ES2616441T3 - Derivados de N-(piridin-2-il))pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfona - Google Patents

Derivados de N-(piridin-2-il))pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfona Download PDF

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Philip Lienau
Gerhard Siemeister
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil- C1-C3- o heteroaril-alquil-C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C6-, fluoroalcoxi-C1-C3-, - NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, - C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre**Fórmula** R3, R4 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo alquilo-C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N20 acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-; b) un grupo cicloalquil-C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1- C3-, alcoxi-C1-C3-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-; c) un grupo heterociclil-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1- C3-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1- C3-; e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1- C3-; f) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-; g) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-,cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, haloalquil- C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-; h) un grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo-C3-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1- C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-; i) un grupo heterociclil-alquil-C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, haloalquil- C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-; o sus sales, solvatos o sales de solvatos.

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Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de la fórmula citada a continuación en el presente documento que se abarcan por la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que se abarcan por la fórmula (I) y se mencionan a continuación en el presente documento como realizaciones ejemplares y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en el que los compuestos que se abarcan por la fórmula (I) y se mencionan a continuación en el presente documento ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por lo tanto a los enantiómeros o diastereómeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse en una manera conocida a partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautómeras, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterion, o puede existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
Las sales que se prefieren para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también se comprenden sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas por sí mismas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido, inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Phann. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales fisológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácido sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o con un ácido orgánico, tal como fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinnámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metansulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinedisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o ácido tiociánico, por ejemplo.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio obtenido a partir de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, Nmetilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Además, pueden cuaternizarse grupos que contienen nitrógeno básico con agentes, tales como alquilhaluros inferiors, tales como metil-, etil-, propil-y butilcloruros, -bromuros y -yoduros; dialquilsulfatos como dimetil-, dietil-, dibutil-y diamilsulfatos, haluros de cadena larga, tales como decil-, lauril-, miristil-y estearilcloruros, -bromuros y -yoduros, aralquilhaluros como bencil-y fenetilbromuros y otros. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario obtenible por ejemplo por cuaternización de un grupo que contiene nitrógeno básico con agentes como alquilhaluros inferiores, tales como metil-, etil-, propil-y butilcloruros, -bromuros y yoduros; dialquilsulfatos como dimetil-, dietil-, dibutil-y diamilsulfatos, haluros de cadena larga, tales como decil-, lauril-, miristil-y estearilcloruros, -bromuros y –yoduros, aralquilhaluros como bencil-y fenetilbromuros y otros. Son ejemplos de iones de amonio cuaternario tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra (nbutil)amonio,o N-bencil-N,N,N-trimetilamonio.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término usado para los propósitos de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con moléculas de disolvente por coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con el agua. Los hidratos se prefieren como solvatos dentro del ámbito de la presente invención.
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La invención también incluye todas las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en el que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usual o predominantemente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, en las que se incorporan uno o más isótopos radioactivos, tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la materia tales como los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos que siguen usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Además, la presente invención también abarca profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" abarca compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten (por ejemplo mediante metabolismo o hidrólisis) a compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
En consecuencia, la presente invención incluye todas las posibles sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos (por ejemplo, ésteres) de los mismos y formas diastereoisómeras de los compuestos de la presente invención como sal única, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profármaco (por ejemplo: ésteres) de los mismos, o forma diastereoisómera, o como mezcla de más de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profármaco (por ejemplo ésteres) de los mismos, o forma diastereoisómera en cualquier proporción.
Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
Los términos "halógeno", "átomo de halógeno" o "halo" representan flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente cloro
o flúor, preferentemente flúor.
El término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo C1-C10 uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonil-, decil-, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Si el número de átomos de carbono no se indica específicamente el término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado alquilo que tiene, como regla, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquilo-C1-C6"), por ejemplo metilo, etilo, n-propil-, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo-C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término "alquenilo-C2-C3" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2 o 3 átomos de carbono ("alquenilo-C2-C3"). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.
El término "alquinilo-C2-C3" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, lineal que contiene un triple enlace, y que contiene 2 o 3 átomos de carbono. Dicho grupo alquinilo-C2-C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
El término "cicloalquilo-C3-C7" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo-C3-C7 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser en cualquier átomo de carbono de dicho anillo, ya sea saturado o insaturado. Particularmente, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo-C4-C6-, un
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cicloalquilo-C5-C6 o un ciclohexilo.
El término "cicloalquilo-C3-C5" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo, monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo-C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente dicho grupo "cicloalquilo-C3-C5" es un grupo ciclopropilo.
El término "cicloalquilo-C3-C6" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo-C3-C5 es un anillo de hidrocarburo, monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término grupo "cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo cicloalquilo-C3-C6 como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo-C1-C3, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-a la molécula. Particularmente, el "cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-" es un "cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C2-", preferentemente es un grupo "cicloalquil-C3-C6-metil-".
El término "heterociclilo" debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contiene además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término "heterociclilo" debe entenderse como que significa "anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros".
La expresión "un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros" debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, y que contiene además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Un hheterociclilo-C3-C9 debe entenderse como que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos en el anillo. Por consiguiente en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 10 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 11 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterocíclico es por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico, tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, pinolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o chinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4Hpiranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo o 4H-1,4-tiazinilo, o, puede ser benzo fusionado.
Particularmente un heterociclilo-C3-C7 debe entenderse como que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos en el anillo. En consecuencia en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 8 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 9 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
Particularmente un heterociclilo-C3-C6 debe entenderse como que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente un heteroátomo como átomos en el anillo. En consecuencia en el caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
Particularmente, el término "heterociclilo" debe entenderse como que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un "anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2
o 3 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros"), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un "anillo heterocíclico de 6 miembros", que debe entenderse como que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contiene heteroátomos anteriormente mencionados, preferentemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contiene heteroátomos anteriormente mencionados.
El término grupo "heterociclil-alquil-C1-C3-" debe entenderse como que significa preferentemente un heterociclilo, preferentemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros ring, más preferentemente un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo-C1-C3, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo heterociclil-alquil-C1-C3-a molécula. Particularmente, el "heterociclil-alquil-C1-C3-" es un "heterociclil-alquil-C1-C2-", preferentemente es un grupo heterociclil-metil-.
El término "alcoxi-C1-C6-" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo hidrocarburo, monovalente, saturado, lineal o ramificado de fórmula -O-alquilo, en el que el término "alquilo" se ha definido anteriormente, por
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El término "heteroaril-alquil-C1-C3-" debe entenderse como que significa preferentemente un heteroarilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo-C1-C3, como se ha definido anteriormente, que enlaza el grupo heteroaril-alquil-C1-C3-a la molécula. Particularmente, el grupo "heteroaril-alquil-C1-C3-" es un heteroaril-alquil-C1-C2-, un piridinil-alquil-C1-C3-, un piridinilmetil-, un piridiniletil-, un piridinilpropil-, un pirimidinilalquil-C1-C3-, un pirimidinilmetil-, un pirimidiniletil-, un pirimidinilpropil-, preferentemente un piridinilmetil-o un piridiniletil-o un pirimidiniletil-o un pirimidinilpropil-.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplazan en una reacción química como especie estable que lleva consigo los electrones de unión. Preferentemente, un grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromobenceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropilbenceno)sulfoniloxi, (2,4,6tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
El término "C1-C10", como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquiloC1-C10" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 10, es decir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Se debe entender además que dicho término "C1-C10" se debe interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2 C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C5-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De forma análoga, como se usa en el presente documento, el término "C1-C6", como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo-C1-C6", "alcoxi-C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De forma análoga, como se usa en el presente documento, el término "C1-C3",como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo-C1-C3", "alcoxi-C1-C3" o "fluoroalcoxi-C1-C3" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir 1, 2 o 3 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Además, como se usa en la presente memoria, el término "C3-C6",como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "ciloalquilo-C3-C6", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C7",como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo-C3-C7", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7, C3-C6 C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo
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en un enlace indica el sitio de unión en la molécula.
Como se usa en el presente documento, la expresión "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende como que significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces.
Cuando se usa en el presente documento la forma plural de la palabra compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, se entiende también un compuesto individual, sal, isómero, hidrato, solvato o similares.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de
hidroxi, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo-C1-C3 o halo-alquil-C1-C3-;
5 R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo-C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-,
10 cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
15 sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi,
20 dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-, grupo cicloalquilo-C3-C6 que está opcionalmente sustituido con uno
o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
25 e) un grupo heterociclil-alquil-C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
30 o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
35 R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo-C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N
5 acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
10 b) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
15 sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-, grupo cicloalquilo-C3-C6 que está opcionalmente sustituido con uno
o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi20 C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil-C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, 25 átomo de flúor, átomo de cloro, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquilo-C3-C7 o fenil-alquil-C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o 30 diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o C1-C6-alcoxi,
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3, R4 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre a hidrógeno o átomo de flúor;
35 R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo-C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, Nmetil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo
40 cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
45 sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi,-NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo
alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi,-NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo
5 alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que 10 R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el
grupo de hidroxi, alcoxi-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-; R2 representa un grupo seleccionado entre
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15 R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo-C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N
20 acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
25 b) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres
30 sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-, grupo cicloalquilo-C3-C6 que está opcionalmente sustituido con uno
o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi35 C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil-C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, 40 átomo de flúor, átomo de cloro, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C4-, cicloalquilo-C3-C6 o fenil-alquil-C1-C2-,
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sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-,
5 halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que 10 R1 representa un grupo alquilo-C1-C6, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de
hidroxi, alcoxi-C1-C6-, -NH2, -OP(O)(OH)2; R2 representa un grupo seleccionado entre
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15 R3 representa un átomo de hidrógeno, átomo de flúor o átomo de cloro;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo-C1-C3, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, halo-alquil-C1-C3-;
20 b) un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, C1-C.3-fluoroalcoxi-, alcoxi-C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-,
25 halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que 30 R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C5-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el
grupo de hidroxi, alcoxi-C1-C6-; R2 representa un grupo seleccionado entre
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35 R3 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor;
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R5 representa un grupo seleccionado entre metilo y bencilo; R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o átomo de flúor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2il-, ciclopropilo, terc-butil-, ciclohexilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, metoxi; alcoxi-C1-C6-;
R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenil-, 2-(benciloxi)-4-fluorofenil-, 3,4-dihidro-2H
cromen-8-il-; R3 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; R4 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenil-, 2-(benciloxi)-4-fluorofenil-, 3,4-dihidro-2H
cromen-8-il-; R3 representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor; R4 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En una realización particularmente preferida la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o trifluorometilo; R4 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil-C1-C3-o heteroarilalquil-C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C6-, fluoroalcoxi-C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un alquil-C1-C3-, un cicloalquil-C3-C5-, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, un fenilo, un heteroarilo, un fenil-alquil-C1-C2-o un grupo heteroaril-alquil-C1-C2-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil-C1-C2-, alcoxi-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo fenilo o un heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil-C1-C2-, alcoxi-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas.
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En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquil-C5-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de flúor, cloro, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo ciclopentilo
o ciclohexilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de flúor, cloro, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquil-C3-C6-alquil-C1-C3-, grupo cicloalquilo-C3-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquil-C3-C6-CH2-, grupo cicloalquilo-C3-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo ciclohexil-CH2-o ciclopentil-CH2-, grupo ciclohexilo o ciclopentilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, haloalquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heterociclilalquil-C1-C3-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heterociclil-CH2-, grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-, alquenil-C2-C3-, alquinil-C2-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NN2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metilN-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-;-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
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En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno o alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C3-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C2-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metilN-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil-C1-C2-, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metilN-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo bencilo, grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C2-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, C1C3-alcoxi.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, ciano, alquil-C1-C3-, halo-alquil-C1-C3-, fluoroalcoxi-C1-C3-, alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo piridil-alquil-C1-C3-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno o alcoxi-C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilalquil-C1-C2-, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil-C1-C2-, halo-alquil-C1-C2-, fluoroalcoxi-C1-C2-, alcoxi-C1-C2-.
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en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina de fórmula (4)
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en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano), un carbonato alcalino, como una base, y un éter cíclico como un disolvente, para dar un compuesto de fórmula (5)
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), por medio de una reacción de acoplamiento cruzado de C-N catalizado con paladio.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro farmacológico y farmacocinético de acción que no se pudo predecir.
Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Dentro del ámbito de la presente invención, el término "tratamiento" incluye profilaxis.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse por su acción como inhibidores de CDK9. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como sus sales farmacéuticamente aceptables se usan como inhibidores para CDK9.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una potencia particularmente alta (demostrada por un valor de CI50 bajo en el ensayo de CDK9/CycT1) para inhibir la actividad de CDK9.
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a CDK9 puede determinarse por los procedimientos descritos en la sección del procedimiento a continuación. Preferentemente se determina de acuerdo con el Procedimiento 1a ("ensayo de quinasa CDK9/CycT1") descrito en la sección de Materiales y Procedimiento a continuación.
Sorprendentemente, resultó que los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben selectivamente CDK9 en comparación con otras proteínas quinasas dependientes de ciclina, preferentemente en comparación con CDK2. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan preferentemente como inhibidores selectivos para CDK9.
Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I) muestran una CDK9 significativamente más fuerte que la inhibición de CDK2.
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a CDK2 puede determinarse por los procedimientos descritos en la sección del procedimiento a continuación. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 2, ("ensayo de la cinasa CDK2/CycE") descrito en la sección de Materiales y Procedimiento.
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Además, en comparación con los inhibidores de CDK9 descritos en la técnica anterior, los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9 a altas concentraciones de ATP, lo que se demuestra por su bajo valor CI50 en el ensayo de quinasa de ATP alta de CDK9/CycT1. Por lo tanto, estos compuestos tienen una menor probabilidad de competir fuera de la bolsa de unión a ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentración intracelular de ATP (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). De acuerdo con esta propiedad, los compuestos de la presente invención son particularmente capaces de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las células durante un período de tiempo más largo en comparación con los inhibidores de quinasa competitiva ATP clásicos. Esto aumenta la eficacia de las células antitumorales en las concentraciones séricas decrecientes mediadas por la distancia farmacocinético del inhibidor después de la dosificación de un paciente o un animal.
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a CDK9 a altas concentraciones de ATP puede determinarse por los procedimientos descritos en la sección del procedimiento a continuación. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 1b ("ensayo de cinasa de ATP elevado de CDK9/CycT1") como se describe en la sección de Materiales y Procedimiento a continuación.
Además, los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) muestran una actividad antiproliferativa mejorada en líneas celulares tumorales tales como HeLa en comparación con los inhibidores de CDK9 descritos en la técnica anterior. En el contexto de la presente invención, la actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales, tales como HeLa se determina preferentemente de acuerdo con el Procedimiento 3. ("ensayo de proliferación") como se describe en la sección de Materiales y Procedimiento a continuación.
Además, los compuestos preferidos de la presente invención según la fórmula (I) se caracterizan por propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales como una permeabilidad aparente aumentada de Caco-2 (Papp AB) a través de monocapas de células Caco-2, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Además, los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan por propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales como una relación de eflujo disminuida (relación de eflujo = Papp BA/Papp AB) desde el compartimiento basal a apical a través de monocapas de células Caco-2, En comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 desde el compartimiento basal a apical (Papp AB) o la relación de eflujo (definida como la relación (Papp BA)/(Papp AB) se determinan preferentemente de acuerdo con el Procedimiento 4 ("ensayo de permeación Caco-2") descrito en la sección de Materiales y Procedimiento a continuación.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, preferentemente de trastornos relacionados o mediados por la actividad de CDK9, en particular de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, más preferentemente de trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para inhibir la actividad o expresión de CDK9. Por lo tanto, se espera que los compuestos de fórmula (I) sean valiosos como agentes terapéuticos. En consecuencia, en otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar trastornos relacionados o mediados por la actividad de CDK9 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, los trastornos relacionados con la actividad de CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas viralmente y/o de enfermedades cardiovasculares, más preferentemente trastornos hiperproliferativos, particularmente cáncer.
El término "tratamiento" o "tratamiento" como se indica a lo largo de este documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar el estado de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
El término "sujeto" o "paciente" incluye organismos que son capaces de sufrir de un trastorno proliferativo celular o un trastorno asociado con muerte celular programada (apoptosis) reducida o insuficiente o que de otro modo podrían beneficiarse de la administración de un compuesto de la invención, tales como animales humanos y animales no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que sufren o son propensos a sufrir de un trastorno proliferativo celular o estado asociado, como se describe en la presente memoria. La expresión "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones y no mamíferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc.
La expresión "trastornos relacionados o mediados por CDK9” debe incluir enfermedades asociadas o que implican actividad de CDK9, por ejemplo la hiperactividad de CDK9, y las condiciones que acompañan a estas enfermedades. Ejemplos de trastornos relacionados con o mediados por CDK9 incluyen trastornos que resultan de una actividad incrementada de CDK9 debido a mutaciones en genes que regulan la actividad de CDK9 tales como ARNAR de LARP7, HEXIM1/2 o 7sk o trastornos resultantes de una actividad incrementada de CDK9 debido a la activación de CDK9/Ciclina/ARN polimerasa II por proteínas virales tales como VIH-TAT o HTLV-TAX o trastornos
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resultantes de una actividad incrementada de CDK9 debido a la activación de vías de señalización mitogénicas. El término hiperactividad de CDK9 se refiere al aumento de la actividad enzimática de CDK9 en comparación con las células normales no enfermas, o se refiere al aumento de la actividad de CDK9 que conduce a la proliferación celular no deseada o a una muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis) o a mutaciones Lo que conduce a la activación constitutiva de CDK9.
La expresión "trastorno hiperproliferativo" incluye trastornos que implican la proliferación no deseada o no controlada de una célula e incluye trastornos que implican muerte celular programada (apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite, incluyendo un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
Los trastornos hiperproliferativos en el contexto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, endometriosis, trastornos del esqueleto, trastornos proliferativos angiogénicos o de los vasos sanguíneos, hipertensión pulmonar, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesanginales, pólipos de colon, enfermedad renal poliquística, hiperplasia benigna de próstata (HPB) y tumores sólidos, como cáncer de mama, vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias. Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ, y carcinoma mamario canino o felino. Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de pulmón de células pequeñas y no de células pequeñas, así como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar y mesotelioma. Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, el glioma del tronco cerebral y el glioma hipofaltámico, el astrocitoma cerebeloso y cerebral, el glioblastoma, el meduloblastoma, el ependimoma, así como el tumor neuroectodental y pineal. Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y de testículo. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres de glándula anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrica, pancreática, rectal, de intestino delgado y de glándula salival. Adenocarcinomas de glándula anal, tumores de mastocitos. Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretral, y cánceres papilares renales hereditarios y esporádicos. Los cánceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma. Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma. Tumores de mastocitos. Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labio y cavidad oral y cáncer de células escamosas. Melanoma oral. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma, leiomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas. Los trastornos proliferativos fibróticos, es decir, la formación anormal de matrices extracelulares, que pueden tratarse con los compuestos y procedimientos de la presente invención, incluyen fibrosis pulmonar, aterosclerosis, restenosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de células mesangiales, incluyendo enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías. Otras condiciones en seres humanos u otros mamíferos que pueden ser tratadas administrando un compuesto de la presente invención incluyen crecimiento tumoral, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de vena retiniana, retinopatía de prematuridad y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, psoriasis, y trastornos bullosos asociados con la formación de ampollas subepidénicas, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para prevenir y tratar enfermedades de las vías respiratorias y del pulmón, enfermedades del tracto gastrointestinal así como enfermedades de la vejiga y el conducto biliar. Los trastornos mencionados anteriormente han sido bien caracterizados en seres humanos, pero también existen
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con una etiología similar en otros animales, incluyendo mamíferos, y pueden tratarse administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención se usan en un procedimiento para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, en particular enfermedades infecciosas inducidas por virus. Las enfermedades infecciosas inducidas por virus, incluidas las enfermedades oportunistas, son causadas por retrovirus, hepadnavirus, herpesvirus, flaviviridae y/o adenovirus. En una realización preferida adicional de este procedimiento, los retrovirus se seleccionan de lentivirus o oncoretrovirus, en la que el lentivirus se selecciona del grupo que comprende: VIH-1, VIH-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV o EIAV, Preferentemente VIH-1 o VIH-2 y en el que el oncoretrovirus se selecciona del grupo de: HTLV-I, HTLV-II o BLV. En una realización preferida adicional de este procedimiento, el hepadnavirus se selecciona de HBV, GSHV o WHV, preferentemente HBV, el herpesivirus se selecciona del grupo que comprende: HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV o HHV8, preferentemente HCMV y El flaviviridae se selecciona de HCV, del nilo occidental o de la fiebre amarilla. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) son también útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertrofia cardiaca, cardiopatía congénita del adulto, aneurisma, angina estable, angina inestable, angina de pecho, edema angioneurótico, estenosis de la válvula aórtica, aorta aneurisma, arritmia, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, arteriosclerosis, malformaciones arteriovenosas, fibrilación auricular, síndrome de Behcet, bradicardia, taponamiento cardiaco, cardiomegalia, cardiomiopatía congestiva, miocardiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva, prevención de enfermedades cardiovasculares, estenosis carotídea, hemorragia cerebral, síndrome de Churg-Strauss, diabetes, anomalía de Ebstein, complejo de Eisenmenger, embolismo de colesterol, endocarditis bacteriana, displasia fibromuscular, cardiopatías congénitas, enfermedades del corazón, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de las válvulas cardíacas, ataque al corazón, hematoma epidural, hematoma, subdural, enfermedad Hippel Lindau, hiperemia, hipotensión, claudicación intermitente, enfermedad cardiaca isquémica, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, síndrome medular lateral, síndrome de QT prolongado, prolapso de la válvula mitral, enfermedad de moyamoya, hipertensión pulmonar, hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia ventricular derecha, síndrome de Sneddon, estenosis, síndrome de vena cava superior, síndrome X, taquicardia, arteritis de Takayasu, enfermedad de Raynaud, reestenosis, síndrome de Sneddon, estenosis, síndrome de ganglio linfático mucocutáneo, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, miocarditis, pericarditis, telangiectasia hemorrágica hereditaria, telangiectasia, arteritis temporal, tetralogía de fallot, tromboangiitis obliterante, trombosis, tromboembolismo, atresia tricuspídea, venas varicosas, enfermedades vasculares, vasculitis, vasospasmo, fibrilación ventricular, síndrome de Williams, enfermedad vascular periférica, venas varicosas y úlceras de pierna, Trombosis venosa profunda, síndrome de Wolff-Parkinson-White. Se prefieren hipertrofia cardiaca, cardiopatías congénitas adultas, aneurismas, angina, angina de pecho, arritmias, prevención de enfermedades cardiovasculares, cardiomiopatías, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, crecimiento hipertrófico, reestenosis, estenosis, trombosis y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Un objeto preferido de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humanos independientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicouterinos humanos multi-resistentes, carcinomas colorrectales, melanomas. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
Un objeto preferido de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, carcinomas de próstata humanos, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a multifármacos, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas ováricos.
Otro objeto del presente es un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente, usando una cantidad eficaz de los compuestos de acuerdo con la invención.
Un objeto preferido de la presente descripción es un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humanos dependientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a multifármacos, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas ováricos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con al menos uno o más ingredientes activos
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Materiales y Procedimientos:
Los datos porcentuales en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario; partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en función del volumen.
Los ejemplos se probaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueban más de una vez, los datos se presentan como valores medios o como valores medianos, en los que
 el valor medio, también denominado valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de veces probadas, y
 el valor de la mediana representa el número medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores medios.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizan más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores medios o valores medianos calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la prueba de uno o más lotes sintéticos.
Las propiedades farmacológicas in vitro de los compuestos se pueden determinar de acuerdo con los siguientes ensayos y procedimientos.
1a. Ensayo de quinasa CDK9/CycT1:
La actividad inhibidora de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo TR-FRET de CDK9/CycT1 como se describe en los párrafos siguientes:
La CDK9 y CycT1 humana marcado con His, recombinante, de longitud completa, expresa en células de insecto y purificadas por cromatografía de afinidad de Ni-NTA, se adquirieron de Invitrogen (n.º CAS PV4131). Como sustrato para la reacción de quinasa, se usó biotina péptido biotinilada-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C terminal en forma amida) que se puede comprar por ejemplo de la empresa JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania). Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada de 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microvaloración de 384 pocillos negros de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 μl de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 (Sigma) al 0,01 % (v/v) y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 ºCpara permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a la enzima antes del inicio de la reacción de quinasa. Después, se inició la reacción de quinasa mediante la adición de 3 μl de una solución de adenosina-trifosfato (ATP, 16,7 μM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl de 10 μM) y sustrato (1,67 μM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl es 1 μM) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 minutos a 22 ºC. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó en función de la actividad del lote enzimático y se eligió apropiada para que el ensayo fuera lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 1 μg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 μl de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (0,2 μM de estreptavidina-XL665 [Cisbio Bioensays, Codolet, Francia] y 1 nM de anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) de BD Phanningen [n.º 558389] y 1,2 nM de anticuerpo IgG anti-ratón marcado con EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto nº AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 ºC para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia del Euchelate al streptavidine-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes de ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición). Usualmente los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de diluciones preparada separadamente antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas de 100 veces en DMSO por diluciones seriadas 1:3,4) en valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros utilizando un software interno.
1b. Ensayo quinasa CDK9/CycT1 de ATP elevado
La actividad inhibidora de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención a una concentración elevada de ATP después de la preincubación de la enzima y de los compuestos de ensayo se cuantificó empleando el ensayo TR-FRET de CDK9/CycT1 como se describe en los párrafos siguientes
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La CDK9 y CycT1 humana marcada con His, recombinante, de longitud completa, expresada en células de insecto y purificada por cromatografía de afinidad con Ni-NTA, se adquirieron de Invitrogen (nº de cat. PV4131). Como sustrato para la reacción de quinasa, se usó biotina pétido biotinilada-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C terminal en forma amida) que se puede comprar por ejemplo, de la empresa JERINI peptide technologies (Berlín, Alemania). Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada de 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microvaloración de 384 pocillos negros de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 μl de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet -P40 (Sigma) al 0,01 % (v/v) y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a la enzima antes del inicio de la reacción de quinasa. Después, se inició la reacción de quinasa mediante la adición de 3 μl de una solución de adenosina-trifosfato (ATP, 3,3 mM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl, 2 mM) y sustrato (1,67 μM => concentración final En el volumen de ensayo de 5 μl es 1 μM) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 minutos a 22 ºC. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó en función de la actividad del lote enzimático y se eligió apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 0,5 μg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 μl de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (0,2 μM de estreptavidina-XL665 [Cisbio Bioensays, Codolet, Francia] y 1 nM de anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) de BD Phanningen [n.º 558389] y 1,2 nM de anticuerpo IgG anti-ratón marcado con EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto nº AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 ºC para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia del Euchelate al streptavidine-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector HTRF, p. Un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm ya 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes de ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición). Usualmente los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de dilución preparada separadamente antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas de 100 veces en DMSO por diluciones seriadas 1: 3,4) en valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros utilizando un software interno.
2a. Ensayo quinasa CDK2/CycE:
La actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo de CDK2/CycE TR-FRET como se describe en los siguientes párrafos:
Las proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humano, expresadas en células de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad de Glutathion-Sepharose, se adquirieron de ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reacción de quinasa, se utilizó biotina biotinilada biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminal en forma amida) que se puede comprar p. Forman la empresa JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada de 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microvaloración de 384 pocillos negros de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 μl de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso Se añadieron Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 (Sigma) al 0,01 % (v/v) y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a la enzima antes del inicio de la reacción de quinasa. A continuación, se inició la reacción de quinasa mediante la adición de 3 μl de una solución de adenosina-trifosfato (ATP, 16,7 μM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl de 10 μM) y sustrato (1,25 μM => concentración final En el volumen de ensayo de 5 μl es 0,75 μM) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 minutos a 22 ºC. La concentración de CDK2/CycE se ajustó en función de la actividad del lote enzimático y se eligió apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 130 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 μl de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (0,2 μM de estreptavidina-XL665 [Cisbio Bioensays, Codolet, Francia] y 1 nM de anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) de BD Pharmingen [n.º 558389] y 1,2 nM de anticuerpo IgG anti-ratón marcado con EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto nº AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
La mezcla resultante se incubó 1h a 22 ºC para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia del Euchelate al streptavidine-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector TR-FRET, p. Un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a
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665 nm ya 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes de ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición). Usualmente los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de dilución preparada separadamente antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas de 100 veces en DMSO por diluciones seriadas 1:3,4) en valores duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros utilizando un software interno.
2b. Ensayo quinasa CDK2/CycE de ATP elevado
La actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención a 2 mM de trifosfato de adenosina (ATP) se cuantificó empleando el ensayo CDK2/CycE TR-FRET (TR-FRET = Tiempo Resuelto Transferencia de Energía de Fluorescencia) como se describe en lo siguiente párrafos.
Las proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humano, expresadas en células de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad de Glutathion-Sepharose, fueron adquiridas a ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reacción de quinasa, se utilizó biotina biotinilada biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminal en forma amida) que se puede comprar p. Forman la empresa JERINI peptide technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solución concentrada de 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microvaloración de 384 pocillos negros de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania)), se añadieron 2 μl de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 0,1 mM, 0,01 % (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a la enzima antes del inicio de la reacción de quinasa. Después, se inició la reacción de quinasa mediante la adición de 3 μl de una solución ATP (3,33 mM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl, 2 mM) y sustrato (1,25 μM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 μl es 0,75 μM) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 minutos a 22 ºC. La concentración de CDK2/CycE se ajustó en función de la actividad del lote enzimático y se eligió apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 15 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 μl de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (0,2 μM de estreptavidina-XL665 [Cisbio Bioensays, Codolet, Francia] y 1 nM de anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) de BD Pharmingen [n.º 558389] y 1,2 nM de anticuerpo IgG anti-ratón marcado con EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto nº AD0077, como alternativa, un anticuerpo IgG anti-ratón marcado con criptato de Terbium de Cisbio Bioensays puede usarse]) en una (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22 ºC para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado mediante la medición de la transferencia de energía de resonancia del Euchelate al streptavidine-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector TR-FRET, p. Un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm ya 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes de ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición). Usualmente los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 μM a 0,1 nM (20 μM, 5,9 μM, 1,7 μM, 0,51 μM, 0,15 μM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de dilución preparada separadamente antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas de 100 veces en DMSO por diluciones seriadas 1:3,4) en valores duplicados para cada concentración y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros utilizando un Software interno.
3. Ensayo de proliferación:
Las células tumorales cultivadas (HeLa, células de tumor cervical humano, ATCC CCL-2, NCI-H460, células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas, ATCC HTB-177, A2780, células de carcinoma de ovario humano, ECACC 93112519, células de carcinoma de la próstata humanas independientes, ATCC HTB-81, HeLaMaTu-ADR, células de carcinoma cervical humano resistentes a múltiples fármacos, EPO-GmbH Berlín, Caco-2, células de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37, B16F10, ATCC CRL-6475) a una densidad de 5.000 células/pocillo (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa), 2500 células/pocillo (A2780), 1500 células/pocillo Caco-2) o 1000 células/pocillo (B16F10) en una placa multitítulo de 96 pocillos en 200 μl de su respectivo medio de crecimiento suplementado con suero bovino fetal al 10 %. Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero) se tiñeron con violeta cristal (véase a continuación), mientras que el medio de las otras placas se reemplazó por medio de cultivo fresco (200 μl), al que se añadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 μM, así como en el intervalo de 0,001-10μM, la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido fue el 0,5 %). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de prueba. La proliferación celular se determinó mediante tinción de las células con violeta de cristal: se fijaron las células
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añadiendo 20 μl/punto de medición de una solución de aldehído glutárico al 11 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron añadiendo 100 μl/punto de medición de una solución de violeta de cristal al 0,1 % (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El colorante se disolvió añadiendo 100 μl/punto de medición de una solución de ácido acético al 10 %. La extinción se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio del número de células, en porcentaje, se calculó mediante la normalización de los valores medidos hasta los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0 %) y la extinción de las células sin tratar (0 μm) (= 100 %). Los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se determinaron mediante un ajuste de 4 parámetros.
Se sembraron células de leucemia mieloide aguda MOLM-13 humanas no adherentes (DSMZ ACC 554) a una densidad de 5000 células/pocillo en una placa multitítulo de 96 pocillos en 100 μl de medio de crecimiento suplementado con suero bovino fetal al 10 %. Después de 24 horas, se determinó la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el Ensayo de Viabilidad Celular Luminescente de Cell Titre-Glo (Promega), mientras que se añadieron 50 μl de medio que contenía el compuesto de ensayo a los pocillos de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo de 0,001-10μM y controles de DMSO, la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido fue 0,5 %). La viabilidad celular se evaluó después de 72 horas de exposición con el Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega). Se determinaron los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) mediante un ajuste de 4 parámetros en los datos de medición que se normalizaron a las células tratadas con vehículo (DMSO) (= 100 %) y lecturas de medición tomadas inmediatamente antes de la exposición del compuesto (= 0 %).
4. Ensayo de permeación Caco-2:
Se sembraron células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células por pocillo en placas de inserto de 24 pocillos, tamaño de poro de 0,4 μm y se cultivaron durante 15 días en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 %, GlutaMAX al 1 % (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoácidos no esenciales (100 x). Las células se mantuvieron a 37 ºC en una atmósfera de CO2 al 5 % humificada. El medio fue cambiado cada 2-3 días. Antes de ejecutar el ensayo de permeación, el medio de cultivo se sustituyó por un tampón de transporte de hepato-carbonato libre de FCS (pH 7,2). Para la evaluación de la integridad monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de ensayo se predisolvieron en DMSO y se añadieron al compartimento apical o basolateral en una concentración final de 2 μM en tampón de transporte. Antes y después de 2 h de incubación a 37 ºC, se tomaron muestras de ambos compartimentos. El análisis del contenido del compuesto se realizó después de la precipitación con metanol mediante análisis de CL/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculó en las direcciones apical a basolateral (A → B) y basolateral a apical (B → A). La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación:
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Cuando Vr es el volumen de medio en la cámara receptora, Po es el área de pico medida o altura del fármaco de ensayo en la cámara donadora en t = O, S el área superficial de la monocapa, P2 es el área de pico medida del fármaco prueba en la cámara aceptor después de 2 h de incubación, y t es el tiempo de incubación. La relación de eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculó dividiendo la Papp B-A por la Papp A-B. Además se calculó la recuperación del compuesto. Se usaron los siguientes compuestos de referencia para la clasificación de la clase de permeabilidad: Antipirina, Pirazosina, Verapamilo, Fluvastatina, Cimetidina, Ranitidina, Atenolol, Sulfasalazina.
5. Ensayo de andrihase carbónica
El principio del ensayo se basa en la hidrólisis del acetato de 4-nitrofenilo por anhidrasas carbónicas (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668), con posterior determinación fotométrica del producto colorante 4-nitrofenolato a 400 nm por medio de un fotómetro espectral de 96 canales.
Se pipetearon 2 μl de los compuestos de prueba, disueltos en DMSO (concentración final 100 veces), en un intervalo de concentraciones de 0,03-10 μmol/l (final) en cuadraditos en los pocillos de una placa de microvaloración de 96 orificios. Los pocillos que contenían el disolvente sin compuestos de prueba se usaron como valores de referencia
(1. Pocillos sin anhidrasa carbónica para la corrección de la hidrólisis no enzimática del sustrato, y 2. Pocillos con anhidrasa carbónica para determinar la actividad de la enzima no inhibida).
188 μl de tampón de ensayo (10 mmol/l de Tris/HCl, pH 7,4, 80 mmol/l de NaCl), con o sin 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbónica-1 [= anhídrisa carbónico humana 1 (Sigma, n.º C4396)] para determinar la inhibición de la anhidrasa carbónica-1 o 3 unidades/pocillo de la anhidrasa carbónica-2 [= anhidrasa carbónica humana 2 (Sigma, n.º C6165)] para medir la inhibición de la anhidrasa carbónica-2, se pipetearon en los pocillos de la placa de microtitulación. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 10 μl de la solución de sustrato (1 mmol/l de acetato de 4-nitrofenilo (Fluka n.º 4602), disuelto en acetonitrilo anhidro (concentración final del sustrato: 50 μmol/l) a temperatura ambiente durante 15 minutos La absorción se midió por fotometría a una longitud de onda de 400 nm La inhibición enzimática se calculó después de normalizar los valores medidos a la absorción de las reacciones en
los pocillos sin enzima (= 100 % de inhibición) y a la absorción dee las reacciones en los pocillos con enzima no inhibida (= 0 % de inhibición) Los valores de CI50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros utilizando el propio software de la empresa.
Ejemplos preparativos Síntesis de los compuestos
Las síntesis de los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de acuerdo con la presente invención se llevan a cabo preferentemente de acuerdo con la secuencia sintética general, mostrada en el esquema 1.
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Esquema 1
10 En la primera etapa, se hace reaccionar 4,6-dicloropirimidina (n.º CAS: 1193-21-1; 1) con un derivado de ácido borónico R2-B(OR)2 de fórmula (2), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (3). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo su éster de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un éster obtenido a partir del pinacol en el que el intermedio del ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R =
15 C(CH3)2-C(CH3)2-). La reacción de acoplamiento se cataliza por catálisis con paladio, por ejemplo por catálisis con Pd (0) como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3], o por catálisis con Pd (II) como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
20 La reacción se lleva a cabo preferentemente en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato potásico, bicarbonato sódico o fosfato. (revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-52730991-8 y las referencias citadas en ese documento). La reacción se realiza a temperaturas que varían de temperatura ambiente (es decir aprox. 20 ºC) al punto de
25 ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción puede realizarse a temperaturas por encima del punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completó preferentemente después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina de fórmula (4), en la que R1, R3 y R4 son como se definen 30 para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (5). Esta reacción de acoplamiento
puede realizarse por reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas con paladio (para una revisión sobre las reacciones de acoplamiento cruzado C-N, véase por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2ª ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y (9,9-dimetil-9H
5 xanteno-4,5-diil) bis (difenilfosfano). Como base se usa un carbonato alcalino, preferentemente carbonato de cesio, y se usa como disolvente un éter cíclico, preferentemente dioxano. Las reacciones se ejecutan preferentemente en argón durante 3-48 horas a 100 º C en un horno de microondas o en un baño de aceite. Las piridina-2-aminas de fórmula (4) están disponibles en el mercado en ciertos casos, o pueden prepararse por procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo a partir de la correspondiente 4-hidroximetilpiridin-2-amina mediante la
10 conversión del grupo hidroxi contenido en el mismo en un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo, seguido de por desplazamiento nucleófilo con un tiol de la fórmula general (9). Si es necesario, el grupo amino presente en dicha 4-hidroximetilpiridina-2-amina puede protegerse por un grupo protector adecuado. Los grupos protectores para los grupos amino presentes en los análogos y los procedimientos para su introducción y retirada son bien conocidos por el experto en la materia, véase p. T.W. Greene and P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª
15 edición, Wiley (1999).
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), se oxida a la sulfona correspondiente de fórmula (I) con una sal alcalina del ácido permangánico en una cetona alifática de la fórmula alquil-C1-C2-C(=O)-alquilo-C1-C2 como un disolvente. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de permanganato potásico en acetona. Las reacciones se ejecutan
20 preferentemente a 40-70 ºC.
Un enfoque de síntesis alternativa a los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de acuerdo con la presente invención se describe en el esquema 2.
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Esquema 2
25 En la primera etapa, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (3), en la que R2 es como se definió para el compuesto de fórmula general (I), con una piridin-2-amina adecuada de fórmula (6), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (7). Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas con paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N véase, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en "Metal
30 Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2ª edición: A. de Meijere, F. Diederich, Ed.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), (9,9-dimetil
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9H-xanteno-4,5-diil) bis (difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones se ejecutan preferentemente en argón durante 3-48 horas a 100 ºC en un horno de microondas o en un baño de aceite.
Las piridin-2-aminas de fórmula (6) están disponibles en el mercado en ciertos casos, o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la materia, por ejemplo por reducción de los correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres de los mismos.
En la segunda etapa, se convierte un compuesto de fórmula (7), en la que R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I), en un compuesto de fórmula (8), en la que R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formación de las correspondientes clorometilpiridinas (LG = Cl). Una posibilidad para la formación de las respectivas bromometilpiridinas (LG = Br) es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM (véase por ejemplo: Polla y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).
En la tercera etapa, se convierte un compuesto de fórmula (8) en un tioéter de fórmula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), por reacción con tioles adecuados de fórmula (9), en la que R1 es como se definió para el compuesto de fórmula (I), en condiciones básicas, obteniéndose los correspondientes tioéteres de fórmula (5) (véase por ejemplo Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 15, 3519). Los tioles de fórmula (9) son conocidos por el experto en la materia y están disponibles en el mercado en una variedad considerable.
En la etapa final, el tioéter de fórmula (5) se oxida a la correspondiente sulfona de fórmula (I) como se describe en el esquema 1.
Otro enfoque de síntesis alternativo a los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se describe en el esquema 3.
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Esquema 3
En la primera etapa, se hace reaccionar 6-cloropirimidin-4-amina (n.º CAS: 5305-59-9; 10) con un derivado de ácido borónico R2-B(OR)2 de fórmula (2), en el que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para dar un compuesto de fórmula (11). El derivado de ácido ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo su éster de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un éster obtenido a partir del pinacol en el que el intermedio del ácido borónico intermedio forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). La reacción de acoplamiento se cataliza mediante catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd (0) como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd (II) como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato potásico, bicarbonato sódico o fosfato potásico (revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias referencias citadas en ese documento). La reacción se realiza a temperaturas que varían de temperatura ambiente (es decir aprox. 20 ºC) al punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción puede realizarse a temperaturas anteriores al punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa preferentemente después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
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Ejemplo 2: 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina
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Preparación del intermedio 2.1: (2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol
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A una solución en agitación de ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxílico (10,00 g; 55,4 mmol; Maybridge) en THF (100 ml) a 0 ºC se le añadió una solución 1 M de complejo borano-tetrahidrofurano en THF (221,5 ml; 221,5 mmol). La mezcla se dejó reaccionar a TA durante una noche. Después, se añadió cautelosamente MeOH (22 ml) a la mezcla en agitación mientras que se enfriaba con un baño de hielo. El lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/EtOH 95:5) para dar el producto puro (7,24 g; 45,9 mmol).1H RMN (400 MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,72 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 (tr, 1H).
Preparación del intermedio 2.2:
2-Cloro-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
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A una solución en agitación de (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol (7,20 g; 45,7 mmol) en DMF (200 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (8,3 ml; 114,2 mmol). La mezcla se dejó reaccionar a 10 ºC durante 2 horas. Después, la mezcla se concentró para dar el producto en bruto 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina (17,08 g).
Se disolvió 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina en bruto (8,04 g) en acetona (250 ml) y se añadió gota a gota una solución acuosa de metanotiolato sódico (21 %, 18,3 ml, 54,8 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en agitación. La mezcla se agitó a TA durante 3 horas antes de añadirse una solución acuosa adicional de metanotiolato sódico (21 %, 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Finalmente, se añadió una solución acuosa adicional de metanotiolato sódico (21 %, 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se agitó a TA durante 6 horas. El lote se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 20 %) para dar el producto deseado (7,05 g; 37,6 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 300K) δ = 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Preparación del intermedio 2.3:
6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina
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En una atmósfera de argón, una mezcla de 6-cloropirimidin-4-amina (500 mg; 3,86 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), ácido (4-fluoro-2-metoxifenil)borónico (722 mg; 4,25 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y [1,1'
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Ejemplos 3: 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina
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Preparación del intermedio 3.1: 2-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina
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A una solución en agitación de 4-(bromometil)-2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (1000 mg; 3,64 mmol; FCH Group Company) en acetona (40 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa de metanotiolato sódico (21 %, 1,2 ml, 3,64 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.). La mezcla se agitó a TA durante 7 horas antes de diluirse el lote con
10 acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtró Whatman y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 20 %) para dar el producto deseado (716 mg; 2,96 mmol).1H RMN (400 MHz, CDKl3, 300K) δ = 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
15 Preparación del intermedio 3.2:
6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina
imagen44
Una mezcla de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (475 mg; 2,17 mmol), 2-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6(trifluorometil)piridina (349 mg; 1,44 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1-1,1'-bifenil)[2-(220 aminoetil)fenil]paladio (II) metil-terc-butiléter (119 mg; 0,14 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)2',4',6'-triisopropilbifenilo (69 mg; 0,14 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potásico (1533 mg; 7,22 mmol) en tolueno (30 ml) y NMP (4 ml) se agitó en una atmósfera de argón a 130 ºC en un recipiente cerrado durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, el lote se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se filtró usando un filtró Whatman y se concentró. El residuo se purificó
25 por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM/EtOH al 5 %) para dar el producto puro (550 mg; 1,30 mmol).1H RMN (400 MHz, CDCl3, 300K) δ = 8,91 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Preparación del producto final:
30 El Ejemplo 3 se preparó en condiciones similares como las descritas en la preparación del Ejemplo 2 usando 6-(4fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metlril]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina y permanganato potásico. El producto se purificó por HPLC preparativa.
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
Resultados:
Tabla 2: Inhibición de CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los valores CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se indicaron en nM, "n.p." significa que los compuestos no han sido probados en este ensayo.
5 ①: Ejemplo número ②③④: CDK9: ensayo CDK9/CycT1 cinasa como se describe en el Procedimiento 1a de Materiales y Procedimientos : CDK2: ensayo CDK2/CycE cinasa como se describe en el Procedimiento 2a de Materiales y Procedimientos : CDK9 de ATP elevado: ensayo CDK9/CycT1 cinasa como se describe en el Procedimiento 1b de Materiales
y Procedimientos
10 ⑤: CDK2 de ATP elevado: ensayo CDK2/CycE1 cinasa como se describe en el Procedimiento 2b de Materiales y Procedimientos
Tabla 2
①
Estructura ② ③ ④ ⑤
1
imagen49 3 280 16 20000
2
imagen50 n.p. 90 2 2250
3
imagen51 4 73 2 371
4
imagen52 3 92 11 1870
Tabla 3: La inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10 y
15 A2780 por los compuestos de acuerdo con la presente invención, se determinan como se describe en el Procedimiento 3 de Materiales y Procedimientos. Todos los valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 % del efecto máximo) se indican en nM, "n.p." significa que los compuestos no han sido probados en este ensayo.
20 ①②③: Ejemplo número : Inhibición de la proliferación de células HeLa : Inhibición de la proliferación de células HeLa-MaTu-ADR ④⑤⑥⑦⑧ : Inhibición de la proliferación de células NCI-H460 : Inhibición de la proliferación de células DU145 : Inhibición de la proliferación de células Caco-2 : Inhibición de la proliferación de células B16F10 : Inhibición de la proliferación de células A2780
25 ⑨: Inhibición de la proliferación de células MOLM 13
Tabla 3
①
Estructura ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨
1
imagen53 101 212 317 195 341 289 65 n.t.
2
imagen54 76 54 95 75 91 101 n.t. n.t.
3
imagen55 24 33 55 34 52 34 14 18
Tabla 4: La permeación Caco-2 de los compuestos de acuerdo con la presente invención, se determina como en el Procedimiento 4 de Materiales y Procedimientos.
5 ①: Ejemplo número ②③: La concentración del compuesto de prueba se indica en µM. : Papp A-B (Mari) indicado en en [nm/s]
④: Papp B-A (Mari) indicado en [nm/s]
⑤: Relación de eflujo
10 Tabla 4
①
Estructura ② ③ ④ ⑤
1
imagen56 2 178 191 1,1

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
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