JP5379787B2 - プロテインキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期の制御及び転写調節等の、細胞内での複数の役割を担う十分に保存された酵素のファミリーを構成する(Science 1996, Vol. 274:1643-1677; Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13:261-291)。
炎症性疼痛は、例えば、組織損傷、疾患、又は炎症後に放出される炎症性仲介物質(例えば、TNFα、プロスタグランジン、P基質、ブラジキニン、プリン、ヒスタミン、及びセロトニン等のサイトカイン)のような有害な刺激及び他の有害刺激(例えば、熱刺激、機械的刺激、又は化学的刺激)によって仲介される。さらに、サイトカイン及び増殖因子は、神経細胞の表現型及び機能に影響し得る(Besson 1999)。これらの仲介物質は、組織の周囲のいたるところに分布する侵害受容器(感覚受容器)によって検出される。該侵害受容器は、長期化した場合、組織に障害を与えるであろう有害な刺激(例えば、機械的、熱の、又は化学的)に対して感受性がある(Koltzenburg 2000)。特別なクラスのいわゆるC型侵害受容器は、機械的刺激又は熱刺激のいずれのレベルにも反応しないが炎症のみの存在下で活性化するあるクラスの「サイレントな」侵害受容器に相当する。
結論として、疼痛治療、特に慢性の炎症性疼痛及び神経因性疼痛に関する安全でかつ効果的な方法について、まだ対処されていない需要が高い。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、並びにいずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療し及び/又は予防するための方法及び組成物であって、該方法又は組成物を必要とする対象へ、有効量の少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ(cdk、CDK)阻害剤を投与することを含む該方法及び組成物に関する。阻害剤は、一般式I記載の化合物:
(式中、
R1が、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり;
式中、
Xが、C1-4アルキレンであり(分岐鎖アルキレンを含む)、この中で、前記C1-4アルキレンは、R5又はR6へ結合して5員又は6員の複素環を形成でき;
R5及びR6が互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7へテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであり、又は
R5及びR6が結合するN原子とともに該R5及びR6がまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8が、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-へテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルがさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2が、ハロゲン及び水素から独立して選択される1又は2個の置換基であり;
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から独立して各々選択される1〜3個の置換基であり得、この中で、上述の置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bが、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、この中でR'及びR"が各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。
「低級アルケニル」という用語は、例えば、ビニル、アリル、ブタ-2-エニル、-ブタ-3-エニル、又はイソプロペニル等の、2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基を指し;「低級アルケニル」という用語は好ましくは、アリル、-ブタ-2-エニル、又は-ブタ-3-エニルを表す。
C3-C8シクロアルキルという用語は、下記のシクロアルキルを示す:
ヘテロアリールという用語は、酸素、硫黄又は窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、部分的に又は完全に不飽和の5〜10員の単環式又は二環式環系を示し、好ましくは下記からなる群から選択される:
ピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジル、ピラジジニル、ピラジジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、4-エチルベンゾチエニル、3,4-ジエチルフラニル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキシゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル又はクロム-2-オニル。
Xは好ましくは、メチレンである。
R2は好ましくは、水素である。
好ましくは、R6は、水素又はメチルであり、かつR5は、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、t-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル及び特に4-ピペリジニル、ピリジニル及び特にピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル、ピロリジニル及び特にピロリジン-3-イル、テトラヒドロフラニル及び特にテトラヒドロ-フラン-3-イル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジル、チオフェン-2-イル-メチルであり、又はR5及びR6は両者とも、水素、メチル、エチルであり、又はR5及びR6が結合するN原子とともに、R5及びR6は、モルフォリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン又はアゼパンを形成し、又は-XSO2NR5R6は
R6はより好ましくは、水素又はメチルである。
R3は好ましくは、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1個の置換基であり;この中で、前記置換基は、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6の群から選択される1つ以上のラジカルによってさらに置換できる。R3はより好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ及びピリジン-4-イル-メトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である。R3は最も好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ジエチルアミノメチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、ピペリジン-1-イル-メチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、及び/又は[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチルである。
(式中、
R1は、-CH2SO2NR5R6又は-CH2SO2R8であり;
R2、R4a、R4b、R5、R6及びR8は、上述に定義されるとおりであり;
R3a、R3b及びR3cは、R3に関して上述に定義されるとおりである。)。
R2は好ましくは、水素である。
R3aは好ましくは、水素又はC1-4アルコキシであり;より好ましくは水素、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシであり、最も好ましくはメトキシである。
R3cは好ましくは、水素又はハロゲン、特にフルオロであり;より好ましくは水素である。
R5はより好ましくは、水素、メチル、2-ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、テトラヒドロ-フラン-3-イル、ピロリジン-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル及び4-ピペリジニルからなる群から選択され、最も好ましくは水素又はメチルである。
R6はより好ましくは、水素又はメチルである。
R8は好ましくは、ヒドロキシ-C2-4-アルキルであり、より好ましくは2-ヒドロキシエチルである。
{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);
C-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物2);及び
{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物3)。
さらなる実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体とともに、上述に概略される化合物を含有する医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療するための方法を必要とする対象への、有効量の少なくとも1つの上述の化合物の投与を含む該方法を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、疼痛、慢性疼痛及び/又は神経因性疼痛を治療するための方法を必要とする対象への、有効量の少なくとも1つの上述の化合物の投与を含む該方法を提供する。
本発明によって提供されるCDK5の阻害剤は、一般式I記載の化合物:
(式中、
R1は、-XSO2NR5R6又は-XSO2R8であり;
式中、Xが、C1-4アルキレン(分岐鎖アルキレンを含む)であり、この中で、前記C1-4アルキレンは、R5又はR6へ結合して5員又は6員の複素環を形成でき;
R5及びR6は互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4-アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであり、又は
式中、R5及びR6が結合するN原子とともに、該R5及びR6はまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2は、ハロゲン及び水素から独立して選択される1又は2個の置換基であり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から独立して各々選択される1〜3個の置換基であり得、この中で、上述の置換基は、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bは、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、この中で、R'及びR"は各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。
また、本発明は、CDK5の活性を調節するための、これらの新たな薬物又は化合物を含有する組成物を提供する。本発明はさらに、CDK5の活性を調節でき、それによりCDK5関連障害を寛解させることのできる薬物を開発するための合理的な薬物設計を実施するための方法を提供する。
本発明は、CDK5と関連した障害、疾患及び/又は容態の症状を呈する患者又は対象における該症状を寛解できる本発明の薬剤(又は薬物又は化合物)を投与する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、CDK5関連障害の症状を呈する患者又は対象における該症状を寛解できる、本明細書に開示される方法によって同定される薬剤を投与する方法を提供する。
本明細書で使用されるように、阻害する化合物の「有効量」は、本明細書に開示される方法などの分析方法を使用する研究からのデータに基づいて、当業者によって決定できる量である。
式I記載のCDK阻害剤の投与が痛覚鈍麻効果を有することが判明している。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、有効量の式I記載のCDK5阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛を治療する方法に関する。特に、式Iの化合物は、慢性、神経因性及び/又は炎症性疼痛の治療に使用され得る。具体的な好ましい実施態様において、いずれかの種類の疼痛の治療における使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK5に対する高い選択性を示す。
疼痛の発達におけるCDK5の役割は、Pareekらの文献(PNAS 103, pp. 791 - 796)及びPareekらの文献(Cell Cycle 5:6, pp. 585 - 588)に記載されている。
好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛(例えば、片頭痛障害、偶発性及び慢性緊張型頭痛、緊張型様頭痛、群発頭痛、及び慢性発作性片側頭痛)、腰痛、癌性疼痛、骨関節炎疼痛及び神経因性疼痛を含む慢性疼痛の種類に関するが、それらに限定されるわけではない。
「痛覚過敏」という用語は、痛い刺激に対する高い感度を表す。
「痛覚鈍麻」という用語は、痛い刺激に対する低い感度を表す。
驚くべきことに、本明細書に開示される式I記載のCDK阻害剤が、インビトロ及びインビボでの炎症アッセイにおいて消炎効果を発揮することを示すことができた。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、有効量の式I記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を投与することを含む炎症性疾患を治療する方法に関する。具体的な好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療における使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK5に対する高い選択性を示す。
本明細書で使用される「炎症性疾患」という用語は、身体組織の炎症を生じ、その後急性又は慢性の炎症容態を生じる免疫系又は組織の細胞性又は非細胞性仲介因子によって惹起される疾患に関する。
また、式I記載の化合物は、例えば自己免疫疾患等の免疫学的疾患の治療及び/又は予防において有用であると考えられる。
従って、本発明は、免疫学的疾患の治療及び/又は予防のための方法を必要とする対象への、有効量の少なくとも1つの式I記載のCDK5阻害剤の投与を含む該方法を提供する。
特に、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ性疾患、エイズ、慢性肉芽腫性疾患、移植された臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症、反復性感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹及び重度のアナフィラキシー反応が含まれるが、それらに限定されるわけではない。またさらに、「免疫学的疾患」には、接触アレルギー、食物アレルギー又は薬剤アレルギー等のアレルギーが含まれる。
式Iの化合物は、細胞周期の制御に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。細胞周期の制御障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を抑止し又は回復させる上で有用であることを立証すると期待される。このように、式I記載の化合物が、癌等の増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用であることが期待される。
本明細書で使用されるように、「増殖性疾患」という用語は、良性腫瘍、形成異常、過形成及び転移性増殖又は他の形質転換を示す腫瘍を含むがそれらに限定されるわけではない癌障害に関する。
治療され得る癌の例には、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等の大腸癌)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、例えば、膵外分泌腺癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌;リンパ系系統の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫;骨髄系系統の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病;甲状腺濾胞癌;間葉系起源の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫;中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫又は神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;悪性奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;ケラトアカントーマ;甲状腺濾胞癌;カポジ肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、消化管腫瘍、膠芽腫、脂肪肉腫、胚細胞腫瘍、頭部及び頚部腫瘍(耳、鼻及び咽頭領域の腫瘍)、口腔、咽頭、喉頭、及び食道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨並びにその支持組織及び結合組織の癌、例えば、悪性骨肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍;悪性軟骨肉腫又は良性の軟骨腫、骨肉腫のようなもの;膀胱並びに男性及び女性の腎尿路生殖器系の内部及び外部の臓器及び構造の腫瘍、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍又は、例えば甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、唾液腺のような内分泌腺及び外分泌腺の癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの式I記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を投与することを含む心血管疾患の治療及び/又は予防に関する。
心血管疾患の分野が、CDK阻害剤について起こり得る臨床的適用を構成することが報告されている(Pharmacol Ther 1999, 82(2-3):279-284)。
さらに、心血管疾患という用語には、先天性異常、遺伝的欠陥、環境の影響(すなわち、食事の影響、生活様式、ストレスなど)、及び他の欠陥又は影響から結果的に生じる疾患が含まれる。
CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。特に、CDK阻害剤が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告されている(Biochem Biophys Res Commun 2002 (297):1154-1158; Trends Pharmacol Sci 2002 (23):417-425; Pharmacol Ther 1999, 82(2-3):279-284)。
従って、本発明は、有効量の少なくとも1つの式I記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を投与することを含む神経変性疾患を治療し及び/又は予防する方法に関する。
本発明の好ましい実施態様には、医薬として許容し得る少なくとも1つの(すなわち非毒性の)担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、活性成分としての少なくとも1つの式I記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む組成物の投与が含まれる。
さらにまた、本発明は、CDKの少なくとも2つの阻害剤及び/又は医薬として許容し得るそれらの塩を組み合わせる組成物を含む。該少なくとも2つの阻害剤は、同一のサイクリン依存性キナーゼを阻害し得、又は異なる種類のサイクリン依存性キナーゼも阻害し得、例えば、組成物における1つの阻害剤は、CDK5を阻害し得るのに対し、他の阻害剤は、例えばCDK2を阻害できる。しかしながら、阻害剤の1つは常にCDK5阻害剤である。
非ステロイド性消炎薬(NSAID)等のあるクラスの鎮痛薬は、侵害受容器によって検出される刺激の化学的メッセンジャーを下方制御し、オピオイド等の別のクラスの薬物は、中枢神経系における侵害受容情報の処理を変化させる。他の鎮痛薬は、局所麻酔薬、抗痙攣薬及び三環系抗うつ薬等の抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて1つ以上のクラスの薬物を投与することは、疼痛のより有効な寛解を提供できる。
好ましい三環系抗うつ薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、及びパモ酸イミプラミンからなる群から選択される。
本発明の医薬組成物は、従来の固体又は液体の担体又は希釈剤及び医薬として調製される従来のアジュバントにおいて、公知の方法で適切な薬用量レベルで調製できる。好ましい調製物は、経口適用に適している。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フィルム錠、コート錠、カプセル、散剤及び沈着物が含まれる。
また、甘味料及び調味料並びに保存料は、適宜含まれ得る。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤等は、以下により詳細に論議される。
吸入に適したエアロゾル調製物には、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の医薬として許容し得る担体との組み合わせで存在し得る溶液及び散剤状の固体が含まれ得る。
また、本発明記載の化合物は、経真皮的に送達され得る。経真皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び/又は乳濁液の形態を有し得、この目的のために当技術分野で公知のようなマトリックス又は貯蔵器の種類の経真皮パッチに含まれ得る。
構成用散剤は、例えば水において又はジュースにおいて懸濁できる、活性成分と適切な希釈剤とを含有する散剤配合物を指す。
組成物における滑走剤の量は、最終組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であり得る。
「治療的有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている最中の組織、系、動物又はヒトで生じ得、治療されている最中の疾患の症状の寛解を含む。本発明の脈絡において、治療的有効量は、例えば、疼痛、特に炎症性又は神経因性疼痛を低下させる量を含む。特に、治療的有効量は、治療されるべき対象において痛覚鈍麻効果を発揮する量を示す。
本発明は、制限することのない下記の実施例によってさらに説明される。
化合物についての液体クロマトグラフィー/質量分析を、APCIイオン化を備えたSurveyor MSQ(Thermo Finnigan, USA)で実施した。
フェニルボロン酸(2、Y=B(OH)2)又はその誘導体と2,4-ジハロゲン化ピリミジン(1、例えば、X1=X2=Cl)とのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングは、4-アリール化2-ハロゲノピリミジン(3)を生じ、それをアニリン(4)でアミノ化する。
I.炎症性疼痛及び神経因性疼痛の分析のための行動動物モデル
炎症性疼痛及び神経因性疼痛の分析のためのいくつかの動物モデルは公知である。該モデルは、例えば神経病変の誘発(例えば、坐骨神経部分損傷、SNI)後又は侵害刺激に対する実験動物の曝露(例えば、ホルマリン又はカラゲナンの注射)後、該介入によって誘発されるような疼痛の徴候が、例えばフォン・フレイ毛髪を使用する機械的刺激に対する(又は、レーザー源若しくは舐める行動を使用する熱刺激に対する)足引っ込め閾値等の定量可能な行動の構成要素によって測定される共通の特徴を共有する。これらの反応は、ヒトにおける機械的アロディニア及び熱アロディニア(機械的刺激に対する過敏症)又は痛覚過敏と等価であるものとして解釈される。
A.坐骨神経部分損傷(SNI)−慢性神経因性疼痛のモデル
上述に概略されるように、坐骨神経部分損傷(SNI)モデル(図1参照)は、実験動物の腓腹神経を無傷のままにしておく、坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ(脛骨神経及び総腓骨神経)の病変を包含する。SNIは、損傷していない腓腹神経の皮膚支配領域における機械的アロディニア及び熱アロディニアを結果的に生じる(Decosterd及びWoolfの文献(Pain 2000; 87:149-158)、(2) Tsujinoらの文献(Mol. Cel. Neurosci. 2000; 15:170-182))。
野生型マウス(C3HeB/FeJ系)(齢、性別及び体重は対になっていた)を、外科的準備の前に4μL/gで1:1:2の比でHypnorm(0.315mg/mLクエン酸フェンタニル+10mg/mLフルアニソン;Janssen)/Hypnovel(5mg/mLミダゾラム;Roche Applied Sciences)/水で麻酔した。
手術からの回復及び創傷治癒後、SNIマウスはCDK阻害化合物の経口注入を受容した。
400μL の2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)に溶解した30mg/kg のCDK阻害剤を、フォン・フレイ測定(機械的アロディニア)の30分前に経口適用を介して投与した。ネガティブコントロールとして、同量(400μL)の2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)媒体を、フォン・フレイ測定の30分前に単回経口適用によって投与した。
機械的アロディニアの発生に及ぼすSNIマウスへのCDK阻害剤の投与の効果を、以下に記載のとおり、フォン・フレイアッセイにおいて分析した。
SNI及びその後の本発明の化合物の投与を経験したマウスを神経損傷後及び投与後の機械的アロディニアの徴候について、フォン・フレイアッセイにおいて検査した(Decosterd及びWoolfの文献(Pain 2000; 87:149-158))。本アッセイは、通常では痛くない刺激が不快なもの又は痛いものとして動物によって認識される機械的閾値を決定する。SNI同側及びSNI反対側の基線を個々に確立した。
直径約9.5cm、高さ14cmで先端に向けて4つの通気孔及びプレキシガラス蓋のついたプレキシガラスシリンダーにマウスを配置した。シリンダーを高架のメッシュ表面(7×7平方mm)の上に配置した。検査前に、マウスを検査シリンダーに1〜2時間順応させた。検査当日、マウスをシリンダーに約1時間順化させ、この中で、順化時間は、マウスの系及びマウスが以前検査された回数等の因子に依存する。一般的に、検査は、マウスが一旦落ち着いて新たな環境を探索するのを停止したら開始し得る。
上述のとおり、CDK阻害化合物をSNIマウスへ投与した。上述のとおり、術後107日目に動物の同側及び反対側の足でフォン・フレイ測定を実施した。薬理学的処置をせずに、SNIマウスは、SNI手術後に安定したアロディニアを示す。化合物で処置された動物は、機械的刺激に対する低い感度(低いアロディニア)を示す閾値の有意な増大を示す。低いアロディニアの観察は、CDK阻害化合物が、慢性神経因性疼痛のモデルにおける痛覚鈍麻薬として効果的であることを意味する。
ホルマリンアッセイ−炎症過程/炎症性疼痛及び慢性神経因性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、侵害受容の妥当かつ信頼性のある行動モデルであり、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある(Hunskaar S及びHole Kの文献(Pain. 1987 Jul;30(1):103-14))。侵害刺激は、10μLの希釈したホルマリン(2%塩類溶液)の左後足への皮下又は足底内注射である。反応は、注射された足を舐めること及び畏縮させることである。反応は、炎症過程の異なる部分(Abbottら1995)を反映する2つの相、すなわち早期/急性相である注射0〜5分後、及び後期/慢性相である注射5〜30分後を示す。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する:
本アッセイにおいて、齢、性別及び体重の対になった野生型マウス(C3HeB/FeJ)を使用する。ホルマリン注射の前に、動物を各群10匹の実験群へ無作為にさらに分ける。ホルマリン注射の30分前に、400μL の2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)に溶解した適量のCDK阻害剤は、腹腔内注射により投与できる。同様に、400μLの 2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液)におけるIκキナーゼ(IKK)阻害剤(30mg/kg)(ポジティブコントロール)、又は媒体単独(400μLの 2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液))(ネガティブコントロール)は、ホルマリン注射の30分前に腹腔内注射によって投与できる。
ホルマリン処置したマウスの行動、すなわち舐めること及び畏縮を、規定した時間にわたって自動追跡システム(Ethovision 3.0 Color Pro, Noldus, Wageningen, Netherlands)によってモニターする:ホルマリン注射5分後に測定を開始し、ホルマリン注射30分後に終了する。この時間枠は、痛覚過敏であるホルマリン誘発性侵害受容(疼痛)の位相IIにわたる。
対照的に、検査化合物/ホルマリン処置したマウスにおいて、ホルマリン処置した足の舐める時間の短縮及び結果として蛍光点の大きさの有意な減少がなかったことが観察できた。同一の効果、すなわち、舐める時間の短縮及び蛍光点の大きさのわずかな変化が、Iκキナーゼ阻害剤(IKK;IKKに関する機能については図2参照、ポジティブコントロール)で処置した対照マウスにおいて観察された。
この観察は、CDK9阻害剤で処置したマウスにおける低い炎症性/慢性炎症性疼痛の知覚と、検査された化合物の痛覚鈍麻効果とを示す。
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナン誘発性の足の浮腫のモデルは、個々の化合物の消炎性活性及び炎症誘発性疼痛知覚の低下を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する。
炎症及び結果として生じる炎症性疼痛は、25μLの 1%カラゲナン(塩類溶液)のマウス後足(同側足)への皮下注射によって誘発される。各群10匹のマウスは、カラゲナン注射の30分前の腹腔内注射による式I記載の化合物(30mg/体重kg)、媒体(400μL の2%ヒドロキシプロリルセルロース;0.25%乳酸(85%溶液))及び塩類溶液(生理食塩水)の投与を受容する。反対側の足は、カラゲナン注射を受容しない。
カラゲナン注射によって誘発される足の浮腫を、注射した(同側の)足の中足領域で背面から足底まで測定した大きな足のサイズによって検出する。同側及び反対側の足の大きさは、炎症についての代理マーカーとして機能し、カラゲナン注射後のいくつかの時点:注射前(-1)、注射2時間後(2)、3時間後(3)、4時間後(4)、5時間後(5)、6時間後(6)、24時間後(24)に測定される。
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
下記は、ラットにおいてカラゲナンアッセイを実施する可能な1つの方法を示す。
該アッセイは、Winterら(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547, 1962)によって記載されるプロトコールに従って、炎症性疼痛を有するラットにおける鎮痛/消炎性活性を検出する。
触覚刺激のために、格子床上の反転したアクリル製プラスチック箱(18×11.5×13cm)の下に動物を配置する。次に、力を増大させながら、電子フォン・フレイプローブ(Bioseb, Model 1610)の先端をまず炎症を生じていない後足へ、次に炎症を生じた後足へ適用し、足の引っ込めを誘発させるのに必要な力を自動的に記録する。この手法を3回実施し、足あたりの平均の力を算出する。
各群あたり10匹のラットを研究する。検査を盲検で実施する。
同一実験条件下で投与されるモルヒネ(128mg/kg経口投与)及びアセチルサリチル酸(512mg/kg経口投与)は、基準物質として使用されるであろう。
本明細書に開示されるCDK9阻害剤及びカラゲナン、又はナプロキセン及びカラゲナン、又は溶媒及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたラットを、ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたラットは、ネガティブコントロールラットと比較してより長い潜時を示すべきである。この観察は、本明細書に開示されるCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
A.インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
インビトロでの酵素キナーゼ阻害アッセイにおけるサイクリン依存性キナーゼCDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1及びCDK9/CycTについて、化合物1〜3番のIC50特性を決定した。CDK9阻害に関する化合物の特異的選択性及び効力を評価するために、これらのアッセイにおいて得られるIC50値を使用した。
さらに、これらのデータを使用して、効力及び選択性に関して新たな及びさらに改良された構造/化合物の設計を支持する構造活性関係性(SAR)を確立した。
100%DMSOにおける1×10-02Mストック溶液として化合物を使用し、3つの96ウェルV字型マイクロタイタープレートの2列目に各100μL使用した(以下、該プレートを「マスタープレート」とする。)。
その後、100%DMSOを溶媒として使用する連続半対数希釈へマスタープレートの2列目における1×10-02Mストック溶液を供し、結果的に10個の異なる濃度を生じ、希釈終点は、12列目における3×10-07M/100%DMSOであった。1列目及び7列目を対照として100%DMSOを充填した。その後、96チャネルピペッターを使用して、連続希釈したコピープレートの各ウェルの2×5μLを「化合物希釈プレート」の2つの同一セットに分注した。
阻害特性の決定のために、下記の5個のプロテインキナーゼを使用した:CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1及びCDK9/CycT。バキュロウイルス発現系によって、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグつきタンパク質として、該プロテインキナーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH-アガロース(Sigma)又はNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナーゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS-PAGE/銀染色によって決定し、キナーゼ特異的抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同一性を確認した。
50μL反応容積におけるPerkin Elmer/NEN(Boston, MA, USA)製の96ウェルFlashPlates(商標)において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で4工程でピペッティングした:
・20μLのアッセイ緩衝液(標準緩衝液)
・5μLの(H2Oにおける)ATP溶液
・5μLの(10%DMSOにおける)検査化合物
・10μLの基質/10μLの酵素溶液(あらかじめ混合)
下記の量の酵素及び基質をウェルあたり使用した:
BeckmanCoulter/Sagianロボットシステムを使用して、すべてのアッセイを実施した。
各アッセイプレートの1列目(n=8)における計数の中央値を「低コントロール」と定義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下でのプレートに対する放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレート(n=8)の7列目における計数の中央値を「高コントロール」、すなわち阻害剤の不在下での完全な活性とみなした。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100%活性とした。データ評価の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個の「化合物値」すべてから、具体的なプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することによって、具体的なプレートの各ウェルについての残効性(%)を算出した:
残効性(%)=100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]
化合物1〜3番についてのIC50が、1nM〜10μMの範囲内にすべて含まれることがわかる。
異常なタウリン酸化及び脱制御されたCDK5/p35活性は、互いに密接に連関し、アルツハイマー病、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の顕著な特徴を提示する。
ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yは、インビトロでのモデルとしてCDK5の機能及びCDK5特異的阻害剤の効能を研究するために利用できる。SH-SY5Y細胞は、CDK5を含むいくつかのキナーゼによってリン酸化されることが公知の多様なリン酸化部位を有するタウタンパク質を発現する。SH-SY5Y細胞は、10μMの全トランスレチノイン酸に3日間曝露し、その後50ng/mLのヒト組換え脳由来神経栄養因子に3〜5日間曝露することによって、神経細胞様細胞へと分化でき、それによりタウタンパク質を含む神経細胞マーカーを上方制御できる。さらに、CDK5及びp35のタンパク質レベルは、分化中に増大した。RA-BDNFにより分化した細胞はそれゆえ、タウリン酸化を研究し、潜在的なCDK5阻害剤をスクリーニングするための適切なモデルとして機能できる(Jamsaらの文献(2004. BBRC 319;993-1000))。
15%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEMにおいて、SH-SY5Y神経芽腫細胞(ATCC, CRL-2266)を37℃及び5%CO2で増殖させる。分化のために、正常増殖培地において2×105個/6ウェルの密度で細胞を蒔き、付着させるために一晩インキュベートする。正常増殖培地を、10μM全トランスレチノイン酸(RA、DMSOに溶解;Sigma-Aldrich, R2625)を補充した抗生物質を含まない増殖培地と置換し、さらに3日間インキュベートすることによって、分化を誘導する。その後、50ng/mLヒト組換え脳由来神経栄養因子(BDNF、滅菌ddH2Oに溶解;Sigma-Aldrich, B3795)を補充した無血清かつ抗生物質を含まない培地へ培地を交換し、細胞をさらに3〜5日間インキュベートして分化を完了させる。
あるいは、SH-SY5Y細胞の代わりに、10μM BrdUで3日間分化させたヒトIMR-32神経細胞又は50ng/mLヒト組換え神経増殖因子(NGF)で3日間分化させたラットPC12神経芽腫細胞は、多様なリン酸化部位でのタウリン酸化を研究するために使用できる。
分化が完了した後、培地を、CDK阻害化合物並びにポジティブコントロール及びネガティブコントロール等の基準化合物を有する無血清増殖培地と置換し、DMSOに溶解した各化合物を0.1〜100μMの範囲の濃度で添加する(ウェルにおけるDMSOの終濃度は0.1%にすべきである。)。細胞を化合物とともに90〜120分間インキュベートする。掻爬することによって細胞を回収し、PBSで2回洗浄し、溶解緩衝液(BioSource, FNN0011)において溶解する。溶解した細胞を-20℃で保存し、又はウェスタンブロット若しくはELISAアッセイのために即時使用して全タウ及びpS396又はpT231タウを決定する。
製造元の説明書に従って市販のELISAキット(BioSource: ヒト全タウ: KHB0042; ヒトpS396タウ: KHB7031; ヒトpT231タウ: KHB7051)を使用することによって、又は全抗体及びリン特異的抗体(抗体: 全タウ: Santa Cruz, sc-21796; pS396タウ: Santa Cruz, sc-12414; pT231タウ, AT180: Pierce Endogen, MN1040; pS202タウ: AT8: Pierce Endogen, MN1020)によるウェスタンブロット探索を使用することによって、細胞培養可溶化液内の全タウ、pS396タウ及びpT231タウの濃度を測定する。
CDK5阻害化合物をDMSOに溶解し、RA及びBDNFにより分化したSH-SY5Y細胞へ、二つ組又は三つ組で投与した。検査化合物又は基準化合物(例えば、GSK3β阻害剤であるLiCl又はCDK阻害剤であるロスコビチン)との90〜120分のインキュベーション後、上述のとおり、ウェスタンブロット又はELISA分析のために細胞を回収した。
代替的なアッセイ:ヒトSH-SY5Y細胞(RA及びBDNFを使用して分化)、ヒトIMR-32神経細胞(BrdUを使用して分化)及びマウスC2C12筋芽細胞(2%ウマ血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEMを2〜5日間使用して筋管へ分化)は、CDK5の公知の基質である転写因子MEF2Dを発現する。CDK5/p35はリン酸化し、それによりMEF2D転写活性を阻害する。それゆえ、CDK5の阻害は、MEF2D転写活性を低下させるであろう。(例えば、リポーター遺伝子アッセイ、ELISA活性(Panomics, TransBinding MEF2 Assay kit, EK1081)を使用して又はpMEF2D及び全MEF2D抗体を使用するウェスタンブロットにおいて)MEF2D活性を読み出す細胞アッセイは、CDK5活性を測定するための有用な道具であろう。CDK5/p35の別の公知の基質であるStat3の転写活性を使用する同様の読み出しが使用できる(Fuらの文献(2004. PNAS, vol 101(17);6728-6733))。
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Claims (11)
- 一般式I記載の化合物:
(式中、
R1が、-XSO2NR5R6又は-XSO2R8であり;
Xが、C1-4アルキレン(分岐鎖アルキレンを含む)であり、この中で、該C1-4アルキレンは、R5又はR6へ結合して5員又は6員の複素環を形成でき;
R5及びR6は互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4-アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであり、又は
R5及びR6が結合するN原子とともに、該R5及びR6はまた、5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル又はC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
この中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O及び-NR5R6からなる群から選択される最大2個のラジカルによって任意に置換され;
R2は、ハロゲン及び水素から独立して選択される1又は2個の置換基であり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH及びC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される1〜3個の置換基であることができ、この中で、上述の置換基は、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6の群から選択されるラジカルによってさらに置換でき;
R4a及びR4bは、同一又は異別であり、かつ各々が独立して、水素、C1-4アルキル又は-NR'R"であり、この中で、R'及びR"は各々独立して、水素又はC1-4アルキルである。)。 - R3が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ及びピリジン-4-イル-メトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1が、-XSO2NR5R6であり、R5が、水素、メチル、2-ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、テトラヒドロ-フラン-3-イル、ピロリジン-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、及び4-ピペリジニルからなる群から選択され、及びR6が、水素又はメチルであることを特徴とする、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- R1が、-XSO2R8であり、かつR8が、ヒドロキシ-C2-4-アルキルであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、式Ia記載の構造
(式中、
R1が、-CH2SO2NR5R6又は-CH2SO2R8であり、
R2が、水素であり、
R3aが、水素又はC1-4アルコキシであり、
R3bが、水素、ジアルキルアミンによって任意に置換されるC1-4アルキル、C1-4-アルキルによって又はヒドロキシル-C0-4-アルキルによって任意に置換されるヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、又はヘテロアリール-C1-4-アルキルであり;R3cが、水素又はハロゲンであり、
R4a及びR4bが各々独立して、C1-4アルキル又は水素であり、
R5が、水素、メチル、2-ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、テトラヒドロ-フラン-3-イル、ピロリジン-3-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル及び4-ピペリジニルからなる群から選択され;
R6が、水素又はメチルであり、
R8が、ヒドロキシ-C2-4-アルキルである。)。 - 下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:
{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);
C-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物2);及び
{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物3)。 - 医学的使用のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 医薬として許容し得る担体とともに請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。
- いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- いずれかの種類の疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛及び/又は神経因性疼痛を含む、請求項9記載の使用。
- 前記溶媒和物が水和物である、請求項1又は5記載の化合物。
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