ES2595222T3 - Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas; -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre**Fórmula** R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, Nmetil- N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; c) un grupo heterociclil-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o sus sales, solvatos o sales de solvatos. alcoxi C1-C3-;

Description

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Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona
La presente invencion se refiere a derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona de formula general (I) como se describe y se define en el presente documento, y a procedimientos para su preparacion, y a dichos derivados para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular de trastornos hiperproliferativos y/o enfermedades infecciosas inducidas viralmente y/o de enfermedades cardiovasculares. La invencion tambien se refiere a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos de formula general (I).
La familia de protema quinasas dependientes de ciclina (CDK) consiste en miembros que son reguladores clave del ciclo de division celular (CDK de ciclo celular), que estan implicadas en la regulacion de la transcripcion genica (CDK transcripcionales), y de miembros con otras funciones. Las CDK requieren para su activacion de la asociacion con una subunidad reguladora de ciclina. Las CDK de ciclo celular CDKI/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclinaE, CDK4/ciclinaD, y CDK6/ciclinaD se activan en orden secuencial para conducir a la celula en y a traves del ciclo de division celular. Las CDK transcripcionales CDK9/ciclina T y CDK7/ciclina H regulan la actividad de la ARN polimerasa II a traves de la fosforilacion del dominio carboxi terminal (CTD). El factor b de transcripcion positiva (P- TEFb) es un heterodfmero de CDK9 y de uno a cuatro miembros de ciclina, ciclina T1, ciclina K, ciclina T2a o T2b.
Mientras que CDK9 (NCBI GenBank Gene ID 1025) esta implicada exclusivamente en la regulacion transcripcional, CDK7 participa ademas en la regulacion del ciclo celular como quinasa activante de CDK (CAK).
La transcripcion de genes mediante ARN polimerasa II se inicia mediante el montaje del complejo de preiniciacion en la region promotora y la fosforilacion de Ser 5 y Ser 7 del CTD mediante CDK7/ciclina H. Para una fraccion mayoritaria de los genes ARN polimerasa II detiene la transcripcion del ARNm despues de que se muevan 20-40 nucleotidos a lo largo de la plantilla de ADN. Esta pausa en el extremo proximal del promotor de la ARN polimerasa II esta mediada por factores de elongacion negativos y se reconoce que es el mecanismo de control principal para regular la expresion de genes inducidos rapidamente en respuesta a una diversidad de estfmulos (Cho y col., Cell Cicle 9, 1697, 2010). P-TEFb esta implicado de forma crucial en superar la pausa en el extremo proximal del promotor de la ARN polimerasa II y la transicion a un estado de elongacion productivo mediante fosforilacion de Ser 2 del CTD asf como mediante fosforilacion e inactivacion de factores de elongacion negativos.
La actividad del propio P-TEFb esta regulada por varios mecanismos. Aproximadamente la mitad del P-TEFb celular existe en un complejo inactivo con ARN nuclear pequeno 7SK (ARNnp 7SK), protema 7 relacionada con La (LARP7/PIP7S) y protemas 1/2 inducibles por hexametileno bis-acetamida (HEXIM1/2, He y col., Mol Cell 29, 588, 2008). La mitad restante de P-TEFb existe en un complejo activo que contiene la protema de bromodominio Brd4 (Yang y col., Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4 recluta P-TEFb a traves de la interaccion con histonas acetiladas en areas de cromatina preparadas para la transcripcion genica. A traves de la interaccion alternativa con sus reguladores positivo y negativo, P-TEFb se mantiene en un equilibrio funcional: el P-TEFb unido al complejo ARNnp 7SK representa una reserva para que se pueda liberar P-TEFb activo a demanda de la transcripcion celular y la proliferacion celular (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). Ademas, la actividad de P-TEFb esta regulada por modificaciones postraduccionales que incluyen fosforilacion/desfosforilacion, ubiquitinacion, y acetilacion (revisado en Cho y col., Cell Cicle 9, 1697, 2010).
La actividad no regulada de la CDK9 quinasa del heterodfmero de P-TEFb esta asociada a una diversidad de situaciones patologicas humanas tales como trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, cancer), enfermedades infecciosas inducidas viralmente o enfermedades cardiovasculares:
El cancer se considera un trastorno hiperproliferativo mediado por el desequilibrio de la proliferacion y la muerte celular (apoptosis). Se han encontrado niveles elevados de protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 en diversos tumores humanos y justifica la supervivencia prolongada de las celulas tumorales y la resistencia a terapia. Se ha mostrado que la inhibicion de P-TEFb quinasa reduce la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II lo que conduce a una disminucion de las protemas antiapoptoticas de vida corta, especialmente Mcl-1 y XIAP, restaurando la capacidad de las celulas tumorales para experimentar apoptosis. Diversas protemas distintas asociadas al fenotipo de tumor transformado (tales como Myc, transcriptos genicos sensibles a NF-kB, quinasas mitoticas) son protemas de vida corta o estan codificadas por transcriptos de vida corta que son sensibles a la actividad reducida de ARN polimerasa II mediada por la inhibicion de P-TEFb (revisado en Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008).
Numerosos virus dependen de la maquinaria transcripcional de la celula hospedadora para la transcripcion de su propio genoma. En el caso del VIH-1, se recluta la ARN polimerasa II en la region promotora dentro de la LTR viral. La protema activadora de transcripcion viral (Tat) se une a los transcriptos virales nacientes y supera la pausa de la ARN polimerasa II del extremo proximal del promotor por reclutamiento de P-TEFb que a su vez promueve la elongacion transcripcional. Ademas, la protema Tat aumenta la fraccion de P-TEFb activo por reemplazo de las protemas HEXIM1/2 inhibidoras de P-TEFb en el complejo de ARNnp 7SK. Datos recientes han mostrado que la inhibicion de la actividad de quinasa de P-TEFb es suficiente para bloquear la replicacion del VIH-1 a
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concentraciones de inhibidor de quinasa que no son citotoxicas para las celulas hospedadoras (revisado en Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008). De forma analoga, se ha informado el reclutamiento de P-TEFb por parte de protemas virales para otros virus tales como el virus de Epstein-Barr asociado a cancer de linfocitos B, donde la protema de antigeno nuclear EBNA2 interactua con P-TEFb (Bark-Jones y col., Oncogene, 25, 1775, 2006), y el virus linfotropico de linfocitos T humano de tipo 1 (HTLV-1), donde el activador transcripcional Tax recluta el P-TEFb (Zhou y col., J Virol. 80, 4781, 2006).
La hipertrofia cardiaca, la respuesta adaptativa del corazon a la sobrecarga mecanica y la presion (estres hemodinamico, por ejemplo hipertension, infarto de miocardio) puede conducir, a largo plazo, a insuficiencia cardiaca y muerte. Se ha mostrado que la hipertrofia cardiaca esta asociada a un aumento de la actividad transcripcional y la fosforilacion de CTD de ARN polimerasa II en celulas del musculo cardiaco. Se ha descubierto que P-TEFb se activa por disociacion del complejo ARNnp 7SK/HEXIM1/2 inactivo. Estos descubrimientos sugieren la inhibicion farmacologica de la actividad de P-TEFb quinasa como enfoque terapeutico para tratar hipertrofia cardiaca (revisado en Dey y col., Cell Cicle 6, 1856, 2007).
En resumen, multiples lmeas de evidencia sugieren que la inhibicion selectiva de la actividad de la CDK9 quinasa del heterodfmero P-TEFb (= CDK9 y de uno a cuatro miembros de ciclina, ciclina T1, ciclina K, ciclina T2a o T2b) representa un enfoque innovador para el tratamiento de enfermedades tales como cancer, enfermedades virales, y/o enfermedades cardfacas. CDK9 pertenece a una familia de al menos 13 quinasas estrechamente relacionadas de las que el subgrupo de las CDK de ciclo celular desempena multiples papeles en la regulacion de la proliferacion celular. De ese modo, la inhibicion conjunta de las CDK de ciclo celular (por ejemplo CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclinaE, CDK4/ciclinaD, CDK6/ciclinaD) y de CDK9, se espera que tenga efecto en tejidos proliferantes normales tales como mucosa intestinal, organos linfaticos y hematopoyeticos, y organos reproductores. Para maximizar el margen terapeutico de los inhibidores de CDK9 quinasa, se requieren moleculas con alta selectividad hacfa CDK9.
Se describen inhibidores de CDK en general asf como inhibidores de CDK9 en diversas publicaciones diferentes:
Los documentos de Patente WO2008129070 y WO2008129071 describen ambos aminopirimidinas 2,4 disustituidas como inhibidores de CDK en general. Tambien se afirma que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de CDK9 (WO2008129070) y como inhibidores de CDK5 (WO2008129071), respectivamente, pero no se presentan datos espedficos de los valores de CI50 de CDK9 (WO2008129070) o CI 50 de CDK5 (^VO2008129071). Estos compuestos no contienen un atomo de fluor en la posicion 5 del nucleo de pirimidina.
El documento de Patente WO2008129080 desvela aminopirimidinas 4,6 disustituidas y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibidor en la actividad de protema quinasa de diversas protema quinasas, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, con preferencia por la inhibicion de CDK9 (ejemplo 80).
El documento de Patente WO2005026129 desvela aminopirimidinas 4,6 disustituidas y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibidor en la actividad de protema quinasa de diversas protemas quinasas, en particular CDK2, CDK4, y CDK9.
El documento de Patente WO2011116951 desvela derivados de triazina sustituida como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento de Patente WO2012117048 desvela derivados de triazina disustituida como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento de Patente WO2012117059 desvela derivados de pirimidina disustituida como inhibidores selectivos de CDK9. El documento de Patente EP1218360 B1, que corresponde a los documentos de Patente US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1, describe derivados de triazina como inhibidores de quinasas, pero no desvela inhibidores de CDK9 potentes o selectivos.
El documento de Patente WO2008079933 desvela derivados de aminopiridina y aminopirimidina y su uso como inhibidores de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 o CDK9.
El documento de Patente WO2011012661 describe derivados de aminopiridina utiles como inhibidores de CDK.
El documento de Patente WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento de Patente WO2012066065 desvela fenil-heteroaril aminas como inhibidores de CDK9. Es preferente la selectividad hacia CDK9 sobre las demas isoformas de CDK aunque, sin embargo, la divulgacion de los datos de inhibicion de CDK se restringe a CDK 9. No se desvela ningun sistema de anillos bidclico unido a la posicion C4 del nucleo de pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del nucleo de pirimidina, se pueden considerar incluidos alcoxifenilos, pero no existe ninguna sugerencia de un patron de sustitucion espedfico caracterizado por un atomo de fluor unido al C5 del anillo de pirimidina, y una anilina en C2 de la pirimidina,
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presentando un grupo sulfonil-metileno sustituido en la posicion meta. Los compuestos que se muestran en los ejemplos presentan por lo general un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
El documento de Patente WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo consiste obligatoriamente en dos anillos heteroaromaticos.
El documento de Patente WO2012101062 desvela compuestos de bi-heteroarilo sustituido que presentan un nucleo de 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo consiste obligatoriamente en dos anillos heteroaromaticos.
El documento de Patente WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento de Patente WO 2012101064 desvela compuestos de N-acil pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9.
El documento de Patente WO 2012101065 desvela compuestos de pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo consiste obligatoriamente en dos anillos heteroaromaticos.
El documento de Patente WO 2012101066 desvela compuestos de pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9. La sustitucion de R1 del grupo amino unido al nucleo heteroaromatico esta limitada a grupos no aromaticos pero no incluye fenilos sustituidos. Ademas, el nucleo de biarilo consiste obligatoriamente en dos anillos heteroaromaticos.
El documento de Patente WO 2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento de Patente WO 2013037894 desvela derivados de 5-fluoropiromidina disustituida que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
Wang y col. (Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010) describen inhibidores de CDK transcripcional de 2-anilino-4- (tiazol-5-il)pirimidina, que muestran actividad anticancer en modelos animales.
El documento de Patente WO2004009562 desvela inhibidores de quinasa de triazina sustituida. Datos de ensayo de CDK1 y CDK4 de compuestos seleccionados. Pero no se presenta ningun dato de CDK9.
El documento de Patente WO2004072063 describe heteroaril (pirimidina, triazina) pirroles sustituidos como inhibidores de protema quinasas tales como ERK2, GSK3, PKA o CDK2.
El documento de Patente WO2010009155 desvela derivados de triazina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa y/o quinasas dependientes de ciclina (CDK). Se describen datos de ensayo de CDK2 de compuestos seleccionados.
El documento de Patente WO2003037346 (correspondiente a los documentos de Patente US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1) se refiere a aril triazinas y usos de las mismas, incluyendo inhibir la actividad de aciltransferasa beta del acido lisofosfatidico (LPAAT-beta) y/o la proliferacion de celulas tales como celulas tumorales.
El documento de Patente WO2008025556 describe carbamoil sulfoximidas que tienen un nucleo de pirimidina, que son utiles como inhibidores de quinasas. No se presenta ningun dato de CDK9. No se muestra ninguna molecula a modo de ejemplo que posea un nucleo de fluoropirimidina.
El documento de Patente WO2002066481 describe derivados de pirimidina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. No se menciona CDK9 y no se presenta ningun dato de CDK9.
El documento de Patente WO2008109943 se refiere a compuestos de fenil aminopiri(mi)dina y su uso como inhibidores de quinasas, en particular como inhibidores de jAK2 quinasa. Los ejemplos espedficos se centran principalmente en compuestos que tienen un nucleo de pirimidina.
El documento de Patente WO2009032861 describe pirimidinil aminas sustituidas como inhibidores de JNK quinasa. Los ejemplos espedficos se centran principalmente en compuestos que tienen un nucleo de pirimidina.
El documento de Patente WO2011046970 se refiere a compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o IKK epsilon. Los ejemplos espedficos se centran principalmente en compuestos que tienen un nucleo de pirimidina.
A pesar del hecho de que se conocen diversos inhibidores de CDK, permanece la necesidad de inhibidores selectivos de CDK9 que se usen para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades virales, y/o enfermedades cardiacas, que ofrezcan una o mas ventajas sobre los compuestos
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conocidos de la tecnica anterior, tales como:
• actividad y/o eficacia mejoradas
• perfil de selectividad de quinasa beneficioso de acuerdo con la necesidad terapeutica respectiva
• perfil mejorado de efectos secundarios, tales como menores efectos secundarios indeseados, menor intensidad de efectos secundarios, o (cito)toxicidad reducida
• propiedades fisicoqmmicas mejoradas, tales como solubilidad en agua y fluidos corporales
• propiedades farmacocineticas mejoradas, que permitan, por ejemplo, reduccion de dosis o una programacion de dosificacion mas sencilla
• fabricacion de la sustancia farmacologica mas sencilla, por ejemplo mediante rutas sinteticas mas cortas o purificacion mas sencilla.
Un objeto particular de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa que, en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior, muestren un aumento de selectividad por CDK9/Ciclina T1 en comparacion con CDK2/Ciclina E.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa que muestren un aumento de potencia para inhibir la actividad de CDK9 (demostrado por un valor inferior de CI50 para CDK9/Ciclina T1) en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa que muestren un aumento de potencia para inhibir la actividad de CDK9 a altas concentraciones de ATP en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa, que muestren una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tales como HeLa en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Ademas, es un objeto de la presente invencion proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa que, en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior, sean altamente selectivos por CDK9/Ciclina T1 en comparacion con CDK2/Ciclina E, y/o que muestren una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tales como HeLa y/o que muestren un aumento de potencia para inhibir la actividad de CDK9 a altas concentraciones de ATP en comparacion con los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I)
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en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-
alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3, R4 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- , -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
c) un grupo heterociclil-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-
C3-;
e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
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Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de formula indicada posteriormente en el presente documento que estan incluidos en la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que estan incluidos en la formula (I) y se mencionan posteriormente en el presente documento como realizaciones a modo de ejemplo y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, donde los compuestos que estan incluidos en la formula (I) y se mencionan posteriormente en el presente documento ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). Por lo tanto, la invencion se refiere a los enantiomeros o diastereomeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoqmmicamente puros se pueden aislar de una forma conocida a partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invencion pueden estar en formas tautomericas, la presente invencion incluye todas las formas tautomericas.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo en forma de una base libre, o en forma de un acido libre, o en forma de un zwiterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
Las sales que son preferentes para los fines de la presente invencion son las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, tambien estan comprendidas sales que no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas por sf mismas pero que, por ejemplo, se pueden usar para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
La expresion "sal fisiologicamente aceptable" se refiere a una sal de adicion de acido inorganico u organico relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion; veanse, por ejemplo S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-l9.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido bisulfurico, acido fosforico, acido mtrico o con un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico,
ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectmico, persulfurico, 3-
fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metanosulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalinadisulfonico, alcanforsulfonico, dtrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, masonico, sucdnico, malico, ad^pico, algmico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien comprenden sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y por referencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amomaco o aminas organicas con 1 a l6 atomos de C, tales como, a modo de ejemplo y por preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N- metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak, y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formar sales con un ion amonio cuaternario obtenible, por ejemplo, por cuaternarizacion de un grupo que contiene nitrogeno basico con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Algunos ejemplos de iones amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n- butil)amonio, o W-bencil-W,A/,N-trimetilamonio.
La presente invencion incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invencion en forma de sales individuales, o en forma de cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.
Solvatos es el termino usado para los fines de la invencion para las formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con moleculas de disolvente por coordinacion en estado solido o lfquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinacion tiene lugar con agua. Los hidratos son preferentes como solvatos dentro del alcance de la presente invencion.
La invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la que al menos un atomo se reemplaza
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por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra de forma habitual o predominante en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y vodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F , 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos tales como 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion de farmacos y/o sustratos en tejidos. Los isotopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferentes por su facilidad de preparacion y capacidad de deteccion. Ademas, la sustitucion con isotopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion y por lo tanto puede ser preferentes en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones que se describen en los ejemplos posteriormente en el presente documento usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.
Ademas, la presente invencion tambien incluye los profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El termino "profarmacos" incluye compuestos que por sf mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo, mediante el metabolismo o hidrolisis) en compuestos de acuerdo con la invencion durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
Ademas, la presente invencion incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, ya sea en forma de polimorfos individuales, o en forma de una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.
Por lo tanto, la presente invencion incluye todas las posibles sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo: esteres) de los mismos, y formas diastereoisomericas de los compuestos de la presente invencion en forma de una sal individual, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profarmaco (por ejemplo: esteres) de los mismos, o formas diastereoisomericas, o en forma de una mezcla de mas de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profarmaco (por ejemplo: esteres) de los mismos, o forma diastereoisomerica en cualquier proporcion.
Para los fines de la presente invencion, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se indique otra cosa:
Los terminos "halogeno", o "halo" o la expresion "atomo de halogeno" representan fluor, cloro, bromo y yodo,
particularmente cloro o fluor, preferentemente fluor.
El termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono indicado espedficamente, por ejemplo C1-C10 uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonil-, decil-, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1,1- dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Si el numero de atomos de carbono no se indica espedficamente, el termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene, como regla general, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 a 6 atomos de carbono ("alquilo C-i-Ce'), por ejemplo metilo, etilo, n-propil-, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1,2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
Se ha de entender que la expresion "alquenilo C2-C3" significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene un doble enlace, y que tiene 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.
Se ha de entender que la expresion "alquinilo C2-C3" significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal que contiene un triple enlace, y que contiene 2 o 3 atomos de carbono. Dicho grupo alquinilo C2-C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
Se ha de entender que la expresion "cicloalquilo C3-C7" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monodclico monovalente saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o mas dobles enlaces por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molecula puede estar en cualquier atomo de carbono de
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dicho anillo, sea saturado o insaturado. Particularmente, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un grupo cicloalquilo C5-C6 o un grupo ciclohexilo.
Se ha de entender que la expresion "cicloalquilo C3-C5" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monodclico monovalente saturado que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monodclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente, dicho grupo "cicloalquilo C3-C5" es un grupo ciclopropilo.
Se ha de entender que la expresion "cicloalquilo C3-C6" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monodclico monovalente saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monodclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Se ha de entender que la expresion grupo "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" significa preferentemente un grupo cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza con un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" es un "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo "cicloalquil C3-C6-metil-".
Se ha de entender que el termino "heterociclilo" significa un anillo de hidrocarburo mono o bidclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y que contiene ademas 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Particularmente, se ha de entender que el termino "heterociclilo" significa un "anillo heterodclico de 4 a 10 miembros".
Se ha de entender que la expresion "un anillo heterodclico de 4 a 10 miembros" significa un anillo de hidrocarburo mono o bidclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y que contiene ademas 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Se ha de entender que un heterociclilo C3-C9 significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y ademas al menos un heteroatomo como atomos de anillo. Por lo tanto, en el caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 10 miembros, en el caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 11 miembros y en el caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterodclico es por ejemplo, un anillo heterodclico monodclico tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterodclico puede contener uno o mas dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4H- piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o, puede estar benzocondensado.
Particularmente, se ha de entender que un heterociclilo C3-C7 significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, o 7 atomos de carbono y ademas al menos un heteroatomo como atomos de anillo. Por lo tanto, en el caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 8 miembros, en el caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 9 miembros y en el caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
Particularmente, se ha de entender que un heterociclilo C3-C6 significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y ademas al menos un heteroatomo como atomos de anillo. Por lo tanto, en el caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en el caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en el caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
Particularmente, se ha de entender que el termino "heterociclilo" significa un anillo heterodclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "anillo heterodclico de 4 a 7 miembros"), mas particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "anillo heterodclico de 5 a 7 miembros"), mas particularmente dicho anillo heterodclico es un "anillo heterodclico de 6 miembros", que se ha de entender que contiene 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente o 5 atomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente, preferentemente 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente.
Se ha de entender que la expresion grupo "heterociclil-alquil C1-C3-" significa preferentemente un heterociclilo, preferentemente un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros, mas preferentemente un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heterociclil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "heterociclil-alquil C1-C3-" es un "heterociclil-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo heterociclil-metil-.
Se ha de entender que la expresion "alcoxi C1-C6-" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, saturado, de formula -O-alquilo, en el que el termino "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un
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grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, /so-pentiloxi, n- hexiloxi, o un isomero del mismo. Particularmente, el grupo "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3- ", metoxi, etoxi, o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Es mas preferente un grupo "alcoxi C1- C2-", particularmente un grupo metoxi o etoxi. Se ha de entender que la expresion "fluoroalcoxi C1-C3-" significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C3- lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, de forma identica o diferente, con uno o mas atomos de fluor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1- trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2-trifluoroetoxi-, 3,3,3-trifluoropropoxi- particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
Se ha de entender que el termino "alquilamino-" significa preferentemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, alquilamino (C1-C3)- significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 atomos de carbono, alquilamino (CrCa)- con 1, 2, 3, 4, 5 a 6 atomos de carbono. El termino "alquilamino-" comprende, por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, isopropilamino-, terc- butilamino-, n-pentilamino- o n-hexilamino-.
Se ha de entender que el termino "dialquilamino-" significa preferentemente un grupo alquilamino que tiene dos grupos alquilo lineales o ramificados como se han definido anteriormente, que son independientes entre si. Por ejemplo, dialquilamino (C1-C3)- representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo que tienen cada uno de 1 a 3 atomos de carbono por grupo alquilo. El termino "dialquilamino-" comprende, por ejemplo: N,N-dimetilamino-, N,N- dietilamino-, N-etil-N-metilamino-, N-metil-N-n-propilamino-, N-isopropil-N-n-propilamino-, N-t-butil-N-metilamino-, N- etil-N-n-pentilamino- y N-n-hexil-N-metilamino-.
Se ha de entender que la expresion "aminas dclicas" significa preferentemente un grupo amina dclica. Preferentemente, una amina dclica significa un grupo monodclico saturado con 4 a 10, preferentemente de 4 a 7 atomos de anillo de los que al menos un atomo de anillo es un atomo de nitrogeno. Algunas aminas dclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que podnan estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
Se ha de entender que la expresion "halo-alquil C1-C3-" significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado en el que la expresion "alquilo C1-C3" se ha definido anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan con un atomo de halogeno, de forma identica o diferente, es decir, siendo un atomo de halogeno independiente de los temas. Particularmente, dicho atomo de halogeno es fluor. El grupo halo-alquil C1-C3- preferente es un grupo fluoro-alquil C1-C3-, tal como, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, - CF2CF3, o -CH2CF3, preferentemente es - CF3.
Se ha de entender que la expresion "fenil-alquil C1-C3-" significa un grupo fenilo, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza con un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo fenil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "fenil-alquil C1-C3-" es un fenil-alquil C1-C2-, preferentemente es un grupo bencil-.
Se ha de entender que el termino "heteroarilo" significa preferentemente un sistema de anillos aromatico monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroarilo de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo de 9 miembros") o 10 atomos de anillo (un "heteroarilo de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monodclico, bidclico, o tridclico, y ademas en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Preferentemente, heteroarilo se selecciona entre heteroarilo monodclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
Se ha de entender que la expresion "heteroarilo de 5 miembros" significa preferentemente un sistema de anillos aromatico, monovalente, que tiene 5 atomos de anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de
5 miembros" se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
Se ha de entender que el termino "heteroarilo de 6 miembros" significa preferentemente un sistema de anillos aromatico, monovalente, que tiene 6 atomos de anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de
6 miembros" se selecciona entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
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Se ha de entender que la expresion "heteroaril-alquil C1-C3-" significa preferentemente un grupo heteroarilo, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza con un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heteroaril-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "heteroaril-alquil C1-C3-" es un heteroaril-alquil C1-C2-, un piridinil-alquil C1-C3-, un piridinilmetil-, un piridiniletil-, un piridinilpropil-, un pirimidinil-alquil C1-C3-, un pirimidinilmetil-, un pirimidiniletil-, un pirimidinilpropil-, preferentemente un grupo piridinilmetil- o un piridiniletil- o un pirimidiniletil- o un pirimidinilpropil-.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o grupo de atomos que se desplaza en una reaccion qmmica como especie estable llevando con el los electrones de enlace. Preferentemente, un grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropilbenceno)sulfoniloxi, (2,4,6- tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi, y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Se ha de entender que el termino "C1-C10", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C10", significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 10, es decir 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Ademas, se ha de entender que dicho termino "C1-C10" se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1- C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7,
C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-
C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De forma analoga, como se usa en el presente documento, se ha de entender que el termino "C1-C6", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, se ha de entender que dicho termino "C1-C6" se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De forma analoga, como se usa en el presente documento, se ha de entender que el termino "C1-C3", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1- C3" significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 3, es decir 1,2 o 3 atomos de carbono. Ademas, se ha de entender que dicho termino "C1-C3" se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, por ejemplo C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Ademas, como se usa en el presente documento, se ha de entender que el termino "C3-C6", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C6", significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, se ha de entender que dicho termino "C3-C6" se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
Ademas, como se usa en el presente documento, se ha de entender que el termino "C3-C7", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C7", significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, se ha de entender que dicho termino "C3-C7" se ha de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
El simbolo / en un enlace representa el sitio de union en la molecula.
Como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas veces", por ejemplo en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende que significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces.
Cuando se usa en el presente documento la forma en plural de las palabras compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, se entiende que tambien significa un compuesto, sal, isomero, hidrato, solvato individual o similar.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, alquilo C1-C3 o halo-alquil C1-C3-;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-
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acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquilo C3-C7 o fenil-alquil C1-C3-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o alcoxi C1-C6,
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen6
R3, R4 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- , -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
5
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15
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40
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen7
R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquilo C3-C6 o fenil-alquil C1-C2-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o alcoxi C1-C3,
R2 representa un grupo seleccionado entre
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imagen8
R3, R4 representan, independientemente entre sf un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor,
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- , -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor o alcoxi C1-C3-,
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, -OP(O)(OH)2;
R2 representa
imagen9
R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, alquilo C1-C2 o fluoro-alquil C1-C2-;
R4 representa un atomo de hidrogeno,
R5 representa un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno o halo-alquil C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, -Op(O)(OH)2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en la que dicho grupo esta
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen11
R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, ciano, halo-alquil C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
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R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
R2 representa
imagen12
R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un metilo, un difluorometilo o un grupo trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi u -OP(O)(OH)2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen13
R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
5
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R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I),
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- o fenil-alquil C1-C2-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o metoxi,
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen15
R3 representa un atomo de hidrogeno o fluor,
R4 representa un atomo de hidrogeno,
R5 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3,
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno o alcoxi C1-C3-
c) un grupo piridil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno o alcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor,
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C3;
R2 representa un grupo
imagen16
R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un metilo, un difluorometilo o un grupo trifluorometilo
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
R6 representa fluor;
R7 representa hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
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En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C3;
R2 representa un grupo
imagen17
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
R6 representa hidrogeno, para-fluor, o para-cloro, en los que para se refiere al punto de union de R2 al resto de
la molecula;
R7 representa hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-il-, ciclopropilo, terc-butil-, ciclohexilo, en la que
dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, metoxi- ; alcoxi C1-C6-;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen18
R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre metilo y bencilo;
R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-il-, ciclopropilo, terc-butil-, ciclohexilo, en la que
dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, metoxi- ; alcoxi C1-C6-;
R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenil-, 2-(benciloxi)-4-fluorofenil-, 3,4-dihidro-2H-
cromen-8-il-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenil-, 2-(benciloxi)-4-fluorofenil-, 3,4-dihidro-2H-
cromen-8-il-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
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En una realizacion particularmente preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;
R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un metilo, un difluorometilo o un grupo trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En una realizacion particularmente preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil Ci- Ca-, un cicloalquil C3-C7-, un heterociclil-, un fenilo, un heteroarilo, un fenil-alquil C1-C3- o un heteroaril-alquil C1-C3-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi Ci-Ca-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil Ci- C3-, un cicloalquil C3-C5-, un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros, un fenilo, un heteroarilo, un fenil-alquil C1-C2- o un heteroaril-alquil C1-C2-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo fenilo o un heteroarilo,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, ferc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo;
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxilo o metoxi.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo o fenilo;
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxilo o metoxi.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, cicloalquilo C3-C7 o fenil-alquil C1-C3-,
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en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o alcoxi C1-C6.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquilo C3-C6 o fenil-alquil C1-C2-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o alcoxi C1-C3.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1- C8,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, -OP(O)(OH)2.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1- C8,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, -OP(O)(OH)2.
En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi o -OP(O)(OH)2.
En otra realizacion preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una realizacion particularmente preferente, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen20
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I). seleccionado entre
en la que R2 representa un grupo
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En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa
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En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre 4-fluoro-2-metoxifenil- o 2-(benciloxi)-4-fluorofenil-.
En una realizacion particularmente preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenik
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 y R4 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil Ci-C3-,fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-,
C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, alquilo C1-C3 o halo-alquil C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa alquilo C1-C3.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa halo-alquil C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, alquilo C1-C2 o fluoro-alquil C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa alquilo C1-C2.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa fluoro-alquil C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un grupo metilo, un grupo difluorometilo o un grupo trifluorometilo.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo, un grupo difluorometilo o un grupo trifluorometilo.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo difluorometilo o un grupo trifluorometilo.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo difluorometilo.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo trifluorometilo.
un grupo halo-alquil
un grupo halo-alquil
atomo de
5
10
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50
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 y R4 representan independientemente entre sf un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, alquilo C1-C3 o halo-alquil C1-C3- y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, alquilo C1-C2 o fluoro-alquil C1-C2- y R4 representa un atomo de hidrogeno.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un grupo metilo, un grupo difluorometilo o un grupo trifluorometilo y R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor y R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquilo C1- Ca, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-
C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil C3-C7-, fenilo, heteroarilo,
en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil C3-C7-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquilo C1- Ca, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquilo C1- C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-, alquenil C2- C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquilo C4-Ca-, heterociclil C3-C7-, fenilo, heteroarilo,
en la que dicho grupo cicloalquilo C4-Ca-, heterociclil C3-C7-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1- C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquil C1- Ca-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de atomo de halogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-Ca-, heterociclil C3-Ca-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-Ca-, heterociclil C3-Ca-, fenil- o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquilo C1- C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquil C1- C3-, que esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de un atomo de halogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquil C1- C3-, que esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de un atomo de cloro o fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo alquil C1- C3-, que esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo de un atomo de fluor.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre metilo, (2H3)metilo.
En una realizacion particularmente preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo metilo.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquilo C5-Ca-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2- C3-, alquinil C2-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de fluor, cloro, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-, alquenil C2- C3-, alquinil C2-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquil C3-Ca-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-Ca esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo cicloalquil C3-Ca-CH2-, cuyo grupo cicloalquilo C3-Ca esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo ciclohexil-CH2- o ciclopentil-CH2-, cuyo grupo ciclohexilo o ciclopentilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heterociclil- alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heterociclil- CH2-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; -alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno o alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo bencilo, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroaril- alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroaril- alquil C1-C2-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroaril- alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo piridil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno o alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo heteroaril- alquil C1-C2-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo piridil-alquil C1-C2-, cuyo grupo piridilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo piridil-CH2-, cuyo grupo piridilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan,
independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan,
independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor o alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor.
En una realizacion particularmente preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor y R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 esta en posicion para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un atomo de fluor y en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
5
10
15
20
25
30
35
40
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor.
En otra realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa hidrogeno, para-fluor, o para-cloro, en los que para se refiere al punto de union de R2 al resto de la molecula.
En una realizacion particularmente preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en representa para-fluor, en el que para se refiere al punto de union de R2 al resto de la molecula.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R7 representa seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R7 representa seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-,
C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realizacion la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R7 representa seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En una realizacion preferente la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.
Se ha de entender que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion de cualquier realizacion de la presente invencion de compuestos de formula (I), expuesta anteriormente.
Aun mas particularmente, la presente invencion incluye los compuestos de formula (I) que se desvelan en la seccion de Ejemplos del presente texto, expuesta posteriormente.
Son muy especialmente preferentes las combinaciones de dos o mas de las realizaciones preferentes mencionadas anteriormente.
En particular, los objetos preferentes de la presente invencion son los compuestos:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
N-{6-(Difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
Las definiciones de radicales mencionadas anteriormente que se han detallado en terminos generales o en intervalos preferentes tambien se aplican a los productos de formula (I) finales y, de forma analoga, a los materiales de partida o compuestos intermedios requeridos en cada caso para la preparacion.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (5)
imagen23
la que R6
un grupo halo-alquil
un grupo halo-alquil
un grupo
5
10
15
20
25
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion.
La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion del compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, procedimiento en el que un compuesto de formula (5)
imagen24
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se oxida con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de formula alquil C1-C2-C(=O)-alquilo C1-C2 como disolvente, proporcionando de ese modo un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, y procedimiento en el que el compuesto de formula (I) resultante se hace reaccionar opcionalmente, si fuera apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los compuestos de formula (I).
La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), procedimiento en el que un compuesto de formula (3)
imagen25
en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina de formula (4)
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en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano), un carbonato alcalino como base, y un eter dclico como disolvente, para dar un compuesto de formula (5),
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio.
Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran un espectro de accion farmacologica y farmacocinetica valioso que no se podna haber predicho.
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Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Dentro del alcance de la presente invencion, el termino "tratamiento" incluye profilaxis.
La actividad farmaceutica de los compuestos de acuerdo con la invencion se puede explicar por su accion como inhibidores de CDK9. De ese modo, los compuestos de acuerdo con la formula general (I), asf como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se usan como inhibidores de CDK9.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una potencia particularmente elevada (demostrada con un valor de CI50 bajo en el ensayo de CDK9/CycT1) para inhibir la actividad de CDK9.
En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 con respecto a CDK9 se puede determinar con los procedimientos que se describen en la seccion de procedimientos que sigue a continuacion. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 1a. ("Ensayo de CDK9/CycT1 quinasa") descrito en la seccion de Materiales y Procedimientos que sigue a continuacion.
De forma sorprendente se observo que los compuestos de acuerdo con la formula general (I), asf como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos inhiben CDK9 de forma selectiva en comparacion con otras protema quinasas dependientes de ciclina, preferentemente en comparacion con CDK2. De ese modo, los compuestos de acuerdo con la formula general (I), asf como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se usan preferentemente como inhibidores selectivos de CDK9.
Los compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I) muestran una inhibicion de CDK9 significativamente mas fuerte que la de CDK2.
En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 con respecto a CDK2 se puede determinar con los procedimientos que se describen en la seccion de procedimientos que sigue a continuacion. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 2. ("Ensayo de CDK2/CycE quinasa") descrito en la seccion de Materiales y Procedimientos que sigue a continuacion.
Ademas, en comparacion con los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior, los compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I) preferentes muestran una potencia sorprendentemente elevada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones de ATP elevadas, que se demuestra por su valor de CI 50 bajo en el ensayo de ATP quinasa elevada de CDK9/CycT1. De ese modo, estos compuestos tienen una probabilidad menor de competir por el bolsillo de union a ATP de CDK9/CycT1 quinasa debido a la concentracion de ATP intracelular elevada (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). De acuerdo con esta propiedad, los compuestos de la presente invencion son particularmente capaces de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las celulas durante un periodo de tiempo mas largo en comparacion con los inhibidores de quinasa competitivos de ATP clasicos. Esto aumenta la eficacia de las celulas antitumorales a concentraciones en suero decrecientes mediada por aclaramiento farmacocinetico del inhibidor despues de la dosificacion de un paciente o un animal.
En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 con respecto a CDK9 a concentraciones de ATP elevadas se puede determinar con los procedimientos que se describen en la seccion de procedimientos que sigue a continuacion. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 1b ("Ensayo de ATP quinasa elevada de CDK9/CycT1") como se describe en la seccion de Materiales y Procedimientos que sigue a continuacion.
Ademas, los compuestos preferentes de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) muestran un aumento de la actividad antiproliferativa en lmeas de celulas tumorales tales como HeLa en comparacion con los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior. En el contexto de la presente invencion, la actividad antiproliferativa de lmeas de celulas tumorales tales como HeLa se determina preferentemente de acuerdo con el Procedimiento 3. ("Ensayo de Proliferacion") como se describe en la seccion de Materiales y Procedimientos que sigue a continuacion.
Ademas, los compuestos preferentes de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) se caracterizan por un aumento de las propiedades farmacocineticas, tales como un aumento de la permeabilidad de Caco-2 aparente (Papp A-B) a traves de monocapas de celulas Caco-2, en comparacion con los compuestos conocidos a partir de la tecnica anterior.
Ademas, los compuestos preferentes de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) se caracterizan por un aumento de las propiedades farmacocineticas, tales como una disminucion de la proporcion de eflujo (proporcion de eflujo = Papp B-A / Papp A-B) desde el compartimento basal al apical a traves de monocapas de celulas Caco-2, en comparacion con los compuestos conocidos a partir de la tecnica anterior.
En el contexto de la presente invencion, los valores de permeabilidad de Caco-2 aparentes desde el compartimento basal al apical (Papp A-B) o la proporcion de eflujo (definida como la proporcion ((Papp B-A) / (Papp A-B)) se determinan preferentemente de acuerdo con el Procedimiento 4. ("Ensayo de Permeacion de Caco-2") descrito en la seccion de Materiales y Procedimientos que sigue a continuacion.
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Una materia objeto adicional de la presente invencion son los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, preferentemente de trastornos que se relacionan con o que estan mediados por la actividad de CDK9, en particular de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas de forma vmca y/o de enfermedades cardiovasculares, mas preferentemente de trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para inhibir la actividad o expresion de CDK9. Por lo tanto, se espera que los compuestos de formula (I) sean valiosos como agentes terapeuticos. Por consiguiente, en otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para tratar trastornos que se relacionan con o que estan mediados con la actividad de CDK9 en un paciente con necesidad de un tratamiento de este tipo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente. En determinadas realizaciones, los trastornos que se relacionan con la actividad de CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas de forma vmca y/o enfermedades cardiovasculares, mas preferentemente trastornos hiperproliferativos, en particular cancer. El termino "que trata" o "tratamiento" como se indica a traves de todo el presente documento se usa de forma convencional, por ejemplo, la gestion o cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, calmar, mejorar la condicion de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
El termino "sujeto" o "paciente" incluye organismos que son capaces de padecer un trastorno proliferativo celular o un trastorno asociado con una muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis) o que de otro modo se podna beneficiar de la administracion de un compuesto de la invencion, tales como seres humanos y animales no humanos. Los seres humanos preferentes incluyen pacientes humanos que padecen o que son propensos a padecer un trastorno proliferativo celular o estado asociado, como se describe en el presente documento. La expresion "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mairnferos, tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones, y no mamfferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc.
La expresion "trastornos relacionados con o mediados por CDK9" incluira enfermedades asociadas con o que implican actividades de CDK9, por ejemplo la hiperactividad de CDK9, y afecciones que acompanan a estas enfermedades. Algunos ejemplos de "trastornos que se relacionan con o mediados por CDK9" incluyen trastornos que resultan de un aumento de la actividad de CDK9 debido a mutaciones en genes que regulan la actividad de CDK9 tales como ARNsn de LARP7, HEXIM1/2 o 7sk, o trastornos que resultan de un aumento de la actividad de CDK9 debido a la activacion del complejo de CDK9/ciclinaT/ARN polimerasa II mediante protemas virales tales como VIH-TAT o HTLV-TAX o trastornos que resultan de un aumento de la actividad de CDK9 debido a la activacion de rutas de senalizacion mitogenicas.
La expresion "hiperactividad de CDK9" se refiere a un aumento de la actividad enzimatica de CDK9 en comparacion con celulas no enfermas normales, o se refiere a un aumento de la actividad de CDK9 que conduce a proliferacion celular no deseada, o a muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis), o mutaciones que conducen a una activacion constitutiva de CDK9.
La expresion "trastorno hiperproliferativo" incluye trastornos que implican la proliferacion no deseada o no controlada de una celula e incluye trastornos que implican muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis). Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc., proliferacion celular y/o division celular, y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende la administracion a un sujeto con necesidad del mismo, incluyendo un mamffero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo que es eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
En el contexto de la presente invencion los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, endometriosis, trastornos esqueleticos, trastornos proliferativos angiogenicos o de vasos sangumeos, hipertension pulmonar, trastornos fibroticos, trastornos proliferativos de celulas mesangiales, polipos colonicos, enfermedad renal poliqrnstica, hiperplasia de prostata benigna (BPH), y tumores solidos, tales como canceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, organos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hngado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides, y sus metastasis distantes. Esos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero no se limitan a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ, y carcinoma de mama canino o felino.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma microcftico y no microcftico, asf como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar, y mesotelioma. Los ejemplos de canceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a glioma del tronco cerebral e hipotalamico, astrocitoma cerebelar y cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.
Los tumores de los organos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a cancer de endometrio, de cuello
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uterino, ovario, vaginal y vulvar, asf como sarcoma del utero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a canceres anal, colon, colorrectal, esofago, vesfcula biliar, gastrico, pancreatico, rectal, intestino delgado, y glandula salival, adenocarcinomas de glandulas anales, tumores mastodticos.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a canceres de vejiga, pene, rinon, pelvis renal, ureter, uretra, y renal papilar hereditario y esporadico.
Los canceres oculares incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de canceres de Idgado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepatico), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel, y cancer de piel no melanoma, tumores mastodticos.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cancer de laringe, hipofaringe, nasofarmgeo, orofarmgeo, labio y cavidad oral, y cancer de celulas escamosas, melanoma oral. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutaneos, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma, histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma, leiomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogena cronica, y leucemia de celulas pilosas.
Los trastornos proliferativos fibroticos, es decir, la formacion anomala de matrices extracelulares, que se pueden tratar con los compuestos y procedimientos de la presente invencion incluyen fibrosis pulmonar, aterosclerosis, reestenosis, cirrosis hepatica, y trastornos proliferativos de celulas mesangiales, incluyendo enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatfa diabetica, nefroesclerosis maligna, smdromes de microangiopatfa trombotica, rechazo a trasplante, y glomerulopatfas.
Otras afecciones en seres humanos u otros marnfferos que se pueden tratar mediante la administracion de un compuesto de la presente invencion incluyen crecimiento tumoral, retinopatfa, incluyendo retinopatfa diabetica, oclusion de la vena retiniana isquemica, retinopatfa del prematuro y degeneracion macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, psoriasis, y trastornos bullosos asociados con formacion de ampollas subepidermicas, incluyendo penfigo bulloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar para prevenir y tratar enfermedades en las vfas respiratorias y el pulmon, enfermedades del tracto gastrointestinal asf como enfermedades de la vejiga y conducto biliar.
Los trastornos mencionados anteriormente se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros animales, incluyendo marnfferos, y se pueden tratar mediante la administracion de composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
En un aspecto adicional de la presente invencion, los compuestos de acuerdo con la invencion se usan en un procedimiento para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, en particular enfermedades infecciosas inducidas de forma vmca. Las enfermedades infecciosas inducidas de forma vmca, incluyendo enfermedades oportunistas, estan causadas por retrovirus, hepadnavirus, virus del herpes, flaviviridae, y/o adenovirus. En una realizacion preferente adicional de este procedimiento, los retrovirus se seleccionan entre lentivirus u oncorretrovirus, en la que el lentivirus se selecciona entre el grupo que comprende: VIH-1, VIH-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV o ElAv, preferentemente VIH-1 o VIH-2 y en la que el oncorretrovirus se selecciona entre el grupo consiste en: HTLV-I, HTLV-II o BLV. En una realizacion preferente adicional de este procedimiento, el hepadnavirus se selecciona entre HBV, GSHV o WHV, preferentemente HBV, el virus del herpes se selecciona entre el grupo que comprende: HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV o HHV 8, preferentemente HCMV y el flaviviridae se selecciona entre HCV, Nilo occidental o Fiebre Amarilla.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (I) tambien son utiles para profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas congenitas del adulto, aneurisma, angina estable, angina inestable, angina de pecho, edema angioneurotico, estenosis de la valvula aortica, aneurisma aortico, arritmia, displasia arritmogenica del ventnculo derecho, arterioesclerosis, malformaciones arteriovenosas, fibrilacion auricular, smdrome de Behcet, bradicardia, taponamiento cardiaco, cardiomegalia, cardiomiopatfa congestiva, cardiomiopatfa hipertrofica, cardiomiopatfa restrictiva, prevencion de enfermedades
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cardiovasculares, estenosis carotidea, hemorragia cerebral, smdrome de Churg-Strauss, diabetes, anomafta de Ebstein, complejo de Eisenmenger, embolia por colesterol, endocarditis bacteriana, displasia fibromuscular, defectos cardiacos congenitos, enfermedades cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades de las valvulas cardiacas, ataque al corazon, hematoma epidural, hematoma subdural, enfermedad de Hippel-Lindau, hiperemia, hipertension, hipertension pulmonar, crecimiento hipertrofico, hipertrofia del ventnculo izquierdo, hipertrofia del ventnculo derecho, smdrome cardiaco hipoplasico de la parte izquierda, hipotension, claudicacion intermitente, insuficiencia cardiaca isquemica, smdrome de Klippel-Trenaunay-Weber, smdrome medular lateral, prolapso de la valvula mitral afectada por smdrome de QT, enfermedad de moyamoya, smdrome de los ganglios linfaticos mucocutaneos, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, miocarditis, pericarditis, enfermedades vasculares perifericas, flebitis, poliarteritis nodosa, atresia pulmonar, enfermedad de Raynaud, reestenosis, smdrome de Sneddon, estenosis, smdrome de la vena cava superior, smdrome X, taquicardia, arteritis de Takayasu, telangiectasia hemorragica hereditaria, telangiectasia, arteritis temporal, tetralogfa de Fallot, tromboangiftis obliterante, trombosis, tromboembolia, atresia de la valvula tricuspide, venas varicosas, enfermedades vasculares, vasculitis, vasoespasmos, fibrilacion ventricular, smdrome de Williams, enfermedad vascular periferica, venas varicosas y ulceras en las piernas, trombosis venosa profunda, smdrome de Wolff-Parkinson-White. Son preferentes la hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas congenitas del adulto, aneurismas, angina, angina de pecho, arritmias, prevencion de enfermedades cardiovasculares, cardiomiotpatfas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, hipertension pulmonar, crecimiento hipertrofico, reestenosis, estenosis, trombosis y arterioesclerosis.
Una materia objeto adicional de la presente invencion es el uso de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto adicional de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto preferente de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon de celulas no microcfticas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, incluyendo carcinomas de cuello uterino humano resistentes a multiples farmacos, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
Una materia objeto adicional de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
Una materia objeto preferente de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon de celulas no microcfticas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, incluyendo carcinomas de cuello uterino humano resistentes a multiples farmacos, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
Una materia objeto adicional de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente, usando una cantidad eficaz de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Una materia objeto preferente de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon de celulas no microcfticas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, incluyendo carcinomas de cuello uterino humano resistentes a multiples farmacos, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a combinaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion en combinacion con al menos uno o mas principios activos adicionales.
Como se usa en el presente documento la expresion "combinacion farmaceutica" se refiere a una combinacion de al menos un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion como principio activo junto con al menos otro principio activo con o sin ingredientes, vehmulos, diluyentes y/o disolventes adicionales.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula general (I) de acuerdo con la invencion en combinacion con un adyuvante farmaceuticamente adecuado, no toxico, inerte.
Como se usa en el presente documento la expresion "composicion farmaceutica" se refiere a una formulacion galenica de al menos un agente farmaceuticamente activo junto con al menos un ingrediente, vehmulo, diluyente y/o disolvente adicional.
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Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de las combinaciones farmaceuticas y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de formula (I) se pueden administrar como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales en los que la combinacion no causa efectos adversos inaceptables. Esta combinacion farmaceutica incluye la administracion de una formulacion de dosificacion farmaceutica individual que contiene un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, asf como la administracion del compuesto de formula (I) y cada agente terapeutico adicional en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica separada. Por ejemplo, un compuesto de formula (I) y un agente terapeutico se pueden administrar al paciente juntos en una composicion de dosificacion oral individual tal como un comprimido o capsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificacion separada.
Cuando se usan formulaciones de dosificacion separada, el compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, de forma simultanea) o en tiempos escalonados por separado (por ejemplo, de forma secuencial).
En particular, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en combinacion fija o separada con otros agentes antitumorales tales como agentes de alquilacion, antimetabolitos, agentes antitumorales derivados de plantas, agentes para terapia hormonal, inhibidores de la topoisomerasa, derivados de camptotecina, inhibidores de quinasa, farmacos dirigidos, anticuerpos, interferones y/o modificado desde la respuesta biologica, compuestos antiangiogenicos, y otros farmacos antitumorales. En este sentido, el siguiente es un listado no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion:
• Los agentes de alquilacion incluyen, pero no se limitan a, N-oxido de mostaza de nitrogeno, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, altretamina, apazicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, mafosfamida, bendamustina, y mitolactol; compuestos de alquilacion coordinados con platino que incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino, y satraplatino;
• Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, 6-mercaptopurina ribosido, mercaptopurina, 5- fluorouracilo solo o en combinacion con leucovorina, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinosido de citosina, hidroxiurea, melfalan, nelarabina, nolatrexed, ocfosfito, premetrexed disodico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, y vinorelbina;
• Los agentes de terapia hormonal incluyen, pero no se limitan a, exemestano, Lupron, anastrozol, doxercalciferol, fadrozol, formestano, inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, inhibidores de la 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa tales como acetato de abiraterona, inhibidores de la 5-alfa reductasa tales como finasterida y epristerida, antiestrogenos tales como citrato de tamoxifeno y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol, antiandrogenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex, y antiprogesteronas y combinaciones de los mismos;
• Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, las seleccionadas entre inhibidores mitoticos, por ejemplo epotilonas tales como sagopilona, ixabepilona y epotilona B, vinblastina, vinflunina, docetaxel, y paclitaxel;
• Los agentes que inhiben la topoisomerasa citotoxica incluyen, pero no se limitan a, aclarrubicina, doxorrubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan, topotecan, edotecarina, epimbicina, etoposido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirambicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, tafluposido, y combinaciones de los mismos;
• Los agentes inmunologicos incluyen interferones tales como interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a e interferon gamma-n1, y otros agentes de potenciacion inmunologica tales como L19-IL2 y otros derivados de IL2, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, aldesleuquina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileuquina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el melanoma (Corixa), molgramostim, sargramostim, tasonermin, tecleuquina, timalfasina, tositumomab, Vimlizin, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, y Provenge; vacuna Merial contra el melanoma
• Los modificadores de la respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biologicas tales como supervivencia, crecimiento o diferenciacion de celulas tisulares para dirigirlos para que tengan actividad antitumoral; tales agentes incluyen, por ejemplo, Krestin, lentinan, sizofiran, picibanilo, ProMune y ubenimex;
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Los compuestos antiangiogenicos incluyen, pero no se limitan a, acitretina, aflibercept, angiostatina, aplidina, asentar, axitinib, recentm, bevacizumab, alaninato de brivanib, cilengtida, combretastatina, DAST, endostatina, fenretinida, halofuginona, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, escualamina, sunitinib, telatinib talidomida, ukrama, y vitaxina;
Los anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, oregovomab, y alemtuzumab;
Inhibidores de VEGF tales como, por ejemplo, sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentm, axitinib, aflibercept, telatinib, alaninato de brivanib, vatalanib, pazopanib, y ranibizumab; Palladia
Inhibidores de EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, y Zactima;
Inhibidores de HER2 tales como, , lapatinib, tratuzumab, y pertuzumab;
Inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, temsirolimus, sirolimus/Rapamicina, y everolimus;
Inhibidores de c-Met;
Inhibidores de PI3K y AKT;
Inhibidores de CDK tales como roscovitina y flavopiridol;
Inhibidores de los puntos de control de ensamblaje del huso y agentes antimitoticos dirigidos tales como inhibidores de PLK, inhibidores de Aurora (por ejemplo Hesperadin), inhibidores de quinasa de punto de control, e inhibidores de KSP;
Inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, panobinostat, vorinostat, MS275, belinostat, y LBH589;
Inhibidores de HSP90 y HSP70;
Inhibidores de proteasoma tales como bortezomib y carfilzomib;
Inhibidores de serina/treonina quinasa incluyendo inhibidores de MEK (tal como por ejemplo RDEA 119) e inhibidores de Raf tales como sorafenib;
Inhibidores de la farnesil transferasa, tales como, por ejemplo, tipifarnib;
Inhibidores de la tirosina quinasa que incluyen, por ejemplo, dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, mesilato de imatinib, alaninato de brivanib, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, lapatinib, tratuzumab, pertuzumab, e inhibidores de c-Kit; Palladia, masitinib
Agonistas de receptor de vitamina D;
Inhibidores de la protema Bcl-2 tales como obatoclax, oblimersen sodico, y gosipol;
Grupo de 20 antagonistas de receptores de diferenciacion tales como, por ejemplo, rituximab;
Inhibidores de la ribonucleotido reductasa tales como, por ejemplo, gemcitabina;
Agonistas del receptor 1 de ligando inductor de la apoptosis y necrosis tumoral tales como, por ejemplo, mapatumumab;
Antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina tales como, por ejemplo, rEV598, xaliproden, clorhidrato de palonosetron, granisetron, Zindol, y AB-1001;
Inhibidores de integrinas incluyendo inhibidores de integrina alfa5-beta1 tales como, por ejemplo, E7820, JSM 6425, volociximab, y endostatina;
Antagonistas de receptor de androgenos que incluyen, por ejemplo, decanoato de nandrolona, fluoximasterona, Android, Prost-aid, andromustina, bicalutamida, flutamida, apo-ciproterona, apo-flutamida, acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, acetato de ciproterona, y nilutamida;
Inhibidores de aromataseas, tales como, por ejemplo, anastrozol, letrozol, testolactona, exemestano, aminoglutetimida, y formestano;
Inhibidores de metaloproteinasas de matriz;
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• Otros agentes anticancer que incluyen, por ejemplo, alitretinoma, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, fotemustina, acido ibandronico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, velcade, nitrato de galio, canfosfamida, darinaparsina, y tretinoma.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar en el tratamiento del cancer en conjunto con terapia de radiacion y/o intervencion quirurgica.
Por lo general, el uso de agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con un compuesto o composicion de la presente invencion serviran para:
(1) proporcionar mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparacion con la administracion de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administracion de cantidades menores de los agentes quimioterapeuticos administrados,
(3) proporciona un tratamiento quimioterapeutico que se tolere bien en el paciente con menos complicaciones farmacologicas perjudiciales de las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras ciertas terapias combinadas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro mas amplio de diferentes tipos de canceres en mairnferos, especialmente seres humanos,
(5) proporcionar una tasa de respuesta mas elevada entre los pacientes tratados,
(6) proporcionar un periodo de tiempo de supervivencia mas largo entre los pacientes tratados en comparacion con los tratamientos de quimioterapia convencionales,
(7) proporcionar un periodo de tiempo mas largo para la evolucion del tumor, y/o
(8) proporcionar eficacia y resultados de tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparacion con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes para el cancer producen efectos antagonistas.
Ademas, los compuestos de formula (I) se pueden usar, como tal o en composiciones, en investigacion y diagnostico, o como patrones de referencia analftica, y similares, que se conocen bien en la tecnica.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar por via sistemica y/o por via local. Para este fin, se pueden administrar de una manera adecuada, tal como, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival o otica, o como un implante o endoprotesis vascular.
Para estas vfas de administracion, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invencion en formas de aplicacion adecuadas.
Las formas adecuadas para administracion oral son formas de administracion que funcionan como se ha descrito en la tecnica anterior y suministran los compuestos de acuerdo con la invencion rapidamente y/o en forma modificada, que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como, por ejemplo, comprimidos (revestidos o sin revestir, por ejemplo comprimidos proporcionados con revestimientos entericos o revestimientos cuya disolucion esta retardada o que son insolubles y que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en la cavidad oral, o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina blandas o duras), comprimidos revestidos con azucar, granulos, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral se puede producir evitando una etapa de absorcion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusion de absorcion (por ejemplo, por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas de administracion adecuadas para administracion parenteral son, entre otras, preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Los ejemplos adecuados para las otras vfas de administracion son formas farmaceuticas para inhalacion (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones/pulverizaciones nasales; comprimidos para su administracion por via lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones oculares u oticas, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (tal como parches, por ejemplo), leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o endoprotesis vasculares.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden convertir en las formas de administracion indicadas. Esto se puede producir de una manera conocida per se mediante mezcla con adyuvantes farmaceuticamente adecuados, no toxicos, inertes. Estos adyuvantes incluyen, entre otros, vehfculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles lfquidos), agentes emulgentes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecil sulfato sodico, oleato de polioxisorbitan), agentes aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, tales como, por ejemplo, acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos, tales como, por ejemplo, oxidos de hierro) y agentes para enmascaramiento del sabor y/o olor.
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La presente invencion tambien proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, normalmente junto con uno o mas adyuvantes farmaceuticamente adecuados, no toxicos, inertes, y su uso para los fines mencionados anteriormente.
Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como agentes farmaceuticos, seres humanos o animales, se pueden administrar per se o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, de un 0,1 % a un 99,5% (mas preferentemente 0,5% to 90%) de principio activo en combinacion con uno o mas adyuvantes farmaceuticamente adecuados, no toxicos, inertes.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de la invencion de formula general (I) y/o la composicion farmaceutica de la presente invencion se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles de dosificacion y periodo de tiempo de administracion de los principios activos reales en las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente en particular sin que sea toxica para el paciente.
Materiales y Procedimientos
Los datos de los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso a menos que se indique de otro modo; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones de lfquido/lfquido en cada caso se basan en el volumen.
Los ejemplos se sometieron a ensayo en ensayos biologicos seleccionados una o mas veces. Cuando el ensayo se realiza mas de una vez, los datos se informaron como valores promedio o como valores medios, en los que
• el valor promedio, tambien denominado valor de la media aritmetica, representa la suma de los valores obtenidos dividido entre el numero de veces sometidos a ensayo, y
• el valor medio representa el numero medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el numero de valores en el conjunto de datos es impar, la media es el valor medio. Si el numero de valores del conjunto de datos es par, la media es la media aritmetica de los dos valores medios.
Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizan mas de una vez, los datos de los ensayos biologico representan valores promedio o valores medios calculados usando conjuntos de datos obtenidos del ensayo de uno o mas lotes sinteticos.
Las propiedades farmacologicas in vitro de los compuestos se pueden determinar de acuerdo con los siguientes ensayos y procedimientos.
1a. Ensayo de CDK9/CycT1 quinasa
La actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico usando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos:
Las CDK9 y CycTI humanas etiquetadas con His de longitud completa recombinantes, expresadas en celulas de insecto y purificadas mediante cromatograffa por afinidad hacia Ni-NTA, se adquirieron en Invitrogen (n.° de Cat. PV4131). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso peptido biotinilado de biotina-Ttds- YISPLKSPYKISEG (extremo C-terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo en la compama JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania). Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 pocillos de bajo volumen de color negro (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se afadieron 2 pl de una solucion de CDK9/CycT1 en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM a pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreftol 1,0 mM, orto- vanadiato sodico 0,1 mM, un 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de quinasa. A continuacion, la reaccion de quinasa comenzo mediante la adicion de 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP, 16,7 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y sustrato (1,67 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 25 min a 22 °C. La concentracion de CDK9/CycT1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote enzimatico y se eligio de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones habituales estaban en el intervalo de 1 pg/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo de IgG anti-raton etiquetado con LaNcE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, un 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en 100 mM de HEPES/NaOH a pH 7,0).
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La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. A continuacion, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medicion de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu con respecto a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medicion para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en la misma placa de microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM,
1.7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de dilucion se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones a 1:3,4 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software interno.
1b. Ensayo de ATP quinasa elevada de CDK9/CycT1
La actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invencion a una concentracion de ATP elevada despues de incubacion previa de la enzima y compuestos de ensayo se cuantifico usando el ensayo de TR- FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos.
Las CDK9 y CycT1 humanas etiquetadas con His de longitud completa recombinantes, expresadas en celulas de insecto y purificadas mediante cromatograffa por afinidad hacia Ni-NTA, se adquirieron en Invitrogen (n.° de Cat. PV4131). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso peptido biotinilado de biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C-terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo en la comparffa la comparffa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania). Para el ensayo, 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO se pipetearon en una placa de microtitulacion de 384 pocillos de bajo volumen de color negro (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 jl de una solucion de cDK9/CycT1 en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM a pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreffol 1,0 mM, orto-vanadiato sodico 0,1 mM, un 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de quinasa. A continuacion, la reaccion de quinasa comenzo mediante la adicion de 3 jl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP, 3,3 mM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 jl es 2 mM) y sustrato (1,67 jM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 jl es 1 jM) en tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 25 min a 22 °C. La concentracion de CDK9/CycT1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote enzimatico y se eligio de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones habituales estaban en el intervalo de 0,5 jg/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 jl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti- RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo de IgG anti-raton etiquetado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077]) en una solucion acuosa de EDTA (EDtA 100 mM, un 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en 100 mM de HEPEs/NaOH a pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. A continuacion, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medicion de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu con respecto a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medicion para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en la misma placa de microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM,
1.7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de dilucion se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones a 1:3,4 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software interno.
2a. Ensayo de CDK2/CycE quinasa
La actividad inhibitoria de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invencion se cuantifico usando el ensayo de TR-FRET para CDK2/CycE como se describe en los siguientes parrafos:
Las protemas de fusion recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en celulas de insecto (Sf9) y purificadas mediante cromatograffa por afinidad hacia Glutation-Sepharose, se adquirieron en ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso peptido biotinilado de biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C-terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo en la comparMa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).
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La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. A continuacion, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medicion de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu con respecto a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medicion para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en la misma placa de microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM,
1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de dilucion se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones a 1:3,4 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software interno.
2b. Ensayo de ATP quinasa elevada de CDK2/CycE
La actividad inhibitoria de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invencion a 2 mM de trifosfato de adenosina (ATP) se cuantifico usando el ensayo de TR-FRET para CDK2/CycE (TR-FRET = Transferencia de Energfa por Fluorescencia en Tiempo Resuelto) como se describe en los siguientes parrafos.
Las protemas de fusion recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en celulas de insecto (Sf9) y purificadas mediante cromatograffa por afinidad hacia Glutation-Sepharose, se adquirieron en ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso peptido biotinilado de biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C-terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo en la comparna JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).
Para el ensayo, 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO se pipetearon en una placa de microtitulacion de 384 pocillos de bajo volumen de color negro (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de CDK2/CycE en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM a pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotrettol 1,0 mM, orto-vanadiato sodico 0,1 mM, un 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de quinasa. A continuacion, la reaccion de quinasa comenzo mediante la adicion de 3 pl de una solucion de ATP (3,33 mM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 2 mM) y sustrato (1,25 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 0,75 pM) en tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 25 min a 22 °C. La concentracion de CDK2/CycE se ajusto dependiendo de la actividad del lote enzimatico y se eligio de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones habituales estaban en el intervalo de 15 ng/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo de IgG anti-raton etiquetado con lAnCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, como una alternativa se puede usar un anticuerpo de IgG anti-raton etiquetado con criptato de terbio de Cisbio Bioassays]) en una solucion acuosa de EDTA (EdTa 100 mM, un 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino en 100 mM de HEPES/NaOH a pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. A continuacion, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medicion de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu con respecto a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medicion para la cantidad de sustrato fosforilado.
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Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en la misma placa de microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM,
1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, las series de dilucion se prepararon por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones a 1:3,4 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software interno.
3. Ensayo de proliferacion
Las celulas tumorales cultivadas (HeLa, celulas de tumor de cuello uterino humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon de celulas no microdticas humano, ATCC HTB-177; A2780, celulas de carcinoma de ovario humano, ECACC n.° 93112519; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humana independiente de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma de cuello uterino humano resistente a multiples farmacos, EPO-GmbH Berlin; Caco-2, celulas de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, celulas de melanoma de raton, ATCC CRL-6475) se sembraron a una densidad de 5.000 celulas/pocillo (DU145, HeLa-MaTu-ADR),
3.000 celulas/pocillo (NCI-H460, HeLa), 2.500 celulas/pocillo (A2780), 1.500 celulas/pocillo (Caco-2), o
1.000 celulas/pocillo (B16F10) en una placa de multititulacion de 96 pocillos en 200 pl de su respectivo medio de crecimiento complementado con un 10% de suero bovino fetal. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (placa en el punto cero) se tineron con violeta de cristal (vease a continuacion), mientras que el medio de las otras placas se reemplazo por medio de cultivo recien preparado (200 pl), al que se anadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 pM, asf como en el intervalo de 0,001-10 pM; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido era de un 0,5 %). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de sustancias de ensayo. La proliferacion celular se determino por tincion de las celulas con violeta de cristal: las celulas se fijaron por adicion de 20 pl/punto de medicion de un 11 % de solucion de aldehfdo glutarico durante 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de tres ciclos de lavado de las celulas fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las celulas se tineron por adicion de 100 pl/punto de medicion de un 0,1 % de solucion de violeta de cristal (pH 3,0). Despues de tres ciclos de lavado de las celulas tenidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El colorante se disolvio por adicion de 100 pl/punto de medicion de un 10 % de solucion de acido acetico. La extincion se determino por fotometna a una longitud de onda de 595 nm. El cambio del mdice celular, en porcentaje, se calculo mediante normalizacion de los valores medidos con respecto a los valores de extincion de la placa en el punto cero (=0%) y la extincion de las celulas sin tratar (0 pm) (= 100%). Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a un 50 % del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros.
Las celulas de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) se sembraron a una densidad de 5.000 celulas/pocillo en una placa de multi titulacion de 96 pocillos en 100 pl de medio de crecimiento suplementado con un 10 % de suero bovino fetal. Despues de 24 horas, la viabilidad celular en una placa (placa en el punto cero) se determino con el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), mientras que 50 pl del compuesto de ensayo que contema el medio se anadio a los pocillos de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo de 0,001-10 pM y controles de DMSO; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido era de un 0,5 %). La viabilidad celular se evaluo despues de un periodo de exposicion de 72 horas con el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a un 50 % del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros en datos de medicion que se normalizaron con respecto a celulas tratadas con vehfculo (DMSO) (=100%) y las lecturas de la medicion se tomaron inmediatamente antes de la exposicion al compuesto (= 0 %).
4. Ensayo de permeacion de Caco-2
Las celulas Caco-2 (adquiridas en DSMZ Braunschweig, Alemania) se sembraron alguna densidad de 4,5 x104 celulas por pocillo en placas de inserto de 24 pocillos, tamano de poro de 0,4 pm, y se cultivaron durante 15 dfas en medio DMEM suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y un 1 % de aminoacidos no esenciales (100 x). Las celulas se mantuvieron a 37 °C en una atmosfera de un 5 % de CO2 humidificada. El medio se cambiaba cada 2-3 dfas. Antes de desarrollar el ensayo de permeacion, el medio de cultivo se reemplazo con un tampon de transporte de Hepes- carbonato sin FCS (pH 7,2). Para la evaluacion de la integridad de la monocapa se midio la resistencia electrica transepitelial (TEER). Los compuestos de ensayo se disolvieron previamente en DMSO y se anadieron al compartimento apical o basolateral en una concentracion final de 2 pM en tampon de transporte. Antes y despues de un periodo de incubacion de 2 h a 37 °C, las muestras se tomaron de ambos compartimentos. El analisis del contenido del compuesto se realizo despues de precipitacion con metanol mediante analisis de LC/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculo en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculo usando la siguiente ecuacion:
Papp = (Vr/Po)(l/S)(P2/t)
en la que Vr es el volumen de medio en la camara receptora, Po es el area maxima medida o altura del farmaco de ensayo en la camara donante a t = 0, S el area de la superficie de la monocapa, P2 es el area maxima medida del farmaco de ensayo en la camara aceptora despues de 2 h de incubacion, y t es el tiempo de incubacion. La
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proporcion del eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculo dividiendo la Papp B-A entre la Papp A-B. Ademas se calculo la recuperacion del compuesto. Los siguientes compuestos de referencia se usaron para la clasificacion de la clase de permeabilidad: Antipirina, Pirazosina, Verapamilo, Fluvastatina, Cimetidina, Ranitidina, Atenolol, Sulfasalazina.
5. Ensayo de anhidrasa carbonica
El principio del ensayo se basa en la hidrolisis de acetato de 4-nitrofenilo con anhidrasas carbonicas (Pocker y Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668), con la posterior determinacion foto metrica del producto colorante 4-nitrofenolato a 400 nm por medio de un fotometro espectral de 96 canales.
Se pipetearon 2 pl de los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO (concentracion final de 100 veces), en un intervalo de concentraciones de 0,03-10 pmol/l (final), como cuadruplicados en los portillos de una placa de microtitulacion de 96 pocillos. Los pocillos que conteman el disolvente sin compuestos de ensayo se usaron como valores de reference (1. Pocillos sin anhidrasa carbonica para correccion de la hidrolisis no enzimatica del sustrato, y 2. Pocillos con anhidrasa carbonica para determinar la actividad de la enzima no inhibida).
Se pipetearon 188 pl de tampon de ensayo (10mmol/l de Tris/HCl, pH 7,4, 80 mmol/l de NaCl), con o sin 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica-1 [= anhidrasa carbonica-1 humana (Sigma, n.° C4396)] para determinar la inhibicion de la anhidrasa carbonica-1 o 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica-2 [= anhidrasa carbonica-2 humana (Sigma, n.° C6165)] para la medicion de la inhibicion de la anhidrasa carbonica-2, en los bolsillos de la placa de microtitulacion. La reaccion enzimatica comenzo mediante la adicion de 10 microlitros de la solucion de sustrato (1 mmol/l de acetato de 4-nitrofenilo (Fluka n.°4602), disueltos en acetonitrilo anhidro (concentracion del sustrato final: 50 pmol/l). La placa se incubo a temperatura ambiente durante 15 minutos. La absorcion se midio por fotometna a una longitud de onda de 400 nm. La inhibicion enzimatica se calculo despues de la normalizacion de los valores medidos con respecto a la absorcion de las reacciones en los pocillos sin enzima (=100 % de inhibicion) y con respecto a la absorcion de las reacciones en los pocillos con enzima no inhibida (=0 % de inhibicion). Los valores de CI50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros usando el software de la propia comparMa.
Ejemplos preparativos
Smtesis de compuestos
Ademas de las rutas que se describen posteriormente, tambien se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento general habitual del experto en la materia de la smtesis organica. Por lo tanto, el orden de las transformaciones mostrado a modo de ejemplo en los siguientes Esquemas no pretende ser limitante, y se pueden combinar etapas de smtesis adecuadas de diversos esquemas para formar secuencias de smtesis adicionales. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4, se puede conseguir antes y/o despues de las transformaciones mostradas a modo de ejemplo. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales, sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite la interconversion adicional de sustituyentes. Los expertos en la materia conocen bien los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Se describen ejemplos espedficos en los parrafos posteriores. Ademas, es posible que dos o mas etapas sucesivas se puedan realizar sin que se realice el procesamiento entre dichas etapas, por ejemplo una reaccion en "una etapa", como conoce bien el experto en la materia.
La smtesis de los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de acuerdo con la presente invencion se realiza preferentemente de acuerdo con la secuencia sintetica general, mostrada en el esquema 1.
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En la primera etapa, se hace reaccionar 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (n.° CAS: 884494-49-9; 1) con un derivado de acido boronico R2-B(OR)2 de formula (2), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (3). El derivado de acido boronico (2) puede ser un acido boronico (R = -H) o un ester del acido boronico, por ejemplo su ester de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un ester derivado de pinacol en cuyo caso el compuesto intermedio de acido boronico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
La reaccion de acoplamiento esta catalizada por catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd(0) tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) [Pd2(dba)3], o por catalizadores de Pd(II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) [Pd(PPh3)2Cl2], acetato de paladio(II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
La reaccion se realiza preferentemente en una mezcla de un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF, o isopropanol con agua y en presencia de una base tal como carbonato potasico, bicarbonato sodico o fosfato potasico.
(Revision: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas en el mismo).
La reaccion se realiza a temperaturas que vanan de la temperatura ambiente (= 20 °C) al punto de ebullicion del disolvente respectivo. Mas adelante, la reaccion se puede realizar a temperaturas por encima del punto de ebullicion usando tubos de presion y un horno de microondas. La reaccion se completa preferentemente despues de 1 a 36 horas de tiempo de reaccion.
En la segunda etapa, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina de formula (4), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede realizar mediante reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas por paladio (para una revision de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
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Es preferente el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano). Se usa un carbonato alcalino, preferentemente carbonato de cesio, como base, y se usa un eter dclico, preferentemente dioxano, como disolvente. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 3-48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Las piridin-2- aminas de formula (4) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo a partir de la correspondiente 4- hidroximetilpiridin-2-amina a traves de la conversion del grupo hidroxi contenido en la misma en un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo, seguido de desplazamiento nucleofflico con un tiol de formula general (9). Si fuera necesario, se puede proteger el grupo amino presente en dicha 4-hidroximetilpiridin-2-amina con un grupo protector adecuado. El experto en la materia conoce bien los grupos protectores para los grupos amino presentes en los analogos y los procedimientos para su introduccion y retirada, vease, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley (1999). Si fuera necesario, se puede introducir el grupo amino presente en dichas 4-hidroximetilpiridin-2-aminas, por ejemplo por desplazamiento nucleofflico de un grupo saliente adecuado, preferentemente fluoro o cloro, con amomaco.
En la tercera etapa, un compuesto de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se oxida a la correspondiente sulfona de formula (I) con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de formula alquil C-i-C2-C(=O)-alquilo C1-C2 como disolvente. Es preferente el uso descrito en el presente documento de permanganato potasico en acetona. Las reacciones se realizan preferentemente a 40-70 °C. Alternativamente, dichas reacciones de oxidacion se pueden realizar haciendo reaccionar derivados de tioeter de formula (5) con acido mefa-cloroperbenzoico usando un hidrocarburo halogenado, preferentemente cloroformo o DCM, como disolvente. Las reacciones se realizan preferentemente a 0 - 40 °C.
Un enfoque de smtesis alternativo para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de acuerdo con la presente invencion se describe en el esquema 2.
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En la primera etapa, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina adecuada de formula (6), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (7). Esta reaccion de acoplamiento se puede realizar mediante reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas por paladio (para una revision de reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Es preferente el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), (9,9-dimetil-
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9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenMfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 3-48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Las piridin- 2-aminas de formula (6) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por reduccion de los correspondientes acidos carbox^licos o esteres de los mismos.
En la segunda etapa, un compuesto de formula (7), en la que R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se convierte en un compuesto de formula (8), en la que R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo. Es preferente el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formacion de las respectivas clorometil piridinas (LG = Cl). Una posibilidad para la formacion de las respectivas bromometil piridinas (LG = Br) es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM (vease por ejemplo: Polla y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).
En la tercera etapa, un compuesto de formula (8) se convierte en un tioeter de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), por reaccion con tioles adecuados de formula (9), en la que R1 es como se define para el compuesto de formula (I), en condiciones basicas (vease, por ejemplo: Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). El experto en la materia conoce los tioles de formula (9) y estan disponibles en el mercado en considerable diversidad.
En la etapa final, el tioeter de formula (5) se oxida a la correspondiente sulfona de formula (I) como se describe en el esquema 1.
Otro enfoque de smtesis alternativo para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el esquema 3.
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En la primera etapa, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se convierte en una 5-fluoro-piridin-2-amina de formula (10). Esta reaccion se puede realizar mediante reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revision de reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Es preferente el uso descrito en el presente documento de bis(trimetilsilil)amida de litio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo en THF. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 3-24 horas a 60 °C en un bano de aceite.
En la segunda etapa, un compuesto de formula (10) se hace reaccionar con un derivado de piridina adecuado de formula (11), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro, para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede realizar mediante reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revision de reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Es preferente el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), (9,9-dimetil- 9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 3-48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Tambien es preferente el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil terc-butil eter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato potasico en tolueno y NMP. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 2-24 horas a
100-130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
En la etapa final, el tioeter de formula (5) se convierte en la correspondiente sulfona de formula (I) por oxidacion como se describe en el esquema 1.
Los derivados de piridina de formula (11) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por el 5 experto en la materia, por ejemplo por conversion de un grupo halometilo en el tioeter presente en el compuesto de formula (11) usando un tiol de formula (9), en la que R1 es como se define para el compuesto de formula general (I), de una forma similar a como se ha descrito anteriormente para las piridina aminas de formula (4) y para la conversion de los compuestos intermedios de formula (8) en los tioeteres de formula (5) en el esquema 2. El experto en la materia conoce dichos precursores de halometil piridina, y estan disponibles en el mercado en ciertos casos.
10 Otro enfoque de smtesis alternativo para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el esquema 4.
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Un compuesto de formula (10) se hace reaccionar con un derivado de piridina adecuado de formula (12), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), y en la que LG representa un grupo 15 saliente, preferentemente cloro, para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede realizar mediante reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revision de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Es preferente el uso de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 20 carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 3-48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Tambien es preferente el uso descrito en el presente documento de aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil]paladio(II) y metil terc-butil eter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato potasico en tolueno y NMP. Las reacciones se realizan preferentemente en atmosfera de argon durante 2-24 horas a 100-130 °C 25 en un horno de microondas o en un bano de aceite.
Los derivados de piridina de formula (12) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia, tales como reacciones de oxidacion de derivados de piridina tioeter de formula (11). Se hace referencia espedfica al uso de difluorometanosulfinato de cinc (DFMS; Baran y col., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494), que permite la oxidacion simultanea del tioeter a un sulfoxido (que se puede oxidar adicionalmente en una etapa 30 posterior) y la fluoracion de un grupo alquilo presente como R3 o R4, por ejemplo que resulta de una interconversion de R3 = metilo en R3 = difluorometilo como se describe para la smtesis del ejemplo 5 en la seccion experimental.
Preparacion de compuestos
Las abreviaturas que se usan en la descripcion de la quimica y en los Ejemplos que siguen a continuacion son:
35 a (ancho); CDCh (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); d (doblete); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso- propiletilamina); DME (1,2-dimetoxietano), DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfoxido); eq (equivalente); ES (electronebulizacion); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); HPLC (cromatograffa lfquida de alto rendimiento); iPrOH (iso-propanol); mCPBA (acido meta-cloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); EM (espectrometna de masas); NBS (N-bromosuccinimida), RMN (resonancia magnetica nuclear); q (quintuplete); 40 Pd(dppf)Cl2 (complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano); iPrOH (iso-propanol); c (cuadruplete); TA (temperatura ambiente); s (singlete); sat. ac. (saturado acuoso); SiO2 (gel de silice); TFA (acido trifluoroacetico); TFAA (anhndrido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano); tr (triplete).
Los nombres IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa 'ACD/Name batch version 12.01' de ACD LABS.
Ejemplo 1
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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Preparacion del Compuesto intermedio 1.1 5 2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina
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Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1000 mg; 3,88 mmol; APAC Pharmaceutical, LLC), acido (4-fluoro-2- metoxifenil)boronico (660 mg; 3,88 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (449 mg; 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10,0 ml) y solucion 2 M de carbonato potasico (5,8 ml) se desgasifico 10 usando argon. El lote se agito en atmosfera de argon durante 4 horas a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano a hexano / acetato de etilo al 50 %) para dar el producto deseado (947 mg; 3,70 mmol).
1H RMN (400MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
15 Preparacion del Compuesto intermedio 1.2
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (166 mg; 0,65 mmol), 4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2- amina (200 mg; 1,30 mmol; UkrOrgSynthesis Ltd.), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (17 mg;
20 0,03 mmol) y carbonato de cesio (317 mg; 0,97 mmol) en dioxano (2,5 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg; 0,01 mmol) en atmosfera de argon y el lote se agito durante 7 horas a 100 °C. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se diluyo con una solucion acuosa de cloruro sodico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto deseado (64 mg; 0,17 mmol).
Sistema:
Sistema Waters Autopurification: Bomba 2545, Procesador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % de HCOOH
B = MeCN
Gradiente:
0-1 min 1 % de B, 1-8 min 1-99 % de B, 8-10 min 99 % de B
Flujo:
50 ml/min
Temperatur a:
TA
Solucion:
Max. 250 mg / max. 2,5 ml de DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
Intervalo de barrido DAD 210-400 nm
EM ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
1H RMN (400MHz, CDCI3, 300K) 6 = 8,15 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (a, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del producto final
5 Se anadio permanganato potasico (62 mg; 0,40 mmol) a una solucion en agitacion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (59 mg; 0,16 mmol) en acetona (2,0 ml) a TA. La mezcla se agito a 40 °C durante una hora antes de que se anadiera una cantidad adicional de permanganato potasico (20 mg; 0,13 mmol). La mezcla se agito durante un penodo adicional de 45 minutos a 40 °C. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa (DCM / EtOH 93:7) para dar 10 el producto deseado (19 mg; 0,05 mmol).
1H RMN (400MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 9,86 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para la preparacion del Compuesto intermedio 1.2 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
15
imagen35
Preparacion del Compuesto intermedio 1.3
(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol
imagen36
Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (411 mg; 1,61 mmol), (2-aminopiridin-4-il)metanol 20 (200 mg; 1,61 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (418 mg;
0,72 mmol) y carbonato de cesio (784 mg; 2,41 mmol) en dioxano (8,0 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (147 mg; 0,16 mmol) en atmosfera de argon y el lote se agito durante 29 horas a 100 °C. Despues de un periodo de refrigeracion, se anadieron cantidades adicionales de (2-aminopiridin-4- il)metanol (100 mg; 0,81 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (118 mg; 0,20 mmol) y 25 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (74 mg; 0,08 mmol) y la mezcla se agito durante 19 horas a 100 °C. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (DCM / EtOH 9:1) para dar el producto deseado (389 mg; 1,13 mmol).
"H RMN (400MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 9,66 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (m, 30 1H), 7,06 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,31 (tr, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,76 (s, 3H).
Preparacion del producto final (preparacion alternativa del Compuesto intermedio 1.2)
Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,19 ml; 2,55 mmol) a una solucion en agitacion de (2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro- 2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol (350 mg; 1,01 mmol) en DCM (4,0 ml) y NMP (0,4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 7 horas a TA. El lote se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato sodico y solucion acuosa 35 de cloruro sodico y se extrajo con DCM (3 x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar N-[4-(clorometil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina en bruto, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
El residuo se recogio en EtOH (12,0 ml) y la solucion resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio metanotiolato sodico (158 mg; 2,26 mmol) en porciones a la solucion en agitacion a 0 °C. La mezcla se agito durante 4 horas a TA antes 40 de diluirse con DCM y se lavo con solucion acuosa de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (301 mg; 0,81 mmol).
"H RMN (400MHz, CDKla, 300K) 6 = 8,15 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (a, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 2
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen37
Preparacion del Compuesto intermedio 2.1 5 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen38
Una solucion de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M; 20,5 ml; 20,53 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se anadio a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (2,50 g; 9,78 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,18 g; 0,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y 2-(diciclohexilfosfino)- 10 2',4',6-triisopropilbifenilo (0,19 g; 0,39 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en THF anhidro (16,3 ml) en una
atmosfera de argon a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrio a - 40 °C y se anadio agua (10 ml). La mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente con agitacion, se anadio cloruro sodico solido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice 15 (hexano a hexano / acetato de etilo al 60 %) para dar el producto deseado (2,04 g; 8,64 mmol).
"H RMN (400MHz, CDCla, 300 K) 6 = 7,95 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 4,33 (a, 2H), 3,61 (s, 3H).
Preparacion del Compuesto intermedio 2.2 2-Cloro-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
20
Una solucion acuosa de metanotiolato sodico (21 %, 13,15 ml, 39,38 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de clorhidrato de 4-(bromometil)-2-cloro-6-metilpiridina (4,60 g; 17,90 mmol; Aldlab Chemicals, LLC) en acetona (100 ml) mientras se refrigeraba con un bano de agua a TA. La mezcla se agito a TA durante una noche. Se anadio EtOAc y las fases se separaron. La fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se 25 seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a hexano / EtOAc 8:2) para dar el producto deseado (2,60 g, 13,85 mmol).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): 6 [ppm] = 7,24 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Preparacion del Compuesto intermedio 2.3
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
30
Un lote que contema 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (692,2 mg; 2,93 mmol), 2-cloro-6-metil-4- [(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg; 2,66 mmol) y carbonato de cesio (1302 mg; 4,00 mmol) en dioxano (15 ml) se desgasifico con argon. Se anadieron (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (67,8 mg; 0,117 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (36,6 mg; 0,04 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito en un tubo 35 de presion cerrado durante 10 horas a 100 °C.
Se combinaron 5 de estos lotes y se diluyeron con EtOAc. La fase organica se lavo dos veces con solucion acuosa
imagen39
imagen40
saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a hexano / EtOAc 1:1) para proporcionar el producto deseado (3,75 g; 9,68 mmol).
^H-RMN (300 MHz, CDCla, 300 K): 6 [ppm] = 8,16 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,85-6,73 (m, 5 2H), 6,72 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Preparacion del producto final
A 0 °C, se anadio acido meta-cloroperbenzoico (200,4 mg; 1,16 mmol) a una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (150 mg; 0,387 mmol) en cloroformo (5,0 ml). La mezcla se agito a TA durante el fin de semana.
10 El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC preparativa.
Sistema:
Waters autopurificationsystem: bomba 254, procesador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2 % de NH3 (32 %)
B = acetonitrilo
Gradiente:
0-0,5 min 25 ml/min a 70 ml/min 30 % de B; 0,5-5,5 min 30-60 % de B
Flujo:
70 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
170 mg/ 4,2 ml de DMSO
Inyeccion:
4 x 1,05 ml
Deteccion:
Intervalo de barrido DAD 210-400 nm
EM ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Fracciones
Tiempo de retencion en min Pureza en % Rendimiento en mg
Ejemplo 4
5,06-5,31 98 25
1H-RMN (300 MHz, DMSOd 300 K): 6 [ppm] = 9,82 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 3
15 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen41
Preparacion del Compuesto intermedio 3.1 (2,6-Difluoropiridin-4-il)metanol
imagen42
20 A una solucion en agitacion de acido 2,6-difluoropiridin-4-carboxflico (5,32 g; 32,8 mmol; Matrix Scientific, n.° CAS 88912-23-6) en THF (85 ml) se anadio una solucion 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en THF (13,2 ml; 131,2 mmol) a 0 °C. Se dejo que la mezcla reaccionara a TA durante una noche. A continuacion, se anadio cuidadosamente MeOH (15,9 ml) a la mezcla en agitacion mientras se refrigeraba con un bano de hielo. El lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidroxido sodico (1 N) y solucion acuosa saturada de 25 cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro para producir el compuesto del tftulo (4,85 g), que se uso sin purificacion adicional.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,06 (s, 2H), 5,68 (tr, 1H), 4,62 (d, 2H). Preparacion del Compuesto intermedio 3.2 (2-Amino-6-fluoropiridin-4-il)metanol
imagen43
Una mezcla de (2,6-difluoropiridin-4-il)metanol (330 mg; 2,27 mmol, compuesto intermedio 3.1) y solucion acuosa al 33 % p/p de amomaco (19,8 ml) se puso en un tubo de microondas. La mezcla se dejo reaccionar a 110 °C durante 6 horas en el tubo sellado con irradiacion de microondas. A continuacion, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se secaron sobre sulfato sodico Despues de la evaporacion, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para producir el compuesto del tttulo (209 mg, 1,41 mmol).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,28 (dd, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,28 (tr, 1H), 4,37 (d, 2H).
Preparacion del Compuesto intermedio 3.3
4-(Clorometil)-6-fluoropiridin-2-amina
imagen44
A una solucion en agitacion de (2-amino-6-fluoropiridin-4-il)metanol (194 mg; 1,36 mmol, compuesto intermedio 3.2) en DCM (6,6 ml) y NMP (0,44 ml) a 0 °C se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,25 ml; 3,41 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. El lote se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato sodico y solucion acuosa de cloruro sodico y se extrajo con DCM (3 x). Las fases organicas combinadas se filtraron, se secaron sobre sulfato sodico, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para producir el producto deseado (161 mg; 0,94 mmol).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,45 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,61 (s, 2H).
Preparacion del Compuesto intermedio 3.4
6-Fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina
F
imagen45
Se anadio metanotiolato sodico (99 mg; 1,34 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(clorometil)-6-fluoropiridin-2- amina (110 mg; 0,67 mmol, compuesto intermedio 3.3) en etanol (5,5 ml) a 0 °C. El bano de refrigeracion se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato sodico), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (117 mg).
"h-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,29 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,97 (s, 3H).
Preparacion del Compuesto intermedio 3.5
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen46
Una mezcla de 6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (95 mg; 0,54 mmol; Compuesto intermedio 1.5), 2-cloro- 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (216 mg; 0,8 mmol; Compuesto intermedio 1,1), aducto de cloro(2-
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diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) y metil terc-butil eter (44 mg; 0,054 mmol; ABCR GmbH & Co. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (26 mg; 0,054 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potasico (570 mg; 2,68 mmol) en tolueno (12,1 ml) y NMP (0,9 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 3 horas. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano / acetato de etilo) para producir el compuesto del tftulo (174 mg; 0,44 mmol).
'h-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 10,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
Preparacion del producto final
El Ejemplo 3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del ejemplo 1 usando permanganato potasico y 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)-metil]-piridin-2-il}piridin-2- amina (Compuesto intermedio 3.5).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 10,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 4
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen47
Preparacion del Compuesto intermedio 4.1 2-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina
imagen48
Se anadio metanotiolato sodico (254 mg; 3,6 mmol) a una solucion en agitacion de 2-cloro-4-(clorometil)-6- (trifluorometil)piridina (490 mg; 1,18 mmol; Anichem LLC; n.° CAS 1196154-47-8) en etanol (15 ml) a 0 °C. El bano de refrigeracion se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato sodico), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. La purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos / acetato de etilo) produjo el compuesto del tftulo (446 mg; 1,68 mmol).
^H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 1,97 (s, 3H).
Preparacion del Compuesto intermedio 4.2
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen49
Una mezcla de 2-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina (440 mg; 1,65 mmol; Compuesto intermedio 4.1), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (692 mg; 2,9 mmol; Compuesto intermedio 2.1), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) y metil terc-butil eter (137 mg; 0,17 mmol; ABCR GmbH & Co. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (79 mg; 0,17 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato potasico (1,76 g; 8,3 mmol) en tolueno (44 ml) y NMP (4,4 ml) se agito en
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una atmosfera de argon a 130 °C durante 3 horas. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano / acetato de etilo) para producir el compuesto del tttulo (532 mg; 1,19 mmol).
^H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 10,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Preparacion del producto final
El Ejemplo 4 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del ejemplo 1 usando permanganato potasico y 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il} piridin-2-amina (Compuesto intermedio 4.2).
'h-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 10,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
Ejemplo 5
N-{6-(Difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen50
Preparacion del Compuesto intermedio 5.1
(rac)-2-Cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfinil)metil]piridina
imagen51
A una solucion de 2-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg, 2,88 mmol; UkrOrgSynthesis Ltd.) y difluorometanosulfinato de cinc (DFMS; Baran y col., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494) (1702 mg; 5,76 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en DCM (10,0 ml) y agua (4,0 ml) a TA se anadio acido trifluoroacetico (0,22 ml; 2,88 mmol), seguido de la adicion lenta de hidroperoxido de ferc-butilo (solucion al 70% en agua; 1,23 ml; 8,64 mmol) con agitacion vigorosa. Despues de 24 horas se realizo una segunda adicion de DFMS (1702 mg; 5,76 mmol) e hidroperoxido de ferc-butilo (solucion al 70 % en agua; 1,23 ml; 8,64 mmol) y el lote se agito durante 22 horas a TA. La reaccion se repartio entre DCM y una solucion acuosa de bicarbonato sodico. La fase organica se separo, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (130 mg; 0,54 mmol).
1H-RMN (300 MHz, CDCla, 300 K): 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,82 (tr, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 2,60 (s, 3H).
Preparacion del Compuesto intermedio 5.2
2-Cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridina
imagen52
El Compuesto intermedio 5.2 se preparo por oxidacion de (rac)-2-cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfinil)metil]piridina con acido mefa-cloroperbenzoico en DCM en condiciones convencionales (vease, por ejemplo: Nakamura y col., J. Org. Chem. 1987, 52, 1414). 1H-RMN (300 MHz, CDCla, 300 K): 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,63 (tr, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,96 (s, 3H).
Preparacion del producto final
Una mezcla de 2-cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridina (12 mg; 0,047 mmol), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-amina (17 mg; 0,070 mmol; veanse el Compuesto intermedio 2.1), aducto de cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) y metil terc-butil eter (4 mg; 5 0,005 mmol; ABCR GmbH & Co. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2 mg; 0,005 mmol; Aldrich
Chemical Company Inc.) y fosfato potasico (49 mg; 0,235 mmol) en tolueno (1,00 ml) y NMP (0,15 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 90 minutos. Despues de un periodo de refrigeracion, el lote se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con solucion acuosa de cloruro sodico. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto deseado (3 mg; 10 0,010 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Procesador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2 % Vol. de NH3 (32 %)
B = MeOH
Gradiente:
0-0,5 min 25 ml/min a 70 ml/min 52 % de B; 0,5-5,5 min 52-72 % de B
Flujo:
70 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
27 mg/ 4 ml de DMSO/ MeOH (3:1)
Inyeccion:
4 x 1 ml
Deteccion:
Intervalo de barrido DAD 210-400 nm
EM ESI+, ESI-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
ELSD
Fracciones
Tiempo de retencion en min Pureza en % Rendimiento en mg
Ejemplo 5
4,18-4,84 95 3,1
1H-RMN (300 MHz, CDCla, 300 K): 8,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,51 (tr, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
La siguiente Tabla 1 proporciona una vision de conjunto de los compuestos descritos en la seccion de ejemplos:
15 Tabla 1
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
1
O O N'^i^F O'" 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
2
0 0 r^N n'"^y"f o'" *0 II II 1 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4- [(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
Ejemplo n.°
Estructura Nombre del compuesto
3
F O O O'' \W/ II II 1 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4- [(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
4
F FvJ^F 0 0 i^Sv’N 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
5
0 0 r^N 0^ N-{6-(Difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
Resultados
Tabla 2: Inhibicion para CDK9 y CDK2 de los compuestos de acuerdo con la presente invencion
5 Los valores de CI50 (concentracion inhibidora al 50% de efecto maximo) se indican en nM, "n.t." significa que los compuestos no se sometieron a ensayo en este ensayo.
©: Numero de ejemplo
©: Ensayo de quinasa CDK9: CDK9/CycT1 que se describe en el Procedimiento 1a. de Materiales y Procedimientos
10 ®: Ensayo de quinasa CDK2: CDK2/CycE que se describe en el Procedimiento 2a. de Materiales y
Procedimientos
©: Ensayo de quinasa CDK9: CDK9/CycT1 con ATP alto que se describe en el Procedimiento 1b. de Materiales y Procedimientos
©: Ensayo de quinasa CDK2: CDK2/CycE con ATP alto que se describe en el Procedimiento 2b. de Materiales y 15 Procedimientos
Tabla 2
©
Estructura ©
©
©
1
O O O 2 170 2 2180
2
O O O 3 70 2 625
©
Estructura ©
©
©
3
F 0 0 o'' 3 65 2 787
4
F fJ^f O O o'' 4 52 3 169
5
F_F O O o'' 2 7 1 103
Tabla 3: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10 y A2780 mediante los compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Procedimiento 5 3. de Materiales y Procedimientos. Todos los valores de CI50 (concentracion inhibidora al 50 % de efecto maximo) se
indican en nM, "n.t." significa que los compuestos no se sometieron a ensayo en este ensayo.
10
15
©: Numero de ejemplo ©: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa ©: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa-MaTu-ADR ©: Inhibicion de proliferacion de celulas NCI-H460 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas DU 145 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas Caco-2 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas B16F10 ®: Inhibicion de proliferacion de celulas A2780
Tabla 3
©
Estructura © © © © © © ®
1
0 0 r=^N n^YF o'' 84 37 62 56 70 100 28
2
O O o' 37 59 94 84 37 100 n.t.
3
F 0 0 0^ 100
©
Estructura 2 3 © © © ©
4
F i\K.r o o o'' 16
5
F_F o o o'' <30
Tabla 4: Permeacion de Caco-2 de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Procedimiento 4. de Materiales y Procedimientos.
5
©: Numero de ejemplo
©: Concentracion del compuesto de ensayo indicada en pM. ©: Papp A-B (Mari) indicado en [nm/s]
©: Papp B-A (Mari) indicado en [nm/s]
©: Relacion de eflujo
©
Estructura
©
©
©
©
1
o o o'' 2 207 101 0,49
10

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I)
    imagen1
    en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil- alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,
    en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas; -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen2
    R3, R4 representan, independientemente entre s^ un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R5 representa un grupo seleccionado entre
    a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma
    identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
    sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-,
    alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma
    identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
    fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
    c) un grupo heterociclil-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma
    identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
    fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
    d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma
    identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
    fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  2. 2. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
    en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen3
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
    R5 representa un grupo seleccionado entre
    a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma
    identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
    cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en la que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, cuyo grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, cuyo grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, cuyo grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, cuyo grupo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    5
    10
    15
    20
    25
    R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  3. 3. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6, en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, -OP(O)(OH)2;
    R2 representa
    imagen4
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, alquilo C1-C2 o fluoro-alquil C1-C2-;
    R4 representa un atomo de hidrogeno,
    R5 representa un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma identica o diferente, seleccionados entre halogeno o halo-alquil C1-C3-;
    R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  4. 4. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi o -OP(O)(OH)2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen5
    R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
    R6, R7 representan, independientemente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  5. 5. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, alquilo C1-C2 o fluoro-alquil C1-C2-, o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  6. 6. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo alquilo C1-C3;
    R2 representa un grupo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen6
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un metilo, un difluorometilo o un grupo trifluorometilo R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un grupo alquilo C1-C3;
    R6 representa fluor;
    R7 representa hidrogeno;
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es
    • 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-
    • 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
    • 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
    • 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfonil)metil] -6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
    • N-{6-(Difluorometil)-4-[(metilsulfonil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
    o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  8. 8. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas viralmente y/o de enfermedades cardiovasculares.
  9. 9. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmon, carcinomas de prostata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
  10. 10. Una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinacion con al menos uno o mas ingredientes activos adicionales.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinacion con un adyuvante inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
  12. 12. La combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas viralmente y/o de enfermedades cardiovasculares.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas viralmente y/o de enfermedades cardiovasculares.
  14. 14. Un compuesto de formula general (5)
    imagen7
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  15. 15. Un procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que un compuesto de formula (5)
    imagen8
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), se oxida con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de formula alquil Ci-C2-C(=O)-alquilo C1-C2 como disolvente, proporcionando de ese modo un compuesto de formula 5 general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    y procedimiento en el que el compuesto de formula (I) resultante se hace reaccionar opcionalmente, si fuera apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los compuestos de formula (I).
  16. 16. Un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se 10 definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), procedimiento en el que un compuesto de formula (3)
    imagen9
    15
    en la que R2 es como se define de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina de formula (4)
    imagen10
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-diil)bis(difenilfosfano), un carbonato alcalino como base, y un eter dciico como disolvente, para dar un compuesto de formula (5)
    imagen11
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio.
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