ВЫХОД
Пример 6 Энантиомер 1 7,2 - 9,5 мин 89.4% 6 мг
Пример 7 Энантиомер 2 9,5 - 12,6 мин 93,5% 7 мг
Пример 6. 15,19-Дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 1.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06, 300К): δ [м.д.]=9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2Н), 3,72 (1Н), 2,88 (3Н), 2,11 (2Н).
Пример 7. 15,19-Дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 2.
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06, 300К): δ [м.д.]=9,70 (1Н), 8,69 (1Н), 8,31 (1Н), 7,58 (1Н), 7,07 (1Н), 6,89 (1Н), 6,59 (1Н), 6,26 (1Н), 4,51 (2Н), 4,28 (2Н), 4,12 (2Н), 3,72 (1Н), 2,88 (3Н), 2,11 (2Н).
Пример 8. 15,19-Дифтор-8-[(метилсульфонил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
Мета-хлорпероксибензойную кислоту (77%; 59 мг; 0,27 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (50 мг; 0,12 ммоль; см. пример 3) в ДХМ (2,9 мл) при 0°С. Через 30 мин ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали твердым бикарбонатомнатрия и трижды экстрагировали ДХМ. Комбинированные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (18 мг; 0,05 ммоль).
Система: Система \Уа1ег8 Аи1орипГ1сайоп: Насос 2545, управляющее образцами устройство 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 8(Щ)
Колонка: ХВп§бе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В ΜβΟΝ
Градиент: 0,00 - 0,50 мин 5% В, 25 мл/мин. 0,51 - 5,50 мин 10-100% В, 70 мл/мин. 5,51 - 6,50 мин 100% В, 70 мл/мин.
Температура: кт
Раствор: Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО или ϋΜΡ
Введение: 1 х 2,5 мл
Детектирование: диапазон сканирования ϋΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ητ/ζ
- 60 032541 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13, 300К) δ=8,86 (1Н), 8,18 (1Н), 7,76 (1Н), 7,64 (1Н), 6,80 (1Н), 6,73 (1Н), 6,38 (1Н), 6,34 (1Н), 4,63 (2Н), 4,15 (2Н), 4,09 (2Н), 2,89 (3Н), 2,29 (2Н).
Пример 9. 14,18-Дифтор-7-[(метилсульфанил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-
Получение промежуточного соединения 9.1: 2-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил} окси)этанол
СН ι 3
Промежуточное соединение 9.1 получали из 2,6-дихлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (см. промежуточное соединение 3.3) в условиях, аналогичных описанным в протоколе приготовления Промежуточного соединения 3.4, с использованием этиленгликоля.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13, 300К) δ=6,94 (1Н), 6,66 (1Н), 4,46 (2Н), 3,96 (2Н), 3,56 (2Н), 2,54 (1Н), 2,03 (3Н).
Получение промежуточного соединения 9.2: 4-{2-[2-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин2-ил} окси)этокси] -4-фторфенил} -5-фторпиридин-2-амин
сн3
Раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,87 мл; 4,50 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) по каплям добавляли в смесь 2-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)этанола (0,96 г; 4,11 ммоль), 2-(2амино-5-фторпиридин-4-ил)-5-фторфенола (1,00 г; 4,50 ммоль; см. Промежуточное соединение 3.7) и трифенилфосфина (1,18 г; 4,50 ммоль) в ТГФ (17,7 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли дополнительные трифенилфосфин (0,54 г; 2,06 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (0,41 мл; 1,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, прежде чем ее сконцентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан /этилацетат 15% к 65%), предоставляя желаемый продукт (1,00 г; 2,28 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13, 300К) δ=7,89 (1Н), 7,26 (1Н), 6,94 (1Н), 6,80 (2Н), 6,61 (1Н), 6,57 (1Н), 4,61 (2Н), 4,34 (2Н), 3,57 (2Н), 2,04 (3Н).
Получение конечного продукта.
Смесь 4-{2-[2-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)этокси]-4-фторфенил}-5фторпиридин-2-амин (500 мг; 1,14 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил] палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (94 мг; 0,11 ммоль; ΑΒСΒ СтЬН & С0. КС) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (54 мг; 0,11 ммоль; ΑΙάπΛ СЬет1са1 Сотрапу ^с.) и фосфата калия (1212 мг; 5,71 ммоль) в толуоле (85 мл) и NМР (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом сосуде на протяжении 4,5 ч. После охлаждения партию разводили ДХМ и этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (445 мг; 1,11 ммоль), все еще содержащий некоторые примеси.
Для биологических тестирований 50 мг этого материала были дополнительно очищены препаративной ВЭЖХ, чтобы получить чистый продукт.
- 61 032541
Система: Система \Уа1егз АЩорипйсайоп: Насос 2545, управляющее образцами устройство 2767, СЕО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 8()О
Колонка: ХВп§бе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А - Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = ΜεΟΝ
Градиент: 0,00 - 0,50 мин 5% В, 25 мл/мин. 0,51 - 5,50 мин 10-100% В, 70 мл/мин. 5,51 - 6,50 мин 100% В, 70 мл/мин.
Температура: КТ
Раствор: Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО или ϋΜΕ
Введение: 1 х 2,5 мл
Детектирование: диапазон сканирования ϋΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13, 300К) δ=8,36 (1Н), 8,10 (1Н), 7,74 (1Н), 7,68 (1Н), 6,82 (1Н), 6,74 (1Н), 6,41 (1Н), 6,36 (1Н), 4,73 (2Н), 4,32 (2Н), 3,57 (2Н), 2,07 (3Н).
Пример 10. (гас)-14,18-Дифтор-7-[(метилсульфинил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин сн3
Хлорид железа(Ш) (3 мг; 0,02 ммоль) добавляли к смеси 14,18-дифтор-7-[(метилсульфанил)метил]2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин (250 мг; 0,62 ммоль; см. пример 9) в ацетонитриле (15,2 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию охлаждали до 0°С и добавляли йодную кислоту (151 мг; 0,66 ммоль) одной порцией при помешивании. Через 90 минут ледяную баню убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, прежде чем добавляли ее в перемешиваемый раствор тиосульфата натрия пятиводного (865 мг; 3,49 ммоль) в ледяной воде (18,4 мл). Партию насыщали твердым хлоридом натрия и дважды экстрагировали с ТГФ и дважды с этилацетатом. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ к ДХМ /этанолу 50%), предоставляя желаемый продукт (141 мг; 0,34 ммоль).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=8,29 (1Н), 8,13 (1Н), 7,66 (2Н), 6,81 (1Н), 6,73 (1Н), 6,35 (1Н), 6,31 (1Н), 4,72 (2Н), 4,41 (2Н), 3,88 (2Н), 2,59 (3Н).
Пример 11. (гас)-14,18-Дифтор-7-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин
Концентрированную серную кислоту (0,13 мл) по каплям добавляли в перемешиваемую смесь (гас)14,18-дифтор-7-[(метилсульфинил)метил] -2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецина (100 мг; 0,24 ммоль; см. пример 10) и азида натрия (31 мг; 0,47 ммоль) в хлороформе (0,41 мл) при 0°С. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали 5,5 ч при температуре 45°С. После охлаждения добавляли дополнительный азид натрия (31 мг; 0,48 ммоль) и смесь перемешивали еще 16 ч при 45°С. Во время охлаждения на ледяной бане по каплям при помешивании добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом и дважды ТГФ. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (24 мг; 0,06 ммоль).
- 62 032541
Система: Система \¥а!егз АгИорипйсаПоп: Насос 2545, управляющее образцами устройство 2767, СРО, ΏΛΏ 2996, ЕЬ8О 2424, 8(2Ώ
Колонка: ХВп§де С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = МеСЯ
Градиент: 0,00 - 0,50 мин 5% В, 25 мл/мин. 0,51 - 5,50 мин 10-100% В, 70 мл/мин. 5,51 - 6,50 мин 100% В, 70 мл/мин.
Температура: КТ
Раствор: Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО или ϋΜΡ
Введение: 1 х 2,5 мл
Детектирование: диапазон сканирования ϋΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ш/ζ
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46, 300К): δ [м.д.]=9,74 (1Н), 8,24 (1Н), 8,13 (1Н), 7,63 (1Н), 7,12 (1Н), 6,94 (1Н), 6,51 (1Н), 6,36 (1Н), 4,59 (2Н), 4,36 (2Н), 4,31 (2Н), 3,75 (1Н), 2,87 (3Н).
Пример 12. 16,20-Дифтор-9-[(метилсульфанил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин сн3
I 3
Получение промежуточного соединения 12.1: 4-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил} окси)бутан-1 -ол) сн3
Промежуточное соединение 12.1 получали из 2,6-дихлор-4- [(метилсульфанил)метил]пиридина (см. промежуточное соединение 3.3) в условиях, аналогичных описанным в протоколе приготовления промежуточного соединения 3.4, с использованием бутан-1,4-диола.
*Н ЯМР (300 МГц, СПСЦ 300К) δ=6,90 (1Н), 6,59 (1Н), 4,34 (2Н), 3,74 (2Н), 3,55 (2Н), 2,03 (3Н), 1,88 (2Н), 1,74 (2Н), 1,61 (1Н).
Получение промежуточного соединения 12.2: 4-{2-[4-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин2-ил}окси)бутокси]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-амин
сн3
Раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,89 мл; 4,50 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) по каплям добавляли в смесь 4-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)бутан-1-ола (1,08 г; 4,11 ммоль), 2-(2амино-5-фторпиридин-4-ил)-5-фторфенола (1,00д; 4,50 ммоль; см. Промежуточное соединение 3.7) и трифенилфосфина (1,18 г; 4,50 ммоль) в ТГФ (17,7 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли дополнительные трифенилфосфин (0,54 г; 2,06 ммоль) и диизопропил азодикарбоксилат (0,41 мл; 1,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, прежде чем ее сконцентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 60%), предоставляя желаемый продукт (1,87 г; 4,01 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=7,94 (1Н), 7,23 (1Н), 6,90 (1Н), 6,74 (2Н), 6,57 (1Н), 6,52 (1Н), 4,53 (2Н), 4,31 (2Н), 4,05 (2Н), 3,56 (2Н), 2,03 (3Н), 1,88 (4Н).
Получение конечного продукта.
Смесь 4-{2-[4-({6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}окси)бутокси]-4-фторфенил}-5фторпиридин-2-амин (1000 мг; 2,15 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-три-изопропил-1,1’бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (177мг; 0,22 ммоль; АВСК ОтЬН & С0. КО) и 2-(дициклогексилфосфино)-2’,4’,6'-триизопропилбифенила (102 мг; 0,22 ммоль; А1дг1ск Скеш1са1 Сотрапу Шс.) и фосфата калия (2278 мг; 10,73 ммоль) в толуоле (160 мл) и ΝΜΡ (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом сосуде на протяжении 4,5 ч. После ох
- 63 032541 лаждения партию разводили ДХМ и этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (732 мг; 1,70 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13, 300К) δ=8,36 (1Н), 8,18 (1Н), 7,51 (1Н), 7,33 (1Н), 6,79 (1Н), 6,76 (1Н), 6,25 (1Н), 6,23 (1Н), 4,42 (2Н), 4,10 (2Н), 3,54 (2Н), 2,19 (2Н), 2,05 (3Н), 1,95 (2Н).
Пример 13. (гас)-16,20-Дифтор-9-[(метилсульфинил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-
13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин
СПз
Железа(Ш) хлорид (3 мг; 0,02 ммоль) добавляли к смеси 16,20-дифтор-9-[(метилсульфанил)метил]2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецина (25 0 мг; 0,58 ммоль; см. пример 12) в ацетонитриле (14,2 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию охлаждали до 0°С и добавляли йодную кислоту (142 мг; 0,62 ммоль) одной порцией при помешивании. После 4 ч при 0°С смесь добавили к перемешиваемому раствору тиосульфата натрия пятиводного (809 мг; 3,26 ммоль) в ледяной воде (17,2 мл). Партию насыщали твердым хлоридом натрия и дважды экстрагировали с ТГФ и дважды с этилацетатом. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ к ДХМ /этанолу 35%), предоставляя желаемый продукт (204 мг; 0,46 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13, 300К) δ=8,35 (1Н), 8,19 (1Н), 7,62 (1Н), 7,33 (1Н), 6,78 (1Н), 6,75 (1Н), 6,22 (1Н), 6,19 (1Н), 4,43 (2Н), 4,10 (2Н), 3,90 (1Н), 3,80 (1Н), 2,56 (3Н), 2,18 (2Н), 1,95 (2Н).
Пример 14. (гас)-16,20-Дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин
Концентрированную серную кислоту (0,12 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси (гас)16,20-дифтор-9-[(метилсульфинил)метил] -2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14бензодиоксадиазациклононадецина (100 мг; 0,22 ммоль; см. пример 13) и азида натрия (29 мг; 0,45 ммоль) в хлороформе (0,38 мл) при 0°С. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали 6 часа при температуре 45°С. После охлаждения добавляли дополнительный азид натрия (29 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивали еще 16 ч при 45°С. Во время охлаждения на ледяной бане по каплям при помешивании добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом и дважды ТГФ. Комбинированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (10 мг; 0,02 ммоль).
Система: Система \Уа1егз АгЧоригИтсайоп: Насос 2545, управляющее образцами устройство 2767, СЕО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424,
Колонка: ХВгщде С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = МеСИ
Градиент: 0,00 - 0,50 мин 5% В, 25 мл/мин. 0,51 - 5,50 мин 10-100% В, 70 мл/мин. 5,51 - 6,50 мин 100% В, 70 мл/мин.
Температура: КТ
Раствор: Макс. 250 мг / Макс. 2,5 мл ДМСО или ΌΜΓ
Введение: 1 х 2,5 мл
Детектирование: диапазон сканирования ΌΑϋ 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, 300К): δ [м.д.]=9,73 (1Н), 8,33 (1Н), 8,18 (1Н), 7,34 (1Н), 7,12 (1Н), 6,87 (1Н), 6,54 (1Н), 6,25 (1Н), 4,33 (2Н), 4,27 (2Н), 4,13 (2Н), 3,74 (1Н), 2,87 (3Н), 2,01 (2Н), 1,84 (2Н).
- 64 032541
Пример 15. (гас)-15,19-Дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-12,16(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
Получение промежуточного соединения 15.1: (гас)-2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(3-{3-[(метилсульфинил)метил]-5-нитрофенокси}пропокси)фенил]пиримидин
Хлорид железа (III) (6 мг; 0,04 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-5-фтор-4-[4-фтор-2-(3-{3[(метилсульфанил)метил]-5-нитрофенокси}пропокси)фенил]пиримидина (650 мг; 1,35 ммоль; см. Промежуточное соединение 2.2) в ацетонитриле (33 мл), и партию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Партию охлаждали до 0°С и добавляли йодную кислоту (329 мг; 1,44 ммоль) одной порцией при помешивании. Смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Ледяную баню убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 50 мин при КТ, прежде чем добавляли ее в перемешиваемый раствор тиосульфата натрия пятиводного (1874 мг; 7,55 ммоль) в ледяной воде (40 мл). Партию насыщали твердым хлоридом натрия и дважды экстрагировали с ТГФ и дважды с этилацетатом. Комбинированные органические слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (673 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ=8,54 (1Н), 7,78 (1Н), 7,75 (1Н), 7,54 (1Н), 7,22 (1Н), 6,85 (1Н), 6,79 (1Н), 4,26 (2Н), 4,18 (2Н), 4,06 (1Н), 3,94 (1Н), 2,56 (3Н), 2,29 (2Н).
Получение промежуточного соединения 15.2: (гас)-№[(3-{3-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5фторфенокси]пропокси}-5-нитробензил)(метил) оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
К суспензии неочищенного (гас)-2-хлоро-5-фтор-4-[4-фтор-2-(3-{3-[(метилсульфинил)метил]-5нитрофенокси}пропокси)фенил]пиримидина (670 мг; 1,35 ммоль), трифторацетамида (304 мг; 2,69 ммоль), оксида магния (217 мг; 5,38 ммоль) и димера родий(П)-ацетата (15 мг; 0,03 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли иодобензола диацетат (650 мг; 2,02 ммоль) при комнатной температуре. Партию перемешивали на протяжении 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали, предоставляя неочищенный продукт (997 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 15.3: (гас)-№[(3-амино-5-{3-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин4-ил)-5-фторфенокси]пропокси}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
Раствор титан(Ш) хлорида (примерно 15% в приблизительно 10% соляной кислоты, 11,3 мл; Мегск 8сйисйагЛ 0НС) добавляли к перемешиваемому раствору неочищенного (гас)^-[(3-{3-[2-(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенокси]пропокси}-5-нитробензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2трифторацетамид (997 мг) в ТГФ (24 мл) при комнатной температуре. Партию перемешивали в течение 3 ч. Добавлением твердого карбоната натрия рН смеси скорректировали до примерно 6. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь трижды экстрагировали этилацетатом/ТГФ 1:1. Комби
- 65 032541 нированные органический слои фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан/этилацетату 50%), предоставляя желаемый продукт (368 мг; 0,64 ммоль).
*Н ЯМР (400 МГц, СПС13, 300К) δ=8,48 (1Н), 7,53 (1Н), 6,84 (1Н), 6,78 (1Н), 6,30 (2Н), 6,24 (1Н), 4,64 (1Н), 4,58 (1Н), 4,22 (2Н), 4,02 (2Н), 3,84 (2Н), 3,15 (3Н), 2,21 (2Н).
Получение конечного продукта.
Смесь (πκ)-Ν-[(3 -амино-5 - {3-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фторфенокси]пропокси} бензил) (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамида (366 мг; 0,63 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) метил-трет-бутилэфирового аддукта (52 мг; 0,06 ммоль; АВСК ОшЬН & СО. КО) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила (30 мг; 0,06 ммоль; А1бпсй Сйсш^са1 Сотрапу 1пс.) и фосфата калия (671 мг; 3,16 ммоль) в толуоле (47,3 мл) и NМР (5,8 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в закрытом сосуде на протяжении 3 ч. После охлаждения партию разводили ТГФ и этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана. Добавляли воду (10 мл), МсОН (10 мл) и карбонат калия (500 мг) и смесь перемешивали на протяжении 45 мин. Органический слой фильтровали с помощью фильтра Ватмана и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, предоставляя желаемый продукт (65 мг; 0,25 ммоль) и (^ас)-N-[{[15,19-дифтор-3,4дигидро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид (50 мг; 0,09 ммоль; пример 16).
Система: 8(2ϋ системы \Уа1егз АШоригйтсайоп
Колонка: \Уа1егз ХВп§4е С18 5 мкм 100x30 мм
Рас творите л ъ: А: Н2О + 0,1% об. муравьиная кислота (99%)
В: МеОН
Градиент: 0,00 - 0,50 мин 50% В (25->70 мл/мин), 0,51 - 5,50 мин 5080% В (70 мл/мин),
Температура: КТ
Раствор: 664 мг/5 мл ДМСО
Введение: 5x1 мл
Детектирование: ϋΑΌ сканирование: 210-400 нм; М8 Е81-позит., диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Время удержания в мин. Чистота в % Количество в мг
Пример 15 3,6-4,2 > 99% 65
Пример 16 5,2 - 5,7 98% 50
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 300К) δ=9.81 (1Н), 8.72 (1Н), 8.67 (1Н), 7.61 (1Н), 7.20 (1Н), 6.92 (1Н), 6.75 (1Н), 6.49 (1Н), 4.21 (6Н), 3.52 (1Н), 2.82 (3Н), 2.15 (2Н).
Пример 16. (^ас)-N-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;
Пример 16 был образован и изолирован как побочный продукт при подготовке примера 15.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, 300К) δ=9,95 (1Н), 8,80 (1Н), 8,68 (1Н), 7,61 (1Н), 7,21 (1Н), 6,91 (1Н), 6,79 (1Н), 6,51 (1Н), 4,94 (2Н), 4,21 (4Н), 3,43 (3Н), 2,14 (2Н).
Пример 17. (гас)-1-[{[15,19-Дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-этилмочевина
В атмосфере аргона к раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин (15 мг, 0,034 ммоль; см. пример 5) в ДМФА (0,55 мл) добавляли по каплям триэтиламин (4,69 мкл, 0,034 ммоль) и этилизоцианат (2,71 мкл, 0,034 ммоль, 98% чистоты) при комнатной температуре. Реакционную смесь на ночь переме
- 66 032541 шивали при комнатной температуре и затем разбавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (13 мг, 0,02 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,74 (к, 1Н), 8,68 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,54 - 7,64 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6,90 (!б, 1Н), 6,80 (Ьг, к, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 6,28 (к, 1Н), 4,67 - 4,78 (т, 2Н), 4,44 - 4,58 (т, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 3,12 (Ьг, к, 3Н), 2,96 - 3,06 (т, 2Н), 2,04 - 2,14 (т, 2Н), 1,00 (ΐ, 3Н).
Пример 18. (гас)-К-[{[15,19-Дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид
К охлажденному раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (27 мг, 0,06 ммоль; см. пример 5) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,021 мл, 0,151 ммоль) и ацетилхлорид (5 мкл, 0,067 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь.
Реакционную смесь подавляли водой и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (3,2 мг, 0,01 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,85 (к, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,59 (б, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,91 (!б, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 6,26 (к, 1Н), 4,76 (к, 2Н), 4,53 (ΐ, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 3,22 (к, 3Н), 2,06 - 2,13 (т, 2Н), 1,97 (к, 3Н).
Пример 19. (гас)-8-[(К,8-диметилсульфонимидоил)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
В атмосфере аргона трет-бутоксид калия (10,1 мг, 0,09 ммоль) добавляли по частям при комнатной температуре к раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (20 мг, 0,045 ммоль; см. пример 5) в безводном ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляли йодистый метил (3,35 мкл, 0,054 ммоль). Реакционную смесь на ночь перемешивали при комнатной температуре и затем разбавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (2,7 мг, 0,01 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,86 (к, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 7,56 - 7,62 (т, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,91 ((б, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 6,32 (к, 1Н), 4,86 -4,95 (т, 2Н), 4,49 - 4,57 (т, 2Н), 4,10 - 4,16 (т, 2Н), 3,34 (к, 3Н), 2,83 (к, 3Н), 2,10 (б, 2Н).
Пример 20. (гас)-этил[ {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
К раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (15 мг, 0,034 ммоль; см. пример 5) в пиридине (0,5 мл) добавляли этил хлороформат (4,5 мкл, 0,047 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь на ночь перемешивали при комнатной температуре и затем подавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (11,5 мг, 0,02 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,84 (к, 1Н), 8,68 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,59 (ббб, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,91 ((б, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 6,27 (к, 1Н), 4,73 - 4,81 (т, 2Н), 4,49 - 4,56 (т, 2Н), 4,10 - 4,17 (т, 2Н), 3,96
- 67 032541
- 4,05 (т, 2Н), 3,27 (з, 3Н), 2,06 - 2,15 (т, 2Н), 1,18 (!, 3Н).
Пример 21. (гас)-2-Хлорэтил [{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
К раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (25 мг, 0,056 ммоль; см. пример 5) в пиридине (0,84 мл) добавляли 2-хлорэтил хлороформат (7,5 мкл, 0,078 ммоль; СА8-К№ 627-11-2) при комнатной температуре. Реакционную смесь на ночь перемешивали при комнатной температуре, перед добавлением больше этил хлороформата (5 мкл, 0,056 ммоль, 1 ец) из-за неполного преобразования. После 5 ч перемешивания реакционную смесь подавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл).
Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (23 мг, 0,04 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,84 (з, 1Н), 8,68 (й, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 7,56 - 7,62 (т, 1Н), 7,09 (йй, 1Н), 6,91 (!й, 1Н), 6,61 (8, 1Н), 6,28 (з, 1Н), 4,77 -4,85 (т, 2Н), 4,49 - 4,56 (т, 2Н), 4,19 - 4,28 (т, 2Н), 4,10 - 4,15 (т, 2Н), 3,81 (!, 2Н), 3,30 (з, 3Н), 2,05 - 2,15 (т, 2Н).
Пример 22. (π·ιυ)-Ν-|[ [15,19-Дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]метансульфонамид
К раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил] -3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (10 мг, 0,018 ммоль; см. пример 5) в ДХМ (0,55 мл) добавляли ОМАР (0,22 мг, 0,002 ммоль) и триэтиламин (2,98 мкл, 0,021 ммоль) при комнатной температуре, а затем раствор мезилхлорида (1,66 мкл, 0,021 ммоль) в ДХМ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь.
Реакционную смесь концентрировали ш уасио и затем разбавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (4,1 мг, 0,01 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,87 (з, 1Н), 8,68 (й, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 7,59 (!, 1Н), 7,09 (й, 1Н), 6,91 (!, 1Н), 6,67 (з, 1Н), 6,33 (з, 1Н), 4,84 (Ьг, з, 2Н), 4,47 - 4,60 (т, 2Н), 4,07 - 4,18 (т, 2Н), 3,37 (з, 3Н), 3,01 (з, 3Н), 2,05 - 2,15 (т, 2Н).
Пример 23. (гас)-2-Амино-Ν^ {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]этансульфонамид
Получение промежуточного соединения 23.1. (гас)-№[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этансульфонамид
- 68 032541
В атмосфере аргона к раствору (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (25 мг, 0,056 ммоль; см. пример 5) в ДХМ (0,71 мл) добавляли 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этансульфонил хлорида (18,39 мг, 0,067 ммоль) при комнатной температуре. После 30 минут перемешивания добавляли пиридин (9 мкл, 0,112 ммоль). Реакционную смесь на ночь перемешивали при комнатной температуре, перед добавлением еще части 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этансульфонил хлорида (15,32 мг, 0,056 ммоль) из-за неполного преобразования.
После 7 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали т уасио и неочищенный продукт разводили смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (20 мг, 0,03 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 9,82 (8, 1Н), 8,61 (й, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,75 - 7,85 (т, 4Н), 7,53 7,60 (т, 1Н), 7,06 (йй, 1Н), 6,90 (1й, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 4,77 - 4,86 (т, 2Н), 4,45 - 4,56 (т, 2Н), 4,06 - 4,12 (т, 2Н), 3,87 -4,01 (т, 2Н), 3,41 (1, 2Н), 3,36 (8, 3Н), 2,04 - 2,12 (т, 2Н).
Получение конечного продукта.
К раствору (πκ)-Ν-|[ [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] -2-( 1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этансульфонамида (16 мг, 0,023 ммоль) в этаноле (0,7 мл) добавляли метиламин (43 мкл, 0,351 ммоль, 15 экв.) (раствор 33% мас. в абсолютном спирте) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали всю ночь при этой температуре, перед добавлением больше раствора метиламина (30 мкл, 0,24 ммоль) из-за неполного преобразования. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при 50°С и затем концентрировали т уасио. Неочищенный продукт разводили смесью воды/ацетонитрила (1 мл), и полученную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1]. Желаемое соединение было получено в виде соли с ТФУК (см. пример 24), которую затем растворили в этилацетате и промыли водным раствором бикарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали ш уасио. Был получен свободный амин (8,8 мг, 0,02 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,85 (8, 1Н), 8,68 (й, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 7,58 (ййй, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 6,90 (1й, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 6,31 (8, 1Н), 4,79 - 4,87 (т, 2Н), 4,47 - 4,57 (т, 2Н), 4,09 - 4,16 (т, 2Н), 3,38 (8, 3Н), 3,14 (1, 2Н), 2,86 -2,95 (т, 2Н), 2,06 - 2,14 (т, 2Н).
Пример 24. (гас)-2- {[{[15,19-Дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]сульфамоил}этанаминий трифторацетат
Пример 24 был образован во время подготовки примера 23.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,86 (8, 1Н), 8,68 (й, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 7,83 (Ьг, 8,, 3Н), 7,54 - 7,63 (т, 1Н), 7,09 (йй, 1Н), 6,91 (1й, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 6,31 (8, 1Н), 4,89 (Ьг, 8, 2Н), 4,49 - 4,57 (т, 2Н), 4,10 - 4,16 (т, 2Н), 3,44 (8, 3Н), 3,37 (1, 2Н), 3,11 - 3,21 (т, 2Н), 2,06 - 2,15 (т, 2Н).
Пример 25. (гас)-2-Аминоэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Получение промежуточного соединения 25.1: (гас)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)этил [{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
- 69 032541
В атмосфере аргона к раствору (^ас)-2-хлорэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидоД6-сульфанилиден]карбамат (24 мг, 0,043 ммоль; см. пример 21) в ДМФА (0,5 мл) добавляли фталимид калия (8,84 мг, 0,048 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали всю ночь при этой температуре. После охлаждения получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (20 мг, 0,03 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. У,78 (з, 1Н), 8,67 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,76 - 7Д5 (т, 4Н), 7,51 7,67 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6Д0 (1б, 1Н), 6,58 (з, 1Н), 6,25 (з, 1Н), 4,72 (Ьг, з, 2Н), 4,48 - 4,55 (т, 2Н), 4,17 4,25 (т, 2Н), 4,10 - 4,15 (т, 2Н), 3,85 (ΐ, 2Н), 3,1У (з, 3Н), 2,04 - 2,14 (т, 2Н).
Получение конечного продукта.
К раствору (гас)-2-( 1,3 -диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил [{[15,1 У-дифтор-3,4-дигидро2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} (метил)оксидо^6-сульфанилиден]карбамата (18 мг, 0,027 ммоль) в этаноле (0,8 мл) добавляли метиламин (50 мкл, 0,407 ммоль, 15 экв) (раствор 33 мас.% в безводном этаноле) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре на протяжении У0 мин. Реакционную смесь концентрировали ίη νасиο и неочищенный продукт непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1]. Желаемое соединение было получено в виде соли с ТФУК, которую затем растворили в этилацетате и промыли водным раствором бикарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали ίη νасиο. Был получен свободный амин (8 мг, 0,01 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. У,83 (з, 1Н), 8,68 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,52 - 7,67 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6Д0 (1б, 1Н), 6,61 (з, 1Н), 6,27 (з, 1Н), 4,71 -4,88 (т, 2Н), 4,44 - 4,63 (т, 2Н), 4,0У - 4,17 (т, 2Н), 3,88 - 3^ (т, 2Н), 3,27 (з, 3Н), 2,75 (1, 2Н), 2,05 - 2,15 (т, 2Н).
Пример 26. 2-({[15,1 У-Дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)этанамин;
Получение промежуточного соединения 26.1: 2,6-дихлор-4-[(этоксиметокси)метил]пиридин
К раствору (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метанола (1 г, 5,617 ммоль; см. Промежуточное соединение 3.1, СА8-К№ 101УУ0-6У-6) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3Д1 мл, 22,47 ммоль) в ДХЭ (25 мл) по каплям добавляли хлорметилэтиловый эфир (1,042 мл, 11,235 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре на протяжении 1 ч.
Реакционную смесь затем подавляли водным раствором хлорида аммония и разбавляли ДХМ. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Комбинированные органические фазы высушивали над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали ίη νасиο. Желаемое соединение (1,30 г, 5,34 ммоль) было получено без какой бы то ни было дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,51 (ί, 2Н), 4,74 (з, 2Н), 4,64 (з, 2Н), 3,56 (ς, 2Н), 1,12 (ΐ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 26.2: 3-({ 6-хлор-4- [(этоксиметокси)метил]пиридин-2ил} окси)пропан-1 -ол
К суспензии гидрида натрия (330 мг, 8,25 ммоль, 60% в масле) в ТГФ (140 мл) по каплям добавляли раствор 1,3-пропандиола (2,3У мл, 33,037 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли раствор 2,6-дихлор-4-[(этоксиметокси)
- 70 032541 метил]пиридина (1,30 г, 5,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при нагреве с обратным холодильником в течение 3 ч, перед добавлением еще части гидрида натрия (330 мг, 8,25 ммоль, 60% в масле) при комнатной температуре, из-за неполного преобразования. После 48 ч перемешивания при нагреве с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают, подавляют водой (120 мл) и трижды экстрагируют этилацетатом. После разделения фаз комбинированные органические фазы высушивали над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (1,154 г, 4,06 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7,01 (к, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 4,71 (к, 2Н), 4,55 (к, 2Н), 4,27 (1, 2Н), 3,50 - 3,59 (т, 4Н), 1,84 (ςυΐη, 2Н), 1,12 (1, 3Н).
Получение промежуточного соединения 26.3: 4-{2-[3-({6-хлор-4-[(этоксиметокси)метил]пиридин-2ил}окси)пропокси]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-амин
В атмосфере аргона раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,12 мл, 5,67 ммоль) в ТГФ (3,9 мл) по каплям добавляли в смесь 3-({6-хлор-4-[(этоксиметокси)метил]пиридин-2-ил}окси)пропан-1-ола (1,25 г, 4,53 ммоль), 2-(2-амино-5-фторпиридин-4-ил)-5-фторфенола (1,103 г, 4,96 ммоль; промежуточное соединение 3.7) и трифенилфосфина (1,486 г; 5,67 ммоль) в ТГФ (19,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь.
Реакционную смесь концентрировали ίη уасио и неочищенный продукт разбавляли смесью воды/ацетонитрила. Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (1,88 г, 3,58 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,01 (Ьг к, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 7,13 (йй, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,92 (1й, 1Н), 6,73 (к, 1Н), 6,67 (Ьг к, 1Н), 4,71 (к, 2Н), 4,55 (к, 2Н), 4,27 (1, 2Н), 4,18 (1, 2Н), 3,55 (ς, 2Н), 2,04 - 2,13 (т, 2Н), 1,11 (1, 3Н).
Получение промежуточного соединения 26.4: 8-[(этоксиметокси)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
В атмосфере аргона смесь 4-{2-[3-({6-хлор-4-[(этоксиметокси)метил]пиридин-2-ил}окси)пропокси]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-амина (1,70 г, 3,542 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (223 мг, 0,283 ммоль, А1йпсй Сйеш1са1 Сотрану Шс., СА8-К№ 1310584-14-5), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (135 мг, 0,283 ммоль, А1йпсй СНет1са1 Сотрану Шс., СА8-К№ 564483-18-7) и фосфата калия (3,76 г; 17,71 ммоль) в толуоле (210 мл) и ΝΜΡ (28 мл) перемешивали всю ночь при 100°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (170 мл) и фильтровали через целит. Получившуюся смесь дважды экстрагировали ΜΤΒΕ. Комбинированные органические фазы высушивали над магния сульфатом, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Остаток разбавляли горячим метанолом и после охлаждения суспензию фильтровали и сушили под высоким вакуумом. Было получено 1,16 г (2,57 ммоль) желаемого соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,64 (к, 1Н), 8,72 (й, 1Н), 8,31 (й, 1Н), 7,55 - 7,62 (т, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 6,90 (1й, 1Н), 6,57 (к, 1Н), 6,14 (к, 1Н), 4,71 (к, 2Н), 4,50 (1, 2Н), 4,46 (к, 2Н), 4,12 (1, 2Н), 3,58 (ц, 2Н), 2,05 - 2,14 (т, 2Н), 1,15 (1, 3Н).
Получение промежуточного соединения 26.5: [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метанол
- 71 032541
К раствору 8-[(этоксиметокси)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецина (577 мг, 1,30 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли концентрированную 37% НС1 (1,087 мл, 13,01 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре на протяжении 15 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали ш νасиο, а остаток разводили в ДХМ. Полученный раствор высушивали над натрия сульфатом и концентрировали т νасиο. Выделенное твердое вещество сушили под высоким вакуумом, чтобы получить 536 мг (1,39 ммоль) нужного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,65 (8, 1Н), 8,75 (б, 1Н), 8,25 - 8,39 (т, 1Н), 7,54 - 7,62 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6,90 (1б, 1Н), 6,55 (8, 1Н), 6,14 (8, 1Н), 4,49 (ΐ, 2Н), 4,40 (8, 2Н), 4,12 (ΐ, 2Н), 2,04 - 2,13 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 26.6: [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-
12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил метансульфонат
К раствору [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метанола (125 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (109 мкл, 0,78 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) по каплям добавляли мезилхлорид (30 мкл, 0,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь подавляли водным раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. После разделения фаз комбинированные органические фазы высушивали над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали т νасиο. Было получено 133 мг (0,29 ммоль) нужного соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,76 (8, 1Н), 8,71 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,55 - 7,62 (т, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,86 - 6,95 (т, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 6,21 (8, 1Н), 5,19 (8, 2Н), 4,52 (1, 2н), 4,13 (1, 2Н), 3,29 (8, 3Н), 2,05 - 2,13 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 26.7: трет-бутил [2-({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-
10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} сульфанил)этил] карбамат
К раствору 2-(Вос-амино)этантиола (8 мкл, 0,047 ммоль, САБ-ΚΝ 67385-09-5) в этаноле (1 мл) добавляли карбонат цезия (30,9 мг, 0,095 ммоль). После 30 минут перемешивания при комнатной температуре по каплям добавляли раствор [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил метансульфоната (20 мг, 0,043 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь концентрировали т νасиο и неочищенный продукт разбавляли смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (10 мг, 0,02 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,60 (8, 1Н), 8,71 (б, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 7,54 - 7,63 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6,85 - 6,96 (т, 2Н), 6,54 (8, 1Н), 6,16 (8, 1Н), 4,50 (1, 2Н), 4,12 (Ьг, 8, 2Н), 3,61 (8, 2Н), 3,11 (ц, 2Н), 2,04 - 2,14 (т, 2Н), 1,38 (8, 9Н).
Получение промежуточного соединения 26.8: трет-бутил [2-({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-
10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} сульфонил)этил] карбамат
- 72 032541
К раствору трет-бутил[2-( {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфанил)этил]карбамата (300 мг, 0,551 ммоль) в ДХМ (13 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (272 мг, 1,21 ммоль, 77% макс.) при 0°С. После 30 минут перемешивания при 0°С реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь подавляли водным раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой и дважды экстрагировали ДХМ. После разделения фаз комбинированные органические фазы высушивали над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (132 мг, 0,23 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,78 (8, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,55 - 7,62 (т, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 6,91 (1б, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 6,24 (8, 1Н), 4,52 (1, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,09 - 4,16 (т, 2Н), 3,38 (ς, 2Н), 3,24 (1, 2Н), 2,06 - 2,14 (т, 2Н), 1,39 (8, 9Н).
Получение конечного продукта.
К раствору трет-бутил [2-({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)этил]карбамата (17 мг, 0,029 ммоль) в диоксане (1,1 мл) добавляли раствор 4Н НС1 в диоксане (74 мкл, 0,295 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали 4 ч при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали ΐη уасио, и полученную соль НС1 растворяли в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали ДХМ и комбинированные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Был получен свободный амин (11,4 мг, 0,02 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,75 (8, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 7,54 - 7,62 (т, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6,90 (1б, 1Н), 6,61 (8, 1Н), 6,24 (8, 1Н), 4,47 -4,56 (т, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 4,09 - 4,16 (т, 2Н), 3,14 (1, 2Н), 2,98 (1, 2Н), 2,04 -2,16 (т, 2Н).
Пример 27. ({[15,19-Дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} сульфонил)уксусная кислота
Получение промежуточного соединения 27.1: 8-(хлорметил)-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-
10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин
К раствору [15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метанола [см. промежуточное соединение 26,5] (200 мг, 0,519 ммоль) в ДХМ (20 мл) была добавлена капля ДМФА и тионилхлорида (379 мкл, 5.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и затем концентрировали ΐη уасио. Остаток разводили горячим гексаном, отфильтровывали из суспензии и сушили под высоким вакуумом. Было получено 140 мг (0,3 ммоль) желаемого соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,77 (8, 1Н), 8,70 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,52 - 7,66 (т, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,85 - 6,97 (т, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,24 (8, 1Н), 4,63 (8, 2Н), 4,51 (1, 2Н), 4,13 (1, 2Н), 2,04 - 2,14 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 27.2: трет-бутил ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} сульфанил)ацетат
- 73 032541
К раствору 8-(хлорметил)-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Η,11Η-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецина (65 мг, 0,161 ммоль) и трет-бутил сульфанилацетата (83 мкл, 0,177 ммоль, коммерчески доступен от Епатте, СА8-ВN 20291-99-0) в ДХЭ (10 мл) добавляли Ν,Ν диизопропилэтиламин (83 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре, перед добавлением еще части трет-бутил сульфанилацетата (83 мкл, 0,177 ммоль) и Ν,Ν диизопропилэтиламина (83 мг, 0,64 ммоль), из-за неполного преобразования.
После 24 ч перемешивания реакционную смесь концентрировали ш уасио и неочищенный продукт разводили смесью воды/ацетонитрила (1 мл). Получившуюся смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (54 мг, 0,11 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 9,67 (β, 1Η), 8,70 (ά, 1Η), 8,31 (б, 1Η), 7,54 - 7,63 (т, 1Η), 7,08 (бб, 1Η), 6,90 (1б, 1Η), 6,53 (в, 1Η), 6,14 (δ, 1Η), 4,50 (ί, 2Η), 4,12 (1, 2Η), 3,69 (8, 2Η), 3,16 (8, 2Η), 2,04 - 2,14 (т, 2Η), 1,42 (в, 9Η).
Получение промежуточного соединения 27.3: трет-бутил ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Η,11Η-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил} сульфонил)ацетат
К раствору трет-бутил ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Η, 11Η-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфанил)ацетата (48,8 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (2,3 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (46,7 мг, 0,208 ммоль, 77% макс.) при 0°С. После 30 мин перемешивания при 0°С реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь подавляли водным раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой и дважды экстрагировали ДХМ. После разделения фаз комбинированные органические фазы высушивали над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [метод 1], и было получено желаемое соединение (17мг, 0,03 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,80 (β, 1Η), 8,69 (б, 1Η), 8,33 (б, 1Η), 7,55 - 7,62 (т, 1Η), 7,08 (бб, 1Η), 6,85 - 6,94 (т, 1Η), 6,60 (в, 1Η), 6,20 (в, 1Η), 4,49 - 4,56 (т, 4Η), 4,27 (в, 2Η), 4,13 (ί, 2Η), 2,05 2,16 (т, 2Η), 1,47 (в, 9Η).
Получение конечного продукта.
К раствору трет-бутил ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Η, 11Η-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)ацетат (14 мг, 0,026 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли раствор 4Η ΗΟ в диоксане (64 мкл, 0,256 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и затем концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт разводили смесью воды/ацетонитрила (1 мл), и полученную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [метод 2]. Было получено желаемое соединение (4 мг, 0,01 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,54 (Ьг в, 1Η), 9,78 (в, 1Η), 8,68 (б, 1Η), 8,32 (б, 1Η), 7,52 - 7,63 (т, 1Η), 7,08 (бб, 1Η), 6,90 (1б, 1Η), 6,60 (в, 1Η), 6,20 (в, 1Η), 4,54 (в, 2Η), 4,52 (ί, 2Η), 4,27 (в, 2Η), 4,13 (1, 2Η), 2,05 - 2,14 (т, 2Η).
Ниже в табл. 1 приведен обзор соединений, описанных в разделе Примеры:
- 74 032541
Таблица 1
Пример № Структура Название соединения
1 сн, ι % (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-
<Αθ метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-
[ ΝΗ тетрагидро-12Н-13,17-(азено)-11,7-
£ (метено)-1,6,12,14- бензодиоксадиазациклононадецин
ΗΐΥ Υθ^
Л /
N ο—1
Υιΐ
Ε ич
2 СН. ι 3 15,19-дифтор-8-
с [(метилсульфанил)метил] -3 Α-μιΐΓΐιμρο- ΖΗ, 11Н-12, ^-(азенсО-Цкбфметенсб-
ί 1 ЦЗДЦВ- бензодиоксадиазациклооктадецин
НЕТ Ν^Ν
ο
Υ|1
Ε υ^Ε
3 СН3 15,19-дифтор-8-
г5 [(метилсульфанил)метил] -3,4-дигидро- 2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-
£ Λ 1,5,11,13- бензодиоксадиазациклооктадецин
ΗΝ Ν<ί|Ί 'N^0^
Υχ
Ε υ^Ε
4 СН, ι * (гас)-15,19-дифтор-8-
/% [(метилсульфинил)метил]-3,4-дигидро-
ί 2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)-
Α 1,5,11,13-
ί Λ бензодиоксадиазациклооктадецин
ηΥ νΑ Α^Οη
Α-Υ Υ|1
Ε
5 СН, ι Ά (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-
Α° X ХЧ метилсульфонимидоил)метил] -3,4-
| ΝΗ дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
А (метено)-1,5,11,13-
ί Λ бензодиоксадиазациклооктадецин
ηΥ νΑ Ν^^Ο—ι ο—Χ
Υ|Ί
Ε υ^Ε
- 75 032541
6 нк ψ Ε Α Α 1 ν. 15,19-дифтор-8-[(8метилсульфонимидоил)метил]-3,4дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин; Энантиомер 1
7 15,19-дифтор-8-[(8-
метилсульфонимидоил)метил]-3,4-
| ΝΗ дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
1 ά (метено)-1,5,11,13- бензодиоксадиазациклооктадецин;
ΗΝ νΑ1 Ν 0—1 1 Энантиомер 2
V γΊ
Ε
8 сн3 15,19-дифтор-8-
5χ° [(метилсульфонил)метил] -3,4-дигидро-
Λ'° 2Н, ИН-10,6-(азено)-12,16-(метено)- 1,5,11,13-
ί А бензодиоксадиазациклооктадецин
\ Ах
ΗΝ Ν О-ι
ϊ ιΙ (А
ο γΊι
Ε кА
9 сн3 14,18-дифтор-7-
χ [(метилсульфанил)метил] -2,3 -дигидро- 10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-
А бензодиоксадиазациклогептадецин
Ιχ Ах
ΗΝ N 0
ϊ 1 . л
Ο АА
Ε кА
10 сн3 (гас)-14,18-дифтор-7-
,8^. [(метилсульфинил)метил] -2,3 -д игидро-
х° 10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)- 1,4,10,12-
А бензодиоксадиазациклогептадецин
ΐχ Ах
ΗΝ Ν 0
ϊ 1 <А
Ο ΑΑ
Ε кА
11 сн3 (гас)-14,18-дифтор-7-[(8-
/5 = ΝΗ метилсульфонимид оил)метил] -2,3-
А Й ΓΊ дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-
1,4,10,12-
А бензодиоксадиазациклогептадецин
Ιχ Ах
ΗΝ^ N 0
ϊ 1 ок
ο ΑΑ
Ε кА
- 7б 032541
12 ΗΝ' Α' Ε СН 1 3 Α 1 ί 16,20-дифтор-9- [(метилсульфанил)метил]-2,3,4,5тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17(метено)-1,6,12,14бензодиоксадиазациклононадецин
13 сн3 (гас)-16,20-дифтор-9-
1 Α. [(метилсульфинил)метил] -2,3,4,5-
( ° тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-
Ια (метено)-1,6,12,14- бензодиоксадиазациклононадецин
ΗΝ' ΑΑορ Ί1 Д
Ιχ, II 1 ΓΠ
Ε НР
14 сн3 (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-
1 ,δ=ΝΗ метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-
Α тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17(метено)-1,6,12,14-
ίχ бензодиоксадиазациклононадецин
ΗΝ' гА Ά^ο-^ 9^
^χ. II 1 Γί
Ε 41Ρ
15 сн3 (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-
/δ^·0 метилсульфонимидоил)метил] -3,4-
Γνη дигидро-2Н,11Н-12,1 б-(азено)-10,6(метено)-1,5,11,13-
Α бензодиоксадиазациклооктадецин
ΑχΑ_
μν ν υ—ί Ν Αν 0—
II 1 Τιΐ
Ε 41ε
16 ?Η3η 0 (гас)-Т4-[ {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-
.31° II .Ε 2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-
1,5,11,13-
Α εΛ бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
ί| ^Αχ Г Ε ил]метил}(метил)оксидо-Х6-
Д . Αχ сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;
ΗΝ ν^ν «η ο- >
кд Γϋ
Ε Не
17 9нз η (гас)-1 -[ {[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-
'χΩ Ρ ΑΑ 2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,1 б-(метено)- 1,5,11,13-
ΝΧ бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
Γ Αχ Η СН3 ил] метил }(метил)оксид ο-λ6сульфанилиден]-3-этилмочевина
Αχ
ΗΝ Ν Ο—ι
ι 11 Α
ΑΑ Αί
Ε 1 ^1
Ε
- 77 032541
18 ΟΗ3 % Ω Ρ ΥίΛ 1 0Η3 £Υ Ν 0—| 1 ΐ Υ (гас)-1Ч-[ {[15,19-дифтор-З Α^ΗΓίΉρο- ΖΗ,ΙΙΗ-ΙΟ,ό-ζαΒεΗοΐ-η,Ιό-ζΜετεΗοΙΙΛΙΙ,Β- бензодиоксадиазациклооктадецин-8ил] метил }(метил)оксид ο-λ6сульфанилиден]ацетамид
19 0Η3 (гас)-8-[(Х,8-
1βθ Г ν-СНз диметилсульфонимидоил)метил] -15,19дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
Υα бензодиоксадиазациклооктадецин
ΗΝ Ν Ο—ι Ί
Υ II I Ι^Ίΐ
Ε Υ-ρ
20 сн3 (гас)-этил[ {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-
Υ° /? 2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
А 4γ 1,5,11,13-
1 Ν бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
[ί 'Υ СН3 ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат
ΗΝ Ν 0—ι
Ν^ Η (Υ
Υ II Υ
Ε кА
21 СН, ~ (гас)-2-хлорэтил [{[ 15,19-дифтор-3,4-
_Υ° /? дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
< νΥ _ (метено)-1,5,11,13-
ί °^Υοι бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
ί| γ ил]метил}(метил)оксидо-Х6-
Α\ сульфанилид ен]карбамат
ΗΝ Ν^ π Ν Ο—ι 0—
Υ. Ε II Δ
22 н3с (гас)-Х-[ {[15,19-дифтор-3,4-дигидро-
_Υ° η 2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
Υν Α 1,5,11,13-
1 м-3-снз бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
ίΐΑ ° ил] метил}(метил)оксидо-Х6-
IΑ сульфанилид ен]метансульфонамид
Ν ΗΝ' ^N^0—ΐ ΪΙ Ί
II I ΊΤϋ
Ε Υ
23 н3с (гас)-2-амино-Х-[ {[15,19-дифтор-3,4-
0 ΜΙ 1 дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
ΑχΧ Α / νη2 ί νΎ (метено)-1,5,11,13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
А ° ил] метил}(метил)оксидо-Х6-
Д Λ сульфанилид ен]этансульфонамид
ΗΝ 'Ν'^Ο—ΐ
Ν^ |1 ο—
Υ II Υ
Ε ΥΡ
- 78 032541
24 НГ\Г Е н,с Ж7 А5 N 0—1 1 ΐ Ж н —Ж / \ н н Е (гас)-2-{ [ {[15,19-дифтор-З Α^ιΐΓΐΉρο- ΖΗ,ΙΙΗ-ΙΟ,ό-^βΗορη,Ιό-ζΜβτβΗοΐ- ΙΛΙΙ,ηбензодиоксадиазациклооктадецин-8ил]метил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]сульфамоил}этанаминий трифторацетат
25 СНз с (гас)-2-аминоэтил[{ [ 15,19-дифтор-3,4-
ЖС° // дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16-
(метено)-1,5,11,13- бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
Ж ил]метил}(метил)оксидо-Х6-
ΗΝ 1Ж II х-К сульфанилид ен]карбамат
|| 'Ν О—ΐ О—
% II Жп
Р
26 0 Их 8 э 2-({ [ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н- 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
-^^νη2 бензодиоксадиазациклооктадецин-8-
1 ил]метил}сульфонил)этанамин;
А
Ж
ΗΝ’ N Э_1
N 'ιΐ ?
х II 1 ТЖ
Е и т
27 0 _ О ({[ 15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, ИН-
я 10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-
г он бензодиоксадиазациклооктадецин-8- ил]метил}сульфонил)уксусная кислота
А
^к жк
1\ ΗΝ N О—|
ч Ί
Е ж 1
: СТЖ9 при высоких концентрациях АТФ: Тест на киназе СБК9/СусТ1, как описано в методе 1Ь. Материалы и методы : СТЖ2 при высоких концентрациях АТФ: Тест на киназе СБК2/СусЕ, как описано в методе 2Ь Материалы и методы.
: Селективность по СТЖ9 относительно СТЖ2 при высоких концентрациях АТФ: ΚΤ0 (высокий !!
Результаты:
Таблица 2: Ингибирование СТЖ9 и СТЖ2 соединениями согласно настоящему изобретению Значения Κφ0 (концентрация, дающая ингибирование на уровне 50% от максимального эффекта) указаны в нМ, н.т. означает, что соединения не тестировали в соответствующем анализе.
® : Номер примера ® : СТЖ9: Тест на киназе СБК9/СусТ1, как описано в методе 1а раздела Материалы и методы. ® : СТЖ2: Тест на киназе СБК2/СусЕ, как описано в методе 2 раздела Материалы и методы.
@ : Селективность по СТЖ9 относительно СТЖ2: Κφ0 (СВК2)ЛС50 (СБК9) согласно методам 1а. и 2а. раздела Материалы и методы.
© раздела ©
раздела
АТФ СВК2)ЛС50 (высокий АТФ СБК9) согласно методам 1Ь. и 2Ь. раздела Материалы и методы' Примечательно, что в тестах на СБК9, как они описаны кирга в методах 1Ь. и 2Ь. раздела Материалы и методы, разрешающая способность ограничена концентрациями фермента, нижний предел для Κφ0 составляет около 1-2 нМ в тесте на СТЖ9 при высокой концентрации АТФ и 2-4 нМ в тесте на СОК при низкой концентрации АТФ. Для соединений, чья ΚΤ0 находится в этом диапазоне, истинная аффинность к СТЖ9 и, следовательно, селективность по СТЖ9 над СТЖ2 может быть еще выше, т.е. для этих соединений факторы селективности, рассчитанные в колонках 4 и 7 таблю 2 ϊηΙΤΒ, являются минимальными значениями, они могут быть и выше.
- 79 032541
Таблица 2
ф Структура ® ® ® ® ® 0
1 СН. 8-° гЧн 2,9 21,2 7,4 1,7 216 125,3
£
НгА Ν^Ν X. о—1
Е ич
2 СН. 1 0 7,3 97,8 13,5 4,3 640 149,6
г
||
ΗΝ Ν^Ν Ί -ΧΟη о—
ХА
Е ^Р
3 СН. 1 0 6,8 41,0 6,0 4,6 128 28,2
г8
(ί
Л ΗΝ Ν || Ί Х^о^ 0—
Ύιΐ
Е ^Р
4 сн3 2,8 4,6 1,7 1,6 32,1 19,6
г°
ίι Ί
д ΗΝ Ν 11 Х^ 0—1
Е кАр
5 сн3 8^° X ч\н з,о 2,0 0,65 0,98 20,0 20,8
ί|
Л ΗΝ Ν 11 Ί N 0—1 о—
ΥΊ
Е ^Р
6 снь I з,о 2,7 0,9 1,1 38,3 35,4
гЧн
А
нгЛ Ν Н Х^о^
''Τιΐ
Е
- 80 032541
7 сн? ( Ан 7,3 2,4 θ,3 2,6 50,4 19,5
Α
нА Ν^ ΑΑ-1 Ο^Α
А/ Ι^ιΐ
Ε ^Ε
8 СН, 8^° Г 0 3,8 5,0 1,3 2,3 33,6 14,9
Λ
ΗΙΨ %^0-|
ϊΑ
ο
Ε ΑΑ
9 сн3 18,0 18200 963,7 65 > 20000 > 307
А
Д
ΗΝΧ ν Α ΑΑ ι и
Αζ
Ε ΑΑ
10 сн3 7,3 415 56,5 27,8 3500 125,7
Γ°
Α
нА Ν^Α ΑΑ ι и
уч
Ε ΑΑ
11 сн3 2,5 180 72,6 3,0 2120 702
/δ = ΝΗ Г 1 0
[Γί
ΗΝ'' ϊ 1 <Α
Ο р||
Ε ΑΑ
12 СНз 16,5 114 6,9 11,8 890 75,7
1 ,δ
Αγ
ΗΓΓ
νΛ ο—/
ΑΑ Αιΐ
Ε ΑΑ
- 81 032541
13 СН- 4,0 16,7 4,2 3,2 113 35,3
ΗΝ' Ε .δ. Λ N 0-^ 1 Γ XX
14 сн3 4,8 19,8 4,1 3,6 162 45,3
δ = ΝΗ
Γ °
Λ
ΗΝ' νΔ~ ч °· =< Γ-
II I ΎΊι
Ε ^Α
15 К 4ΝΗ 3,8 26 6,8 1,9 237 123,6
Λ
ΗΝ Γ СД0 'Ν 0—2
Α II 1 ΤιΙ
Ε ис
16 ί| Λ 3,9 58,2 14,8 3,9 670 172
Λ ΗΝ Ν^Ν 5
αι гл
Ε А
17 сн3 4,4 5,6 1,3 2,7 35,9 13,5
I г) ρ δνΑ
Ν Α^ Η СН3
А Α ΗΝ Ν Ο—ι Ν^Α 0^^
ν> Αι
Ε ί Α
18 сн3 ~ 4,9 8,2 1,7 2,9 63,2 21,7
гЧ°Л
ί 0Η3 Α
НГГ ? ιΐ 1Α Ν 0—ι 0^^
ο Α
Ρ А
- 82 032541
19 СН3 8^0 ( м-СНз 5,3 15,4 2,9 1,9 159 81,7
Л А ΗΝ Ν Ο—ι 0—'
ΤγΊ1
ρ кЛР
20 сн. 5,3 11,7 2,2 3,4 44,6 13,2
1 — η 0
Γ 0^ А СН=
ΗΝ' Λ Λ Ν 0—1 71
II 1 Γιΐ
Ε 1 II
21 СН3 ~ 7,3 11,6 1,6 5,9 74,8 12,7
/3?°л
ί о-Х_С1 (Γί
ΗΝ Ν^ Λ Α Ν 0—ι Ϊ1 9^
II 1 ΓΟ
Ε Α
22 ΗΑο 0 гА /Р 1 Ν-3-СНз Α 0 5,3 19,3 3,7 2,7 195 71,6
г 4ΑΡ
23 ΗΑο 0 Г у5£у~^ Λ ° 8,7 30,2 3,5 3,9 272 69,5
ΗΝ' ν+' ^Αθ-| ΪΙ °'
II 1 ΓΐΙ
Ε Α
24 Д ΗΝ νΑ ί νΆ Η η _ 1° .Д Ζοη Γ>° οΑ ρ 2,2 13,5 6,2 1,8 166 90,4
Ο Υϋ
Ε ^1Ρ
- 83 032541
25 ΗΝ гА А Е СН3 ~ о Г Ν ίΓ^Ί ι 1 х 4,3 5,6 1,3 3,0 18 6,1
26 ίι^ο ‘ΝΗ2 5,9 10 1,7 3,4 43,7 13,0
А
ΗΝ' ΑνΑ-| Ίί
А. II 1 ^Τ^ιΊ
Ε ич
27 0 0 1ЬО II 4 ОН 2,9 2,3 θ,8 1,7 6,3 3,7
А
ΗΝ Ίί
А
Ε
Таблицы 3а и 3Ь: ингибирование пролиферации клеток НеЬа, НеЬа-МаТи-АВК, ΝΟΉ460, Όυ145, Сасо-2, В16Р10, А2780 и М01.М-13 соединениями согласно настоящему изобретению, определенное по методу 3 раздела Материалы и методы. Все значения Κ\0 (концентрация, дающая ингибирование на уровне 50% от максимального эффекта) указаны в нМ, н.т. означает, что соединения не тестировали в соответствующем анализе.
Ф : Номер примера ® : Ингибирование пролиферации клеток НеЬа
Ф : Ингибирование пролиферации клеток НеЬа-МаТи-АВК @ : Ингибирование пролиферации клеток ΝΟΉ460
Ф : Ингибирование пролиферации клеток Όυ145
Ф : Ингибирование пролиферации клеток Сасо-2 ® : Ингибирование пролиферации клеток В16Р10 ® : Ингибирование пролиферации клеток А2780 ® : Ингибирование пролиферации клеток М0ЬМ-13
Таблица 3 а: Симптомы, представленные клеточными линиями
Клеточная линия Источник Симптом
НеЬа АТСС Опухоль шейки матки человека
НеЬа-МаТи-ΑΌΚ ЕРО-ОшЬН ВегНп Карцинома шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью
ΝΟΙ-Η460 АТСС Немелкоклеточная карцинома легкого человека
ϋυ 145 АТСС Гормоно-независимая карцинома простаты человека
Сасо-2 АТСС Колоректальная карцинома человека
Β16Ε10 АТСС Меланома мышей
Α2780 ЕСАСС Карцинома яичников человека
МОЬМ-13 Ό8ΜΖ Острый миелоидный лейкоз человека
- 84 032541
Таблица 3Ь: Ингибирование пролиферации
ф Структура ® @ ® ® ® ®
1 сн3 5-° гЧн Ν^Ν 0—1 8 н.т. 20 10 9 14 н.т. 4
2 сн_ 1 3 .8 62 77 56 111 30 167 н.т. н.т.
Г| %
ΗΝ Ν^Ν 1 11 ^0-, 0—^
дд Υιΐ
Е ич
3 си, ч 86 70 39 88 < 30 81 н.т. н.т.
д ΗΝ Ί 'ΙΨ^Ο—ι
Ν А
ДД Ύιΐ
Е А
4 он, г° 4 10 12 И 10 14 н.т. н.т.
(1 Ί
д ΗΝ V 0—1
Ν А ОД
ДД Д|1
Е ДДР
- 85 032541
5 СН, /δ?0 | ΝΗ А 2 Η.Τ. 6 4 4 4 Η.Τ. 2
ΗΝ^ Νφ Ε χ Α Ν 0—ι 0—' Α,
6 сн, Λ° Γ ΝΗ 31 5 14 4 5 7 Η.Τ. Η.Τ.
Λ
ΗΝ^ Α %Α-| ο^Α
Ο ιΑι
Ε 41ρ
7 сн3 Д?° | ΝΗ 31 5 17 5 6 7 Η.Τ. Η.Τ.
Λ
ην ? 1 %Α-| ο^Α
Ο ιΑ
Ε
8 Α ί 0 12 9 20 17 11 9 Η.Τ. Η.Τ.
Α
ΗΝ^ Α-,
ϊ 11
Ο Κιΐ
Ε υ/ρ
9 сн3 Η.Τ Η.Τ Η.Τ. Η.Τ. 811 Η.Τ. Η.Τ. Η.Τ.
Λ
ΗΝ^ Λ Άο
ο Ύιΐ
Ε ич
10 СН, 195 476 393 324 584 410 Η.Τ. Η.Τ.
Λ
Λ
ΗΝ^ ϊ ιΐ Άο
ο Ύιΐ
Ε ЧА
11 сн3 94 185 186 159 158 200 Η.Τ. Η.Τ.
,5 = ΝΗ Γ ί °
Α
ΗΝ^ ϊ ιΐ ί Α Ν 0
ο Ύιΐ
Ε ЧА
- 86 032541
12 сн3 Λ Ο—Ι 281 207 63 218 61 343 115 Η.Τ.
13 снч ι 3 Γ° ΗΝ^ΙΨ^Ο-^ Ο—> ΑΧχΡ Η.Τ. 31 33 30 22 30 Η.Τ. Η.Τ.
14 сн, 8=ΝΗ Γ 0 ηνΑ'ΑοΝ<|| 0—' τΑ 11 20 19 16 13 22 Η.Τ Η.Τ.
15 8 X44νη .Αί 9 14 30 17 17 23 Η.Τ. Η.Τ.
16 9% 0 ΗΝ''*'—^0—ι -9 10 12 26 17 15 18 Η.Τ. Η.Τ.
17 СН, 1 % 0 г5^ χΑ Η СН3 ΗΝ^Ν^Ο—ι Ν<|| 0^^ τΑ 11 25 31 36 21 Η.Τ. Η.Τ. Η.Τ.
- 87 032541
18 ΗΝΧ Ε СН, Αη 0 гЧЛ 1 ΟΗ3 Α ^Ν^Ό—ΐ Εα Ά 10 10 27 26 14 н.т. н.т. н.т.
19 ΗΝ Ε у—Ο \Λ-ο -Π \___1 ο ωΤ 31 38 49 78 33 н.т. н.т. н.т.
20 ΗΝ'^' ψ Ε СН, ιΛ Ρ XX ( Ν 0^ % 0Η3 Ν^Ό—ι Ά 26 30 35 55 24 н.т. н.т. н.т.
21 СН, %η 0 ΑΑ , И 15 28 31 16 н.т. н.т. н.т.
ί ΗΝ'^' ψ Ε тага ο 6 ο
22 ΗΝ' Ε н,с Α°„» 4 Ν Ο—ι 1 + та 17 20 36 40 27 н.т. н.т. н.т.
23 X ψ Ε Н,С та° η та //° тамн2 А Ν^Ο—ι А 57 396 741 833 422 н.т. н.т. н.т.
- 88 032541
24 Н,С 3 ' н 82 210 391 387 267 н.т. н.т. н.т.
ЮТ л 0 С Ν-δ'-Υ Л ° -|\Г / \ Н н 0
ΗΝΧ
ϊ 1 . О-^ Р
О ΓΙ1
Р ис
25 снч 14 32 109 123 47 н.т. н.т. н.т.
1 η о гЧД
[Γί 5 ^^νη2
Н1\Г
11
Е М-р
26 8<0 Г ^^νη2 105 298 395 386 329 н.т. н.т. н.т.
Д
ΗΝ^Ν^Ό η
N 0—
ΥτΗι
ХЕ
27 о ιγο ют о ^ΌΗ 1050 1280 3040 3360 2100 н.т. н.т. н.т.
А
ΗΝ^^ΙχΑό—ΐ
ΪΜ
р ДА 'Р
Таблица 4: проникновение соединений согласно настоящему изобретению через Сасо-2, определенное по методу 5 раздела Материалы и методы.
Ф : Номер примера
Ф : Концентрация тестируемого соединения в мкМ.
Ф : Рарр А-В (Маг;), выраженное в [нм/сек] ® : Р.рр В-А (М.Д выраженное в [нм/сек]
Ф : Коэффициент эффлюкса (Рарр В-А/Рарр А-В)
- 89 032541
Таблица 4
ф Структура ® @ ©□
1 СНЧ 8'° А Ν^Ν О—! 2 138,6 196,6 1,4
5 сн, 8^° ΗΝ^Ν^Ο—ι N^4 О^Х -= XX 2 47 43 0,91
8 СН, ч° Л ΗΝ^ΙΧΓ'Ο—ι О— р ХЛР 2 67 55 0,8
17 'А ,0 Г Ν хЧ Н сн3 нЧХ\-1 о -= ΧΛΡ 2 87 88 1
22 н,с >?° 0 Г \χ // Г М-8-СН3 ίΐ Ί ° ΗΝ^ιΧό—1 о—' -= ХА, 2 82 126 1,5
- 90 032541
Таблица 5: стабильность в гепатоцитах крыс и ΐ1/2 у крыс после в/в введения, определенные по методу 6. и методу 7. раздела Материалы и методы.
® : Номер примера ® : Максимальная рассчитанная пероральная биодоступность (Ртах) на основе данных стабильно сти в гепатоцитах крыс.
® Т1/2: конечный период полувыведения (в часах) из ш у1уо исследования после в/в струйного вве дения крысам.
Таблица 5
ф Структура
1 СПз А 69% 2,2 ч
нА Αν А о—'
ул Г II
Е АЕ
5 О ζ Т \\'/ ο-ω ν_ 62% 7,2 ч
[ί А
Д ΗΝ О ΐ
О ίΛ
Е
15 /А | ΝΗ 76% 4,9 ч
А
д ΗΝ О А
АД ΓΪΙ
Е АА
- 91 032541
Таблица 6: равновесные константы диссоциации Ко [1/сек], константы скорости диссоциации коП· [1/сек], и время удерживания в мишени [мин], определенные по методу 8. раздела Материалы и методы.
® : Номер примера ® : Равновесная константа диссоциации Ко [1/сек] ® : Константа скорости диссоциации кой· [1/сек] © : Время удерживания в мишени [мин]
Таблица 6
® Структура
сн3 8-° б <ΝΗ <5,0Е-5 >333
3 сн3 А ΗΝ N О-ι Ν^ιΐ 0^^ ίχίχ <5,0Е-5 >333
4 сн3 г4 ΗΝ ν' О—ΐ ш, <5,0Е-5 >333
5 сн3 А° Л ΗΝ N О-ι Ν<^|1 0^^ тД, 3,90Е-10 9, ЗОЕ-05 179,2
6 сн3 Л° | ΝΗ ΗΝ^Ν^Ό—| Ν'ίί|ΐ О Άλ <5,0Е-5 >333
7 сн3 А°н Хд ΗΝ Ν О—ΐ Ν |Ί 0^^ <5,0Е-5 >333
8 сн3 Л' ΗΝ N 0—ΐ <5,0Е-5 >333
- 92 032541
9 сн3 ,8 6,70Ε-10 2,40Ε-04 69,4
4
Н1\А ΑΑ ΐ °Ώ
1 V ΑΑ
Ε ΑΑ
10 сн3 2,00Ε-09 2,45Ε-03 6,8
г4
Λ
ΗΝΧ АД ΐ и
1 Α ΑΑ
Ε АД
11 сн3 8,40Ε-09 2,90Ε-03 5,7
,8 = ΝΗ Γ ί °
Α
ΗΝ Α 1 Λ Ν 0 1
Ο ΑΑ
Ε ΑΑ
12 сн3 <5,0Ε-5 >333
Α
ί Λ
Я ΗΝ χ ΝΑ0
ϊ 11 ο—'
4Д Α
Ε ΑΑ
13 сн3 <5,0Ε-5 >333
Α
ί Α
)- ΗΝ кА
ϊ 11 οΑ
44 ΓιΙ
Ε ΑΑ
14 сн3 <5,0Ε-5 >333
8=ΝΗ
Γ 0
ί Α
Я ΗΝ Ά
ϊ 11
44 ΓΪ1
Ε ΑΑ
- 93 032541
15 А Ν^Ν о--Ζ <5,0Е-5 >333
16 0 НГГ '—^0-| <5,0Е-5 >333
Константы скорости диссоциации ниже 5Е-5 с-1 не отобразимы в рамках данного анализа и обозначаются как < 5Е-5 с-1.
Ожидается, что продленное время удерживания макроциклических ингибиторов СБКУ согласно изобретению в мишени приведет к устойчивому эффекту ингибирования сигнализирования СБКУ, и в конечном счете поспособствует устойчивому поражению мишени и противоопухолевой эффективности.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) в которой А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -8(=Ο)(=ΝΚ5)-;
    Б является С2-С6-алкиленовой группой, где указанная группа необязательно замещена:
    (ί) одним заместителем, выбранным из С3-С4-циклоалкила и гидроксиметила, и/или (ίί) одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из С1-С3-алкила,
    X, Υ являются СН или N при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
    Я1 является группой, выбранной из С1-С4-алкила, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν42, -С(=О)ОН;
    Я2 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
    Я3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;
    Я4 является атомом водорода или атомом фтора;
    Я5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=ОДЯ6Я7, -С(=О)Я8, -С(=О)ОЯ8, -8(=О)2Я8, С1-С4-алкила, где указанная С1-С4-алкилгруппа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3алкоксигруппы, -ИН2, (С1-С6)-алкиламиногруппы, (С1-С6)-диалкиламиногруппы, циклических аминов;
    Я6, Я7 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, где указанная С1-С4-алкил- или С3-С5-циклоалкилгруппа необязательно замещена
    - У4 032541 одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, (С1-С6)-алкиламиногруппы, (С1-С6)диалкиламиногруппы, циклических аминов, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
    К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, где циклический амин означает насыщенную моноциклическую группу, кольцо которой включает
    4-10 атомов, из которых по меньшей мере один входящий в кольцо атом является атомом азота, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  2. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, где
    А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -8(=0)(=ΝΒ5)-;
    Ь является С2-С6-алкиленовой группой;
    X, Υ являются СН или Ν при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
    К1 является группой, выбранной из С1 -С4-алкила, где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, С1-С2-алкоксигруппы, -Ν^, -С(=0)0Н;
    К2 является атомом водорода;
    К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
    К4 является атомом водорода;
    К5 является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -С(=0^К6К7, -С(=0)К8, -С(=0)0К8, -8(=0)2К8, С1-С4-алкила,
    К6, К7 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С4-алкила и С3-С5-циклоалкила, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
    К8 является группой, выбранной из С1-С6-алкила-, фтор-С1-С3-алкила-, С3-С5-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, С1-С2-алкила, С1-С2-алкоксигруппы, -№Н2, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  3. 3. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где Ь является С3-С4-алкиленовой группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  4. 4. Соединение общей формулы (I) по п.1, где
    А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=0)2-, -8(=0)(=ΝΒ5)-;
    Ь является С3-С4-алкиленовой группой;
    X, Υ являются СН или Ν при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
    К1 является метильной группой;
    К2 является атомом водорода;
    К3 является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;
    К4 является атомом водорода;
    К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=Ο)NК6К7, -С(=0)К8, -С(=0)0К8, -8(=0)2К8, С1-С4-алкила;
    К6, К7 являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, С1-С2-алкила;
    К8 является С1-С2-алкильной группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  5. 5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, где К1 является метильной группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  6. 6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5, где К3 является атомом фтора и К4 является атомом водорода, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  7. 7. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6, где К2 является атомом водорода, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  8. 8. Соединение общей формулы (I) по п. 1, где
    А является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -8(=0)2-, -8(=0)(=ΝΒ5)-;
    Ь является -СН2СН2СН2-группой;
    X, Υ являются СН или Ν при условии, что один из X и Υ является СН и один из X и Υ является Ν;
    К1 является метильной группой;
    К2 является атомом водорода;
    К3 является атомом фтора;
    К4 является атомом водорода;
    К5 является группой, выбранной из атома водорода, -С(=Ο)NК6К7, -С(=0)К8, -С(=0)0К8, -8(=0)2К8, метильной группы;
    - 95 032541
    К6 является этильной группой;
    К7 является атомом водорода;
    К8 является С1-С2-алкильной группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-13,17-(азено)-11,7- (метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;
    15.19- дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-
    1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;
    15.19- дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
    1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;
    (гас)-15,19-дифтор-8-[(метилсульфинил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
    1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;
    (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;
    15.19- дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
    1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 1;
    15.19- дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
    1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 2;
    15.19- дифтор-8-[(метилсульфонил)метил]-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-
    1.5.11.13- бензодиоксадиазациклооктадецин;
    14,18-дифтор-7-[(метилсульфанил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12бензодиоксадиазациклогептадецин;
    (гас)-14,18-дифтор-7-[(метилсульфинил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;
    (гас)-14,18-дифтор-7-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3-дигидро-10Н-9,5-(азено)-11,15-(метено)1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;
    16.20- дифтор-9-[(метилсульфанил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-
    1.6.12.14- бензодиоксадиазациклононадецин;
    (гас)-16,20-дифтор-9-[(метилсульфинил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17-(метено)-
    1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;
    (гас)-16,20-дифтор-9-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12Н-11,7-(азено)-13,17(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;
    (гас)-15,19-дифтор-8-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2Н, 11Н-12,16-(азено)-10,6(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
    (гас)-Щ{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;
    (гас)-1-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]-3-этилмочевина;
    (гас)-Щ{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]ацетамид;
    (гас)-8-[(Ю8-диметилсульфонимидоил)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н, 11Н-10,6-(азено)-12,16(метено)-1,5,11,13 -бензодиоксадиазациклооктадецин;
    (гас)-этил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]карбамат;
    (гас)-2-хлорэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил] метил} (метил)оксидо Ю-сульфанилиден] карбамат;
    (гас)-Щ{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]метансульфонамид;
    (гас)-2-амино-№[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]этансульфонамид;
    (гас)-2-{[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидоЮ-сульфанилиден]сульфамоил}этанаминий трифторацетат;
    (гас)-2-аминоэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил] метил} (метил)оксидо Ю-сульфанилиден] карбамат;
    2-({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)этанамин;
    ({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2Н,11Н-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин-8-ил]метил}сульфонил)уксусная кислота; или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  10. 10. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного
    - 96 032541 средства, обладающего активностью ингибиторов киназы СОК9.
  11. 11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечнососудистых заболеваний.
  12. 12. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом или карцином яичников.
  13. 13. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.
  14. 14. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов.
  15. 15. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики немелкоклеточных карцином легких, гормононезависимых карцином простаты человека, карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью или острых миелоидных лейкозов человека.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов киназы СОК9, включающая соединение по любому из пп.1-9 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически подходящим вспомогательным веществом.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17 для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов.
  19. 19. Соединение общей формулы (7) в котором К1, К2, К3, К4 и Г являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  20. 20. Соединение общей формулы (26) в котором К1, К2, К3, К4, А и Г являются такими же, как определенные для соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-8, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.
  21. 21. Способ получения соединений формулы (8), в котором соединение формулы (7), где К1, К2, К3, К4 и Г являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8, вводят в реакцию в палладий-катализируемой С-Ν реакции кросс-сочетания с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси С1-С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида,
    - 97 032541 с получением соединений формулы (8).
  22. 22. Способ получения соединений формулы (Ы), в котором соединение формулы (26), где К1, К2, К3, К4, А и Ь являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1 8, вводят в реакцию в палладий-катализируемой С-Ν реакции кросс-сочетания с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси С1-С3-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида, с получением соединений формулы (!а)
  23. 23. Способ по п.21 или 22, в котором полученное соединение с помощью соответствующих (I) растворителей и/или (II) оснований или кислот может быть преобразовано в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
EA201692034A 2014-04-11 2015-04-08 Макроциклические соединения EA032541B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014000392 2014-04-11
PCT/EP2015/057546 WO2015155197A1 (en) 2014-04-11 2015-04-08 Novel macrocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692034A1 EA201692034A1 (ru) 2017-04-28
EA032541B1 true EA032541B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=52824234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692034A EA032541B1 (ru) 2014-04-11 2015-04-08 Макроциклические соединения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9963464B2 (ru)
EP (1) EP3129387B1 (ru)
JP (1) JP6605493B2 (ru)
KR (1) KR102383938B1 (ru)
CN (1) CN106459084B (ru)
AP (1) AP2016009483A0 (ru)
AR (1) AR099999A1 (ru)
AU (1) AU2015243585B2 (ru)
BR (1) BR112016023554B1 (ru)
CA (1) CA2945237C (ru)
CL (1) CL2016002577A1 (ru)
CR (1) CR20160471A (ru)
CU (1) CU24399B1 (ru)
DO (1) DOP2016000278A (ru)
EA (1) EA032541B1 (ru)
ES (1) ES2743799T3 (ru)
IL (1) IL247966B (ru)
MX (1) MX2016013362A (ru)
PE (1) PE20161379A1 (ru)
PH (1) PH12016501968A1 (ru)
SG (1) SG11201608430RA (ru)
SV (1) SV2016005301A (ru)
TN (1) TN2016000435A1 (ru)
TW (1) TW201623312A (ru)
UA (1) UA119349C2 (ru)
UY (1) UY36072A (ru)
WO (1) WO2015155197A1 (ru)
ZA (1) ZA201607765B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017055196A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
ES2819869T3 (es) 2015-10-08 2021-04-19 Bayer Pharma AG Nuevos compuestos macrocíclicos modificados
MX2018012711A (es) * 2016-04-22 2019-05-30 Astrazeneca Ab Inhibidores de mcl-1 y metodos de uso de los mismos.
MX2019004602A (es) * 2016-10-20 2019-06-17 Pfizer Agentes anti-proliferativos para tratar pah.
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN109251212A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
CN111434665B (zh) * 2019-01-11 2023-03-10 上海长森药业有限公司 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
WO2023057812A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040209895A1 (en) * 2002-08-21 2004-10-21 Schering Ag Macrocyclic pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
WO2013037896A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006064251A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
EP2094682A2 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
US20100093776A1 (en) 2006-12-22 2010-04-15 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
WO2008129070A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
JP5379787B2 (ja) 2007-04-24 2013-12-25 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤
WO2008129080A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2011116951A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
EP2681193B1 (en) 2011-03-02 2016-01-06 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
CN103930399B (zh) 2011-09-16 2016-03-16 拜耳知识产权有限责任公司 包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物
WO2014060376A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
US9499492B2 (en) 2012-11-15 2016-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
CA2891358C (en) 2012-11-15 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
WO2015001021A1 (en) 2013-07-04 2015-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
JP2017508757A (ja) 2014-03-13 2017-03-30 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040209895A1 (en) * 2002-08-21 2004-10-21 Schering Ag Macrocyclic pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
WO2013037896A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
TN2016000435A1 (en) 2018-04-04
PH12016501968A1 (en) 2016-12-19
CA2945237A1 (en) 2015-10-15
CR20160471A (es) 2016-12-21
AR099999A1 (es) 2016-08-31
ZA201607765B (en) 2022-09-28
PE20161379A1 (es) 2017-01-15
CN106459084B (zh) 2019-04-19
TW201623312A (zh) 2016-07-01
CU24399B1 (es) 2019-04-04
BR112016023554A2 (pt) 2017-08-15
CN106459084A (zh) 2017-02-22
ES2743799T3 (es) 2020-02-20
JP2017510598A (ja) 2017-04-13
SV2016005301A (es) 2018-03-12
US9963464B2 (en) 2018-05-08
CU20160152A7 (es) 2017-04-05
BR112016023554B1 (pt) 2023-03-14
EP3129387A1 (en) 2017-02-15
KR20160136449A (ko) 2016-11-29
AU2015243585A1 (en) 2016-10-13
EA201692034A1 (ru) 2017-04-28
MX2016013362A (es) 2017-02-09
WO2015155197A1 (en) 2015-10-15
US20170029439A1 (en) 2017-02-02
AP2016009483A0 (en) 2016-10-31
IL247966A0 (en) 2016-11-30
SG11201608430RA (en) 2016-11-29
CL2016002577A1 (es) 2017-04-07
EP3129387B1 (en) 2019-06-26
UA119349C2 (uk) 2019-06-10
AU2015243585B2 (en) 2019-08-01
KR102383938B1 (ko) 2022-04-08
DOP2016000278A (es) 2016-11-15
JP6605493B2 (ja) 2019-11-13
IL247966B (en) 2021-02-28
CA2945237C (en) 2022-09-06
UY36072A (es) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032541B1 (ru) Макроциклические соединения
ES2612978T3 (es) Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina
JP6371385B2 (ja) スルホキシイミン置換５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのｃｄｋ９キナーゼ阻害薬としての使用
JP5976814B2 (ja) スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体
JP6277195B2 (ja) スルホン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
JP6300818B2 (ja) スルホキシイミン基を含有する４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン
JP2017508757A (ja) スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
WO2014060376A1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
JP6277196B2 (ja) スルホン基を含んでいるｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体
ES2900199T3 (es) Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
JP6503372B2 (ja) スルホンジイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM