ES2622566T3

ES2622566T3 - Derivados de n-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfoximina

Info

Publication number: ES2622566T3
Application number: ES13794844.4T
Authority: ES
Inventors: Ulrich LÜCKING; Niels Böhnke; Arne Scholz; Philip Lienau; Gerhard Siemeister; Ulf Bömer; Dirk Kosemund; Rolf Bohlmann; Ludwig Zorn
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2017-07-06
Anticipated expiration: 2033-11-13
Also published as: MX2015006171A; AR093503A1; IL238370A0; US20150291559A1; MA38091A2; AP2015008436A0; CL2015001319A1; UY35138A; TW201418243A; CA2891361C; CU20150051A7; TN2015000186A1; EP2920164B1; HK1215027A1; KR20150082604A; SG11201503274WA; EA201590892A1; MA38091B1; MA38091A3; EP2920164A1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre**Fórmula** R3, R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, Nmetil- N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; c) un grupo heterociclil-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-; e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; h) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, donde el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo, en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C4- o bencilo, y los enantiómeros, los diasterómeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.

Description

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Derivados de n-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina que contienen un grupo sulfoximina

La presente invencion se refiere a derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina disustituida que contienen un grupo sulfoximina de formula general (I), como se describen y definen en el presente documento, y procedimientos para su preparacion, su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos hiperproliferativos y/o enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.

Las proteinas de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) consiste en miembros que son reguladores fundamentales del ciclo celular (CDk del ciclo celular), que participan en la regulacion de la transcripcion de los genes (CDK de la transcripcion) y de miembros con otras funciones. Para ejercer sus efectos, las CDK deben activarse, lo cual puede ocurrir a traves de la asociacion con una subunidad reguladora, que suele ser una ciclina. Las CDK del ciclo celular, que incluyen el complejo de la CDK1 y la ciclina B, el complejo de la CDK2 y la ciclina A, el complejo de la CDK2 y la ciclina E, el complejo de la CDK4 y la ciclina D y el complejo de la CDK6 y la ciclina D, son activadas consecutivamente para participar en el ciclo celular. Las CDK de la transcripcion, que incluyen el complejo de la CDK9 y la ciclina T y el complejo de la CDK7 y la ciclina H, regulan la actividad de la ARN polimerasa II cuando se fosforila el dominio en su extremo carboxilo (CTD). El factor de transcripcion positivo b (P- TEFb) es un heterodimero de la CDK9 y una de cuatro ciclinas posibles, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b.

Mientras que la CDK9 (identificacion del banco de genes del NCBI 1025) solamente participa en la regulacion de la transcripcion, la CDK7 tambien participa en la regulacion del ciclo celular, como quinasa que activa otras CDK (CAK).

La transcripcion de los genes por la ARN polimerasa II comienza cuando se ensambla el complejo previo al inicio en la region promotora, despues de lo cual los residuos de serina 5 y 7 del CTD son fosforilados por la CDK7/ciclina H. En la mayoria de los genes, la ARN polimerasa II deja de transcribir el ARNm una vez que se ha desplazado 20-40 nucleotidos a lo largo del ADN que hace las veces de molde. Esta pausa que realiza la ARN polimerasa II cerca del promotor es mediada por factores negativos para la continuacion de la transcripcion, y se reconoce que es un mecanismo de control importante para regular la expresion de los genes que son inducidos rapidamente en respuesta a diversos estimulos (Cho y col., Cell Cycle, 9, 1697, 2010). El P-TEFb cumple una funcion crucial en la resolucion de la pausa que se induce cerca del promotor, ya que media en la transicion hasta un estado de continuacion de la produccion, para lo cual se fosforila el residuo de serina 2 del CTD y se fosforilan y se inactivan los factores negativos para la continuacion de la transcripcion.

La actividad del propio P-TEFb se regula por diversos mecanismos. Aproximadamente la mitad del P-TEFb en las celulas toma la forma de un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeno 7SK (que se abrevia ARNnp 7SK), la proteina relacionada con La 7 (LARP7/PIP7S) y las proteinas que pueden ser inducidas por la hexametilen bis- acetamida 1 y 2 (HEXIM1/2, He y col., Mol. Cell, 29, 588, 2008). La porcion restante del P-TEFb toma la forma de un complejo activo que contiene una proteina que comprende un dominio con bromo Brd4 (Yang y col., Mol. Cell, 19, 535, 2005). A traves de una interaccion con las histonas acetiladas, la Brd4 recluta el P-TEFb hacia las areas de la cromatina en las que ha de ocurrir la transcripcion de los genes. Mediante una interaccion alternativa con los reguladores positivos y negativos, el P-TEFb se mantiene en un equilibrio funcional. El P-TEFb unido al complejo con el ARNnp 7SK constituye una reserva desde la cual puede liberarse el P-TEFb activo sobre la base de la demanda de la transcripcion en las celulas y de la proliferacion de las celulas (Zhou y Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 70, 646, 2006). Ademas, la actividad del P-TEFb es regulada por diversas modificaciones que ocurren despues de la traduccion, que pueden incluir la fosforilacion, la desfosforilacion, la ubiquitinacion y la acteilacion (puede hallarse una revision en Cho y col., Cell Cycle, 9, 1697, 2010).

Una actividad desregulada de la quinasa CDK9 puede provocar una falta de regulacion en el heterodimero del P- TEFb, lo que puede observarse en el contexto de diversos trastornos patologicos en los seres humanos, tales como las enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, el cancer), las enfermedades infecciosas inducidas por virus o las enfermedades cardiovasculares:

Se considera que el cancer es un trastorno hiperproliferativo que es mediado por un desequilibrio entre la proliferacion y la muerte de las celulas (la apoptosis). Pueden hallarse niveles elevados de las proteinas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 en diversos tumores humanos. Estas proteinas dan como resultado una supervivencia prolongada de las celulas tumorales, lo que implica una resistencia a la terapia. Se demostro que, mediante la inhibicion de la actividad de quinasa del P-TEFb, era posible reducir la actividad de transcripcion de la ARN polimerasa II, lo que daba como resultado una declinacion en la cantidad de proteinas antiapoptoticas, especialmente de Mcl-1 y XIAP, que presentan una vida media breve, con lo que podia inducirse la apoptosis de las celulas tumorales. Otras proteinas diversas que estan asociadas al fenotipo de los tumores transformados (tales como Myc, NF-kB, los transcriptos que responden a los genes o las quinasas mitoticas) son proteinas que tienen vidas medias breves o que estan codificadas por transcriptos con vidas medias breves, que son sensibles a las reducciones en la actividad de la ARN polimerasa II que pueden provocarse a traves de la inhibicion del P-TEFb (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29, 302, 2008).

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Diversos virus aprovechan la maquinaria de transcripcion de la celula huesped para transcribir su propio genoma. Por ejemplo, la ARN polimerasa II del VIH-1 es reclutada hacia la region promotora en la LTR del virus. La proteina activadora de la transcripcion del virus (Tat) se une a los transcriptos nacientes del virus, lo que da como resultado la anulacion de la pausa en la actividad de la ARN polimerasa II que se induce cerca del promotor. En este proceso, se recluta el P-TEFb, que es el responsable de promover la continuacion de la transcripcion. Ademas, la proteina Tat provoca un incremento en la fraccion del P-TEFb activo, ya que merced a su accion se reemplazan las proteinas que inhiben el P-TEFb, HEXIM1 y 2, en el complejo del ARNnp 7SK. A traves de los estudios recientes, se ha demostrado que la inhibicion de la actividad de quinasa del P-TEFb es suficiente para bloquear la replicacion del VIH-1, y que, para ello, pueden emplearse concentraciones de los inhibidores de quinasas que no resultan toxicas para las celulas huesped (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 29, 302, 2008). De manera similar, se ha descrito el reclutamiento del P-TEFb mediado por proteinas de otros virus, tales como el virus de Epstein-Barr que esta asociado a las celulas B cancerosas, donde la proteina antigenica nuclear EBNA2 interactua con el P-TEFb (Bark-Jones y col., Oncogene, 25, 1775, 2006), y el virus linfotropico de las celulas T humanas del tipo 1 (HTLV-1), donde el activador de la transcripcion Tax es el responsable del reclutamiento del P- TEFb (Zhou y col., J. Virol. 80, 4781,2006).

La hipertrofia cardiaca, que es la respuesta adaptativa del corazon a la sobrecarga mecanica y a la presion (lo que puede ocurrir en presencia de estres hemodinamico, por ejemplo, de hipertension o de un infarto de miocardio), puede dar como resultado una insuficiencia cardiaca y la muerte a largo plazo. Se ha demostrado que la hipertrofia cardiaca esta asociada a una actividad de transcripcion incrementada y a una fosforilacion mas elevada del CTD de la ARN polimerasa II en las celulas del musculo cardiaco. Se descubrio que el P-TEFb es activado cuando se disocia del complejo inactivo con el ARNnp 7SK y HEXIM1 y 2. Sobre la base de estos descubrimientos, puede inferirse que la inhibicion farmacologica de la actividad de quinasa del P-TEFb podria servir como un abordaje terapeutico para tratar la hipertrofia cardiaca (puede hallarse una revision en Dey y col., Cell Cycle 6, 1856, 2007).

En resumen, sobre la base de la abundante evidencia disponible, puede concluirse que la inhibicion selectiva de la actividad de la quinasa CDK9 en el heterodimero del P-TEFb (que comprende una quinasa CDK9 y una de las siguientes ciclinas: la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b) representa un abordaje innovador para tratar enfermedades como el cancer, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon. La CDK9 pertenece a una familia que comprende al menos 13 quinasas relacionadas estrechamente, de las cuales las que pertenecen al subgrupo de las CDK del ciclo celular cumplen diversas funciones en la regulacion de la proliferacion de las celulas. Por lo tanto, resulta logico esperar que la inhibicion de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, la CDK1/ciclina B, la CDK2/ciclina A, la CDK2/ciclina E, la CDK4/ciclina D o la CDK6/ciclina D) y de la CDK9 afecte a los tejidos que presentan una proliferacion normal, tales como la mucosa intestinal, los organos linfaticos y hematopoyeticos y los organos reproductivos. Para maximizar el margen terapeutico de los inhibidores de la quinasa CDK9, se necesitan moleculas que presenten una selectividad elevada por la CDK9.

Los inhibidores de las CDK en general y los inhibidores de la CDK9 en particular se describen en un numero de diferentes publicaciones: en el documento WO200812970 y en el documento WO200812971 se describen aminopirimidinas 2,4-disustituidas que pueden usarse como inhibidores de las CDK en general. Tambien se menciona que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de la CDK9 (documento WO200812970) y como inhibidores de la cDk5 (documento WO200812971), pero no se proporcionan valores especificos para la CI50 sobre la CDK9 (documento WO200812970) o sobre la CDK5 (documento WO200812971). Estos compuestos no contienen un atomo de fluor en la posicion 5 del nucleo de pirimidina.

En el documento WO2008129080 se desvelan aminopirimidinas 4,6-disustituidas y se demuestra que estos compuestos presentan efectos de inhibicion sobre la actividad de diversas quinasas de proteinas, tales como la CDK1, la CDK2, la CDK4, la CDK5, la CDK6 y la CDK9, con una preferencia por la inhibicion de la CDK9 (ejemplo 80).

El documento WO2005026129 desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibitorio sobre la actividad proteina quinasa de diferentes protein quinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.

El documento WO2011116951 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.

El documento WO2012117048 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.

El documento WO2012117059 desvela derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.

El documento WO2012143399 desvela 4-aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.

En el documento EP1218360 B1, que corresponde a los documentos US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1 se describen derivados de triazinas que pueden usarse como inhibidores de quinasas, pero no se describen inhibidores potentes o selectivos de la CDK9.

El documento WO2008079933 desvela derivados de aminopiridinas y de aminopirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la CDK1, de la CDK2, de la CDK3, de la CDK4, de la CDK5, de la CDK6, de la CDK7, de la CDK8 o de la CDK9.

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En el documento WO2011012661 se describen derivados de aminopiridinas utiles como inhibidores de las CDK.

El documento WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.

El documento WO2012066065 desvela fenil-heteroraril aminas como inhibidores de CDK9. Se prefiere una selectividad por CDK9 respecto a otras isoformas de CDK, sin embargo, la divulgacion de los datos de inhibicion de CDK esta confinada a cDk 9. No se describen sistemas de anillos biciclicos unidos a la posicion C4 del nucleo pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del nucleo pirimidina, los fenilos alcoxi pueden referirse como abarcados, pero no hay sugerencia de un patron de sustitucion especifico caracterizado por un atomo de fluor unido al C5 del anillo pirimidina, y una anilina en el C2 de la pirimidina, exhibiendo un grupo sulfonil-metileno sustituido en posicion meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos tipicamente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.

El documento WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.

El documento WO2012101062 desvela compuestos bi-heteroarilo sustituidos que exhiben un nucleo 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.

El documento WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.

El documento WO 2012101064 desvela compuestos biaril N-acil pirimidina como inhibidores de CDK9.

El documento WO 2012101065 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.

El documento WO 2012101066 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. La sustitucion R1 del grupo amino unido al nucleo heteroaromatico esta confinada a grupos no aromaticos, pero no cubre fenilos sustituidos. Adicionalmente, el nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.

El documento WO 2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.

El documento WO 2013037894 desvela derivados de 5-fluoropirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.

En Wang y col. (Chemistry and Biology 2010, 17, 1111-1121) se describen 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de las CDK de la transcripcion, que presentan actividad anticancerosa en diversos modelos basados en animales.

En el documento WO2004009562 se desvelan triazinas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de quinasas. Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que inhiben la CDK1 y la CDK4, pero no se proporciona informacion acerca de la CDK9.

En el documento WO2004072063 se describen heteroaril pirroles sustituidos (pirimidinas y triazinas) que pueden usarse como inhibidores de quinasas de proteinas como la ERK2, la GSK3, la pKa o la CDK2.

En el documento WO2010009155 se desvelan criben derivados de triazinas y de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la histona desacetilasa y/o de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que pueden inhibir la CDK2.

El documento WO2003037346 (que corresponde a US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1 y US2003153570A1) se refiere a aril triazinas y los usos de las mismas, que abarcan la inhibicion de la actividad de la beta aciltransferasa de acido lisofosfatidico (LPAAT-beta) y/o de la proliferacion de determinadas celulas tumorales.

El documento WO2005037800 desvela anilino-pirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y quinasas CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromatico unido directamente al anillo pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo anilina. No se describen datos de CDK9.

En el documento WO2008025556 se describen carbamil sulfoximidas que presentan un nucleo de pirimidina y que son utiles como inhibidores de quinasas. No se proporciona informacion acerca de la CDK9.

En el documento WO2002066481 se describen derivados de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas, pero no se menciona la CDK9 y no se proporciona informacion acerca de ella.

En el documento WO2008109943 se describen compuestos que son fenil aminopiri(mi)dinas y su uso como inhibidores de quinasa, particularmente como inhibidores de la quinasa JAK2. Los ejemplos especificos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.

En el documento WO2009032861 se describen pirimidinil aminas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de la quinasa JNK. Los ejemplos especificos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.

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En el documento WO2011046970 se describen compuestos que son amino-pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de TBKL y/o de IKK epsilon. Los ejemplos especificos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.

El documento WO2012142329 se refiere a compuestos amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o IKK epsilon.

El documento WO2012139499 describe anilino-pirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diferentes protein quinasas.

A pesar de que se conocen diversos inhibidores de las CDK, subsiste la necesidad de inhibidores selectivos de la CDK9 que puedan usarse para tratar enfermedades como los trastornos hiperproliferativos, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon, que presenten una o mas ventajas con relacion a los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, tales como:

• una actividad y/o una eficacia mejoradas

• un perfil de selectividad por las quinasas que sea beneficioso en el contexto de las aplicaciones terapeuticas

• un perfil de efectos colaterales mejorado, en el que dichos efectos colaterales presenten intensidades reducidas, una (cito)toxicidad reducida, por ejemplo, por medio de la inhibicion reducida de anhidrasa carbonica

• propiedades fisicoquimicas mejoradas, tal como solubilidad en fluidos corporales acuosos, y formulaciones acuosas, por ejemplo, para administracion intravenosa

• mejores propiedades farmacocineticas, con el proposito, por ejemplo, de reducir la dosis o simplificar el esquema de dosificacion

• fabricacion de sustancia farmaco mas facil, por ejemplo, por rutas de sintesis mas cortas o purificacion mas facil.

Un objeto particular de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que, en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, presenten una mayor selectividad por el complejo de la CDK9 y la ciclina T1 (con relacion al complejo de la CDK2 y la ciclina E).

Otro objeto de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que presenten una potencia incrementada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual podra demostrarse a traves de una CI50 con un menor valor sobre la CDK9/ciclina T1), en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos.

Otro objetivo de la invencion es proporcionar inhibidores de la quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de aTp en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.

Otro objetivo de la invencion es proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa, que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lineas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.

Ademas, tambien es un objetivo de la presente invencion proporcionar inhibidores de CDK9 quinasa, los cuales, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior, son muy selectivos por CDK9/Ciclina T1 en comparacion a CDK2/Ciclina E, y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 y/o que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lineas celulares tumorales tal como HeLa y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.

La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I)

R3

imagen1

I

H

(I)

en la que

R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-

alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,

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en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6- , fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

imagen2

-R6

imagen3

■R6

F

R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoralcoxi C1-C3-;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenilo C2-C3-, alquinilo C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;

c) un grupo heterociclilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;

5

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35

40

d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

h) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo,

fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o

R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica;

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C4- o bencilo,

y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I)

R3

imagen4

I

H

(I)

en la que

alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-

5

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R2

, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

representa un grupo seleccionado entre

imagen5

-R6

imagen6

-R6

F

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquil C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

c) un grupo heterociclil-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;

d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,

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fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o

heteroarilo,

Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de la formula citada en el presente documento a continuacion que estan comprendidos en la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y se mencionan en el presente documento a continuacion como formas de realizacion ejemplificativas y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en el que los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y se mencionan a continuacion en el presente documento no son sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). La invencion por lo tanto se relaciona con los enantiomeros o diastereomeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisomericamente puros pueden aislarse de maneras conocidas a partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros.

Si los compuestos de acuerdo con la invencion pudieran encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre, o como un acido libre, o como un zwitterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable usada comunmente en farmacia.

Las sales que se prefieren para los propositos de la presente invencion son sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, tambien se incluyen las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para la aislamiento o purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.

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La expresion "sal fisiologicamente aceptable" hace referencia a una sal de adicion acida organica o inorganica relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion acida de acidos minerales, acidos carboxilicos y acidos sulfonicos, por ejemplo, sales de acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido bisulfurico, acido fosforico, acido nitrico o con un acido organico, como por ejemplo, acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butirico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salicilico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanpropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotinico, pamoico, pectinico, persulfurico, 3-fenilpropionico, picrico, pivalico, 2-hidroxietansulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometansulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencensulfonico, para-toluensulfonico, metansulfonico, 2-naftalensulfonico, naftalindisulfonico, canforsulfonico, citrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succinico, malico, adipico, alginico, maleico, fumarico, D- gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalicilico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo.

Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien comprenden sales de bases convencionales, a modo de ejemplos preferidos, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-terreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas organicas con entre 1 y 16 atomos de C, a modo de ejemplos preferidos, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N- metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por cuaternizacion de un grupo basico que contiene nitrogeno con agentes tales como alquilhaluros inferiores como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y butilcloruros, -bromuros y -yoduros; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsulfatos, haluros de cadena larga como por ejemplo, decilo, laurilo, miristilo y estearilcloruros, -bromuros y -yoduros, aralquilhaluros como bencilo y fenetilbromuros y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio o N-bencil-N,N,N-trimetilamonio.

La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales aisladas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.

Se usa el termino solvatos en la invencion para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con las moleculas del disolvente por coordinacion en estado solido o liquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinacion se lleva a cabo con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos en la presente invencion.

La invencion tambien incluye todas las variantes isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la cual al menos un atomo se reemplaza por un atomo con el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica usualmente o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, como, por ejemplo, 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl,

82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o mas isotopos radiactivos, tales como, por ejemplo, 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isotopos tritiados y de carbono 14, por ejemplo, 14C, por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos, tales como, por ejemplo, deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapeuticas resultantes de su gran estabilidad metabolica, por ejemplo, alta vida media in vivo o requisitos de dosificacion reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variantes isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, por medio de los procedimientos ilustrativos o por medio de preparaciones descritas en los ejemplos a continuacion, usando las variantes isotopicas apropiadas de los reactivos adecuados.

Adicionalmente, la presente invencion incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, como polimorfos simples, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.

En consecuencia, la presente invencion incluye todas las sales posibles, polimorfos, hidratos, solvatos, de los mismos, y formas diastereoisomericas de los compuestos de la presente invencion como sal simple, polimorfo, hidrato, solvato, de los mismos, o forma diastereoisomerica, o como mezcla de mas de una sal, polimorfo, hidrato, solvato, del mismo, o forma diastereoisomerica en cualquier proporcion.

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Para los propositos de la presente invencion, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:

El termino "halogeno", "atomo de halogeno" o "halo" representa atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, particularmente atomos de cloro o fluor, preferentemente atomos de fluor.

El termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado con la cantidad de atomos de carbono indicada especificamente, por ejemplo, en C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1- dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Si la cantidad de atomos de carbono no se indicara especificamente, el termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que, como regla general, tiene entre 1 y 9, particularmente entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4 atomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("alquilo C1-C6"), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

La expresion "alquenilo C2-C3" se debe entender como que preferentemente significa un grupo de hidrocarbono monovalente lineal o ramificado, que contiene un enlace doble, y que tiene 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2- C3"). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.

La expresion "alquinilo C2-C3" se debe entender como que preferentemente significa un grupo de hidrocarbono monovalente lineal que contiene un enlace triple, y que contiene 2 o 3 atomos de carbono. Dicho grupo alquinilo C2- C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1 -inilo o prop-2-inilo.

La expresion "cicloalquilo C3-C7" se debe entender como que preferentemente significa un anillo de hidrocarbono saturado monovalente monociclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Dicho grupo cicloalquil C3-C7- es, por ejemplo, un anillo de hidrocarbono monociclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo es no aromatico pero puede contener opcionalmente uno o mas enlaces dobles, por ejemplo, cicloalquenilo, como, por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molecula puede realizarse con cualquier atomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado. En particular, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un grupo cicloalquilo C5-C6 o un grupo ciclohexilo.

La expresion "cicloalquilo C3-C5" debe entenderse preferentemente como que significa a un anillo de hidrocarbono saturado, monovalente, monociclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarbono monociclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente dicho grupo "cicloalquilo C3-C5" es un grupo ciclopropilo.

La expresion "cicloalquilo C3-C6" debe entenderse preferentemente como que significa a un anillo de hidrocarbono saturado, monovalente, monociclico que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es un anillo de hidrocarbono monociclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

La expresion grupo "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que significa a un grupo cicloalquil C3-C6- como se ha definido anteriormente, en el cual uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil- a la molecula. Particularmente, el "cicloalquil C3-C6-alquil C1 -C3-alquil-" es un "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo "cicloalquil C3-C6-metil-".

El termino "heterociclilo" se debe entender como que preferentemente significa un anillo de hidrocarbono saturado o parcialmente insaturado monovalente monociclico o biciclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y que ademas contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxigeno, azufre, nitrogeno. Particularmente, el termino "heterociclilo" se debe entender como que preferentemente significa un "anillo heterociclico de entre 4 y 10 miembros".

La expresion "anillo heterociclico de entre 4 y 10 miembros" se debe entender como que preferentemente significa un anillo de hidrocarbono saturado o parcialmente insaturado monovalente monociclico o biciclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y que ademas contiene 1,2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxigeno, azufre, nitrogeno. Un C3-C9-heterociclilo debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo, el anillo es de entre 4 y 10 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de entre 5 y 11 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de entre 6 y 12 miembros.

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Dicho anillo heterociclico es, por ejemplo, un anillo heterociclico monocfclico como, por ejemplo, un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterociclico puede contener uno o mas enlaces dobles, por ejemplo, un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3- dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o puede ser benzocondensado.

Particularmente un heterociclilo C3-C7 debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo el anillo es de entre 4 y 8 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de entre 5 y 9 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 10 miembros.

Particularmente un heterociclilo C3-C6 debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia, en caso de un heteroatomo el anillo es de entre 4 y 7 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de entre 5 y 8 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de entre 6 a 9 miembros.

Particularmente, el termino "heterociclilo" debe comprenderse como un anillo heterociclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado (un "anillo heterociclico de entre 4 y 8 miembros"), mas particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado (un "anillo heterociclico de entre 5 y 8 miembros"), mas particularmente dicho heterociclico anillo es un "anillo heterociclico de 6 miembros", que debe comprenderse que contiene 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado o 5 atomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado, preferentemente 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente.

La expresion grupo "heterociclil-alquil C1-C3-" debe entenderse preferentemente como que significa a un heterociclilo, preferentemente un anillo heterocicliclo de 4 y 7 miembros, mas preferentemente un anillo heterocicliclo de 5 y 7 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el cual uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heterociclil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "heterociclil-alquil C1-C3-" es un "heterociclil-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo heterociclil-metil-.

La expresion "alcoxi C1-C6-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo de hidrocarbono lineal o ramificado saturado monovalente de formula -O-alquilo, en la que el termino "alquilo" es como se ha definido, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, iso- pentiloxi, n-hexiloxi, o un isomero de los mismos. Particularmente, el grupo "alcoxi C1-C6-" es un "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3-", metoxi, etoxi, o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Mas preferido es un grupo "alcoxi C1-C2-", particularmente un grupo metoxi o etoxi.

La expresion "fluoroalcoxi C1-C3-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alcoxi C1-C3- lineal o ramificado saturado monovalente, como se ha definido, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por uno o mas atomos de fluor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo, un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2-trifluoroetoxi- o 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".

El termino "alquilamino-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido. Alquilamino (C1-C3)- por ejemplo, significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 atomos de carbono, (C1-C6)-alquilamino- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. El termino "alquilamino-" comprende, por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, isopropilamino-, terc-butilamino-, n- pentilamino- o n-hexilamino-.

El termino "dialquilamino-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alquilamino con dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha definido, que son independientes entre si. (C1-C3)-dialquilamino- por ejemplo, representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo, que cada uno tiene de 1 a 3 atomos de carbono por grupo alquilo. El termino "dialquilamino-" comprende, por ejemplo: N,N-Dimetilamino-, N,N-Dietilamino-, N-Etil-N-metilamino-, N-Metil-N-n-propilamino-, N-Isopropil-N-n-propilamino-, N-t-Butil-N-metilamino-, N-Etil-N-n- pentilamino- y N-n-Hexil-N-metilamino-.

La expresion "amina ciclica" se debe entender como que preferentemente significa un grupo amina ciclico. Preferentemente, una amina ciclica se refiere a un grupo monocfclico con 4 a 10, preferentemente 4 a 7 atomos de anillo de los cuales al menos uno es nitrogeno. Las aminas ciclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.

La expresion "halo-alquil C1-C3-" o, usada de manera sinonima, "haloalquil C1-C3-", se debe entender como que preferentemente significa un grupo de hidrocarbono lineal o ramificado saturado monovalente en el que la expresion

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"alquilo C1-C3" se he definido anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno, en forma identica o diferente, por ejemplo, atomos de halogeno en forma independiente entre si. Particularmente, dicho atomo de halogeno es fluor. Un grupo halo-alquil C1-C3- preferido es un grupo fluoro-alquil C1-C3-, por ejemplo, un grupo CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3, preferentemente es -CF3.

La expresion "fenil-alquil C1-C3-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo fenilo, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo fenil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, "fenil-alquil C1-C3-" es un grupo fenil-alquil C1-C2-, preferentemente bencil-.

El termino "heteroarilo" se debe entender como que preferentemente significa un sistema de anillos monovalente con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de entre 5 y 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroarilo de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo de 9 miembros") o 10 atomos en el anillo (un "heteroarilo de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, donde dicho heteroatomo es, por ejemplo, oxigeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monocilico, bicilico, o tricilico, y ademas en cada caso puede ser benzo-condensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Preferentemente, el heteroarilo se selecciona entre heteroarilo monociclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.

La expresion "heteroarilo de 5 miembros" se debe entender como que preferentemente significa un sistema de anillos aromatico monovalente con 5 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, donde dicho heteroatomo es, por ejemplo, oxigeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 5 miembros" se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.

La expresion "heteroarilo de 6 miembros" se debe entender como que preferentemente significa un sistema de anillos aromatico monovalente con 6 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, donde dicho heteroatomo es, por ejemplo, oxigeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 6 miembros" se selecciona entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.

La expresion "heteroaril-C1-C3-alquil-" se debe entender como que preferentemente significa un grupo heteroarilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido, en donde uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquil C1-C3-, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heteroaril-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, "heteroaril-C1-C3-alquil-" es un grupo heteroaril-alquil C1-C2-, piridinil-alquil C1-C3-, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridinilpropilo, pirimidinil-alquil C1-C3-, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo, preferentemente un grupo piridinilmetilo o piridiniletilo o pirimidiniletilo o pirimidinilpropilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o un grupo de atomos que es desplazado en una reaccion quimica como especies estables llevando consigo los electrones del enlace. Preferentemente, un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-ferc-butil-benceno)sulfoniloxi,

bencenosulfoniloxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.

El termino "C1-C10", como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C10" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 10, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Ademas debe comprenderse que dicho termino "C1-C10" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-

C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8,

C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.

De manera similar, el termino "C1-C6", como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 6, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.

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De manera similar, el termino "C1-C3", como se lo utiliza en este documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" se debe entender como que preferentemente significa un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 1 y 3, por ejemplo, 1, 2 o 3 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C3, C1-C2, C2-C3.

Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C6", debe entenderse como que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de entre 3 y 6, es decir 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Se debe entender ademas que dicho termino "C3-C6" se debe interpretar como cualquier subintervalo comprendido dentro del mismo, por ejemplo, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Ademas, el termino "C3-C7", como se lo utiliza en este documento, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "cicloalquil C3-C7-", se debe entender como que preferentemente significa un grupo cicloalquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de entre 3 y 7, por ejemplo, 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe comprenderse que dicho termino "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.

Un simbolo

/

en una union denota el punto de union en la molecula.

Como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas veces", por ejemplo, en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces.

Cuando se usa en el presente documento la forma plural de los compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, esto tambien incluye un unico compuesto, sal, isomero, hidrato, solvato o similar.

En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que

R1

R2

representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

representa un grupo seleccionado entre >8

imagen7

-R6

R

R'

R7

R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo halo-alquilo C1-C3;

R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera

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identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas cclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

d) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, donde el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, bencilo, fenilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo-, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas cfclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o

R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica;

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4,

R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

,8

imagen8

R

,6

R

i3

representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-; representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R

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R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -

C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo

de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

heteroarilo,

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o

En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que

R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquilo C3-C5,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

5

10

15

20

25

30

imagen9

R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquil C1-C3-;

R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11,

-P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquil C1-C3-,

en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre - NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o aminas ciclicas;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;

b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C3, o un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-, y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.

R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

5

10

15

20

25

30

35

imagen10

R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-;

R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

-P(O)(O)2, -CH2OP(O)2 o alquil C1-C3-,

R8 representa un grupo seleccionado entre

R9 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, grupo bencilo, donde el grupo

fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino;

R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.

En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que

R1

R2

representa un grupo alquil C1-C6-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o aminas ciclicas; representa un grupo seleccionado entre

imagen11

R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo;

R4 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;

5

10

15

20

25

30

35

de fluor o atomo de cloro;

R8 representa un grupo alquil C1-C3-;

R9 representa un grupo alquil C1-C3-, un grupo bencilo, o trifluorometilo;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.

R1

R2

representa un grupo alquilo C1-C6,

imagen12

R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;

R4 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;

R8 representa un grupo alquil C1-C3-;

R9 representa un grupo alquil C1-C3-, un grupo bencilo, o trifluorometilo;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C2-;

En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que

R1 representa un grupo alquilo C1-C3;

R2 representa un grupo

R3

R4

R5

R6

R7

R8

imagen13

representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo;

representa un atomo de hidrogeno;

representa un atomo de fluor;

representa hidrogeno;

representa un grupo metilo;

5

10

15

20

25

30

35

40

R1 representa un grupo alquil C1-C3-; R2 representa un grupo

imagen14

R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, -C(O)R9;

R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, donde para hace referencia al punto de union de R2 al resto

de la molecula;

R7 representa hidrogeno;

R8 representa un grupo metilo;

R9 representa un grupo trifluorometilo;

En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que

R1 representa un grupo metilo o etilo;

R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;

R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R1 representa un grupo metilo;

R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;

R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, un anillo heterociclico de entre 4 y 7 miembros, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C2- o heteroaril-alquil C1-C2-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo fenilo o heteroarilo,

En otra forma de realizacion la presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo o fenilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo o metoxi.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- o fenil-alquil C1-C3-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C6-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C6- o fenil-alquil C1-C2-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C3-.

En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2.

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, -OP(O)(OH)2.

En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6-,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o aminas ciclicas.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, ferc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que 5 consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o aminas ciclicas.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, o ferc-butilo,

10 En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi o -OP(O)(oH)2.

En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de 15 formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo metilo.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo metilo o etilo.

20 En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo etilo.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre

imagen15

-R6

R7

imagen16

-R6

R

R7

F

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un 25 grupo seleccionado entre

imagen17

-Rb

R

R7

imagen18

R

R7

imagen19

R6

R7

F

5

En una forma de realizacion preferida la invencion se representa un grupo seleccionado entre

relaciona

con compuestos de

formula (I), en la que R2

imagen20

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa

imagen21

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la 10 que R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 y R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquil C1-C3- y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3

representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-, y R4 representa un

atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.

representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo, y R4

representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo, y R4 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro, y R4 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo o trifluorometilo, y R4 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, y R4 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3- , alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, un grupo alquil C1-C3- o un grupo halo-alquilo C1-C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquilo

C1-C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquilo Cr

de formula (I), en la que R3 C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquilo C1-C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos representa un grupo fluoro-alquilo C1-C.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos representa un atomo de hidrogeno o un grupo fluoro-alquilo C1-C3.

de formula (I), en la que R3 de formula (I), en la que R3

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo

de formula (I), en la que R3 alquilo C1-C3.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo o trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo trifluorometilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, fluor, o cloro.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor o cloro.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de fluor.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de cloro.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3- , alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, fluor o cloro.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor o cloro.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor.

5

10

15

20

25

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40

45

50

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O^R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5

representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -

P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquil C1-C3-,

en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, o aminas ciclicas.

P(O)(O)2, -CH2OP(O)2 o alquil C1-C3-,

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O^R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, metilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O^R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, metilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula ,(I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9

-C(O)NR10R11,

-P(O)(OR12)2,

CH2OP(ORl2)2, metilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5

representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)R metilo.

-C(O)OR9, -S(O)2R9

-C(O)NR10R11, -P(O)(O)2,

-CH2OP(O)2

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40

45

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano o -C(O)OR9.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un grupo ciano.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o -C(O)OR9.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa - C(O)OR9.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa - C(O)NR10R11.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa - C(O)R9.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o -C(O)R9.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, C1-C3-alquilo, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre a hidrogeno o atomo de fluor o alcoxi C1-C3-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre a hidrogeno o atomo de fluor.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, donde para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula, y en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa para-fluoro, donde para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula, y en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor, y en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

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En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un atomo de fluor.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un atomo de cloro.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, donde para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa para-fluoro, donde para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2- C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,

fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C3-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2- C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-,

(I), en la que R7 (I), en la que R7 (I), en la que R7

(I), en la que R6 (I), en la que R6 (I), en la que R6 (I), en la que R6

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alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil C3-C6-, fenilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo cicloalquil C3-C6-, heterociclil C3-C6-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halogeno.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C3-,

que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C3.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre metilo, (2H3)metilo.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo metilo.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo metilo o etilo.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo etilo.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, C1-C3-alcoxi, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un anillo heterociclico de entre 4 y 7 miembros, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

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alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, C1-C3-alcoxi.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, dialquilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres

sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2,

alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3- , fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2- , fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-.

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En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, - NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C2-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, - NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-alquil C1-C2-, donde el grupo piridilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8

representa un grupo piridil-alquil C1-C3-, donde el grupo piridilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o

dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-CH2-, donde el grupo piridilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, -fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.

representa un grupo piridil-CH2-, donde el grupo piridilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos

sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo C3-C6-cicloalquil-CH2-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,

5

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25

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35

40

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50

halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo ciclohexil-CH2- o ciclopentil-CH2-, donde el grupo ciclohexilo o ciclopentilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre fluoro, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, trifluorometilo, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, donde el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclil-CH2-, donde el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, o un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9

representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, C1-C3-haloalquilo, grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9

representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre C1 -C3-alquil- que esta opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C3-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, bencilo, o trifluorometilo.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo trifluorometilo.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o

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40

45

R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6- , heterociclilo, fenilo o heteroarilo

en el que dicho grupo alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre si, hidrogeno o a alquil C1-C6-.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa hidrogeno.

En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C4 o bencilo.

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En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C2.

Se debe entender que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion dentro de cualquier forma de realizacion de la presente invencion de los compuestos de formula (I), anteriormente.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especifico de los compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 1a descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especifico de compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 a alta concentracion de ATP en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 1b descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especifico de compuestos de

formula (I) que exhibe una mayor selectividad a favor de CDK9 respecto a CDK2 en comparacion a otros

estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo a los procedimientos 1a (CDK9) y 2 (CDK2) descritos a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

formula (I) que exhibe una mayor actividad antiproliferativa en lineas celulares tumorales tal como HeLa en

comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 3 descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especifico de compuestos de formula (I) que exhibe a una solubilidad acuosa, por ejemplo, en agua a pH 6,5, en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 4 descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero especifico de compuestos de formula (I) que exhibe una mayor permeabilidad aparente de Caco-2 (Papp A-B) a traves de monocapas celulares de Caco-2 en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al procedimiento 5 descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Procedimientos.

Aun mas particularmente, la presente invencion cubre compuestos de formula (I) que se describen en la seccion de Ejemplos de este texto, mas abajo.

Las combinaciones de dos o mas de las formas de realizacion mencionadas anteriormente son especialmente muy preferidas.

En particular, los sujetos preferidos de la presente invencion son los compuestos:

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina;

- N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- (rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina,

y los enantiomeros, diastereomeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.

Las definiciones mencionadas anteriormente de radicales que han sido detallados en terminos generales o en intervalos preferidos tambien se aplican a productos finales de formula (I) y, analogamente, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparacion.

La invencion adicionalmente se refiere a un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo a la invencion, en el cual sulfoximinas N-desprotegidas de formula (I), en la que R5 representa hidrogeno se hacen reaccionar con agentes adecuados para dar sulfoximinas N-funcionalizadas de formula (I), en la que R5 es como se define para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion, pero es diferente de hidrogeno,

R

R'

HN O

\\ 0

imagen22

N

‘R2

R

\

N

R

O

R'

\\//

.S

imagen23

N

‘R2

(I), R5 = H

(I)

y en cuyo procedimiento los compuestos resultantes son opcionalmente, si es apropiado, convertidos con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.

Los compuestos de formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de formula (I) 5 de acuerdo a la presente invencion, se preparan haciendo reaccionar los compuestos de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de formula (I) de acuerdo a la presente invencion,

R3

R

R'

*S

imagen24

N

■R2

5

con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol en un eter ciclico como un disolvente, para dar compuestos de formula (6),

F

imagen25

H

2

6

10

La presente invencion ademas se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I), en cuyo procedimiento los compuestos de formula (6),

F

imagen26

N'

N

R2

6

I

H

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo a la presente invencion, se oxidan con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de formula Ci-C2-C(O)-alquilo C1-C2- como disolvente, seguido, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) no ha sido retirado 5 por clivaje durante el proceso de oxidacion mencionado anteriormente, por la retirada de dicho grupo trifluoroacetilo por tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada en un disolvente alcoholico, para dar compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,

R

HN O \\ // .S

R1

R3

imagen27

‘R2

(I); R5 = H

y en cuyo procedimiento los compuestos resultantes son opcionalmente, si es apropiado, convertidos con los 10 correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.

F

imagen28

6 H

2

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo a la presente invencion, son oxidados con un oxidante en base a peroxomonosulfato en un disolvente seleccionado de un alcohol alifatico de formula alquil C1-C3-OH, agua y N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar los compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,

imagen29

H

(I); R5 = H

2

La presente invencion ademas se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I), 5 en cuyo procedimiento los compuestos de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de formula (I) de acuerdo a la presente invencion,

R3

R

R'

,S

imagen30

N

R2

5

se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol en un eter ciclico como un disolvente, para dar compuestos de formula (6),

F

imagen31

I

H

2

6

10

y en cuyo procedimiento posteriormente dichos compuestos de formula (6) son oxidados por un agente oxidante adecuado, seleccionado de una sal alcalina de acido permanganico y un oxidante en base a peroxomonosulfato, en un disolvente seleccionado de una cetona alifatica de formula Ci-C2-C(O)-alquilo C1-C2, un alcohol alifatico de formula alquil C1-C3-OH, agua y N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar compuestos de 15 formula (I), en la que R5 es hidrogeno,

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imagen32

H

(I); R5 = H

2

Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan un espectro de accion farmacologica y farmacocinetica valioso, que no podria haber sido predicho.

Sobre la base de lo anterior, puede concluirse que son apropiados para usarlos como medicamentos, particularmente en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, tanto en los seres humanos como en los animales.

Dentro del ambito de la presente invencion, el termino "tratamiento" abarca la profilaxis.

La actividad farmaceutica de los compuestos de acuerdo con la invencion puede explicarse a traves de su accion como inhibidores de la CDK9. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos son utiles como inhibidores de la CDK9. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una potencia particularmente elevada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual puede demostrarse a traves del valor reducido de su CI50 sobre el complejo de la CDK9 y la ciclina T1, que puede determinarse con un ensayo apropiado).

En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 con relacion a la CDK9 puede determinarse con los procedimientos que se describen en la seccion correspondiente. Preferentemente, este valor se determina de acuerdo con el procedimiento 1a (que es un ensayo para determinar la actividad de una quinasa sobre la CDK9/ciclina T1), que se describe en la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

Sorprendentemente, fue posible comprobar que los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos pueden inhibir selectivamente la CDK9, particularmente con relacion a otras quinasas de proteinas dependientes de ciclinas, preferentemente en comparacion con la CDK2. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son particularmente utiles como inhibidores selectivos de la CDK9.

Los compuestos de la presente invencion, que presentan la formula general (I), pueden inhibir la CDK9 en mayor medida que la CDK2.

En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 sobre la CDK2 puede determinarse con los procedimientos que se describen en la seccion correspondiente. Preferentemente, se determina de acuerdo con el Procedimiento 2 ("ensayo quinasa sobre la CDK2/ciclina E"), que se describe en la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

Adicionalmente, en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP, que es demostrado por su bajo valor de CI50 en el ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en ATP alto. Por lo tanto, estos compuestos tienen una menor probabilidad de ser desplazado por competicion del bolsillo de union de ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentracion intracelular de ATP (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). De acuerdo a esta propiedad los compuestos de la presente invencion particularmente tienen la capacidad de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las celulas durante un periodo mas largo de tiempo en comparacion los clasicos inhibidores de quinasa competitivos de ATP. Esto aumenta la eficacia de la celula antitumoral a concentraciones sericas en disminucion mediada por depuracion farmacocinetica del inhibidor despues de la dosificacion de un paciente o un animal.

En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 respecto a CDK9 a concentraciones altas de ATP puede determinarse por los procedimientos descritos en la seccion de procedimientos mas abajo. Preferentemente, se determina de acuerdo al procedimiento 1b ("ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en ATP elevado") como se describe en

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la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lineas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior. En el contexto de la presente invencion, la actividad antiproliferativa en lineas celulares tumorales tal como HeLa preferentemente se determina de acuerdo al procedimiento 3. ("ensayo de proliferacion") descrito en la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) muestran sorprendentemente una solubilidad aumentada en agua a pH 6,5 en comparacion a los compuestos descritos en la tecnica anterior.

En el contexto de la presente invencion la solubilidad en agua a pH 6,5 preferentemente se determina de acuerdo al procedimiento 4a. ("ensayo de solubilidad en matraz con agitacion en equilibrio, solubilidad termodinamica en agua") como se describe en la seccion de Materiales y Procedimiento a continuacion.

Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) se caracterizan por propiedades farmacocineticas mejoradas, tal como una permeabilidad aparente aumentada de Caco-2 (Papp A-B) a traves de monocapas de celulas Caco-2, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.

Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) se caracterizan por propiedades farmacocineticas mejoradas, tal como una relacion de salida disminuida (relacion de salida = Papp B-A / Papp A-B) del compartimento basal al apical a traves de las monocapas de celulas Caco-2, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.

En el contexto de la presente invencion, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 del compartimento basal al apical (Papp A-B) o la relacion de salida (definida como la relacion ((Papp B-A) / (Papp A-B)) preferentemente se determinan de acuerdo al procedimiento 5. ("ensayo de permeacion de Caco-2") descrito en la seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo a la formula (I) no muestran inhibicion significativa de la anhidrasa carbonica-1 o -2 (valores de CI50 mayores de 10 pM) y por lo tanto muestran un perfil de efecto secundario mejorado en comparacion a aquellos inhibidores de CDK descritos en la tecnica anterior que contienen un grupo sulfonamida, el cual inhibe la anhidrasa carbonica-1 o -2. En el contexto de la presente invencion, la inhibicion de la anhidrasa carbonica-1 y -2 preferentemente se determina de acuerdo al procedimiento 6. ("ensayo de anhidrasa carbonica") descrito en seccion de Materiales y Procedimientos a continuacion.

En la presente invencion tambien se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion, que presentan la formula general (I), en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, preferentemente de aquellos trastornos que estan relacionados con la actividad de la CDK9 o que estan mediados por dicha actividad, particularmente de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares, y mas preferentemente de los trastornos hiperproliferativos.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para inhibir la actividad o la expresion de la CDK9. Por lo tanto, se espera que los compuestos de formula (I) sean agentes terapeuticos valiosos.

El termino "tratar" o "tratamiento" tienen el significado habitual. Por lo tanto, hacen referencia, por ejemplo, a la gestion o el cuidado de un sujeto, en el contexto del combate, el alivio, la reduccion o la mejora de una afeccion, de una enfermedad o de un trastorno, tal como un carcinoma.

El termino "sujeto" o "paciente" abarcan los organismos que pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion o un trastorno asociado a una muerte celular programada (una apoptosis) reducida o insuficiente, y tambien abarcan aquellos organismos que podrian beneficiarse con la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion. Estos organismos pueden ser seres humanos o animales no humanos. En particular, los sujetos humanos pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion de las celulas o un estado asociado como los que se describen en el presente documento, o bien pueden hallarse en riesgo de contraerlo. El termino "animales no humanos" abarca los vertebrados, por ejemplo, los animales mamiferos, tales como los primates no humanos, las ovejas, las vacas, los perros, los gatos y los roedores, por ejemplo, los ratones, asi como los animales no mamiferos, tales como las aves, particularmente los pollos, los anfibios, los reptiles, etc.

La expresion "trastornos relacionados con la CDK9 o mediados por ella" abarcara aquellas enfermedades que estan asociadas a la actividad de la CDK9 o aquellas enfermedades en las que participa la actividad de la CDK9, lo que abarca, por ejemplo, la hiperactividad de la CDK9, asi como las afecciones que puedan estar presentes en combinacion con estas enfermedades. Los ejemplos los trastornos que estan relacionados con la CDK9 o que estan mediados por ella abarcan los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de mutaciones en los genes que regulan la actividad de la CDK9, tales como LARP7, los genes de las proteinas HEXIM1 y 2 o el ARNnp 7sk, los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la

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CDK9 como consecuencia de la activacion de la CDK9/ciclina T y la ARN polimerasa II por proteinas de origen viral, tales como la proteina Tat del VIH o la proteina Tax del HTLV, y los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activacion de diversas vias de senalizacion mitogenicas. La expresion "hiperactividad de la CDK9" hace referencia a una actividad enzimatica de la CDK9 que se encuentra incrementada en comparacion con la de las celulas normales no enfermas. Tambien puede hacer referencia a una actividad de la CDK9 incrementada que da como resultado una proliferacion indeseable de las celulas o una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Esta hiperactividad puede originarse en diversas mutaciones que provocan una activacion constitutiva de la CDK9.

La expresion "trastorno hiperproliferativo" abarca aquellos trastornos en los que hay una proliferacion indeseable o descontrolada de las celulas, lo que incluye aquellos trastornos en los que hay una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir o controlar (entre otras acciones) la division de las celulas y/o para producir la apoptosis. Un procedimiento posible puede comprender administrarle al sujeto que lo necesita, que puede ser un mamifero, tal como un ser humano, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, o de una sal, un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptable de este, que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno en cuestion.

En el contexto de esta invencion, los trastornos hiperproliferativos incluyen, sin limitaciones, la psoriasis, los queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, la endometriosis, los trastornos en el esqueleto, los trastornos relacionados con la angiogenesis o con la proliferacion de los vasos sanguineos, la hipertension pulmonar, los trastornos fibroticos, los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, los polipos en el colon, la enfermedad poliquistica de los rinones, la hiperplasia benigna de la prostata (BPH) y los tumores solidos, tales como el cancer de mama, el cancer del tracto respiratorio, el cancer de cerebro, el cancer de los organos reproductivos, el cancer del tracto digestivo, el cancer del tracto urinario, el cancer de los ojos, el cancer de higado, el cancer de piel, el cancer de cabeza y cuello, el cancer de tiroides, el cancer de paratiroides y sus metastasis distantes. Estos trastornos tambien abarcan los linfomas, los sarcomas y las leucemias.

Los ejemplos de canceres de mama incluyen, sin limitaciones, los carcinomas invasivos de los conductos, los carcinomas invasivos de los lobulos, los carcinomas in situ de los conductos, los carcinomas in situ de los lobulos y los carcinomas en las mamas de los caninos o de los felinos.

Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas pulmonares pequenas o no pequenas, asi como los adenomas bronquiales, los blastomas pleuropulmonares y los mesoteliomas. Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, sin limitaciones, los gliomas en el tallo cerebral o en el hipotalamo, los astrocitomas cerebelares o cerebrales, los glioblastomas, los meduloblastomas, los ependimomas y los tumores en el neuroectodermo o en la glandula pineal.

Los tumores en los organos reproductivos masculinos incluyen, sin limitaciones, el cancer de prostata y el cancer de testiculo. Los tumores en los organos reproductivos femeninos incluyen, sin limitaciones, el cancer de endometrio, el cancer de cuello uterino, el cancer de ovario, el cancer de vagina, el cancer de vulva y los sarcomas en el utero.

Los tumores en el tracto digestivo incluyen, sin limitaciones, el cancer de ano, el cancer de colon, el cancer colorrectal, el cancer de esofago, el cancer de vesicula biliar, el cancer de estomago, el cancer de pancreas, el cancer de recto, el cancer del intestino delgado, el cancer de las glandulas salivales, los adenocarcinomas en las glandulas anales y los tumores en los mastocitos.

Los tumores en el tracto urinario incluyen, sin limitaciones, el cancer de vejiga, el cancer de pene, el cancer de rinon, el cancer de la pelvis renal, el cancer de ureter, el cancer de uretra y los canceres papilares hereditarios y esporadicos en los rinones.

Los canceres en los ojos incluyen, sin limitaciones, los melanomas intraoculares y los retinoblastomas.

Los ejemplos de canceres de higado incluyen, sin limitaciones, los carcinomas hepatocelulares (los carcinomas en las celulas del higado, que pueden presentar o no variantes fibrolamelares), los colangiocarcinomas (que son carcinomas en los conductos biliares del higado) y los colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos.

Los canceres de piel incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas escamosas, los sarcomas de Kaposi, los melanomas malignos, los canceres de piel que afectan a las celulas de Merkel, los canceres de piel diferentes de los melanomas y los tumores en los mastocitos.

Los canceres de cabeza y cuello incluyen, sin limitaciones, el cancer de laringe, el cancer de hipofaringe, el cancer de nasofaringe, el cancer de orofaringe, el cancer en los labios y en la cavidad oral, los canceres que afectan a las celulas escamosas y los melanomas orales.

Los linfomas incluyen, sin limitaciones, los linfomas relacionados con el SIDA, los linfomas no Hodgkin, los linfomas cutaneos que afectan a las celulas T, los linfomas de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas en el sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, sin limitaciones, los sarcomas en los tejidos blandos, los osteosarcomas, los histiocitomas fibrosos malignos, los linfosarcomas, los rabdomiosarcomas, las histiocitosis malignas, los fibrosarcomas, los hemangiosarcomas, los hemangiopericitomas y los leiomiosarcomas.

Las leucemias incluyen, sin limitaciones, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoblastica aguda, la leucemia linfocitica cronica, la leucemia mielogena cronica y la leucemia que afecta a las celulas pilosas.

Con los compuestos y los procedimientos de la presente invencion, es posible tratar determinados trastornos fibroticos relacionados con la proliferacion, es decir, determinados trastornos que se caracterizan por la formacion de

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matrices extracelulares anormales, que incluyen la fibrosis pulmonar, la aterosclerosis, la restenosis, la cirrosis hepatica y los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, que abarcan enfermedades renales como la glomerulonefritis, la nefropatia diabetica, la nefrosclerosis maligna, los sindromes asociados a la microangiopatia trombotica, el rechazo de trasplantes y las glomerulopatias.

Otras afecciones en los seres humanos o en otros mamiferos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion incluyen el desarrollo de tumores, la retinopatia, lo que abarca la retinopatia diabetica, la oclusion isquemica de las venas de la retina, la retinopatia de la premadurez y la degeneracion macular relacionada con la edad, la artritis reumatica, la psoriasis y los trastornos bulbosos asociados a la formacion de ampollas subepidermicas, lo que abarca el penfigoide bulboso, el eritema multiforme y la dermatitis herpetiforme.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las vias aereas o en los pulmones, enfermedades en el tracto gastrointestinal o enfermedades en la vejiga o en los conductos biliares.

Los trastornos que se mencionaron con anterioridad han sido bien caracterizados en los seres humanos, pero tambien ocurren con una etiologia similar en otros animales, que incluyen otros mamiferos, y es posible tratarlos con las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

Los compuestos de acuerdo con la formula general (I) tambien pueden ser utiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares como la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina estable, la angina inestable, la angina de pecho, el edema angioneurotico, la estenosis en la valvula aortica, los aneurismas aorticos, las arritmias, la displasia arritmogenica en el ventriculo derecho, la arteriosclerosis, las deformaciones arteriovenosas, la fibrilacion atrial, el sindrome de Behcet, la bradicardia, las oclusiones cardiacas, la cardiomialgia, la cardiomiopatia congestiva, la cardiomiopatia hipertrofica, la cardiomiopatia restrictiva, la estenosis en la carotida, las hemorragias en el cerebro, el sindrome de Churg-Strauss, la diabetes, la anomalia de Ebstein, el complejo de Eisenmenger, las embolias debidas al colesterol, la endocarditis de origen bacteriano, la displasia fibromuscular, los defectos congenitos en el corazon, las enfermedades en el corazon, la insuficiencia cardiaca congestiva, las enfermedades en las valvulas del corazon, los ataques cardiacos, los hematomas epidurales, los hematomas subdurales, la enfermedad de Hippel-Lindau, la hiperemia, la hipertension, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la hipertrofia del ventriculo izquierdo, el sindrome hipoplasico en el ventriculo izquierdo del corazon, la hipotension, la claudicacion intermitente, la enfermedad isquemica del corazon, el sindrome de Klippel-Trenaunay-Weber, el sindrome medular lateral, el prolapso de la valvula mitral con un intervalo QT largo, la enfermedad de Moyamoya, el sindrome de los nodos linfaticos mucocutaneos, el infarto de miocardio, las isquemias en el miocardio, la miocarditis, la pericarditis, las enfermedades en los vasos perifericos, la flebitis, la poliarteritis nodosa, la atresia pulmonar, la enfermedad de Raynaud, el sindrome de Sneddon, la estenosis, el sindrome de la vena cava superior, el sindrome X, la taquicardia, la arteritis de Takayasu, la telangiectasia hemorragica hereditaria, la telangiectasis, la arteritis temporal, la tetralogia de Fallot, la tromboangiitis obliterante, la trombosis, la tromboembolia, la atresia en la valvula tricuspide, las varices en las venas, las enfermedades en los vasos, la vasculitis, el vasoespasmo, la fibrilacion ventricular, el sindrome de Williams, las ulceras en las piernas, las trombosis en las venas profundas o el sindrome de Wolff-Parkinson-White.

Se prefiere la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina, la angina de pecho, las arritmias, las enfermedades cardiovasculares, las cardiomiopatias, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la restenosis, la estenosis, la trombosis o la arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda.

Un objeto adicional de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un procedimiento para tratar y/o prevenir los trastornos que se mencionaron con anterioridad.

Un objeto preferido de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda.

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Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con combinaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I), junto con al menos uno o mas principios activos adicionales.

Como se usa en el presente documento, la expresion "combinacion farmaceutica" hace referencia a una combinacion de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I) y que cumple la funcion de un principio activo, con al menos otro principio activo, con ingredientes adicionales, vehiculos, diluyentes y/o disolventes o sin ellos.

Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I), en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.

Como se usa en el presente documento, el termino "composicion farmaceutica" hace referencia a una formulacion galenica que comprende al menos un agente con actividad farmaceutica combinado con al menos un ingrediente adicional, un vehiculo, un diluyente y/o un disolvente.

Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con el uso de las combinaciones farmaceuticas y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos que se mencionaron con anterioridad.

Los compuestos de formula (I) pueden administrarse en forma de agentes farmaceuticos individuales o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, de manera tal que la combinacion no provoque efectos colaterales inaceptables. Esta combinacion farmaceutica puede comprender una sola forma de dosificacion con un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Como alternativa, el compuesto de formula (I) y cada agente terapeutico adicional pueden encontrarse en su propia forma de dosificacion. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) y el agente terapeutico adicional pueden administrarsele al paciente en una sola forma de dosificacion oral, que puede ser una tableta o una capsula. Como alternativa, cada agente puede administrarse en su propia forma de dosificacion.

Cuando se empleen formas de dosificacion separadas, el compuesto de formula (I) y los uno o mas agentes terapeuticos adicionales podran administrarse de una manera esencialmente simultanea (es decir, al mismo tiempo) o en momentos separados (por ejemplo, de manera consecutiva).

En particular, los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinaciones unicas o separadas con otros agentes antitumorales, que pueden ser agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales de origen vegetal, agentes que pueden usarse en terapias hormonales, inhibidores de la topoisomerasa, derivados de la camptotecina, inhibidores de quinasas, farmacos dirigidas, anticuerpos, interferones, modificadores de las respuestas biologicas, compuestos antiangiogenicos u otras farmacos antitumorales. Con relacion a lo anterior, a continuacion, se proporciona una lista no limitativa de diversos ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion:

• Los agentes alquilantes incluyen, sin limitaciones, los N-oxidos de mostazas de nitrogeno, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el tiotepa, la ranimustina, la nimustina, la temozolomida, la altretamina, la apaziquona, la brostalicina, la bendamustina, la carmustina, la estramustina, la fotemustina, la glufosfamida, la mafosfamida, la bendamustina y el mitolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, sin limitaciones, el cisplatino, el carboplatino, el eptaplatino, el lobaplatino, el nedaplatino, el oxaliplatino y el satraplatino.

• Los antimetabolitos incluyen, sin limitaciones, el metotrexato, los ribosidos de 6-mercaptopurinas, la mercaptopurina, el 5-fluorouracilo, que puede usarse solo o en combinacion con leucovorina, el tegafur, la doxifluridina, el carmofur, la citarabina, el octofosfato de citarabina, la enocitabina, la gemcitabina, la fludarabina, la 5-azacitidina, la capecitabina, la cladribina, la clofarabina, la decitabina, la eflornitina, la etinilcitidina, el arabinosido de citosina, la hidroxiurea, el melfalan, la nelarabina, el nolatrexed, la ocfosfita, el premetrexed de disodio, la pentostatina, el pelitrexol, el raltitrexed, la triapina, el trimetrexato, la vidarabina, la vincristina y la vinorelbina.

• Los agentes que pueden usarse en las terapias hormonales incluyen, sin limitaciones, el exemestano, el lupron, el anastrozol, el doxercalciferol, el fadrozol, el formestano, los inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los inhibidores de la 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa, tales como el acetato de abiraterona, los inhibidores de la 5-alfa reductasa, tales como el finasteride y el epristeride, los antiestrogenos, tales como el citrato de tamoxifeno y el fulvestrant, el trelstar, el toremifeno, el raloxifeno, el lasofoxifeno, el letrozol, los antiandrogenos, tales como la bicalutamida, la flutamida, la mifepristona, la nilutamida y el casodex, las antiprogesteronas y las combinaciones de estos.

• Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la mitosis, por ejemplo, las epotilonas, tales como la sagopilona, la ixabepilona o la epotilona B, la vinblastina, la vinflunina, el docetaxel y el paclitaxel.

• Los agentes citotoxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen, sin limitaciones, la aclarubicina, la doxorrubicina, el amonafide, el belotecano, la camptotecina, la 10-hidroxicamptotecina, la 9-aminocamptotecina, el diflomotecano, el irinotecano, el topotecano, la edotecarina, la epimbicina, el etoposido, el exatecano, el gimatecano, el lurtotecano, la mitoxantrona, la pirambicina, la pixantrona, el rubitecano, el sobuzoxano, el

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tafluposido y las combinaciones de estos.

• Los agentes que actuan sobre el sistema inmune incluyen los interferones, tales como el interferon alfa, el interferon alfa-2a, el interferon alfa-2b, el interferon beta, el interferon gamma-1a y el interferon gamma-n1, y otros agentes para potenciar el sistema inmune, tales como L19-IL2 y otros derivados de la IL2, el filgrastim, el lentinano, el sizofilano, TeraCys, el ubenimex, la aldesleuquina, el alemtuzumab, BAM-002, la dacarbazina, el daclizumab, la denileuquina, el gemtuzumab, la ozogamicina, el ibritumomab, el imiquimod, el lenograstim, la vacuna contra los melanomas de Corixa, la vacuna contra los melanomas de Merial, el molgramostim, el sargramostim, la tasonermina, la tecleuquina, la timalasina, el tositumomab, la vimlizina, el epratuzumab, el mitumomab, el oregovomab, el pemtumomab y Provenge.

• Los modificadores de las respuestas biologicas abarcan aquellos agentes con los cuales pueden modificarse los mecanismos de defensa de los organismos vivos y aquellos agentes con los cuales pueden modificarse parametros biologicos como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de las celulas que constituyen los tejidos, en cuyo caso pueden conferirles actividad antitumoral. Estos agentes incluyen, por ejemplo, la krestina, el lentinano, el sizofirano, el picibanil, ProMune y el ubenimex.

• Los compuestos antiangiogenicos incluyen, sin limitaciones, la acitretina, el aflibercept, la angiostatina, la aplidina, el asentar, el axitinib, la recentina, el bevacizumab, el brivanib, el alaninat, el cilengtide, la combretastatina, DAST, la endostatina, el fenretinide, la halofuginona, el pazopanib, el ranibizumab, el rebimastat, el removab, el revlimid, el sorafenib, el vatalanib, la escualamina, el sunitinib, el telatinib, la talidomida, la ukraina y la vitaxina.

Los anticuerpos incluyen, sin limitaciones, el trastuzumab, el cetuximab, el bevacizumab, el rituximab, el ticilimumab, el ipilimumab, el lumiliximab, el catumaxomab, el atacicept, el oregovomab y el alemtuzumab.

Los inhibidores del VEGF, tales como, por ejemplo, el sorafenib, DAST, el bevacizumab, el sunitinib, la recentina, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el brivanib, el alaninato, el vatalanib, el pazopanib, el ranibizumab y Palladia. Los inhibidores del EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib y Zactima.

Los inhibidores de HER2 tales como, por ejemplo, el lapatinib, el tratuzumab y el pertuzumab.

Los inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, el temsirolimus, el sirolimus, la rapamicina y el everolimus. inhibidores de c-Met; inhibidores de PI3K y de AKT;

inhibidores de las CDK, tales como la roscovitina y el flavopiridol.

Los inhibidores de los puntos de verificacion en el ensamblaje de los husos y los agentes antimitoticos dirigidos incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la PLK, los inhibidores de Aurora (por ejemplo, la hesperadina), los inhibidores de las quinasas que se encuentran en los puntos de verificacion y los inhibidores de KSP.

Los inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, el panobinostat, el vorinostat, MS275, el belinostat y LBH589. inhibidores de HSP90 y de HSP70;

inhibidores de los proteasomas, tales como el bortezomib y el carfilzomib.

Los inhibidores de las quinasas de serina y treonina incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la MEK, (tales como RDEA 119), y los inhibidores de Raf, tales como el sorafenib.

Los inhibidores de la farnesil transferasa incluyen, por ejemplo, el tipifarnib.

Los inhibidores de las quinasas de tirosina incluyen, por ejemplo, el dasatinib, el nilotibib, DAST, el bosutinib, el sorafenib, el bevacizumab, el sunitinib, AZD2171, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el mesilato de imatinib, el brivanib, el alaninato, el pazopanib, el ranibizumab, el vatalanib, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib, el lapatinib, el tratuzumab, el pertuzumab, los inhibidores de c-Kit, Palladia y el masitinib.

• Agonistas de los receptores de la vitamina D.

• Los inhibidores de la proteina Bcl-2 tales como, por ejemplo, el obatoclax, el oblimersen de sodio y el gosipol.

• Los antagonistas del conjunto de receptores que participan en la diferenciacion numero 20 incluyen, por ejemplo, el rituximab.

• Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa incluyen, por ejemplo, la gemcitabina.

• Los agonistas del receptor de los ligandos que inducen apoptosis 1 incluyen, por ejemplo, el mapatumumab.

• Los antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina incluyen, por ejemplo, rEV598, el xaliprode, el clorhidrato de palonosetrona, el granisetron, el zindol y AB-1001.

• Los inhibidores de las integrinas incluyen los inhibidores de la integrina alfa 5-beta 1, tales como E7820, JSM 6425, el volociximab, y la endostatina.

• Los antagonistas de los receptores de androgenos incluyen, por ejemplo, el decanoato de nandrolona, la fluoximesterona, Android, Prost-aid, la andromustina, la bicalutamida, la flutamida, la apo-ciproterona, la apo- flutamida, el acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, el acetato de ciproterona y la nilutamida.

• Los inhibidores de la aromatasa incluyen, por ejemplo, el anastrozol, el letrozol, la testolactona, el exemestano, la aminoglutetimida y el formestano.

• Tambien pueden usarse diversos inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

• Otros agentes anticancerosos incluyen, por ejemplo, la alitretinoina, el ampligen, el atrasentan, el bexaroteno, el bortezomib, el bosentan, el calcitriol, el exisulind, la fotemustina, el acido ibandronico, la miltefosina, la mitoxantrona, la I-asparraginasa, la procarbazina, la dacarbazina, la hidroxicarbamida, la pegaspargasa, la pentostatina, el tazaroteno, el velcade, el nitrato de galio, la canfosfamida, la darinaparsina y la tretinoina.

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Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con una terapia con radiacion y/o con diversas intervenciones quirurgicas.

Generalmente, el uso de los agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con los compuestos o las composiciones de la presente invencion lograra.

(1) La obtencion de una eficacia superior en el contexto de la reduccion del crecimiento de los tumores, o incluso la retirada de los tumores, en comparacion con el resultado que podria obtenerse con la administracion de cualquiera de los agentes por separado.

(2) La posibilidad de administrar cantidades menores de los agentes quimioterapeuticos.

(3) La puesta en practica de un tratamiento quimioterapeutico que pueda ser bien tolerado por el paciente, con menos complicaciones farmacologicas que las que podrian obtenerse con cualquiera de los agentes por separado o con cualquier otra combinacion.

(4) La obtencion de un espectro de tratamiento del cancer mas amplio en los mamiferos, especialmente en los seres humanos.

(5) La obtencion de una frecuencia de respuesta mas elevada entre los pacientes tratados.

(6) La obtencion de una supervivencia mas prolongada entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos convencionales.

(7) La demora del progreso de los tumores.

(8) La obtencion de una eficacia y una tolerabilidad al menos tan buenas como las que podrian obtenerse con cualquiera de los agentes por separado, o en comparacion con cualquier otra combinacion posible.

Ademas, los compuestos de formula (I) pueden usarse, por si solos o en composiciones, en la investigacion, en el diagnostico, como herramientas de referencia en diversos analisis o con fines semejantes bien conocidos en la tecnica.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden presentar una accion sistemica y/o local. En este contexto, es posible administrarlos por una via apropiada, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, otica o a traves de la conjuntiva, o bien en forma de implantes o estents.

Para estas vias de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion es posible administrarlos en formas de aplicacion adecuadas.

Cuando se recurre a una administracion oral, pueden emplearse formas de administracion como las que se describen en los antecedentes tecnicos, con las cuales los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse rapidamente, de manera directa y/o en formas modificadas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas cristalinas, amorfas y/o disueltas, por ejemplo, en forma de tabletas, que pueden descomponerse rapidamente en la cavidad oral (donde las tabletas pueden estar recubiertas o no, y donde los recubrimientos pueden ser recubrimientos entericos, con los cuales puede efectuarse una administracion demorada, o pueden ser recubrimientos insolubles, con los cuales puede controlarse la liberacion de los compuestos de acuerdo con la invencion), peliculas, que pueden estar combinadas con obleas o liofilizados, capsulas (que pueden ser capsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos recubiertos con azucar, granulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

Puede recurrirse a una administracion parenteral sin pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal e intralumbar) o con pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea e intraperitoneal). Las formas de administracion apropiadas para la administracion parenteral incluyen las preparaciones inyectables y las infusiones en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles, entre otros.

Otras formas de administracion apropiadas incluyen, por ejemplo, los inhaladores y los nebulizadores, que pueden usarse en la administracion por inhalacion, las gotas, las soluciones y las atomizaciones, que pueden usarse en la administracion por via nasal, las tabletas, las peliculas, las obleas y las capsulas, que pueden usarse en la administracion por via lingual, sublingual o bucal, los supositorios, que pueden usarse en la administracion por via rectal, las preparaciones que pueden administrarse por via ocular o por via otica, las capsulas que pueden administrarse por via vaginal, las suspensiones acuosas, por ejemplo, las lociones o las mezclas agitadas, las suspensiones lipofilicas, los unguentos, las cremas, los sistemas terapeuticos transdermicos, que incluyen los yesos, la leche, las pastas, las espumas, los polvos, los implantes y los dispositivos intraluminales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden emplearse en las formas de administracion que se mencionaron con anterioridad. Para prepararlos, es posible mezclarlos con coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables. Estos coadyuvantes incluyen, entre otros, los vehiculos (por ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), los disolventes (por ejemplo, los polietilenglicoles liquidos), los emulsionantes, los dispersantes o los agentes humectantes (por ejemplo, el dodecil sulfato de sodio o el oleato de polioxisorbitan), los aglutinantes (por ejemplo, la polivinilpirrolidona), los polimeros sinteticos o naturales (por ejemplo, la albumina), los estabilizadores (por ejemplo, los antioxidantes, tales como el acido ascorbico), los colorantes (por ejemplo, los pigmentos inorganicos, tales como los oxidos de hierro) y los agentes para enmascarar

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el sabor y/o el aroma.

La presente invencion tambien proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, usualmente en combinacion con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables, y su uso en las aplicaciones que se enumeraron con anterioridad.

Cuando los compuestos de la presente invencion han de ser administrados en forma de farmacos en los seres humanos o en los animales, es posible usarlos por si solos o en forma de composiciones farmaceuticas, las cuales pueden contener, por ejemplo, entre 0,1 % y 99,5 % (mas preferentemente entre 0,5 % y 90 %) del principio activo, que puede estar combinado con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables.

Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invencion, que pueden presentar la formula general (I), y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden formularse en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables, para lo cual puede recurrirse a procedimientos conocidos por aquellos versados en la tecnica.

Los niveles de dosificacion y la duracion de la administracion de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion podran modificarse con el objeto de administrar una cantidad que sea apropiada para obtener la respuesta terapeutica deseada en el paciente que se desee tratar, y para que adicionalmente no se produzcan efectos toxicos.

Materiales y Procedimientos

Los valores porcentuales que se proporcionan en los ensayos y los ejemplos a continuacions son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario. Asimismo, las partes son partes en peso. Las proporciones entre los disolventes, las proporciones de las diluciones y los datos relacionados con la concentracion de las soluciones que solamente comprenden liquidos se basan en el volumen.

Los ejemplos se probaron en ensayos biologicos especificos, en una o mas ocasiones. Cuando se los sometio a mas de un analisis, los datos informados son los valores promedio o los valores de la mediana, en la que

• El valor promedio, que tambien se conoce como la media aritmetica, es la suma de los valores obtenidos, dividida por la cantidad de analisis realizados.

• El valor de la mediana es el valor del medio en el grupo de los valores ordenados de manera ascendente o descendente. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores del medio.

Los ejemplos se sintetizaron en una o mas ocasiones. Cuando se los sintetizo mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos son los valores promedio o los valores de la mediana, que se calcularon sobre la base de los datos que se obtuvieron cuando se analizo cada lote de compuestos.

Las propiedades farmacologicas de los compuestos pueden determinarse in vitro de acuerdo con los ensayos y los procedimientos que se describen a continuacion.

1a. Ensayo quinasa con la CDK9/ciclina T1:

La actividad de inhibicion de la CDK9/ciclina T1 de los compuestos de la presente invencion se determino usando el ensayo basado en la TR-FRET que se describe a continuacion.

Se adquirio una CDK9 y una ciclina T1 humanas completas y marcadas con His, que habian sido expresadas en celulas de insectos y purificadas por medio de una cromatografia de afinidad con Ni-NTA, en Invitrogen (cat. n.° PV4131). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds- YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compania JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).

En el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), donde tambien se anadiron 2 pl de una solucion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22 °C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio agregando 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22 °C durante un periodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones

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tipicas fueron de aproximadamente 1 pg/ml. La reaccion se detuvo agregando 5 pi de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo a 22 °C durante 1 h para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energia de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas, pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0 %, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes, pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100 %. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando software local.

1b. Ensayo quinasa con la CDK9/CycT1 en ATP elevado

Se cuantifico la actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invencion en una concentracion alta de ATP despues de la preincubacion de la enzima y compuestos de prueba empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos.

Se compraron CDK9 y CycT1 humanas de longitud completa recombinantes marcadas con His, expresadas en celulas de insecto y purificadas por cromatografia de afinidad a Ni-NTA, en Invitrogen (Cat. No PV4131). Como sustrato para la reaccion de la quinasa se uso el peptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal forma amida) el cual se adquirio, por ejemplo, de la compania JERINI peptide technologies (Berlin, Alemania).

Para el ensayo se cargaron con pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulacion de 384 cavidades de volumen reducido negras (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadiron 2 pl de una solucion de CDK9/CycT1 en solucion amortiguadora de ensayo acuosa [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 1,0 mM, Nonidet-P40 0,01 % (volumen en volumen) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la union preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reaccion de la quinasa. Despues se inicio la reaccion de la quinasa por el agregado de 3 pl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 3,3 mM, que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 2 mM) y sustrato (1,67 pM, que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 1 pM) en la solucion amortiguadora de ensayo y se incubo la mezcla resultante durante un tiempo de reaccion de 25 minutos a 22 °C. La concentracion de CDK9/CycT1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligio apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tipicas estuvieron en el intervalo de 0,5 pg/ml. La reaccion se detuvo por el agregado de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LaNcE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, no. de producto AD0077]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina serica bovina 0,2 % (peso en volumen) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo 1 hora a 22 °C para permitir la formacion de complejo entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo por medida de la transferencia de energia de resonancia del Quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relacion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Usualmente los compuestos de prueba se ensayaron en la misma placa para microtitulacion en 11 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, series de diluciones preparadas separadamente antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO por diluciones seriales de 1:3,4) en valores duplicados para cada concentracion y se calcularon los valores de CI50 por ajuste de 4 parametros usando un programa de computacion propio.

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2a. Ensayo quinasa con la CDK2/ciclina E

La actividad de inhibicion de la CDK2/ciclina E de los compuestos de la presente invencion se determino usando el ensayo basado en la TR-FRET que se describe en los siguientes parrafos.

Se adquirieron proteinas de fusion recombinantes que comprendian la GST y la CDK2 humana y la GST y la ciclina E humana, que habian sido expresadas en celulas de insectos (Sf9) y purificadas por medio de una cromatografia de afinidad con glutation y sefarosa, en ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compania JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).

Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), donde tambien se anadiron 2 pl de una solucion del complejo de la CDK2 y la ciclina E en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22 °C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio agregando 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATp 16,7 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22 °C durante un periodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK2 y la ciclina E se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tipicas fueron de aproximadamente 130 ng/ml. La reaccion se detuvo agregando 5 pl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energia de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas, pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0 %, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes, pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100 %. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando software local.

2b. Ensayo de quinasa con la CDK2/CycE en ATP elevado:

Se cuantifico la actividad inhibitoria de CDK2/CycE de compuestos de la presente invencion en adenosina-tri-fosfato (ATP) 2 mM empleando el ensayo de TR-FRET para CDK2/CycE (TR-FRET = transferencia de energia de fluorescencia con resolucion temporal) como se describe en los siguientes parrafos.

Se compraron proteinas de fusion recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en celulas de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografia de afinidad con glutation-sefarosa, de ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reaccion de la quinasa se uso el peptido biotinilado biotin-Ttds- YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal en forma de amida) que pudo comprarse, por ejemplo, de la compania JERINI peptide technologies (Berlin, Alemania).

Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), donde tambien se anadiron 2 pl de una solucion de CDK2/CycE en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma) y la mezcla se incubo a 22 °C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio agregando 3 pl de una solucion ATP (3,33 mM, que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 2 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22 °C durante un periodo de 25 minutos. La concentracion del complejo

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de CDK2/CycE se ajusto en base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tfpicas estuvieron en el intervalo de aproximadamente 15 ng/ml. La reaccion se detuvo agregando 5 pl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET [estreptavidina- XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia], un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM (Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, como alternativa se puede usar el anticuerpo anti-IgG de raton marcado con Terbio-criptato de Cisbio Bioassays]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM y 0,2 % (peso en volumen) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo a 22 °C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando un programa de computacion propio.

3. Ensayo de la proliferacion

Se plaquearon celulas tumorales cultivadas (HeLa, celulas de tumor cervical humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon a celulas no pequenas, ATCC HTB-177; A2780, celulas de carcinoma de ovario humano, ECACC n.° 93112519; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humano independiente de hormona, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma cervical humano resistentes a multifarmaco, EPO-GmbH Berlfn; Caco-2, celulas de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, celulas de melanoma de raton, ATCC CRL-6475) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 celulas por cavidad (NCI-H460, HeLa), 2.500 celulas por cavidad (A2780), 1.500 celulas por cavidad (Caco-2), o 1.000 celulas por cavidad (B16F10) en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 200 pl de sus respectivos medios de crecimiento suplementados con 10 % de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (la placa equivalente a 0 %) fueron coloreadas con violeta cristalino (vease la descripcion a continuacion), mientras que el medio de las otras placas fue cambiado por un medio de cultivo fresco (200 pl), al cual se anadiron las sustancias de prueba en diversas concentraciones (0 pM y un intervalo de entre 0,001 y 10 pM; la concentracion final del disolvente, el sulfoxido de dimetilo, fue de 0,5 %). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de las sustancias de prueba. La proliferacion de las celulas se determino coloreandolas con violeta cristalino, para lo cual las celulas se fijaron agregando 20 pl/punto de medicion de una solucion de aldehfdo glutarico al 11 %, a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de someter las celulas fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. Las celulas se colorearon agregando 100 pl/punto de medicion de una solucion de violeta cristalino al 0,1 % (con un pH de 3,0). Despues de someter las celulas coloreadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. El colorante se disolvio agregando 100 pl/punto de medicion de una solucion de acido acetico al 10 %. La extincion se determino por medios fotometricos, con una longitud de onda de 595 nm. El cambio en la cantidad de celulas, que se expreso como un porcentaje, se calculo sometiendo los valores medidos a una normalizacion en funcion de la extincion en la placa de control equivalente a 0 % y la extincion en las celulas sin tratar (0 pM), equivalente a 100 %. Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50 % del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros.

Se sembraron celulas de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 100 pl de medio de crecimiento suplementado con 10 % de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, se determino la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), a la vez que se anadiron 50 pl de medio conteniendo el compuesto de prueba a las cavidades de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo entre 0,001 y 10 pM y controles de DMSO; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido fue 0,5 %). Se evaluo la viabilidad celular despues de una exposicion de 72 horas con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50 % del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros de datos de medida que fueron normalizados a celulas tratadas con vehfculo (DMSO) (=100 %) y lecturas de medidas tomadas inmediatamente antes de la exposicion al compuesto (=0 %).

4. Ensayo de solubilidad en matraz con agitacion en equilibrio:

4a) Solubilidad termodinamica en agua

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Se determino la solubilidad termodinamica de compuestos en agua por un procedimiento en matraz con agitacion en equilibrio (vease, por ejemplo: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Se preparo una solucion saturada del farmaco y la solucion se mezclo durante 24 horas para asegurar que se alcanzara el equilibrio. La solucion se centrifugo para eliminar la fraccion insoluble y se determino la concentracion del compuesto en solucion usando una curva de calibracion estandar. Para preparar la muestra, se pesaron 2 mg de compuesto solido en un vial de vidrio de 4 ml. Se anadio 1 ml de amortiguador fosfato pH 6,5. La suspension se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. Despues se centrifugo la solucion. Para preparar la muestra para la calibracion estandar, se disolvieron 2 mg de la muestra solida en 30 ml de acetonitrilo. Despues del sonicado se diluyo la solucion con agua hasta 50 ml. Se cuantificaron la muestra y los estandares por HPLC con deteccion en UV. Para cada muestra se hicieron dos volumenes de inyeccion (5 y 50 pl) por triplicado. Se hicieron tres volumenes de inyeccion (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el estandar.

Condiciones cromatograficas:

Columna de HPLC: Volumen de inyeccion:

Flujo:

Fase movil:

Detector UV:

Xterra EM C18 2,5 pm 4,6 x 30 mm Muestra: 3x5 pl y 3x50 pl Estandar: 5 pl, 10 pl, 20 pl 1,5 ml/min gradiente acido:

A: agua / TFA al 0,01 %

B: Acetonitrilo / TFA al 0,01 %

0 min ^ A al 95 % B al 5 %

0 a 3 minutos ^ A al 35 % B al 65 %, gradiente lineal

3 a 5 minutos ^ A al 35 % B al 65 %, isocratico

5 a 6 minutos ^ A al 95 % B al 5 %, isocratico

longitud de onda cercana al maximo de absorcion (entre 200 y 400 nm)

Las areas de inyecciones de la muestra y estandar asi como el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron con el uso de un programa de computacion para HPLC (Waters Empower 2 FR).

4b) Solubilidad termodinamica en solucion amortiguadora de citrato a pH 4

Se determino la solubilidad termodinamica mediante un procedimiento de recipiente agitado en equilibrio [Literatura: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods en: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].

Se preparo una solucion saturada del farmaco y se mezclo la solucion durante 24 h para asegurarse que se ha alcanzado el equilibrio. La solucion se centrifugo para eliminar la fraccion insoluble y se determino la concentracion del compuesto en solucion usando una curva estandar de calibracion.

Para preparar la muestra, se peso 1,5 mg de compuesto solido en un vial de vidrio de 4 ml. Se anadio 1 ml de solucion amortiguadora de citrato a pH 4. Se puso la suspension en un agitador y se mezclo durante 24 horas a temperatura ambiente. Se centrifugo la solucion despues de eso. Para preparar la muestra para la calibracion estandar, se disolvieron 0,6 mg de muestra solida en 19 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Despues de sonicar, se llevo la solucion a 20 ml con acetonitrilo/agua 1:1.

Se cuantificaron la muestra y los estandares por HPLC con deteccion UV. Para cada muestra se hicieron dos volumenes de inyeccion (5 y 50 pl) por triplicado. Se hicieron tres volumenes de inyeccion (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el estandar.

Quimicos:

Solucion amortiguadora de citrato a pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 L consistente en 11,768 g de acido citrico, 4,480 g de hidroxido de sodio, 1,604 g de cloruro de hidrogeno)

Las condiciones cromatograficas fueron como sigue a continuacion:

Columna de HPLC: Volumen de inyeccion:

Flujo:

Fase movil:

A: agua / TFA al 0,01 %

B: Acetonitrilo / TFA al 0,01 %

0 min: 95 % de A 5 % de B 0-3 min: 35 % de A 65 % de B, gradiente lineal 3-5 min: 35 % de A 65 % de B, isocratico 5-6 min: 95 % de A 5 % de B, isocratico

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(continuacion)

Detector UV: longitud de onda cerca del maximo de absorcion (entre 200 y 400 nm)

Las areas de inyecciones de muestras y del estandar, asf como tambien el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron mediante el uso del programa de la HPLC (Waters Empower 2 FR).

Las areas de las inyecciones de las muestras y del estandar, asf como tambien el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron usando el programa de la HPLC (Waters Empower 2 FR).

5. Ensayo de permeacion de Caco-2

Se sembraron celulas Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 celulas por cavidad sobre placas de 24 cavidades, de 0,4 pm de tamano de poro, y se cultivaron durante 15 dfas en medio DMEM suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoacidos no esenciales (100 x). Las celulas se mantuvieron a 37 °C en una atmosfera humidificada con 5 % de CO2. El medio se cambio cada 2-3 dfas. Antes de conducir el ensayo de permeacion, se reemplazo el medio de cultivo por una solucion amortiguadora de transporte de hepes-carbonato sin FCS (pH 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa se midio la resistencia electrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se predisolvieron en DMSO y se anadiron al compartimento apical o basolateral a una concentracion final de 2 pM en solucion amortiguadora de transporte. Se tomaron muestras antes y despues de 2 hs de incubacion a 37 °C de ambos compartimentos. El analisis del contenido de compuesto se efectuo despues de una precipitacion con metanol mediante analisis por LC/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculo en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculo usando la siguiente ecuacion:

Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)

Donde Vr es el volumen de medio en la camara de recepcion, Po es el area o altura del pico medida para el farmaco de prueba en la camara donante a t=o, S es el area de superficie de la monocapa, P2 es el area pico medida para la farmaco de prueba en la camara aceptora despues de 2 hs de incubacion, y t es el tiempo de incubacion. La relacion del eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculo dividiendo el valor de Papp B-A por el valor de Papp A-B. Ademas se calculo la recuperacion de compuesto. Se usaron los siguientes compuestos de referencia para la clasificacion de la clase de permeabilidad: Antipirina, Pirazosina, Verapamil, Fluvastatina, Cimetidina, Ranitidina, Atenolol, Sulfasalazina.

6. Ensayo de anhidrasa carbonica

El principio del ensayo se basa en la hidrolisis de 4-nitrofenil acetato por la anhidrasa carbonica (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668), con subsiguiente determinacion fotometrica del producto marcador 4-nitrofenolato a 400 nm por medio de un fotometro espectral de 96 canales.

Se pipetearon 2 pl de los compuestos de prueba, disueltos en DMSO (100 veces la concentracion final), en un intervalo de concentracion entre 0,03 y 10 pmol/L (final), por cuadriplicado a los pocillos de una placa de microtitulacion de 96 pocillos. Los pocillos que contenfan el disolvente sin los compuestos de prueba se usaron como valores de referencia (1. Pocillos sin anhidrasa carbonica para correccion de la hidrolisis no enzimatica del sustrato y 2. Pocillos con anhidrasa carbonica para la determinacion de la actividad de la enzima no inhibida).

Se pipetearon 188 pl de solucion amortiguadora de ensayo (10 mmol/L de tris/HCl, pH 7,4, 80 mmol/L de NaCl), con o sin 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica 1 [=anhidrasa carbonica humana -1 (Sigma, n.°C4396)] con el objetivo de determinar la inhibicion de anhidrasa carbonica-1 o 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica-2 [= anhidrasa carbonica humana 2 (Sigma, n.°C6165)] para medir la inhibicion de la anhidrasa carbonica 2, en los pocillos de la placa de microtitulacion. La reaccion enzimatica se largo con el agregado de 10 microlitros de la solucion de sustrato (1 mmol/L de 4-nitrofenil acetato (Fluka n.°4602), disuelto en acetonitrilo anhidro (concentracion final de sustrato: 50 pmol/L). Se incubo la placa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se midio la absorcion por fotometrfa a una longitud de onda de 400 nm. La inhibicion enzimatica se calculo despues de normalizar los valores medidos por la absorcion de las reacciones en los pocillos sin enzima (= 100 % de inhibicion) y por la absorcion de las reacciones en los pocillos con enzima no inhibida (= 0 % de inhibicion). Se determinaron los valores de CI50 por medio de un ajuste de 4 parametros usando el programa propio de la compama.

Ejemplos Preparativos

Sintesis de compuestos

La sfntesis de los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de acuerdo a la presente invencion preferentemente se lleva a cabo de acuerdo a las secuencias sinteticas generales, que se muestran en los Esquemas 1 a 4.

Ademas de dichas rutas que se describen a continuacion, tambien se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos objetivo, de acuerdo con el conocimiento comun general de una persona experta en la materia de la

sfntesis organica. El orden de las transformaciones que se ejemplifican en los siguientes Esquemas por lo tanto no tiene la intencion de ser limitante, y los pasos de sfntesis apropiados de los diferentes esquemas se pueden combinar para formar secuencias adicionales de sfntesis. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y/o R5 se puede conseguir antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas.

5 Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, clivaje de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal, sustitucion u otras reacciones conocidas por una persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen a las que introducen una funcionalidad que permite otras interconversiones de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y clivaje son bien conocidos por una persona experta en la materia (vease, 10 por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Los ejemplos especificos se describen en los parrafos subsiguientes. Adicionalmente, es posible llevar a cabo dos o mas pasos sucesivos sin llevar a cabo una purificacion entre dichos pasos, por ejemplo, una reaccion de "un recipiente", como es bien conocido por una persona experta en la materia.

La geometria del grupo sulfoximina hace a los compuestos de formula general (I) quirales. La separacion de las 15 sulfoximinas racemicas en sus enantiomeros se puede conseguir mediante procedimientos conocidos por una persona experta en la materia, preferentemente por medio de HPLC preparativa sobre fase estacionaria quiral.

El Esquema 1 ilustra una estrategia sintetica preferida para los compuestos de formula general (I). En el primer paso, se hace reaccionar 4,6-dicloropirimidina (n.° CAS: 1193-21-1; 1) con un derivado de acido boronico R2-B(OR)2 de formula (2), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de 20 formula (3). El derivado de acido boronico (2) puede ser un acido boronico (R = -H) o un ester del acido boronico, por ejemplo, su ester de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un ester derivado de pinacol en el que el intermedio de acido boronico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).

N ^ N

II

Cl

R-O

B-R2

R-O

N ^N

II

Cl

R2

N ^N

Cl

R

1/S

imagen33

NH

imagen34

R4

R'

R

‘N N^N

II II

“N*

I

5 H

“R2

imagen35

H

2

1

3

R

3

R

4

S

2

R

3

5

F

2

5

10

15

20

25

30

35

40

F

imagen36

6 H

2

R3

R\

HN O N: N^N

\V/ r^s\.A^A: ■N^R2 1

(I); R5 = H: 1 H

R

HN O

i/S

imagen37

(I), R5 = H

-,5

R

\ R'

N O

\\ //

imagen38

(I)

3

R

3

R

2

R

2

R

Esquema 1

La reaccion de acoplamiento esta catalizada por catalizadores de paladio, por ejemplo, por catalizadores de Pd(0) como fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilideneacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3], o por catalizadores de Pd(II) como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Cy, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.

La reaccion preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF, o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.

(revision: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias que se citan en la misma).

La reaccion se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo entre temperatura ambiente (es decir aproximadamente 20 °C) y el punto de ebullicion del disolvente respectivo. Ademas, la reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas por arriba del punto de ebullicion usando tubos de presion y un horno de microondas. La reaccion preferentemente se completa despues de entre 1 y 36 horas de tiempo de reaccion.

En el segundo paso, se hace reaccionar un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se definio para el compuesto de formula general (I), con una piridin-2-amina adecuada de formula (4), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).

Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0), (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones preferentemente se ejecutan en una atmosfera de argon entre 3 y 48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.

Las piridin-2-aminas de formula (4) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por las personas con experiencia en la materia, por ejemplo, a partir de la correspondiente 4-hidroximetilpiridin-2-amina a traves de la conversion del grupo hidroxilo contenido en la misma a un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo, seguida por desplazamiento nucleofilico con un tiol de formula general (10). Si es necesario, el grupo amino presente en dicha 4-hidroximetilpiridin-2-amina se puede proteger con un grupo protector adecuado. Los grupos protectores para grupos amino presentes en los analogos y los procedimientos para su introduccion y retirada son bien conocidos para las personas con experiencia en la materia, vease, por ejemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3° edicion, Wiley (1999).

En el tercer paso, la iminacion de un compuesto de formula (5) da la correspondiente sulfilimina de formula (6) (vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Organic Letters, 2004, 6, 1305; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha iminacion se lleva a cabo por reaccion de un compuesto de formula (5) con trifluoroacetamida y un oxidante adecuado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol, tal como ferc-butoxido de sodio, en un eter ciclico, tal como tetrahidrofurano y dioxano, o mezclas de los mismos, como disolvente.

La oxidacion de la sulfilimina de formula (6) seguida por la desproteccion del grupo trifluoroacetilo da la sulfoximina N-desprotegida de formula (I) (vease, por ejemplo: a) A. Plant y col., WO 2006/037945; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha oxidacion se lleva a cabo por reaccion de los compuestos de formula (6) con una sal alcalina

5

10

15

20

25

30

35

40

45

de acido parmanganico, tal como permanganato de potasio, en una cetona alifatica de formula Ci-C2-C(O)-Ci-C2- alquil, tal como acetona, como disolvente. A menos que el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) se haya retirado por clivaje durante el proceso de oxidacion que se menciono previamente, el mismo se puede eliminar mediante tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada, tal como un carbonato de un metal alcalino o alcalinoterreo, preferentemente carbonato de potasio, en un alcohol adecuado, tal como un alcohol alifatico alquil C1-C6-OH, preferentemente metanol.

Dicha oxidacion tambien se lleva a cabo preferentemente por reaccion de compuestos de formula (6) con un oxidante a base de peroxomonosulfato, tal como Oxone® (CAS No. 37222-66-5), en una mezcla de disolventes apropiados, tal como metanol / agua y segun lo requieran las circunstancias DMF adicional, mientras que se controla el pH de la mezcla de reaccion con solucion acuosa de hidroxido de potasio para dar la sulfoximina N-desprotegida de formula (I) (R5 = H).

Las piridin-2-aminas de formula (4) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por las personas con experiencia en la materia, por ejemplo, a partir de la correspondiente 4-hidroximetilpiridin-2-amina a traves de la conversion del grupo hidroxilo contenido en la misma a un grupo saliente adecuado tal como cloro o bromo, seguido por desplazamiento nucleofilico con un tiol de formula general R1-SH, en la que R1 se define como se definio para el compuesto de formula general (I). Si es necesario, el grupo amino presente en dicha 4-hidroximetilpiridin-2-amina se puede proteger con un grupo protector adecuado. Los grupos protectores para grupos amino presentes en los analogos y los procedimientos para su introduccion y retirada son bien conocidos para las personas con experiencia en la materia, vease, por ejemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3s edicion, Wiley (1999).

Los tioles de formula R1-SH son conocidos por la persona experta en la materia y estan disponibles en el mercado en una variedad considerable.

Las sulfoximinas N-desprotegidas de formula (I) se pueden hacer reaccionar para dar derivados N-funcionalizados de formula (I). Existen multiples procedimientos para la preparacion de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalizacion del nitrogeno del grupo sulfoximina:

- Alquilacion: vease, por ejemplo: a) U. Lucking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.

- Acilacion: vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2001,7, 1118.

- Arilacion: vease, por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2000,

65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lucking

y col., WO2007/71455.

- Reaccion con isocianatos: vease, por ejemplo: a) V.J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lucking y col., US2007/0191393.

- Reaccion con sulfonilcloruros: vease, por ejemplo: a) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b)

C.R. Johnson y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig y

col., Tet. 1995, 51,6071; e) U. Lucking y col., US2007/191393.

- Reaccion con cloroformiatos: vease, por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking y col., WO2005/37800.

- Reaccion con bromocianato: vease, por ejemplo: a) D.T. Sauer y col., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lucking y col., WO 2011/29537.

Una estrategia alternativa de sintesis para los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de acuerdo a la presente invencion se describe en el Esquema 2.

R'

,3

imagen39

H

3

8

5

10

15

20

25

30

R

HO

R3

imagen40

N

‘R2

R

LG

R3

imagen41

N

R2

R'

LG

R3

imagen42

N

'R2

R—SH 10

R'

R

R3

imagen43

R2

8

9

5

Esquema 2

En el primer paso, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina adecuada de formula (7), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (8). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones preferentemente se ejecutan en una atmosfera de argon entre 3 y 48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Las piridin-2-aminas de formula (7) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por las personas con experiencia en la materia, por ejemplo, por reduccion de los correspondientes acidos carboxilicos o esteres de los mismos.

En el segundo paso, un compuesto de formula (8), en la que R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se convierte a un compuesto de formula (9), en la que R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de formula general (I) y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formacion de las respectivas clorometil piridinas (LG = Cl). Una posibilidad para la formacion de las respectivas bromometil piridinas (LG = Br) es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM (vease, por ejemplo: Polla y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).

En el tercer paso, un compuesto de formula (9) se convierte a un tioester de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), por reaccion con tioles adecuados de formula (10), en donde R1 es como se definio para el compuesto de formula (I), en condiciones basicas, rindiendo los correspondientes tioeteres de formula (5) (vease, por ejemplo: Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Los tioles de formula (10) son conocidos por las personas con experiencia en la materia y estan disponibles en el mercado en una variedad considerable.

En los pasos finales, el tioeter de formula (5) se convierte a la correspondiente sulfoximina de formula (I) como se describio en el Esquema 1.

Otra estrategia alternativa de sintesis para los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de acuerdo a la presente invencion se describe en el Esquema 3.

5

10

15

20

25

30

35

R-O

\ 2

B-R2

R-O

N

II

H2N' ^ Cl

11

N ^N

R'

+

H2N' ^ 'R"

HO

imagen44

LG

N ^N

imagen45

R2

R

HO

imagen46

N

12

13

2

3

R

2

R

8

Esquema 3

En el primer paso, se hace reaccionar 6-cloropirimidin-4-amina (n.° CAS: 5305-59-9; 11) con un derivado de acido boronico R2-B(OR)2 de formula (2), en la que R2 es como se definio para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (12). El derivado de acido boronico (2) puede ser un acido boronico (R = -H) o un ester del acido boronico, por ejemplo, su ester de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un ester derivado de pinacol en el que el intermedio de acido boronico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = - C(CH3)2-C(CH3)2-).

En el segundo paso, se hace reaccionar un compuesto de formula (12), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), con una piridina adecuada de formula (13), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) y en donde LG representa un grupo saliente, tal como cloro o bromo, para dar un compuesto de formula (8). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).

En los pasos subsiguientes, el alcohol bencilico de formula (8) se convierte primero al correspondiente tioeter de formula (5) como se describio en el Esquema 2 y despues se transforma a la correspondiente sulfoximina de formula (I) como se describio en el Esquema 1.

Los derivados de piridina de formula (13) son conocidos por las personas con experiencia en la materia y estan disponibles en el mercado en una variedad considerable.

Otra estrategia alternativa de sintesis para los derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina de formula (I) de acuerdo a la presente invencion se describe en el Esquema 4.

R3

N

II

R

imagen47

R3

LG

R

H2N v R"

12

R

imagen48

N

R2

5

Esquema 4

Se hace reaccionar un compuesto de formula (12) con un derivado apropiado de piridina de formula (14), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I) y en la que LG representa un grupo 5 saliente, preferentemente cloro, para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions', 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).

Se prefiere el uso descrito en el presente documento del aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil- 10 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) metil-ferc-butileter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y NMP. Las reacciones preferentemente se ejecutan en una atmosfera de argon entre 2 y 24 horas a entre 100 y 130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.

15 Los derivados de piridina de formula (14) se pueden preparar de acuerdo a procedimientos conocidos por las personas con experiencia en la materia, por ejemplo, por la conversion de un grupo halometilo al tioeter presente en el compuesto de formula (14) usando un tiol de formula (10), en donde R1 es como se definio para el compuesto de formula general (I), de una forma similar como se describio previamente para las piridin aminas de formula (4) y para la conversion de los intermedios de formula (9) en los tioeteres de formula (5) del Esquema 2. Dichos precursores de 20 halometil piridina son conocidos por las personas con experiencia en la materia y estan disponibles en el mercado en ciertos casos.

Preparacion de los compuestos:

Las abreviaturas que se usan en la descripcion de la quimica y en los Ejemplos que siguen a continuacion son:

25 a (ancho); CDCL (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); d (doblete); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso- propiletilamina); DME (1,2-dimetoxietano), DMF (dimetilformamida); DMSO (sulfoxido de dimetilo); equiv. (equivalente); ES (electroatomizado); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); iPrOH (iso-propanol); mCPBA (acido meta-cloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); EM (espectrometria de masa); NBS (N- bromosuccinimida), NMP (N-Metil-pirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnetica nuclear); Oxone® (sal triple de 30 2KHSO5 * KHSO4 * K2SO4); p (penteto); Pd(dppf)Cl2 complejo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) con

diclorometano); iPrOH (iso-propanol); q (cuarteto); TA (temperatura ambiente); s (singlete); sat. ac. (saturado acuoso); SiO2 (gel de silice); TFA (acido trifluoroacetico); TFAA (anhidrido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano); tr (triplete); trd (triplete de dobletes).

Los nombres IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa 'ACD/Name batch version 12.01' de ACD 35 LABS.

Ejemplo 1:

(rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina

imagen49

5

10

15

20

25

30

35

Preparacion del Intermediario 1.1:

4-Cloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina

Cl

imagen50

F

En una atmosfera de argon, una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (5,00 g; 33,56 mmol), acido (4-fluoro-2- metoxifenil)bor6nico (6,27 g; 36,92 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y [1,1 '-bis-

(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) (2,74 g; 3,36 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en una solucion acuosa de carbonato de potasio 2 M (50 ml) y 1,2-dimetoxietano (101 ml) se agito durante 150 minutos a 90 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa diluida de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia (hexano / acetato de etilo al 5 % a hexano / acetato de etilo al 40 %) para dar el producto deseado (6,35 g; 26,61 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 9,00 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,94 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 1.2:

6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina

imagen51

Un lote con 4-cloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (475 mg; 1,99 mmol), 4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (614 mg; 3,98 mmol; ukrOrgSynthesis Ltd.), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (51 mg; 0,09 mmol) y carbonato de cesio (972 mg; 2,99 mmol) en dioxano (7,1 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (27 mg; 0,03 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito en un tubo de presion cerrado durante 8 horas a 100 °C. Despues de enfriar, se anadio mas (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5- diil)bis(difenilfosfano) (17 mg; 0,03 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (9 mg; 0,01 mmol) en una atmosfera de argon y la mezcla se agito en un tubo de presion cerrado durante 14 horas a 100 °C.

Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se filtro. Los solidos se lavaron con DCM y los materiales filtrados combinados se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (424 mg; 1,19 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,86 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (a, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 1.3:

2,2,2-Trifluoro-N-{[(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}

acetamida

F

imagen52

F

En una atmosfera de argon, se anadio una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (200 mg; 1,77 mmol) en THF (1,0 ml) por goteo a una solucion de ferc-butoxido de sodio (113 mg; 1,18 mmol) en THF (0,8 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues, se anadio una solucion recien preparada de

5

10

15

20

25

30

1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (253 mg; 0,88 mmol) en THF (1,5 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio una solucion de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2- il}pirimidin-4-amina (420 mg; 1,18 mmol) en dioxano (10,0 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 75 minutos a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (2,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (149 mg; 1,18 mmol en 2,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. Se anadio una solucion acuosa de cloruro de sodio y el lote se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (DCM / EtOH 94:6) para dar el producto deseado (348 mg; 0,74 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8,90 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 1.4:

2,2,2-Trifluoro-N-{[(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-

sulfaniliden}acetamida

F

imagen53

Se anadio permanganato de potasio (230 mg; 1,46 mmol) a una solucion en agitacion de 2,2,2-trifluoro-N-{[(2-{[6-(4- fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (340 mg; 0,73 mmol) en acetona (3,4 ml) a Ta. La mezcla se agito a 50 °C durante 5 horas, despues se anadio permanganato de potasio (115 mg; 0,73 mmol) y se continuo la agitacion a 50 °C. Despues de 90 minutos, se anadio mas permanganato de potasio (115 mg; 0,73 mmol) y se continuo la agitacion a 50 °C. Despues de 90 minutos, se anadio una solucion de permanganato de potasio (230 mg; 0,146 mmol) en acetona (10 ml) y se continuo la agitacion a 50 °C. Despues de 7 horas, se anadio una solucion de permanganato de potasio (115 mg; 0,73 mmol) en acetona (10 ml) y se continuo la agitacion a 50 °C durante 4 horas.

Despues de enfriar, el lote se filtro y el residuo se lavo con acetona. Los materiales filtrados combinados se concentraron. Se anadio MeOH (100 ml) y la mezcla se filtro. El material filtrado se concentro para dar el producto en bruto (180 mg) que se uso sin purificacion adicional.

Preparacion del producto final:

Se anadio carbonato de potasio (29 mg; 0,21 mmol) a una solucion de 2,2,2-trifluoro-N-{[(2-{[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}acetamida en bruto (50 mg) en metanol (9 ml) a TA. La mezcla se agito durante 50 minutos antes de anadir agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM / 2-propanol (4:1) y acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (11 mg; 0,03 mmol).

Sistema:: Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100

Columna:: XBrigde C18 5 pm 100x30 mm

Disolvente:: A = H2O + NH3 al 0,2 % (32 %)

: B = MeCN

Gradiente:: 0-8 min B al 15-50 %

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solucion:: 32 mg / 3 ml DMF/MeOH 2+1

Inyeccion:: 4 x 0,75 ml

Detection:: DAD intervalo de escaneo 210-400 nm

: EM IEN+, IEN-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z

Retention:: 5,05 - 5,58 min

EM(ES+):: m/z = 387

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,28 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,35 (a, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (a, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 2,90 (s, 3H).

5 Procedimiento alternativo para la preparacion del Intermediario 1.2:

r^^N N'

N O

imagen54

Preparacion del Intermediario 1.5:

10 (2-{[6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metanol

HO

N ^N O'

imagen55

F

Un lote con 4-cloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina (383 mg; 1,61 mmol), (2-aminopiridin-4-il)metanol (199 mg; 1,61 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (418 mg; 0,72 mmol) y carbonato de cesio (785 mg; 2,41 mmol) en dioxano (8,0 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio 15 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (147 mg; 0,16 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito durante 5 horas a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia (DCM / EtOH 93:7) para dar el producto deseado (97 mg; 0,30 mmol).

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,14 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,77 20 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,36 (tr, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,89 (s, 3H).

Preparacion del producto final (Preparacion alternativa del Intermediario 1.2):

Se anadio cloruro de tionilo (80 mg; 0,66 mmol) por goteo a una solucion en agitacion de (2-{[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metanol (87 mg; 0,27 mmol) en DCM (1,5 ml) y NMP (0,2 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 17 horas a TA. El lote se diluyo con acetato de etilo, se basifico debilmente con solucion 25 acuosa de bicarbonato de sodio y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar N-[4- (clorometil)piridin-2-il]-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina en bruto, que se uso sin purificacion adicional en el siguiente paso. El residuo se vovio a disolver en EtOH (2,0 ml) y la solucion resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio metantiolato de sodio (22 mg; 0,32 mmol) a la solucion en agitacion a 0 °C. La mezcla se agito durante 28 horas a 30 TA antes de diluirse con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia (hexano / acetato de etilo 3:2) para dar el producto deseado (49 mg; 0,14 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300K) 5 = 8,86 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).

Ejemplo 2 y 3:

Enantiomeros de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina

imagen56

Se separo (rac)-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina (33 mg) en los 5 enantiomeros por HPLC quiral preparativa.

Sistema:: Sepiatec: Prep SFC100,

Columna:: Chiralpak IA 5 pm 250x20 mm

Disolvente:: CO2 / MeOH (+ DEA al 0,4 %) 6:4

Flujo:: 80 ml/min

Presion (salida): 15 MPa (150 bar)

Temperatura:: 40 2C

Solucion:: 33 mg / 2 ml DMF

Inyeccion:: 20 x 0,1 ml

Deteccion:: UV 254 nm

: Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento

Ejemplo 2 Enantiomero 1: 2,90 - 3,50 96 12 mg (0,03 mmol)

Ejemplo 3 Enantiomero 2: 3,65 - 4,50 94 13 mg (0,03 mmol)

Ejemplo 4:

(rac)-N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

Cl

imagen57

F

10 Preparacion del Intermediario 4.1:

6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

H2N

imagen58

F

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35

En una atmosfera de argon, una mezcla de 6-cloropirimidin-4-amina (500 mg; 3,86 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), acido (4-fluoro-2-metoxifenil)boronico (722 mg; 4,25 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y [1,1 '-bis- (difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) (315 mg; 0,39 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en una solucion acuosa de carbonato de potasio 2M (5,8 ml) y 1,2-dimetoxietano (11,6 ml) se agito durante 150 minutos a 90 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con solucion acuosa diluida de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia (hexano a acetato de etilo) para dar el producto deseado (636 mg; 2,90 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,35 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,96 (m, 1H) 6,83 (m, 1H), 6,78 (a, 2H), 3,84 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 4.2:

(2-Cloro-6-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metanol

Cl

imagen59

F

Un lote que contenia 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (500 mg; 2,28 mmol), (2,6-dicloropiridin-4-il)metanol (609 mg; 3,42 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (67 mg; 0,07 mmol) y carbonato de cesio (892 mg; 2,73 mmol) en dioxano (5,3 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (67 mg; 0,07 mmol) en una atmosfera de argon y la mezcla se agito en un tubo de presion cerrado durante 8 horas a 100 °C. Despues de enfriar, se anadio mas (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5- diil)bis(difenilfosfano) (17 mg; 0,03 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (9 mg; 0,01 mmol) en una atmosfera de argon y la mezcla se agito en un tubo de presion cerrado durante 75 minutos a 100 °C.

Despues de enfriar, el lote se diluyo con solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo / THF. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano a acetato de etilo) para dar el producto deseado (321 mg; 0,89 mmol).

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,47 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,51 (tr, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,91 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 4.3:

N-[6-Cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

Cl

imagen60

Se anadio cloruro de tionilo (289 mg; 2,43 mmol) por goteo a una solucion en agitacion de (2-cloro-6-{[6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metanol (350 mg; 0,97 mmol) en DMF (10,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 2 horas a TA. El lote se diluyo con acetato de etilo, se basifico debilmente con solucion acuosa de bicarbonato de sodio y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces (2x) con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el producto deseado (156 mg; 0,41 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,88 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).

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Preparacion del Intermediario 4.4:

N-{6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

Cl

imagen61

F

Una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %; 0,16 ml; Aldrich Chemical Company Inc.) se anadio a la solucion en agitacion de N-[6-cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (154 mg; 0,41 mmol) en acetona (4,9 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante la noche a TA antes de diluirse con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (98 mg; 0,25 mmol).

RMN (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,88 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 4.5:

(rac)-N-{[(2-Cloro-6-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-

2,2,2-trifluoroacetamida

F

imagen62

F

El Intermediario 4.5 se preparo en condiciones similares como se describe en la preparacion del Intermediario 1.3 usando N-{6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina.

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,88 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).

Preparacion del producto final:

Una solucion de permanganato de potasio (33 mg; 0,21 mmol) en acetona (1,1 ml) se anadio a una solucion en agitacion de (rac)-N-{[(2-cloro-6-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-

2,2,2-trifluoroacetamida (52 mg; 0,10 mmol) en acetona (0,5 ml) a TA. La mezcla se agito a 50 °C durante la noche, antes de anadir una solucion de permanganato de potasio (65 mg; 0,41 mmol) en acetona (2,2 ml) y se continuo la agitacion a 50 °C durante 16 horas. Despues de enfriar, el lote se filtro y el residuo se lavo con acetona y etanol. Los materiales filtrados combinados se concentraron.

El residuo se disolvio en MeOH (4,7 ml), se anadio carbonato de potasio (15 mg; 0,11 mmol) y la mezcla de la reaccion se agito durante 75 minutos a TA. El lote se diluyo con THF / acetato de etilo 3:1 y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (3 mg; 0,01 mmol).

Columna:: XBrigde C18 5 pm 100x30 mm

Disolvente:: A = H2O + HCOOH al 0,1 % (99 %)

: B = MeCN

Gradiente:: 0-8 min B al 15-50 %

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solucion:: 49 mg / 2 ml DMF/MeOH 1:1

Inyeccion:: 2 x 1 ml

Deteccion:: DAD intervalo de escaneo 210-400 nm

: EM IEN+, IEN-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z

Retencion:: 5,83 - 6,19 min

EM(ES+):: m/z = 421

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,58 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 1H), 2,88 (s, 3H).

5 Preparacion alternativa del producto final: (LUEK 4457-3)

Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio por goteo a una solucion en agitacion de (rac)-N-{[(2- cloro-6-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida (575 mg; 1,15 mmol) en metanol (18,0 ml) y agua (8,0 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (599 mg; 0,97 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 3,5 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por 10 adicion por goteo de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la almohadilla de filtrado se lavo con un exceso de DCM. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15 %). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguida por una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM / etanol al 15 10 %) para dar el producto deseado (180 mg; 0,43 mmol).

Ejemplo 5 y 6:

Enantiomeros de N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- amina

Cl

imagen63

20 Se separo (rac)-N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (163 mg) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.

Sistema:: Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC

Columna:: Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm Nr.:021

Disolvente:: MeCN / Dietilamina 100:0,1 (v/v)

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solucion:: 163 mg / 3,2 ml DMSO

Inyeccion:: 8 x 0,4 ml

Deteccion:: UV 254 nm

: Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica especifica:

Ejemplo 5 Enantiomero 1: 5,4 - 7,7 min >99 % 61 mg (0,14 mmol) [a]D2U = 9,44° +/- 0,59° (DMSO, 589 nm, 20 °C).

Ejemplo 6 Enantiomero 2: 8,4 - 10,6 min 97,1 % 64 mg (0,15 mmol) [a]D20 = -16,4° +/- 1,32° (DMSO, 589 nm, 20 °C).

Ejemplo 7:

(rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina

5

imagen64

F

Preparacion del Intermediario 7.1: (2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol

N""S

Cl

imagen65

OH

A una solucion en agitacion de acido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxilico (10,00 g; 55,4 mmol; Maybridge) en THF 10 (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de complejo borano-tetrahidrofurano en THF 1M (221,5 ml; 221,5 mmol).

La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, se anadio MeOH (22 ml) cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un bano de hielo. El lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio (1N) y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM / EtOH 15 95:5) para dar el producto puro (7,24 g; 45,9 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,72 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 (tr, 1H).

Preparacion del Intermediario 7.2:

2-Cloro-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridina

imagen66

20 A una solucion en agitacion de (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol (7,20 g; 45,7 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C se le anadio por goteo cloruro de tionilo (8,3 ml; 114,2 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a 10 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro para dar el producto en bruto 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina (17,08 g).

La 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina en bruto (8,04 g) se disolvio en acetona (250 ml) y se anadio una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 18,3 ml, 54,8 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) por goteo en agitacion. 25 La mezcla se agito a TA durante 3 horas antes de anadir solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se agito a TA durante la noche. Finalmente, se anadio mas solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se

agito a TA durante 6 horas. El lote se diluyo con acetato de etilo y una solucion acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano a hexano / acetato de etilo 20 %) para dar el producto deseado (7,05 g; 37,6 mmol).

5 RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 7.3:

5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina

imagen67

F

Una mezcla de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (1752 mg; 7,99 mmol, Intermediario 4.1), 2-cloro-6-metil-4- 10 [(metilsulfanil)metil]piridina (1000 mg; 5,33 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2- (2-aminoetil)fenil]paladio (II) metil-ferc-butileter (441 mg; 0,53 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (254 mg; 0,53 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (5655 mg; 17,77 mmol) en tolueno (111 ml) y NMP (15 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C en un recipiente cerrado durante 4 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con 15 solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto puro (1600 mg; 4,32 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,87 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

20 Preparacion del Intermediario 7.4.:

(rac)-2,2,2-Trifluoro-N-([(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino|-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-

sulfanilidenjacetamida

imagen68

En una atmosfera de argon, se anadio una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (687 mg; 6,07 mmol) en THF (2,8 ml) 25 por goteo a una solucion de ferc-butoxido de sodio (389 mg; 4,05 mmol) en THF (3,4 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues, una solucion recien preparada de 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoina (868 mg; 3,04 mmol) en THF (3,4 ml) se anadio por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio una solucion de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4- 30 [(metilsulfanil)metil]piridin-2-iljpirimidin-4-amina (1500 mg; 4,05 mmol) en dioxano (6 ml) y THF (3,0 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 75 minutos a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (11,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (510 mg; 4,05 mmol en 11,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas 35 se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtro usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano / acetato de etilo 20 % a 100 %) para dar el producto deseado (1310 mg; 2,72 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,88 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (a, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,47 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).

40 Preparacion del producto final:

Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio por goteo a una solucion en agitacion de (rac)-2,2,2- trifluoro-N-{[(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]aminoj-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfanilidenjacetamida (400 mg; 0,83 mmol) en metanol (50 ml) y agua (25 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (434 mg; 0,71 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 45 minutos. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por

adicion por goteo de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la almohadilla de filtrado se lavo con un exceso de DCM. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15 %). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguida por una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y 5 se concentro. El residuo se digirio con DCM y unas pocas gotas de etanol, se filtro y se seco para dar el producto deseado (153 mg; 0,38 mmol).

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,21 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

Ejemplo 8 y 9:

10 Enantiomeros de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina

imagen69

15

Se separo (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina /144 mg) en los enantiomeros por HPLC quiral preparativa.

Sistema:: Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC,

Columna:: Chiralpak IC 5pm 250 x 20 mm

Disolvente:: MeCN / MTBE 70:30 (v/v) + DEA al 0,1 %

Flujo:: 31 ml / min

Temperatura:: TA

Solucion:: 144 mg / 3 ml DMSO/DMF 2:1

Inyeccion:: 12 x 0,25 ml

Deteccion:: UV 280 nm

: Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento

Ejemplo 8 Enantiomero 1: 3,33 - 5,5 100 40 mg (0,10 mmol)

Ejemplo 9 Enantiomero 2: 6,0 - 8,25 95,30 40 mg (0,10 mmol)

Ejemplo 10:

(rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-

amina

imagen70

Preparacion del Intermediario 10.1: 2-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina

imagen71

Se disolvio 4-(bromometil)-2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (1000 mg; 3,64 mmol; FCH Group Company) en acetona 5 (40 ml) y se anadio una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 1,2 ml, 3,64 mmol; Aldrich Chemical

Company Inc.) por goteo en agitacion. La mezcla se agito a TA durante 7 horas antes de diluir el lote con acetato de etilo y una solucion acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano a hexano / acetato de etilo 20 %) para dar el producto 10 deseado (716 mg; 2,96 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 10.2:

6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina

imagen72

15 Una mezcla de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (475 mg; 2,17 mmol, Intermediario 4.1), 2-cloro-4- [(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina (349 mg; 1,44 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso- propil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) metil-ferc-butileter (119 mg; 0,14 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (69 mg; 0,14 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (1533 mg; 7,22 mmol) en tolueno (30 ml) y NMP (4 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C en un 20 recipiente cerrado durante 4 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM / EtOH 5 %) para dar el producto puro (550 mg; 1,30 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300K) 5 = 8,91 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,35 (m, 1H), 25 6,81 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).

Preparacion del Intermediario 10.3.:

(rac)-2,2,2-Trifluoro-N-[{[2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-

il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida

imagen73

30 En una atmosfera de argon, se anadio una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (160 mg; 1,41 mmol) en THF (4 ml) por goteo a una solucion de ferc-butoxido de sodio (91 mg; 0,94 mmol) en THF (4 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues, se anadio una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (162 mg; 0,57 mmol) en THF (4 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos 35 a 10 °C. Finalmente, se anadio una solucion de 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-

5

10

15

20

25

(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina (400 mg; 0,94 mmol) en THF (4 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de -5 °C. La mezcla se agito durante 2 horas a -5 °C. El lote se diluyo con tolueno (4 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (119 mg; 0,94 mmol en 4 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 0 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM / EtoH al 5 %) para dar el producto deseado (204 mg; 0,38 mmol).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300K) 5 = 8,92 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,84 (m, 1 H),6,78 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).

Preparacion del producto final:

Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio por goteo a una solucion en agitacion de (rac)-2,2,2- trifluoro-N-[{[2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden] acetamida (100 mg; 0,188 mmol) en metanol (2,5 ml) y agua (1,5 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (98 mg; 0,16 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 6 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion por goteo de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la almohadilla de filtrado se lavo con un exceso de DCM. El pH del material filtrado se ajusto a 5-6 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15 %). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguida por una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (32 mg; 0,07 mmol).

Sistema:: Waters Autopurificationsystem: Bomba 2545, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001

Columna:: XBrigde C18 5 pm 100x30 mm

Disolvente:: A = H2O + HCOOH al 0,1 %

: B = MeCN

Gradiente:: 0-1 min B al 1 % B, 1-8 min B al 1-99 %, 8-10 min B al 99 %

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solucion:: Max. 250 mg / max. 2,5 ml DMSO o DMF

Inyeccion:: 1 x 2,5 ml

Deteccion:: DAD intervalo de barrido 210-400 nm

: EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z

RMN 1H (400 MHz, da-DMSO, 300K) 5 = 10,72 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).

Ejemplo 11:

(rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

HN O '/ ,S

r^^N N

II II

N

o

imagen74

F

Preparacion del Intermediario 11.1:

N-{4-[(Etilsulfanil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

imagen75

Una mezcla de 4-[(etilsulfanil)metil]piridin-2-amina (264 mg; 1,49 mmol; Enamina), 4-cloro-6-(4-fluoro-2- 5 metoxifenil)pirimidina (300 mg; 1,19 mmol; Intermediario 1.1), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) metil-ferc-butileter (99 mg; 0,12 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (57 mg; 0,12 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (1,26 g; 5,97 mmol) en tolueno (27 ml) y NMP (2,1 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C en un recipiente cerrado durante 4 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se lavo con solucion acuosa de 10 cloruro de sodio. La capa organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se cristalizo a partir de etanol para dar el producto puro (416 mg; 1,11 mmol).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,21 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,92 (td, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).

Preparacion del Intermediario 11.2:

15 (rac)-N-{Etil[(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2-

trifluoroacetamida

imagen76

En una atmosfera de argon, se anadio una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (44 mg; 0,38 mmol) en THF (1 ml) por goteo a una solucion de ferc-butoxido de sodio (25 mg; 0,25 mmol) en THF (1 ml), de manera tal que la 20 temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues, se anadio una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (43 mg; 0,15 mmol) en THF (1 ml) por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a -10 °C. Finalmente, se anadio una solucion de N-{4-[(etilsulfanil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin- 4-amina (100 mg; 0,25 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se 25 mantuviera por debajo de -10 °C. La mezcla se agito durante 50 minutos a -10 °C. El lote se diluyo con tolueno (1 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (31,6 mg; 0,25 mmol en 1 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 0 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato 30 de etilo / MeOH) para dar el producto deseado (69 mg; 0,13 mmol).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,36 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (trd, 1H), 4,64-4,42 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 1,28 (tr, 3H).

Preparacion del producto final:

35 Se disolvio (rac)-N-{Etil[(2-{[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]amino}piridin-4-il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2- trifluoroacetamida (64 mg; 0,12 mmol) en metanol (10 ml). A esta solucion se anadio agua (0,3 ml). Una solucion de Oxone® (95 mg: 0,15 mmol) en agua (0,5 ml) se anadio a la primera solucion y la mezcla resultante se agito. El pH se mantuvo entre 7,8-8,2 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (5 %). Despues de 30 y 60 minutos de tiempo de reaccion se anadiron porciones adicionales de Oxone® (15 mg; 0,049 mmol cada una). El 40 pH se mantuvo entre 7,8-8,2. Despues de otros 15 minutos de agitacion el lote se diluyo con agua (100 ml). La suspension se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa de sulfito de sodio (10 %), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo / MeOH) para dar el producto deseado (48 mg; 0,12 mmol).

RMN 1H (400 MHz, DMSO<L>): 5 [ppm] = 10,28 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,86 (s,

1H), 7,10 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,92 (trd, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,99 (q, 2H), 1,26 (tr, 3H).

La siguiente Tabla 1 proporciona una enumeracion de los compuestos descritos en la seccion de ejemplos:

Tabla 1

Tabla 1

Ejemplo n.°.: Estructura Nombre del compuesto

1: HN O f^N N^N O (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina

2: HN O f^N N^N O" 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina; enantiomero 1

3: HN O f^N N^N O^ 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina; enantiomero 2

4: Cl HN O N ^N O" (rac)-N-{6-Cloro-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-amina

5: Cl HN O ^N O^ (+)-N-{6-Cloro-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-amina

6: Cl HN O r"N N^n O" (-)-N-{6-Cloro-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2- metoxifenil)pirimidin-4-amina

7: HN O N N^N O (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina

Tabla 1

Ejemplo n.°: Estructura Nombre del compuesto

8: HN O f^N Nl^N O 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina; enantiomero 1

9: hn o \ ^N N^N O^ 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4- amina; enantiomero 2

10: HN O ^N O" (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2- il}pirimidin-4-amina

11: (rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}- 6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina

Resultados:

Tabla 2: Inhibicion para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invencion

5 Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los compuestos no han sido evaluados en este ensayo.

10 ®: CDK2: ensayo de la quinasa CDK2/CycE como se describe en el Metodo 2a. de Materiales y

Procedimientos

Tabla 2

©
©

1: HN O f^N ^^N O^ 5 600 49 1510

©
©

2: HN O f^N N^N O"" 9 1300 30 1540

3: HN ^^N N^N O^ 4 660 10 1040

4: Cl HN O f^N N^N O 4 160 11 1130

5: Cl hn o N N^N O" 5 56 9 1420

6: Cl HN O f^N N^N O^ 4 94 5 1820

7: HN O f^N ^N O" 5 280 4 3630

8: HN O f^N ^N O" 4 400 6 6330

9: HN O N N^N O" 4 330 2 4400

©
©

10: R^F HN O N^N O^ 5 63 3 797

11: HN O f^N N^N O^ n.e. n.e. 194 n.e.

5

10

15

Li'nea celular: Fuente Indicacion

HeLa: ATCC Tumor cervical humano

NCI-H460: ATCC Carcinoma pulmonar de celula no pequena humano

A2780: ECACC Carcinoma ovarico humano

DU 145: ATCC Carcinoma de prostata humano independiente de hormona

HeLa-MaTu-ADR: EPO-GmbH Berlin Carcinoma cervical humano resistente a multifarmaco

Caco-2: ATCC Carcinoma colorrectal humano

B16F10: ATCC Melanoma de raton

MOLM-13: DSMZ Leucemia mieloide aguda humana

Tablas 3a y 3b: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 y MOLM 13 por compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Metodo 3. de Materiales y Procedimientos. Todos los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los compuestos no han sido evaluados en este ensayo.

©: Numero de Ejemplo ©: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa ®: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa-MaTu-ADR ©: Inhibicion de proliferacion de celulas NCI-H460 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas DU145 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas Caco-2 ©: Inhibicion de proliferacion de celulas B16F10 ®: Inhibicion de proliferacion de celulas A2780 ® Inhibicion de proliferacion de celulas MOLM 13

_____________________Tabla 3a: Indicaciones representadas por li'neas celulares_____________________

Tabla 3b: Inhibicion de proliferacion

1: HN O f^N N^N O"" 477 335 638 309 537 488 60 n.e.

2: HN O f^N N^N O" 456 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 193 189

3: HN O n^n O^ 850 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 126 80

4: Cl hn o r'N n^n O^ 109 97 372 77 145 215 62 47

5: Cl HN O f'N Nl^N O^ 104 109 185 105 166 122 34 33

6: Cl HN O N N^N O"" 104 111 192 110 177 123 39 44

7: HN O N N^N O"" 121 217 375 121 230 216 35 53

8: HN o rN N^N O ;'s"^^n^^ 118 112 319 179 246 284 36 64

9: HN O N N^N O" 52 178 193 126 212 205 39 43

10: hn ^ i"n N^N o 60 104 135 88 116 100 32 32

11: HN O f^N ^^N O^ 338 n.e. n.t n.t n.t n.t n.t n.t

Tabla 4: Solubilidad termodinamica de compuestos de acuerdo con la presente invencion en agua a pH 6,5 segun se determino mediante el procedimiento de matraz con agitacion en equilibrio descrito en el Metodo 4. de Materiales 5 y Procedimientos.

Tabla 4

©
©

1: HN O f^N N^N O^ 7 n.e.

4: Cl HN O f"N ^N O" n.e. 15

7: HN O i'N Nl^N O n.e. 157

10: F-,F HN O N^N O" n.e. 11

Tabla 5: Permeacion de Caco-2 de compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Metodo 5. de Materiales y Procedimientos.

5

10

Tabla 5

©
©

1: HN O f^N N^N O" 2 26 243 9,3

7: HN O f^N Ni^N O^ 2 39 289 7,49

10: HN o f^N n^N O^ 2 45 206 4,58

Tabla 6: Inhibicion de anhidrasa carbonica-1 y anhidrasa carbonica-2 segun se determino mediante el ensayo de anhidrasa carbonica como se describe en el Metodo 6. de Materiales y Procedimientos.

maximo) se indican en nM.

® Inhibicion de anhidrasa carb6nica-2: los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM.

Tabla 6

1: HN O f^N N^N O"" >10000 >10000

5

Claims

REIVINDICACIONES

5

10

15

1. Un compuesto de formula general (I)

R3

5 R

R—N O \\// ^S R1^

imagen1

N

'R2

(I)

en la que

R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil- alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

,R°

O

imagen2

-R6

imagen3

R'

imagen4

R6

R'

imagen5

imagen6

R6

R'

O

imagen7

O

R6

imagen8

R'

O

imagen9

O

R6

imagen10

R'

F

F

R3, R4 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N- metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;

c) un grupo heterociclil-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;

d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;

e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

h) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, donde el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil- N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica;

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C4- o bencilo,

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
2. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que

R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;

R2 representa un grupo seleccionado entre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen11

-R°

R

R

R'

R'

R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo halo-alquilo C1-C3;

R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, en donde dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

d) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-, donde el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

e) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, donde el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;

R10, R11 representan, de forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, bencilo, fenilo o heteroarilo,

en donde dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N- acetilamino-, aminas ciclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica;

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C4-,

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
3. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas ciclicas, -OP(O)(OH)2;

5

10

15

20

25

30

35

40

R2 representa un grupo seleccionado entre

imagen12

R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo fluoro-alquilo C1-C3;

R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquil C1-C3-,

en donde dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas ciclicas;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;

R8 representa un grupo seleccionado entre

a) un grupo alquilo C1-C3-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;

b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, donde el grupo heteroarilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, o un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino;

R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o

R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina ciclica;

R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-,

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
4. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

R1 representa un grupo alquilo C1-C6,

en donde dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas ciclicas;

R2 representa un grupo seleccionado entre

imagen13

R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo; R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;

R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11;

R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;

R8 representa un grupo alquil C1-C3-;

5

10

15

20

25

30

35

40

R9 representa un grupo alquil C1-C3-, un grupo bencilo o trifluorometilo;

R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C2-;

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
5. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

R1 representa un grupo alquilo C1-C3-; R2 representa un grupo

imagen14

R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo; R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R6 representa un atomo de fluor;

R7 representa hidrogeno;

R8 representa un grupo metilo;

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
6. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

R1 representa un grupo metilo o etilo;

R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;

R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, o un grupo metilo o trifluorometilo;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina;

- N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- N-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 1;

- 6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirimidin-4-amina, enantiomero 2;

- (rac)-6-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}pirimidin-4-amina;

- (rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-6-(4-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-amina,

y los enantiomeros, los diasteromeros, las sales, los solvatos o las sales de solvatos del mismo.
8. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
9. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de carcinomas de pulmon, carcinomas de prostata, carcinomas cervicales, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario y leucemias.
10. Una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinacion con al menos uno o mas principios activos adicionales.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.
12. La combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de 5 los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
14. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que se oxida un compuesto de formula (6), en el que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

F

imagen15

H

2

6

10

con una sal alcalina de acido permanganico a una cetona alifatica de formula C1-C2-C(O)-alquilo C1-C2 como disolvente,

seguido, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) no se ha retirado por clivaje durante el proceso de oxidacion que se menciono anteriormente, de la retirada de dicho grupo trifluoroacetilo mediante 15 tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada en un disolvente alcoholico, para dar un compuesto de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,

R

HN O \\ // ,S

R'

R3

imagen16

N

R2

(I); R5 = H

y procedimiento en el que el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, la sales y/o los solvatos de las sales de los 20 mismos.
15. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que se oxida un compuesto de formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

F

imagen17

N'

N

N

R

I

H

6

con un oxidante a base de peroxomonosulfato en un disolvente que se elige de un alcohol alifatico de formula C1-C3- alquil-OH, agua y N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar un compuesto de formula (I) en la que R5 es hidrogeno,

R

R

HN O \\ // i/S

R3

imagen18

‘R2

(I); R5 = H

5

y procedimiento en el que el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, las sales y/o los solvatos de las sales de los mismos.