CN102731413A - 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；以及其制备方法，其中间体及其应用。本发明的脲类化合物在生物学测试中，对于多种蛋白激酶具有不同程度的抑制活性，并且在体外抗人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖试验中分别显示具有不同程度的抗肿瘤细胞生长和抗血管新生活性，在动物体内也显示出较佳的抗肿瘤活性。

Description

一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用
技术领域
本发明具体地涉及一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
背景技术
细胞内部和细胞之间的信号转导(signal transduction)调控着细胞功能的方方面面。细胞信号转导的异常是很多疾病复杂病因的分子基础。绝大多数信号转导通路由蛋白激酶(protein kinase)介导。人蛋白激酶催化丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化，在细胞的生长、代谢、分化和凋亡中发挥着重要作用。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和炎症在内的一系列疾病。因此，蛋白激酶抑制剂成为治疗上述诸多人类重大疾病的一条重要途径。
人类蛋白激酶组成员超过500种(Manning G等.Science，2002，298(5600)：1912-1934)，包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。一些重要的作为药物靶标的蛋白激酶举例如下：HER激酶(如EGFR和HER-2)、VEGFR激酶(如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)、PDGFR激酶(如PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、CSF-1R和FLT-3)、SRC激酶(如SRC、LCK、FYN和HCK)、ALK、BCR-ABL、c-MET、TIE-2、FGFR-1、RAF激酶(如BRAF和CRAF)、Aurora激酶(如Aurora A和Aurora B)、p38α，以及上述激酶的突变株(如BCR-ABL T315I和BRAF V599E)。
血管新生(angiogenesis)是指从已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一个受到严密调控的正常生理过程，发生于胚胎发育、伤口愈合和月经周期。血管新生一旦失调可能引起糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、老年性黄斑退化、动脉硬化和肿瘤等多种疾病。
血管新生是维系肿瘤生存和进展的生命线，实体瘤高度依赖血管新生来持续获得营养和氧气。因此，靶向血管新生的化合物成为抗肿瘤药物研究的一大热点，并预期其在安全性和抗药性方面可能具有优势。目前上市的多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕尼均具有抗血管新生活性。
目前抗血管新生的靶标包括生长因子(如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子和表皮生长因子)、受体酪氨酸激酶、转录因子(如缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor))，以及参与MAPK和PI3K信号转导通路的分子。其中蛋白激酶靶标主要包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、FLT-3、EGFR和TIE-2等。
脲结构类型化合物作为蛋白激酶抑制剂近年来受到了广泛而深入的研究。(Dumas J等.Current Opinion in Drug Discovery & Development，2004，7(5)：600-616.)
1、索拉非尼：
索拉非尼(sorafenib)是第一个被美国FDA批准上市的选择性多激酶抑制剂，其化学结构特征为二芳基脲(diaryl urea)。索拉非尼对RAF/MEK/ERK信号转导通路中的Raf-1(IC50，6nM)、野生型BRAF(IC50，22nM)、V599E变异型BRAF(IC50，38nM)均具有显著抑制活性。此外，索拉非尼还可强效抑制多种对血管新生具有重要意义的受体酪氨酸激酶(RTK)：VEGFR-2(IC50，90nM)、鼠VEGFR-2(IC50，15nM)、鼠VEGFR-3(IC50，20nM)、鼠PDGFR-β(IC50，57nM)、c-KIT(IC50，68nM)和FLT-3(IC50，58nM)。总之，索拉非尼既靶向RAF/MEK/ERK信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖，又靶向VEGFR-2/PDGFR-β信号转导级联抑制肿瘤血管新生。(Wilhelm SM等.Cancer Research，2004，64(19)：7099-7109)
索拉非尼
2、其他脲结构蛋白激酶抑制剂：
Tandutinib(MLN-518)处于急性髓细胞白血病(AML)的II期临床。它是受体激酶FLT-3、c-KIT和PDGFR的强效抑制剂(IC50 170～220nM)，相对于p38激酶、VEGFR-2和FGFR均有高度选择性(IC50＞30μM)。(Dumas J等.Current Opinion in Drug Discovery& Development，2004，7(5)：600-616.)
勃林格殷格翰曾开发二取代脲化合物BIRB796进入治疗自身免疫性疾病的临床试验。BIRB796为p38αMAP激酶抑制剂。(Regan J等.Journal of Medicinal Chemistry，2003，46(22)：4676-4686.)
辉瑞报道的异噻唑化合物CP-547632为强效VEGFR-2和FGFR-1抑制剂，IC50分别为11和9nM，相对于EGFR、PDGFRβ和其他相关激酶显示出选择性。CP-547632具有抑制血管新生和肿瘤细胞增殖的双重活性：在体内模型中强效抑制VEGFR和FGF诱导的血管新生；在荷人异种移植瘤的无胸腺小鼠中，口服给药可抑制85％的肿瘤生长。(Beebe JS等.Cancer Research，2003，63(21)：7301-7309.)
雅培为了寻找新型多激酶受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，通过在氨基吲唑系列化合物中的广泛构效关系研究发现了ABT-869，业已进入临床试验。ABT-869对VEGFR-2、FLT-3和c-KIT的IC50分别为4、5和16nM。(Dai YJ等.Journal of Medicinal Chemistry，2007，50(7)：1584-1597.)
Figure BSA00000475051600031
葛兰素史克的Hasegawa等(Hasegawa M等.Journal of Medicinal Chemistry，2007，50：4453-4470.)报道了以化合物1为代表的TIE-2和VEGFR-2双重酪氨酸激酶抑制剂(IC50分别为4.9和1.5nM)，在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中溶解度约为200μg/mL。
Niculescu-Duvaz等(Niculescu-Duvaz D等.Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(8)：2255-2264.)采用双环吡啶并咪唑烷酮作为铰链区结合片段，得到强效BRAF抑制剂2(IC5012nM)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不同的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其制备方法，其中间体，及其应用。本发明的脲类化合物在生物学测试中，对于多种蛋白激酶具有不同程度的抑制活性，并且在体外抗人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖活性试验中分别显示具有不同程度的抗肿瘤细胞生长和抗血管新生活性，在动物体内也显示出较佳的抗肿瘤活性。
因此，本发明涉及一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；
Figure BSA00000475051600041
其中，R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C8烷基(优选C1～C6烷基，如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正己基)、取代或未取代的C3～C9环烷基(优选C3～C8环烷基，如环己基)、取代或未取代的C6～C14芳基(优选C6～C10芳基，如苯基或萘基)、取代或未取代的C1～C13杂芳基(优选C3～C9杂芳基，进一步优选C3～C5杂芳基，再进一步优选噻唑基，如噻唑-2-基，或者吡啶基，如吡啶-4-基或吡啶-2-基)；取代的烷基中的取代基为4～9元(优选4～6元)饱和杂环基，所述饱和杂环基的杂原子数为1～4个，杂原子为氮、氧或硫，如吡咯烷-1-基；取代的环烷基中的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素(如氟、氯、溴或碘)、氰基、C1～C3的卤代烷基(如三氟甲基)、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、以及(连接C1～C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基(优选2-(N-甲基胺甲酰基)吡啶-4-氧基)中的一种或多种，每种取代基的数目为0、1或多个，取代基的位置可为芳基或杂芳基上可取代的任意位置，当芳基为苯环时，取代基的位置为脲侧链的邻位、间位或对位；杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～5；
或者R1、R2以及与R1、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元(优选5～7元)饱和杂环(如吗啉环)，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫，若额外包含氮原子，则该氮原子上无取代、或进一步由C1～C6烷基取代；所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
R3为氢或C1～C3烷基；
R4为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、氨基或氰基；
Q为氢、卤素(如氟、氯、溴或碘)或者
Figure BSA00000475051600051
其中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基，所述取代的C1～C6烷基上的取代基为氨基、羟基、氰基、卤素、或者C1～C3烷氧基；
或者R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元(优选5～7元)饱和杂环，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫(如吗啉环或哌嗪环)；所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷基，当所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷基时，取代基可以连接在饱和杂环中的碳原子或氮原子上，取代基为卤素时，取代基可以连接在饱和杂环中的碳原子上，较佳的，所述的取代或未取代的4～9元(优选5～7元)饱和杂环为4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、吗啉基或4-甲基哌嗪-1-基；
R7为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基；
R8、R9、R10和R11独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基；
脲侧链
Figure BSA00000475051600052
连接在2’、3’或4’位。
本发明中，所述的化合物I最佳的为如下任一结构：
Figure BSA00000475051600061
Figure BSA00000475051600081
Figure BSA00000475051600091
Figure BSA00000475051600101
Figure BSA00000475051600111
本发明中，所述的脲类化合物I的药学上可接受的盐为上述脲类化合物和无机酸或有机酸形成的盐，或者上述脲类化合物和无机碱或有机碱形成的盐。
本发明中的式I化合物的结晶形式可以为多晶型，这些结晶形式被包含在本发明中。此外，本发明中的式I化合物也可以和溶剂形成溶剂合物，如和水形成水合物，或者与有机溶剂形成有机溶剂合物，这些水合物和有机溶剂合物也被包含在本发明中。
本发明的化合物可能含有不对称原子，尤其是手性碳原子，所有因此而产生的立体异构体(包括纯立体异构体，或者由各种比例的立体异构体组成的混合物)均被视为本发明的一部分。
本发明进一步涉及上述化合物I的制备方法，其为下述方法中的任意一种：
方法一，当Q中包含羟基时，将化合物IX进行脱去羟基的保护基的反应，即可；化合物IX中，Q’为Q基团中的羟基被本领域常规的羟基保护基保护后的基团；
Figure BSA00000475051600121
方法二，将化合物XI和QH进行缩合反应，即可；化合物XI中，基团X’为本领域此类缩合反应中常用的离去基团，如卤素(如氯、溴或碘)；
Figure BSA00000475051600122
方法三，当Q中不包含羟基时，将化合物XIII和R1R2NH进行成脲反应，即可；
Figure BSA00000475051600123
上述三种方法中，涉及的反应的方法和条件均可为本领域相应类别的反应中的常规方法和条件；各基团的定义除特别说明外均同前所述。
因此，本发明中的化合物I可根据现有技术，采用任意适宜的有机合成方法制备。
下面将本发明中，化合物I的优选的制备方法举例说明：
1.化合物I中含有游离羟基(以2-(哌嗪-1-基)乙醇为例)时的合成
合成路线1：先与QH缩合，再进行成脲反应
首先将化合物II与化合物III缩合(例如，在酸催化下，化合物II与化合物III加热缩合)，所生成的酸加成盐经碱(例如，乙酸钠)中和游离得到化合物IV；或者先使化合物II与碱(例如，氢化钠)反应，再与化合物III缩合(例如，在回流下)，得到化合物IV(反应步骤a)。若R3不为氢时，则化合物IV经N-烷基化(例如，R3I，K2CO3)得到化合物V(反应步骤b)；若R3为氢时，则化合物IV直接进行下一步反应。化合物IV或V与含有游离羟基的QH(以2-(哌嗪-1-基)乙醇为例)缩合(例如，在DMF中、130℃下)得到化合物VI(反应步骤c)。化合物VI经保护游离羟基后(例如，在DMAP催化下以乙酸酐乙酰化保护羟基)，得到化合物VII(反应步骤d)。化合物VII经硝基还原(例如，化学还原(如Fe-HOAc)、催化氢化等)，得到化合物VIII(反应步骤e)。化合物VIII与R1R2NH成脲(例如，氨基甲酸酯法、异氰酸酯法等)，得到化合物IX(反应步骤f)。最后，化合物IX经脱羟基保护基反应(例如，在甲醇中经氢氧化钠水溶液皂化)，得到化合物I(反应步骤g)。各基团定义同前所述，其中Q中含有游离羟基。
化合物I(Q中含有游离羟基，以2-(哌嗪-1-基)乙醇为例)合成路线1
合成路线2：先进行成脲反应，再与QH缩合
化合物IV和化合物V的制备参见合成路线1。化合物IV或者化合物V经硝基还原(例如，化学还原(如Fe-HOAc)、催化氢化等)，得到化合物X(反应步骤h)。化合物X与R1R2NH成脲(例如，氨基甲酸酯法、异氰酸酯法等)，得到化合物XI(反应步骤i)。最后，化合物XI与含有游离羟基的QH(以2-(哌嗪-1-基)乙醇为例)缩合(例如，在含有DIEA(二异丙基乙基胺)的DMF中、80℃下)，得到化合物I(反应步骤j)。各基团定义同前所述，其中Q中含有游离羟基。
化合物I(Q中含有游离羟基，以2-(哌嗪-1-基)乙醇为例)合成路线2
2.其他化合物I(各基团定义同前所述，Q中不含游离羟基)的合成
其他化合物I(各基团定义同前所述，但Q中不含有游离羟基)采用合成路线3或者合成路线4合成。
合成路线3：先与QH缩合，再进行成脲反应
化合物IV和化合物V的制备参见合成路线1。化合物IV或者化合物V与不含有游离羟基的QH缩合(例如，在QH中、KI催化下，加热；或者在QH的DMSO溶液中，加热)，得到化合物XII(反应步骤k)。化合物XII经硝基还原(例如，化学还原(如Fe-HOAc)、催化氢化等)，得到化合物XIII(反应步骤l)。最后，化合物XIII与R1R2NH成脲(例如，氨基甲酸酯法、异氰酸酯法等)，得到化合物I(反应步骤m)。各基团定义同前所述，其中Q中不含游离羟基。
Figure BSA00000475051600161
化合物I(Q中不含游离羟基)合成路线3
合成路线4：先进行成脲反应，再与QH缩合
化合物IV和化合物V的制备参见合成路线1。化合物IV或者化合物V经硝基还原(例如，化学还原(如Fe-HOAc)、催化氢化等)，得到化合物X(反应步骤n)。化合物X与R1R2NH成脲(例如，氨基甲酸酯法、异氰酸酯法等)，得到化合物XI(反应步骤o)。最后，化合物XI与QH(不含有游离羟基)缩合(例如，在含有DIEA的DMF中、80℃下)，得到化合物I(反应步骤p)。各基团定义同前所述，其中Q中不含游离羟基。
Figure BSA00000475051600162
化合物I(Q中不含游离羟基)合成路线4
其中，上述各方法中涉及的原料或试剂均可通过市售，或现有技术制备得到。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物I中涉及的各具体化合物。
本发明还涉及上述方法中，用于制备化合物I的新的中间体化合物55个：N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-0)、4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-0)、2-甲基-6-吗啉基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-NO2-2)、N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-2)、4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-2)、2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-0)、N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-0)、3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-0)、2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-2)、N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-2)、3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-2)、2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-3)、N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-3)、3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-3)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(A1-NO2-1)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NO2-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(4-氨基苯胺)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NH2-1A)、2-(4-(6-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A1-1-1A)、2-(4-(6-(4-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-3-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-4-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-甲苯基)脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-13-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-19-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(A2-NO2-1)、2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NO2-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-氨基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NH2-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-1-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)酰脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-3-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-4-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-13-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-19-1A)、6-氯-N，2-二甲基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-0)、N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1，3-二胺(A2M-NH2-0)、3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-0)、2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-2)、N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-2)、3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-2)、N，2-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-3)、N1-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-3)、3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-3)、2-甲基-6-氯-N-(3-硝基-4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(A2N-NO2-0)、N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲苯-1，3-二胺(A2N-NH2-0)、5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)-2-甲基苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-0)、2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-吗啉基嘧啶-4-胺(A2N-NO2-2)、4-甲基-N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-2)、2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-2)、2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(A2N-NO2-3)、4-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-3)、3-(三氟甲基)-4-氯苯胺基甲酸4-硝基苯酯(3-CAR)、4-(吡咯烷-1-基)丁胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(18-CAR)、2-甲基-6-氯-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-0)、N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-0)、2-甲基-6-吗啉基-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-2)、N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-2)、2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-3)、或者N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-3)。
本发明还涉及上述化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备预防和/或治疗哺乳动物特别是人的与蛋白激酶介导的信号转导通路失调，或者异常血管新生相关的疾病的药物中的应用。所述的疾病包括但不限于肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑退化、动脉硬化、银屑病或炎症。所述的肿瘤包括但不限于皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝脏、胃、结肠、直肠、膀胱、头部、颈部、乳腺、甲状腺、食管、胰腺、前列腺或者妇产科的肿瘤，或者恶性血液病(如白血病)。
所述的蛋白激酶包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，和/或前述激酶的各种突变型。其中，所述的酪氨酸激酶较佳的为EGFR、HER-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、CSF-1R、FLT-3、c-MET、FGFR-1、TIE-2、p38α、SRC、LCK、FYN或HCK；所述的丝氨酸/苏氨酸激酶较佳的为BRAF、CRAF、Aurora A或Aurora B；所述的突变型激酶较佳的为BRAF V599E。
本发明中，所述的式I化合物体外对人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有生长抑制活性。所述人肿瘤细胞系包括但不限于A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、CEM(人白血病细胞)和MCA-MB-435(人黑色素瘤细胞)。
本发明中，所述的式I化合物体内对人肿瘤异种移植瘤具有生长抑制活性。所述人肿瘤异种移植瘤包括但不限于移植于裸鼠的A549人肺癌。
因此本发明涉及上述化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人肿瘤异种移植瘤抑制活性的药物中的应用。其中，所述的人肿瘤异种移植瘤较佳的为移植于裸鼠的A549人肺癌。
本发明还涉及上述化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有A549人肺癌细胞、HCT116人肠癌细胞、CEM人白血病细胞或MCA-MB-435人黑色素瘤细胞抑制活性的药物中的应用。
本发明还涉及所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人脐静脉内皮细胞(HUVEC)抑制活性的药物中的应用。
本发明的脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体可与药学上可接受的载体制成各种形式的药物组合物。所述药学上可接受的载体包括但不限于各种常用药用辅料(如稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂和赋形剂等)。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、溶液剂、悬浮液、乳液剂、乳膏剂、糖浆剂、颗粒剂、栓剂和注射剂(溶液及悬浮液)等。
在此使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的直链和支链的饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”的定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等等。
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-C15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-C10烯基”是指具有2-10个碳原子的烯基。“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-C10炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可包含高达7个原子的单环、双环或者三环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
在此使用的术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环、双环或者三环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
本发明中，在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘、砹。
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“饱和杂环基”表示含有1-4个选自O、N或S杂原子的4-9元非芳香杂环基，并且包括二环基团，其中不包含不饱和双键，饱和杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。其中的氮、硫杂原子可以被任意氧化，氮杂原子还可以被任意季胺化。例如，四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、氧化哌嗪基、氧化哌啶基、噻吗啉亚砜、或噻吗啉砜等等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明发现了一类如式I所示的全新的脲类化合物，其具备较强的抗肿瘤细胞生长和抗血管新生活性，其对于与多种疾病相关的蛋白激酶具有较强的抑制活性，在动物体内也显示出较佳的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
第一部分化学实施例
核磁共振仪为Varian公司INOVA-400，在400MHz下测定氢谱；质谱仪为Waters公司Micromass Q-Tof micro，电喷雾电离(ESI)。
1.A1系列
1.1A1系列之0
2-甲基-6-氯-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-NO2-0)：
将2-甲基-4，6-二氯嘧啶(81.56g，0.5mol)与4-硝基苯胺(69.06g，0.5mol)投入水(375mL)和丙酮(125mL)中，加入12mol/L盐酸(9mL)搅拌回流2h。冷至室温后过滤，滤饼水洗、干燥得黄色结晶6-氯-2-甲基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺盐酸盐(A1-NO2-0.HCl)(123.9g，82％)。
取A1-NO2-0.HCl(15.1g，50mmol)加入DMF(102mL)中，加热至30℃搅拌溶解后，加入无水乙酸钠(4.17g，50mmol)，搅拌10min，然后加水(1L)搅拌冷却至室温，过滤干燥得粗品。将所得粗品用正丁醇重结晶，过滤干燥得黄色针状结晶A1-NO2-0(12.56g，95％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.17-8.19(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)，6.75(s，1H)，2.46(s，3H)
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-0)
将A1-NO2-0(2.46g，10mmol)投入EtOH/H2O(2∶1)(72mL)和冰乙酸(2.56g，43mmol)中，在回流下投入经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(2.23g，40mmol)。回流搅拌30min，冷却至室温后加入氨水碱化至pH为9，通过硅藻土过滤。旋蒸滤液，向所得残留物中加水(15mL)，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥后，旋蒸得灰红色结晶A1-NH2-0(2.23g，95％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，6.53-6.56(m，2H)，6.28(s，1H)，4.91(br s，2H)，2.32(s，3H)。
4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-0)
将氯甲酸对硝基苯酯(1.21g，6mmol)溶于无水二氯甲烷(22mL)。冷至0℃，加入A1-NH2-0(1.17g，5mmol)，升至20℃搅拌4.5h。过滤、洗涤、真空干燥得黄色固体A1-CAR-0(1.97g，90％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.76(s，1H，)，8.30-8.32(m，2H)，7.48-7.60(m，6H)，6.60(s，1H)，2.42(s，3H)
1-(4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(A1-1-0)
将A1-CAR-0(0.87g，2mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.32g，2.2mmol)和三乙胺(0.57g，5.6mmol)加入到无水DMF(8mL)中，在40℃搅拌5h。将所得桔红色反应液用二氯甲烷稀释后，依次用1mol/L氢氧化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶石油醚(3∶1～3∶0)梯度洗脱，得近白色固体A1-1-0(0.31g，38％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.83(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.49(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，2.41(s，3H)。
1.2A1系列之1
2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(A1-NO2-1)：
将2-甲基-6-氯-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(0.51g，1.9mmol)溶于DMSO(30mL)，加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(2g，15.4mmol)，加热至130℃搅拌15min。冷至室温，加水析晶。过滤干燥得桔红色固体(0.64g，94％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.15(dd，J＝2.0，7.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝2.0，7.2Hz，2H)，5.94(s，1H)，4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，3.50-3.56(m，4H)，2.54(s，2H)，2.48-2.51(m，4H)，2.44(t，J＝6Hz，2H)，2.37(s，3H)。
2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NO2-1A)：
将A1-NO2-1(0.36g，1mmol)溶于DMSO(5mL)，加入乙酸酐(0.15g，1.5mmol)和DMAP(0.02g，0.16mmol)，室温搅拌1h，加水析出絮状沉淀。过滤干燥得黄色结晶性粉末(0.37g，93％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，2H)，7.88(d，J＝9.2Hz，2H)，5.94(s，1H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(m，4H)，2.60(m，2H)，2.50(m，4H)，2.37(s，3H)，2.02(s，3H)。
2-(4-(2-甲基-6-(4-氨基苯胺)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NH2-1A)：
将A1-NO2-1A(0.96g，2.4mmol)加热搅拌溶于EtOH/H2O(2∶1)(45mL)，加入经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(0.54g，9.6mmol)和冰乙酸(0.62g，10.3mmol)。回流搅拌30min，加入氨水碱化至pH为8，趁热通过硅藻土过滤。旋蒸滤液除去乙醇，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥后旋蒸得土褐色结晶性粉末(0.76g，85％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.03(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，6.53(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，5.52(s，1H)，4.78(s，2H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(m，4H)，2.56(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)。
1-(3-氯-4-氟)-3-(4-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-1-1)
将A1-NH2-1A(0.43g，1.2mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(0.25g，1.2mmol)溶于无水CH2Cl2(20mL)中，加入吡啶(0.14g，1.8mmol)，氮气保护下室温搅拌5min，然后加入3-氯-4-氟苯胺(0.17g，1.2mmol)和DIEA(0.53g，4.1mmol)搅拌48h。在搅拌下向所得反应物中加入盐酸(1mol/L，24mL)，析出絮状沉淀，过滤干燥得2-(4-(6-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A1-1-1A)，为金黄色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.53(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.29-7.45(m，6H)，5.73(s，1H)，4.13(m，2H)，3.45(m，4H)，2.59(m，2H)，2.50(m，4H)，2.27(s，3H)，2.01(s，3H)。
取A1-1-1A(0.11g，0.2mmol)溶于甲醇(1mL)，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(0.6mL)溶液搅拌3h。旋蒸除去甲醇，乙酸乙酯萃取所得残留物，经无水硫酸钠干燥和旋蒸后，硅胶柱层析分离，以甲醇∶二氯甲烷(1∶7)洗脱，得到浅棕色粉末A1-1-1(0.09g，87％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.89(s，1H)，8.80(s，1H)，7.80(dd，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.33-7.43(m，5H)，7.28(t，J＝8.8Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.41(br s，1H)，3.52(m，2H)，3.43(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.27(s，3H)；MS-ESI：m/z 500(M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(4-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-氨基)苯基)脲(A1-3-1)：
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.47g，2.4mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-1A的方法制备2-(4-(6-(4-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-3-1A)。
以A1-3-1A(0.12g，0.2mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A1-3-1，得白色粉末(0.09g，85％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.75(s，1H)，8.62(s，1H，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，5.73(s，1H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝6.0，12.0Hz，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.41-2.48(m，6H)，2.28(s，3H)；MS-ESI：m/z 550(M+H)+，572(M+Na)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-4-1)
以3-氰基苯胺(0.24g，2.0mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-4-1A)。
以A1-4-1A(0.1g，0.2mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A1-4-1，得微黄色粉末(0.06g，63％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.79(s，1H)，8.76(s，1H)，7.96(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.35-7.50(m，6H)，5.76(s，1H)，4.02(m，1H)，3.49-3.59(m，6H)，3.18(m，2H)，2.58(m，4H)，2.28(s，3H)；MS-ESI：m/z 473(M+H)+。
1-(4-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-甲基苯基)脲(A1-13-1)：
以3-甲基苯胺(0.13g，1.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-甲苯基)脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-13-1A)：1H-NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.72(br s，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.19(m，2H)，3.55(m，4H)，2.64(t，J＝6Hz，2H)，2.51-2.56(m，4H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)。
以A1-13-1A(0.1g，0.2mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A1-13-1，得白色粉末(0.06g，66％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.47(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝6.8Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.38(br s，1H)，3.54(dd，J＝6，8.8Hz，2H)，3.45(m，4H)，2.42-2.48(m，6H)，2.28(s，6H)；MS-ESI：m/z 462(M+H)+，923(2M+H)+。
1-(4-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-异丁基脲(A1-19-1)：
以异丁胺(0.24g，2.0mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-19-1A)。
以A1-19-1A(0.09g，0.2mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A1-19-1，得浅黄色粉末状固体(0.06g，70％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.06(t，J＝8.8Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.35(br s，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.43(m，4H)，2.92(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.47(m，6H)，2.26(s，3H)，1.69(m，1H)，0.88(s，3H)，0.87(s，3H)；MS-ESI：m/z428(M+H)+，855(2M+H)+。
1.3A1系列之2
2-甲基-6-吗啉基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-NO2-2)：
将A1-NO2-0.HCl(36g，0.12mol)、吗啉(60mL，0.68mol)和几颗碘化钾晶体搅拌回流7.5h。旋蒸，过滤所得残留物，滤饼水洗、干燥得粗品，经甲苯打浆得黄色固体A1-NO2-2(37.83g，100％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，4H)，7.89(d，J＝9.2Hz，4H)，5.95(s，1H)，3.67(t，J＝4.8Hz，4H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，3H)。
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-2)
将A1-NO2-2(6.3g，20mmol)、7％钯炭(干粉，0.63g)投入甲醇(180mL)中，在40℃和4bar压力下氢化1.5h。冷却至室温后过滤，滤饼用DMF(30mL)提取。合并滤液和DMF提取液，减压浓缩，所得固体残留物经冷无水乙醇打浆，得黄色结晶A1-NH2-2(5.64g，99％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，4H)，6.53(d，J＝8.4Hz，4H)，5.53(s，1H)，4.79(s，2H)，3.62(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)。
4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-2)
将氯甲酸对硝基苯酯(2.42g，12mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)。冷至0℃，分批投入A1-NH2-2(2.80g，10mmol)，升至20℃搅拌3h。过滤、洗涤、真空干燥得奶黄色粉末A1-CAR-0(4.5g，92％)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-1-2)
将A1-CAR-2(0.49g，1mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.16g，1.1mmol)和三乙胺(0.29g，2.9mmol)加入到无水DMF(4mL)中，在40℃搅拌5.5h。将所得黄色反应物用二氯甲烷(100mL)稀释后，依次用1mol/L氢氧化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶乙醇(5∶0～5∶1)梯度洗脱，得浅黄色结晶A1-1-2(0.32g，70％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.75(s，1H)，8.54(s，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，5.73(s，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，4H)，2.29(s，3H)；ESI-MS(m/z)457(M+H)+，913(2M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-3-2)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.22g，1.1mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-3-2，得白色结晶(0.13g，25％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，5.73(s，1H)，3.65(m，4H)，3.41(m，4H)，2.28(s，3H)；ESI-MS(m/z)507(M+H)+，1013(2M+H)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-4-2)
以3-氰基苯胺(0.19g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-4-2，得白色粉末(0.25g，39％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.79(s，1H)，8.62(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.50(m，6H)，5.74(s，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，4H)，2.29(s，3H)；ESI-MS(m/z)430(M+H)+，859(2M+H)+。
N-甲基-4-(4-(3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(A1-6-2)
以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.27g，1.1mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-6-2，得近白色粉末(0.49g，89％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.71(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.49(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.45(m，5H)，7.13-7.15(m，3H)，5.73(s，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，4H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，2.29(s，3H)；ESI-MS(m/z)555(M+H)+，577(M+Na)+，593(M+K)+，1109(2M+H)+，1131(2M+Na)+，1147(2M+K)+。
1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-7-2)
以2-氟苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-7-2，得白色粉末(0.22g，35％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.77(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13-8.17(m，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.13(m，1H)，7.00(m，1H)，5.73(s，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，4H)，2.29(s，3H)；ESI-MS(m/z)423(M+H)+，445(M+Na)+，461(M+K)+，845(2M+H)+，867(2M+Na)+，883(2M+K)+。
1-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-8-2)
以4-氟苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-8-2，得白色固体(0.14g，22％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.33-7.46(m，6H)，7.09(m，2H)，5.72(s，1H)，3.41(m，4H)，3.42(m，4H)，2.28(s，3H)；ESI-MS(m/z)423(M+H)+，445(M+Na)+，845(2M+H)+，867(2M+Na)+，883(2M+K)+。
1-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(A1-10-2)
以5-甲基吡啶-2-胺(0.12g，1.1mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-10-2，得白色固体(0.11g，26％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.22(s，1H)，8.80(s，1H)，8.10(m，1H)，7.37-7.58(m，6H)，5.74(s，1H)，3.65(m，4H)，3.42(m，4H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)；ESI-MS(m/z)420(M+H)+。
1-环己基-3-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A1-11-2)
以环己胺(0.16g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-11-2，得近白色固体(0.39g，63％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.30(dd，J＝8.8，24.8Hz，1H)，5.94(d，J＝7.6Hz，1H)，3.64(m，4H)，3.47(m，1H)，3.45(m，4H)，2.27(s，3H)，1.11-1.81(m，10H)；ESI-MS(m/z)411(M+H)+，821(2M+H)+。
N-(4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(A1-12-2)
以吗啉(0.14g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A1-1-2的方法制备A1-12-2，得近白色固体(0.26g，43％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，7.39(m，4H)，5.71(s，1H)，3.59-3.66(m，8H)，3.40-3.42(m，8H)，2.28(s，3H)；ESI-MS(m/z)399(M+H)+，797(2M+H)+。
2.A2系列
2.1A2系列之0
2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-0)
将2-甲基-4，6-二氯嘧啶(32.62g，0.2mol)与3-硝基苯胺(27.62g，0.2mol)投入水(150mL)和丙酮(50mL)中，加入12mol/L浓盐酸(4mL)搅拌回流2h。冷至室温后过滤，滤饼水洗、干燥得亮黄色固体A2-NO2-0.HCl(50.6g，84％)。
取A2-NO2-0.HCl(16.42g，54.5mmol)在90℃搅拌溶于冰乙酸(90mL)和DMF(140mL)中，加入无水乙酸钠(4.48g，54.6mmol)，趁热过滤。向滤液中加水(1.2L)，搅拌冷却至室温，过滤干燥得粗品。粗品经正丁醇重结晶得黄色结晶(12.31g，85％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.73(t，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，2.50(s，3H)。
3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-0)
将A2-NO2-0(1.44g，5.44mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(1.9g，32.64mmol)和氯化铵(0.29g，5.44mmol)投入EtOH(90mL)、THF(30mL)和H2O(15mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌3.5h，稍冷后通过硅藻土过滤。旋蒸滤液，将所得残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，分取有机相，水相再用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋蒸得泡沫状A2-NH2-0(1.38g，108％)。
将上述所得A2-NH2-0溶于无水二氯甲烷(19mL)。冷至0℃，加入氯甲酸对硝基苯酯(1.42g，7mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，升至室温搅拌2.5h。过滤、洗涤、真空干燥得黄色固体A2-CAR-0(2.27g，96％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.91(s，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，6.69(s，1H)，2.43(s，3H)。
1-(3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(A2-1-0)
将A2-CAR-0(0.65g，1.5mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.24g，1.65mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)加入到无水DMF(6mL)中，在40℃搅拌5.5h。将所得反应液用二氯甲烷(90mL)稀释后，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶10～1∶1)梯度洗脱，得微黄色固体A2-1-0(0.36g，60％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.80(s，1H)，8.72(s，1H)，7.78(dd，J＝2，8Hz，2H)，7.29-7.31(m，3H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.63(s，1H)，2.43(s，3H)；MS-ESI(m/z)406(M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲(A2-3-0)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.32g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-0的方法制备A2-3-0，得淡黄色固体(0.12g，18％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.09(s，1H)，8.81(s，1H)，8.13(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.64(s，1H)，2.41(s，3H)；MS-ESI(m/z)456(M+H)+，478(M+Na)+。
1-(3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲(A2-18-0)
以4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(0.18g，1.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-0的方法制备A2-18-0，得黄色油状物(0.12g，30％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.37(s，1H)，7.68(s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.11(m，1H)，3.08-3.09(m，2H)，2.40-2.43(m，6H)，2.38(s，3H)，1.66(m，4H)，1.45(m，4H)；MS-ESI(m/z)403(M+H)+，827(2M+Na)+。
1-(3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-异丁基脲(A2-19-0)
以异丁胺(0.09g，1.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-0的方法制备A2-19-0，得白色固体(0.13g，39％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.68(s，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.12-6.15(m，1H)，2.91-2.94(m，2H)，2.43(s，3H)，1.70(m，1H)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H)；MS-ESI(m/z)334(M+H)+，356(M+Na)+，689(2M+Na)+。
2.2A2系列之1
2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NO2-1A)：
取2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(3.99g，15mmol)溶解于DMSO(30mL)，加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(15.6g，0.12mol)，在130℃搅拌15min。加水析晶，过滤得到桔红色沉淀A2-NO2-1。将其溶于DMSO(10mL)，加入乙酸酐(2.30g，0.023mol)和催化量的DMAP(0.15g，1.2mmol)，室温搅拌5h，加水析晶，过滤干燥得杏黄色粉末(4.07g，68％)。
2-(4-(2-甲基-6-(3-氨基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NH2-1A)
将A2-NO2-1A(0.96g，2.4mmol)加热搅拌溶于EtOH/H2O(2∶1)(50mL)，加入经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(0.54g，9.6mmol)和冰乙酸(0.62g，10.3mmol)。回流搅拌30min，加入氨水碱化至pH为8，趁热通过硅藻土过滤。旋蒸滤液除去乙醇，所得水溶液用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥后旋蒸，得A2-NH2-1A(0.78g，88％)。
1-(3-氯-4-氟)-3-(3-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶基-4-基胺基)苯基)脲(A2-1-1)
将A2-NH2-1A(0.78g，2.1mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(0.46g，2.1mmol)溶于无水CH2Cl2(20mL)中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，氮气保护下室温搅拌5min，然后加入3-氯-4-氟苯胺(0.31g，2.1mmol)和DIEA(0.96g，7.4mmol)搅拌48h。在搅拌下向所得反应物中加入盐酸(1mol/L，24mL)，析出絮状沉淀，过滤干燥得2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-1-1A)，为浅黄棕色结晶：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.73(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.15-7.17(m，2H)，6.95-6.96(m，1H)，5.94(s，1H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.59(t，J＝6Hz，2H)，2.44-2.50(m，4H)，2.30(s，3H)，2.00(s，3H)。ESI-MS：m/z 542(M+H)+，564(M+Na)+。
以A2-1-1A(0.11g，0.2mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A2-1-1，得米黄色粉末A2-1-1(0.07g，67％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.84(s，1H)，8.68(s，1H)，7.81(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.16-7.17(m，2H)，6.96(d，J＝6.8Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.41(br s，1H)，3.51-3.56(m，6H)，3.17(m，2H)，2.59(m，4H)，2.30(s，3H)；MS-ESI：m/z 500(M+H)+，999(2M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-氨基)苯基)脲(A2-3-1)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.36g，1.8mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)酰脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-3-1A)。
以A2-3-1A(0.18g，0.3mmol)代替A2-1-1A，采用类似于A2-1-1的方法制备A2-3-1，得微黄色结晶性粉末A2-3-1(0.12g，73％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.96(s，2H)，8.17(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.40(br s，1H)，3.43-3.59(m，6H)，3.17(m，2H)，2.59(m，4H)，2.31(s，3H)；ESI-MS：m/z 550(M+H)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-4-1)
以3-氰基苯胺(0.27g，2.3mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-4-1A)，为浅黄色粉末：1H-NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.86(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.2，8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.17-4.22(m，2H)，3.65-3.68(m，3H)，3.56-3.61(m，1H)，2.46-2.69(m，6H)，2.42(s，3H)，2.05(s，3H)。
以A2-4-1A(0.15g，0.3mmol)代替A2-1-1A，采用类似于A2-1-1的方法制备A2-4-1，得近白色结晶性粉末A2-4-1(0.09g，63％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.99(s，1H)，8.85(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.46(br s，1H)，3.59-3.65(m，6H)，3.27(m，2H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)；ESI-MS：m/z 473(M+H)+，945(2M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-甲苯基)脲(A2-13-1)
以3-甲基苯胺(0.23g，2.1mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-13-1A)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.29(s，1H)，7.21(m，1H)，7.13-7.16(m，3H)，6.95-6.96(m，1H)，6.78-6.79(m，1H)，5.95(s，1H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，3.48-3.50(m，4H)，2.59(t，J＝6Hz，2H)，2.45-2.49(m，4H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.01(s，3H)。ESI-MS：m/z 504(M+H)+，1007(2M+H)+。
以A2-13-1A(0.1g，0.2mmol)代替A2-1-1A，采用类似于A2-1-1的方法制备A2-13-1，得微黄色结晶A2-13-1(0.09g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.57(s，1H)，8.54(s，1H)，7.73(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.13-7.16(m，3H)，6.95-6.97(m，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(s，1H)，，4.39(br s，1H)，3.50-3.56(m，6H)，3.17-3.18(m，2H)，2.46(m，4H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，ESI-MS：m/z 462(M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-异丁基脲(A2-19-1)
以异丁胺代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-1A的方法制备2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-19-1A)：1H-NMR(CDCl3)δ7.56(s，2H)，7.26(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.77(m，1H)，5.85(s，1H)，5.57(m，1H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(m，4H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝5.2Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H)，1.79(m，1H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)。
以A2-19-1A(0.38g，0.8mmol)代替A1-1-1A，采用类似于A1-1-1的方法制备A2-19-1，得微黄色结晶(0.26g，76％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.28(s，1H)，7.62(s，1H)，7.06-7.09(m，2H)，6.89-6.93(m，1H)，6.11-6.14(m，1H)，5.90(s，1H)，4.36(br s，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.44-3.47(m，4H)，2.92(t，J＝6.4Hz，2H)，2.41-2.45(m，6H)，2.29(s，3H)，1.69(m，1H)，0.88(s，3H)，0.87(s，3H)；MS-ESI：m/z 428(M+H)+，855(2M+H)+。
2.3A2系列之2
2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-2)：
将A2-NO2-0.HCl(9g，0.03mol)、吗啉(15mL，0.17mol)和几颗碘化钾晶体搅拌回流8h。旋蒸，过滤所得残留物，滤饼水洗、干燥得粗品，经甲苯重结晶得桔黄色结晶A2-NO2-2(9.1g，96％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.75(t，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.67(t，J＝4.8Hz，4H)，3.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(s，3H)。
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-2)
将A2-NO2-2(6.3g，20mmol)、Raney Ni(约1.5g)投入无水乙醇(180mL)中，在60℃和4bar压力下氢化4h。过滤，滤饼用DMF(50mL)和无水乙醇(200mL)混合溶剂回流提取。合并滤液和提取液，冷却至室温搅拌析晶，过滤、真空干燥得淡黄绿色结晶A2-NH2-2(3.87g，68％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，6.91(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(t，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.93(s，2H)，3.66(m，4H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3H)。
3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-2)
将氯甲酸对硝基苯酯(1.22g，6mmol)溶于无水二氯甲烷(26mL)。冷至0℃，分3批投入A2-NH2-2(1.40g，5mmol)，升至20℃搅拌3.5h。过滤、洗涤、真空干燥得近白色固体A2-CAR-2(2.15g，88％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，10.05(s，1H)，8.31-8.33(m，2H)，7.68(s，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.65(m，8H)，2.47(s，3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-1-2)
将A2-CAR-2(0.98g，2mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.32g，2.2mmol)和三乙胺(0.57g，5.6mmol)加入到无水DMF(8mL)中，在40℃搅拌4.25h。将所得棕黄色反应物用二氯甲烷(90mL)稀释后，依次用1mol/L氢氧化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶乙醇(100∶0～100∶6)梯度洗脱，得白色固体A2-1-2(0.65g，71％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，7.80(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.15(m，2H)，6.97(m，1H)，5.93(s，1H)，3.66(m，4H)，3.46(m，4H)，2.30(s，3H)；ESI-MS(m/z)457(M+H)+，479(M+Na)+，913(2M+H)+。
1-(2，3-二氯苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-2-2)
以2，3-二氯苯胺(0.36g，2.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-2-2，得白色固体(0.09g，9％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.96(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15-8.18(m，1H)，7.75(m，1H)，7.17-7.35(m，4H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，5.93(s，1H)，3.67(m，4H)，3.47(m，4H)，2.32(s，3H)；ESI-MS(m/z)473(M+H)+，495(M+Na)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-3-2)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.43g，2.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-3-2，得近白色固体(0.25g，25％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.67(m，4H)，3.46(m，4H)，2.32(s，3H)；ESI-MS(m/z)507(M+H)+，529(M+Na)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-4-2)
以3-氰基苯胺(0.28g，2.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-4-2，得白色固体(0.40g，47％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.94(s，2H)，8.72(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.76(m，4H)，3.47(m，4H)，2.32(s，3H)；ESI-MS(m/z)。
N-甲基-4-(4-(3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(A2-6-2)
以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.54g，2.2mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-6-2，得白色粉末(0.66g，60％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(m，1H)，8.61(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.41(m，1H)，7.13-7.22(m，5H)，7.02(m，1H)，5.94(s，1H)，3.67(m，4H)，3.47(m，4H)，2.81(d，J＝5.2Hz，3H)，2.32(s，3H)；ESI-MS(m/z)555(M+H)+，1109(2M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(A2-10-2)
以5-甲基吡啶-2-胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-10-2，得淡黄色结晶(0.29g，46％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.25(s，1H)，8.96(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.42(J＝8Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.67(m，4H)，3.46(m，4H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)；ESI-MS(m/z)420(M+H)+，839(2M+H)+。
1-环己基-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-11-2)
以环己胺(0.17g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-11-2，得白色结晶(0.30g，48％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(s，1H)，7.09(d，2H，J＝5.2Hz)，6.91-6.93(m，1H)，6.00(d，J＝7.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.64-3.66(m，4H)，3.43-3.46(m，4H)，2.30(s，3H)，1.15-1.82(m，10H)；ESI-MS(m/z)411(M+H)+，843(2M+Na)+。
N-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(A2-12-2)
以吗啉(0.15g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-12-2，得白色结晶(0.44g，73％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.45(s，1H)，7.64(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.96(d，1H，J＝5.2Hz)，5.93(s，1H)，3.59-3.66(m，8H)，3.41-3.46(m，8H)，2.29(s，3H)；ESI-MS(m/z)399(M+H)+，421(M+Na)+，437(M+K)+。
1-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-甲苯基)脲(A2-13-2)
以3-甲基苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-13-2，得白色粉末(0.32g，51％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.21(m，4H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz)，5.95(s，1H)，3.67(m，4H)，3.47(m，4H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)；ESI-MS(m/z)419(M+H)+，441(M+Na)+。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-14-2)
以3，5-二(三氟甲基)苯胺(0.38g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-14-2，得浅黄色粉末(0.10g，12％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13(s，2H)，7.79(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.00(m，1H)，5.94(s，1H)，3.65(m，4H)，3.47(m，4H)，2.33(s，3H)；ESI-MS(m/z)541(M+H)+，1081(2M+H)+。
1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-15-2)
以2，5-二氟苯胺(0.22g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-15-2，得淡黄色针状结晶(0.08g，12％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.01-8.06(m，1H)，7.76(s，1H)，7.16-7.31(m，3H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，5.94(s，1H)，3.66-3.68(m，4H)，3.46-3.48(m，4H)，2.32(s，3H)；ESI-MS(m/z)441(M+H)+，881(2M+H)+。
1-(2-甲基-5-氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-16-2)
以2-甲基-5-氟苯胺(0.22g，1.76mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-16-2，得白色固体(0.23g，35％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，7.73(t，J＝2Hz，1H)，7.43(dd，J＝2，12Hz，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.00(dd，J＝2.4，8Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，5.95(s，1H)，3.66-3.68(m，4H)，3.46-3.48(m，4H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)；ESI-MS(m/z)437(M+H)+，873(2M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲(A2-17-2)
以2-氨基噻唑(0.17g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-17-2，得浅黄色固体(0.27g，44％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.65-3.69(m，4H)，3.44-3.48(m，4H)，2.31(s，3H)；ESI-MS(m/z)412(M+H)+，823(2M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲(A2-18-2)
以4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(0.26g，1.8mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-18-2，得浅黄色固体(0.31g，46％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.08-7.10(m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.08(m，1H)，5.90(s，1H)，3.65(t，J＝4.8Hz，4H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，3.07-3.09(m，2H)，2.38-2.42(m，6H)，2.30(s，3H)，1.65-1.67(m，4H)，1.46(m，4H)；ESI-MS(m/z)454(M+H)+，907(2M+H)+。
1-异丁基-3-(3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-19-2)
以异丁胺(0.13g，1.8mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-2的方法制备A2-19-2，得白色结晶(0.41g，71％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.09-7.10(m，2H)，6.91-6.93(m，1H)，6.11(t，J＝5.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.65(t，J＝4.8Hz，4H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92(t，J＝6.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.69(m，1H)，0.88(s，3H)，0.81(s，3H)；ESI-MS(m/z)385(M+H)+，769(2M+H)+。
2.4A2系列之3
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-3)
将A2-NO2-0.HCl(4.5g，15mmol)、1-甲基哌嗪(12g，120mmol)和DMSO(30mL)在140～150℃搅拌0.5h。将所得反应物冷至室温，在搅拌下倾入水(225mL)中，继续搅拌1h后过滤，滤饼水洗、干燥得粗品，经95％乙醇重结晶得黄棕色结晶A2-NO2-3(4.9g，100％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.77(t，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4，8Hz，1H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.50(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)。
N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-3)
将A2-NO2-3(3.3g，10mmol)、氯化铵(0.53g，10mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(3.35g，60mmol)投入由无水乙醇(198mL)、四氢呋喃(66mL)和水(33mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h。将所得反应物通过硅藻土过滤，旋蒸滤液。将所得残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，分取有机相，水相再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并乙酸乙酯，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋蒸。将所得残留物在石油醚中打浆，过滤干燥得肉色结晶A2-NH2-3(2.87g，96％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.19(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.93(br s，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)。
3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-3)
将A2-NH2-3(7.18g，24mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)和DMF(30mL)，滴加氯甲酸对硝基苯酯(5.81g，28.8mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液，室温搅拌5h。过滤、洗涤、真空干燥得黄色固体A2-CAR-3(9.36g，78％)：MS-ESI(m/z)464(M+H)+，927(2M+H)+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-1-3)
将A2-CAR-3(0.75g，1.5mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.24g，1.65mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)加入到无水DMF(6mL)中，在40℃搅拌9h。将所得反应物用二氯甲烷(90mL)稀释后，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶乙醇(3∶0～3∶1)梯度洗脱，得近白色结晶A2-1-3(0.24g，34％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.80(s，1H)，8.65(s，1H)，7.83(dd，J＝2.8，6.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.16-7.17(m，2H)，6.95-6.96(m，1H)，5.96(s，1H)，3.50-3.51(m，4H)，2.37(t，J＝4.4Hz，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)470(M+H)+。
1-(2，3-二氯苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-2-3)
以2，3-二氯苯胺(0.27g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-2-3，得近白色固体(0.05g，7％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.90(s，1H)，8.42(s，1H)，8.16(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.16-7.33(m，4H)，6.97-6.99(m，1H)，5.93(s，1H)，3.48(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)486(M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-3-3)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.32g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-3-3，得近白色固体(0.22g，28％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.89(s，1H)，8.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(s，2H)，7.14-7.23(m，2H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.47-3.50(m，4H)，3.34-3.37(m，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)520(M+H)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-4-3)
以3-氰基苯胺(0.20g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-4-3，得浅黄色结晶性粉末(0.15g，23％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.89(s，1H)，8.73(s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，6.96(m，1H)，5.96(s，1H)，3.50(m，4H)，2.37(m，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)443(M+H)+。
1-环己基-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-11-3)
以环己胺(0.17g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-11-3，得白色结晶性粉末(0.27g，42％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(s，1H)，7.17(m，2H)，7.01(s，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.57(m，4H)，3.35(m，4H)，2.21-2.59(m，9H)，1.25-1.92(m，8H)；ESI-MS(m/z)424(M+H)+，847(2M+Na)+。
N-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(A2-12-3)
以吗啉(0.15g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-12-3，得近白色固体(0.25g，40％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.63(s，1H)，7.09-7.17(m，2H)，6.96(dd，J＝1.2，8Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.60(t，J＝4.8Hz，4H)，3.48(m，4H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(m，4H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)；ESI-MS(m/z)412(M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-甲苯基)脲(A2-13-3)
以3-甲基苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-13-3，得淡黄色粉末(0.40g，62％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30(s，1H)，7.12-7.22(m，4H)，6.94-6.96(m，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)；ESI-MS(m/z)432(M+H)+，863(2M+H)+。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-14-3)
以3，5-二(三氟甲基)苯胺(0.38g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-14-3，得白色粉末(0.11g，13％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.91(s，1H)，8.90(s，1H)，8.12(s，2H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.16-7.24(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)554(M+H)+。
1-(2，5-二氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-15-3)
以2，5-二氟苯胺(0.23g，1.76mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-15-3，得白色固体(0.14g，21％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.02-8.07(m，1H)，7.77(s，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.18(m，2H)，6.93-6.94(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，5.96(s，1H)，3.50(m，4H)，2.37(m，4H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS(m/z)454(M+H)+，907(2M+H)+。
1-(2-甲基-5-氟苯基)-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-16-3)
以2-甲基-5-氟苯胺(0.22g，1.76mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-16-3，得奶黄色结晶性粉末(0.53g，79％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(s，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H)，7.16(m，3H)，7.01(s，1H)，6.95(s，1H)，5.97(s，1H)，3.50(m，4H)，2.37(m，4H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)；ESI-MS(m/z)450(M+H)+，899(2M+H)+。
1-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲(A2-18-3)
以4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(0.26g，1.8mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-18-3，得近白色固体(0.11g，16％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(s，1H)，7.09-7.10(m，2H)，6.92-6.94(m，1H)，6.12(m，1H)，5.91(s，1H)，3.48(t，J＝4.8Hz，6H)，3.09-3.12(m，2H)，2.57(m，4H)，2.35-2.37(m，4H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.70-1.72(m，4H)，1.48-1.52(m，4H)；ESI-MS(m/z)467(M+H)+，933(2M+H)+。
1-异丁基-3-(3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2-19-3)
以异丁胺(0.13g，1.8mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2-1-3的方法制备A2-19-3，得白色固体(0.29g，48％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.08-7.10(m，2H)，6.91-6.93(m，1H)，6.12(m，1H)，5.90(s，1H)，3.47(m，4H)，2.92(m，2H)，2.36(m，4H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.70(m，1H)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H)；ESI-MS(m/z)398(M+H)+，795(2M+H)+。
3.A2M系列
3.1A2M之0
6-氯-N，2-二甲基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-0)
将A2-NO2-0.HCl(10g，33.2mmol)、K2CO3(13.8g，99.6mmol)和碘甲烷(5.67g，40mmol)加入到DMF(200mL)中，搅拌过夜。将所得反应物倾入冰水(3L)中，搅拌2h，抽滤洗涤烘干，得A2M-NO2-0(9.26g，100％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.22-8.23(m，1H)，8.16-8.18(m，1H)，7.83-7.85(m，H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.46(s，3H)，2.39(s，3H)。
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1，3-二胺(A2M-NH2-0)
将A2M-NO2-0(0.94g，3.38mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(1.14g，20.28mmol)和氯化铵(0.18g，3.35mmol)加入由无水乙醇(60mL)、四氢呋喃(20mL)和水(10mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h，然后通过硅藻土趁热过滤，滤液旋蒸。将所得残留物中搅拌溶于水(20mL)和乙酸乙酯(60mL)，用氨水调pH到8，分取有机相，水相再用乙酸乙酯提取。合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得A2M-NH2-0(0.83g，99％)。
3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-0)
将A2M-NH2-0(0.85g，3.38mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃，滴加氯甲酸4-硝基苯酯(0.82g，4.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴完后，升温至20℃搅拌2.5h。过滤、干燥，得A2M-CAR-0(1.26g，83％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.31(dd，J＝2.4，7.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.4，6.8Hz，2H)，7.49-7.51(m，3H)，7.06-7.09(m，1H)，6.16(s，1H)，3.41(s，3H)，2.42(s，3H)
1-(3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(A2M-1-0)
将3-氯-4-氟苯胺(0.22g，1.54mmol)、A2M-CAR-0(0.63g，1.4mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)加入DMF(6mL)中，在40℃搅拌9h。将所得反应物用二氯甲烷(90mL)稀释，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液、水洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶石油醚(1∶1～1∶2)梯度洗脱，得A2M-1-0(0.14g，24％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.88(s，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.50(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.41(s，3H)，2.42(s，3H)；MS-ESI m/z 420(M+H)+，839(2M+H)+。
1-(3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲(A2M-3-0)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.30g，1.54mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-0的方法制备A2M-3-0，得近白色固体(0.13g，20％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.96(s，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.51(s，1H)，7.40-7.43(m，2H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.41(s，3H)，2.41(s，3H)；MS-ESI(m/z)470(M+H)+。
3.2A2M之2
2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-2)
将A2M-NO2-0(5.02g，18mmol)、吗啉(9.42g，108mmol)和DMSO(20mL)在氮气保护下在140℃搅拌20min。将所得反应物冷却到60℃后倾入冰水(200mL)中搅拌2h，抽滤、干燥，得A2M-NO2-2(5.61g，95％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.62(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(t，J＝4.8Hz，4H)，3.42(s，3H)，2.24(s，3H)。
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-2)
将A2M-NO2-2(5.5g，16.72mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(5.6g，100mmol)和氯化铵(0.89g，16.72mmol)加入由无水乙醇(330mL)、四氢呋喃(110mL)和水(55mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h，然后通过硅藻土趁热过滤，滤液旋蒸。将所得残留物中搅拌溶于水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，用氨水调pH到8，分取有机相，水相再用乙酸乙酯提取。合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得浅黄色固体A2M-NH2-2(4.74g，95％)：1HNMR(DMSO-d6)δ7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45-6.49(m，2H)，6.37-6.39(m，1H)，5.34(s，1H)，5.13(s，2H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，3.27(m，7H)，2.27(s，3H)。
3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-2)
将A2M-NH2-0(4.63g，15.48mmol)溶于无水二氯甲烷(70mL)，冷却至0℃，滴加氯甲酸4-硝基苯酯(3.74g，18.55mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。滴完后，升温至20℃搅拌2.5h。过滤、干燥，得浅黄色固体A2M-CAR-0(7.68g，99％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.69(s，1H)，8.31(dd，J＝2，6.8Hz，2H)，7.49-7.56(m，5H)，7.08-7.10(m，1H)，5.65(s，1H)，3.65(m，4H)，3.58(m，4H)，3.47(s，3H)，2.48(s，3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-1-2)
将3-氯-4-氟苯胺(0.24g，1.65mmol)、A2M-CAR-2(0.75g，1.5mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)加入DMF(6mL)中，在40℃搅拌9h。将所得反应物用二氯甲烷(90mL)稀释，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液、水洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶三乙胺(100∶1)洗脱，得白色固体A2M-1-2(0.19g，27％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，8.78(s，1H)，7.79(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.46-7.47(m，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.59(t，J＝4.8Hz，4H)，3.36(s，3H)，3.33(m，4H)，2.28(s，3H)；MS-ESI m/z 471(M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-3-2)
以3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.32g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-3-2，得白色固体(0.08g，10％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.87(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.48(s，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.59(m，4H)，3.37(s，3H)，3.26-3.37(m，4H)，2.28(s，3H)；MS-ESI(m/z)521(M+H)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-4-2)
以3-氰基苯胺(0.19g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-4-2，得白色固体(0.11g，16％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，7.97(m，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.60(t，J＝4.8Hz，4H)，3.38(s，3H)，3.34-3.36(m，4H)，2.29(s，3H)；MS-ESI(m/z)444(M+H)+，887(2M+H)+。
1-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-10-2)
以5-甲基吡啶-2-胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-10-2，得白色固体(0.23g，35％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.26(s，1H)，8.09(s，1H)，7.31-7.57(m，5H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35(s，3H)，3.30-3.33(m，4H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)；MS-ESI(m/z)434(M+H)+，889(2M+Na)+。
1-(3-甲苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-13-2)
以3-甲基苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-13-2，得白色固体(0.35g，54％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，7.48(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.59(m，4H)，3.37(s，3H)，3.32-3.36(m，4H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)；MS-ESI(m/z)433(M+H)+，455(M+Na)+，471(M+K)+。
1-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-18-2)
以4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(0.23g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-18-2，得白色结晶性固体(0.25g，36％)：1HNMR(DMSO-d6)δ7.21-7.29(m，3H)，7.03(s，1H)，6.86-6.88(m，1H)，5.85(s，1H)，5.36(s，1H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.41(s，3H)，3.38-3.41(m，4H)，3.23(br s，2H)，2.51-2.59(m，6H)，2.41(s，3H)，1.80-1.83(m，4H)，1.56-1.63(m，4H)；MS-ESI(m/z)468(M+H)+，935(2M+H)+。
1-异丁基-3-(3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-19-2)
以异丁胺(0.12g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-2的方法制备A2M-19-2，得白色固体(0.26g，43％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，6.79(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.15(t，J＝6.0Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，3.34(s，3H)，3.31(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90-2.93(m，2H)，2.27(s，3H)，1.69(m，1H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)；MS-ESI(m/z)399(M+H)+。
3.3A2M之3
N，2-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-3)
将A2M-NO2-0(4.99g，17.9mmol)、1-甲基哌嗪(10.77g，107.5mmol)和DMSO(20mL)在氮气保护下在140℃搅拌20min。将所得反应物冷却到80℃后，在搅拌下倾入冰水(200mL)中，用二氯甲烷(2×150mL)提取。合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，旋蒸、烘干后得A2M-NO2-3(6.02g，98％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.12(t，J＝2.0Hz，1H)，8.00-8.02(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，3.47(t，J＝5.2Hz，4H)，3.41(s，3H)，2.32(t，J＝5.2Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)。
N1-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-3)
将A2M-NO2-3(6.02g，17.6mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(5.91g，105.6mmol)和氯化铵(0.94g，17.6mmol)加入由无水乙醇(360mL)、四氢呋喃(120mL)和水(60mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h，然后通过硅藻土趁热过滤，滤液旋蒸。将所得残留物中搅拌溶于水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，用氨水调pH到8，分取有机相，水相再用乙酸乙酯提取。合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得浅褐色固体A2M-NH2-3(4.73g，86％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45(m，2H)，6.37-6.39(m，1H)，5.34(s，1H)，5.13(s，2H)，3.29(m，7H)，2.29(m，4H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)。
3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-3)
将A2M-NH2-3(4.73g，15.2mmol)溶于无水二氯甲烷(70mL)，冷却至0℃，滴加氯甲酸4-硝基苯酯(3.67g，18.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。滴完后，升温至20℃搅拌2.5h。过滤、干燥，得浅黄色固体A2M-CAR-3(7.89g，100％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(t，J＝2Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.88-6.91(m，1H)，5.64(s，1H)，3.46(m，4H)，3.39(s，3H)，3.03(m，4H)，2.75(s，3H)，2.32(s，3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-1-3)
将3-氯-4-氟苯胺(0.24g，1.65mmol)、A2M-CAR-3(0.77g，1.5mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)加入DMF(6mL)中，在40℃搅拌9h。将所得反应物用二氯甲烷(90mL)稀释，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液、水洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶乙醇(5∶1～1∶1)梯度洗脱，得白色固体A2M-1-3(0.17g，23％)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，7.80(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.20-7.35(m，4H)，6.89-6.92(m，1H)，5.53(s，1H)，3.58(m，4H)，3.36(s，3H)，2.29(t，J＝4.8Hz，4H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)。MS-ESI m/z484(M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-3-3)
将3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.59g，3mmol)、A2M-CAR-3(0.77g，1.5mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)加入DMF(6mL)中，在40℃搅拌9h。将所得反应物用二氯甲烷(90mL)稀释，依次用0.5mol/L氢氧化钠水溶液、水洗涤，经无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶乙醇(20∶1～5∶1)梯度洗脱，得近白色固体A2M-3-3(0.20g，25％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.87(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.48(s，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.36(m，4H)，3.35(s，3H)，2.28-2.29(m，4H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)；MS-ESI(m/z)534(M+H)+，1067(2M+H)+。
1-(3-氰基苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-4-3)
以3-氰基苯胺(0.19g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-3的方法制备A2M-4-3，得白色固体(0.06g，9％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.88(s，1H)，7.96(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.49(m，4H)，3.36(s，3H)，2.28-2.29(m，4H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)；MS-ESI(m/z)457(M+H)+，913(2M+H)+。
1-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-10-3)
以5-甲基吡啶-2-胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-3的方法制备A2M-10-3，得白色固体(0.23g，34％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.25(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.47(m，4H)，3.35(s，3H)，2.29(t，J＝4.4Hz，4H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)；MS-ESI(m/z)447(M+H)+。
1-(3-甲苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-13-3)
以3-甲基苯胺(0.18g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-3的方法制备A2M-13-3，得白色固体(0.13g，19％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.79(d，J＝6.8Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.38(m，4H)，3.36(s，3H)，2.30(t，J＝4.8Hz，4H)，2.27(s，6H)，2.17(s，3H)；MS-ESI(m/z)446(M+H)+。
1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-14-3)
以3，5-二(三氟甲基)苯胺(0.69g，3mmol)代替3-(三氟甲基)-4-氯苯胺，采用类似于A2M-3-3的方法制备A2M-14-3，得近白色固体(0.06g，7％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，9.01(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50(s，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.37(s，3H)，3.35(m，4H)，2.27-2.29(m，4H)2.28(s，3H)，2.15(s，3H)；MS-ESI(m/z)568(M+H)+，1135(2M+H)+。
1-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-18-3)
以4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(0.23g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-3的方法制备A2M-18-3，得浅黄色油状物(0.24g，33％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，7.43(m，1H)，7.17-7.27(m，2H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.35(br s，1H)，5.43(s，1H)，3.74(m，6H)，3.34(s，3H)，3.07(m，2H)，2.39-2.43(m，4H)，2.28(m，4H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，1.65(m，4H)，1.45(m，4H)；MS-ESI(m/z)481(M+H)+，503(M+Na)+，983(2M+Na)+。
1-异丁基-3-(3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)脲(A2M-19-3)
以异丁胺(0.12g，1.65mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，采用类似于A2M-1-3的方法制备A2M-19-3，得白色结晶性固体(0.20g，32％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.78-6.80(m，1H)，6.16(t，J＝6.0Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.35-3.37(m，4H)，3.33(s，3H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.27-2.29(m，4H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，1.69(m，1H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)；MS-ESI(m/z)412(M+H)+。
4.A2N系列
4.1A2N系列之1
2-甲基-6-氯-N-(3-硝基-4-甲基苯基)嘧啶-4-胺盐酸盐(A2N-NO2-0.HCl)
将3-硝基-4-甲基苯胺(30.43g，0.2mol)与2-甲基-4，6-二氯嘧啶(32.62g，0.2mol)投入水(150mL)和丙酮(50mL)中，加入12mol/L盐酸(4mL)搅拌回流2h。冷至室温后过滤，滤饼水洗、干燥得亮黄色固体A2N-NO2-0.HCl(53.58g，85％)。
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲苯-1，3-二胺(A2N-NH2-0)
将A2N-NO2-0.HCl(3.67g，11.7mmol)、经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(3.92g，70.0mmol)和氯化铵(1.25g，23.4mmol)加入由乙醇(240mL)、四氢呋喃(80mL)和水(40mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h，通过硅藻土趁热过滤。滤液旋蒸，向所得固体残留物中，加入水(100mL)，用氨水调pH至9左右，再用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后旋蒸，得浅黄色固体A2N-NH2-0(2.64g，81％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.85(s，2H)，2.40(s，3H)，2.03(s，3H)。
5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)-2-甲基苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-0)
将氯甲酸对硝基苯酯(1.94g，9.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。在-10～-5℃滴加A2N-NH2-0(2.00g，8mmol)的二氯甲烷(120mL)，滴完后室温搅拌1.5h。过滤真空干燥，得近白色固体A2N-CAR-0(3.27g，91％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.97(br s，1H)，9.71(br s，1H)，8.30(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)。
1-(2-甲基-5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲(A2N-3-0)
将A2N-CAR-Cl(0.67g，1.5mmol)和3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.59g，3mmol)溶于DMF(6mL)，再加入三乙胺(0.46g，4.5mmol)，在40℃搅拌过夜，然后向所得反应液中加入二氯甲烷(60mL)和0.5mol/LNaOH水溶液(20mL)。分取有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶柱层析所得残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)洗脱，得白色结晶性固体(0.10g，14％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.45(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(s，2H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)；MS-ESI m/z 470(M+H)+，492(M+Na)+。
1-(2-甲基-5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲(A2N-18-0)
以4-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-胺(0.40g，3mmol)代替3-(三氟甲基)-4-氯苯胺，采用类似于A2N-3-0的方法制备A2N-18-0，得浅黄色固体(0.13g，21％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H，exchangeable)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(s，1H，exchangeable)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.55(m，1H，exchangeable)，3.10(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.44(m，6H)，2.40(s，3H)，2.15(s，3H)，1.67(m，4H)，1.47(m，4H)；MS-ESI m/z 417(M+H)+，833(2M+H)+。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(5-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基胺基)-2-甲苯基)脲(A2N-3-1)
取A2N-3-0(0.09g，0.2mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.16g，1.2mmol)、DIEA(0.16g，1.2mmol)和正丁醇(3mL)混合搅拌，升温至80℃搅拌7h，冷至室温后旋蒸。硅胶柱层析所得残留物，以乙酸乙酯∶乙醇(6∶1～3∶1)梯度洗脱，得黄褐色固体A2N-3-1(0.05g，45％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.79(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.18(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.36(br s，1H)，3.48(m，6H)，2.49(m，6H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)；MS-ESI m/z 564(M+H)+。
4.2A2N系列之2
2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-吗啉基嘧啶-4-胺(A2N-NO2-2)
将A2N-NO2-Cl.HCl(5g，15.9mmol)和吗啉(8.29g，95.2mmol)加入到DMSO(20mL)中，加热至140℃搅拌30min，然后在搅拌下趁热倾入冰水混合物(200mL)中，过滤干燥，得到黄色固体A2N-NO2-2(5.11g，98％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.67(t，J＝4.8Hz，4H)，3.46(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44(s，3H)，2.33(s，3H)。
4-甲基-N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-2)
将A2N-NO2-2(5.11g，15.5mmol)加入由乙醇(330mL)、四氢呋喃(110mL)和水(55mL)组成的混合溶剂中，再加入氯化铵(0.83g，15.5mmol)和用1mol/L盐酸活化的还原铁粉(5.21g，93.0mmol)，加热至回流搅拌2h，然后趁热过滤。旋蒸反应液得白色固体，加入水(100mL)，用氨水调pH至9左右，再加入乙酸乙酯(200mL)搅拌，过滤得白色固体；有机滤液用无水硫酸钠干燥后旋蒸，得第二批白色固体。合并两批滤饼，真空干燥得白色固体产物A2N-NH2-2(4.31g，93％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.57-6.60(m，1H)，5.77(s，1H)，4.72(s，2H)，3.65(t，J＝4.8Hz，4H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.01(s，3H)。
2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-2)
将A2N-NH2-2(4.20g，14.0mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，冷至0℃快速滴氯甲酸对硝基苯酯(3.40g，16.8mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌4h，过滤干燥，得浅黄色产物A2N-CAR-2(6.44g，92％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.85(br s，2H)，8.31-8.34(m，2H)，7.53-7.56(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.61(m，8H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2N-3-2)
将A2N-CAR-2(0.75g，1.5mmol)和3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.59g，3mmol)溶于DMF(6mL)，加入三乙胺(0.46g，4.5mmol)，保温40℃搅拌9h，然后加入氢氧化钠水溶液(20mL)，再用二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋蒸。硅胶柱层析纯化所得残留物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得微黄色固体A2N-3-2(0.23g，29％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13(m，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，J＝2Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.19(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.64(m，4H)，3.46(m，4H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)；ESI-MSm/z 521(M+H)+。
1-(2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)脲(A2N-18-2)
以4-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-胺(0.40g，3mmol)代替3-(三氟甲基)-4-氯苯胺，采用类似于A2N-3-2的方法制备A2N-18-2，得近白色固体(0.36g，26％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.55(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.98(s，1H)，3.65(m，4H)，3.47(m，4H)，3.10(m，2H)，2.44(m，6H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，1.67(m，4H)，1.47(m，4H)；ESI-MSm/z 468(M+H)+，935(2M+H)+。
4.3A2N系列之3
2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(A2N-NO2-3)
将A2N-NO2-Cl.HCl(5g，15.9mmol)和1-甲基哌嗪(9.53g，95.2mmol)加入到DMSO(20mL)中，加热到140℃搅拌0.5h，然后在搅拌下趁热倾入冰水混合物(200mL)中，过滤干燥，得到黄色固体(5.43g，100％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44(s，3H)，2.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)。
4-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-3)
将A2N-NO2-3(5.69g，13.7mmol)加入由乙醇(330mL)、四氢呋喃(110mL)和水(55mL)组成的混合溶剂中，再加入氯化铵(0.74g，13.8mmol)和用1mol/L盐酸活化的还原铁粉(4.75g，85mmol)，回流搅2h，然后趁热过滤。旋蒸滤液，向所得残留物中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用氨水调pH至8～9，分取有机相，水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸，得浅黄色固体A2N-NH2-3(4.83g，93％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.72(s，2H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.34(t，J＝4.8Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00(s，3H)。
3-(三氟甲基)-4-氯苯胺基甲酸4-硝基苯酯(3-CAR)
取氯甲酸对硝基苯酯(1.21g，6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃以下缓慢滴加3-(三氟甲基)-4-氯苯胺(0.98g，5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌2h，过滤得白色固体3-CAR(1.08g，60％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.31-8.34(m，2H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(2-甲基-5-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2N-3-3)
取A2N-NH2-3(0.70g，2.25mmol)、3-CAR(0.54g，1.5mmol)溶于DMF(6mL)中，再加入三乙胺(0.46g，4.5mmol)，控温40℃搅拌9h，然后向所得反应液中加入二氯甲烷(90mL)和0.5mol/LNaOH水溶液(20mL)。分取有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，旋蒸，硅胶柱层析纯化所得残留物，以乙酸乙酯∶乙醇(3∶1～1∶1)梯度洗脱，得微黄色固体A2N-3-3(0.14g，18％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.86(s，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.17(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.49(t，J＝4.8Hz，4H)，2.34(t，J＝4.8Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.193(s，3H)，2.186(s，3H)；MS-ESI m/z 534(M+H)+，556(M+Na)+，1089(2M+Na)+，532(M-H)-，568(M+Cl)-，1111(2M+COOH)-。
4-(吡咯烷-1-基)丁胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(18-CAR)
将氯甲酸对硝基苯酯(2.42g，12mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃左右缓慢滴加4-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-胺(1.34g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕后室温搅拌4h，旋蒸，向所得残留物中加入乙酸乙酯打浆，过滤得白色固体18-CAR(2.60g，76％)。
1-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-3-(2-甲基-5-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A2N-18-3)
以18-CAR(0.45g，1.3mmol)代替3-CAR，采用类似于A2N-3-3的方法制备A2N-18-3，得浅黄褐色结晶(0.28g，45％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，6.50(m，1H)，5.97(s，1H)，3.48(t，J＝4.8Hz，4H)，3.09(m，2H)，2.50-2.54(m，6H)，2.34(t，J＝4.8Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，1.69(m，4H)，1.48(m，4H)；ESI-MS m/z 481(M+H)+，503(M+Na)+，961(2M+H)+，983(2M+Na)+。
5.A3系列化合物
5.1A3系列之2
2-甲基-6-氯-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-0)
将60％氢化钠(1.20g，30mmol)溶于THF(15mL)，在0℃时分批加入邻硝基苯胺(1.38g，10mmol)，搅拌30min；再快速滴加2-甲基-4，6-二氯嘧啶(1.63g，10mmol)的THF(15mL)溶液，滴加完毕后回流搅拌2h。在搅拌下将所得反应物趁热倾入冰水混合物(200mL)中，过滤真空干燥得土灰色产物A3-NO2-0(1.69g，64％)。
2-甲基-6-吗啉基-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-2)
将A3-NO2-Cl(1.59g，6mmol)和吗啉(3.14g，36mmol)加入到DMSO(10mL)中，氮气保护下在140℃搅拌4h，然后在搅拌下倾入冰水混合物(200mL)中，过滤析出固体，干燥得黄色固体A3-NO2-2(1.48g，78％)。
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-2)
将A3-NO2-2(1.48g，4.7mmol)和氯化铵(0.25g，4.7mmol)加入由乙醇(120mL)：四氢呋喃(40mL)和水(20mL)组成的混合溶剂中，再加入经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(1.58g，28.2mmol)，回流搅拌2h，通过硅藻土趁热过滤，旋蒸，向所得固体残留物中加入水(50mL)，用氨水调pH至9左右，再加入乙酸乙酯打浆，过滤干燥，得灰白色固体A3-NH2-2(0.83g，62％)：1HNMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.58(m，1H)，5.40(s，1H)，4.77(s，2H)，3.60(m，4H)，3.23(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(2-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A3-3-2)
将A3-NH2-2(0.32g，1.1mmol)和3-CAR(0.36g，1mmol)溶于DMF(3mL)中，再加入三乙胺(0.31g，3mmol)，在0℃搅拌过夜，然后向所得反应液中加入二氯甲烷(90mL)和0.5mol/LNaOH水溶液(20mL)，分取有机相，水洗数次后无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶柱层析纯化所得残留物，以乙酸乙酯∶石油醚(3∶1)洗脱，得到白色固体A3-3-2(0.13g，25％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.91(m，1H)，7.59(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.55(m，4H)，3.32(m，4H)，2.24(s，3H)；MS-EI：m/z 506(M)。
1-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-3-(2-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A3-18-2)
将A3-NH2-2(0.57g，2mmol)、18-CAR(0.30g，1mmol)溶于DMF(3mL)中，再加入三乙胺(0.31g，3mmol)，40℃搅拌过夜。向所得反应液中加入二氯甲烷(90mL)和0.5mol/LNaOH水溶液(20mL)，分取有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶柱层析纯化所得残留物，以乙醇∶乙酸乙酯∶三乙胺(150∶50∶1)洗脱，得到黄褐色固体A3-18-2(0.12g，27％)：1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.64(t，J＝5.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.60(t，J＝4.8Hz，4H)，3.34(t，J＝4.8Hz，4H)，3.07(m，2H)，2.44(m，6H)，2.25(s，3H)，1.68(m，4H)，1.43(t，J＝3.2Hz，4H)；MS-EI：m/z 453(M)。
5.2A3系列之3
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-3)
将A3-NO2-Cl(3.0g，11mmol)和1-甲基哌嗪(6.67g，66mmol)加入到DMSO(25mL)中，氮气保护下在140℃时搅拌4h，然后在搅拌下倾入冰水混合物中，过滤析出固体，干燥得黄色固体A3-NO2-3(3.12g，84％)。
N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-3)
将A3-NO2-3(2.6g，8mmol)和氯化铵(0.36g，8mmol)加入由乙醇(90mL)、四氢呋喃(30mL)和水(15mL)组成的混合溶剂中，再加入经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(2.52g，48mmol)，回流搅拌3h，趁热过滤，旋蒸。向所得固体残留物中加水(80mL)，用氨水调pH至9，再加入乙酸乙酯(150mL)打浆，过滤干燥得灰色固体A3-NH2-3(2.15g，91％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.56(dt，J＝0.8，6.8Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.76(s，2H)，3.37(m，4H)，3.30(m，4H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(2-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A3-3-3)
将A3-NH2-3(0.43g，1.5mmol)和3-CAR(0.54g，1.5mmol)溶于无水DMF(6mL)中，再加入三乙胺(0.46g，4.5mmol)，在40℃搅拌过夜。向所得反应液中加入二氯甲烷(90mL)和0.5％mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，分取有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶柱层析纯化所得残留物，以乙醇∶乙酸乙酯∶三乙胺(150∶50∶1)洗脱，得到浅灰色固体A3-3-3(0.27g，35％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(m，1H)，5.35(s，1H)，3.36(m，4H)，2.23(s，3H)，2.21(m，4H)，2.10(s，3H)；MS-ESI：m/z 520(M+H)+。
5.3A3系列之1
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-0)
取A3-NO2-0(2.07g，7.8mmol)、氯化铵(0.83g，15.6mmol)和经1mol/L盐酸活化的还原铁粉(2.63g，46.8mmol)加入由乙醇(120mL)：四氢呋喃(40mL)和水(20mL)组成的混合溶剂中，回流搅拌2h后趁热过滤。旋蒸滤液，向所得固体残留物中加入水(50mL)，用氨水调pH至9，用乙酸乙酯(100mL，3×50mL)提取。合并提取液，用无水硫酸钠干燥后旋蒸，得墨绿色固体A3-NH2-0(1.13g，62％)。
1-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)-3-(2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基胺基)苯基)脲(A3-3-1)
将A3-NH2-0(0.47g，2mmol)和3-CAR(0.72g，2mmol)溶于DMF(10mL)，再加入三乙胺(0.61g，6mmol)，在40℃搅拌过夜。向所得反应液中加入二氯甲烷(90mL)和0.5％mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，分取有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，旋蒸。向所得旋蒸浓缩液中加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(1.60g，12mmol)和DIEA(1.60g，12mmol)，在80℃搅拌过夜。硅胶柱层析所得反应物，以乙醇∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到浅黄色固体A3-3-1(0.12g，11％)：1HNMR(DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.06(m，1H)，5.36(s，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.36(m，4H)，2.34(m，6H)，2.23(s，3H)；MS-ESI：m/z 550(M+H)+。
第二部分生物学实施例
体外抗人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞增殖活性试验
1.1材料与方法
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
细胞株：A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、CEM(人白血病细胞)和MCA-MB-435(人黑色素瘤细胞)和HUVEC(人脐静脉内皮细胞)。以上细胞株均由上海医药工业研究院药理评价研究中心冻存和传代。
培养液：A549、HCT116、CEM和MCA-MB-435为DMEM+10％NBS+双抗、DMEM+10％FBS+双抗；HUVEC为DMEM+10～15％FBS+双抗。
全自动酶标仪：型号：WellscanMK-2，生产厂商：Labsystems。
试验方法：MTT法。
A549、HCT116、CEM和MCA-MB-435：96孔板每孔加入浓度为4-5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃、5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃、5％CO2下作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
HUVEC：96孔板每孔加入浓度为1×105个/ml的细胞悬液100μl，置37℃、5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃、5％CO2下作用48h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
1.2试验结果
试验结果见表1。
表1具体的式I化合物对人肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
Figure BSA00000475051600541
Figure BSA00000475051600551
体外蛋白激酶抑制试验
采用Caliper mobility shift assay方式(参见Card A等.Journal of BiomolecularScreening，2009，14(1)：31-42.)测试10个式I化合物在10μM浓度下，在ATP Km浓度下对于ALK、Aurora A、EGFR、FGFR1、FLT-3、VEGFR-2、c-KIT、c-MET、PDGFRβ、TIE-2、p38α等11个激酶的百分抑制率。检测的阳性对照为不加样品的空白组，阴性对照为EDTA组，参考化合物为Staurosporine。所用仪器为Caliper EZ Reader II。激酶反应条件见表2。
表2激酶反应条件
  激酶   激酶浓度(nM)   ATP浓度(μM)  有无MnCl2   反应时间
  ALK   0.8   82   无   1h
  AuroraA   3.5   33   无   1h
  EGFR   8   2.3   有   1h
  FGFR-1   6   262   无   1h
  FLT-3   0.45   97   无   1h
  VEGFR-2   1.8   92   无   1h
  c-KIT   12   87   无   40min
  c-MET   4.5   75   无   1h
  PDGFRβ   6   38   无   5h
  TIE-2   6   157   无   1h
  p38α   6   195   无   1h
采用Invitrogen公司LanthaScreenTM方式分别在0.5μM和1.5μM的ATP浓度下，测试10个式I化合物在10μM浓度下对于BRAF和BRAF V599E的百分抑制率，并测试4个式I化合物对于BRAF和BRAF V599E的IC50。操作方法分别参照Invitrogen公司提供的文件《PV3848 BRAF Assay Validation》和《PV3849 BRAF V599E Assay Validation》。
激酶百分抑制率测试结果见表3和表4，IC50测试结果见表5。
表310个式I化合物对蛋白激酶的百分抑制率(％)
  样品名称   ALK   AuroraA   EGFR   FGFR-1   FLT-3   p38α
  A1-3-1   28   50   7   3   89   44
  A2-3-0   65   95   98   95   92   2
  A2-1-2   17   55   11   -7   56   4
  A2-1-3   63   25   38   32   65   16
  A2-3-2   26   15   2   0   47   30
  A2-3-3   101   14   58   92   88   0
  A2M-3-3   35   5   14   41   93   5
  A2M-14-3   19   22   4   19   63   5
  A2M-1-2   16   3   6   5   11   26
  A2N-3-1   14   -6   0   -1   23   9
表410个式I化合物对蛋白激酶的百分抑制率(续)(％)
Figure BSA00000475051600571
表54个式I化合物对蛋白激酶的IC50(nM)
Figure BSA00000475051600572
体内抗肿瘤活性试验
选择5个式I化合物，以索拉非尼为阳性对照，采用移植于裸鼠的人体肺癌A549模型，以25mg/kg剂量经口灌胃给药12天，以基于相对肿瘤体积(RTV)的肿瘤抑制率为主要指标考察其体内抗肿瘤作用，并通过观察受试裸鼠的体重变化初步考察其毒性反应。体内试验结果见表6。
肿瘤体积计算公式为：TV＝ab2/2，其中a为肿瘤长径(mm)，b为相垂直的肿瘤短径(mm)。相对肿瘤体积计算公式为：RTV＝Vt/Vo，Vo为分笼时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时(即d4、d8、d12、d16)的肿瘤体积。
Figure BSA00000475051600573
表65个式I化合物对移植于裸鼠的A549人肺癌的抑瘤作用
Figure BSA00000475051600581
与空白对照组比较(t检验)：*P＜0.05，**P＜0.01。
本发明式I化合物体外对人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有生长抑制活性。所述人肿瘤细胞系包括但不限于A549人肺癌细胞、HCT116人肠癌细胞、CEM人白血病细胞和MCA-MB-435人黑色素瘤细胞。
本发明式I化合物体内对人肿瘤异种移植瘤具有生长抑制活性。所述人肿瘤异种移植瘤包括但不限于移植于裸鼠的A549人肺癌。

Claims (36)

1.一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；
其中，R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C9环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C13杂芳基；取代的烷基中的取代基为4～9元饱和杂环基，所述饱和杂环基的杂原子数为1～4个，杂原子为氮、氧或硫，如吡咯烷-1-基；取代的环烷基中的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素、氰基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、以及(连接C1～C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基中的一种或多种，每种取代基的数目为0、1或多个，取代基的位置可为芳基或杂芳基上可取代的任意位置，当芳基为苯环时，取代基的位置为脲侧链的邻位、间位或对位；杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～5；
或者R1、R2以及与R1、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫，若额外包含氮原子，则该氮原子上无取代或由C1～C6烷基取代；其中，所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
R3为氢或C1～C3烷基；
R4为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、氨基或氰基；Q为氢、卤素或者其中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基，所述取代的C1～C6烷基上的取代基为氨基、羟基、氰基、卤素、或者C1～C3烷氧基；
或者R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫；其中，所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基取代的C1～C6烷基，取代基可以连接在饱和杂环中的碳原子或氮原子上；当所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或羟基取代的C1～C6烷基时，取代基连接在饱和杂环中的碳原子或氮原子上，取代基为卤素时，取代基连接在饱和杂环中的碳原子上，
R7为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷硫基；
R8、R9、R10和R11独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基；
脲侧链
Figure FSA00000475051500021
连接在2’、3’或4’位。
2.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C6烷基。
3.如权利要求2所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C6烷基为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正己基。
4.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C3～C9环烷基时，所述的C3～C9环烷基为C3～C8环烷基。
5.如权利要求4所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C3～C9环烷基时，所述的C3～C8环烷基为环己基。
6.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C6～C14芳基时，所述的C6～C14芳基为C6～C10芳基。
7.如权利要求6所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C6～C14芳基时，所述的C6～C10芳基为苯基或萘基。
8.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C13杂芳基时，所述的C1～C13杂芳基为C3～C9杂芳基。
9.如权利要求8所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C13杂芳基时，所述的C3～C9杂芳基为C3～C5杂芳基。
10.如权利要求9所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C13杂芳基时，所述的C3～C5杂芳基为噻唑基或者吡啶基。
11.如权利要求10所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C1～C13杂芳基时，所述的噻唑基为噻唑-2-基，所述的吡啶基为吡啶-4-基或吡啶-2-基。
12.如权利要求1～3任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代的C1～C8烷基时，烷基中的取代基为4～6元饱和杂环基。
13.如权利要求12所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代的C1～C8烷基，烷基中的取代基为4～6元饱和杂环基时，所述的饱和杂环基为吡咯烷-1-基。
14.如权利要求1、6～11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C6～C14芳基，或者取代或未取代的C1～C13杂芳基时，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
15.如权利要求1、6～11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1取代或未取代的C6～C14芳基，或者取代或未取代的C1～C13杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为C1～C3的卤代烷基时，所述的卤代烷基为三氟甲基。
16.如权利要求1、6～11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R2为氢，R1为取代或未取代的C6～C14芳基，或者取代或未取代的C1～C13杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为(连接C1～C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基时，所述的(连接C1～C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基为2-(N-甲基胺甲酰基)吡啶-4-氧基。
17.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R1、R2以及与R1、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环时，所述的4～9元饱和杂环为5～7元。
18.如权利要求17所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R1、R2以及与R1、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环时，所述的5～7元饱和杂环为吗啉环。
19.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当Q为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
20.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环时，所述的4～9元饱和杂环为5～7元。
21.如权利要求20所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环时，所述的5～7元饱和杂环为吗啉环或哌嗪环。
22.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环，所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为羟基取代的C1～C6烷基时，所述的羟基取代的C1～C6烷基为羟基取代的C1～C3烷基。
23.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环时，所述的取代或未取代的4～9元饱和杂环为4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、吗啉基或4-甲基哌嗪-1-基。
24.如权利要求1所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于：所述的化合物I为如下任一结构：
Figure FSA00000475051500051
Figure FSA00000475051500061
Figure FSA00000475051500071
Figure FSA00000475051500081
Figure FSA00000475051500091
Figure FSA00000475051500101
25.如权利要求1所述的脲类化合物的制备方法，其为下述方法中的任意一种：
方法一，当Q中包含羟基时，将化合物IX进行脱去羟基的保护基的反应，即可；化合物IX中，Q’为Q基团中的羟基被本领域常规的羟基保护基保护后的基团；
方法二，将化合物XI和QH进行缩合反应，即可；化合物XI中，基团X’为本领域此类缩合反应中常用的离去基团；
Figure FSA00000475051500112
方法三，当Q中不包含羟基时，将化合物XIII和R1R2NH进行成脲反应，即可；
Figure FSA00000475051500113
26.如下所示的任一用于制备权利要求1所述的化合物I的中间体化合物：
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-0)、
4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-0)、
2-甲基-6-吗啉基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-NO2-2)、
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，4-二胺(A1-NH2-2)、
4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-2)、
2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-0)、
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-0)、
3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-0)、
2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-2)、
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-2)、
3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-2)、
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-NO2-3)、
N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2-NH2-3)、
3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-3)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(A1-NO2-1)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NO2-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-氨基苯胺)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-NH2-1A)、
2-(4-(6-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A1-1-1A)、
2-(4-(6-(4-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲基)苯胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-3-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-4-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-甲苯基)脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-13-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A1-19-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(A2-NO2-1)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NO2-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-氨基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-NH2-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-1-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)酰脲)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-3-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-4-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(A2-13-1A)、
2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A2-19-1A)、
6-氯-N，2-二甲基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-0)、
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1，3-二胺(A2M-NH2-0)、
3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-0)、
2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-2)、
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-2)、
3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-2)、
N，2-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-NO2-3)、
N1-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2M-NH2-3)、
3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-3)、
2-甲基-6-氯-N-(3-硝基-4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(A2N-NO2-0)、
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲苯-1，3-二胺(A2N-NH2-0)、
5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)-2-甲基苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-0)、
2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-吗啉基嘧啶-4-胺(A2N-NO2-2)、
4-甲基-N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-2)、
2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-2)、
2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(A2N-NO2-3)、
4-甲基-N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(A2N-NH2-3)、
3-(三氟甲基)-4-氯苯胺基甲酸4-硝基苯酯(3-CAR)、
4-(吡咯烷-1-基)丁胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(18-CAR)、
2-甲基-6-氯-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-0)、
N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-0)、
2-甲基-6-吗啉基-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-2)、
N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-2)、
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-NO2-3)、
或者N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺(A3-NH2-3)。
27.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备预防和/或治疗哺乳动物的与蛋白激酶介导的信号转导通路失调，或者异常血管新生相关的疾病的药物中的应用。
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于：所述的疾病为肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑退化、动脉硬化、银屑病或炎症。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝脏、胃、结肠、直肠、膀胱、头部、颈部、乳腺、甲状腺、食管、胰腺、前列腺或者妇产科的肿瘤，或者恶性血液病。
30.如权利要求27所述的应用，其特征在于：所述的蛋白激酶为酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶，和/或前述激酶的各种突变型。
31.如权利要求30所述的应用，其特征在于：所述的酪氨酸激酶为EGFR、HER-2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα、PDGFRβ、c-KIT、CSF-1R、FLT-3、c-MET、FGFR-1、TIE-2、p38α、SRC、LCK、FYN或HCK；所述的丝氨酸/苏氨酸激酶为BRAF、CRAF、Aurora A或Aurora B；所述的突变型激酶为BRAF V599E。
32.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人肿瘤异种移植瘤抑制活性的药物中的应用。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于：所述的人肿瘤异种移植瘤为移植于裸鼠的A549人肺癌。
34.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有A549人肺癌细胞、HCT116人肠癌细胞、CEM人白血病细胞或MCA-MB-435人黑色素瘤细胞抑制活性的药物中的应用。
35.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人脐静脉内皮细胞抑制活性的药物中的应用。
36.包含如权利要求1所述的脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体的药物组合物。
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