EA021421B1 - Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений - Google Patents

Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений Download PDF

Info

Publication number
EA021421B1
EA021421B1 EA201001769A EA201001769A EA021421B1 EA 021421 B1 EA021421 B1 EA 021421B1 EA 201001769 A EA201001769 A EA 201001769A EA 201001769 A EA201001769 A EA 201001769A EA 021421 B1 EA021421 B1 EA 021421B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
dimethoxyphenyl
quinoxaline
amide
formula
Prior art date
Application number
EA201001769A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001769A1 (ru
Inventor
Паскаль Фюре
Диана Граус-Порта
Вито Гуаньяно
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201001769A1 publication Critical patent/EA201001769A1/ru
Publication of EA021421B1 publication Critical patent/EA021421B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I)в которой заместители являются такими, как определено в описании, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира, N-оксида; способы их получения; лекарственные средства, содержащие такие соединения, в частности, предназначенные для применения в случае одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.

Description

Настоящее изобретение относится к производным хинолина/хиноксалинкарбоксамида формулы (I), приведенным ниже (включая их соли, сольваты, сложные эфиры, Ν-оксиды), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), необязательно в присутствии компонента комбинации, к применению соединения формулы (I) в способе лечения организма человека или животного (в частности, пролиферативного заболевания), к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения таких заболеваний.
Протеинкиназы (ΡΚδ) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование определенных сериновых, треониновых или тирозиновых остатков в белках клеток. Эти посттрансляционные модификации белков субстрата действуют, как молекулярный переключатель, регулирующий пролиферацию, активацию и/или дифференциацию клеток. Аберрантная или избыточная активность РК наблюдалась при многих патологических состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях было возможно лечение заболеваний ίη νίΐτο и во многих случаях ίη νίνο, например, пролиферативных нарушений с использованием ингибиторов РК. Эти киназы в основном разделяются на две группы, специфические для фосфорилирования серина и треонина, и специфические для фосфорилирования тирозина. Кроме того, некоторые киназы, называющиеся киназами, обладающими двойной специфичностью, способны фосфорилировать тирозиновые, а также серин/треонинонвые остатки.
В АО 2006/000420 (в частности, на стр. 1-8) раскрыты особенности РК, режим их действия и связь с подвергающимися лечению нарушениями или патологическими состояниями. В этом документе также раскрыты гетероариларилмочевины, применимые для лечения зависимых от протеинкиназы заболеваний. Кроме того, в АО 03/023004 и АО 02/102972 раскрыты нарушения, обусловленные мутациями РОРК3. Кроме того, в АО 05/118580 в общем раскрыты производные хинолина, применимые в качестве ингибиторов ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). В этих документах и в цитированной в них литературе в случае участия протеинкиназ логично предположить, что модулирование аберрантной активности (в особенности ингибирование активности такой киназы) может быть применимо при заболеваниях, указанных в этих документах.
Хотя молекулы, раскрытые в указанных выше документах, считаются активными, им присущи некоторые недостатки. Поэтому необходимы улучшенные (например, высокоаффинные и/или селективные) молекулы, способные блокировать аберрантную активность конститутивной рецепторной протеинтирозинкиназы, в частности, активность РОРК, и тем самым повлиять на клинические проявления, связанные с указанными выше мутациями, и модулировать различные биологические функции. Вследствие большого количества ингибиторов протеинкиназы и множества пролиферативных и других связанных с РК заболеваний постоянно необходимы новые классы соединений, которые применимы в качестве ингибиторов РК и поэтому применимы для лечения этих связанных с протеинтирозинкиназой (РТК) заболеваний. Особенно необходимы новые классы фармацевтически полезных соединений, ингибирующих ΡΚ.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
в которой
X обозначает N или СН;
К1 обозначает водород, С1-С12-алкил, замещенный С1-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где данный гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С12-алкилом, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С12-алкил, ди-С1-С12алкиламино- С1-С12-алкил;
К2 обозначает водород, С1-С12-алкил, замещенный С1-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где данный гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С12-алкилом;
А обозначает фенил, пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -КА1-КА2;
В обозначает фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, тиофенил, тионафтенил; где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -КВ1КВ2;
КА1 обозначает водород, аминокарбонил, бензил, или гидроксигруппу, Ы,Ы-ди-С1-С7-алкиламиноС1-С7-алкоксигруппу; гетероциклил-С1-С7-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, причем один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (8), и где по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, и при этом данный гетероциклил присоединен через азот, необязательно замещен С1-С7-алкилом и/или гидроксигруппой; или группу -ΝΚΑ3ΚΑ4 или группу -С(О)-ЫКА3КА4;
- 1 021421
КА2 обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1-С12-алкандиил;
КА3 и КА4, независимо друг от друга, обозначают водород, С1-С7-алкил, М,М-ди-С1-С7-алкиламиноС1-С7 -алкил, аминокарбонил-С1 -С7 -алкил, Ν,Ν-ди-С1 -С7 -алкиламинокарбонил-С1 -С7 -алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7алкил, или
КА3 и КА4 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7 -алкилкарбонил;
КВ1 обозначает галоген, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью незамещенный С1 С7-алкил, обладающую линейной цепью или разветвленной цепью незамещенную С1-С7-алкоксигруппу;
КВ2 обозначает непосредственную связь; т обозначает целое число, равное от 0 до 3; η обозначает целое число, равное от 0 до 5; или их соль, сольват, Ν-оксид.
Настоящее изобретение можно полнее понять с помощью приведенного ниже описания, включая приведенный ниже словарь терминов и последующие примеры. При использовании в настоящем изобретении термины включая, содержащий и включающий применяются в широком, не ограничительном смысле.
Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, предназначена для описания соединений, обладающих структурой, представленной структурной формулой, а также некоторых их вариантов и форм. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, могут содержать асимметрические центры и поэтому существовать в разных энантиомерных формах. Если в соединении формулы (I) содержится по меньшей мере один асимметрический атом углерода, то такое соединение может существовать в оптически активной форме или в виде смеси оптических изомеров, например, в виде рацемической смеси. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, любая конкретная формула, приведенная в настоящем изобретении, означает рацемат, одну или большее количество энантиомерных форм, одну или большее количество диастереоизомерных форм, одну или большее количество атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Кроме того, любая формула, приведенная в настоящем изобретении, характеризует гидраты, сольваты и полиморфные формы таких соединений и их смеси.
Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 35§, 36С1, 1251 соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие 14С), кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или 3Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18Р или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз. Изотопномеченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым на схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.
Выбор значения конкретного фрагмента из перечня возможных значений при описании любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, не означает задание значения этого фрагмента для остальной части настоящего описания. Другими словами, если переменная содержится более одного раза, то выбор ее значений из перечня значений не зависит от выбора значений этой переменной в формуле находящейся в другой части настоящего описания (где в вариантах осуществления одно или большее количество и вплоть до всех более общих значений, охарактеризованных выше или ниже, как предпочти- 2 021421 тельные, можно заменить на более предпочтительное определение и таким образом образовать соответствующий более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения).
Совершенно очевидно, что заместители находятся только в положениях, в которых они химически возможны, специалист в данной области техники способен без чрезмерных усилий решить (экспериментально или теоретически), какие заместители возможны, а какие невозможны. Например, аминогруппа или гидроксигруппа со свободными атомами водорода могут быть нестабильными, если они связаны с атомами углерода, участвующими в кратных, например двойных связях. Разумеется, кроме того следует понимать, что заместители, перечисленные выше, сами могут быть замещенными с учетом указанных выше ограничений на замещение, известных специалисту в данной области техники.
Если используется множественное число (например, соединения, соли), то она включает и единственное число (например, одно соединение, одну соль). Использование термина соединение не исключает того, что (например, в фармацевтическом препарате) содержится больше, чем одно соединение формулы (I) (или его соль).
Соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли известны в данной области техники.
Если не указано иное, то в настоящем описании применимы указанные ниже общие определения.
Галоген означает фтор, бром, хлор или йод, предпочтительно фтор, хлор. Галогензамещенные группы и фрагменты, такие как алкил, замещенный галогеном (галогеналкил), могут быть моно-, полиили пергалогенированными.
Гетероатомы представляют собой атомы, не являющиеся атомами углерода и водорода, предпочтительно азот (Ν), кислород (О) или серу (8).
Приставка низш. или С1-С7 означает радикал, содержащий максимально до 7 включительно, предпочтительно максимально до 4 включительно атомов углерода, использующиеся радикалы являются линейными или разветвленными и содержат одно или несколько разветвлений.
Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно представляет собой обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1-С12-алкил, особенно предпочтительно представляет обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1-С7алкил; например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особенно предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил и изобутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галоген и аминогруппу. Примером замещенного алкил является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)-циклопропил или алкандиилциклопропил, например, -СН2-циклопропил. С1-С7-Алкил предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 включительно до 7 включительно, предпочтительно от 1 включительно до 4 включительно атомов углерода, и является линейным или разветвленным; низш. алкил предпочтительно представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как нпропил или изопропил, этил или, предпочтительно, метил.
Каждый алкильный фрагмент других групп, таких как алкоксигруппа, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфоксил, алкиламиногруппа, галогеналкил обладает таким же значением, как указано в приведенном выше определении алкила.
Алкандиил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкандиильную группу, с помощью двух разных атомов углерода связанную с фрагментом, он предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С1-С12-алкандиил, особенно предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С1-С6-алкандиил; например, метандиил (-СН2-), 1,2-этандиил (-СН2-СН2-), 1,1-этандиил ((-СН(СН3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-,
1.3- , 1,4-бутандиил, особенно предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил,
1.4- бутандиил. Алкандиил может быть замещенным или незамещенным, как это определено для алкила, предпочтительно незамещенным.
Циклоалкил означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спиросочлененный полициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов в одном карбоцикле. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; типичные заместители указаны в определении алкила.
Арил означает ароматическую гомоциклическую кольцевую систему, содержащую 6 или большее количество атомов углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, такую как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или содержать один или большее количество, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный гетероциклил, описанный выше, предпочтительно пирролидинил, такой как пирролидиновую группу, оксопирролидинил, такой как оксопирролидиновую группу, С1-С7-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(С1-С7- 3 021421 алкил)пирролидинил, такой как 2,5-ди-(С1-С7-алкил)пирролидиновую группу, тетрагидрофуранил, тиофенил, С1-С7-алкилпиразолидинил, пиридинил, С1-С7-алкилпиперидинил, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, содержащую в качестве заместителей аминогруппу или Ν-моно- или Ы,Ы-ди-[низш. алкил, фенил, С1-С7-алканоил и/или фенил-низш.алкил)аминогруппу, незамещенный или Νнизш.алкилзамещенный пиперидинил, присоединенный через кольцевой атом углерода, пиперазиновую группу, низш.алкилпиперазиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, 8оксотиоморфолиновую группу или 8,8-диоксотиоморфолиновую группу; С1-С7-алкил, амино-С1-С7алкил, Ν-С^С^алканоиламино-С^Сгалкил, Ν-С^С^алкансульфониламино-С^С^алкил, карбамоил-С1С7-алкил, [Ν-моно- или К^ди-(С-С--алкил)карбамоил|-С’1-С--алкил. С1-С7-алкансульфинил-С1-С7алкил, С1-С7-алкансульфонил-С1-С7-алкил, фенил, нафтил, моно- - три-[С1-С7-алкил, галоген и/или циано]фенил или моно- - три-[С1-С7-алкил, галоген и/или циано]нафтил; С3-С8-циклоалкил, моно-, -три-[С1С7-алкил и/или гидрокси]-С3-С8-циклоалкил; галоген, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, низш.алкокси-низш. алкоксигруппу, (низш.-алкокси)-низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, галоген-С1-С7алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил- или нафтил-низш. алкоксигруппу; амино-С1С7-алкоксигруппу, низш.-алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, нафтоилоксигруппу, формил (СНО), аминогруппу, Ν-моно-или ^^ди-^-С^алкил^миногруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, С1-С7алкансульфониламиногруппу, карбоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, например; фенил- или нафтилнизш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; С1-С7-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, Ν-моно- или Ν,Ν-дизамещенный карбамоил, такой как Ν-моно- или Ν,Ν-дизамещенный карбамоил, где заместители выбраны из группы, включающей низш. алкил, (низш.-алкокси)-низш. алкил и гидрокси-низш. алкил; амидиновую группу, гуанидиновую группу, уреидную группу, меркаптогруппу, низш. алкилтиогруппу, фенил- или нафтилтиогруппу, фенил- или нафтил-низш. алкилтиогруппу, низш. алкилфенилтиогруппу, низш. алкилнафтилтиогруппу, галоген-низш. алкилмеркаптогруппу, сульфогруппу (-8О3Н), низш. алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низш. алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, галоген-низш. алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидную группу, бензосульфонамидную группу, азидную группу, азидо-С1-С7-алкил, предпочтительно азидометил, С1-С7-алкансульфонил, сульфамоил, Ν-моно- или Ν,Ν-диДС^С^ алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, цианогруппу и нитрогруппу; где каждый фенил или нафтил (также в феноксигруппе или нафтоксигруппе), указанный выше в качестве заместителя или части заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и т.п., указанного в настоящем изобретении), сам является незамещенным или содержит один или большее количество, например, до трех, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-низш. алкил, такой как трифторметил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, азидную группу, аминогруппу, Ν-моно- или Н^ди-(низш.алкил и/или С1-С7-алканоил)аминогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, низш.-алкоксикарбонил, карбамоил, цианогруппу и/или сульфамоил.
Гетероциклил означает гетероциклический радикал, который является ненасыщенным (= содержащим в кольце (кольцах) наибольшее возможное количество сопряженных двойных связей), насыщенным или частично насыщенным и предпочтительно представляет собой моноциклическое или, в более широком объекте настоящего изобретения, бициклическое, трициклическое или спиросочлененное полициклическое кольцо; и содержит от 3 до 24, более предпочтительно от 4 до 16, наиболее предпочтительно от 5 до 10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов; где один или большее количество, предпочтительно от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 кольцевых атома углерода заменены на гетероатом, присоединенное кольцо предпочтительно содержит от 4 до 12, предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или содержать один или большее количество, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей заместители, определенных выше для замещенного алкила, и/или один или большее количество следующих заместителей: оксогруппу (=О), тиокарбонил (=8), иминогруппу (=ΝΗ), иминонизш. алкил. Кроме того, гетероциклил предпочтительно представляет собой гетероциклильный радикал, выбранный из группы, включающей оксиранил, азетидин, азиринил, азиридинил, 1,2-оксатиоланил, тиенил (= тиофенил), фуранил, тетрагидрофурил, пиранил, тиопиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, хроменил, 2Н-пирролил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, бензимидазолил, пиразолил, пиразинил, пиразолидинил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, тиоморфолинил, (8-оксо-или 8,8-диоксо)-тиоморфолинил, индолизинил, азепанил, диазепанил, предпочтительно 1,4-диазепанил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, бензимидазолил, кумарил, индазолил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидризохинолил, декагидрохинолил, октагидризохинолил, бензофуранил, дибензофуранил, бензотиофенил, дибензотиофенил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, фуразанил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроменил, изохроманил, хроманил, бензо[1,3]диоксол-5-ил и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, каждый из этих радикалов является незаме- 4 021421 щенным или содержит один или большее количество, предпочтительно до трех, заместителей, выбранных из числа указанных выше для замещенного арила, и/или один или большее количество следующих заместителей: оксогруппу (=0), тиокарбонил (=8), иминогруппу (=ΝΗ), имино-низш. алкил.
Гетероциклил означает особую подгруппу гетероциклила, а именно, такие ненасыщенные гетероциклические группы, которые также являются ароматическими. Такой гетероарил может содержать заместители, указанные выше для гетероциклила. Кроме того, гетероарил может представлять собой заряженный фрагмент, такой как в пиридине-оксиде. Вследствие таутомерии, например, кето-енольной таутомерии, гетероарил также можно изобразить в виде частично ненасыщенного гетероциклила (например, 2-гидроксипиридин). Например, гетероарил включает пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,3,5триазолил, 1,2,3- триазолил, 1,2,4-триазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, акридинил, пуринил, птеридинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, индолил, индазолил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензоимидазолил, тетразолил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил и т.п.
Арилалкил означает арильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, такую как метильную или этильную группу, предпочтительно фенетильную или бензильную, более предпочтительно бензильную. Аналогичным образом, циклоалкилалкил и гетероциклил означает циклоалкильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, или гетероциклильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил может быть замещенным, как определено выше.
Лечение включает профилактическое (предупредительное) и терапевтическое лечение, а также задержку прогрессирования заболевания или нарушения.
Опосредуемые РОРК киназой заболевания (предпочтительно опосредуемые киназой Р0РК3 заболевания) предпочтительно представляют собой такие заболевания, нарушения или патологические состояние (совместно называющиеся заболеваниями), которые реагируют благоприятным образом, например, происходит ослабление одного или большего количества симптомов, задержка начала заболевания, вплоть до временного или полного излечивания заболевания, на ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно на ингибирование киназы РОРК (такой как РОРК3. Из числа заболеваний, подвергающихся лечению путем ингибирования РОРК, в особенности можно отметить пролиферативные заболевания, такие как раковые заболевания, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, печеночно-клеточный рак, глиобластома или множественная миелома, ЕМ8, миелоидные пролиферативные нарушения.
Соли (то, что означает выражение или его соли или или его соль) могут содержаться по отдельности или в смеси со свободным соединением формулы (I) и предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли, например, образуются в виде солей присоединения с кислотами, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (I), содержащих основной атом азота, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если они применимы в виде фармацевтических препаратов) и поэтому они являются предпочтительными. Вследствие близкого родства новых соединений в свободной форме и в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на свободное соединение выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать также и как указание на соответствующие соли, если это является подходящим или целесообразным.
Комбинация означает фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме или набор компонентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и компонент комбинации (например, другое лекарственное средство, как указано ниже, также называющееся, как терапевтическое средство или совместно вводимое средство) можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, предпочтительно так, чтобы эти промежутки времени позволяли компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие. Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранного компонента комбинации одному нуждающемуся в нем субъекту (например, пациенту) и включают режимы лечения, при которых средства необязательно вводят одним и тем же путем или в одно и то же время. Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, полученный смешиванием или комбинированием более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и компонент комбинации, оба вводят пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингреди- 5 021421 енты, например, соединение формулы (I) и компонент комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных объектов совместно, одновременно или последовательно без установленных временных ограничений и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные содержания этих двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанному лечению, например, введению трех или большего количества активных ингредиентов.
В предпочтительных вариантах осуществления, которые являются предпочтительными независимо, совместно или в любой комбинации или субкомбинации, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой, в котором заместители являются такими, как определено в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ΙΑ
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ΙΡ
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГН
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.
Указанные ниже предпочтения для заместителей могут применяться к соединениям формул IΑ-IН в любой комбинации или субкомбинации.
К1 предпочтительно обозначает водород, галоген, Ц-С12-алкил, замещенный Ц-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моно-, би-, три- или спироциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С12-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С1-С12-алкил, амино-С1-С12-алкил, С1-С12-алкиламино-С1-С12-алкил, ди-С1С12-алкиламино-С1-С12-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С12-алкил, амино-С1-С12-алкил, С1-С12-алкиламино-С1-С12-алкил, ди-С1-С12-алкиламиноС1-С12-алкил, С1-С12-алкоксигруппу, галоген-С1-С12-алкоксигруппу.
К1 особенно предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, С1-С4-алкил, замещенный С1С4алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С4-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С1-С4-алкил, амино-С1-С4-алкил, С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкил, ди-С1-С4алкиламино-С1-С4-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С4-алкил, амино-С1-С4-алкил, С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкил, ди-С1-С4-алкиламино-С1С4-алкил, С1 -С4-алкоксигруппу, фтор-С1-С4-алкоксигруппу, хлор-С1 -С4-алкоксигруппу.
К1 особенно предпочтительно обозначает водород, (2-диметиламиноэтил)метиламиногруппу, 4этилпиперазин-1-илметил, метил; особенно предпочтительным является водород.
К2 предпочтительно обозначает водород, галоген, С1-С12-алкил, замещенный С1-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моно-, би-, три- или спироциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С12-алкилом, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С1-С12-алкил, амино-С1-С12-алкил, С1-С12-алкиламино-С1-С12-алкил, ди-С1С12-алкиламино-С1-С12-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С12-алкил, амино-С1-С12-алкил, С1-С12-алкиламино-С1-С12-алкил, ди-С1-С12-алкиламиноС1-С12-алкил, С1-С12-алкоксигруппу, галоген-С1-С12-алкоксигруппу.
К2 особенно предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, С1-С4-алкил, замещенный С1-С4- 6 021421 алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С-Сд-алкилом), аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, в которой заместитель выбран из группы, включающей С^Сд-алкил, амино-С-Сд-алкил, С-Сд-алкиламино-С-Сд-алкил, ди-С-Сдалкиламино-С1-Сд-алкил, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-Сд-алкил, амино-С1-Сд-алкил, С1-Сд-алкиламино-С1-Сд-алкил, ди-С1-Сд-алкиламино-С1Сд-алкил, С1-Сд-алкоксигруппу, фтор-С1-Сд-алкоксигруппу, хлор-С1-Сд-алкоксигруппу.
К2 особенно предпочтительно обозначает водород, (2-диметиламиноэтил)метиламиногруппу, дэтилпиперазин-1-илметил, метил; особенно предпочтительным является водород.
А предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 1д кольцевых атомов углерода, или гетероароматический фрагмент, содержащий 5-13 кольцевых атомов; и указанный ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КА1 -КА2, определенных в настоящем изобретении.
А особенно предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил или гетероароматический фрагмент, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и в котором по меньшей мере один из гетероатомов является атомом азота, каждый ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КА1 -КА2, определенных в настоящем изобретении.
А особенно предпочтительно обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил выбран из группы, включающей фенил, пиридил (такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил), пиримидил (такой как пиримид-5-ил), пирролил (такой как пиррол-3-ил), имидазолил (такой как имидазо-2-ил или имидазо-д-ил), пиразолил (такой как пиразо-3-ил), триазолил (такой как триазо-3-ил), и где указанный арил или гетероарил является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КА1 -КА2, определенных в настоящем изобретении.
В предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 1д кольцевых атомов углерода или углерода, или гетероароматический фрагмент, содержащий 5-13 кольцевых атомов; и указанный ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КВ1 -КВ2, определенных в настоящем изобретении.
В особенно предпочтительно обозначает ароматический фрагмент, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, или гетероароматический фрагмент, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и в котором по меньшей мере один из гетероатомов является атомом азота или серы, каждый ароматический или гетероароматический фрагмент является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КВ1 -КВ2, определенных в настоящем изобретении.
В особенно предпочтительно обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, где указанный арил или гетероарил выбран из группы, включающей фенил, нафтил (такой как альфа-нафтил), пиридил (такой как пирид-3-ил), пиридил-Ы-оксид (такой как пирид-3-ил-Ы-оксид), хинолинил, изохинолинил (такой как изохинолин-д-ил, изохинолин-5-ил), тиофенил (такой как тиофен-3-ил), тионафтенил (такой как тионафтен-3-ил), и где указанный арил или гетероарил является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей -КВ1 -КВ2 , определенных в настоящем изобретении.
КА1 предпочтительно обозначает водород или формил, С1-С7-алкилкарбонил, С1-С7алкоксикарбонил, аминокарбонил, Ы-С1-С7-алкиламинокарбонил, М,Ы-ди-С1-С7-алкиламинокарбонил; бензил; или гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С7-алкоксигруппу, Ы-С1-С7-алкиламино-С1С7-алкоксигруппу, М,М-ди-С1-С7-алкиламино-С1-С7-алкоксигруппу; гетероциклил-С1-С7-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, присоединен через азот, необязательно замещен С1-С7-алкилом и/или гидроксигруппой; или группу -ЫКА3 КАд или группу -С(О)-ЫКА3КАд.
КА1 особенно предпочтительно обозначает водород или формил, С1-Сд-алкилкарбонил, С1-Сдалкоксикарбонил, аминокарбонил, Ν,Ν-ди-С-Щ-алкиламинокарбонил; бензил; или гидроксигруппу, С1Сд-алкоксигруппу, Ы,Ы-ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкоксигруппу; гетероциклил-С1 -Сд-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, присоединен через азот, необязательно замещен С1-Сд-алкилом; или группу -ЫКА3КАд .
КА1 особенно предпочтительно обозначает водород или метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил; или группу -ЫКА3 КАд; или гидроксигруппу, Ν,Ν-диметиламиноэтоксигруппу, Ν,Νдиметиламинометоксигруппу; гетероциклил-С1-Сд-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил присоединен через атом азота и выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, Νметилпиперазинил, Ν-этилпиперазинил, Ν-изопропилпиперазинил или морфолинил.
КА2 предпочтительно обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1-С12-алкандиил.
КА2 особенно предпочтительно обозначает непосредственную связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1 -С6-алкандиил.
КА2 особенно предпочтительно обозначает непосредственную связь, метандиил, 1,2-этандиил, 1,1- 7 021421 этандиил, 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, особенно предпочтительными являются непосредственная связь, метандиил, 1,2-этандиил.
КА3 и КА4 предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7-алкил, гидроксиС1-С7-алкил, галоген-С1-С7алкил, циано-С1-С7-алкил, амино-С1-С7-алкил, Ν-Ц-Сгалкиламино-Ц-С^ алкил, Ν,Ν-ДИ-Ц-С^алкиламино-Ц-С^алкил, аминокарбонил-С1-С7-алкил, Ν-Ц-С^алкиламинокарбонил-С1-С7-алкил, Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламинокарбонил-Ц-С^алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С1-С7-алкил,бензил, метоксибензил, аминогруппу, С1-С7алкиламиногруппу, Ν,Ν-ди-Ц-С^алкиламиногруппу или
КА3 и КА4 предпочтительно вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7алкилкарбонил, бензил, метоксибензил, аминогруппу, С1-С7-алкиламиногруппу, К,К-ди-С1-С7алкиламиногруппу.
КА3 и КА4 особенно предпочтительно независимо друг от друга обозначают метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, аминометил или -этил, диметиламинометил или -этил, аминокарбонилметил или -этил, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил или -этил, Ν,Ν-диэтиламинокарбонилметил или -этил или
КА3 и КА4 особенно предпочтительно вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из группы, включающей азетидин, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и который необязательно содержит 1 заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу,оксогруппу,гидроксиэтил, бензил, метоксибензил, Ν,Ν-диметиламиногруппу, Ν,Ν-диэтиламиногруппу.
КВ1 предпочтительно обозначает галоген, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью незамещенный С1-С7-алкил, обладающую линейной цепью или разветвленной цепью незамещенную С1С7-алкоксигруппу, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью галоген-С1-С7-алкил.
КВ1 особенно предпочтительно обозначает метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или третбутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, метоксигруппу, этоксигруппу, н- или изопропоксигруппу, н-, изо-, втор- или трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, н-гептоксигруппу, фторметил, хлорметил, трифторметил, фтор, хлор, бром.
КВ1 особенно предпочтительно обозначает метил, метоксигруппу, трифторметил, фтор, хлор.
КВ2 предпочтительно обозначает непосредственную связь, т предпочтительно равно 0, 1, 2, 3 или 4; т особенно предпочтительно равно 0, 1 или 4.
η предпочтительно равно 0, 1 или 2 η особенно предпочтительно равно 0 или 1.
В другом варианте осуществления, в котором В обозначает фенил и η равно 2, заместители КВ2 -КВ1 предпочтительно находятся в орто-положениях.
В другом варианте осуществления, в котором В обозначает фенил и η равно 4, заместители КВ2-КВ1 предпочтительно находятся в орто- и мета-положениях.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым метаболитам соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к защищенным производным соединения формулы (I).
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I), приведенным в примерах, а также к способам получения, описанным в настоящем изобретении.
Вторым объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы (I) в фармакологии. Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими характеристиками, описанными выше и ниже в настоящем изобретении. Они ингибируют различные протеинкиназы, такие как тирозинкиназы, например, УЕОРК2 (КОК), РООРК, сЫТ, ЬСК, сАЫ, КЕТ и киназы РОРК, предпочтительно РОРК1, РОРК2, РОРК3, РОРК4.
Исследования ΐη уйго
Эффективность соединений формулы (I) в качестве ингибиторов активности протеинкиназы можно продемонстрировать по известным методикам, в частности, с помощью исследований, описанных ниже в экспериментальном разделе. Обычно активность протеинкиназы исследуют в присутствии или при отсутствии ингибитора путем изучения фосфорилирования синтетического субстрата очищенными киназными доменами, содержащими метки Ηίκ или О8Т на Ν-конце, в присутствии АТФ (аденозинтрифосфат) при выбранных концентрациях и с использованием соответствующей методики анализа: резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) (ΕαηΐΗα^Γββη™) или основанной на микрофлюидном чипе системы фирмы СаИрег.
- 8 021421
Исследования ΐη νίνο
Также существуют экспериментальные процедуры, демонстрирующие противоопухолевую активность соединений формулы (I) ίη νίνο по методикам, известным в данной области техники (например, описанным в настоящем изобретении).
Противоопухолевую активность ίη νίνο исследуют, например, с использованием линий клеток карциномы мочевого пузыря, такой как линия клеток переходно-клеточной карциномы человека КТ112 (Ό8ΜΖ АСС #418).
Опухоли образуются после подкожной инъекции соответствующих клеток (минимально 1x10 клеток в 100 мл забуференного фосфатом физиологического раствора) в мышь или крысу. Лечение начинают, когда средний размер опухоли достигает 100 мм. Рост опухоли определяют 3 раза в неделю и через 24 ч после последнего лечения путем измерения диаметров опухоли в перпендикулярных направлениях. Объемы опухолей рассчитывают по формуле ЬхЭхр/6 (см. Εναηδ Β.Ό., 8тЪЬ Ι.Ε., ЗЬогШоике АЛ апб Μίί1аг ίΑ. ΒγιΙ. ί. Сапсег, 45: 466-468, 1982). Противоопухолевую активность представляют в виде Т/С% (среднее увеличение объема опухоли у подвергавшихся лечению животных, деленное на среднее увеличение объема опухоли у контрольных животных, умноженное на 100). Регрессия опухоли (%) представляет собой отношение наименьшего среднего объема опухоли к среднему объему опухоли в начале лечения. Всех животных, у которых размер опухоли достигает более 1,5-2 см3, умерщвляют.
Клинические исследования
Фармакологическую активность соединения формулы (I) можно, например, продемонстрировать с помощью клинического исследования или методики исследования, соответствующей общепринятой в данной области техники, например, такой как в основном описанная ниже в настоящем изобретении.
Подходящими клиническими исследованиями являются, например, открытые нерандомизированные исследования с повышением дозы для пациентов, страдающих одним из опухолевых заболеваний, указанных выше. Благоприятное воздействие на пролиферативные заболевания можно определить непосредственно по результатам этих исследований или с помощью изменений схемы исследования, известных специалисту в данной области техники. Эффективность лечения при таких исследованиях можно определить, например, в случае опухолей через 18 или 24 недели путем радиологического обследования опухолей, проводимого каждые 6 недель, в случае лейкоза, например, путем определения количества аберрантных лейкоцитов и путем окрашивания мононуклеаров и/или путем определения минимального остаточного заболевания (ΜΚΌ), например, по методикам РАС8-БРС ΜΡΌ или РСК.
Альтернативно, для подтверждения преимуществ соединений формулы (I), указанных в настоящем изобретении, можно использовать плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.
Типичный (хотя и не ограничивающий) режим введения соединения формулы (I) представляет собой ежесуточное введение предпочтительно от 1 до 3 доз в течение длительного времени, возможно, до излечения заболевания или, если обеспечивается только паллиативное лечение, в течение необходимого периода времени; альтернативно, возможно лечение например, в течение 5 дней, и/или введение в дни 1, 4 и 9 с возможным повторением через определенный промежуток времени, в течение которого лечение не проводят. Альтернативно, возможно лечение несколько раз в сутки (например, от 2 до 5 раз) или лечение путем непрерывного введения (например, путем вливания), например, в моменты времени, указанные в последнем предложении. Обычно введение проводят перорально или парентерально, предпочтительно перорально. Исследуемые соединения предпочтительно разводят в воде или в стерильном 0,9% физиологическом растворе.
Заболевания
По данным этих испытаний и исследований соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, характеризуется терапевтической эффективностью в особенности по отношению к нарушениям, зависимым от протеинтирозинкиназы (зависимые от протеинтирозинкиназы заболевания), такой как РОРК, УЕОРК2 (КОК), ΡΌΟΡ-К, сКЮ ЬСК, сАВЬ, КЕТ, предпочтительно пролиферативным заболеваниям, опосредуемым активностью киназы РОРК. Поэтому соединения формулы (I), которые ингибируют активность указанных протеинтирозинкиназ, в особенности тирозинпротеинкиназ, указанных выше и ниже, можно использовать для лечения заболеваний, зависящих от протеинкиназы. Таким образом, соединение формулы (I) является особенно подходящим для лечения заболеваний, указанных ниже.
Зависящие от РОРК заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники.
Первая группа зависящих от РОРК заболеваний представляет собой доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания, например, рак, например, опухоли и/или метастазы (любой локализации). В предпочтительном варианте осуществления пролиферативным заболеванием является рак. Пролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания мочевого пузыря, шейки матки или плоскоклеточные карциномы полости рта (в частности, с мутантной РОРК3 и/или с повышенным экспрессированием РОРК3), множественную миелому (в частности, с хромосомной транслокацией 1(4,14)), раковые заболевания молочной железы (в частности, с амплификацией гена и/или сверхэкспрессированием белка РОРК1, РОРК2 или РОРК4), рак эндометрия (в частности, с
- 9 021421 мутациями РСРК2), печеночно-клеточный рак (в частности, с повышенным экспрессированием РСРК3 или РСРК4 или лигандов РСР), любой тип рака с амплификацией ампликона 11ц13, который содержит локусы РСР3, РСР4 и РСР19, например, рак молочной железы, печеночно-клеточный рак, миелопролиферативные нарушения ЕМ§ (в частности, с аномальными белками слияния РСРК1), лимфомы (в частности, с аномальными белками слияния РСРК3), глиобластомы (в частности, с аномальной экспрессией или мутациями РСРК1), карциномы желудка (в частности, с мутациями или сверхэкспрессированием РСРК2 или с мутациями РСРК3), карциномы поджелудочной железы (в частности, с аномальной экспрессией РСРК1 или РСРК4), карциномы предстательной железы (в частности, с аномальной экспрессией РСРК1, РСРК4 или лигандов РСР); опухоли гипофиза (в частности, с аномальной РСРК4), любой рак, для которого необходим ангиогенез.
Вторая группа зависящих от РСРК заболеваний представляет собой нераковые нарушения. Такие нераковые нарушения включают, но не ограничиваются только ими, доброкачественные опухоли кожи (в частности, с активирующими мутациями РСРК3), скелетные нарушения (в частности, обусловленные мутациями в РСРКк), включая ахондроплазию, гипохондроплазию, тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и акантокератодермию (δΛΌΌΆΝ), летальную дисплазию (ЛД), коронарный краниосиностоз Муенке, синдром Крузона с акантокератодермией, наследственные и спорадические формы синдрома Пфейфера; нарушения, связанные с изменениями гомеостаза фосфата, например, аутосомный доминантный гипофосфатемический рахит (АДГР, в частности, связанный с бессмысленными мутациями РСР23), сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (ХЬН; сцепленное с Х-хромосомой доминантное нарушение, связанное с инактивирующими мутациями в гене РНЕХ), вызванная опухолью остеомаляция (ΤΙΟ, приобретенное нарушение изолированного фосфата) или фиброзную дисплазию кости (ФД).
Третья группа зависящих от РСРК заболеваний представляет собой воспалительные или аутоиммунные заболевания. Установлено, что ингибирование активности РСРК является средством лечения опосредуемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, для лечения опосредуемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит (РА), коллагеновый артрит II, рассеянный склероз (РС), системную красную волчанку (СКВ), псориаз, юношеский диабет, болезнь Шегрена, заболевание щитовидной железы, саркоидоз, аутоиммунный увеит, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), заболевание брюшной полости и злокачественную миастению.
Четвертая группа зависящих от РСРК заболеваний представляет собой группу, включающую ожирение, диабет и/или связанные с ними заболевания. Также сообщали, что методики антагонистического воздействия на РСРКк, в особенности на РСРК1 или РСРК4, применимы для лечения ожирения, диабета и/или связанных с ними заболеваний, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, аномальные содержания холестерина и триглицеридов, кожные нарушения, например, инфекционные заболевания, варикозное расширение вен, акантокератодермия, экзема, непереносимость нагрузки, диабет типа 2, резистентность к инсулину, гиперхолестеринемия, холелитиаз, повреждения опорно-двигательного аппарата, тромбоэмболическое заболевание, сужение коронарных артерий или сосудов (например, атеросклероза), дневная сонливость, апноэ во время сна, терминальная стадия почечной недостаточности, заболевание желчного пузыря, подагра, нарушения терморегуляции, нарушенный иммунный ответ, нарушенная функция дыхания, инфекционные заболевания после ран, бесплодие, заболевание печени, боль в нижнем отделе спины, осложнения после родов и гинекологические осложнения, панкреатит, удар, послеоперационные осложнения, недержание мочи при напряжении и/или желудочнокишечные нарушения.
Кроме того, сообщали, что усиленная (в особенности в бронхах) экспрессия РСРКк, в особенности РСРК1 связана с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ).
Кроме того, также сообщали, что кислотный фактор роста фибробластов (в особенности РСР-1) и РСРК1 участвует в передаче аберрантных сигналов при ретинобластоме, что приводит к пролиферации после связывания РСР-1.
Заболевания, зависимые от не-РСРК протеинкиназы, включают заболевания, зависимые от УЕСРК2 (КОК), РЭСР. сК1Т, ЬСК, сАБЬ и КЕТ и, в частности, представляют собой пролиферативные заболевания, предпочтительно доброкачественные или в особенности злокачественные опухоли (например, карцинома почки, легких, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркому, глиобластомы и многочисленные опухоли головы и шеи, а также лейкозы). Они могут привести к регрессии опухолей и предупредить образование метастазов опухолей и рост (также микро-) метастазов. Кроме того, их можно использовать в случае гиперпролиферации эпидермиса (например, псориаза), гиперплазии предстательной железы и для лечения неоплазии, в особенности эпителиального характера, например, карциномы молочной железы. Соединения формулы (I) также можно использовать для лечения заболеваний иммунной системы, если участвуют некоторые, в особенности отдельные тирозинпротеинкиназы; кроме того, соединения формулы (I) также можно использовать для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в которых участвует передача сигналов с помощью по меньшей мере одной тирозинпротеинкиназы, предпочтительно выбранной из
- 10 021421 числа указанных специально.
Заболевания, зависящие от УЕСРР2 (КИР), включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРР2; КИР) экспрессируется в первичном сосудистом эндотелии и важен для нормального развития сосудов. Ангиогенез или прорастание новых кровеносных сосудов также является основным процессом при росте солидных опухолей. При многих типах рака степень васкуляризации опухоли является показателем плохого прогноза, свидетельствующим от агрессивном заболевании и об увеличенном потенциале метастазирования. Недавние усилия по исследованию молекулярной основы связанного с опухолями ангиогенеза выявили несколько возможных терапевтических мишеней, включая рецепторные тирозинкиназы для ангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР). Соединения формулы (I) в качестве ингибиторов активности тирозинкиназы рецептора УЕСР могут в основном подавлять рост кровеносных сосудов и поэтому, например, эффективны для лечения многочисленных заболеваний, связанных с нарушенным ангиогенезом, в частности, заболеваний, вызванных неоваскуляризацией глаз, в особенности ретиропатий, таких как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, такая как гемангиома, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, такие как хронические или острые заболевания почек, например, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии или отторжение трансплантата, или в особенности воспалительное заболевание почек, такое как гломерулонефрит, в особенности мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитически-уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, атерома, рестеноз артерий, аутоиммунные заболевания, диабет, эндометриоз, хроническая астма, и в особенности опухолевые заболевания, например, так называемые солидные опухоли (в особенности раковые заболевания желудочнокишечного тракта, поджелудочной железы, молочной железы, желудка, шейки матки, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, яичников, эндометрия, легких, головного мозга, меланома, саркома Капоши, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, злокачественная мезотелиома плевры, лимфома или множественная миелома) и особенно важными являются несолидные опухоли (например, лейкозы), в особенности экспрессирующие ΚΌΡ. Соединение формулы (I) подавляют рост опухолей и являются особенно подходящими для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов. Таким образом, эти заболевания также являются заболеваниями, зависящими от протеинкиназы.
Зависящие от РЭСР заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Соединения формулы (I), вследствие их активности в качестве ингибиторов рецепторов РЭСР также являются особенно подходящими для лечения пролиферативных заболеваний, в особенности глиобластомы, мелкоклеточного рака легких, атеросклероза, тромбоза, псориаза, склеродермы или фиброза.
Зависящие от сК1Т заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при обычных раковых заболеваниях человека, таких как рак молочной железы, раковые заболевания головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак толстой кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов, легких или поджелудочной железы. Экспрессирование киназы ΚΙΤ установлено при самых различных злокачественных заболеваниях человека, таких как мастоцитоз/тучноклеточный лейкоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СЖКТ), мелкоклеточная карцинома легких (МККЛ), лимфома синоназального природного киллера/Т-клеточная лимфома, рак яичников (семинома), карцинома щитовидной железы, злокачественная меланома, карцинома яичников, аденокистозная карцинома, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), карцинома молочной железы, острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз у детей, ангиосаркома, анапластический крупноклеточная лимфома, карцинома эндометрия и карцинома предстательной железы. Активность киназы ΚΙΤ участвует в патофизиологии некоторых из них - и дополнительных опухолей - включая карциному молочной железы, МККЛ, СЖКТ, герминомы, тучноклеточный лейкоз, нейробластому, ОМЛ, меланому и карциному яичников. Кроме того, С-кП является рецепторной тирозинкиназой, экспрессирующейся на поверхности мастоцитов, для которой лигандом является фактор стволовых клеток (8СР). Передача аберрантного сигнала с-кП является медиатором различных функций мастоцитов. Связывание 8СР с рецептором с-кП опосредует различные функции мастоцитов. В качестве важного медиатора функций мастоцитов скт! играет роль в патологиях, связанных с мастоцитами (МС). С-кП воздействует путем генерации мастоцитов, что играет важную роль в возникновении аутоиммунных заболеваний.
Зависящие от ЬСК заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. ЬСК представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу семейства 8гс, экспрессирующуюся в Т-клетках и природных клетках-киллерах. Обычно полагают, что активность Ьск важна для передачи сигналов, опосредуемых рецепторами Тклеток и приводит к нормальному развитию и активации Т-клеток. Таким образом, соединения формулы (I) являются полезными иммуносупрессивными средствами для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений и/или отторжения трансплантата органа (в частности, опосредуемого Т-клетками).
- 11 021421
Зависящие от сАБЬ заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. При ХМЛ (хронический миелобластный лейкоз) обратная сбалансированная транслокация хромосом в гематопоэтических стволовых клетках (Н§Ск) продуцирует гибридный ген ВСК-АВЬ. Последний кодирует онкогенный белок слияния Всг-АЫ. Поскольку АВЬ кодирует строго регулированную протеинтирозинкиназу, которая играет важную роль в регуляции пролиферации, адгезии и апоптоза клеток, ген слияния ВСК-АБЬ кодирует конститутивно активированную киназу, которая преобразует Н§Ск с продуцированием фенотипа, проявляющего нарушенную клональную пролиферацию, сниженную способность к адгезии к строме костного мозга и сниженный апоптический ответ на мутагенные стимулы, что позволяет ему все в большей степени накапливать более злокачественные трансформации. Соединения формулы (I) вследствие их активности в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы АЬ 1 также являются особенно подходящими для лечения лейкозов, например, ХМЛ или острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).
Зависящие от КЕТ заболевания включают большое количество нарушений или патологических состояний, известных специалисту в данной области техники. У людей активирующие мутации КЕТ обнаружены при наследственном раковом синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 и при спорадических медуллярных и папиллярных карциномах щитовидной железы. Конкретны тип и положение мутаций КЕТ сильно коррелирует с фенотипом заболевания и также полезен для диагностики и прогнозирования. Кроме того, связанные с КЕТ опухоли щитовидной железы включают злокачественные новообразования парафолликулярных С-клеток и фолликулярных эпителиальных клеток, из которых наиболее распространенными являются папиллярные карциномы щитовидной железы. Кроме того, мутации КЕТ приводят к раннему возникновению наследственного ракового синдрома множественной эндокринной неоплазии 2, связанного с некоторыми опухолями эндокринных желез, включая МТХ, РС и гиперплазию паращитовидной железы.
Третьим объектом настоящего изобретения является комбинация соединения формулы (I) и одного или большего количества других терапевтических средств. Соединение формулы (I) можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических средств, возможная комбинированная терапия может представлять собой введение фиксированных комбинаций или введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества других терапевтических средств поочередно или независимо друг от друга, или совместное введение фиксированной комбинаций и одного или большего количества других терапевтических средств. Соединение формулы (I) можно вводить независимо или дополнительно, предпочтительно для лечения опухоли, в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, хирургическим вмешательством, или использовать их комбинации. Также возможно применение длительной терапии в качестве вспомогательной терапии в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другими возможными методиками лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже профилактическая химиотерапия, например, для пациентов, находящихся в группе риска.
Таким образом, соединение формулы (I) с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Ρΐΐ-З; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ААС (17-аллиламиногелданамицин, Ы§С330507), 17-ЭМАС (17-диметиламиноэтиламино-17деметоксигелданамицин, Ы§С707545), №^504, СЫР1010, СХЕ2024, €'NN010. выпускающиеся фирмой СопГогта ТЬетареиЬск; темозоломид (ТЕМОДАЛ®); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как 8В715992 или 8В743921, выпускающиеся фирмой О1ахо8т11ЬК1ше, или пентамидин/хлорпромазин, выпускающиеся фирмой СотЬшаГоКх; ингибиторы МЕК, такие как АККУ142886, выпускающийся фирмой Аггау РюРЬатта, А2Э6244, выпускающийся фирмой АкГга2епеса, ΡΌ181461, выпускающийся фирмой РП/ег, лейковорин, средства, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы δ-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела и другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в антипро- 12 021421 лиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющим лекарственными веществами, нестероидными противовоспалительными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов.
Термин ингибитор ароматазы при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое ингибирует продуцирование эстрогена, т. е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, стероиды, предпочтительно атаместан, экземестан и форместан и, предпочтительно, нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аромазин. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Лентарон. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аримидекс. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фемара или Фемар. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Ориметен. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормональнорецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Нолвадекс. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Эвиста. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в И8 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фаслодекс. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например, опухолей молочной железы.
Термин антиандроген при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только им, бикалутамид (Касодекс), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в и8 4636505.
Термин агонист гонадорелина при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в И8 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Золадекс. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝυ-166148 (соединение А1 в \У0 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Капмтосар. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гикамтин.
Термин ингибитор топоизомеразы II при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, Каеликс), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин,неморубицин,антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Этопофос. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием УМ 26Бристол. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Адрибластин или Адриамицин. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фарморубицин. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Заведос. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Новантрон.
Термин соединение, активное по отношению к микротрубочкам относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например, винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или Ό или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме,
- 13 021421 в которой он продается, например Таксол. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Таксотер. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Винбластин К.Р. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фармистин. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в И8 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в АО 98/10121, И8 6194181, АО 98/25929, АО 98/08849, АО 99/43653, АО 98/22461 и АО 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее соединение при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (ВСNυ или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Циклостин. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием голоксан.
Термин ингибиторы гистондезацетилазы или ингибиторы НЭАС относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают соединения, раскрытые в АО 02/22577, предпочтительно Югидрокси-3-[4-[[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, Югидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Они также предпочтительно включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА).
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается только ими, 5фторурацил, или 5-РИ, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Кселода. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гемзар.
Термин соединение платины при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Карбоплат. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Элоксатин.
Термин соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы; или активности протеин- или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например,
a) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактор роста (ΡΌΟΡΚ), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ΡΌΟΡΚ, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор ΡΌΟΡ, например, производное Юфенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, 8Ш01, 8И6668 и ОРВ-111;
b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (РОРК);
c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (ЮР-1К), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ЮР-1К, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора ЮР-1, такие как соединения, раскрытые в АО 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора ЮР-1 или его факторы роста;
б) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Тгк, или ингибиторы эфрина В4;
е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Ах1;
1) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ке1;
д) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора КИ/8СРК, например, иматиниб;
к) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназ рецептора С-кбк - (часть семейства ΡΌΟΡΚ), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора с-Κίΐ, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор с-Κίΐ, например иматиниб;
ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-АЬ1, продуктов их слияния с генами (например, ВСК-АЬ1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-АЬ1 и продуктов их слияния с генами, например, производное Юфенил-2- 14 021421 пиримидинамина, например, иматиниб или нилотиниб (ΑΜΝ107); ΡΌ180970; ΆΟ957; МС 680410; ΡΌ173955, выпускающийся фирмой РагксЭаОк; или дасатиниб (ВМ8-354825)
_)) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства Ка! серин/треонинкиназ, представителей МЕК, 8РС. 1ΑΚ, РАК, ΡΌΚ1, ΡΚΒ/АЙ, и представителей семейства Как/ΜΑΡΚ, и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (СОК) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в И8 5093330, например, мидостаурин; примеры других соединений включают, например, υθΝ-01, сафингол, ΒΑΥ 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; КО 318220 и КО 320432; ΟΘ 6976; Ικίκ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в АО 00/09495; ΡΤΙκ; ΡΌ184352 или ΟΑΝ697 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СОК);
k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Мг < 1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс 8-арилбензолмалонитрилов или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин Α23/ΚΟ50810; ΑΟ 99; тирфостин ΑΟ 213; тирфостин ΑΟ 1748; тирфостин ΑΟ 490; тирфостин В44; тирфостин В44 (+)-энантиомер; тирфостин ΑΟ 555; ΑΟ 494; тирфостин ΑΟ 556, ΑΟ957 и адафостин (адамантиловый эфир 4{[(2,5дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; №С 680410, адафостин);
l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (ΕΟΡΚ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора ΕΟΡ, например, рецептора ΕΟΡ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с относящимися к ΕΟΡ или ΕΟΡ лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в АО 97/02266, например, соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и, в особенности, в АО 96/30347 (например, соединение, известное, как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например, трастузумаб (герцептин™), цетуксимаб (эрбутукс™), пресса, тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, ΟА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидина, которые раскрыты в АО 03/013541; и
т) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора с-Мс1, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора с-Мс1, предпочтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора с-Мс1, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен с-Мс1 или связываются с ΗΟΡ.
Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и ΤΝΡ-470.
Термин соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или СЭС25, например, окадаевая кислота или ее производное.
Термин соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток включает, но не ограничивается только ими, например, ретиноевую кислоту, α-, γ - или δ -токоферол или α-, γ- или δтокотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс), эторикоксиб, валдекоксиб и 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота и лумиракоксиб.
Термин бисфосфонаты при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. Этридроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Дидронел. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Бонэфос. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Скелид. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Аредиа™. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием
- 15 021421
Фосамакс. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Бондранат. Риседроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Актонел. Золендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием Зомета.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун®), эверолимус (цертикан™), СС1-779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепариназы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, ΡΙ-88.
Термин модификатор биологического ответа при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон γ.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например, Н-Как, К-Как, или Ν-Как, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Как, например, ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (зарнестра).
Термин ингибитор теломеразы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеосомы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, бортезомид (велкаде™) и ΜΤΝ 341.
Термин ингибитор матричной металлопротеиназы или ингибитор ММР при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например, пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (ΆΟ3340), метастат (№С 683551) ΒΜδ-279251, ΒΑΥ 12-9566, ΤΑΑ211, ΜΜΙ270Β или ΑΑΤ996.
Термин соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ΡΜδ-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например, соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов ΡΜδ-подобной тирозинкиназы (РИ-3К); интерферон, 1-Ь-Эарабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы ΑΡΚ, например, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторов ΡΜδ-подобной тирозинкиназы (Р11-3К), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора РИ-3К, например, РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8Ш1248 и ΜΡΝ518.
Термин ингибиторы Н8Р90 при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90; разрушают избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки Н8Р90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность Н8Р90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ΑΑΟ), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы НОЛС.
Термин антипролиферативные антитела при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-ΌΜΙ, эрбутукс, бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан®), РКО64553 (анти-СЭ40) и 2С4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью.
Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами,
- 16 021421 применяющимися для лечения ОМЛ. Предпочтительно соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин иРКСд12.
Термин противолейкозные соединения включает, например, Ага-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов гистондезацетилазы (НОАС), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (§АНА), которые ингибируют активность ферментов, известных, как гистондезацетилазы. Специфические ингибиторы НОАС включают М8275, §АНА, РК228 (ранее РК901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в υδ 6552065, в частности, №гидрокси-3-[д-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и №гидрокси-3-[д[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лактат.
Антагонисты соматостатинового рецептора при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и 8ОМ230.
Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин ионизирующее излучение, использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или частицы (такие как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См публикацию Не11тап, Рбпар1ек οί Каб1абоп ТЬегару, Сапсег, ίη Рппс1р1ек апб Ргасбсе οί Опсо1оду, ЭеуЬа е! а1., Ебк., д'1' Ε6ίΐίοη, Уо1. 1, рр. 2д8-275 (1993).
Термин средства, связывающие ЕЭС при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как РТУ720.
Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ага-С против ОЛЛ) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-д, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, указанные в публикации №тбу е! а1., Ас!а Опсо1одюа, Уо1. 33, Νο. 8, рр. 953-961 (199д).
Термин ингибиторы δ-аденозинметиониндекрабоксилазы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в υδ 5д61076.
Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к УЕСР, раскрытые в ЩО 98/35958, например, 1-(д-хлоранилино)-д-(д-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в ЩО 00/09д95, ЩО 00/27820, ЩО 00/59509, ЩО 98/11223, ЩО 00/27819 и ЕР 07699д7; описанные в публикации Рге^еб е! а1, Сапсег Кек, νο1. 59, рр. 5209-5218 (1999); Уиап е! а1., Ргос Ν311 Асаб δοΐ и δ А, Уо1. 93, рр. Μ765-Μ770 (1996); 2Ьи е! а1., Сапсег Кек, Уо1. 58, рр. 3209-321д (1998); и Могбепб е! а1., То.мсо1 Ра!Ьо1, Уо1. 27, Νο. 1, рр. 1д-21 (1999); в ЩО 00/37502 и ЩО 9д/10202; АНГИОСТАТИН, описанный в публикации О'КеШу е! а1., Се11, νο1. 79, рр. 315-328 (199д); ЭНДОСТАТИН, описанный в публикации О'КеЫу е! а1., Се11, Уо1. 88, рр. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; 2Эд190; 2Э6д7д; δυ5Д16; δυ6668; бевацизумаб; или анти-УЕСР антитела или антитела к рецептору анти-УЕСР, например, гЬиМАЬ и КНиРаЬ, аптамер УЕСР, например, макугон; ингибиторы РЬТ-д, ингибиторы РЬТ-3, антитела к УЕСРК-2 1§С1, ангиозим (КР1 д610) и бевацизумаб (Авастин™).
Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторых вещества, известные, как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, Визудин и порфимер натрия.
Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокортизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Имплантаты, содержащие кортикостероиды при использовании в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, такие соединения, как например, флуоцинолон, дексаметазон.
Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; кЬРНК или кгРНК; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или
- 17 021421 неизвестным механизмом действия.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве вводимых совместно терапевтических средств, предназначенных для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств уменьшения необходимой дозы или возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно смешать с других лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входит комбинация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, указанное соединение предлагаемое в настоящем изобретении, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в УО 02/88167, УО 02/12266, УО 02/100879 или УО 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), УО03/035668, УО03/048181, УО03/062259, УО03/064445, УО03/072592, нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в УО00/00531, УО02/10143, УО03/082280, УО03/082787, УО03/104195, УО04/005229; антагонисты ЬТВ4, такие как ЬУ293111, СО8025019С, СР195543, 8С-53228, ВПЬ 284, ОЖ) 4057, 8В 209247 и описанные в И8 5451700; антагонисты ШО4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы РОЕ4, такие как циломиласт (арифло® О1ахо8тЫК1ше), рофлумиласт (Вук Ои1йеп),У-11294А (Νρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сЬегшд-Р1оидЬ), арофиллин (А1ш1га11 Ргобеккагта), РО189659 / РО168787 (Рагке-0ау18), АУЭ-12-281 (А§1а УеЛса), СОС-801 (Се1депе), 8е1СI^(ТΜ) СС-10004 (Се1депе), νΜ554/υΜ565 (УегпаЪз), Т-440 (ТапаЬе), КУ-4490 (Куо^а Накко Кодуо), и раскрытые в УО 92/19594, УО 93/19749, УО 93/19750, УО 93/19751, УО 98/18796, УО 99/16766, УО 01/13953, УО 03/104204, УО 03/104205, УО 03/39544, УО 04/000814, УО 04/000839, УО 04/005258, УО 04/018450, УО 04/018451, УО 04/018457, УО 04/018465, УО 04/018431, УО 04/018449, УО 04/018450, УО 04/018451, УО 04/018457, УО 04/018465, УО 04/019944, УО 04/019945, УО04/045607 и УО 04/037805; агонисты А2а, такие как описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, УО 94/17090, УО 96/02543, УО 96/02553, УО 98/28319, УО99/24449, УО99/24450, УО99/24451, УО 99/38877, УО 99/41267, УО 99/67263, УО 99/67264, УО 99/67265, УО 99/67266, УО 00/23457, УО 00/77018, УО 00/78774, УО 01/23399, УО 01/27130, УО 01/27131, УО 01/60835, УО 01/94368, УО 02/00676, УО 02/22630, УО 02/96462, УО 03/086408, УО 04/039762, УО 04/039766, УО 04/045618 и УО 04/046083; антагонисты А2Ь, такие как описанные в УО 02/42298; и агонисты бета-2адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и предпочтительно формотерол, кармотерол, милветерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) в УО 00/75114, предпочтительно соединения, указанные в приведенных в этой публикации примерах, предпочтительно соединения формулы о
он и их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) в УО04/16601, а также соединения, указанные в УО 04/033412.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые, в частности, ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и СНР 4226 (Сйе81), и гликопирролат, а также описанные в УО 01/04118, УО 02/51841, УО 02/53564, УО 03/00840, УО 03/87094, УО 04/05285, УО 02/00652, УО 03/53966, ЕР 424021, и8 5171744, и8 3714357, УО 03/33495 и УО 04/018422.
Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин а также раскрытые в УО 03/099807, УО 04/026841 и ДР 2004107299.
Другими полезными комбинациями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых
- 18 021421 рецепторов, например, ССК-1, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, предпочтительно с антагонистами ССК-5, такими как выпускающиеся фирмой §сЬетт§-Р1оидЬ антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, выпускающиеся фирмой Такейа антагонисты, такие как Ы-[[4-[[[б,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-Н,Х-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты ССК-5, описанные в патенте И8 6166037 (в особенности в пунктах 18 и 19 формулы изобретения), АО 00/бб558 (в особенности в пункте 8 формулы изобретения), АО 00/66559 (в особенности в пункте 9 формулы изобретения), АО 04/018425 и АО 04/026873.
Терапевтические средства, предназначенные для возможных комбинаций предпочтительно представляют собой одно или большее количество антипролиферативных, цитостатических или цитотоксических соединений, например, одно или несколько средств, выбранных из группы, которая включает, но не ограничивается только ими, ингибитор биосинтеза полиамина, ингибитор протеинкиназы, предпочтительно серин/треонинпротеинкиназы, такой как протеинкиназа С, или тирозинпротеинкиназы, такой как тирозинкиназа рецептора БОР, например, пресса®, тирозинкиназы рецептора УЕСР, например РТК787 или авастин®, или тирозинкиназы рецептора РЭОР, например, 8Т1571 (гливек®), цитокин, негативный регулятор роста, такой как ТОР-β или ΙΡΝ-β, ингибитор ароматазы, например, летрозол (фемара®) или анастрозол, ингибитор взаимодействия домена 8Н2 с фосфорилированным белком, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы Ι, такие как иринотекан, ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, агенты, активные по отношению к микротрубочкам, например, паклитаксел или эпотилон, алкилирующие агенты, антипролиферативные антиметаболиты, такие как гемцитабин или капецитабин, соединения платины, такие как карбоплатин или цисплатин, бисфосфонаты, например Аредиа® или Зомета®, и моноклональные антитела, например, к НЕК2, такие как трастузумаб.
Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании стандартного справочника ТЬе Мегск 1пйех и в базах данных, например, Ра1еи15 1и1етиаЬоиа1 (например, ΙΜδ Аог1й РиЬЬсаЬоиз).
Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (Ι), можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая соединение формулы (Ι) в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве и второе лекарственное вещество, предназначенная для одновременного или последовательного введения.
Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтический препарат (композиция), содержащий соединение формулы (Ι), определенное в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, или его гидрат или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и необязательно одно или большее количество других лекарственных веществ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, в частности, парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, энтерально, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Местное нанесение проводят, например, на кожу. Другим путем местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить по обычным методикам путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество, предпочтительно количество, эффективное для лечения одного из указанных выше заболеваний (= нарушений), соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, которые пригодны для местного, энтерального, например, перорального или ректального, или парентерального введения и которые могут быть неорганическими, органическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения предпочтительно можно использовать таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный ингредиент вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающими веществами и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут включать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилецеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, например крахмалы, агар-агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять в виде композиций, вводимых парентерально, или в виде растворов для вливания. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать инертные наполнители, напри- 19 021421 мер, консерванты, стабилизаторы, смачивающие соединения и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые при необходимости могут включать другие фармакологически активные вещества, готовят по известным методикам, например, с помощью обычных технологий смешивания, гранулирования, приготовления лекарственных препаратов, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от 1 до 99%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 20% активного ингредиента (ингредиентов).
Доза активного ингредиента, которую вводят теплокровному животному, зависит от множества факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, путь введения, функцию почек и печени пациента и то, какое конкретное соединение используется. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения прогрессирования патологического состояния, противодействия ему или задержки его развития. Для оптимальной точности в подборе концентрации лекарственного средства в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, необходим режим, основанный на кинетике доступности лекарственного средства для центров воздействия. Для этого необходимо учитывать распределение, равновесие и выведение лекарственного средства. Доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая теплокровным животным, например, людям, обладающим массой тела около 70 кг, предпочтительно равна от примерно 3 мг до примерно 5 г, более предпочтительно - от примерно 10 мг до примерно 1,5 г/сутки для одного пациента, предпочтительно - разделенная на 1-3 разовые дозы, которые, например, могут быть одинаковыми. Детям обычно вводят половину от дозы для взрослого.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве, в частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, частности, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, предназначенное для применения в способе лечения нуждающегося в нем субъекта, предпочтительно лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой, более предпочтительно у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование киназы РОРК (такой как РОРК3), который включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой радикалы и обозначения обладают определенными выше значениями, предпочтительно в количестве, эффективном в случае указанного заболевания, теплокровному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Такие композиции можно приготовить обычным образом.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и его фармацевтически активные метаболиты в эффективном количестве и (Ь) большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и/или разбавителей.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, например, солидных или несолидных опухолей у теплокровных животных, включая людей, содержащая дозу соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, эффективную для лечения указанного заболевания, вместе с фармацевтически приемлемым носителем (= материалом носителя).
Другим объектом настоящего изобретения также являются способы получения соединения форму- 20 021421 лы (I) и промежуточных продуктов, такие промежуточные продукты применимы для получения соединения формулы (I). Соединение формулы (I) можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения новых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Предпочтительный способ получения соединения формулы (I) включает или способ А) реакцию карбоновой кислоты формулы (II)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), с амином формулы (III)
необязательно в присутствии разбавителя (такого как полярный органический растворитель), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как ДМАП или ТВТи), необязательно в присутствии основания (такого как амин) с получением соединения формулы I; или способ В) реакцию соединения формулы (X)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 обозначает галоген (предпочтительно бром) с соединением бора формулы (V)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Ь2В обозначает остаток бороновой кислоты или ее эфира (такого как (НО)2В-) или 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-), необязательно в присутствии разбавителя (такого как неполярный органический растворитель), необязательно в присутствии катализатора (такого как гомогенный Рб катализатор), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как неорганическое основание) с получением соединения формулы I;
и при необходимости превращение соединения формулы (I), полученного способом А) или способом В), в другое соединение формулы (I), и/или превращение полученной соли соединения формулы (I) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (I) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы I.
Способ А) является особенно подходящим для получения соединений, в которых X обозначает N (таких как формулы (ША), (ШВ), (ШС); а способ В) особенно подходящим для получения соединений, в которых X обозначает СН (таких как формулы (ШЭ)).
Условия проведения реакций
Когда выше или ниже в настоящем изобретении указаны значения температуры, к ним следует добавить слово примерно, как указание на небольшие отклонения от приведенных числовых значений, например, допустимыми являются отклонения, составляющие ± 10%. Все реакции могут протекать в присутствии одного или большего количества разбавителей и/или растворителей. Исходные вещества можно использовать в эквимолярных количествах; альтернативно, соединение можно использовать в избытке, например, в качестве растворителя или для смещения равновесия или для общего повышения скоростей реакций. Средства, способствующие протеканию реакций, такие как кислоты, основания или катализаторы, можно добавить в подходящих количествах, как это известно в данной области техники, необходимых для протекания реакции и в соответствии с общеизвестными методиками.
Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Промежуточные продукты можно использовать сразу на следующей стадии реакции или можно
- 21 021421 ввести в одну или большее количество стадий обработки и/или очистки. Кроме того, можно получить производные промежуточных продуктов или ввести в них функциональные группы. Например, замещение арил/гетероарильного кольца можно проводить для введения дополнительных заместителей (таких как хлор, фтор).
Можно использовать имеющиеся в продаже исходные вещества и/или ввести их в одну или большее количество стадий обработки и/или очистки и/или получить ίη кйи.
Реакция образования амида
Такие реакции обычно известны в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии активирующего реагента (такого как ТВТи или других), который можно добавить в небольшом избытке, и в присутствии трет-амина и в присутствии одного или большего количества разбавителей (таких как полярные апротонные разбавители). Реакцию обычно проводят при КТ, продолжительность реакции может меняться, обычно высокие степени превращения обеспечиваются через 18 ч. Дополнительные подробности приведены в примерах.
Сочетание по Судзуки
Эту реакцию, в частности, используют для получения соединений формулы (I) способом В), описанному выше. Условия проведения, исходные вещества и катализаторы для реакции Судзуки (-Мияура) обычно известны в данной области техники. Эта реакция обычно представляет собой катализируемое палладием перекрестное сочетание органических боранов (например, формулы (V)) или их реакционноспособных производных с галогенсодержащим производным (например, формулы (IV) или (X)). Реакцию можно проводить по методике, аналогичной описанной в публикации К. 1опек, М. Кеепап, апй Р. ШЪЪей [8уп1ей, 1996, (6), 509-510].
Защитные группы
Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Защитные группы являются такими группами, которые после удаления не должны содержаться в конечных соединениях, а группы, которые остаются в качестве заместителей, в использованном в настоящем описании смысле не являются защитными группами, которые вводят в исходное вещество или на промежуточной стадии и удаляют для получения конечного соединения. Кроме того, в случае превращений соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) защитные группы можно вводить и удалять, если это целесообразно или необходимо.
Защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и должны защищать соответствующие функциональные группы от вступления в нежелательные вторичные реакции, такие как ацилирование, образование простого эфира, образование сложного эфира, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, удалять, обычно с помощью ацетолиза, протолиза, сольволиза, восстановления, фотолиза, а также при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и они не содержатся в конечных продуктах. Специалисту в данной области техники известно или он без труда может установить, какие защитные группы являются подходящими для проведения реакций, указанных выше и ниже.
Защита таких функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как ί. Р. V. МсОт1е, Рго1есОуе Сгоирк ίη Огдашс Скетшку, Р1епит Ргекк, Ьопйоп апй №\ν Уогк 1973, в Т. V. Сгеепе, Рго!ескуе Сгоирк ш Огдашс 8уп1кек1к, ТЫгй ейШоп, \УПеу, №\ν Уогк 1999, в Тке Рерййек; Уо1ите 3 (еййогк: Е. Сгокк апй ί. Ме1епкоГег), Лсайетю Ргекк, Ьопйоп апй №\ν Уогк 1981, в МеШойеп йег огдашкскеп Скет1е (Ме!койк оГ огдашс скеникйу), НоиЪеп Vеу1, 4!к ейШоп, Уо1ите 15/1, Сеогд Ткгете Уег1ад, 8!ийдай 1974, в Н.-Ό. 1акиЪке апй Н. 1екскей, Лттокаигеп, Реркйе, Рго!еше (Лтто ашйк, рерНйек, рго!етк), Уег1ад Скет1е, \Уетке1т, ЭеегПе1й Веаск, апй Ваке1 1982, и в 1оскеп Ьектапп, Скет1е йег Кок1епкуйга!е: Мопокасскапйе ипй Эег|уа1е (СкепикЦу оГ сагЪокуйга!ек: топокасскапйек апй йепуайуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 8!ийдай 1974.
Необязательные реакции и превращения
Соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I). В приведенном ниже описании представлен неограничивающий обзор конкретных необязательных реакций и превращений.
Бензильные группы:
Например, в соединении формулы (I), содержащем бензил, который необязательно является замещенным (например, метоксибензил), указанный бензильный фрагмент можно удалить гидрированием, например, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол, при подходящих температурах, например, равных от 0 до 50°С, в случае отщепления от пиперазинового атома азота дополнительно в присутствии кислоты, например НС1, и получить соответствующее соединение, в котором вместо бензильного фрагмента содержится водород.
- 22 021421
Ν-Оксиды:
Соединение формулы (I) можно превратить в соответствующий Ν-оксид. Реакцию обычно проводят с подходящим окислительным реагентом, предпочтительно пероксидом, например, м-хлорпербензойной кислотой, в подходящем растворителе, например, галогенированном углеводороде, обычно в хлороформе или дихлорметане, или в низш. алканкарбоновой кислоте, обычно в уксусной кислоте, предпочтительно при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно примерно при комнатной температуре. Соединения формулы (I) в неокисленной форме обычно можно получить из Ν-оксидов соединений формулы (I) путем обработки восстановительным реагентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т. п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т. п.) при температуре от 0 до 80°С.
Соли соединений формулы (I), содержащих по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соль присоединения с кислотой соединений формулы (I), содержащих основные группы (например, основной атом азота), обычно можно получить по стандартным методикам, например, путем обработки соединения формулы (I) кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Соль соединения формулы (I), содержащего кислотную группу, обычно можно получить путем обработки соединения соединением металла, таким как соль щелочного металла подходящей органической карбоновой кислоты, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты, органическим соединением щелочного или щелочно-земельного металла, таким как соответствующий гидроксид, карбонат или гидрокарбонат, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующим соединением кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрическое количество или небольшой избыток солеобразующего реагента. Внутренние соли соединений формулы (I), содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как, соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соль соединения формулы (I) обычно можно превратить в свободное соединение по стандартным методикам; соль металла или аммония можно превратить в другую соль, например, путем обработки подходящей кислотой и соль присоединения с кислотой, например, путем обработки подходящим основным реагентом. В обоих случаях можно использовать подходящие ионообменники.
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (подробное описание см., например, в публикации §аи1тет с1 а1., (1994), Вюотдатс аиб Мебюта1 СНспиЧгу Ье11ет8, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящее пролекарство обычно можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1 -ацилоксиалкилкарбамоилхлоридом, паранитрофенилкарбонатом и т. п.).
Сольваты: Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, легко можно превратить или во время осуществления способа, предлагаемые в настоящем изобретении, получить в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, легко можно получить путем перекристаллизации из смеси водных/органических растворителей, с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Например, в соединении формулы (I), в которой заместитель содержит аминогруппу или амино-С1С7-алкил в качестве заместителя, аминогруппу можно превратить ациламиногруппу, например, С1-С7алканоиламиногруппу или С1-С7-алкансульфониламиногруппу, обычно по реакции с соответствующим С1-С7-алканоилгалогенидом или С1-С7-алкансульфонилгалогенидом, например, соответствующим хлорангидридом, в присутствии третичного азотистого основания, такого как триэтиламин или пиридин, при отсутствии или в присутствии подходящего растворителя, такого как метиленхлорид, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50°С, например, примерно при комнатной температуре.
В соединении формулы (I), в которой заместитель содержит цианогруппу в качестве заместителя, цианогруппу можно превратить аминометильную группу, например, путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора на основе металла, такого как Ренея или кобальт Ренея, в подходящем растворителе, например, низш. алканоле, таком как метанол и/или этанол, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50°С, например, примерно при комнатной температуре.
В соединении формулы (I) в которой заместитель содержит карбоксигруппу (-СООН) в качестве заместителя, последнюю можно превратить в амидную группу, например, Ν-С^С^алкилкарбамоильную группу, обычно по реакции с соответствующим амином, например, в присутствии реагента сочетания, который образует предпочтительное реакционноспособное производное карбоксигруппы ίη δίίπ, например, дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (ДЦК/НОВТ); хлорангидрид бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновой кислоты (ВОРС1); О-(1.2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-КК№.№тетраметилуронийтетрафторборат (ТРТИ); О-бензотриазол-1 -ил) -Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетра- 23 021421 фторборат (ТВТи); (бензотриазол-1-илокси)-трипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР), О(1Н-6-хлорбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат, 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимидгидрохлорид/гидроксибензотриазол или/1-гидрокси-7-азабензотриазол (ЭДХ/НОВТ или ЭДХ/ΗΟΑΐ) или только ΗΟΑΐ, или (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламин. Обзор некоторых других возможных реагентов сочетания приведен в публикации, например, К1аи8ег; Войапкку, 8упШе518 (1972), 453-463. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре примерно от -20 до 50°С, предпочтительно - от 0 до 30°С, например, при комнатной температуре.
Соли соединения формулы (I) с солеобразующей группой можно получить по известным методикам. Так, соли присоединения соединений формулы (I) с кислотами можно получить обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения формулы I) также можно превратить в соль с одной молекулой кислоты на молекулу соединения (например, моногалогенид); это можно выполнить путем нагревания до плавления или например, путем нагревания в виде твердого вещества в высоком вакууме при повышенной температуре, например, равной от 130 до 170°С, в результате чего из одной молекулы соединения формулы I удаляется одна молекула кислоты. Соли обычно можно превратить в свободные соединения, например, путем обработки подходящими основными соединениями, например, карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно К2С03 или ΝαΟΗ.
Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров можно разделить на соответствующие изомеры по известным процедурам с помощью подходящих методик разделения. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на индивидуальные диастереоизомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения в растворителях и аналогичных методик. Это разделение можно проводить или для исходного соединения или для самого соединения формулы (I). Энантиомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), с использованием хроматографических субстратов, содержащих хиральные лиганды. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси приведено в публикации I. 1асцие5. Α. Со11е1. 8. Η. \УПеп. ЕпапПотею. Касета1е8 и Ке8о1ийоп8, УСПеу, 1981.
Следует подчеркнуть, что реакции, аналогичные реакциям превращения, указанным в этом разделе, также можно проводить с подходящими промежуточными продуктами (и таким образом, они применимы для получения соответствующих исходных веществ).
Хотя получение исходных веществ специально не описано, эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники или как это описано в примерах ниже в настоящем изобретении.
Специалист в данной области техники должен понимать, что указанные выше превращения являются лишь типичными методиками получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что аналогичным образом можно использовать другие хорошо известные методики.
Исходные вещества
Исходные вещества формул II, III, IV и V, а также другие исходные вещества, указанные в настоящем изобретении, например, ниже, можно получить по методикам, которые известны в данной области техники, или по аналогичным методикам, и/или они имеются в продаже. Новые исходные вещества, а также способы их получения также являются вариантами осуществления настоящего изобретения. В предпочтительных вариантах осуществления используют такие исходные вещества и реакцию выбирают так, чтобы можно было получить предпочтительные соединения. Когда
2 Α1 Α2 В1 В1 используются исходные вещества и промежуточные продукты, К, К, К , К , К , К , X, кольцо А, кольцо В, т и η (заместители формулы (I)), эти символы предпочтительно обладают значениями, указанными для соединения формулы (I), если не указано иное.
В исходных веществах (включая промежуточные продукты), которые также можно использовать и/или получить в виде солей, если это является подходящим и целесообразным, заместители предпочтительно являются такими, как определено для соединения формулы I.
Соединения формулы (II) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (II), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения. Способ получения соединения формулы (II) включает способ А), стадия 1: сначала реакцию соединения формулы (IV)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 обозна- 24 021421 чает галоген (предпочтительно бром) с соединением бора формулы (V)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Ь2В обозначает остаток бороновой кислоты или ее эфира (такой как (НО)2В-) или 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-), необязательно в присутствии разбавителя (такого как аполярный органический растворитель), необязательно в присутствии катализатора (такого как гомогенный Рб катализатор), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как неорганическое основание); стадия 2: превращение полученного таким образом соединения, необязательно после очистки или выделения, с помощью СиСЫ, необязательно в присутствии полярного органического растворителя (такого как ΝΜΡ) в соответствующее цианопроизводное;
Стадия 3:
гидролиз полученного таким образом соединения, необязательно после очистки или выделения, необязательно в присутствии полярного органического растворителя, с получением соединения формулы (II); или, способ В), гидролиз сложного эфира формулы (ИХ)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и К' обозначает низш. алкил (предпочтительно этил) в щелочной среде, необязательно в присутствии разбавителя, с получением соединения формулы (II);
и при необходимости превращение полученного соединения формулы (II) в другое соединение формулы (II), и/или превращение полученной соли соединения формулы (II) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (II) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (II) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (II).
Последующее превращение соединения формулы (II) в другое соединение формулы (II) дополнительно иллюстрируется следующей схемой.
На этой схеме заместители обладают значениями, определенными в настоящем изобретении. Таким образом, в случае соединений формулы (II), в частности, когда кольцо В обозначает фенил, для получения соединения формулы (II) можно использовать стадию галогенирования. Такая последующая стадия реакции (стадия галогенирования) является особенно подходящей, если заместитель -КВ2-КВ1 (такой как фтор или хлор) необходимо ввести в одно или оба орто-положения кольца В. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II), в котором проводят реакцию сочетания Судзуки, описанную выше, затем реакцию замещения, в частности, реакцию галогенирования кольца В.
Соединения формулы (III) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (III), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Способ получения соединения формулы (III) включает стадию восстановления соединения форму- 25 021421 лы (IX)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), восстановительным реагентом, необязательно в присутствии разбавителя и при необходимости превращение полученного соединения формулы (III) в другое соединение формулы (III), и/или превращение полученной соли соединения формулы (III) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (III) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (III) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (III).
Соединения формулы (IV) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (IV), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Способ получения соединения формулы (IV), в которой X обозначает Ν, включает стадию реакции соединения формулы (VI)
в которой К1 формулы (VII) обозначает К1 или К2, определенные для соединения формулы (I), и с соединением
в которой На1 обозначает галоген, предпочтительно бром, необязательно в присутствии разбавителя и при необходимости превращение полученного соединения формулы (IV) в другое соединение формулы (IV), и/или превращение полученной соли соединения формулы (IV) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (IV) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (IV) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (IV).
Соединения формулы (V) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (V), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Способ получения соединения формулы (V) включает стадию реакции соединения формулы (XIII)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 обозначает галоген, предпочтительно бром, сначала с литиирующим реагентом (таким как бутиллитий), необязательно в присутствии разбавителя, затем реакцию с бороновой кислотой или ее производным (таким как триметилборонат или бис-пинаколятодибор) и при необходимости превращение полученного соединения формулы (V) в другое соединение формулы (V), и/или превращение полученной соли соединения формулы (V) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (V) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (V) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (V).
Соединения формулы (X) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (X), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Способ получения соединения формулы (X) включает стадию реакции соединения формулы (XI)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I) (предпочтительно в которой X обозначает СН), и На1 обозначает галоген (предпочтительно бром) с амином формулы (III)
- 26 021421
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), необязательно в присутствии разбавителя (такого как полярный органический растворитель), необязательно в присутствии средства, способствующего протеканию реакции (такого как ДМАП или ТВТИ), необязательно в присутствии основания (такого как амин) с получением соединения формулы (X) и при необходимости превращение полученного соединения формулы (X) в другое соединение формулы (X), и/или превращение полученной соли соединения формулы (X) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (X) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (X) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (X).
Этот способ особенно полезен для соединений формулы (X), в которой X обозначает СН.
Соединения формулы (XI) являются известными или их можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения соединений формулы (XI), когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными, приведенная ниже схема иллюстрирует такие способы получения.
Способ получения соединения формулы (XI) включает стадию окисления соединения формулы (XII)
в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I) (предпочтительно в которой X обозначает СН), и На1 обозначает галоген (предпочтительно бром) окислительным реагентом (таким как КМпО4) необязательно в разбавителе и при необходимости превращение полученного соединения формулы (XI) в другое соединение формулы (XI), и/или превращение полученной соли соединения формулы (XI) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (XI) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (XI) от одного или большего количества других полученных изомеров формулы (XI).
Этот способ особенно полезен для соединений формулы (X), в которой X обозначает СН.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Температуры измеряют в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при КТ. Микроволновый аппарат: Еттук ΟρΙίιηί/сг (В1о1адс)
Условия проведения аналитической ВЭЖХ являются следующими:
Система 1: Линейный градиентный режим 20-100% растворитель А за 5 мин + 1,5 мин 100% растворитель А; детектирование при 215 нм, скорость потока 1 мл/мин при 30°С.
Колонка: №с1ео811 100-3 С18 (70x4,0 мм).
Растворитель А = СНзСN + 0,1% ТФК; растворитель В = Н2О + 0,1% ТФК.
Система 2: 40% растворитель А в течение 5 мин и затем линейный градиентный режим 40-100% растворитель А за 5 мин + 5 мин 100% растворитель А, скорость потока 0,8 мл/мин. Колонка: С18 X^В (250x4,6 мм). Растворитель А = СН3,С.%; растворитель В = 20 мМ NН4ΟАС в Н2О.
Система 3: Линейный градиентный режим 30-100% растворитель А за 4 мин + 2 мин 100% растворитель А; скорость потока 0,8 мл/мин.
Колонка: Нуреткб С18 (250x4,6 мм).
Растворитель А = СН3С4 растворитель В = Н2О + 0,1% ТФК.
Используются следующие аббревиатуры сокращения:
АсОН - уксусная кислота
Вос2О - ди-трет-бутилкарбонат
т.кип. - температура кипения рассол - насыщенный водный раствор ΝαΟ
Ο44Ν - ацетонитрил
С§2СО3 - карбонат цезия
СиСN - цианид медиД)
ДХМ - дихлорметан
ДИЭА - диизопропилэтиламин
ДМАП - 4-(диметиламино)пиридин
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан
ДМФ - диметилформамид
- 27 021421
ДМП - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1Н)-пиримидинон
ДМСО - диметилсульфоксид экв. - эквивалент(ы)
ЕьО - диэтиловый эфир ЕЮАс - этилацетат ЕЮН - этанол ч - час(ы)
НС1 - хлористо-водородная кислота
Н2О - вода
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
КОН - гидроксид калия л - литр (литры)
ЫАГНд - алюмогидрид лития
ЬЮН - гидроксид лития
МХПБК - м-хлорпербензойная кислота
Ме - метил
МеОН - метанол мл - миллилитр(ы) мин - минута (минуты)
т.пл. - температура плавления
ЖХСД - жидкостная хроматография среднего давления
МС - масс-спектр №-1ВН4 - борогидрид натрия №-ьСО3, - карбонат натрия №-)Н - гидрид натрия №-1НСО3, - бикарбонат натрия №ЮН - гидроксид натрия №-138О4 - сульфат натрия
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид
NН4ОΑс - ацетат аммония
ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидон
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
Ράί’ΕΜρρΙ) - [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(П)
Ρά(ΡΡ1ι3,).·ι - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Ρά(Ρ^Ν)2Ο2 - бис(бензонитрил)палладий(П)хлорид
Ρΐι - фенил
ПТСК - п-толуолсульфоновая кислота
К£ - соотношение фронтов (ТСХ)
КТ - комнатная температура
8е1ес1Р1иог 1 -хлорметил-4 -фтор- 1,4-диазабицикло [2.2.2] октанбис(тетрафторборат)
ТВТи - О-(бензотриазол-1 -ил)-ЮЮ№,№-тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК - СР3СООН
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография ΐκ - время удерживания
Для удобства приведены следующие схемы синтеза, такие что схема 1 относится к примерам 1-81 схема 2 относится к примерам 82-84 схема 3 относится к примерам 85-87 схема 4 относится к примерам 88-96 схема 5 относится к примерам 174-178 схемы 6 и 7 относятся к примерам 179-187.
- 28 021421
Схема 1
- 29 021421
Схема 2
- 30 021421
Стадий 85
Схема 3
- 31 021421
- 32 021421
Стадия 178,3
СООЕ»
Стадия 178.2
тети, с о он
ДИЭА, ДМФ 'СА
Стадия 178.1
Схема 5
- 33 021421
Пример 1. [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Смесь пропилфосфонового ангидрида (50% в ДМФ, 0,31 мл, 0,53 ммоль, 2 экв.), 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) (стадия 1.1), 4-(4этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 1.9) (65 мг, 0,32 ммоль, 1,2 экв.), ДМАП (2 мг) и Εΐ3Ν (0,37 мл, 2,65 ммоль, 10 экв.) в ДМФ (2,0 мл) перемешивали в течение 18 ч при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐΟΑο и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑο. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем растирания с ЕьО и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 565,9 [М+Н]; 1К= 4,26 мин (система 1).
Стадия 1.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Сульфурилхлорид (1,7 мл, 21,3 ммоль, 2 экв.) по каплям добавляли к холодной (5°С) суспензии 8(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 1.2) (3,3 г, 10,6 ммоль) в Ο4^Ν (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч, реакцию останавливали путем добавления Н2О и концентрировали. Растирание остатка с Н2О давало 4,0 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР (ионизация электрораспылением)МС: 378,9 [М+Н]+; 1К= 4,54 мин (система 1).
Стадия 1.2: 8-(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
КОН (6,0 г, 107 ммоль, 10 экв.) добавляли к 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрилу (стадия 1.3) (3,12 г, 10,7 ммоль) в этиленгликоле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч (получали раствор), давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью Е12О/Н2О и экстрагировали с помощью ЕьО. Водную фазу подкисляли до рН 5 путем добавления НС1. Вакуумное фильтрование полученной суспензии давало 3,3 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭРМС: 311,0 [М+Н]+; 1К= 4,34 мин (система 1).
Стадия 1.3: 8-(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 1.4) (4,54 г, 13,2 ммоль) и СиСN (1,54 г, 17,1 ммоль, 1,3 экв.) в NΜΡ (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 180°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ΕΏΑο (10% водный раствор этилендиамина) (150 мл) и фильтровали и получали 1,19 г (порция 1) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ΕΏΑο и получали 2,31 г (порция 2) искомого соединения: ИЭР-МС: 292,1 [М+Н]; 1К= 4,53 мин (система 1).
Стадия 1.4: 5-Бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин
Смесь 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (стадия 1.8) (3,38 г, 18,6 ммоль) в ΕΐΏΠ (15 мл) по каплям добавляли к смеси 5,8-дибромхиноксалина (стадия 1.5) (10,7 г, 37,1 ммоль, 2 экв.), Р6С12(бррЕ) (530 мг, 0,7 ммоль, 0,03 экв.), №ьС.’О3, (2 М раствор в Н2О, 37 мл, 74,3 ммоль, 4 экв.) в толуоле (100 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 2 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ΕΏΑο и Н2О, фильтровали через слой целита и экстрагировали с помощью ΕΏΑο. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем растирания с ДХМ, затем с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс, 4:1) и получали 4,54 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 345,0 [М+Н]+; 1К= 5,13 мин (система 1); К£ = 0,17 (гексан/ΕΐΟΑс, 4:1).
Стадия 1.5: 5,8-Дибромхиноксалин
40% Водный раствор глиоксаля (8,8 М, 6,3 мл, 55,1 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к суспензии 3,6дибромбензол-1,2-диамина (стадия 1.6) (11,3 г, 42,4 ммоль) в ΕΐΟН (280 мл). Реакционную смесь кипяти- 34 021421 ли с обратным холодильником в течение 3 ч и давали охладиться до КТ в течение ночи. Вакуумное фильтрование реакционной смеси давало 9,7 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: АРС1-МС: 286,2 / 288,1/290,1 [М-1]-; Ц= 4,40 мин (система 1).
Стадия 1.6: 3,6-Дибромбензол-1,2-диамин
ΝαΒΗ4 (26 г, 680 ммоль, 10 экв.) порциями добавляли (2 ч) при энергичном перемешивании к суспензии 4,7-дибромбензо[1,2,5]тиадиазол (стадия 1.7) (20 г, 68,0 ммоль) в ЕЮН (400 мл) в атмосфере азота и поддерживали внутреннюю температуру ниже 15°С. Реакционной смеси давали нагреться до 30°С, перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 5°С, реакцию останавливали путем добавления Н2О (50 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью Εΐ2Ο/Η2Ο. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью Εΐ2Ο. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Να2§Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гексаном и получали 12 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 262,9/264,9/266,9 [М-Н]-; Ц = 4,20 мин (система 1).
Стадия 1.7: 4,7-Дибромбензо[1,2,5]тиадиазол
Бром (18,6 мл, 265 ммоль, 1,2 экв.) при кипячении с обратным холодильником добавляли к раствору 1,2,5-бензотиазола (30 г, 220 ммоль) в НВг (48% в Н2О, 150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником и давали охладиться до КТ. Полученное твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования, промывали с помощью Н2О, сушили в вакууме и растирали с МеОН и получали 63 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ (ч./млн): 8,00 (5, 2Н); Ц= 5,05 мин (система 1).
Стадия 1.8: 3,5-диметоксифенилбороновая кислота
ГВиЫ (1,7 М в пентане, 63 мл, 106 ммоль, 2,1 экв.) по каплям добавляли к холодному (-78°С) раствору 3,5-диметокси-бромбензола (11 г, 50,7 ммоль) в ТГФ (400 мл) в атмосфере аргона. Желтую смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°С. Затем добавляли триметилборат (20 мл, 179 ммоль, 3,5 экв.). Бесцветной реакционной смеси давали нагреться до 0°С, реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4Ο (5 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс/ЫН4С1 (насыщенный водный раствор) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили (Να28Ο..·ι), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с Εΐ2Ο и получали 6,8 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 183,1 [М+Н]+; Ц= 2,70 мин (система 1).
Стадия 1.9: 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)анилин
Суспензию 1-этил-4-(4-нитрофенил)пиперазина (стадия 1.10) (6,2 г, 26,35 ммоль) и никеля Ренея (2 г) в МеОН (120 мл) перемешивали в течение 7 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 5,3 г искомого соединения в виде фиолетового твердого вещества: ИЭР-МС: 206,1 [М+Н]+; ТСХ: Кг = 0,15 (ДХМ/МеОН + 1% 9:1).
Стадия 1.10: 1-Этил-4-(4-нитрофенил)пиперазин
Смесь 1-бром-4-нитробензола (6 г, 29,7 ммоль) и 1-этилпиперазина (7,6 мл, 59,4 ммоль, 2 экв.) нагревали при 80°С в течение 15 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О и ДХМ/МеОН (9:1, об./об.). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ/МеОН, 9:1. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН + 1% ΝΗ/4, 9:1) давала 6,2 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 236,0 [М+Н]+; Ц= 2,35 мин (чистота: 100%, система 1); ТСХ: Кг = 0,50 (ДХМ/МеОН + 1%ΝΗ3 4, 9:1).
Пример 2. [3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 3-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 2.1). Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 96,5:2,5:1) давала 147 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 565,9 / 567,9 [М+Н]; Ц= 4,35 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,30 (ДХМ/МеΟΗ/NΗ3 ач, 96,5:2,5:1).
Стадия 2.1: 3-(4-Этилпиперазин-1-ил)анилин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 1.9, но с использованием 1-этил-4-(3-нитрофенил)пиперазина (стадия 2.2). Искомое соединение: ИЭР-МС: 206,2 [М+Н]+; Ц= 2,49 мин (система 1).
Стадия 2.2: 1-Этил-4-(3-нитрофенил)пиперазин
Смесь 2-фтор-4-нитробензола (3,2 мл, 29,7 ммоль) и 1-этилпиперазина (7,6 мл, 59,4 ммоль, 2 экв.) кипятили с обратным холодильником в течение 117 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь раз- 35 021421 бавляли с помощью Н2О и ДХМ/МеОН, 9:1. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ/МеОН, 9:1. Органическую фазу промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 1:0 ^95:5) давала 6 г искомого соединения в виде коричневого масла: ИЭР-МС: 236,0 [М+Н]; 1К= 2,49 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,26 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 3. (4-Карбамоилфенил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-аминобензамида. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5), последующее растирание с ЕЮАс давало искомое соединение в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 496,9 / 498,9 (ДХМ/МеОН, 96:5).
Пример 4. (4-Морфолин-4-илфенил)амид карбоновой кислоты [М+Н]; 1К= 4,72 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,17
8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-
\=/
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием ^(4-аминофенил)морфолина. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 97,5:2,5) давала искомое соединение в виде красного твердого вещества: ИЭР-МС: 538,9 / 540,9 [М+Н]+; 1К= 4,61 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,15 (ДХМ/МеОН, 97,5:2,5).
Пример 5. [4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(2-диметиламиноэтокси)-фениламина (стадия 5.1). Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/1'1. 96,5:2,5:1) давала искомое соединение в виде красного твердого вещества: ИЭР-МС: 540,8/542,7 [М+Н]+; 1К= 4,19 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,41 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 96,5:2,5:1).
Стадия 5.1: 4-(2-Диметиламиноэтокси)фениламин
1-Хлор-2-диметиламиноэтангидрохлорид (2 г, 21,9 ммоль, 1,2 экв.) одной порцией добавляли к смеси 4-аминофенола (2 г, 18,3 ммоль) и тонкоизмельченного порошкообразного гидроксида натрия (1,8 г,
45,8 ммоль, 2,5 экв.) в ДМФ (27 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ. Полученную темную суспензию фильтровали. Фильтрат разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и промывали рассолом (2x50 мл). Органическую фазу сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 7:3) давала 3 г искомого соединения в виде коричневого твердого вещества: АРНМС: 181,2 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,18 (ДХМ/МеОН, 7:3).
Пример 6. (5-Карбамоилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 6-аминоникотинамида. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 97,5:2,5), последующее растирание с ЕЮАс давало искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 497,9 / 499,9 [М+Н]+; 1К= 4,59 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,12 (ДХМ/МеОН, 97,5:2,5).
- 36 021421
Пример 7. (4-Гидроксифенил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-аминофенола. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5), последующее растирание с ДХМ давало искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 469,9 /471,9 [М+Н]; ΐκ : 95:5).
Пример 8. (4-Пиперазин-1-илфенил)амид карбоновой кислоты
4,71 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,44 (ДХМ/МеОН,
8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-{[8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонил]амино}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (стадия 8.1) (137 мг, 0,22 ммоль) и 4 н. раствора НС1 в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с Εΐ2Θ и получали 95 мг искомого соединения в виде красного твердого вещества: ИЭР-МС: 537,9 / 539,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,01 мин (система 1).
Стадия 8.1: Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбонил] амино } фенил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием трет-бутилового эфира 4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (стадия 8.2). После обработки с помощью ДХМ и Н2О растирание неочищенного продукта с Εΐ2Θ давало искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 637,9 / 639,9 [М+Н]+ ; ΐκ= 5,31 мин (система 1).
Стадия 8.2: Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Суспензию трет-бутилового эфира 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (стадия 8.3) (1,26 г, 4,1 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (30 мл) перемешивали в течение 30 мин при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 1,1 г искомого соединения в виде розового твердого вещества: ИЭР-МС: 278,2 [М+Н]+; ΐκ= 2,85 мин (система 1).
Стадия 8.3: Трет-бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Ди-трет-бутилдикарбонат (1МВ ТГФ, 5,8 мл, 5,8 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 1-(4нитрофенил)-пиперазина (1 г, 4,8 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,2 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ, реакцию останавливали путем добавления Н2О (0,5 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс. промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, Н2О и рассолом, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Растирание неочищенного продукта с Εΐ2Θ давало 1,26 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 308,1 [М+Н]+; ΐκ= 5,00 мин (система 1).
Пример 9. [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (ЛУО 2006000420). Искомое соединение: ИЭР-МС: 551,8/553,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,17 мин (система 1).
Пример 10. [4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина (АО 2006000420). Искомое соединение: ИЭР-МС: 579,9 /581,9 [М+Н]+; 1К= 4,37 мин (система 1).
Пример 11. [4-(4-Изопропилпиперазин-1-илметил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-илметил)фениламина (стадия 11.1). Искомое соединение: ИЭР-МС:
593,8 / 595,8 [М+Н]+; 1К= 3,73 мин (система 1).
Стадия 11.1: 4-(4-Изопропилпиперазин-1-илметил)фениламин
Суспензию 1-изопропил-4-(4-нитробензил)пиперазина (стадия 11.2) (5,7 г, 21,65 ммоль) и никеля Ренея (2 г) в МеОН (100 мл) перемешивали в течение 6 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 4,9 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 234,2.
Стадия 11.2: 1-Изопропил-4-(4-нитробензил)пиперазин
Смесь 4-нитробензилхлорида (4,1 г, 23,90 ммоль), Ν-изопропилпиперазина (3,6 г, 28,67 ммоль, 1,2 экв.), карбоната калия (6,5 г, 47,79 ммоль, 2 экв.) и ацетона (82 мл) перемешивали в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционной смеси давали охладиться, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН + 1 % ΝΗ/4, 9:1) и получали 5,7 г искомого соединения: ИЭР-МС: 264,1 [М+Н]+; ТСХ: 1К= 1,73 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,34 (ДХМ/МеОН + 1% ΝΗ/4, 9:1).
Пример 12. [4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фениламина. Искомое соединение: ИЭР-МС: 579,8 / 581,8 [М+Н]+; 1К= 3,66 мин (система 1).
Стадия 12.1: 4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)фениламин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 11.1, но с использованием 1-этил-4-(4-нитробензил)пиперазина (стадия 12.2): ИЭР-МС: 220,1 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,08 (ДХМ/МеОН + 1% ΝΙλ, 9:1).
Стадия 12.2: 1-Этил-4-(4-нитробензил)пиперазин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 11.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 250,1 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,31 (ДХМ/МеОН + 1% ΝΗ/4, 9:1).
Пример 13. [4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина (АО 2005047273). Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,8/568,8 [М+Н]+; 1К= 4,37 мин (система 1).
Пример 14: (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Смесь [1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 14.1) (0,527 г, 0,82 ммоль), 5 н. НС1 (7 мл) и ЕЮН (4 мл) перемешивали при 65°С в течение 10 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, подщелачива- 38 021421 ли путем добавления насыщенного водного раствора №-ьСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NΗзач, 94:5:1) и получали 0,288 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 443,9 / 445,9 [М+Н]+; 1К= 3,74 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,30 (ΑXΜ/ΜеОΗ/NΗзач, 94:5:1).
Стадия 14.1: [1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Смесь 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 1.1) (0,400 г, 1,06 ммоль), 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-иламина (стадия 14.2) (0,270 г, 1,27 ммоль, 1,2 экв.), ТВТи (408 мг, 1,27 ммоль, 1,2 экв.), ДИЭА (0,74 мл, 4,23 ммоль, 4,0 экв.) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при КТ, разбавляли с помощью ΕΐОΑс и Н2О и экстрагировали с помощью ΕΐОΑс, промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз, Н2О и рассолом. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5) и получали 0,518 г искомого соединения в виде желтого вспененного вещества: ИЭР-МС: 573,8 / 575,8 [М+Н]+; ΐκ= 5,03 мин (система 1); Кг = 0,19 (ЭСМ./МеОН, 95:5).
Стадия 14.2: 1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-иламин
Суспензию 2-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (стадия 14.3) (1,84 г, 7,57 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (30 мл) перемешивали в течение 40 мин при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 1,55 г искомого соединения: ИЭР-МС: 214,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,26 мин (система 1).
Стадия 14.3: 2-Нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол
Суспензию 2-нитроимидазола (0,885 г, 7,8 ммоль) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,440 г, 11,0 ммоль, 1,4 экв.) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при 5°С в атмосфере аргона. Затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,5 мл, 8,6 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 5°С, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο и экстрагировали с помощью ΕΏΑα Объединенную органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐОΑс, 3:1) и получали 1,76 г искомого соединения в виде желтого масла: ИЭР-МС: 244,1 [М+Н]+; ΐκ= 4,63 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,19 (гексан/ΕΐОΑс, 3:1).
Пример 15. (2Н-Пиразол-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 5-нитро-1Н-пиразола [1апк5еи 1. А. А. М.; Коеиегк Η. 1.; Кгике, С. Ο.; НаЬгакеги Оапкке Ь. Οογ1аеик ЬаЬ., υηίν. Ьейеи, ЬеМеи, 1оигиа1 о! Огдашс СНетМгу (1973), 38(10), 1777-82] вместо 2нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 443,9/445,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,42 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,22 (ДХМ/МеОНЛМН3 ач, 94:5:1).
Пример 16. (3Н-Имидазол-4-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 4-нитроимидазола вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС:
443,9 / 445,9 [М+Н]+; 1К= 3,66 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,14 (ДХМ/МеОНЛМН3 ач, 94:5:1).
Пример 17. карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]Триазол-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 3-нитро-1,2,4-триазола вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Растирание неочищенного продукта с ДХМ давало искомое соединение: ИЭР-МС: 444,9/446,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,24 мин (система 1).
- 39 021421
Пример 18. (4-Диэтиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, диэтил-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 18.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 443,9 / 445,9 [М+Н]+; 1К= 4,42 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,22 (АXΜ/ΜеОН/NНзач, 94:5:1).
Стадия 18.1: Диэтил-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амин
Формальдегид (36% в Н2О, 1,0 мл, 13,3 ммоль, 1,5 экв.) и диэтиламин (0,92 мл, 8,8 ммоль) последовательно добавляли к суспензии 2-нитроимидазола (1 г, 8,8 ммоль) в Е1ОН (20 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, давали охладиться до КТ и концентрировали. Растирание остатка с ЕьО давало неочищенный образец искомого соединения, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 19. (4-Пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6- дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, 2-нитро-4пирролидин-1-илметил-1Н-имидазола (стадия 19.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 526,9/528,9 [М+Н]+; 1К= 3,48 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,30 (АXΜ/ΜеОН/NНзач, 89:10:1).
Стадия 19.1: 2-Нитро-4-пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием пирролидина вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 20. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, 1-метил-4-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)-пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 555,8 / 557,8 [М+Н]+; 1К= 3,22 мин (система 1).
Стадия 20.1: 1-Метил-4-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием 1-метилпиперазина вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 21. [4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, 1-этил-4-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 21.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 569,8 / 571,8 [М+Н]+; 1К= 3,29 мин (система 1).
Стадия 21.1: 1-Этил-4-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием 1-этилпиперазина вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который
- 40 021421 использовали без дополнительной очистки.
Пример 22. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид нил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифе-
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, диметил-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 22.2) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 500,9/502,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,35 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,40 (АХ\1/\1еО11/ΝΙ Ιλ, 89:10:1).
Стадия 22.1: Диметил-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием диметиламина вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 23. (4-Морфолин-4-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, 4-(2-нитро1Н-имидазол-4-илметил)морфолина (стадия 23.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 542,9/544,9 [М+Н]+; ΐκ= 3,42 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,23 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 89:10:1).
Стадия 23.1: 4-(2-Нитро-1Н-имидазол-4-илметил)морфолин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием морфолина вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 24. (6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, но с использованием 5-аминопиридин-2-ола (стадия 24.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 40 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 470,8 / 472,8 [М+Н]+; ΐκ= 4,28 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,17 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Стадия 24.1: 5-Аминопиридин-2-ол
Суспензию 2-гидрокси-5-нитропиридина (5 г, 35,7 ммоль) и палладия на угле (500 мг) в МеОН (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 3,8 г искомого соединения: ИЭР-МС: 110,8 [М+Н]+.
Пример 25. [5-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием (6-аминопиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (стадия 25.1) (2,4 экв.) и 2,4 экв. ТВТИ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,8 / 582,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,86 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,29 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 94:5:1).
Стадия 25.1: (6-Аминопиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-аминоникотиновой кислоты и 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 0°С. ДХМ использовали для разбавления и экстракции вместо ЕЮАс. Высушенную органиче- 41 021421 скую фазу концентрировали и получали неочищенный образец искомого соединения, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 26. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2 экв. 5-(4-этилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2-иламина (стадия 26.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,8 / 582,8 [М+Н]+; !К=
3,63 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,31 (ДХМ/МеОН/МЕ'Ь 94:5:1).
Стадия 26.1: 5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламингидрохлорид
Смесь трет-бутилового эфира [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (стадия 26.2) (0,75 г, 2,8 ммоль) и 4 н. раствора НС1 в диоксане (20 мл) перемешивали в течение 72 ч при КТ и концентрировали и получали 660 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭРМС: 221,1 [М+Н]+; 1К= 0,80 мин (система 1).
Стадия 26.2: Трет-бутиловый эфир [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Смесь 6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (стадия 26.3) (0,8 г, 2,6 ммоль), Ν-этилпиперазина (0,37 мл, 2,9 ммоль, 1,1 экв.), карбоната цезия (1 г, 3,2 ммоль, 1,2 экв.) и ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали желтое твердое вещество. Растирание с Е12О давало 0,75 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 321,2 [М+Н]+.
Стадия 26.3: Метансульфоновой кислоты 6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-илметиловый эфир
Ангидрид метансульфоновой кислоты (0,854 г, 4,9 ммоль, 1,1 экв.) порциями добавляли к холодной (5°С) смеси трет-бутилового эфира (5-гидроксиметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (стадия 26.4) (1 г, 4,5 ммоль) и триэтиламина (0,75 мл, 5,4 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 1,25 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: !К= 2,60 мин (система 1).
Стадия 26.4: Трет-бутиловый эфир (5-гидроксиметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты
Алюмогидрид лития (1,6 г, 40,9 ммоль, 1,1 экв.) порциями добавляли к холодному (5°С) раствору этилового эфира 6-трет-бутоксикарбониламиноникотиновой кислоты (стадия 26.5) (9,9 г, 37,2 ммоль) в ТГФ (250 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С и реакцию останавливали путем последовательного добавления Н2О (4 мл), 15% водного раствора №ЮН (4 мл) и Н2О (12 мл). Полученную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем растирания с ЕьО и получали 5 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 223,0 [МН] ; !К= 1,75 мин (система 1).
Стадия 26.5: Этиловый эфир 6-трет-бутоксикарбониламиноникотиновой кислоты
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,7 г, 7,8 ммоль, 1,3 экв.) в СНзСN (20 мл) по каплям добавляли к суспензии этил-6-аминоникотината (1 г, 6,0 ммоль) и ДМАП (73 мг, 0,6 ммоль, 0,1 экв.) в СНзСN (10 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 4:1) и получали 1,18 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 265,1 [М-Н]-; !К= 4,61 мин (система 1); К(= 0,50 (гексан/ЕЮАс, 4:1).
Пример 27. (5-Диэтиламинометилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использо- 42 021421 ванием 5-диэтиламинометилпиридин-2-иламина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием диэтиламина на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение ночи при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 539,9 / 541,8 [М+Н]+; 1К= 5,55 мин (система 1);
ТСХ: Кг = 1,0 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 89:10:1).
Пример 28. (5-Диметиламинометилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-диметиламинометилпиридин-2-иламингидрохлорида (получали, как это описано в примере 26, но с использованием диметиламингидрохлорида на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 511,9/513,9 [М+Н]+; 1К= 3,96 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,56 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91:8:1).
Пример 29. (5-Морфолин-4-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламингидрохлорида (получали, как это описано в примере 26, но с использованием морфолина на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 18 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 553,9/555,8 [М+Н]+; 1К= 3,98 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,61 (ДХМ/МеОР/ΝΗ/4 91:8:1).
Пример 30. (5-Пирролидин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-пирролидин-1-илметилпиридин-2-иламингидрохлорида (2 экв., получали, как это описано в примере 26, но с использованием пирролидина на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 21 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 537,9/539,9 [М+Н]+; 1К= 4,16 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,50 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91:8:1).
Пример 31. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (получали, как это описано в примере 26, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 26.2), 2,4 экв. ТВТИ и с перемешиванием реакционной смеси в течение 22 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,8 / 568,8 [М+Н]+; 1К= 3,62 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,41 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91:8:1).
Пример 32. (4,5-Бис-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Смесь формальдегида (36% в Н2О, 60 мкл, 0,84 ммоль, 9,3 экв.), диметиламина (40% в Н2О, 66 мкл, 0,54 ммоль, 6 экв.) и (1Н-имидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 14) (40 мг, 0,09 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, давали охладиться до КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с по- 43 021421 мощью ДХМ. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NНзач, 91:8:1), затем растирали с ЕьО. и получали 9 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 557,8 / 559,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,15 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,09 (ДХМ/МеОН/Νί Н'Л 91:8:1).
Пример 33. [6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иланилина (стадия 33.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 17 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,8 / 582,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,75 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,37 (ДХМ/МеОН/Νί Пл 94:5:1).
Стадия 33.1: 6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иланилин
Смесь 1-изопропил-4-(4-нитрофенил)пиперазина (стадия 33.2) (1,58 г, 6,32 ммоль), железа (1,4 г, 25,3 ммоль, 4 экв.), ЕЮН (20 мл), Н2О (5 мл) и АсОН (2,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, подщелачивали путем добавления водного раствора ΝΠ3, фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали (для удаления ЕЮН), экстрагировали с помощью ЕЮАс и ДХМ, насыщали с помощью ΝαΟ и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NНзач, 91:8:1) давала 1,1 г искомого соединения в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР-МС: 221,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,20 (ДХМ/ΜеОН/NНзач 91:8:1).
Стадия 33.2: 1-Изопропил-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин
1-Изопропилпиперазин (1,8 мл, 12,7 ммоль, 2 экв.) добавляли к холодному (5°С) раствору 2-хлор-5нитропиридина (1 г, 6,3 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ, перемешивали в течение 16 ч, разбавляли с помощью ДХМ и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 1,58 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 251,2 [М+Н]+; !К= 2,20 мин.
Пример 34. [6-(4-Этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иланилина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-этилпиперазина на стадии 33.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,8 / 568,8 [М+Н]+; !К= 3,66 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,37 (ДХМ/МеОН/Νί Н'Л 94:5:1).
Пример 35. [2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламина (стадия 35.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,7 / 583,7 [М+Н]+; 1К= 4,18 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,62 (ДХМ/МеОН/Νί Н'Л 94:5:1).
Стадия 35.1: 2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 33.1, но с использованием 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-нитропиримидина (стадия 35.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 1,5 ч. Искомое соединение: ИЭР-МС: 222,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,13 (ДХМ/МеОН/Νί Ел 94:5:1).
- 44 021421
Стадия 35.2: 2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-5-нитропиримидин
1-Изопропилпиперазин (1,8 мл, 12,7 ммоль, 2 экв.) добавляли к холодному (5°С) раствору 2-хлор-5нитропиримидина (1 г, 6,3 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 5°С и затем разбавляли с помощью ДХМ и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 1,41 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества: ИЭР-МС: 252,2 [М+Н]+; ΐκ= 1,89 мин.
Пример 36. [2-(4-Этилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламина (получали, как это описано в примере 35, но с использованием Ν-этилпиперазина на стадии 35.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 567,9/569,9 [М+Н]+; 1|<=4,11 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,56 (ДХМ/МеОН/Мк® 94:5:1).
Пример 37. {6-[Метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием Юметил-Ы[-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамина [получали, как это описано в примере 33, но с использованием метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на стадии 33.2 и с перемешиванием соответствующей реакционной смеси в течение 15 ч при КТ] и с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0 / 583,2 [М+Н]+; Ц= 3,46 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,18 (ДХМ/МеОН/Мк® 94:5:1).
Пример 38. {6-[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]пиридин-3-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-амино-2-[Ю(2-диметиламиноэтил)-Ы-метил]пиридина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием ЮЮ№-триметилэтан-1,2-диамина на стадии 33.2 и с перемешиванием соответствующей реакционной смеси в течение 15 ч при КТ) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 554,8 / 557,0 [М+Н]+; Ц= 3,58 мин (система 1).
Пример 39. [6-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (стадия 39.1) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали путем растирания с Εΐ2Ο. Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,9/569,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,44 мин (система 1).
Стадия 39.1: 6-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламин
Суспензию 1-метил-4-(5-нитропиридин-2-илметил)пиперазина (стадия 39.2) (0,529 г, 2,24 ммоль) и никеля Ренея (0,1 г) в МеОН (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 0,448 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества: ИЭР-МС: 207,2 [М+Н]+.
- 45 021421
Стадия 39.2. 1-Метил-д-(5-нитропиридин-2-илметил)пиперазин
Триацетоксиборогидрид натрия (1,д г, 6,6 ммоль, 2 экв.) порциями добавляли к холодному (5°С) раствору 5-нитропиридин-2-карбальдегида (стадия 39.3) (0,5 г, 3,3 ммоль) и Ν-метилпиперазина (0,д мл, 3,6 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ, перемешивали в течение 16 ч, разбавляли с помощью ДХМ и насыщенным раствором NаНСОз и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О) фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМУМеОН/ΝΉ/4, 91:8:1) и получали 0,532 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 237,2 [М+Н]+; ТСХ: К = 0,31 (ДХМУМеОН/ΝΉ/4, 91:8:1).
Стадия 39.3: 5-Нитропиридин-2-карбальдегид
Диизобутилалюминийгидрид (1МЬ ДХМ, дд мл, дд ммоль, 1,3 экв.) по каплям добавляли к холодному (-78°С) раствору этилового эфира 5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 39.д) (6,56 г, 33,5 ммоль) в ДХМ (130 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до 5°С, реакцию останавливали путем добавления водного раствора тартрата калия-натрия, разбавляли с помощью ДХМ и Н2О перемешивали в течение 16 ч при КТ и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали несколько раз с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/гексан, 1:1) и получали 2,5д г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества: ИЭР-МС: 151,1 [М-Н]-.
Стадия 39.д: Этиловый эфир 5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь 5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 39.5) (5,7д г, 3д,2 ммоль), Н2§Од (1 мл) и Е!ОН (50 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при кипячении с обратным холодильником. Остаток разбавляли с помощью Е!ОАс и насыщенным раствором NаНСО3. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали и получали 6,1 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭРМС: 197,1 [М+Н]+; !К= 3,22 мин (система 1).
Стадия 39.5: 5-Нитропиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 2-бром-5-нитропиридина (5,8 г, 28,6 ммоль) и СиСN (3,3 г, 37,1 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФ (50 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью Е!2О и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью Е!2О. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью 6 н. НС1 (50 мл) в течение 1,5 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь выливали в Н2О (200 мл). Полученное белое твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили и получали 3,1 г искомого соединения: ИЭРМС: 167,0 [М-Н]-; !К= 1,59 мин.
Пример д0: [6-(д-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 1д.1, но с использованием 6-(д-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием Ν-этилпиперазина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали путем растирания с Е!2О. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,9 / 583,1 [М+Н]+; !К= 3,53 мин (система 1).
Пример д1: (6-Пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 1д.1, но с использованием 6-пирролидин-1-илметилпиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием пирролидина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 538,0/5д0,1 [М+Н]+; !К= д,22 мин (система 1);
ТСХ: К = 0,35 (ДХМУМеОН/ΝΉ/4, 9д:5:1).
- д6 021421
Пример 42. (6-Диэтиламинометилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-диэтиламинометилпиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием диэтиламина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали путем растирания с Е12О. Искомое соединение: ИЭР-МС: 540,0/542,1 [М+Н]+; 1К= 4,30 мин (система 1).
Пример 43. (6-Морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-морфолин-4-илметилпиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием морфолина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали путем растирания с Е12О. Искомое соединение: ИЭР-МС: 553,9/556,1 [М+Н]+; 1К= 4,30 мин (система 1).
Пример 44. [4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]амид 8-(2-фторфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение ночи с использованием 4-(2-диметиламиноэтокси)фениламина (стадия 5.1) и 8-(2-фторфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты. Последнее соединение получали, как это описано на стадиях 1.2 - 1.7, но с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 431,0 [М+Н]+; 1К= 3,93 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,29 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 96:3:1).
Пример 45. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(2-фторфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 14, но с использованием 8-(2-фторфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 44) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 334,0 [М+Н]+; 1К= 3,39 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,54 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 46. [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение ночи с использованием 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (\УО 2006000420) и 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты. Последнее соединение синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием 1-нафтилбороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 474,0 [М+Н]+; 1К= 4,34 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,45 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
- 47 021421
Пример 47. кислоты (5-Диэтиламинометилпиридин-2-ил)амид
8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой
Ул
С )
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение ночи с использованием 5-диэтиламинометилпиридин-2иламина (пример 27) и 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 46). Искомое соединение: ИЭР-МС: 462,0 [М+Н]+; 1К= 4,35 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,72 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 91:8:1).
Пример 48. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-нафталин-1-илхиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч при КТ и использования 3 экв. 5-(4-метилпиперазин-1илметил)-пиридин-2-иламингидрохлорида (пример 31), ТВТИ (2,4 экв.) и 8-нафталин-1-илхиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 46). Искомое соединение: ИЭР-МС: 489,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,73 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,08 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 49. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 46). Искомое соединение: ИЭРМС: 366,1 [М+Н]+; 1К= 3,88 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,43 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 50. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-нафталин-1-илхиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ и использования 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 33.2) и 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 46). Искомое соединение: ИЭР-МС: 475,0 [М+Н]+; 1К= 3,76 мин (система 1).
Пример 51. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-нафталин-1-илхиноксалин5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-нафталин-1-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 46) на стадии 14.1, никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 1-метил-4-(2-нитро-1Н-имидазол-4илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭРМС: 478,1 [М+Н]+; 1К= 3,36 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,15 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 52. [3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использо- 48 021421 ванием 3-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 2.1) и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты. Последнее соединение синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием 4изохинолинбороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 489,2 [М+Н]+; !к= 11,28 мин (система 2).
Пример 53. [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 1.9) и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 52). Искомое соединение: ИЭР-МС: 489,1 [М+Н]+; !к= 10,58 мин (система 2).
Пример 54. [4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(2-диметиламиноэтокси)-фениламина (стадия 5.1) и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 52). Искомое соединение: ИЭР-МС: 464,1 [М+Н]+; !к= 8,23 мин (система 2).
Пример 55. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 52) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 367,0 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,17 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 56. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 17 ч при КТ с использованием 2 экв. 5-(4-метилпиперазин-1илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (пример 31), ТВТИ (2 экв.) и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 52). Искомое соединение: ИЭР-МС: 490,0 [М+Н]+; !к= 2,21 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,17 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 57. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ и использования 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 33.2) и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 52). Искомое соединение: ИЭР-МС: 476,1 [М+Н]+; !к= 1,98 мин (система 1).
Пример 58. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 1-метил-4-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2- 49 021421 нитроимидазола на стадии 14.3, никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 52) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 479,0 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,16 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 59. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-бензо[Ь]тиофен-3-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси при КТ в течение ночи с использованием 2 экв. 5-(4-метилпиперазин-1илметил)-пиридин-2-иламингидрохлорида (пример 31), ТВТИ (2 экв.) и 8-бензо[Ь]тиофен-3илхиноксалин-5-карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием бензотиофен-3-бороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 494,9 [М+Н]+; 1К= 3,77 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,17 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 60. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-бензо[Ь]тиофен-3-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-бензо[Ь]тиофен-3-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 59) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 372,0 [М+Н]+; 1К= 3,88 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,57 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 61. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-бензо[Ь]тиофен-3-илхиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ с использованием 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 33.2) и 8-бензо[Ь]тиофен-3-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 59). Искомое соединение: ИЭР-МС: 481,0 [М+Н]+; 1К= 3,81 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,40 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 62. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-бензо[Ь]тиофен-3илхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при 65°С с использованием 1-метил-4-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3, никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 8-бензо[Ь]тиофен-3-илхиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 59) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 484,0 [М+Н]+; 1К= 3,36 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,10 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 63. [3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 3-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 2.1) и 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты. Последнее соединение синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием 2-хлор-4-метоксифенилбороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 502,1 [М]+; 1К= 3,57 мин (система 3).
- 50 021421
Пример 64: карбоновой кислоты [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 1.9) и 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 63). Искомое соединение: ИЭР-МС: 502,1 [М]; 1К= 3,50 мин (система 3).
Пример 65. [4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]амид 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(2-диметиламиноэтокси)фениламина (стадия 5.1) и 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 63). Искомое соединение: ИЭР-МС: 476,9 [М]+; 1К= 3,43 мин (система 3).
Пример 66. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-(2-хлор-5-метоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 63) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 380,0 [М+Н]+; 1К= 3,61 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,36 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 67. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(4-метилтиофен-3ил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси при КТ в течение ночи с использованием 2 экв. 5-(4-метилпиперазин-1илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (пример 31), ТВТи (2 экв.) и 8-(4-метилтиофен-3ил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием 4-метил-3-тиофенбороновой кислоты на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 459,1 [М+Н]+; 1К= 3,41 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,25 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 68. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-(4-метилтиофен-3-ил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ с использованием 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 33.2) и 8-(4-метилтиофен-3-ил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 67). Искомое соединение: ИЭР-МС: 445,0 [М+Н]+; 1К= 3,42 мин (система 1).
Пример 69. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(4-метилтиофен-3ил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при 60°С с использованием 1-метил-4-(2-нитро-1Н- 51 021421 имидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3, никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 8-(4-метилтиофен-3-ил)хиноксалин5-карбоновой кислоты (пример 67) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 448,0 [М+Н]+; 1К= 3,00 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,14 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 70. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(4-метилтиофен-3-ил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-(4-метилтиофен-3-ил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 67) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 336,1 [М+Н]+; Ц= 3,47 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,66 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 71. [3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 3-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 2.1) и 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту синтезировали, как это описано на стадиях 1.2-1.7, но с использованием 2,6-диметилфенилбороновой кислоты и Р6(РРЬ3)4 на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 466,2 [М+Н]+; 1К= 3,74 мин (система 3).
Пример 72. [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(4-этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 1.9) и 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 71). Искомое соединение: ИЭР-МС: 466,2 [М+Н]+; 1К= 3,67 мин (система 3).
Пример 73. [4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(2-диметиламиноэтокси)-фениламина (стадия 5.1) и 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 71). Искомое соединение: ИЭР-МС: 441,1 [М+Н]+; 1К= 3,52 мин (система 3).
Пример 74. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 71) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 344,1 [М+Н]+; Ц= 3,62 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,50 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 75. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем пере- 52 021421 мешивания реакционной смеси в течение 2 дней при КТ с использованием 2 экв. 5-(4-метилпиперазин-1илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (пример 31), ТВТИ (2 экв.) и 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты (пример 71). Искомое соединение: ИЭР-МС: 467,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,55 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,15 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 76. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ с использованием 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 33, но с использованием Ν-метилпиперазина на стадии 33.2) и 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 71). Искомое соединение: ИЭР-МС: 453,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,55 мин (система 1).
Пример 77. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение при 60°С в течение ночи с использованием 1-метил-4-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и 8(2,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 71) и с использованием никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 456,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,18 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,15 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 78. Пиридин-3-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 3-аминопиридина и с перемешиванием реакционной смеси в течение 16 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 455,0 / 456,9 [М+Н]+; ΐκ= 3,76 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,35 (ДХ\1/\1еО11/ΝΙ 1/, 96:3:1).
Пример 79. Пиридин-2-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-аминопиридина (2 экв.), ТВТИ (4 экв.) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 16 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 455,0 / 456,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,47 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,61 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 96:3:1).
Пример 80. карбоновой кислоты (5-Метилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-амино-5-метилпиридина (2 экв.), ТВТИ (4 экв.) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 4 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 469,0/470,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,48 мин (система 1).
Пример 81. (5-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 53 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием Ы-(6-аминопиридин-3-илметил)е,№,№-триметилэтан-1,2-диамина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием Ν,Ν,Ν'-триметилэтан-1,2-диамина на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 4 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 569,0/571,2 [М+Н]+; 1К= 3,44 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,19 (ДХМ/МеΟΗ/NΗзач, 94:5:1).
Пример 82. Пиридин-3-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-(4-этилпиперазин-1илметил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 3-аминопиридина, 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-(4-этилпиперазин-1илметил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 82.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 12 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0 / 583,2 [М+Н]+; 1К= 3,24 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,38 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 82.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5карбоновая кислота
Раствор ΚΟΗ (0,818 г, 14,6 ммоль, 10 экв.) в Н2О (20 мл) добавляли к 710 мг (1,46 экв.) смеси 8-(2,6дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбонитрила и 8-(2,6дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбонитрила (стадия 82.2) (710 мг, 1,46 ммоль) в этиленгликоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч, давали охладиться до КТ и промывали с помощью ЕΐΟΑс (2x100 мл). Водный слой подкисляли до рН 3-4 путем добавления 1 н. ΗΟ. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат содержал 8-(2,6-дихлор3.5- диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбоновую кислоту (стадия 83.1). Остаток на фильтре растирали с 1 н. ΗΟ (3 мл) и фильтровали. Фильтрат подщелачивали до рН 5 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органический слой сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали и получали 190 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 505,0/506,6 [М+Н]+; 1К= 3,46 мин (система 1).
Стадия 82.2: 8-(2,6-Дихлор-3,5 -диметоксифенил)-3 -(4-этилпиперазин-1 -илметил)хиноксалин-5 карбонитрил и 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбонитрил
Ν-Этилпиперазин (0,308 мл, 2,43 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к смеси 3-бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбонитрила и 2-бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрила (стадия 82.3) (1 г, 2,21 ммоль) и С§2СО3 (3,52 г, 20 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟ3 (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕΐΟΑс (2x300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (150 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 1:0 — 95:5) и получали 0,71 г смеси 8-(2,6-дихлор3.5- диметоксифенил)-3-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбонитрила и 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбонитрила.
Стадия 82.3: 3-Бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил и 2бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5-карбонитрила и 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-2-метилхиноксалин-5-карбонитрила (стадия 82.4) (4,93 г, 13,2 ммоль) и ΝΒ8 (3,52 г, 20 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество ΝΒ8 (2,35 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, давали охладиться до КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟ3 (250 мл) и экстрагировали с помощью ЕΐΟΑс (2x300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (150 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕΐΟΑс, 9:1 —>7:3) и получали 2,37 г смеси 3-бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрила и 2бромметил-8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрила.
- 54 021421
Стадия 82.4: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5-карбонитрил и 8-(2,6дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалин-5-карбонитрил
Сульфурилхлорид (2,14 мл, 26,6 ммоль, 1,8 экв.) по каплям добавляли к холодной (5°С) суспензии 8-(3,5-диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5-карбонитрила и 8-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалин-5-карбонитрила (стадия 82.5) (4,51 г, 14,8 ммоль) в СН3СК (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 (250 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (150 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 9:1^2:3) и получали 4,93 г смеси 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5карбонитрила и 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалин-5-карбонитрила.
Стадия 82.5: 8-(3,5-Диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5-карбонитрил и 8-(3,5-диметоксифенил)2-метилхиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалина и 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)-2метилхиноксалина (стадия 82.6) (6,07 г, 16,9 ммоль) и СиСN (1,98 г, 22 ммоль, 1,3 экв.) в ΝΜΡ (50 мл) перемешивали в течение 5 ч при 160°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 (250 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (2x100 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 9:1 2:3) и получали 4,51 г смеси 8-(3,5диметоксифенил)-3-метилхиноксалин-5-карбонитрила и 8-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалин-5карбонитрила.
Стадия 82.6: 8-Бром-5-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалин и 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)2-метилхиноксалин
Смесь 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (стадия 1.8) (4 г, 22 ммоль) в ЕЮН (125 мл) по каплям добавляли к смеси 5,8-дибром-2-метилхиноксалина (стадия 82.7) (13,2 г, 43,8 ммоль, 2 экв.), РбС12(брр£) (483 мг, 0,66 ммоль, 0,03 экв.), №-ьСО3 (2 М раствор в Н2О, 44 мл, 88 ммоль, 4 экв.) в толуоле (250 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 4,5 ч, давали охладиться до КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:0 85:15) и получали 6,07 г смеси
8-бром-5-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалина и 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)-2-метилхиноксалина.
Стадия 82.7: 5,8-Дибром-2-метилхиноксалин
40% Водный раствор метилглиоксаля (6,7 М, 6,3 мл, 112 ммоль, 1,48 экв.) добавляли к суспензии 3,6-дибромбензол-1,2-диамина (стадия 1.6) (20 г, 75,5 ммоль) в ЕЮН (400 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и в течение 0,5 ч при кипячении с обратным холодильником, давали охладиться и фильтровали и получали 7,66 г искомого соединения. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:0 9:1) и получали еще 2,15 г искомого соединения.
Искомое соединение: ИЭР-МС: 300,9 / 302,9 / 304,9 [М+Н]+; 1К=4,81 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,90 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 83. Пиридин-3-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1илметил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 3-аминопиридина, 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 83.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 2 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0 / 583,2 [М+Н]+; 1К= 3,04 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,33 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 83.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин-5карбоновая кислота
Раствор КОН (0,818 г, 14,6 ммоль, 10 экв.) в Н2О (20 мл) добавляли к 710 мг (1,46 экв.) смеси хиноксалин-5-карбонитрилов (стадия 82.2) в этиленгликоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при
- 55 021421
150°С в течение 3 ч, давали охладиться до КТ и промывали с помощью ЕЮЛс (2x100 мл). Водный слой подкисляли до рН 3-4 путем добавления 1 н. НС1. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органический слой сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с 1 н. НС1 (3 мл) и фильтровали. Фильтрат подщелачивали до рН 5 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органический слой сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали и получали 121 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 505,0/506,6 [М+Н]+; !к=3,45 мин (система 1).
Пример 84. Пиридин-2-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1илметил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-аминопиридин, 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин5-карбоновой кислоты (стадия 83.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 2 дней при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0/583,2 [М+Н]+; !в=3,62 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,45 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 85. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 85.1) на стадии 14.1. Искомое соединение: ИЭР-МС: 544,0 / 545,9 [М+Н]+; !к=3,13 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,21 (ДХМ/МеОН/МЦ'Л 91:8:1).
Стадия 85.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин5-карбоновая кислота
Раствор КОН (268 мг, 4,79 ммоль, 10 экв.) в Н2О (2 мл) добавляли к 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбонитрилу (стадия 85.2) (220 мг, 0,48 ммоль) в этиленгликоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 48 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью Е!2О/Н2О и экстрагировали с помощью ЕьО. Водную фазу подкисляли до рН 5 путем добавления 6 н. НС1. Вакуумное фильтрование полученной суспензии давало 450 мг искомого соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: ИЭР-МС: 479,0/480,9 [М+Н]+; !к=3,75 мин (система 1).
Стадия 85.2: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин5-карбонитрил
Смесь 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5карбонитрила (стадия 85.3) (210 мг, 0,53 ммоль) и Ν,Ν,Ν'-триэтилендиамина (0,14 мл, 1,07 ммоль, 2 экв.) в NМР (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 мин, давали охладиться, разбавляли с помощью ЕЮЛс/Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ЕьО и получали 225 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 460,1 / 461,9 [М+Н]+; !к= 3,97 мин (система 1).
Стадия 85.3: 2-Хлор-8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Сульфурилхлорид (0,08 мл, 0,98 ммоль, 2 экв.) по каплям добавляли к холодной (5°С) суспензии 2хлор-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрила (стадия 85.4) (160 мг, 0,49 ммоль) в СНзСN (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, реакцию останавливали путем добавления Н2О и концентрировали. Остаток переносили в ДХМ, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с ЕьО давало 163 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 394,0/395,6/396,3 [М+Н]+; !к= 5,13 мин (система 1).
- 56 021421
Стадия 85.4: 2-Хлор-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 8-(3,5-диметоксифенил)-2-гидроксихиноксалин-5-карбонитрила (стадия 85.5) (100 мг, 0,33 ммоль) и ΡΟΟ3, (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 ч, давали охладиться до КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ДХМ/насыщенный водный раствор NаΗСΟз и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Η2Ο и рассолом, сушили (Να2δΟ.1), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 7:3) и получали 90 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 326,1 [М+Н]+; Ц= 5,02 мин (система 1); Кг = 0,34 (гексан/ЕЮАс, 7:3).
Стадия 85.5: 8-(3,5-Диметоксифенил)-2-гидроксихиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-2-ола и 8-бром-5-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-2-ола (стадия 85.6) (609 мг, 1,7 ммоль) (стадия 1.4) и СиСЫ (183 мг, 2,0 ммоль, 1,2 экв.) в ΝΜΡ (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс/10% водный раствор этилендиамина (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН 5 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Να2δΟ.·ι), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 7:3) и получали 103 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 308,1 [М+Н]+; Ц= 4,05 мин (система 1); К£ = 0,35 (гексан/ЕЮАс, 7:3).
Стадия 85.6: 5-Бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-2-ол и 8-бром-5-(3,5диметоксифенил)хиноксалин-2-ол
Смесь 4-бром-3',5'-диметоксибифенил-2,3-диамина (стадия 85.7) (1 г, 3,1 ммоль) и моногидрата глиоксиловой кислоты (313 мг, 3,4 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин, давали охладиться до КТ. Полученное желтое твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования и получали 397 мг искомой смеси. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:1) и получали еще 225 мг искомой смеси.
Стадия 85.7: 4-Бром-3',5'-диметоксибифенил-2,3-диамин
Смесь 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (15,1 г, 82,7 ммоль, 1,1 экв. ) (стадия 1.8) в ЕЮН (50 мл) по каплям добавляли к смеси 3,6-дибромбензол-1,2-диамина (20 г, 75,2 ммоль) (стадия 1.6), РйС12(брр£) (6,1 г, 7,5 ммоль, 0,1 экв.), Να2ί.Ό3 (2 М раствор в Н2О, 150 мл, 300,8 ммоль, 4 экв.) в толуоле (300 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Να2δΟ.1), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ), последующее растирание с ЕЮН и получали 9,2 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 323,0 / 325,0 [М+Н]+; Ц=4,43 мин (система 1); Кг = 0,15 (ДХМ).
Пример 86. Пиридин-2-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 85.1) и 2-аминопиридин. Искомое соединение: ИЭР-МС: 555,0 / 557,2 [М+Н]+; Ц= 3,61 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,42 (ДХМ/МеОН/КН/4, 94:5:1).
Пример 87. Пиридин-3-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 85.1) и 3-аминопиридин. Искомое соединение: ИЭР-МС: 555,0/557,2 [М+Н]+; Ц=
- 57 021421
3,16 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,20 (ΑXΜ/ΜеОΗ/NΗ3 ач, 94:5:1).
Пример 88: [6-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1), 6-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием Ν-этилпиперазина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/!МН3 ач 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 549,1 [М+Н]+; 1К= 3,22 мин (система 1); ТСХ: К(= 0,13 (ДХ\1/\1еО11/ΝΙ Е'Л 94:5:1).
Стадия 88.1: 8-(2,6-Дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Раствор КОН (2,4 г, 42,8 ммоль, 10 экв.) в Н2О (10 мл) добавляли к 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрилу (стадия 88.2) (1,4 г мг, 4,3 ммоль) в этиленгликоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 4 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью Е!2О/Н2О и экстрагировали с помощью ЕьО. Водную фазу подкисляли до рН 5 путем добавления 6 н. НС1. Вакуумное фильтрование полученной суспензии давало 1,47 г искомого соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: ИЭР-МС: 347,1 [М+Н]+; ΐκ= 4,22 мин (система 1).
Стадия 88.2: 8-(2,6-Дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 88.3) (1,1 г, 2,9 ммоль) (стадия 88.3) и СиСN (312 мг, 3,4 ммоль, 1,2 экв.) в ΝΜΡ (10 мл) перемешивали в течение 4 ч при 150°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ДХМ/(10% водный раствор этилендиамина) (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ΕΐОΑс и получали 702 мг искомого соединения в виде бежевого твердого вещества: ИЭР-МС: 328,1 [М+Н]+; ΐκ= 4,48 мин (система 1).
Стадия 88.3: 5-Бром-8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин
8е1ес1Р1иог (20,5 г, 58 ммоль, 2 экв.) порциями добавляли к раствору 5-бром-8-(3,5диметоксифенил)хиноксалина (стадия 1.4) (10 г, 29 ммоль) в СΗ3СN (300 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, реакцию останавливали путем добавления Н2О и концентрировали для удаления С.'Н3С.'И Полученную смесь разбавляли с помощью ΕΐОΑс/Н2О и фильтровали и получали белое твердое вещество (порция 1). Фильтрат экстрагировали с помощью ΕΏΑα Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали порцию 2. Эти 2 порции объединяли и очищали с помощью ЖХСД на силикагеле (гексан/ΕΐОΑс, 7:3) и получали образец 5-бром-8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 94.3) и образец искомого соединения, который дополнительно очищали путем растирания с ΕΐОΑс и получали 2,28 г белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 381,0/382,9 [М+Н]+; 0=4,92 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,26 (гексан/ΕΐОΑс, 7:3).
Пример 89. [6-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1), 6-(4метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (стадия 39.1) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН^Н3 ач 94:5:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭР-МС: 535,1 [М+Н]+; 1К= 3,15 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,13 (ДХ\1/МеО11/ΝΙ Е'Л 94:5:1).
- 58 021421
Пример слоты
90. Пиридин-3-иламид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой ки-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1), 3аминопиридина и путем перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ^''1. 96:3:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭР-МС: 423,1 [М+Н]+; Ц= 3,53 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,56 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 96:3:1).
Пример 91. Пиридин-2-иламид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1), 2аминопиридина и путем перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4 96:3:1), затем растирали с Е12О, еще раз очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАе, 1:4) и дополнительно растирали с Е12О. Искомое соединение: ИЭР-МС: 423,1 [М+Н]+; 1К= 4,21 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,19 (гексан/ЕЮАе, 1:4).
Пример 92. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид фенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
8-(2,6 -дифтор-3,5 -диметокси-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 26.1) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 48 ч при КТ и в течение 5 ч при 50°С после добавления еще 1,2 экв. ТВТи. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 549,1 [М+Н]+; =3,39 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,24 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
Пример 93. (4-Пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 6 ч при 65°С и с использованием 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 88.1). 2-Нитро-4-пирролидин-1-илметил-1Нимидазол (стадия 19.1) использовали на стадии 14.3 вместо 2-нитроимидазола, и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 495,0 [М+Н]+; 1К= 3,28 мин (система 1);
ТСХ: К£ = 0,08 (ДХМ/МеОН/4, 94:5:1).
Пример 94. (5-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 8-(2-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использо- 59 021421 ванием 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 94.1), Ν-(6аминопиридин-3-илметил)-Ы,№,№-триметилэтан-1,2-диамина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием ЮЮ№-триметилэтан-1,2-диамина на стадии 26.2) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 18 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ХН3 ач, 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 519,2 [М+Н]+; 6=3,26 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,13 (ДХМ/МеОН/МН3 ач, 94:5:1).
Стадия 94.1: 8-(2-Фтор-3,5-диметрксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Раствор КОН (2,95 г, 52,7 ммоль, 10 экв.) в Н2О (20 мл) добавляли к 8-(2-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрилу (стадия 94.2) (1,63 г, 5,3 ммоль) в этиленгликоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 5 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕьО/ Н2О и экстрагировали с помощью ЕьО. Водную фазу подкисляли до рН 3 путем добавления НС1. Полученное желтое твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования и получали 1,71 г искомого соединения: ИЭР-МС: 329,1 [М+Н]+; Ц= 4,18 мин (система 1).
Стадия 94.2: 8-(2-Фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 94.3) (3,09 г, 8,5 ммоль) и СиСN (918 мг, 10,2 ммоль, 1,2 экв.) в ЯМР (30 мл) перемешивали в течение 6,5 ч при 160°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ДХМ/(10% водный раствор этилендиамина) (200 мл, об./об. 1:1), фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ДХМ и получали 1,63 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 310,1 [М+Н]+; 6= 4,41 мин (система 1).
Стадия 94.3: 5-Бром-8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин
8е1ес1Ииог (20,5 г, 58 ммоль, 2 экв.) порциями добавляли к раствору 5-бром-8-(3,5диметоксифенил)хиноксалина (стадия 1.4) (10 г, 29 ммоль) в Ο4^Ν (300 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, реакцию останавливали путем добавления Н2О и концентрировали для удаления СН3СЮ Полученную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс/Н2О и фильтровали и получали белое твердое вещество (порция 1). Фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали порцию 2. Эти 2 порции объединяли и очищали с помощью ЖХСД на силикагеле (гексан/ЕЮЛс, 7:3) и получали образец 5-бром-8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 88.3) и образец искомого соединения, который дополнительно очищали путем растирания с ЕЮЛс и получали 2,42 г белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 364,9 [М+Н]+; 6=4,95 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,34 (гексан/ЕЮЛс, 7:3).
Пример 95. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хи-
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 94.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2-иламингидрохлорида (стадия 26.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 дней при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/КН3 ач, 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 531,2 [М+Н]+; 6= 3,40 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,19 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 94:5:1).
Пример 96. (4-Пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 6 ч при 65°С и с использованием 8-(2-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 94.1). 2-Нитро-4-пирролидин-1-илметил-1Нимидазол (стадия 19.1) использовали на стадии 14.3 вместо 2-нитроимидазола, и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 477,2 [М+Н]+; ίκ= 3,28 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,11 (ДХМ/МеОН/]КН3 ач, 94:5:1).
Пример 97. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(3-метокси-2,5-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 60 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(3-метокси-2,5-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 97.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2-иламингидрохлорида (стадия 26.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 24 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 511,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,75 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,29 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 94:5:1).
Стадия 97.1: 8-(3-Метокси-2,5-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 1.2 - 1.4, но со следующими изменениями. На стадии 1.2 реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 4 ч. На стадии 1.3 реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 5 ч; ДХМ использовали вместо ЕЮАс; неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:1). 3-Метокси-2,5-диметилфенилбороновую кислоту (стадия 97.2) использовали на стадии 1.4. Искомое соединение: ИЭР-МС: 309,2 [М+Н]+; ΐκ= 4,71 мин (система 1).
Стадия 97.2: 3-Метокси-2,5-диметилфенилбороновая кислота Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 1.8, но с использованием 1-бром-3-метокси-2,5диметилбензола (1оигиа1 о£ Огдашс СНеш181гу 1992, 57(10), 2774-83). Искомое соединение получали в виде неочищенного образца и использовали без дополнительной очистки.
Пример 98. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-5-метокси-3,6диметилфенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2-хлор-5-метокси-3,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 98.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (стадия 26.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/''1, 94:5:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 545,0 [М+Н]+; ΐκ= 3,91 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,23 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 94:5:1).
Стадия 98.1: 8-(2-Хлор-5-метокси-3,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Сульфурилхлорид (29 мкл, 0,37 ммоль) в СН3СЫ (1 мл) по каплям добавляли к холодной (-5°С) суспензии 8-(3-метокси-2,5-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 97.1) (113 мг, 0,37 ммоль) в СН3СЫ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -5°С, реакцию останавливали путем добавления Н2О (1 мл) и фильтровали и получали 42 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 343,0 [М+Н]+; ΐκ= 4,90 мин (система 1).
Пример 99. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,5-диметил-1-оксипиридин-3ил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,5-диметил-1-оксипиридин-3-ил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 99.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламингидрохлорида (стадия 26.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 24 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 91,5:7,5:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭРМС: 498,2 [М+Н]+; 1К= 2,41 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,09 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 91,5:7,5:1).
Стадия 99.1: 8-(2,5-Диметил-1-оксипиридин-3-ил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 1.2-1.3, но со следующими изменениями. На стадии 1.2 использовали 8-(2,5-диметил-1-оксипиридин-3-ил)хиноксалин- 61 021421
5-карбонитрил (стадия 99.2); реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч; водную фазу подкисляли до рН 1 путем добавления 6 н. НС1 и экстрагировали с помощью ДХМ; органическую фазу концентрировали и получали искомое соединение. Искомое соединение: ИЭР-МС: 296,1 [М+Н]+; !К= 2,51 мин (система 1).
Стадия 99.2: 8-(2,5-Диметил-1-оксипиридин-3-ил)хиноксалин-5-карбонитрил
МХПБК (55% в Н2О, 215 мг, 0,68 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к холодному (5°С) раствору 8-(2,5диметилпиридин-3-ил)хиноксалин-5-карбонитрила (стадия 99.3)(148 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин, разбавляли с помощью ДХМ/насыщенный раствор NаНСΟз и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 106 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 277,2 [М+Н]+; 6=2,84 мин (система 1).
Стадия 99.3: 8-(2,5-Диметилпиридин-3-ил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(2,5-диметилпиридин-3-ил)хиноксалина (стадия 99.4) (189 мг, 0,60 ммоль) и СиСN (70 мг, 0,78 ммоль, 1,3 экв.) в ΝΜΡ (2 мл) перемешивали в течение 6 ч при 160°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ДХМ/10% водный раствор этилендиамина (25 мл), экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеΟН/NНзач, 94:5:1) и получали 150 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 261,2 [М+Н]+; 6= 1,92 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,68 (ДХМ/МеОН/Νί 13 :, 94:5:1).
Стадия 99.4: 5-Бром-8-(2,5-диметилпиридин-3-ил)хиноксалин п-ВиЫ (1,6 М в гексанах, 6,7 мл, 10,8 ммоль, 2,0 экв.) по каплям добавляли к холодному (-78°С) раствору 3-бром-2,5-диметилпиридина (Ви11ебп бе 1а 8оае1е СЫписще бе Ргапсе, 1972, (6), 2466-81) (1 г, 5,38 ммоль) в ЕьО (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 78°С. Затем добавляли триизопропилборат (3,7 мл, 16,1 ммоль, 3,0 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора ИН4С1 (1 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О и значение рН доводили до 7. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 170 мг искомого соединения в виде бежевого твердого вещества (порция 1). Водный слой концентрировали, остаток объединяли с порцией 1 и растворяли в ЕЮН (5 мл). Этот раствор добавляли к смеси 5,8-дибромхиноксалина (800 мг, 2,8 ммоль) (стадия 1.5), РбС12(брр£) (113 мг, 0,1 ммоль, 0,05 экв.), №ьСО3 (2 М раствор в Н2О, 5,6 мл, 11,1 ммоль, 4 экв.) в толуоле (30 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 4 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 1:4) и получали 250 мг искомого соединения в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР-МС: 314,0/316,0 [М+Н]+; 6= 2,63 мин (система 1); К£ = 0,09 (гексан/ЕЮАс, 1:4).
Пример 100. [5-((К)-3-Гидроксипирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием (К)-1-(6-аминопиридин-3-илметил)-пирролидин-3-ола (стадия 100.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/NН3 ач, 99:1^ ДХМ/МеΟН/NН3ач 96:3:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 554,0 / 556,2 [М+Н]+; 1К= 3,77 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,29 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 100.1: (К)-1-(6-Аминопиридин-3-илметил)пирролидин-3-ол
Смесь трет-бутилового эфира [5-((К)-3-гидроксипирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (стадия 100.2) (210 мг, 0,72 ммоль), 4 н. водного раствора НС1 в диоксане (2 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NН3 ач 89:10:1) и получали 125 мг искомого соединения в виде желтого масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 194,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,05 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 100.2: Трет-бутиловый эфир [5-((К)-3-гидроксипирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (5-метилпиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (стадия 100.3) (10,7 г, 51,4 ммоль), ΝΒδ (10,1 г, 56,7 ммоль, 1,1 экв.), АIВN (843 мг, 5,14 ммоль, 0,1 экв.) в СС14 (500 мл) пере- 62 021421 мешивали в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Добавляли ΝΒδ (1,8 г, 10,1 ммоль, 0,2 экв.) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 30 мин. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде и фильтрат концентрировали. Растирание остатка с Ο4^Ν давало 12,88 г неочищенного трет-бутилового эфира (5-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 100.2).
(К)-3-Гидроксипирролидин (181 мг, 2,1 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к смеси промежуточного продукта 100.2 (500 мг, 1,75 ммоль) и Ск2СО3 (684 мг, 2,1 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного 5 раствора NаНСΟ3 (150 мл) и экстрагировали с помощью ΕΏΑο. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ΑΚΜ/Ν^4, 99:1 ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 96:3:1) и получали 212 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. 10 Искомое соединение: ИЭР-МС: 294,3 [М+Н]+; Ц= 1,95 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,14 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 100.3: Трет-бутиловый эфир (5-метилпиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (33,3 г, 153 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (50 15 мл) по каплям добавляли к раствору 2-амино-5-метилпиридина (15 г, 139 ммоль) и ДМАП (1,7 г, 13,9 ммоль, 0,1 экв.) в ДХМ (50 мл) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСΟ3 (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали 20 насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили (№28О4) фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс, 9:1) и получали 11,73 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 209,2 [М+Н]+; 1К= 2,40 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,86 (гексан/ЕЮАс, 1:1).
Пример 101. [5-((§)-3-Гидроксипирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием (§)-1-(6-аминопиридин-3-илметил)пирролидин-3-ола (стадия 101.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ХН/'1, 99:1^ ДХМ/ΜеΟН/NН3ач, 96:3:1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 553,9 / 556,2 [М+Н]+; Ц= 3,79 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,25 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 101.1: (§)-1-(6-Аминопиридин-3-илметил)пирролидин-3-ол
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием (§)-3-гидроксипирролидина на стадии 100.2: 194,2 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,05 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 102. [5-(4-Ацетилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 1-[4-(6-аминопиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]этанона (стадия 102.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ^Н3 ач, 99:1 ДХМ/ΜеΟН/NН3ач, 98:1:1). Искомое соединение: ИЭРМС: 595,0/597,2 [М+Н]+; Ц= 3,82 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,42 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 102.1: 1-[4-(6-Аминопиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]этанон
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 1-ацетилпиперазина на стадии 100.2: 235,3 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,36 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 103: [5-(3-Оксопиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 63 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 4-(6-аминопиридин-3-илметил)пиперазин-2-она (стадия 103.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NНзач, 98:1:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭР-МС: 567,0 / 568,7 [М+Н]+; 1К= 3,68 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,27 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 103.1: 4-(6-Аминопиридин-3-илметил)-пиперазин-2-он
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием пиперазин-2-она на стадии 100.2: 207,2 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,14 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 104. [5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 104.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ^Н3 ач 99:1 ДХМ/ΜеОН/NНзач 95:4:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭР-МС: 602,0 [М+Н]+; !К= 4,01 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,38 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 104.1: 5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием тиоморфолин-1,1 -диоксида на стадии 100.2: 242,2 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,33 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 105. (5-Пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 105 получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ: ИЭР-МС: 673,0 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,51 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Смесь промежуточного продукта 105 (200 мг, 0,3 ммоль) и ТФК (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С в микроволновой печи. Реакционную смесь нейтрализовывали путем добавления NаНСОз, экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ца28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ^Н3 ач 99:1 ДХМ/МеОН/NНзач 95:4:1), затем растирали с ЕьО и получали 100 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 552,9/555,2 [М+Н]+; !К= 3,42 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,09 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 105.1: 5-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 1-(4-метоксибензил)пиперазина на стадии 100.2: 313,3 [М+Н]+.
Пример 106. {5-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 64 021421
2-Йодэтанол (26 мкл, 0,33 ммоль, 10 экв.) добавляли к смеси (5-пиперазин-1-илметилпиридин-2ил)амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 105) (18 мг, 0,033 ммоль) в Ο4^Ν (1 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСОз (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/NНзач, 99:1 ДХМ/МеОН/МН3ач 96:3:1) и получали 15 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 596,6 / 598,4 [М+Н]+; 1К= 3,45 мин (система 1);
ТСХ: Кг = 0,30 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 107. [5-(3,3,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(3,3,4-триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 107.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/NНзач 99:1 ДХМ/МеОН/NНзач 97:2:1), затем растирали с ЕьО. Искомое соединение: ИЭР-МС: 595,0 / 597,3 [М+Н]+; 1К=4,40 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,36 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 107.1: 5-(3,3,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 1,2,2-триметилпиперазина (стадия 107.2) на стадии 100.2: 253.3 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,09 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 107.2: 1,2,2-Триметилпиперазин
ЫА1Н4 (1Μ в ТГФ, 47 мл, 47 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3,3,4-триметилпиперазин-2-она (стадия 107.3) (4,5 г, 32 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 50°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, реакцию останавливали путем добавления ацетона, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NНзач 94:5:1) и получали 1,9 г искомого соединения в виде желтого масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 129,1 [М+Н]+.
Стадия 107.3: 3,3,4-Триметилпиперазин-2-он
Смесь этил-2-бромизобутирата (14,6 г, 74,9 ммоль), этилендиамина (33 мл, 487 ммоль, 6,5 экв.) и карбоната калия (11,4 г, 82,4 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (150 мл) перемешивали в течение 22 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с ЕьО и получали 6,3 г 3,3-диметилпиперазин-2-она в виде белого твердого вещества. Метилйодид (4 мл, 64,0 ммоль, 1,3 экв.) по каплям добавляли к суспензии 3,3-диметилпиперазин-2-она (6,3 г, 49,2 ммоль) и карбоната калия (8,8 г, 64,0 ммоль, 1,3 экв.) в ДМЭ (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 45°С перемешивали в течение 3 ч, охлаждали и фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью ДМЭ. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с ДМЭ и получали 2,8 г (порция 1) искомого соединения в виде белого твердого вещества. Фильтрат после растирания концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 9:1) и получали 1,75 г (порция 2) искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 143,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,25 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 108. [5-(3,3,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 65 021421
Промежуточный продукт 108 получали по методикам, аналогичным описанным на стадии 14.1, но с использованием 5-[4-(4-метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия
108.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ: ИЭР-МС: 701,0 [М+Н]+; ГК= 4,88 мин (система 1);
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0/583,2 [М+Н]+; ГК= 4,20 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,09 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 108.1: 5-[4-(4-Метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазина (стадия 108.2) на стадии 100.2: ИЭР-МС: 341,3 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,30 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 108.2: 1-(4-Метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин
ЫА1Н4 (1М в ТГФ, 27,8 мл, 27,8 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 4-(4-метоксибензил)-3,3диметилпиперазин-2-она (стадия 108.3) (4,6 г, 18,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 50°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, реакцию останавливали путем последовательного добавления Н2О (1 мл), 1 н. №ЮН (1 мл) и Н2О (3 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 4,0 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 235,2 [М+Н]+.
Стадия 108.3: 4-(4-Метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-2-он
Смесь 3,3-диметилпиперазин-2-она (стадия 108.4) (3,7 г, 28,9 ммоль), 4-метоксибензилбромид (5,4 мл, 37,6 ммоль, 1,3 экв.) и триэтиламин (5,2 мл, 37,6 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ (60 мл) перемешивали в течение 48 ч при КТ. Добавляли еще 5,0 мл 4-метоксибензилбромида и смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ, затем концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ДХМ/насыщенный водный раствор NаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ДХМ и получали 3,95 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 249,2 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,16 (гексан/ЕЮАс, 2:3).
Стадия 108.4: 3,3-Диметилпиперазин-2-он
Раствор этил-2-бромизобутирата (24 мл, 161 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли к смеси этилендиамина (70 мл, 1046 ммоль, 6,5 экв.) и карбоната калия (24,4 г, 177 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (150 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 115°С, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с ЕьО и получали 14,2 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 129,1 [М+Н]+.
Пример 109. [5-(2,2-Диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 109 получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-[4-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия
109.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ: ИЭР-МС: 701,0 / 583,2 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,40 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0 / 582,8 [М+Н]+; ГК = 3,53 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,14 (ДХМ/МеОН, 9:1).
- 66 021421
Стадия 109.1: 5-[д-(д-Метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламин
Смесь трет-бутилового эфира {5-[д-(д-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин2-ил}карбаминовой кислоты (стадия 109.2) (1,88 г, д,3 ммоль), д н. водного раствора НС1 в диоксане (25 мл) и МеОН (25 мл) перемешивали в течение 22 ч при КТ. Реакционной смеси давали охладиться, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали и получали 1,5 г искомого соединения в виде коричневого твердого вещества: ИЭР-МС: 3д1,3 [М+Н]+; !К = 1,72 мин (система 1).
Стадия 109.2: Трет-бутиловый эфир {5-[д-(д-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [5-(2,2-диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (стадия 109.3) (3,85 г, 12 ммоль), д-метоксибензилбромида (2,6 мл, 18 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламина (1,83 мл, 13,2 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (25 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ ДХМ/МеОН, 97:3) и получали 1,88 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: дд1,3 [М+Н]+; !К= 3,12 мин (система 1).
Стадия 109.3: Трет-бутиловый эфир [5-(2,2-диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
ЬгА1Нд (1М в ТГФ, 78 мл, 78 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [5-(2,2диметил-3-оксопиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (стадия 109.д) (13 г, 39 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 50°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С, охлаждали до 0°С, реакцию останавливали путем добавления ацетона, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 97,5:1,5:1) и получали 7,25 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 321,3 [М+Н]+; !К=1,91 мин (система 1); ТСХ: К = 0,11 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 109.д: Трет-бутиловый эфир [5-(2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Смесь промежуточного продукта 100.2 (стадия 100.2) (18,д г, 6д ммоль), 3,3-диметилпиперазин-2она (стадия 108.д) (9 г, 70 ммоль, 1,1 экв.) и Ск2СО3 (27,1 г, 83,2 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФ (75 мл) перемешивали в течение 12 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления Н2О (500 мл) и фильтровали и получали 1д,5 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭРМС: 335,2 [М+Н]+; !К=2,22 мин (система 1).
Пример 110. [5-(2,2,д-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 1д.1, но с использованием 5-[д-(д-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 110.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 98:1:1), затем растирали с Е!2О. Искомое соединение: ИЭР-МС: 595,0 / 597,2 [М+Н]+; !К=3,7д мин (система 1); ТСХ: К =0,д7 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 110.1: 5-(2,2,д-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламин
Смесь трет-бутилового эфира [5-(2,2,д-триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты (стадия 110.2) (1,9д г, 5,8 ммоль), д н. водного раствора НС1 в диоксане (20 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при КТ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/КН3ач, 99:1 ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 95:д:1) и получали 1,02 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 235,2 [М+Н]+; ТСХ: Ηί = 0,11 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 110.2: Трет-бутиловый эфир [5-(2,2,д-триметилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Метилйодид (95д мкл, 15,3 ммоль, 1,3 экв.) по каплям добавляли к суспензии трет-бутилового эфира [5-(2,2-диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (стадия 109.3) (3,8 г, 11,8 ммоль) и карбоната калия (2,13 г, 15,д ммоль, 1,3 экв.) в ДМЭ (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С перемешивали в течение 2 ч, давали охладиться, реакцию останавливали путем добавления Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 98:1:1) и получали 1,9д г искомого соединения в виде
- 67 021421 почти белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 335,3 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,31 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 111. (6-Пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 111 получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-3-иламина (стадия 111.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 14 ч при КТ: ИЭР-МС: 673,0 [М+Н]+; ΐκ= 3,88 мин (система 1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 120°С: ИЭР-МС: 553,0 / 554,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,34 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,05 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 111.1: 6-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-3 -иламин
Суспензию 1-(4-метоксибензил)-4-(5-нитропиридин-2-илметил)пиперазина (стадия 111.2) (0,635 г, 1,85 ммоль) и никеля Ренея (0,150 г) в МеОН/ТГФ (1:1, об./об.; 50 мл) перемешивали в течение 24 ч при КТ в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 98:1:1) и получали 439 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 313,3 [М+Н]+; ΐκ=1,40 мин (система 1); ТСХ: К£ =0,18 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 111.2: 1-(4-Метоксибензил)-4-(5-нитропиридин-2-илметил)-пиперазин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 39.1-39.2, но с использованием 1-(4-метоксибензил)пиперазина, 3 экв. триацетоксиборогидрида натрия и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ, на стадии 39.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 343,2 [М+Н]+; ΐκ= 2,50 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,40 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 112. [6-(3,3-Диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 112 получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-[4-(4-метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-3-иламина (стадия
112.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при КТ: ИЭР-МС: 700,9 [М+Н]+; ΐκ= 4,00 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,45 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 120°С: ИЭР-МС: 581,0/583,2 [М+Н]+; ΐκ= 3,47 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,11 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 112.1: 6-[4-(4-Метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-3-иламин
Суспензию 1 -(4-метоксибензил)-2,2-диметил-4-(5-нитропиридин-2-илметил)пиперазина (стадия
112.2) (0,640 г, 1,72 ммоль) и никеля Ренея (0,150 г) в МеОН/ТГФ (1:1, об./об.; 50 мл) перемешивали в течение 20 ч при КТ в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/NН3 ач, 99:1 л ДХМ/МеОН/NН3ач 97:2:1) и получали 455 мг искомого соединения в виде желтого вспененного вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 341,3 [М+Н]+; ΐκ= 1,71 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,30 (ДХМ/МеОН,
- 68 021421
9:1).
Стадия 112.2: 1-(4-Метоксибензил)-2,2-диметил-4-(5-нитропиридин-2-илметил)пиперазин
Смесь 5-нитропиридин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (стадия 112.3) (0,5 г, 2,16 ммоль), 1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазина (стадия 108.2) (0,655 г, 2,8 ммоль, 1,3 экв.), карбоната цезия (0,845 г, 2,6 ммоль, 1,2 экв.) и ДМФ (4 мл) перемешивали в течение 5 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟз и экстрагировали с помощью ΕΐΌΑα Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ — ДХМ/МеОН, 99:1) и получали 0,642 г искомого соединения в виде красного твердого вещества: ИЭР-МС: 371,2 [М+Н]+; Ц= 3,18 мин (система 1); ТСХ: Кг =0,44 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 112.3: 5-Нитропиридин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты
Ангидрид метансульфоновой кислоты (1,79 г, 10,3 ммоль, 1,1 экв.) порциями добавляли к холодной (5°С) смеси (5-нитропиридин-2-ил)метанола (стадия 112.4) (1,44 г, 9,4 ммоль) и триэтиламина (1,57 мл, 11,3 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 5°С, реакцию останавливали с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 2,16 г искомого соединения в виде коричневого твердого вещества: ИЭР-МС: 231,1 [М-Н]-; 0=2,85 мин (система 1).
Стадия 112.4: (5-Нитропиридин-2-ил)метанол
Диизобутилалюминийгидрид (1МВ ДХМ, 41,6 мл, 41,6 ммоль, 1,3 экв.) по каплям добавляли к холодному (-78°С) раствору этилового эфира 5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты (стадия 39.4) (6,4 г, 32 ммоль) в ДХМ (120 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до КТ, реакцию останавливали путем добавления водного раствора тартрата калия-натрия, разбавляли с помощью ДХМ и Н2О и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали несколько раз с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс, 9:1 — 1:1) и получали 1,44 г искомого соединения: ИЭР-МС: 153,1 [М-Н]-.
Пример 113: [6-(3,3,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Метилйодид (15 мкл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к смеси [6-(3,3-диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 112) (115 мг, 0,2 ммоль) и карбоната калия (33 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.) в СΗзСN (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟз и экстрагировали с помощью ΕΐΌΑα Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле тХМ/МЩ4, 99:1 — ДХМ/МеΟΗ/NΗзач, 96:3:1), затем растирали с ЕьО и получали 27 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 595,1 / 596,6 [М+Н]+; 1К= 3,54 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,17 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 114. [6-(2,2,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 6-(2,2,4-триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (стадия 114.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 14 ч при КТ. ИЭР-МС: 595,1 / 597,2 [М+Н]+; 1К= 3,52 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,37 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 114.1: 6-(2,2,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 112.1-112.2, но с использованием 1,3,3-триметилпиперазина (стадия 114.2) на стадии 112.2: ИЭР-МС: 235,3 [М+Н]+; ТСХ: К(= 0,13 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 114.2: 1,3,3-Триметилпиперазин
ΗΑ1Η4 (1М в ТГФ, 32,5 мл, 32,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3,3- 69 021421 диметил-2-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (стадия 114.3) (4,95 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 50°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С, охлаждали до 0°С, реакцию останавливали путем добавления ацетона и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NНзач, 94:5:1) и получали 2 г искомого соединения в виде желтого масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 129,1.
Стадия 114.3: Трет-бутиловый эфир 3,3-диметил-2-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (9,3 г, 42,5 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли к раствору 3,3-диметилпиперазин-2-она (стадия 108.4) (4,95 г, 38,7 ммоль) и ДМАП (457 мг, 3,9 ммоль, 0,1 экв.) в ДХМ (20 мл) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСОз (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Ν;-ιНСОз, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ΜеОН/NН3 ач 98:1:1) и получали 4,97 г искомого соединения в виде бесцветного масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 227,2 [М-Н]-; !К= 1,62 мин (система 1).
Пример 115. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Триметилалюминий (2М в толуоле, 0,37 мл, 0,74 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к смеси этилового эфира 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 115.1) (100 мг, 0,30 ммоль) и 5-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 26.1; очищали с помощью колоночной хроматографии) (78 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, кипятили с обратным холодильником перемешивали в течение 3 ч, давали охладиться, выливали в ЕЮАс и Н2О и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4 94:5:1), затем с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 54 мг искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 513,2 [М+Н]+; !К= 3,54 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,29 (ДХМ/МеОН/Νί Пл 94:5:1).
Стадия 115.1: Этиловый эфир 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Смесь 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 1.2) (10 г), концентрированной Н2§О4 (3 мл) и ЕЮН (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч, давали охладиться и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 10,1 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 339,2 [М-Н]-; 1К= 4,72 мин (система 1).
Пример 116. {5-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 8-(3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием 5-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4 94:5:1) и получали 54 мг искомого соединения в виде желтого вспененного вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 605,1 [М+Н]+; !К= 3,98 мин (система 1).
Пример 117. {5-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 8-(3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
α-Хлорэтилхлорформиат (19 мкл, 0,17 ммоль) добавляли к холодному (-78°С) раствору {5-[4-(4- 70 021421 метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амида 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты (пример 116) (103 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, реакцию останавливали путем добавления МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (5 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, давали охладиться. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, разбавляли с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91,5:7,5:1), затем растирали с ЕьО и получали 28 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 485,2 [М+Н]+; Ц= 3,80 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,10 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91,5:7,5:1).
Пример 118. {5-[(Карбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]ацетамида (стадия 118.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 14 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 555,0 / 556,8 [М+Н]+; Ц= 3,72 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,40 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 118.1: 2-[(6-Аминопиридин-3-илметил)метиламино]ацетамид
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 2-(метиламино)ацетамидгидрохлорида на стадии 100.2: 195,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,12 (ДХМ/МеОΗ/NΗ/4, 89:10:1).
Пример 119. {5-[(Диметилкарбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор3,5 -диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]-Х,Ы-диметилацетамида (стадия 119.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 583,0/585,2 [М+Н]+; ΐκ=4,02 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,36 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 119.1: 2-[(6-Аминопиридин-3-илметил)метиламино]-Х,Ы-диметилацетамид
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием Х,Ы-диметил-2-(метиламино)ацетамида на стадии 100.2: 223,2 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,31 (ДХМ/МеОΗ/NΗ/4, 89:10:1).
Пример 120. (5-Имидазол-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-имидазол-1-илметилпиридин-2-иламина (стадия 120.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 535,0/536,8 [М+Н]+; Ц= 4,00 мин (система 1);
ТСХ: К£ = 0,35 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 120.1: 5-Имидазол-1-илметилпиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием имидазола на стадии 100.2: 175,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,24 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 121. [1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использо- 71 021421 ванием 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-иламина (стадия 121.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 14 ч при КТ.
Искомое соединение: ИЭР-МС: 514,0/515,9 [М+Н]+; !к=3,86 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,22 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 121.1: 1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-иламин
Суспензию диметил-[2-(3-нитропиррол-1-ил)этил]амина (стадия 121.2) (650 мг, 3,55 ммоль) и никеля Ренея (300 мг) в МеОН/ТГФ (1:1, об./об.; 150 мл) перемешивали в течение 7 ч при КТ в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/Ж3 ач, 98:1:1 93:6:1) и получали 440 мг искомого соединения в виде красного масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 154,1 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,02 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 121.2: Диметил-[2-(3-нитропиррол-1-ил)этил]амин
Смесь 3-нитропиррола (500 мг, 4,46 ммоль), карбоната цезия (3,63 г, 11,2 ммоль, 2,5 экв.), 1-хлор-2диметиламиноэтана (835 мг, 5,8 ммоль, 1,3 экв.) и ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСОз и экстрагировали с помощью ДХМ/МеОН (9:1, об./об.). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ ДХМ/МеОН, 97:3) и получали 656 мг искомого соединения в виде желтого масла. Искомое соединение: ИЭР-МС: 184,1 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,38 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 122. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
122.1), 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 595,0 [М+Н]+; !к= 3,86 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,15 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 94:5:1).
Стадия 122.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновая кислота
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 1.1-1.3, но с использованием 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)-2,3-диметилхиноксалина (стадия 122.2) на стадии 1.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 407,1 /408,9 [М+Н]+.
Стадия 122.2: 5-Бром-8-(3,5-диметоксифенил)-2,3-диметилхиноксалин
Смесь 4-бром-3',5'-диметоксибифенил-2,3-диамина (стадия 85.7) (3 г, 9,3 ммоль) и 2,3-бутандиона (1 мл, 11,1 ммоль, 1,2 экв.) в ЕЮН (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, давали охладиться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество 2,3-бутандиона (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, давали охладиться и концентрировали до половины начального объема. Полученный желтый осадок собирали вакуумным фильтрованием и получали 2,9 г искомого соединения: ИЭРМС: 373,1/375,0 [М+Н]+; !к=5,60 мин (система 1).
Пример 123. (5-Пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,3диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 123 получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 18 ч при КТ: ИЭР-МС: 701,0 [М+Н]+; ТСХ: КГ = 0,54
- 72 021421 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С в микроволновой печи. Искомое соединение: ИЭР-МС: 581,0 / 583,2 [М+Н]+; 1К= 3,69 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,10 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91,5:7,5:1).
Пример 124. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1) и 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле). Искомое соединение: ИЭР-МС: 535,1 [М+Н]+; 1К= 3,45 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,19 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4 94:5:1).
Стадия 124.1: Этиловый эфир 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
2,6-Дихлор-1-фторпиридинийтетрафторборат (13,9 г, 54,6 ммоль, 1,8 экв.) добавляли к холодному (5°С) раствору этилового эфира 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 115.1) (10,1 г, 29,9 ммоль) в СН3СК (100 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ в течение ночи, охлаждали до 5°С и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 (20 мл). Органический растворитель удаляли в вакууме и оставшийся слой разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали.
Несколько операций очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/гексан/ЕьО, 1:3:6) давали 2,93 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 375,1 [М+Н]+; 0=4,60 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,19 (ДХМ/гексан/Е!2О, 1:3:6).
Пример 125. (5-Пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 125 получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1), 5-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 9 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и ДХМ: ИЭР-МС: 641,0 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,61 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4 94:5:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С: ИЭР-МС: 521,1 [М+Н]+; 1К= 3,30 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,10 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4 91,5:7,5:1).
Пример 126. [5-(3,3,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использо- 73 021421 ванием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 5-(3,3,4-триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 107.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 15 мин при кипячении с обратным холодильником, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟз и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 563,1 [М+Н]+; 1К= 3,72 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,33 (ДХМ/ΜеΟН/NΉзач, 94:5:1).
Пример 127. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2, диметил-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 22.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 469,1 [М+Н]+; Ц=3,15 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/ΜеΟН/NΉзач, 91,5:7,5:1).
Пример 128. [5-(2,2,4-Триметилпиперазин-1 -илметил)-пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 5-(2,2,4-триметилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2-иламина (стадия 110.1), 1,5 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟз и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 563,1 [М+Н]+; 1К= 3,55 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,08 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 129. [5-(2,2-Диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 129 получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1), 5-[4-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия
109.1), 1,5 экв. триметилалюминия и путем перемешивания реакционной смеси в течение 5 ч при 80°С: ИЭР-МС: 669,0 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,24 (ДХМ/ΜеΟН/NΉзач, 94:5:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С: ИЭР-МС: 549,1 [М+Н]+; 1К= 3,37 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/ΜеΟН/NΉзач, 91,5:7,5:1).
Пример 130. [5-(3,3-Диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 74 021421
Промежуточный продукт 130 получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1), 5-[4-(4-метоксибензил)-3,3-диметилпиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия
108.1), 1,5 экв. триметилалюминия и путем перемешивания реакционной смеси в течение 5 ч при 80°С: ИЭР-МС: 669,0 [М+Н]+; 1К= 4,26 мин (система 1); ТСХ: К£=0,13 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С: ИЭР-МС: 549,1 [М+Н]+; 1К= 3,55 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,11 (ДХМ/МеОН/ЛН3 ач, 91,5:7,5:1).
Пример 131. [6-(2,2,4-Триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 6-(2,2,4-триметилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (стадия 114.1), 1,5 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 2 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСОз и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 563,2 [М+Н]+; 1К= 3,36 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/ΜеОН/NНзач, 94:5:1).
Пример 132. (6-Пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 132 получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 6-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-3-иламина (стадия 111.1), 1,5 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 0,5 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСОз и ДХМ: ИЭР-МС: 641,1 [М+Н]+; 1К= 3,72 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/МеОН/]МНзач 94:5:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С: ИЭР-МС: 521,1 [М+Н]+; 1К= 3,21 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,06 (ДХМ/ΜеОН/NН3 ач 91,5:7,5:1).
Пример 133. [5-(3-Оксопиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 4-(6-аминопиридин-3-илметил)пиперазин-2-она (стадия 103.1), 1,5 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 7 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор ШИСЮ-, и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 535,1 [М+Н]+; Ц= 3,50 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,16 (ДХМ/ΜеΟΗ/NΗ3 ач, 94:5:1).
Пример 134. (5-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), М-(6-аминопиридин-3-илметил)-М,№,№-триметилэтан-1,2-диамина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием ННИ-триметилэтан-Ш-диамина на стадии 26.2 и очищали с помощью колоночной хроматографии), 1,5 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 5 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор ШИСЮ’, и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 537,1 [М+Н]+; Ц= 3,31 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,13 (ДХМ/МеОН, 95:5).
Пример 135. (4-Морфолин-4-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 70°С и с использованием этилового эфира 8-(2,6дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1). 4-(2-Нитро-1Н-имидазол4-илметил)морфолина (стадия 23.1) использовали вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 511,1 [М+Н]+; Ц=3,21 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,34 (ДХМ/ΜеΟΗ/NΗзач, 94:5:1).
Пример 136. {5-[(Карбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]ацетамида (стадия 118.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 22 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор МаНТОз и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 523,1 [М+Н]+; Ц= 3,53 мин (система 1); ТСХ: £0,16 (ДХМ/ΜеΟΗ/NΗ3 ач 94:5:1).
Пример 137. {5-[(Диметилкарбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дифтор3,5 -диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]-Н,К-диметилацетамида (стадия 119.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор Να^Ο3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 551,1 [М+Н]+; 1К=3,81 мин (система 1); ТСХ: £0,36 (ДХМ/МеОН/КН/4 94:5:1).
Пример 138. (5-Имидазол-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 76 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 5-имидазол-1-илметилпиридин-2-иламина (стадия 120.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор Ν;·ιΗί'.Ό3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 503,1 [М+Н]+; ГК= 3,76 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,47 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 139. [1-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-иламина (стадия 121.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 14 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 482,1 [М+Н]+; ГК= 3,66 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,21 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 140. [5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), 5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 104.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор Ν;·ιΗί'.Ό3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 570,0 [М+Н]+; ГК=3,86 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,10 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
Пример 141. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 1-метил-4-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)-пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 524,1 [М+Н]+; ГК= 3,03 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,22 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
Пример 142. [4-(3-оксопиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1), никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 4-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)пиперазин-2-она (стадия 142.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое
- 77 021421 соединение: ИЭР-МС: 524,1 [М+Н]+; 1К= 3,10 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,23 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 142.1: 4-(2-Нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-2-он
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадии 18.1, но с использованием пиперазин-2-она вместо диэтиламина и его получали в виде неочищенного образца, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 143. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
143.1), 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником.
Искомое соединение: ИЭР-МС: 517,1 [М+Н]+; ГК=3,37 мин (система 1); ТСХ: К£=0,11 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 94:5:1).
Стадия 143.1: Этиловый эфир 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
8е1есГР1иог (105 мг, 0,30 ммоль) добавляли к холодному (-5°С) раствору этилового эфира 8-(3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 115.1) (100 мг, 0,30 ммоль) в СН3СЫ (2 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреваться до КТ в течение 6 ч и перемешивали при этой температуре в течение еще 12 ч и разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2) и получали 50 мг искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 357,2 [М+Н]+; ΐκ= 4,58 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,24 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Пример 144. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 551,1 [М+Н]+; 1К= 3,50 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,20 (ДХМ/МеОН/ЫН3 ач, 94:5:1).
Стадия 144.1: Этиловый эфир 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Сульфурилхлорид (0,35 мл, 4,33 ммоль, 1,1 экв.) в СН3СЫ (10 мл) по каплям добавляли к холодному (-30°С) раствору этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 143.1) (1,4 г, 3,93 ммоль) в СН3СЫ (40 мл). Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора ЫаНСО3, давали нагреться до КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным раствором ЫаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2) и получали 1,27 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 391,1 [М+Н]+; ΐκ= 4,71 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,12 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Пример 145. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 26.1; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 7 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟз и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 564,8 [М+Н]+; ΐκ= 3,57 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,25 (ДХМ/МеОН/МН3 ач, 94:5:1).
Пример 146. (5-Пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт 146 получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 5-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и ДХМ: ИЭР-МС: 657,0 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,58 (ДХМ/МеОН/Мб® 94:5:1).
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но путем перемешивания реакционной смеси в течение 0,5 ч при 120°С: ИЭР-МС: 537,0 [М+Н]+; 6= 3,38 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,05 (ДХМ/МеОН/МН3 ач, 91,5:7,5:1).
Пример 147. [5-(3-Оксопиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 4-(6-аминопиридин-3-илметил)пиперазин-2-она (стадия 103.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 551,0 [М+Н]+; 6= 3,59 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,13 (ДХМ/МеОН/МН3 ач, 94:5:1).
Пример 148. (5-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор3,5 -диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), N-(6-аминопиридин-3-илметил)-N,N',N'-триметилэтан-1,2-диамина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием ЮЮ№-триметилэтан-1,2-диамина на стадии 26.2 и очищали с помощью колоночной хроматографии), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 5 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 553,1 [М+Н]+; ΐκ= 3,43 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,06 СИХМ/МеОН/МН/4, 94:5:1).
Пример 149.{5-[(Диметилкарбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2-хлор-6-фтор3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 79 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]-^Шдиметилацетамида (стадия 119.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 583,0 [М+Н]+; 1К= 4,02 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,36 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 150. {5-[(Карбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 2-[(6-аминопиридин-3-илметил)метиламино]ацетамид (стадия 118.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор NаΗСО3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 539,0 [М+Н]+; !К=3,61 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,49 (ДХМ/МеОНЛМН3 ач, 9:1).
Пример 151. (5-Имидазол-1-илметилпиридин-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 5-имидазол-1-илметилпиридин-2-иламина (стадия 120.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при 80°С и ее выливанием в насыщенный водный раствор NаΗСО3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 519,0 [М+Н]+; ΐκ= 3,86 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,40 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 152. [5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), 5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 104.1), 2 экв. триметилалюминия, с перемешиванием реакционной смеси в течение 6 ч при 80°С, ее выливанием в насыщенный водный раствор NаΗСО3 и ДХМ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 585,9 [М+Н]+; ΐκ= 3,96 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,39 (ДХМ/МеОН/Νί Ол 94:5:1).
Пример 153. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и диметил-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 22.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 485,1 [М+Н]+; 1К= 3,24 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,20 (ДХМ/МеО11/ΝΙ Мл
- 80 021421
91,5:7,5:1).
Пример 154. [4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 1метил-4-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 540,0 [М+Н]+; 1К=3,07 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,23 (ДХМ/МеОН/Νί Ιί, 94:5:1).
Пример 155. [4-(3-Оксопиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 144.1), никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2 и 4-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-2-она (стадия 142.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 540,0 [М+Н]+; 6= 3,18 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,18 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 156. [5-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 156.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 643,0 [М+Н]+; 6=4,02 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,55 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 156.1: 5-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламин
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным на стадиях 100.1-100.2, но с использованием 1-бензилпиперазина на стадии 100.2: ИЭР-МС: 283,2 [М+Н]+.
Пример 157. {4-[(Этилметиламино)метил]-1Н-имидазол-2-ил}амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия
124.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при 70°С. Этилметил-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)амина (стадия 157.1) вместо 2-нитроимидазола использовали на стадии 14.3 и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 483,9 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,10 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Стадия 157.1: Этилметил-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амин
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 18.1, но с использованием 2 экв. 2-нитроимидазола, этилметиламина вместо диэтиламина и путем перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч при 82°С. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NН3 ач 89:10:1, затем 84:15:1) и получали неочищенный образец искомого соединения, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 158. (4-Диэтиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 81 021421
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но путем перемешивания реакционной смеси при 70°С в течение 7 ч и с использованием этилового эфира 8-(2,6дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1). Диэтил-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)амин (стадия 18.1) вместо 2-нитроимидазола использовали на стадии 14.3 и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭРМС: 497,0 [М+Н]+; ΐκ= 3,36 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,18 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 91,5:7,5:1).
Пример 159. [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты
Смесь пропилфосфонового ангидрида (50% в ДМФ, 0,41 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 5-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1) (132 мг, 0,35 ммоль), 4-(4этилпиперазин-1-ил)анилина (стадия 1.9) (79 мг, 0,39 ммоль, 1,1 экв.), ДМАП (3 мг) и Βΐ3Ν (0,49 мл, 3,5 ммоль, 10 экв.) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем растирания с ЕЮАс и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 564,9 / 566,9 [М+Н]+; Ц=4,45 мин (система 1).
Стадия 159.1: 5-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновая кислота
Сульфурилхлорид (0,1 мл, 1,19 ммоль, 1,5 экв.) по каплям добавляли к холодной (5°С) суспензии 5(3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.2) (245 мг, 0,79 ммоль) в ΟΠ^Ν (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин, реакцию останавливали путем добавления Н2О (0,2 мл) и концентрировали. Растирание остатка с Н2О давало 270 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 378,0 / 380,0 [М+Н]+; 0=4,48 мин (система 1).
Стадия 159.2: 5-(3,5-Диметоксифенил)-хинолин-8-карбоновая кислота
Смесь 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (217 мг, 1,19 ммоль, 1,2 экв.) (стадия 1.8) в ЕЮН (0,5 мл) по каплям добавляли к смеси 5-бромхинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.3) (250 мг, 0,99 ммоль), ΡάΟ^άρρί) (22 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), №2СО3 (2М раствор в Н2О, 1 мл, 3,97 ммоль, 4 экв.) в толуоле (5 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О, подщелачивали путем добавления 2 н. водного раствора №ЮН (2 мл), фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водный слой отделяли и подкисляли до рН 5. Полученный осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и получали 248 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭРМС:310,1 [М+Н]+; 0=4,06 мин (система 1).
Стадия 159.3: 5-Бромхинолин-8-карбоновая кислота
Раствор перманганата калия (18,2 г, 115,5 ммоль, 2 экв.) в Н2О (200 мл) добавляли к горячему (110°С) раствору 5-бром-8-метилхинолина (стадия 159.4) (12,8 г, 57,7 ммоль) в пиридине (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 110°С и фильтровали в горячем виде. Остаток на фильтре промывали с помощью Н2О и пиридином. Фильтрат концентрировали для удаления пиридина, разбавляли с помощью ЕьО и подщелачивали путем добавления 2 н. водного раствора №ЮН (20 мл). Водный слой отделяли и подкисляли (рН 3) путем добавления 2 н. водного раствора НС1. Полученный осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и получали 1,45 г искомого соединения в виде
- 82 021421 зеленого твердого вещества: ИЭР-МС: 251,9 / 253,9 [М+Н]+; !К= 3,56 мин (система 1).
Стадия 159.д: 5-Бром-8-метилхинолин
ΝΕδ (13,7 г, 76,9 ммоль, 1,1 экв.) порциями добавляли к холодному (5°С) раствору 8метилхинолина (10 г, 69,9 ммоль) в концентрированной Н2§Од (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 5°С, разбавляли льдом (300 мл) и подщелачивали путем добавления водного раствора №ОН (10 мас.%). Полученное белое твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования, промывали водой и растворяли в ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28Од), фильтровали и концентрировали и получали 15,2 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества: ИЭР-МС: 221,9 / 223,9 [М+Н]+; !К=3,59 мин (система 1).
Пример 160. (1-Бензил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 159, но с использованием 1-бензил-1Н-имидазол-2-иламина (стадия 160.1). Искомое соединение: ИЭР-МС: 532,9 [М+Н]+; !К= д,75 мин (система 1).
Стадия 160.1: 1-Бензил-1Н-имидазол-2-иламин
Суспензию 1-бензил-2-нитро-1Н-имидазола (стадия 160.2) (д10 мг, 1,16 ммоль) и никеля Ренея 0Ό мг) в МеОН (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали и получали 3д5 мг искомого соединения в виде коричневого твердого вещества: ИЭР-МС: 173,9 [М+Н]+; !К=2,02 мин (система 1).
Стадия 160.2: 1-Бензил-2-нитро-1Н-имидазол
Бензилхлорид (1,8 мл, 15,д ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 2-нитроимидазола (1,д5 г, 12,8 ммоль) и триэтиламина (3,6 мл, 25,7 ммоль, 2 экв.) в ДХМ 0Ό мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс, 7:3) и получали 1,31 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 20д,0 [М+Н]+; !К= 3,72 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,22 (гексан/Е!ОАс, 7:3).
Пример 161. (1Н-Имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Суспензию (1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты (пример 160) (100 мг, 1,16 ммоль) и гидроксида палладия (75 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в течение 72 ч при КТ в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс, 1:д), затем растирали с Е!2О и получали 15 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: дд2,9 [М+Н]+; !К= д,05 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,08 (гексан/Е!ОАс, 1:д).
Пример 162. (3Н-Имидазол-д-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 1д, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 3 ч при 70°С и с использованием д-нитроимидазола вместо 2нитроимидазола на стадии 1д.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: дд2,9 [М+Н]+; !К=3,93 мин (система 1); ТСХ: Кг = 0,17 (ДХМУМеОН/КН/4, 9д:5:1).
Пример 163. (дН-[1,2,д]Триазол-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
- 83 021421
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 4 ч при 70°С и с использованием 3-нитро-1,2,4-триазола вместо 2нитроимидазола на стадии 14.3. Искомое соединение: ИЭР-МС: 443,9 [М+Н]+; 1К= 4,60 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,33 (ДХМ/ΜеΟН/NΉзач, 94:5:1).
Пример 164. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 5-(4метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 165. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 5-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (стадия 26.1; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,1 [М+Н]+; Ц= 3,80 мин (система 1); ТСХ: К£=0,27 (ДХМ/МеОН/МН3 ач, 94:5:1).
Пример 166. {5-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 5-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 5-[4-(4метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-иламина (стадия 105.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 672,0 [М+Н]+; ТСХ: К£=0,25 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 167. (5-Пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но с использованием {5-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амида 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (пример 166) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 120°С. Искомое соединение: ИЭР-МС: 552,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,12 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 168. [6-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
- 84 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 6-(4метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (стадия 39.1) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 566,0 [М+Н]+; 1К= 3,64 мин (система 1); ТСХ: К£=0,24 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 169. [6-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 6-(4этилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламина (получали, как это описано в примере 39, но с использованием Ν-этилпиперазина на стадии 39.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 580,1 [М+Н]+; 1К= 3,70 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,33 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 170. {6-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-3-ил}амид 5-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.1), 6-[4-(4метоксибензил)пиперазин-1-илметил]пиридин-3-иламина (стадия 111.1) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 20 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 672,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,45 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 171. (6-Пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 105, но с использованием (6-пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амида 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты (пример 170) и с перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч при 120°С. Искомое соединение: ИЭР-МС: 552,0 [М+Н]+; 1К=3,57 мин (система 1); ТСХ: К£=0,12 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 172. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием (6-пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амида 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты (пример 170), диметил-(2-нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 22.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 500,0 [М+Н]+; 1К=3,50 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,20 (ДХМ/МеОН, 9:1).
- 85 021421
Пример 173. (5-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием (6-пиперазин-1-илметилпиридин-3-ил)амида 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты (пример 170), Н-(6-аминопиридин-3-илметил)-Н,Н,№-триметилэтан-1,2-диамина (получали, как это описано в примере 26, но с использованием ^№,№-триметилэтан-1,2-диамина на стадии 26.2) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 14 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭРМС: 568,0 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,15 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 174. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 115, но с использованием этилового эфира 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 174.1), 5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле), 2 экв. триметилалюмини с перемешиванием реакционной смеси в течение 2 ч при 80°С. Искомое соединение: ИЭР-МС: 534,1 [М+Н]+; 1К=3,56 мин (система 1); ТСХ: К£=0,14 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 94:5:1).
Стадия 174.1: Этиловый эфир 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
8е1ес1Р1иог (2,04 г, 5,8 ммоль, 2 экв.) добавляли к холодному (-5°С) раствору этилового эфира 5(3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 174.2) (970 мг, 2,9 ммоль) в СН3СК (40 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до КТ, перемешивали при этой температуре в течение 6 ч, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2), затем растирали с ЕьО и получали 257 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 374,0 [М+Н]+; 1К=3,81 мин (система 1); ТСХ: К£=0,13 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Стадия 174.2: Этиловый эфир 5-(3,5-диметоксифенил)-хинолин-8-карбоновой кислоты
Смесь 5-(3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 159.2) (2 г), концентрированной Н2§О4 (0,6 мл) и ЕЮН (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 ч, давали охладиться и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2) и получали 1,77 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 338,2 [М+Н]+; 1К=3,81 мин (система 1); ТСХ: К(=0,29 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Пример 175. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 124.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 7 ч при 70°С и с использованием диметил-(2нитро-1Н-имидазол-4-илметил)амина (стадия 22.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭРМС: 468,1 [М+Н]+; 1К= 3,29 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,18 (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 91,5:7,5:1).
Пример 176. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
- 86 021421
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии 14.1, но с использованием 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 176.1), 5-(4метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламина (пример 31; очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле) и путем перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 550,1 [М+Н]+; ТСХ: К£ = 0,20 (ДХМ/ΜеОН/NН3 ач, 94:5:1).
Стадия 176.1: 5-(2-Хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновая кислота
Смесь этилового эфира 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 176.2) (235 мг, 0,60 ммоль), 2 н. водного раствора ЫОН (3 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали в течение 20 ч при КТ, разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью Е12О. Водный слой подкисляли до рН 4 путем добавления 2 н. водного раствора НС1. Полученный белый осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и получали 210 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 362,1 [М+Н]+; 1К=4,24 мин (система 1).
Стадия 176.2: Этиловый эфир 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)-хинолин-8-карбоновой кислоты
Сульфурилхлорид (75 мкл, 0,93 ммоль) по каплям добавляли к холодному (-20°С) раствору этилового эфира 5-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 176.3) (330 мг, 0,93 ммоль) в СН3С№ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -20°С, реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NаНСО3 и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2) и получали 240 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 390,1 [М+Н]+; 1К= 3,98 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,15 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Стадия 176.3: Этиловый эфир 5-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
8е1ес1Р1иог (2,04 г, 5,8 ммоль, 2 экв.) добавляли к холодному (-5°С) раствору этилового эфира 5(3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 174.2) (970 мг, 2,9 ммоль) в Ο4^Ν (40 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до КТ, перемешивали при этой температуре в течение 6 ч, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСО3 и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 3:2), затем растирали с ЕьО и получали 355 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 356,2 [М+Н]+; 1К=3,80 мин (система 1); ТСХ: К(=0,18 (гексан/ЕЮАс, 3:2).
Пример 177. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифе-
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 176.1), с перемешиванием реакционной смеси в течение 8 ч при 70°С и с использованием диметил-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)амина (стадия 22.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и никель Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 484,1 [М+Н]+; 1К= 3,39 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,15 (ДХМ/ΜеОН/NН3 ач 91,5:7,5:1).
Пример 178. [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 5-(2-хлор-6-фтор-3,5диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере 14, но с использованием 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты (стадия 176.1), с пере- 87 021421 мешиванием реакционной смеси в течение 8 ч при 70°С и с использованием 1-метил-4-(2-нитро-1Нимидазол-4-илметил)пиперазина (стадия 20.1) вместо 2-нитроимидазола на стадии 14.3 и никеля Ренея и МеОН/ТГФ (1:1) вместо палладия на угле и МеОН на стадии 14.2. Искомое соединение: ИЭР-МС: 539,1 [М+Н]+; !к=3,33 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,22 (ДХМ/МеОН^3 ач, 94:5:1).
Пример 179. (4-Формил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Смесь 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,791 ммоль) (стадия 179.1), трет-бутилового эфира 2-амино-4-диэтоксиметилимидазол-1-карбоновой кислоты (226 мг, 0,791 ммоль) (стадия 179.8), ТВТИ (305 мг, 0,949 ммоль, 1,2 экв.) и ДИЭА (409 мг, 3,17 ммоль, 4 экв.) в ДМФ (6 мл) перемешивали в течение 48 ч при КТ. После дополнительного добавления трет-бутилового эфира 2-амино-4-диэтоксиметилимидазол-1-карбоновой кислоты (80 мг, 0,280 ммоль) (стадия 179.8) реакционную смесь перемешивали в течение еще 72 ч при КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан, 1:1) и получали 470 мг смеси продуктов. Часть этой смеси (280 мг) растворяли в ацетоне (3 мл) и Н2О (2 мл) и обрабатывали с помощью ПТСК (10,9 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ, нагревали при 50°С перемешивали в течение 20 ч, давали охладиться до КТ и разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О. Полученный желтый осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили и получали 128 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 472 [М+Н]+; !к=4,16 мин (система 1).
Стадия 179.1: 8-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Сульфурилхлорид (1,7 мл, 21,3 ммоль, 2 экв.) по каплям добавляли к холодной (5°С) суспензии 8(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 179.2) (3,3 г, 10,6 ммоль) в Ο^ΟΝ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч, реакцию останавливали путем добавления Н2О и концентрировали. Растирание остатка с Н2О давало 4,0 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 379 [М+Н]+; 1К=4,54 мин (система 1).
Стадия 179.2: 8-(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
КОН (6,0 г, 107 ммоль, 10 экв.) добавляли к 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрилу (стадия 179.3) (3,12 г, 10,7 ммоль) в этиленгликоле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч (раствор получали), давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕьО/ Н2О и экстрагировали с помощью ЕьО. Водную фазу подкисляли до рН 5 путем добавления НС1. Вакуумное фильтрование полученной суспензии давало 3,3 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭРМС: 311 [М+Н]+; !к=4,34 мин (система 1).
Стадия 179.3: 8-(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалина (стадия 179.4) (4,54 г, 13,2 ммоль) и СиСN (1,54 г, 17,1 ммоль, 1,3 экв.) в NМР (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 180°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс/(10% водный раствор этилендиамина) (150 мл) и фильтровали и получали 1,19 г (порция 1) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ЕЮАс и получали 2,31 г (порция 2) искомого соединения: ИЭР-МС: 292 [М+Н]+; !к=4,53 мин (система 1).
Стадия 179.4: 5-Бром-8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин
Смесь 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (3,38 г, 18,6 ммоль) в ЕЮН (15 мл) по каплям добавляли к смеси 5,8-дибромхиноксалина (стадия 179.5) (10,7 г, 37,1 ммоль, 2 экв.), РйС12(йррГ) (530 мг, 0,7 ммоль, 0,03 экв.), №ьСО3 (2 М раствор в Н2О, 37 мл, 74,3 ммоль, 4 экв.) в толуоле (100 мл) при 105°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 2 ч, давали охладиться до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О, фильтровали через слой целита и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем растирания с ДХМ, затем с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс, 4:1) и получали 4,54 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 345 [М+Н]+; !к=5,13 мин (система 1); КГ = 0,17 (гексан/ЕЮАс, 4:1).
Стадия 179.5: 5,8-Дибромхиноксалин
40% Водный раствор глиоксаля (8,8 М, 6,3 мл, 55,1 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к суспензии 3,6дибромбензол-1,2-диамина (стадия 179.6) (11,3 г, 42,4 ммоль) в ЕЮН (280 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и давали охладиться до КТ в течение ночи. Вакуумное фильтрование реакционной смеси давало 9,7 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества:
- 88 021421
АРСЕМС: 286/288/291 [М-1]-; 1К=4,40 мин (система 1).
Стадия 179.6: 3,6-Дибромбензол-1,2-диамин
NаБΗ4 (26 г, 680 ммоль, 10 экв.) при энергичном перемешивании порциями добавляли (2 ч) к суспензии 4,7-дибромбензо[1,2,5]тиадиазола (стадия 179.7) (20 г, 68,0 ммоль) в ЕЮН (400 мл) в атмосфере азота и поддерживали внутреннюю температуру ниже 15°С. Реакционной смеси давали нагреться до 30°С перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 5°С, реакцию останавливали путем добавления Н2О (50 мл) и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью Е12О/Н2О. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью ЕьО. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гексаном и получали 12 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 263/265/267 [М-Н]-; 1К= 4,20 мин (система 1).
Стадия 179.7: 4,7-Дибромбензо[1,2,5]тиадиазол
Бром (18,6 мл, 265 ммоль, 1,2 экв.) при кипячении с обратным холодильником добавляли к раствору 1,2,5-бензотиазола (30 г, 220 ммоль) в НВг (48% в Н2О, 150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником и давали охладиться до КТ. Полученное твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования, промывали с помощью Н2О, сушили в вакууме и растирали с МеОН и получали 63 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ (ч./млн): 8,00 (к, 2Н); 1К= 5,05 мин (система 1).
Стадия 179.8: Трет-бутиловый эфир 2-амино-4-диэтоксиметилимидазол-1-карбоновой кислоты
Смесь 3-бром-1,1-диэтоксипропан-2-она (21,3 г, 95 ммоль) (стадия 179.9) и Ν-третбутоксикарбонилгуанидина (45,3 г, 284 ммоль, 3 экв.) (стадия 179.10) перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЕЮАс, 3:7), затем растирали с ЕьО и получали 11,3 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 286 [М+Н]+; КГ = 0,34 (ДХМ/ЕЮАс, 3:7).
Стадия 179.9: 3-Бром-1,1-диэтоксипропан-2-он
Бромид меди(П) (159 г, 711 ммоль, 2,1 экв.) при механическом перемешивании при КТ добавляли к раствору диметилацеталя пировиноградного альдегида (40 г, 339 ммоль) в ЕЮАс (1,5 л). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником перемешивали в течение 3 ч, охлаждали до КТ, реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаΗСО3 (500 мл) перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью перегонки и получали 22,4 г искомого соединения в виде желтого масла: ИЭР-МС: 223/225 [М+Н]+; т.кип.: 80°С/40 мбар.
Стадия 179.10: Ν-трет-Бутоксикарбонилгуанидин
Гуанидингидрохлорид (175 г, 1833 ммоль, 4 экв.) порциями добавляли к раствору №ЮН (147 г, 3666 ммоль, 8 экв.) в Н2О (360 мл) и внутреннюю температуру поддерживали около 0°С. Затем в течение 2 ч добавляли ди-трет-бутилкарбонат (100 г, 458 ммоль) в ацетоне (1,5 л) и реакционной смеси давали нагреваться до КТ в течение 14 ч. Ацетон удаляли в вакууме и полученную водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 61,6 г искомого соединения в виде белого твердого вещества: ИЭР-МС: 160 [М+Н]+.
Пример 180. (4-{[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]метил}-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор3,5 -диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Триацетоксиборогидрид натрия (168 мг, 0,794 ммоль, 3 экв.) добавляли к суспензии (4-формил-1Нимидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (125 мг, 0,265 ммоль) (пример 179) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (81 мг, 0,792 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (4 мл) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ, разбавляли с помощью ДХМ/Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NΗ3 ач, 94:5:1), затем растирали с ЕьО и получали 88 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 558 [М+Н]+; 1К=3,14 мин (система 1); ТСХ: КГ = 0,05 (ДХМ/МеОН/Νί Еь 94:5:1).
Пример 181. {4-[(2,2,2-Трифторэтиламино)метил]-1Н-имидазол-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
- 89 021421
Триацетоксиборогидрид натрия (101 мг, 0,476 ммоль, 3 экв.) добавляли к суспензии (4-формил-1Нимидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (75 мг, 0,159 ммоль) и трифторэтиламина (15 мкл, 0,188 ммоль), 1,18 экв.) в ДХМ (3 мл) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ, реакцию останавливали путем добавления Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/ΝΗ/4, 98:1:1), затем растирали с ЕьО и получали 55 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 555 [М+Н]+; ΐκ=3,78 мин (система 1); ТСХ: К£ =0,55 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 182. {4-[(Цианометилметиламино)метил]-1Н-имидазол-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 181, но с использованием этиламиноацетонитрилгидрохлорида вместо трифторэтиламина. Искомое соединение: ИЭР-МС: 526 / 528 [М+Н]+; 1^=3,88 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,24 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 183. [4-(3-Цианоазетидин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 181, но с использованием этиламиноацетонитрилгидрохлорида вместо трифторэтиламина. Искомое соединение: ИЭР-МС: 538 / 540 [М+Н]+; 1К= 3,49 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,48 (ДХМ/МеОН, 9:1).
Пример 184. [4-(3,3-Дифторазетидин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 180, но с использованием 3,3-дифторазетидингидрохлорида (1,2 экв.) вместо Ν,Ν,Ν'-триметилзтилендиамина и с перемешиванием реакционной смеси в течение 72 ч при КТ. Искомое соединение: ИЭР-МС: 549 / 551 [М+Н]+; 1К= 3,65 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,55 ('аХМ/МеО^Х^4, 91,5:7,5:1).
Пример 185. (4-Формил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты
Смесь 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,578 ммоль) (стадия 185.1), трет-бутилового эфира 2-амино-4-диэтоксиметилимидазол-1-карбоновой кислоты (198 мг, 0,693 ммоль, 1,2 экв.) (стадия 179.8), ТВТИ (223 мг, 0,693 ммоль, 1,2 экв.), ДИЭА (74,7 мг, 0,578 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Полученное желтое вспененное вещество (405 мг) растворяли в ацетоне (5 мл) и Н2О (3 мл) и обрабатывали с помощью ПТСК (30 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С перемешивали в течение 2 ч, давали охладиться до КТ и разбавляли с помощью ЕЮАс/Н2О. Полученный желтый осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили и получали 174 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 440 [М+Н]+; Е<=3,89 мин (система 1).
- 90 021421
Стадия 185.1: 8-(2,6-Дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновая кислота
Смесь этилового эфира 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (885 мг, 2,37 ммоль) (стадия 185.2), 2 н. водного раствора ЫОН (8 мл) и ТГФ (8 мл) перемешивали в течение 16 ч при КТ. ТГФ удаляли в вакууме. Полученную смесь разбавляли с помощью ЕьО/Н2О. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью Е12О. Водный слой подкисляли до рН 6 путем добавления 2 н. водного раствора НС1. Полученный желтый осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили и получали 701 мг искомого соединения: ИЭР-МС: 347 [М+Н]+; 6=3,16 мин (система 1).
Стадия 185.2: Этиловый эфир 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
2,6-Дихлор-1-фторпиридинийтетрафторборат (13,9 г, 54,6 ммоль, 1,8 экв.) добавляли к холодному (-5°С) раствору этилового эфира 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 185.3) (10,1 г, 29,9 ммоль) в СН3СN (100 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ в течение ночи, охлаждали до 5°С и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНСΟ3 (20 мл). Органический растворитель удаляли в вакууме и оставшийся слой разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Несколько операций очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/гексан/ЕьО, 1:3:6) давали 2,93 г искомого соединения в виде белого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 375 [М+Н]+; 6= 4,60 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,19 (ДХМ/гексан/ЕьО, 1:3:6).
Стадия 185.3: Этиловый эфир 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Смесь 8-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (стадия 179.2) (10 г), концентрированной Н2§О4 (3 мл) и ЕЮН (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч, давали охладиться и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 10,1 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. Искомое соединение: ИЭР-МС: 339 [М-Н]-; 6=4,72 мин (система 1).
Пример 186. (4-Метиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Триацетоксиборогидрид натрия (72,4 мг, 0,341 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к суспензии (4-формил1Н-имидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,228 ммоль) (пример 185) и метиламина (40 мас.% в Н2О, 40 мкл, 0,455 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (4 мл) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. После дополнительного добавления триацетоксиборогидрида натрия (72,4 мг, 0,341 ммоль, 1,5 экв.) реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч при КТ. Затем добавляли метиламин (50 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (150 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс/насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NН3 ач, 91,5:7,5:1) и получали 41 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 455 [М+Н]+; 6=3,00 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,10 (ДХМ/МеОН/Νί бь 91,5:7,5:1).
Пример 187. (4-Ц^Диметил-^оксидиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты
Смесь (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (30 мг, 0,64 ммоль) (стадия 187.1) и МХПБК (20,1 г, 0,064 ммоль) перемешивали в течение 30 мин при 5°С, разбавляли с помощью ДХМ/насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и экстрагировали с помощью ДХМ/МеОН (9:1, об./об.). Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН/NН3 ач 89:10:1) и получали 20 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ИЭР-МС: 485 [М+Н]+; 6= 3,21 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,05 (ДХМ/МеОН/Νί Н':/ 89:10:1).
- 91 021421
Стадия 187.1: (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 180, но с использованием диметиламингидрохлорида (1,5 экв.) вместо Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина и (4-формил-1Нимидазол-2-ил)амида 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты (пример 7). Искомое соединение: ИЭР-МС: 469 [М+Н]+; 1К=3,14 мин (система 1); ТСХ: К£ = 0,22 (ДХМ/МеОН/ΝΉ/4, 91,5:7,5:1).
Данные 'Н ЯМР для соединений некоторых примеров приведены в представленной ниже таблице:
Пример Данные ’н ЯМР (400 МГц, ДМ СО-76)
81 δ (част./млн): 2,11 (з, 6 Н), 2,14 (з, 3 Н), 2,30 - 2,46 (т, 4 Н), 3,49 (з, 2 Н), 3,98 (к, 6 Н), 7,05 (в, 1 Н), 7,80 (4,7=8,4 Гц, 1 Н), 7,93 (4, 7=7,8 Гц, 1 Н), 8,29 (5, 1 Н), 8,35 (ά, 7=8,2 Гц, 1 Н), 8,76 (4, 7=7,4 Гц, 1 Н), 9,06 (з, 1 Н), 9,19(8, 1 Н), 12,70 (5, 1 Н)
92 δ (част./млн): 0,96 (1, 7=7,23 Гц, 3 Н), 2,28 (ц, 7=7,43 Гц, 2 Н), 2,30-2,60 (ш, 8 Н), 3,47 (з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 7,15 ((, 7=8,41 Гц, 1 Н), 7,80 (44, 7=8,60, 2,35 Гц, 1 Н), 8,11 (6, 7=7,82 Гц, 1 Н), 8,29 (6, 7=1,56 Гц, 1 Н), 8,35 (4, 7=8,60 Гц, 1 Н), 8,71 (4, 7=7,82 Гц, 1 Н), 9,10 (4, 7=1,56 Гц, 1 Н), 9,20 (4, 7=1,96 Гц, 1 Н), 12,59 (з, 1 Н)
122 δ (част./млн); 2,15 (з, 3 Н), 2,20-2,58 (т, 8 Н), 2,59 (з, 3 Н), 2,84 (в, 3 Н), 3,47 (з, 2 Н), 3,98 (з, 6 Н), 7,04 (з, 1 Н), 7,75 (4, 7=7,82 Гц, 1 Н), 7,79 (4, 7=8,60 Гц, 1 Н), 8,32 (з, 1 Н), 8,35 (4, 7=8,60 Гц, 1 Н), 8,70 (4, 7=7,82 Гц, 1 Н), 13,43 (з, 1 Н)
127 δ (част./млн): 2,14 (з, 6 Н), 3,32 (з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,67 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,41 Гц, 1 Н), 8,10 (4, 7=7,82 Гц, 1 Н), 8,62 (4, 7=7,43 Гц, 1 Н), 9,10 (з, 1 Н), 9,18 (з, 1 Н)
135 δ (част./млн): 2,38 (Ьг з, 4 Н), 3,31 (з, 2 Н), 3,55 (Ьг з, 4 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,74 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,41 Гц, 1 Н), 8,10 (4, 7=7,43 Гц, 1 Н), 8,64 (Ьг. 3., 1 Н), 9,10 (з, 1 Н), 9,19 (Ьг з, 1 Η), 11,77 (Ьг з, 1 Н), 12,68 (Ьг з, 1 Н)
141 δ (част./млн): 2,12 (з, 3 Н), 2,20-2,50 (т, 8 Н), 3,32 (з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,69 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1,7=8,41 Гц, 1 Н), 8,10 (4,7=7,43 Гц, 1 Н), 8,63 (4, 7=7,04 Гц, 1 Н), 9,10 (в, 1 Н), 9,19 (з, 1 Н)
- 92 021421
142 δ (част./млн): 2,58 (Ьг з, 2 Н), 2,94 (з, 2 Н), 3,13 (Ьг з, 2 Н), 3,41 (Ьг з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,79 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,4 Гц, 1 Н), 7,71 (Ьг з, 1 Н), 8,10 (б, 7=7,8 Гц, 1 Н), 8,63 (6,7=5,5 Гц, 1 Н), 9,10 (в, 1 Н), 9,19 (Ьг з, 1 Η), 11,81 (Ьг з, 1 Н), 12,68 (Ьг з, 1 Н)
145 δ (част./млн): 0,96 (1, 7=7,0 Гц, 3 Н), 1,90-2,70 (т, 10 Н), 3,47 (з, 2 Н) 3,95 (Ьг з, 6 Н), 7,10 (б, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,80 (б, 7=8,2 Гц, 1 Н), 8,02 (б, 7=7,8 Гц, 1 Н), 8,28 (з, 1 Н), 8,34 (б, 7=8,6 Гц, 1 Н), 8,73 (б, 7=7,4 Гц, 1 Н), 9,07 (з, 1 Н), 9,19 (з, 1 Н), 12,64 (з, 1 Н)
152 δ (част./млн): 2,70-3,20 (ш, 8 Н), 3,70 (з, 2 Н), 3,95 (б, 7=3,13 Гц, 6 Н), 7,10 (б, 7=7,82 Гц, 1 Н), 7,86 (б, 7=8,60 Гц, 1 Н), 8,02 (б, 7=7,43 Гц, 1 Н), 8,25 - 8,48 (т, 2 Н), 8,72 (б, 7=7,43 Гц, 1 Н), 9,07 (з, 1 Н), 9,19 (з, 1 Н), 12,65 (з, 1 Н)
155 δ (част./млн): 2,58 (Ьг з, 2 Н), 2,94 (з, 2 Н), 3,13 (Ьг з, 2 Н), 3,42 (Ьг з, 2 Н), 3,95 (з, 6 Н), 6,79 (Ьг з, 1 Н), 7,10 (б, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,70 (Ьг з, 1 Н), 8,02 (б, 7=7,4 Гц, 1 Н,) 8,64 (Ьг з, 1 Н), 9,07 (з, 1 Н), 9,18 (з, 1 Η), 11,81 (Ьг з, 1 Н), 12,71 (Ьг з, 1 Н)
157 δ (част./млн): 1,00 (1, 7=7,2 Гц, 3 Н), 2,13 (з, 3 Н), 2,38 (ς, 7=7,0 Гц, 2 Н), 3,39 (Ьг з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,68 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,2 Гц, 1 Н), 8,10(6,7=7,8 Гц, 1 Н), 8,63 (6,7=7,4 Гц, 1 Н), 9,10 (з, 1 Н), 9,18 (з, 1 Н)
158 δ (част./млн): 0,98 (1, 7=7,04 Гц, 6 Н), 2,36 - 2,57 (т, 4 Н), 3,46 (Ьг з, 2 Н), 3,92 ($, 6 Н), 6,68 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,21 Гц, 1 Н), 8,09 (6, 7=7,43 Гц, 1 Н), 8,62 (6, 7=7,43 Гц, 1 Н), 9,09 (з, 1 Н), 9,18 (з, 1 Н)
177 'Н ЯМР (600 МГц) δ (част./млн): 2,20 (Ьг з, 6 Н), 3,45 (Ьг з, 2 Н), 3,99 (з, 6 Н), 6,75 (Ьг з, 1 Н), 7,19 (6, 7=7,9 Гц, 1 Н), 7,75 (бб, 7=8,3, 4,0 Гц, 1 Н), 7,82 (б, 7=7,7 Гц, 1 Н), 8,03 (б, 7=8,5 Гц, 1 Н), 8,80 (Ьг з, 1 Н), 9,22 (Ьг з, 1 Η), 11,77 (Ьг з, 1 Н), 13,88 (Ьг з, 1 Н)
178 ’Н ЯМР (600 МГц) δ (част./млн): 2,16 (з, 3 Н), 2,33 - 2,49 (ш, 8 Н), 3,34 (Ьг з, 2 Н), 3,99 (б, 7=5,0 Гц, 6 Н), 6,74 (Ьг з, 1 Н), 7,19 (б, 7=7,9 Гц, 1 Н), 7,75 (бб, 7=8,5, 4,2 Гц, 1 Н), 7,82 (б, 7=7,5 Гц, 1 Н), 8,03 (б, 7=8,3 Гц, 1 Н), 8,80 (6,7=7,7 Гц, 1 Н), 9,23 (Ьг з, 1 Η), 11,76 (Ьг з, 1 Н), 13,86 (Ьг з, 1 Н)
180 δ (част./млн): 2,07 - 2,23 (т, 9 Н), 2,32 - 2,39 (т, 2 Н), 2,39 - 2,46 (т, 2 Н), 3,42 (Ьг з, 2 Н), 3,98 (з, 6 Н), 6,67 (Ьг з, 1 Н), 7,06 (з, 1 Н), 7,92 (б, 7=7,43 Гц, 1 Н), 8,67 (6,7=7,82 Гц, 1 Н), 9,05 (6,7=1,56 Гц, 1 Н), 9,16 (6,7=1,56 Гц, 1 Н)
183 δ (част./млн): 3,30-4,20 (т, 13 Н), 6,72 (Ьг з, 1 Н), 7,06 (з, 1 Н), 7,92 (б, 7=7,8 Гц, 1 Н), 8,67 (б, 7=6,6 Гц, 1 Н), 9,05 (з, 1 Н), 9,16 (в, 1 Н), 11,77 (Ьг з, 1 Н), 12,73 (Ьгз, 1 Н)
186 δ (част./млн): 2,25 (з, 3 Н), 3,52 (Ьг з, 2 Н), 3,92 (з, 6 Н), 6,65 (Ьг з, 1 Н), 7,15 (1, 7=8,21 Гц, 1 Н), 8,10 (б, 7=7,43 Гц, 1 Н), 8,63 (б, 7=7,43 Гц, 1 Н), 9,09(5, 1 Н), 9,17(3, 1 Н)
Ьг: широкий; к: синглет; б: дублет; ΐ: триплет; ς: квадруплет; Гц: герц; ч./млн: частей на миллион
Спектры 'Н-ЯМР снимали на спектрометре Уапаи Мегсигу 400 или на спектрометре Вгикег Ανаисе
600.
Пример 188. Фармацевтические препараты
Пример 188.1: Мягкие капсулы
5000 Капсул из мягкого желатина, каждая из которых содержит в качестве активного компонента 0,05 г одного из соединений формулы (Ι), указанных в одном из предшествующих примеров, готовят следующим образом: 250 г порошкообразного активного ингредиента суспендируют в 2 л Ьаигод1уко1* (пропиленгликольлаурат, Οайе£о55е 8.Α., 8аш! Ρ^^е5ΐ, Ргаисе) и размалывают в аппарате для мокрого размола и получают частицы размером примерно от 1 до 3 мкм. Затем порции смеси по 0,419 г помещают в капсулы из твердого желатина с помощью аппарата для заполнения капсул.
Пример 188.2: Таблетки
По стандартным методикам готовят таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента 100 мг любого из соединений формулы (Ι) , указанных в одном из предшествующих примеров, обладающие указанным ниже составом.
Соединение формулы (Ι) 100 мг
Кристаллическая лактоза 240 мг
Αν^1 80 мг
ΡνΡΡΧΕ 20 мг
Αе^05^1 2 мг
Стеарат магния 5 мг
Активный ингредиент смешивают с носителями и прессуют с помощью таблетирующей машины
- 93 021421 (КогзсЬ ЕКО, диаметр штампа 10 мм). Ау1се1® представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (РМС, РЫ1абе1рЫа, И8А). РУРРХЬ представляет собой сшитый поливинилпирролидон (ВА8Р, Оегтапу). Аегозб® представляет собой диоксид кремния (Педи88а, Оегтапу).
Пример 189. Исследования активности протеинкиназы
Некоторые соединения формулы (I) исследованы для определения их способности ингибировать протеинкиназы, описанные в настоящем изобретении.
Пример 189.1: Исследования активности протеинкиназы с помощью радиометрического анализа
Типичная методика исследования:
Активности ферментов измеряли путем смешивания 10 мкл 3-кратных разведений концентрированного раствора соединения или контроля с 10 мкл соответствующей смеси субстрата (пептидный суб33 страт, АТФ и [γ Р]АТФ). Реакции инициировали путем добавления 10 мкл 3-кратного разведения концентрированного раствора соответствующего фермента в буфере для анализа. Конечные концентрации анализируемых компонентов были следующими: (РОРК-3-К650Е) 10 нг О8Т-РОК-3-К650Е, 20 мМ ΤήδНС1 [Тг18 = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 7,5, 3 мМ МпС12, 3 мМ М§С12, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 250 мкг/мл ПЭГ (полиэтиленгликоль) 20000, 2 мкг/мл поли(ЕУ) 4:1, 1% ДМСО и 0,5 мкМ АТФ (γ[33Р]-АТФ 0,1 мкКи), (КОК) 15 нг О8Т-КЭК, 20 мМ Тп5-НС1, рН 7,5, 1,0 мМ МпС12, 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 10 мкМ №3УО4, 250 мкг/мл ПЭГ 20'000, 8,0 мкг/мл поли(О1и,Туг) 4:1, 1% ДМСО и 8,0 мкМ АТФ ^-[33Р]-АТФ 0,1 мкКи), (РООРК-бета) 30 нг О8Т-Ха-РПОР-бета, 20 мМ Тп5-НС1, рН 7,5, 10 мМ МпС12, 3,0 мМ М§С12, 1 мМ ДТТ, 10 мкМ №3УО4, 250 мкг/мл ПЭГ 20000, 3,0 мкг/мл поли(О1и,Туг) 4:1, 1% ДМСО и 1,0 мкМ АТФ ^-[33Р]-АТФ 0,1 мкКи), (КЕТ) 15 нг О8Т-Ке1, 20 мМ ТГ15-НС1, рН 7,5, 1,0 мМ МпС12, 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 3,0 мкг/мл поли(О1и,Туг) 4:1, 1% ДМСО и 2,0 мкМ АТФ ^-[33Р]-АТФ 0,1 мкКи.
Методика связывания с фильтром (СФ):
Исследования с помощью СФ проводили в 96-луночных планшетах при комнатной температуре в течение 10 мин при конечном объеме, равном 30 мкл, включая компоненты, указанные в предыдущем разделе. Реакции ферментов останавливали путем добавления 20 мкл 125 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и включение 33Р в полипептидные субстраты количественно определяли следующим образом: 30 мкл реакционной смеси, в которой остановлена реакция, переносили на мембраны ПптоЪПоп-РУЭР, предварительно в течение 5 мин замоченные в метанол, промывали водой, в течение 5 мин замачивали в 0,5% Н3РО4 и закрепляли в вакуумное держателе с отсоединенной вакуумной линией. После нанесения всех образцов присоединяли вакуумную линию и все лунки промывали с помощью 200 мкл 0,5% Н3РО4. Свободные мембраны удаляли и 4 раза промывали во встряхивающем устройстве с помощью 1,0% Н3РО4 и один раз этанолом. Мембраны сушили и добавляли по 10 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости. Затем планшеты герметизировали и проводили подсчет в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов. Значения КА, рассчитывали с помощью линейного регрессионного анализа выраженных в процентах характеристики ингибирования соединениями.
Пример 189.2: Исследования активности протеинкиназы по методике РайЬа8сгееп ТК-РКЕТ
Типичная методика исследования:
Исследования проводили при комнатной температуре с использованием робота для операций с жидкостями. В планшеты для исследований, содержащие 50 нл раствора А (50 мМ ТгА-НС1 рН 7,4, 2,0 мМ ДТТ, 0,05% Т^ееп20, 0,02 мМ №3УО4), включая типичную концентрацию 2,0 мкМ АТФ, затем 4,5 мкл раствора В (0,5% БСА (бычий сывороточный альбумин)), включая типичную концентрацию 50 нМ поли(ЕАУ) и получали 9,05 мкл реакционной смеси при конечных концентрациях, равных 2,0 мкМ АТФ, 50 нМ поли(ЕАУ), 25 мМ Тп5-НС1 рН 7,4, 1,0 мМ ДТТ, 0,025% Ттееп20, 0,01 мМ №3УО4; 0,025% БСА, а также соответствующий фермент в заданной концентрации и двухвалентные катионы в индивидуальных концентрациях: (РОРК-3-К650Е) 0,2 нМ О8Т-РОК-3-К650Е, 3,0 мМ МдС12, (КТТ) 36,6 нМ О8Т-ЫТ, 10 мМ МпС12, (КЕТ) 0,11 нМ О8Т-Ха-КЕТ, 1,0 мМ МпС12, 10 мМ МдС12, (ЬСК) 3,3 нМ Шз-ЬСК, 10 мМ МпС12. (КОК) 0,38 нМ О8Т-КЭК, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ МпС12, (РПОРаУ56ГО) 4,4 нМ О8ТРООРКаУ56ГО, 10 мМ МпС12. После инкубации в течение 1 ч реакции киназы останавливали путем немедленного добавления 4,5 мкл останавливающего раствора Ό (48 мМ ЭДТК, 0,08% СН3СОО№, 0,04% ΝΓ-40), затем добавляли 4,5 мкл раствора А, включая меченые с помощью ТЪ антитела Р-20 для детектирования фосфорилированного поли(ЕАУ) по методике ТК-РКЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени). В полном объеме для детектирования, равном 18,05 мкл, включены следующие компоненты: 1,0 мМ АТФ, 25 нМ поли(ЕАУ), отдельные ферменты и двухвалентные катионы, указанные выше, в половинных концентрациях и 12 мМ ЭДТК, 0,43мкг/мл ТЪ-РУ20 антител (2,85 нМ), 25 мМ ТГ15-НС1 рН 7,4, 1,0 мМ ДТТ, 0,025% Тмееп 20, 0,01 мМ №3УО4, 0,01 мМ №3УО4, 0,025%, 0,02% СН3СОО№, 0,01% ΝΓ-40). После инкубации в темноте в течение 45 мин планшеты переносили в устройство для считывания флуоресценции. Влияние соединения на активность ферментов определяли по линейным зависимостям и с помощью одного считывания (измерение в конечной точке).
- 94 021421
Пример 189.3: Исследования активности протеинкиназы с помощью основанной на микрофлюидном чипе методики фирмы СаПрег (I)
Типичная методика исследования: Смеси для анализа готовили и инкубировали с использованием робота для операций с жидкостями с применением 384-луночных планшетов. В планшеты для исследований, содержащие 50 нл растворов соединения или контроля, добавляли 4,5 мкл раствора А, содержащего пептидный субстрат и АТФ в буфере для анализа. Реакции инициировали путем добавления 4,5 мкл раствора В, содержащего соответствующую киназу в буфере для анализа. Реакционные смеси инкубировали в течение 1 ч при 30°С и при конечном объеме реакционной смеси, равном 9,05 мкл. С использованием основного буфера для анализа (50 мМ НЕРЕ8 (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота) рН 7,5, 1 мМ ДТТ, 0,02% Т\уееп20, 0,02% БСА) добавляли следующие компоненты: (сАЬ1) 16 нМ Нб-сЛЫ, 5 мкМ пептидный субстрат (Р1ТС-АЬх-ЕА1¥ААРРАККК-СОЫН2), 10 мМ МдС12, 10 мкМ АТФ. После инкубации реакции киназы останавливали путем добавления 16 мкл останавливающего раствора (100 мМ НЕРЕ8, 5% ДМСО, 0,1% реагента, образующего покрытие, 10 мМ ЭДТК, 0,015% Вгу 35). Затем планшеты для анализа переносили в устройство для считывания СаПрег ЬаЬСЫр3000 и нефосфорилированный субстрат и фосфорилированный продукт разделяли и количественно определяли с помощью микрофлюидного чипа. По этим данным определяли эффективность реакций киназы и воздействие соединений.
Пример 189.4: Исследования активности протеинкиназы с помощью основанной на микрофлюидном чипе методики фирмы СаПрег (II)
Типичная методика исследования:
Смеси для анализа готовили и инкубировали с использованием робота для операций с жидкостями с применением 384-луночных планшетов. В планшеты для исследований, содержащие 50 нл растворов соединения или контроля, добавляли 4,5 мкл раствора А, содержащего пептидный субстрат и АТФ в буфере для анализа. Реакции инициировали путем добавления 4,5 мкл раствора В, содержащего соответствующую киназу в буфере для анализа. Реакционные смеси инкубировали в течение 1 ч при 30°С и при конечном объеме реакционной смеси, равном 9,05 мкл. С использованием основного буфера для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН7,5, 1 мМ ДТТ, 0,02% Т\уееп20, 0,02% БСА) добавляли следующие компоненты: (сАЬ1Т3151) 2,4 нМ Η^8-сЛЬ1-Т315I, 5 мкМ пешидный субстрат (ΡIТС-АЬx-ΕАIΥЛАРΡАККК-СΘNΗ2), 10 мМ МдС12, 10 мкМ АТФ. После инкубации реакции киназы останавливали путем добавления 16 мкл останавливающего раствора (100 мМ НЕРЕ8, 5% ДМСО, 0,1% реагента, образующего покрытие, 10 мМ ЭДТК, 0,015% Вгу 35). Затем планшеты для анализа переносили в устройство для считывания СаПрег ЬаЬСЫр3000 и нефосфорилированный субстрат и фосфорилированный продукт разделяли и количественно определяли с помощью микрофлюидного чипа. По этим данным определяли эффективность реакций киназы и воздействие соединений.
Соединения формулы (I) исследовали для определения их способности ингибировать киназу РОРК3, как описано выше.
Результаты приведены в представленной ниже таблице._
Оценка Пример №
Превосходная (1Сзо < 0,1 мкМ) 1, 5, 6, 8-14, 18-23, 25-27, 31, 33, 34, 37, 39-43, 81, 88, 89, 92-95, 100-103, 105-109, 118-120, 122138, 140, 141, 143-154, 159, 161, 164, 167, 172, 174-178
Хорошая (0,1 < 1С50 < 0,5 мкМ) 38, 85,90, 91, 104, 111-114, 139, 162, 165, 168, 169, 173
Средняя (0,5 мкМ < Ю50 < 50 мкМ) 2-4, 7, 17, 24, 45-51,56-62, 65, 67-70, 72, 75-80, 82, 83, 86, 87, 97-99, 115, 117, 121, 160, 163, 171
Некоторые результаты для конкретных соединений приведены в представленной ниже таблице.
Пример РОРК.З 1С50 (нМ)
2 530*
3 >10000*
4 1300*
6 74*
10 58*
- 95 021421
11 31*
17 >10000*
20 16*
22 10*
24 530*
25 41*
31 22*
34 54*
38 270
43 87
56 1200*
58 700*
62 8100*
69 >10000*
77 >10000
82 605
83 945
85 210
86 2550
91 485
93 7*
95 42
97 875
98 1050
99 >10000
106 20
112 139
122 14
124 10
127 16
135 11
136 11
139 265
143 44
144 7
152 32
153 11
154 9
155 12
167 99
172 70
173 245
174 16
175 9
176 51
177 10
Значения 1С50 представляют собой средние значения 1С50 для 2 независимых измерений. *Одно значение.
Кроме того, некоторые соединения формулы (Ι) исследованы для определения их способности ингибировать другие киназы, такие как КОК, сК1Т, РЭСЕ-К, ЬСК, οΑΒΕ, КБТ, как описано выше. Результаты приведены в представленной ниже таблице.
Фермент КОК сК1Т РЭОР-К ЬСК сАВЬ КЕТ
Диапазон значений 1С50 (мкМ) 0,003 50 0,240- 50 0,100- 50 0,170- 50 0,010 50 0,390 50
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 96 021421 или его соль, сольват, Ν-оксид, в которой
    X обозначает Ν или СН;
    К1 обозначает водород,
    С1-С12-алкил, замещенный С1-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (δ), причем данный гетероциклил является незамещенным или замещен С-С^-алкилом, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С12алкил, ди-С1 -С12-алкиламино-С1 -С12-алкил;
    К2 обозначает водород,
    С1-С12-алкил, замещенный С1-С12-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный, моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, где один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (δ), причем данный гетероциклил является незамещенным или замещен С-С^-алкилом;
    А обозначает фенил, пиридил, пирролил, имидазолил, триазолил, где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -КА1-КА2;
    В обозначает фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, тиофенил, тионафтенил; где при этом указанная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей -КВ1КВ2;
    КА1 обозначает водород, аминокарбонил, бензил или гидроксигруппу, N,N-ди-С1-С7-алкиламино-С1С7-алкоксигруппу; гетероциклил-С1-С7-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, причем один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (δ), и где по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, и при этом данный гетероциклил присоединен через азот, необязательно замещен С1С7-алкилом и/или гидроксигруппой; или группу -НКА3КАд или группу -С(О)-НКА3КАд;
    КА2 обозначает непосредственно связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1-С12-алкандиил;
    КА3 и КАд, независимо друг от друга, обозначают водород, С1-С7-алкил, N,N-ди-С1-С7-алкиламиноС1-С-7 -алкил, аминокарбонил-С -С7 -алкил, Ν,Ν-ди-С/ -С7 -алкиламинокарбонил-С -С7 -алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, причем один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (δ), и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, или
    КА3 и КАд вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный гетероцикл, который содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, причем один или большее количество кольцевых атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота (Ν), кислорода (О) и серы (δ), и который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, гидроксигруппу, оксогруппу, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкилкарбонил;
    КВ1 обозначает галоген, обладающий линейной цепью или разветвленной цепью незамещенный С1С7-алкил, обладающую линейной цепью или разветвленной цепью незамещенную С1-С7-алкоксигруппу;
    КВ2 обозначает непосредственно связь; т обозначает целое число, выбранное от 0 до 3; и п обозначает целое число, выбранное от 0 до 5.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, в которой, когда кольцо В обозначает фенил и п равно 2, заместители КВ2-КВ1 находятся в ортоположениях;
    и в которой, когда кольцо В обозначает фенил и п равно д, заместители КВ2-КВ1 находятся в орто- и мета-положениях.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, в которой т равно 0, 1, 2 или 3 и п равно 0, 1 или 2.
    д. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, в которой
    - 97 021421
    К1 обозначает водород,
    С1-С
  4. 4-алкил, замещенный С1-С4-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С4-алкилом, дизамещенную аминогруппу, в которой заместители выбраны из группы, включающей С1-С4-алкил, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкил;
    К2 обозначает водород,
    С1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкил, в котором заместители выбраны из группы, включающей насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, и этот гетероциклил является незамещенным или замещен С1-С4-алкилом;
    КА1 обозначает водород, аминокарбонил или гидроксигруппу, Н,Н-ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4алкоксигруппу;
    гетероциклил-С1-С4-алкоксигруппу, где указанный гетероциклил содержит 5 или 6 кольцевых атомов, причем по меньшей мере одним кольцевым атомом является азот, и данный гетероциклил присоединен через азот, необязательно замещен С1-С4-алкилом; или группу -НКА3КА4;
    КА2 обозначает непосредственно связь или обладающий линейной цепью или разветвленной цепью С1 -С6-алкандиил;
    КА3 и КА4 независимо друг от друга обозначают метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, диметиламинометил или -этил, аминокарбонилметил или -этил, Ν,Νдиметиламинокарбонилметил или -этил, Ν,Ν-диэтиламинокарбонилметил или -этил или
    КА3 и КА4 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, обозначают насыщенный гетероцикл, выбранный из группы, включающей азетидин, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и который необязательно содержит 1 заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил;
    КВ1 обозначает метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, нгептил, метоксигруппу, этоксигруппу, н- или изопропоксигруппу, н-, изо-, втор- или трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, н-гептоксигруппу;
    т равно 0 или 1; η равно 0 или 1.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1, 2, 3 или 4, в которой
    К1 обозначает водород, (2-диметиламиноэтил)метиламиногруппу, 4-этилпиперазин-1-илметил, метил;
    К2 обозначает водород, 4-этилпиперазин-1-илметил, метил;
    КА1 обозначает водород или аминокарбонил, или группу -ИКА3КА4;
    КА2 обозначает непосредственно связь, метандиил, 1,2-этандиил, 1,1-этандиил, 1,1-, 1,2-, 1,3пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил;
    КВ2 обозначает метил, метоксигруппу, фтор, хлор; или его соль, сольват, Ν-оксид.
  6. 6. Соединение формулы (1А) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, в которой заместители являются такими, как определено в любом из пп.1, 2, 3, 4 или 5.
  7. 7. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 5 или его соль, сольват, Ν-оксид, обладающее формулой (ΙΡ)
    1 2 А1 А2 в которой К , К , К -К , А, X и т являются такими, как определено в пп.1, 2 или 5.
  8. 8. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 5 или его соль, сольват, Ν-оксид, обладающее формулой (1Н)
    - 98 021421 в которой К1, К2, К^-К^, Α, X, КВ1 и т являются такими, как определено в пп.1, 2 или 5.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, выбранное из группы, включающей [3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (5-карбамоилпиридин-2-ил)амид (2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [4-(4-изопропилпиперазин-1-илметил)фенил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, (6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, {6-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]пиридин-3-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты, [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-изохинолин-4-илхиноксалин-5-карбоновой кислоты, пиридин-3 -иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-3 -(4-этилпиперазин-1 -илметил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, пиридин-3-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(4-этилпиперазин-1-илметил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, (1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] хиноксалин-5 -карбоновой кислоты, пиридин-2-иламид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]хиноксалин-5-карбоновой кислоты, пиридин-2-иламид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, [5 -(4-этилпиперазин-1 -илметил)пиридин-2 -ил] амид 8 -(2-фтор-3,5 -диметоксифенил)хиноксалин-5 карбоновой кислоты, [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(3-метокси-2,5-диметилфенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-5-метокси-3,6-диметилфенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, {5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [6-(3,3-диметилпиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты,
    - 99 021421 [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2,3диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, {5-[(карбамоилметилметиламино)метил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиррол-3-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, [4-(3-оксопиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (5-пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты, (5-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}пиридин-2-ил)амид 5-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин8-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолии-8карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8-карбоновой кислоты и (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват, Ν-оксид, выбранное из группы, включающей [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2,6-дифтор-3,5диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5карбоновой кислоты, [5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты, (4-диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты, [4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты и [4-(3-оксопиперазин-1-илметил)-1Н-имидазол-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты.
    - 100 021421
  11. 11. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин5-карбоновой кислоты или его соль, сольват, Ν-оксид.
  12. 12. (4-Пирролидин-1-илметил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты или его соль, сольват, Ν-оксид.
  13. 13. {5-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2-ил}амид 8-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5 -карбоновой кислоты или его соль, сольват, Ν-оксид.
  14. 14. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты или его соль, сольват, Ν-оксид.
  15. 15. [5-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амид 8-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
  16. 16. (4-Диметиламинометил-1Н-имидазол-2-ил)амид 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)хинолин-8карбоновой кислоты или его соль, сольват, Ν-оксид.
  17. 17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
  18. 18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или большего количества заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.
  19. 19. Способ лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой, включающий стадию введения нуждающемуся в лечении субъекту соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида в терапевтически эффективном количестве.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов протеинкиназы, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-16 в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида в качестве активного ингредиента в терапевтически
    - 101 021421 эффективном количестве, и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, предназначенная для использования для лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой.
  22. 22. Применение по любому из пп.17 или 18, в котором указанное заболевание, опосредуемое протеинтирозинкиназой, представляет собой заболевание, опосредуемое киназой РОРК.
  23. 23. Применение по п.22, в котором указанное заболевание, опосредуемое киназой РОРК, представляет собой рак.
  24. 24. Применение по п.23, в котором указанное раковое заболевание выбрано из одного или более видов рака мочевого пузыря, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы полости рта, множественной миеломы, рака молочной железы, рака эндометрия, печеночно-клеточного рака, миелопролиферативного нарушения ЕМ§, лимфомы, глиобластомы, карциномы желудка, карциномы поджелудочной железы, карциномы предстательной железы и опухоли гипофиза.
  25. 25. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, включающий реакцию карбоновой кислоты формулы (II) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), с амином формулы (III) в присутствии разбавителя и необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы I; и при необходимости превращение полученной соли соединения формулы (I) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль.
  26. 26. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, включающий реакцию соединения формулы (X) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 обозначает галоген, с соединением бора формулы (V) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и Ь2В обозначает остаток бороновой кислоты, в присутствии разбавителя, необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы I; и при необходимости превращение полученной соли соединения формулы (I) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль.
EA201001769A 2008-05-23 2009-05-20 Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений EA021421B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08156846 2008-05-23
PCT/EP2009/056154 WO2009141386A1 (en) 2008-05-23 2009-05-20 Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001769A1 EA201001769A1 (ru) 2011-06-30
EA021421B1 true EA021421B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=39643838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001769A EA021421B1 (ru) 2008-05-23 2009-05-20 Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8273882B2 (ru)
EP (1) EP2282995B1 (ru)
JP (1) JP5351254B2 (ru)
KR (1) KR101257158B1 (ru)
CN (1) CN102036963B (ru)
AR (1) AR071867A1 (ru)
AU (1) AU2009248774B2 (ru)
BR (1) BRPI0913031A2 (ru)
CA (1) CA2725185C (ru)
CO (1) CO6321283A2 (ru)
CR (1) CR11727A (ru)
CU (1) CU24001B1 (ru)
DO (1) DOP2010000343A (ru)
EA (1) EA021421B1 (ru)
EC (1) ECSP10010627A (ru)
ES (1) ES2554513T3 (ru)
GE (1) GEP20125502B (ru)
HN (1) HN2010002491A (ru)
IL (1) IL209124A (ru)
MA (1) MA32306B1 (ru)
MX (1) MX2010012699A (ru)
MY (1) MY155535A (ru)
NI (1) NI201000190A (ru)
NZ (1) NZ588511A (ru)
PA (1) PA8827901A1 (ru)
PE (1) PE20091955A1 (ru)
SM (1) SMP201000124B (ru)
SV (1) SV2010003741A (ru)
TW (1) TWI448460B (ru)
UA (1) UA103478C2 (ru)
UY (1) UY31838A (ru)
WO (1) WO2009141386A1 (ru)
ZA (1) ZA201007086B (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103478C2 (ru) * 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012078633A2 (en) * 2010-12-07 2012-06-14 Philadelphia Health And Education Corporation, D/B/A Drexel University College Of Medicene Methods of inhibiting metastasis from cancer
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9340500B2 (en) 2011-04-20 2016-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063000A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
PE20141404A1 (es) 2011-12-30 2014-10-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora por las quinasas de las proteinas
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
IN2014DN10801A (ru) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
JP6563947B2 (ja) 2013-12-02 2019-08-21 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｃｒ６化合物
US20160339023A1 (en) 2013-12-23 2016-11-24 Fang Li Pharmaceutical Combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
MX369646B (es) 2014-08-18 2019-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal.
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017003723A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
LT3322706T (lt) 2015-07-16 2021-03-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018013776A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
JP6990228B2 (ja) 2016-07-14 2022-01-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 二環式ヘテロアリール置換の化合物
IL264950B2 (en) * 2016-08-23 2024-01-01 Eisai R&D Man Co Ltd Combined treatments for the treatment of malignant liver cell carcinoma
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
KR102609813B1 (ko) * 2016-10-10 2023-12-07 재단법인 생물기술개발중심 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US11267817B2 (en) 2017-05-02 2022-03-08 Drexel University Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
WO2019189241A1 (ja) 2018-03-28 2019-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌治療剤
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN110840876A (zh) * 2019-11-18 2020-02-28 青海民族大学 圆孢蘑菇中的没食子酸在cdc25磷酸蛋白酶上应用
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN115210226B (zh) * 2020-02-20 2024-01-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 喹啉类化合物
EP4110785A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Remix Therapeutics Inc. Fused bicyclic compounds useful for modulating nucleic acid splicing
CN111646945A (zh) * 2020-05-29 2020-09-11 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4-溴-2-硝基-1h-咪唑的合成方法
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL311132A (en) * 2021-08-30 2024-04-01 Remix Therapeutics Inc Splicing Modulation Compounds and Methods
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
CN1368970A (zh) * 1999-04-06 2002-09-11 克诺尔股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
JPWO2003024446A1 (ja) 2001-09-11 2004-12-24 三菱ウェルファーマ株式会社 酸化ストレス抑制剤および酸化ストレスの測定方法
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
US7501416B2 (en) 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
US20070066646A1 (en) 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
AR058051A1 (es) 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
WO2009069044A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives as 5-lo inhibitors
CA2721692C (en) 2008-05-23 2014-01-14 Wyeth Llc Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
UA103478C2 (ru) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
US8236792B2 (en) 2008-05-23 2012-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
MX2010012732A (es) 2008-05-23 2010-12-07 Glaxo Group Ltd Compuestos que contienen nitrogeno triciclico y su uso como antibacterianos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUPURAN A. ET AL.: "Protein tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 14, no. 1, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 35-53, XP002336074, ISSN: 1354-3776, page 41; examples 23-25, page 49; examples 78, 79 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201000468A (en) 2010-01-01
NZ588511A (en) 2012-04-27
CA2725185A1 (en) 2009-11-26
MY155535A (en) 2015-10-30
US20100105667A1 (en) 2010-04-29
EA201001769A1 (ru) 2011-06-30
JP2011520941A (ja) 2011-07-21
BRPI0913031A2 (pt) 2019-11-26
MA32306B1 (fr) 2011-05-02
CN102036963A (zh) 2011-04-27
IL209124A (en) 2014-06-30
SMAP201000124A (it) 2011-01-19
US20130324519A1 (en) 2013-12-05
CU20100219A7 (es) 2011-11-15
US8674099B2 (en) 2014-03-18
HN2010002491A (es) 2013-01-28
AR071867A1 (es) 2010-07-21
CO6321283A2 (es) 2011-09-20
UA103478C2 (ru) 2013-10-25
GEP20125502B (en) 2012-04-25
AU2009248774B2 (en) 2012-05-31
WO2009141386A1 (en) 2009-11-26
SV2010003741A (es) 2011-07-05
US8815901B2 (en) 2014-08-26
MX2010012699A (es) 2010-12-07
JP5351254B2 (ja) 2013-11-27
US8273882B2 (en) 2012-09-25
CA2725185C (en) 2016-10-25
CR11727A (es) 2010-12-29
US20120309766A1 (en) 2012-12-06
NI201000190A (es) 2011-08-01
DOP2010000343A (es) 2010-11-30
ZA201007086B (en) 2011-12-28
US20120309741A1 (en) 2012-12-06
AU2009248774A1 (en) 2009-11-26
CU24001B1 (es) 2014-06-27
SMP201000124B (it) 2011-09-09
PA8827901A1 (es) 2009-12-16
EP2282995B1 (en) 2015-08-26
PE20091955A1 (es) 2010-01-09
KR20100135929A (ko) 2010-12-27
EP2282995A1 (en) 2011-02-16
ECSP10010627A (es) 2010-12-30
IL209124A0 (en) 2011-01-31
KR101257158B1 (ko) 2013-04-23
US8536175B2 (en) 2013-09-17
CN102036963B (zh) 2013-08-21
TWI448460B (zh) 2014-08-11
ES2554513T3 (es) 2015-12-21
UY31838A (es) 2010-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021421B1 (ru) Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений
USRE49556E1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
EA017952B1 (ru) ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
WO2017049462A1 (zh) 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
JP2015518895A (ja) Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物
JP2014528446A (ja) １，３−置換アゼチジンｐｄｅ１０阻害剤
WO2010007374A1 (en) Pharmaceutical compounds
US9550796B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
WO2023230477A1 (en) Pyridine checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors and uses thereof
US20130090342A1 (en) Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU