EA017952B1 - ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ - Google Patents

Abstract

В патенте описаны соединения формулы (I) и их солив которой заместители являются такими, как определено в описании, способы их получения, лекарственные препараты, содержащие такие соединения, в частности, предназначенные для применения при одном или более заболевании, опосредуемом протеинтирозинкиназой.

Description

Изобретение относится к 7-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламинопроизводным формулы I, приведенной ниже, а также к их солям, к способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), необязательно в присутствии компонента комбинации, к применению соединения формулы (I) в способе лечения организма человека или животного (предпочтительно пролиферативного заболевания), к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения таких заболеваний.

Киназы Лапиз (ЛАК) образуют семейство внутриклеточных протеинтирозинкиназ, содержащее четыре представителя, ЛАК1, ЛАК2, ЛАК3 и ΤΥΚ2. Эти киназы важны для опосредования путей сигналов цитокинового рецептора, которые индуцируют различные биологические ответы, включая пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток. Эксперименты на мышах, у которых отсутствуют ЛАК, показали, что ЛАК, в частности, важны для гемопоэза. Кроме того, показано, что ЛАК2 участвует в миелопролиферативных заболеваниях и разных типах рака. Активация ЛАК2 при перегруппировке хромосом и/или потере негативных регуляторов пути ЛАК/8ТАТ (8ТАТ = фактор(ы) передачи и активации сигнала) обнаружены в гематологических злокачественных новообразованиях, а также в некоторых солидных опухолях.

В ИО 2005/080393, в частности, раскрыты 7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламинопроизводные, которые применимы для лечения заболеваний, связанных с аномальной или характеризующейся нарушенной регуляцией активностью киназы.

В публикации Вюогдашс & Мей1са1 Сйеш1зйу Ьейегз 16 (2006), 2689 описана разработка и синтез некоторых 7Н-пирроло[2,3й]пиримидинов в качестве ингибиторов киназы фокальной адгезии.

Согласно изобретению было установлено, что 7-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламинопроизводные формулы I, приведенной ниже, обладают благоприятными фармакологическими характеристиками и ингибируют, например, тирозинкиназную активность киназ Лапиз, таких как киназа ЛАК2 и/или киназа ЛАК3 (а также киназы ЛАК-1). Поэтому соединения формулы I являются подходящими, например, для применения для лечения заболеваний, зависящих от тирозинкиназной активности киназы ЛАК2 (и/или ЛАК3), предпочтительно пролиферативных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, лейкозы, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз с миелоидной метаплазией. Вследствие ингибирование киназы ЛАК-3 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применяются в качестве иммуносупрессивных средств, например, для лечения таких заболеваний, как отторжение трансплантата органа, обыкновенная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, дерматит, болезнь Крона, диабет типа 1 и осложнения при диабете типа 1.

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I

в которой

К¹ обозначает фенил или пиридил, в каждом случае необязательно содержащий один или два заместителя, заместители выбранны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкилоксигруппу, галоген, 4метилпиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил или 3,5-диметилпиперазин-1-ил;

К² обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К³ обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К^2а обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К^3а обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К⁴ обозначает группу:

, л⁶ —Α¹-Ν₄ в которой А обозначает одну из следующих групп:

в которых атом, отмеченный значком *, обозначает связь с фенильным кольцом;

К⁵ независимо друг от друга обозначают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₂-галогеналкил или циклопро пил;

К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную морфолинильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С₇алкил, С1-С₇-алкилоксигруппу, С1-С₇-галогеналкил, С1-С₇-галогеналкилоксигруппу, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилоксигруппу, С3-С6-галогенциклоалкил, С3-С6-галогенциклоалкилоксигруппу, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇алкиламиногруппу, ди-С₁-С₇-алкиламиногруппу;

- 1 017952

В⁹ обозначает Н или С1-С₇-алкил;

В¹ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₂-галогеналкил или циклопропил;

η равно 0, 1 или 2;

или их солям.

Настоящее изобретение можно полнее понять с помощью приведенного ниже описания, включая приведенный ниже словарь терминов и последующие примеры. Для краткости укажем, что раскрытия публикаций, цитированных в настоящем описании, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. При использовании в настоящем изобретении термины включая, содержащий и включающий применяются в широком, не ограничительном смысле.

Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, предназначена для описания соединений, обладающих структурой, представленной структурной формулой, а также некоторых их вариантов и форм. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, могут содержать асимметрические центры и поэтому существовать в разных энантиомерных формах. Если в соединении формулы I содержится по меньшей мере один асимметрический атом углерода, то такое соединение может существовать в оптически активной форме или в виде смеси оптических изомеров, например, в виде рацемической смеси. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения. Таким образом, любая конкретная формула, приведенная в настоящем изобретении, означает рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереоизомерных форм, одну или более атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Кроме того, любая формула, приведенная в настоящем изобретении, характеризует гидраты, сольваты и полиморфные формы таких соединений и их смеси.

Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Е ³¹Р, ³²Р, ³⁵8 , ³⁶С1, ¹²⁵1 соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие ¹⁴С), кинетики реакций (содержащие, например, ²Н или ³Н), в методологиях детектирования и визуализации [таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее ¹⁸Е или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым на схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.

Выбор значения конкретного фрагмента из перечня возможных значений при описании любой формулы, приведенной в настоящем изобретении, не означает задание значения этого фрагмента для остальной части настоящего описания. Другими словами, если переменная содержится более одного раза, то выбор ее значений из перечня значений не зависит от выбора значений этой переменной в формуле находящейся в другой части настоящего описания (где в вариантах осуществления одно или более и вплоть до всех более общих значений, охарактеризованных выше или ниже, как предпочтительные, можно заменить на более предпочтительное определение и таким образом образовать соответствующий более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения).

Если используется множественное число (например, соединения, соли), то она включает и единственное число (например, одно соединение, одну соль). Использование термина соединение не исключает того, что (например, в фармацевтическом препарате) содержится больше, чем одно соединение формулы I (или его соль).

Соли присоединения с кислотами соединений формулы I предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли известны в данной области техники.

Если не указано иное, то в настоящем описании применимы указанные ниже общие определения.

Галоген означает фтор, бром, хлор или йод, предпочтительно фтор, хлор. Галогензамещенные группы и фрагменты, такие как алкил, замещенный галогеном (галогеналкил), могут быть моно-, полиили пергалогенированными.

Гетероатомы представляют собой атомы, не являющиеся атомами углерода и водорода, предпочти

- 2 017952 тельно азот (Ν), кислород (О) или серу (8).

Углеродсодержащие группы, фрагменты или молекулы содержат от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Любая нециклическая углеродсодержащая группа или фрагмент, содержащий более 1 атома углерода, обладает линейной или разветвленной цепью.

Приставка низш. или С₁-С₇ означает радикал, содержащий максимально до 7 включительно, предпочтительно максимально до 4 включительно атомов углерода, использующиеся радикалы являются линейными или разветвленными и содержат одно или несколько разветвлений.

Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С1-С1₂-алкил, особенно предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С1-С₇-алкил; например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, ноктил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особенно предпочтительными являются метил, этил, нпропил, изопропил и н-бутил и изобутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, алкоксигруппу, оксогруппу (т. е. =0), галоген и аминогруппу. Примером замещенного алкил является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)циклопропил или алкандиилциклопропил, например, -СН₂-циклопропил. С1-С₇-алкил предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 включительно до 7 включительно, предпочтительно от 1 включительно до 4 включительно атомов углерода, и является линейным или разветвленным; низш. алкил предпочтительно представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или, предпочтительно, метил.

Каждый алкильный фрагмент других групп, таких как алкоксигруппа, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкиламиногруппа, галогеналкил обладает таким же значением, как указано в приведенном выше определении алкила.

Алкандиил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкандиильную группу, с помощью двух разных атомов углерода связанную с фрагментом, он предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С₁-С₁₂-алкандиил, особенно предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью Ц -С₆-алкандиил; например метандиил (-СН₂-), 1,2-этандиил (-СН₂-СН₂-), 1,1-этандиил (-СН(СН₃)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-,

1.3- , 1,4-бутандиил, особенно предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил,

1.4- бутандиил.

Алкендиил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкендиильную группу, с помощью двух разных атомов углерода связанную с молекулой, он предпочтительно представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью С2-С6-алкендиил; например, -СН=СН-, -СН=С(СН3)-, -СН=СН-СН2-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=С(СН3)-СН2-, -СН=СН-С(СН3)Н-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН3)=СН-СН=СН-, -СН=С(СН3)-СН=СН-, особенно предпочтительными являются -СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-. Алкендиил может быть замещенным или незамещенным.

Циклоалкил означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спиросочлененный полициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов в одном карбоцикле. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; типичные заместители указаны в определении алкила.

Арил означает ароматическую гомоциклическую кольцевую систему, содержащую 6 или более атомов углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, такую как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или содержать один или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный гетероциклил, описанный выше, предпочтительно пирролидинил, такой как пирролидиновую группу, оксопирролидинил, такой как оксопирролидиновую группу, С1-С₇-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(С1-С₇-алкил)пирролидинил, такой как 2.5-ди-(С|-С-алкил)-пирролидиновую группу, тетрагидрофуранил, тиофенил, С1-С₇-алкилпиразолидинил, пиридинил, С₁-С₇-алкилпиперидинил, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, содержащую в качестве заместителей аминогруппу или Ν-моно- ИЛИ Ν,Ν-диЦнизш. алкил, фенил, С₁-С--алканоил и/или фенилнизш. алкил)аминогруппу, незамещенный или Ν-низш. алкилзамещенный пиперидинил, присоединенный через кольцевой атом углерода, пиперазиновую группу, низш. алкилпиперазиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, 8-оксотиоморфолиновую группу или 8,8-диоксотиоморфо линовую группу; С1-С₇-алкил, амино-С1-С₇-алкил, №С1-С₇-алканоиламино-С1-С₇-алкил, №Ц-С₇-алкан сульфониламино-С1-С₇-алкил, карбамоил-С1-С₇-алкил, [Ν-моно- или НН-ди-(С₁-С--алкил)карбамоил|-С₁С₇-алкил, С1-С₇-алкансульфинил-С1-С₇-алкил, С1-С₇-алкансульфонил-С1-С₇-алкил, фенил, нафтил, моно-три-[С₁-С₇-алкил, галоген и/или циано|фенил или моно- - три-[С₁-С₇-алкил, галоген и/или циано|нафтил; С₃-С₈-циклоалкил, моно- - три-[С1-С₇-алкил и/или гидрокси]-С₃-С₈-циклоалкил; галоген, гидро

- 3 017952 ксигруппу, низш. алкоксигруппу, низш.-алкокси-низш. алкоксигруппу, (низш.-алкокси)-низш. алкоксинизш. алкоксигруппу, галоген-С₁-С₇-алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил- или нафтил-низш. алкоксигруппу; амино-С₁-С₇-алкоксигруппу, низш.-алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, нафтоилоксигруппу, формил (СНО), аминогруппу, Ν-моно- или Ы,М-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппу, С₁-С₇-алканоиламиногруппу, С₁-С₇-алкансульфониламиногруппу, карбоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, например фенил- или нафтил-низш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; С₁-С₇-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, Ν-моно- или Ν,Ν-дизамещенный карбамоил, такой как Ν-моно- или Ν,Ν-дизамещенный карбамоил, где заместители выбраны из группы, включающей низш. алкил, (низш.-алкокси)-низш. алкил и гидрокси-низш. алкил; амидиновую группу, гуанидиновую группу, уреидную группу, меркаптогруппу, низш. алкилтиогруппу, фенил- или нафтилтиогруппу, фенил- или нафтил-низш. алкилтиогруппу, низш. алкилфенилтиогруппу, низш. алкилнафтилтиогруппу, галоген-низш. алкилмеркаптогруппу, сульфогруппу (-8О₃Н), низш. алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низш. алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, галоген-низш. алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидную группу, бензосульфонамидную группу, азидную группу, азидо-С₁-С₇-алкил, предпочтительно азидометил, С₁-С₇-алкансульфонил, сульфамоил, Ν-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, цианогруппу и нитрогруппу; где каждый фенил или нафтил (также в феноксигруппе или нафтоксигруппе), указанный выше в качестве заместителя или части заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и т.п., указанного в настоящем изобретении), сам является незамещенным или содержит один или более, например до трех, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-низш. алкил, такой как трифторметил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, азидную группу, аминогруппу, Ν-моно- или Ν,Ν-диДнизш. алкил и/или С₁-С₇алканоил)аминогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, низш.-алкоксикарбонил, карбамоил, цианогруппу и/или сульфамоил.

Гетероциклил означает гетероциклический радикал, который является ненасыщенным (= содержащим в кольце (кольцах) наибольшее возможное количество сопряженных двойных связей, т. е. гетероарил), насыщенным или частично насыщенным и предпочтительно представляет собой моноциклическое или, в более широком объекте настоящего изобретения, бициклическое, трициклическое или спиросочлененное полициклическое кольцо; и содержит от 3 до 24, более предпочтительно от 4 до 16, наиболее предпочтительно от 5 до 10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов; где один или более, предпочтительно от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 кольцевых атома углерода заменены на гетероатом, присоединенное кольцо предпочтительно содержит от 4 до 12, предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или содержать один или более, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей заместители, определенных выше для замещенного алкила, и/или один или более следующих заместителей: оксогруппу (=О), тиокарбонил (=8), иминогруппу (=ΝΗ), имино-низш. алкил. Кроме того, гетероциклил предпочтительно представляет собой гетероциклильный радикал, выбранный из группы, включающей оксиранил, азиринил, азиридинил, 1,2-оксатиоланил, тиенил (= тиофенил), фуранил, тетрагидрофурил, пиранил, тиопиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, хроменил, 2Нпирролил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, бензимидазолил, пиразолил, пиразинил, пиразолидинил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, тиоморфолинил, (8оксогруппу или 8,8-диоксо)тиоморфолинил, индолизинил, азепанил, диазепанил, предпочтительно 1,4диазепанил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, бензимидазолил, кумарил, индазолил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидризохинолил, декагидрохинолил, октагидризохинолил, бензофуранил, дибензофуранил, бензотиофенил, дибензотиофенил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, фуразанил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроменил, изохроманил, хроманил, бензо[1,3]диоксол-5-ил и 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, каждый из этих радикалов является незамещенным или содержит один или более, предпочтительно до трех, заместителей, выбранных из числа указанных выше для замещенного арила, и/или один или более следующих заместителей: оксогруппу (=О), тиокарбонил (=8), иминогруппу (=ΝΗ), имино-низш. алкил.

Арилалкил означает арильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, такую как метильную или этильную группу, предпочтительно фенетильную или бензильную, более предпочтительно бензильную. Аналогичным образом, циклоалкилалкил и гетероциклил означает циклоалкильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу, или гетероциклильную группу, присоединенную к молекуле через алкильную группу. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил может быть замещенным, как определено выше.

Лечение включает профилактическое (предупредительное) и терапевтическое лечение, а также задержку прогрессирования заболевания или нарушения.

Опосредуемые протеинтирозинкиназой заболевания (предпочтительно опосредуемые киназой

- 4 017952

1ЛК2 и/или 1ЛК3 заболевания) предпочтительно представляют собой нарушения, которые реагируют благоприятным образом (например, происходит ослабление одного или более симптомов, задержка начала заболевания, вплоть до временного или полного излечивания заболевания) на ингибирование протеинтирозинкиназы, предпочтительно на ингибирование киназы 1ЛК (предпочтительно 1ЛК2 и/или 1ЛК3) или ТУК2, более предпочтительно на ингибирование 1ЛК2 (где из числа подвергающихся лечению заболеваний в особенности можно отметить пролиферативные заболевания, такие как опухолевые заболевания, лейкозы, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз с миелоидной метаплазией) и/или киназы 1ЛК3 (в этом случае в качестве предпочтительно подвергающихся лечению (например, путем иммуносупрессии) можно отметить такие заболевания, как отторжение трансплантата органа, обыкновенная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, дерматит, болезнь Крона, диабет типа 1 и осложнения при диабете типа 1.

Соли (то, что означает выражение или его соли или или его соль) могут содержаться по отдельности или в смеси со свободным соединением формулы (I) и предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Такие соли, например, образуются в виде солей присоединения с кислотами, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I, содержащих основной атом азота, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если они применимы в виде фармацевтических препаратов), и поэтому они являются предпочтительными. Вследствие близкого родства новых соединений в свободной форме и в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на свободное соединение выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать также и как указание на соответствующие соли, если это является подходящим или целесообразным.

Комбинация означает фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме или набор компонентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы I и компонент комбинации (например, другое лекарственное средство, как указано ниже, также называющееся, как терапевтическое средство или совместно вводимое средство) можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, предпочтительно так, чтобы эти промежутки времени позволяли компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие. Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранного компонента комбинации одному нуждающемуся в нем субъекту (например, пациенту) и включают режимы лечения, при которых средства необязательно вводят одним и тем же путем или в одно и то же время. Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, полученный смешиванием или комбинированием более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и компонент комбинации, оба вводят пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и компонент комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных объектов совместно, одновременно или последовательно без установленных временных ограничений и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные содержания этих двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанному лечению, например введению трех или более активных ингредиентов.

В предпочтительных вариантах осуществления, которые являются предпочтительными независимо, совместно или в любой комбинации или субкомбинации, настоящее изобретение относится к соединению формулы I в форме свободного основания или в форме соли присоединения с кислотой, в котором заместители являются такими, как определено в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы !Л

^к ΙΑ в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГВ

- 5 017952

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГС

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГО

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ΙΕ

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К²³ и К³³ оба обозначают Н, т.е. этот вариант осуществления относится к соединениям формулы I'

к³

В⁴ (_Г) в которой К¹ обозначает фенил или пиридил, в каждом случае необязательно содержащий один или два заместителя, заместители выбранны из группы, включающей С^Сд-алкил, Х-Сд-алкилоксигруппу, галоген, 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил или 3,5-диметилпиперазин-1-ил;

К² обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К³ обозначает водород, фтор, хлор, метил;

К⁴ обозначает группу:

-Α'-Ν

К⁷ в которой А¹ обозначает одну из следующих групп:

в которых атом, отмеченный значком *, обозначает связь с фенильным кольцом;

К⁵ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₂-галогеналкил или циклопропил;

К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную морфолинильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу, галоген, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкилоксигруппу, С₁-С₇-галогеналкил, С₁-С₇-галогеналкилоксигруппу, С3-С6-пиклоалкил, С3-С6-никлоалкилоксигруппу, С3-С6-галогенциклоалкил, С3-С6-галогенциклоалкилоксигруппу, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкиламиногруппу, ди-С₁-С₇-алкиламиногруппу;

К⁹ обозначает Н или С₁-С₇-алкил;

К¹⁰ обозначает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₂-галогеналкил или циклопропил;

η равно 0, 1 или 2;

- 6 017952 или их солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГА

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГВ

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГС

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ΓΌ

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ГЕ

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I.

А¹ предпочтительно обозначает непосредственную связь, карбонил (-С(=О)-) или метандиил (-СН₂-).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым метаболитам соединения формулы (I).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, приведенным в примерах, а также к способам получения, описанным в настоящем изобретении.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими характеристиками, описанными выше и ниже в настоящем изобретении. Они ингибируют различные протеинтирозинкиназы и предпочтительно тирозинкиназу рецептора 1АК2 и/или 1АК3. Предпочтительно, если соединения формулы I более селективно ингибируют 1АК2 и 1АК3, чем киназы 1АК1 и ΤΥΚ2. Наиболее предпочтительно, если соединения формулы I более селективно ингибируют 1АК2, чем другие киназы семейства 1АК, т.е. предпочтительно, если селективность по отношению к 1АК2 проявляется в большей степени, чем по отношению к киназам 1АК1. 1АК3 и ТУК2.

Предпочтительно, если соединения формулы I более селективно ингибируют 1АК2, чем другие киназы, например, сМсЕ сКй, АЬК и/или РЭСЕРа.

Соединения формулы I обычно характеризуются значениями ΚΕ₀ для ингибирования 1АК2, находящимися в диапазоне от < 0,003 до 2 мкмоль/л, предпочтительно от < 0,003 до 1 мкмоль/л, более предпочтительно от < 0,003 до 0,100 мкмоль/л, еще более предпочтительно от < 0,003 до 0,050 мкмоль/л.

Эффективность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов активности киназы 1АК/ТУК, можно продемонстрировать следующим образом (результаты приведены в конце описания).

Все четыре киназы семейства киназ 1АК/ТУК используют в качестве очищенных рекомбинантных белков слияния С8Т, содержащих активные киназные домены. С8Т-1АК1(866-1154), С8Т-1АК3(8111124) и С8Т-ТУК2(888-1187) экспрессируют и очищают с помощью аффинной хроматографии в биологическом отделении ЕРК. С8Т-1АК2(808-1132) получают от фирмы !пу|1годсп (СагкЬаб, И8А, #4288).

- 7 017952

Исследования киназ основаны на схеме анализе по сдвигу пятна фирмы Сайрег с использованием систем ЬаЬСЫр 3000. Эта технология аналогична капиллярному электрофорезу и в ней используется обусловленное зарядом разделение субстрата и продукта в микрофлюидном чипе.

Все реакции киназ проводят в 384-луночных микропланшетах для титрования при полном объеме реакционной смеси, равном 18 мкл. Планшеты для анализа готовят путем добавления исследуемого соединения по 0,1 мкл/лунка при подходящей для исследования концентрации, как это описано в разделе приготовление разведений соединения. Реакции инициируют путем объединения 9 мкл субстратной смеси (содержащей пептид и АТФ (аденозинтрифосфат)) с 9 мкл разведения киназы. Реакционные смеси инкубируют в течение 60 мин при 30°С и реакции останавливают путем добавления 70 мкл останавливающего буфера (100 мМ Нерек (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 5% ДМСО, 0,1% реагента, образующего покрытие, 10 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,015% Вгц 35).

Во всех реакциях в качестве субстратов используют синтетические пептиды с флуоресцентной меткой. Пептид, полученный из последовательности ΙΚ.8-1 (пептид ΙΚ.8-1, ПТС-Айх-ККБЯСЭУМТМО1СΝΗ₂ (8ΕΟ ГО N0: 1); см. публикацию 1. Βΐοΐ. Сйеш. 268(33), 25146-51 (1993)), используют для 1АК1 и ΤΥΚ2 и пептид под названием 1АК3йбе (ΕΠΌ-66ΕΕΕΕΥΕΕΕνΚΚΚΚ-ΝΗ₂ (8ΕΤ) ГО N0: 2); ЕрМа1е (ΜίΐИроге), Тетеси1а, СайГогЫа, И8А)) для 1ΑΚ2 и 1ΑΚ3. Конкретные условия проведения исследований описаны в табл. 1.

Таблица 1. Условия проведения исследований отдельных киназ

Киназа	1АК1	1АК2	1АКЗ	ΤΥΚ2
Буфер	50 мМ Нерез	50 мМ Нерез	50 мМ Нерез	50 мМ Нерез
	рН 7,5,	рН 7,5,	рН 7,5,	рН 7,5,
	0,02% Тиееп 20,	0,02% Τννββη 20,	0,02% Гмссп 20,	0,02% Т^’сеп 20,
	1 мМ дтт,	1 мМ дтт,	1 мМ дтт,	1 мМ дтт,
	0,02% БСА,	0,02% БСА,	0,02% БСА,	0,02% БСА,
	12 мМ М§С12	9 мМ М§С12	1,5 мМ МдСЬ	9 мМ М§С12
ДМСО	0,6 %	0,6 %	0,6 %	0,6 %
Концентрация	50 нМ	1,8 нМ	6 нМ	40 нМ
киназы
Концентрация	5 мкМ	2 мкМ	2 мкМ	5 мкМ
субстратного
пептида
Концентрация	40 мкМ	20 мкМ	80 или 18 мкМ	30 мкМ
АТФ

БСА - бычий сывороточный альбумин

Смеси, в которых остановлены реакции, переносят в считывающее устройство СаНрег ЬаЬСЫр 3000 (Сайрег ЫГе 81с1еисе8, Моийаш ^ете, СаШогша, И8А) и протекание каждой реакции исследуют путем определения отношения субстрат/продукт.

Приготовление разведений соединения

Исследуемые соединения растворяют в ДМСО (10 мМ) и переносят в плоскодонные или νобразные пробирки Ма1пх объемом 1,4 мл, содержащие специальный двумерный матричный чип, с помощью отдельных устройств для каждого соединения. Номера этих чипов соответствуют идентификационным номерам отдельных соединений. Если исходные растворы не используются сразу, то их хранят при -20°С. Для проведения исследования флаконы размораживают и идентифицируют сканером и таким образом формируют рабочий лист, который используют при проведении последующих стадий обработки.

Разведения соединений проводят в 96-луночных планшетах. Такая методика позволяет изучить максимально 40 отдельных исследуемых соединений при 8 концентрациях (одиночные значения), включая 4 соединения для сравнения. Схема разведения включает приготовление планшетов с предварительными разведениями, эталонных планшетов и планшетов для анализа.

Планшеты с предварительными разведениями: в качестве планшетов с предварительными разведениями используют 96-луночные полипропиленовые планшеты. Готовят всего 4 планшета с предварительными разведениями, содержащих 10 исследуемых соединений, каждое в положениях планшета А1А10, одно стандартное соединение в положении А11 и один контроль - ДМСО в положении А12. Все стадии разведения проводят с помощью робота НатШоиБТАК.

Эталонные планшеты: 100 мкл разведений отдельных соединений, включая стандартное соедине

- 8 017952 ние и контроля 4 планшетов с предварительными разведениями переносят в 384-луночный эталонный планшет, включая следующие концентрации: 1820, 564, 182, 54,6, 18,2, 5,46, 1,82 и 0,546 мкМ соответственно в 90 % ДМСО.

Планшеты для анализа.

Затем идентичные планшеты для анализа готовят путем перенесения пипетками по 100 нл каждого разведения соединений из эталонных планшетов в 384-луночные планшеты для анализа. Затем соединения смешивают с 9 мкл исследуемых компонентов с добавлением 9 мкл фермента, соответствующего ступеням разведения 1:181, и получают конечные концентрации, равные 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 и 0,003 мкМ соответственно. Приготовление эталонных планшетов проводят с помощью робота Маΐτίχ Р1а1еМа1е Р1н5 Майтх Р1а1еМа1е Р1н5 и репликацию планшетов для анализа проводят с помощью робота НиттнщВйб.

По данным этих исследований соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает терапевтической эффективностью, предпочтительно по отношению к нарушениям, зависящим от протеинкиназы, предпочтительно по отношению к пролиферативным заболеваниям, опосредуемым активностью киназы 1ΑΚ/ΤΎΚ.

Исследования ядерной транслокации 3ΤΑΤ.

Альтернативно, активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов пути 1ΑΚ/3ΤΑΤ, можно продемонстрировать следующим образом (результаты приведены в конце описания).

Обладающее средней производительностью (с использованием 96-луночных планшетов) автоматизированное исследование клеток с помощью флуоресцентной микроскопии Се11о1шс5 можно стандартным образом использовать для оценки функциональной активации киназ 1апн5 (1ΑΚ) на основе ядерной транслокации их субстрата, переносчика сигнала и активатора транскрипции (3ΤΑΤ). За ядерной транслокацией можно следить в клетках НТ1080 фибросаркомы, стабильно трансфицированных с помощью 3ΤΑΤ1, слитого с зеленым флуоресцентным белком (СРР), или в клетках остеосаркомы И-2 ОЗ, стабильно трансфицированных с помощью 3ΤΑΤ5, слитого с зеленым флуоресцентным белком (СРР). Стимулирование клеток НТ1080 интерфероном-γ (ΙΡΝ-γ) приводит к зависимой от 1ΑΚ1/1ΑΚ2 ядерной транслокации 8ΤΑΤ1-СРР, тогда как стимулирование клеток И-2 ОЗ рекомбинантным эритропоэтином человека (тЕЕро) приводит к зависимой от 1ΑΚ2 ядерной транслокации 8ΤΑΤ5-СРР, которые обе можно количественно исследовать с помощью программного обеспечения Се11онис5 Суΐо/NисΤ^аη8. Это исследование можно использовать для оценки ядерно-цитоплазматической разности (ΝΟΟ) для δΤΑΤ-СРР с использованием красителя НоесйЧ для определения границ ядра.

Генерация клеток НТ1080 фибросаркомы, стабильно экспрессирующих СРР-δΤΑΤΓ

Клетки НТ1080 фибросаркомы можно получить у фирмы АТСС и вырастить в модифицированной среде Игла альфа с добавлением 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка). Клетки можно трансфицировать посредством рЕСРР-№ 8ΤΑΤ1 с использованием трансфицирующего реагента Ридепе 6 в соответствии с инструкцией изготовителя. Через 24 ч после трансфекции среду можно заменить и провести отбор в 1 мг/мл растворе генетицина.

Генерация клеток И2О8 остеосаркомы, стабильно экспрессирующих 8ΤΑΤ5а-СРР и ЕроР.

Клетки И-2 ОЗ остеосаркомы можно получить у фирмы АТСС и вырастить в стандартной среде КРМ1 с добавлением 10% ФТС и 2 мМ Ь-глутамина. Клетки можно стабильно трансфицировать посредством ЗΤΑΤ5а-СРР с использованием липофектомина в соответствии с инструкцией изготовителя. Через 24 ч после трансфекции среду можно заменить и провести отбор в 400 мкг/мл растворе генетицина. Затем клетки можно стабильно трансфицировать посредством ЕроР с использованием липофектомина в соответствии с инструкцией изготовителя. Через 24 ч после трансфекции среду можно заменить и провести отбор в 100 мкг/мл растворе гигромицина В.

Приготовление исходных растворов соединений.

Соединения можно растворить в ДМСО с получением конечных исходных растворов при концентрации 10 мМ и хранить в виде аликвот при 4°С. Соединения можно предварительно развести в 100% ДМСО при концентрациях 10 мМ, 3 мМ 1 мМ, 0,3 мМ, 0,1 мМ, 0,03 мМ, 0,01 мМ и 0,003 мМ. Затем соединения можно развести в среде и по 50 мкл добавить к клеткам. Конечные концентрации исследуемого соединения могут быть равны 10 мкМ, 3 мкМ 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ и 0,003 мкМ и конечная концентрация ДМСО может равняться 0,1%.

Исследование ядерной транслокации ЗΤΑΤ-СРР с помощью Се11о1шс5®.

Клетки НТ1080 ЗΤΑΤ1-СРР можно посеять при плотности 10000 клеток/лунка в черные с прозрачным дном 96-луночные планшеты Раскатб У1ете-Р1а1е8™. Через 16-24 ч клетки можно обработать в течение 2 ч с помощью 100 нг/мл ΙΡΝ-γ, дважды промыть в предварительно нагретом ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) и зафиксировать в 200 мкл предварительно нагретого фиксирующего раствора (ЗФФ, 3,7% формальдегид) в течение 10 мин. Планшеты можно дважды промыть с помощью 200 мкл ЗФФ и инкубировать, защитив от света, в 100 мкл окрашивающего ДНК раствора (ЗФФ, 0,5 мкг/мл НоесЙ81-33342) в течение 1 мин. Затем планшеты можно один раз промыть с помощью ЗФФ и в

- 9 017952 заключение в каждую лунку добавить 200 мкл ЗФФ. Затем планшеты, закрытые черной пленкой, можно или сразу считать, или хранить при 4°С для последующей визуализации. Если это является подходящим, то соединения можно добавить за 30 мин до стимуляции посредством ΙΕΝ-γ.

Клетки и-2 08 можно посеять при плотности 12000 клеток/лунка в черные с прозрачным дном 96луночные планшеты Раекатб У1е^-Р1а1ек™. На следующий день среду можно удалить и заменить средой, содержащей разбавитель или исследуемые соединения при увеличивающихся концентрациях, и выдержать в течение 30 мин при 37°С. Затем клетки можно стимулировать в течение 1 ч путем добавления 10 мкл/лунка 50 Ед/мл гНЕро и получить 5 Ед/мл гНЕро в качестве конечной концентрации. После такой обработки клетки можно зафиксировать и обработать так, как описано выше.

Исследование ядерной транслокации 8ТАТ1-СЕР с помощью визуализации и анализа, проводимого посредством автоматической флуоресцентной микроскопии Се11ош1ск.

Планшеты можно считать с помощью автоматического флуоресцентного микроскопа для считывания планшетов Се11ош1ск® АттаукеапП, снабженного ртутно-ксеноновым источником белого света и инвертационным микроскопом 2е1кк Ахюуей, с использованием дихроично/эмиссионного фильтрующего куба ХЕ100 и согласующих фильтров возбуждения, увеличения 10х и объектива с числовой апертурой, равной 0,3. Получение и анализ изображений можно провести по специальной методике, основанной на 'Же1еаг ТтапДоеайоп Вюаррйеайоп. Для каждой клетки можно накапливать множество изображений (полей), пока не будут обработаны не менее 1000 клеток, с использованием 2 каналов: канал 1 (краситель Ноеебк!) = фокус + маска ядра, канал 2 (СЕР) = количественное измерение сигналов в областях масок, описанное ниже. Ядра можно сначала идентифицировать на основе окрашивания красителем Ноеебк! и маски, сгенерированной для каждого ядра, которые затем служат в качестве образа для создания цикла (разрушенного внутренним 1 пикселем) и 3-широкопиксельного кольца подобного ожерелью (смещенного наружу 1 пикселем), в котором ядерная и цитоплазматическая интенсивность СЕР, соответственно, количественно измеряется в соответствующем канале. Высокое качество полученных результатов анализа многочисленных измерений в клетке и разность интенсивностей СРЕ между ядерными и цитоплазматическими масками можно выбрать в качестве меры внутриклеточного перемещения СЕР-8ТАТ1. Полученные значения можно усреднить по всем клеткам лунки и получить одно значение и стандартное отклонение.

Для получения значений 1С₅₀ ядерно-цитоплазматическую разность 8ТАТ-СЕР для необработанных клеток можно использовать в качестве исходного значения и для определения выраженного в процентах увеличения ядерной транслокации использовать следующее уравнение: Значение в % = 100 * (Νί,Ό для предварительно обработанного и стимулированного соединения - Νί,Ό для необработанного)/(Ж.'О ДМСО - предварительно обработанного и стимулированного - ΝΕΌ для необработанного).

По данным этих исследований соединения формулы (I) обычно ингибируют киназы 1АК2 при концентрациях, находящихся в диапазоне 1-10000 нМ.

Активность соединений формулы I также можно исследовать ίη νί\Ό.

Исследование 1АК-2 ίη νί\Ό.

Исследование можно провести так, как описано в публикации С. ХУегпщ. Т. МегсНег, Я. ОкаЬе, Я.Ь. Ьеуше, В. Н. Ьее, Э.С. СйШапб, В1ооб Είτκΐ ЕбШоп рарег, риЬНкбеб оп1ше ЕеЬтиату 14, 2006; Ό0Ι 10, 1182/Ь1ооб-2005-12-4824.

По данным этих исследований соединение формулы I, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает терапевтической эффективностью, предпочтительно по отношению к нарушениям, зависимым от протеинкиназы, предпочтительно пролиферативным заболеваниям, опосредуемым активностью киназы 1АК2.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, способны к ингибированию других протеинкиназ, таких как Тук2, е-кте, Е11-3, КОЯ и другие, системы исследований каждой из которых известны в данной области техники.

Соединение формулы I можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических средств, возможная комбинированная терапия представляет собой прием фиксированной комбинации или введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или более других терапевтических средств поочередно или независимо друг от друга, или комбинированное введение фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических средств. Соединение формулы I можно вводить независимо или дополнительно, предпочтительно для лечения опухоли, в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, хирургическим вмешательством, или использовать их комбинации. Также возможно применение длительной терапии в качестве вспомогательной терапии в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другими возможными методиками лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже профилактическая химиотерапия, например, для пациентов, находящихся в группе риска.

Таким образом, соединение формулы I с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы

- 10 017952 топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; соединения, которые предназначены для уменьшения или ингибирования активности Ρ11-3; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ЛЛС (17аллиламиногелданамицин, N80330507), 17-ΌΜΑΟ (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, N80707545), ΙΡΙ-504, ΟΝΡ1010, ΟΝΡ2024, ΟΝΡ1010, выпускающиеся фирмой СоиРогта Тйегареи11С8; темозоломид (ТЕМОДАЛ®); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как 8В715992 или 8В743921, выпускающиеся фирмой О1ахо8тййК1те, или пентамидин/хлорпромазин, выпускающиеся фирмой СотЫпаФКх; ингибиторы МЕК, такие как ΑΚΚΥ142886, выпускающийся фирмой Аггау ΡίοРйагта, ΑΖΌ6244, выпускающийся фирмой А81га2епеса, ΡΌ181461, выпускающийся фирмой РПхег. лейковорин, средства, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы 8-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела и другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в противовоспалительное и/или антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможны комбинации с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными веществами, нестероидными противовоспалительными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов.

Термин ингибитор ароматазы при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое ингибирует продуцирование эстрогена, т. е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин предпочтительно включает, но не ограничивается только ими, атаместан, экземестан и форместан и, предпочтительно, нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАЗИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормонально-рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.

Термин антиэстроген при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в и8 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАСЛОДЕКС. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая хемотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например, опухолей молочной железы.

Термин антиандроген при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только ими, бикалутамид (КАСОДЕКС), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 4636505.

Термин агонист гонадорелина при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в И8 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 5843901.

- 11 017952

Термин ингибитор топоизомеразы I при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝυ-166148 (соединение А1 в νθ 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАПМТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН.

Термин ингибитор топоизомеразы II при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, КАЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием УМ 26-БРИСТОЛ. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОВАНТРОН.

Термин соединение, активное по отношению к микротрубочкам относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включая, но не ограничиваясь только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например ТАКСОЛ. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН ΚΡ. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в υδ 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в νθ 98/10121, υδ 6194181, νθ 98/25929, νθ 98/08849, νθ 99/43653, νθ 98/22461 и νθ 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.

Термин алкилирующиее соединение при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (Βί'Νυ или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН.

Термин ингибиторы гистондезацетилазы или ингибиторы НИАС относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают соединения, раскрытые в νθ 02/22577, предпочтительно №гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил) [2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Они также предпочтительно включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА).

Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается только ими, 5фторурацил, или 5-Ευ, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕМЗАР.

Термин соединение платины при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН.

Термин соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы; или активности протеин- или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например:

а) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактор роста (ΡΌΟΕΒ), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ΡΌΟΕΚ, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор ΡΌΟΕ, например производное №фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, 8Ш01,

- 12 017952 §иббб8 и СЕВ-111;

b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕК);

c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (1СЕ-1К), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность 1СЕ-1К, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора 1СЕ-1, такие как соединения, раскрытые в АО 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора 1СЕ-1 или его факторы роста;

6) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Тгк, или ингибиторы эфрина В4;

е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Ах1;

ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ке1;

д) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора КЙ/8СЕК, например иматиниб;

11) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназ рецептора С-кй - (часть семейства РЭСЕК), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора с-Кй, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор с-Кй, например иматиниб;

ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-АЬ1, продуктов их слияния с генами (например, ВСК-АЬ1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-АЬ1 и продуктов их слияния с генами, например производное Ы-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб или нилотиниб (АМЫ107); ΡΌ180970; АС957; Ы8С 680410; ΡΌ173955, выпускающийся фирмой РагкеЭау18; или дасатиниб (ВМ8-354825).

_)) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства Как серин/треонинкиназ МЕК, 8КС, 1АК, ЕАК, ΡΌΚ1, РКВ/Ак), и представителей семейства Как/МАРК, и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (СЭК) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в И8 5093330, например, мидостаурин; примеры других соединений включают, например, ϋΟΝ-01, сафингол, ВАУ 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Ικίκ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в АО 00/09495; ЕТ1к; РЭ184352 или ΟΛΝ697 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СЭК);

k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Мг < 1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс 8-арилбензолмалонитрилов или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин А23/КС50810; АС 99; тирфостин АС 213; тирфостин АС 1748; тирфостин АС 490; тирфостин В44; тирфостин В44 (+)-энантиомер; тирфостин АС 555; АС 494; тирфостин АС 556, АС957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; N80 680410, адафостин);

l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора ЕСЕ, например, рецептора ЕСЕ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с относящимися к ЕСЕ или ЕСЕ лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в АО 97/02266, например, соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и, в особенности, в АО 96/30347 (например, соединение, известное, как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖМ105180); например, трастузумаб (герцептин™), цетуксимаб (эрбутукс™), иресса, тарцева, О81-774, С1-1033, ЕКВ-569, СА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидина, которые раскрыты в АО 03/013541; и

т) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора с-Ме), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора с-Ме), предпочтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора с-Ме), или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен с-Ме) или связываются с НСЕ.

- 13 017952

Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например, талидомид (ТАЛОМИД) и ΤΝΡ-470.

Термин соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или 00025, например окадаевая кислота или ее производные.

Термин соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, включает, но не ограничивается только ими, ретиноевую кислоту, α-, γ-или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.

Термин ингибитор циклооксигеназы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например ингибиторы Сох-2,5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб и 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'фторанилино)фенилуксусная кислота и лумиракоксиб.

Термин бисфосфонаты при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. Этридроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием СКЕЛИД. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА™. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. Риседроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ. Золендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА.

Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун®), эверолимус (цертикан™), ССЕ779 и АВТ578.

Термин ингибитор гепариназы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, И-88.

Термин модификатор биологического ответа при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например, интерферон γ.

Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например, Н-Как, К-Как, или Ν-Яак, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Как, например, ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (зарнестра).

Термин ингибитор теломеразы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.

Термин ингибитор метионинаминопептидазы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.

Термин ингибитор протеосомы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, бортезомид (велкаде™) и ΜΕΝ 341.

Термин ингибитор матричной металлопротеиназы или ингибитор ММР при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например, пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (Ν8ϋ 683551) ΒΜδ-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ΜΜ1270Β или АА1996.

Термин соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ΡΜδ-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов ΡΜδ-подобной тирозинкиназы (Р11-3К); интерферон, 1-Ь-Э

- 14 017952 арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназы анапластической лимфомы.

Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторов РМ8-подобной тирозинкиназы (Ε1ΐ-3Κ), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора Ε1Ϊ-3Κ, например, РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8И11248 и МЬЫ518.

Термин ингибиторы Н8Р90 при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90; разрушают избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки Н8Р90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность Н8Р90. предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ААС), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы НЭАС.

Термин антипролиферативные антитела при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-ИМ1, эрбутукс, бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан ®), РКО64553 (анти-СИ40) и 2С4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью.

Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. Предпочтительно соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.

Термин противолейкозные соединения включает, например, Ага-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат.

Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов гистондезацетилазы (НИАС), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (8АНА). которые ингибируют активность ферментов, известных, как гистондезацетилазы. Специфические ингибиторы НОАС включают М8275, 8АНА, ЕК228 (ранее ЕК901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в И8 6552065, в частности Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино] метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и Ы-гидрокси-3-[4-[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лактат.

Антагонисты соматостатинового рецептора при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и 8ОМ230.

Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин ионизирующее излучение, использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или частицы (такие как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См публикацию Не11таи, Рг1ис1р1с5 о£ КаШайои Тйегару, Сапсег, ίη РппарЖ аиб Ргасйсе о£ Оисо1оду, Иеуйа е1 а1., Ебк., 4‘^ь Ебйюи, Уо1. 1, рр. 248-275 (1993).

Термин средства, связывающие ЕЭС при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как ΕΤΥ720.

Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ага-С против АЬЬ) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ-5, РЬ6, РЬ-7 или РЬ-8, указанные в публикации Ыаибу е1 а1., Ас1а Оисо1о§1са, Уо1. 33, Ыо. 8, рр. 953-961 (1994).

Термин ингибиторы 8-аденозинметиониндекрабоксилазы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в И8 5461076.

Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к УЕСР, раскрытые в \УО 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в \УО 00/09495, \УО 00/27820, \УО 00/59509, \УО 98/11223, \УО 00/27819 и ЕР 0769947; описанные в публикации РгеххеП е1 а1, Саисег Кек, Уо1. 59, рр. 5209-5218

- 15 017952 (1999); ΥπΗη е1 а1., Ргос ЫаЙ Асай 8с1 И8А, Уо1. 93, рр. 14765-14770 (1996); ΖΙιιι е1 а1., Сапсег Кез, Уо1. 58, рр. 3209-3214 (1998); и Могйепй е1 а1., Тох1со1 РаШо1, Уо1. 27, Ыо. 1, рр. 14-21 (1999); в ИО 00/37502 и ИО 94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный в публикации О'КеШу е! а1., Се11, Уо1. 79, рр. 315-328 (1994); ЭНДОСТАТИН, описанный в публикации О'КеШу е! а1., Се11, Уо1. 88, рр. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; 8И5416; 8И6668; бевацизумаб; или анти-УЕОГ антитела или антитела к рецептору анти-УЕОГ, например гЬиМАЬ и КНИГаЬ, аптамер УЕОГ, например, макугон; ингибиторы ингибиторы ГЬТ-4, ГЬТ-3, антитела к УЕОГК-2 Σ§61, ангиозим (КИ 4610) и бевацизумаб (Авастин™).

Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторых вещества, известные, как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, ВИЗУДИН и порфимер натрия.

Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокортизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

Имплантаты, содержащие кортикостероиды при использовании в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, такие соединения, как, например, флуоцинолон, дексаметазон.

Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; зйРНК или 81РНК; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или неизвестным механизмом действия.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических соединений, предназначенных для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие или антигистаминные лекарственные вещества, предпочтительно для лечения воспалительных заболеваний, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или в качестве средств, обеспечивающих снижение необходимой дозы или ослабление возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно смешивать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, с противовоспалительным или антигистаминным лекарственным веществом, указанное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях.

Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в ИО 02/88167, ИО 02/12266, ИО 02/100879, ИО 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), ИО 03/035668, ИО 03/048181, ИО 03/062259, ИО 03/064445, ИО 03/072592, нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в ИО 00/00531, ИО 02/10143, ИО 03/082280, ИО 03/082787, ИО 03/104195, ИО 04/005229; антагонисты ЬТВ4, такие как ΕΥ293111, С68025019С, СР-195543, 8С-53228, ВНЬ 284, ОЫО 4057, 8В 209247 и описанные в И8 5451700; антагонисты 1.Т124. такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы РЭЕ4. такие как циломиласт (арифло® С1ахо8шШ1К1ше), рофлумиласт (Вук Ои1йеп),У-11294А (Ыарр), ВАΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8скегшд-Р1оидй), арофиллин (А1т1га11 Ргойезкагта), ΡΌ189659 / ΡΌ168787 (Рагке-Оау1з), АИЭ-12-281 (Аз!а Мейюа), СЭС801 (Се1депе), 8е1СШ(ТМ) СС-10004 (Се1§епе), УМ554/ИМ565 (УегпаЕз), Т-440 (ТапаЬе), КИ-4490 (Куота Накко Кодуо), и также описанные в ИО 92/19594, ИО 93/19749, ИО 93/19750, ИО 93/19751, ИО 98/18796, ИО 99/16766, ИО 01/13953, ИО 03/104204, ИО 03/104205, ИО 03/39544, ИО 04/000814, ИО 04/000839, ИО 04/005258, ИО 04/018450, ИО 04/018451, ИО 04/018457, ИО 04/018465, ИО 04/ 018431, ИО 04/018449, ИО 04/018450, ИО 04/018451, ИО 04/018457, ИО 04/018465, ИО 04/019944, ИО 04/019945, ИО 04/045607 и ИО 04/037805; агонисты А2а, такие как раскрытые в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, ИО 94/17090, ИО 96/02543, ИО 96/02553, ИО 98/28319, ИО 99/24449, ИО 99/24450, ИО 99/24451, ИО 99/38877, ИО 99/41267, ИО 99/67263, ИО 99/67264, ИО 99/67265, ИО 99/67266, ИО 00/23457, ИО 00/77018, ИО 00/78774, ИО 01/23399, ИО 01/27130, ИО 01/27131, ИО 01/60835, ИО 01/94368, ИО 02/00676, ИО 02/22630, ИО 02/96462, ИО 03/086408, ИО 04/ 039762, ИО 04/039766, ИО 04/045618 и ИО 04/046083; антагонисты А2Ь, такие как описанные в ИО 02/42298; и агонисты бета-2-адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол и, предпочтительно, формотерол, кармотерол и их фармацевтически

- 16 017952 приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли, или сольвата) формулы I, указанные в νθ 0075114, и этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, указанные в приведенных в этой публикации примерах, предпочтительно соединение формулы

он и их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли, или сольвата) формулы I, указанные в νθ 04/16601, и также соединения, указанные в νθ 04/033412.

Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипратропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (С1ис51). и гликопирролат, а также описанные в νθ 01/04118, νθ 02/51841, νθ 02/53564, νθ 03/00840, νθ 03/87094, νθ 04/05285, νθ 02/00652, νθ 03/53966, ЕР 424021, υδ 5171744, υδ 3714357, νθ 03/33495 и νθ 04/018422.

Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенилгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в νθ 03/099807, νθ 04/026841 и ГР 2004107299.

Другими полезными комбинациями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССЕ-9 и ССЕ10, СХСК1, СХСЕ2, СХСЕ3, СХСЕ4, СХСЕ5, в особенности с антагонистами ССЕ-5, такими как выпускающиеся фирмой 8сЬеппд-Р1оидЬ антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, выпускающиеся фирмой Такеба антагонисты, такие как Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-^№диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770), и антагонисты ССЕ-5, описанные в υδ 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения), νθ 00/66558 (в особенности в пункте 8 формулы изобретения), νθ 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), νθ 04/018425 и νθ 04/026873.

Терапевтические средства, предназначенные для возможных комбинаций предпочтительно представляют собой одно или более антипролиферативных, цитостатических или цитотоксических соединений, например одно или несколько средств, выбранных из группы, которая включает, но не ограничивается только ими, ингибитор биосинтеза полиамина, ингибитор протеинкиназы, предпочтительно серин/треонинпротеинкиназы, такой как протеинкиназа С, или тирозинпротеинкиназы, такой как тирозинкиназа рецептора ЕСЕ, например, иресса®, тирозинкиназы рецептора УЕСЕ, например, РТК787 или авастин®, или тирозинкиназы рецептора РИСЕ, например, δΉ571 (гливек®), цитокин, негативный регулятор роста, такой как ТСЕ-β или ΣΕΝ-β, ингибитор ароматазы, например, летрозол (фемара®) или анастрозол, ингибитор взаимодействия домена δ№ с фосфорилированным белком, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные по отношению к микротрубочкам, например паклитаксел или эпотилон, алкилирующие агенты, антипролиферативные антиметаболиты, такие как гемцитабин или капецитабин, соединения платины, такие как карбоплатин или цисплатин, бисфосфонаты, например АРЕДИА® или ЗОМЕТА®, и моноклональные антитела, например, к НЕК.2, такие как трастузумаб.

Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника Т1е Мегск Мех и в базах данных, например, Ра1еп15 Ш1егпа1юпа1 (например, !Μδ νοτΙά РиЫюаГюпк). Соответствующее их содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы I, можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является комбинация, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве и второе лекарственное вещество, предназначенная для одновременного или последовательного введения.

Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтический препарат (композиция), включающий соединение формулы I, определенное в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, или его гидрат или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавители и необязательно одно или более других лекарственных веществ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, в

- 17 017952 частности парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, энтерально, например, перорально, например в виде таблеток или капсул, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Местное нанесение проводят, например, на кожу. Другим путем местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить по обычным методикам путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество, предпочтительно количество, эффективное для лечения одного из указанных выше заболеваний (= нарушений), соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, которые пригодны для местного, энтерального, например, перорального или ректального, или парентерального введения и которые могут быть неорганическими, органическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения предпочтительно можно использовать таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный ингредиент вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающими веществами, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут включать связующие, например, алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилецеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, например крахмалы, агар-агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять в виде композиций, вводимых парентерально, или в виде растворов для вливания. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать инертные наполнители, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие соединения и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые при необходимости могут включать другие фармакологически активные вещества, готовят по известным методикам, например, с помощью обычных технологий смешивания, гранулирования, приготовления лекарственных препаратов, растворения или лиофилизации, и они содержат примерно от 1 до 99%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 20% активного ингредиента (ингредиентов).

Доза активного ингредиента, которую вводят теплокровному животному, зависит от множества факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела и состояние здоровья пациента, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, путь введения, функция почек и печени пациента и то, какое конкретное соединение используется. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения прогрессирования патологического состояния, противодействия ему или задержки его развития. Для оптимальной точности в подборе концентрации лекарственного средства в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, необходим режим, основанный на кинетике доступности лекарственного средства для центров воздействия. Для этого необходимо учитывать распределение, равновесие и выведение лекарственного средства. Доза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая теплокровным животным, например, людям, обладающим массой тела около 70 кг, предпочтительно равна от примерно 3 мг до примерно 5 г, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 1,5 г/сутки для одного пациента, предпочтительно разделенная на 1-3 разовые дозы, которые, например, могут быть одинаковыми. Детям обычно вводят половину от дозы для взрослого.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства/предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения одного или более заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве, предпочтительно предназначенного для лечения одного или более заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, предпочтительно предназначенного для лечения одного или более заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или более заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, предназначенное для применения в способе лечения нуждающегося в нем субъекта, предпочтительно лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой, наиболее

- 18 017952 предпочтительно у пациента, нуждающегося в таком лечении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование киназы 1АК-2 и/или бак-3, который включает введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в которой радикалы и обозначения обладают указанными выше значениями, предпочтительно в количестве, эффективном для лечения такого заболевания, теплокровному животному, которому необходимо такое лечение.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I в качестве активного ингредиента вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Такие композиции можно приготовить по обычным методикам.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения одного или более заболеваний, опосредуемых протеинтирозинкиназой, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие: (а) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты в эффективном количестве, и (Ь) один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, например, солидных или несолидных (так называемых жидких) опухолей у теплокровных животных, включая людей, включающая эффективную для лечения указанного заболевания дозу соединения формулы I, описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем (= материалом носителя).

Соединение формулы I или I' можно получить способами, которые хотя не применялись ранее для получения новых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, когда они представляли бы собой новые способы, все же являются общеизвестными: приведенная ниже схема иллюстрирует способы такого получения.

Предпочтительный способ получения соединения формулы I включает или способ а) на первой стадии взаимодействие соединения формулы II,

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I, и ЬС обозначает отщепляющуюся группу (такую как тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно хлор) с соединением формулы IV или IV

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I, и ЬС обозначает отщепляющуюся группу (такую как тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно бром) в катализируемой Си реакции Бухвальда, с получением соединения формулы (VI) или (VI')

- 19 017952

в которой заместители являются такими, как определено выше, с соединением формулы I и на второй стадии взаимодействие полученного соединения формулы VI с соединением формулы (III) νη₂-κ¹ в которой ^К1 является таким, как определено для формулы I, с получением соединения формулы I; или способ В) на первой стадии взаимодействие соединения формулы II

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I, и ЬС обозначает отщепляющуюся группу (такую как тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно хлор), с соединением формулы III мн₂-Р¹ _(Ш) в которой К¹ является таким, как определено для соединения формулы I, или в катализируемой Рй реакции Бухвальда, или в кислой среде, с получением соединения формулы (V)

в которой заместители являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и на второй стадии взаимодействие полученного соединения формулы V с соединением формулы IV

в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы I, и ЬС обозначает отщепляющуюся группу (такую как тозилат, мезилат или галоген, предпочтительно бром), с получением соединения формулы I;

и при необходимости превращение соединения формулы I, полученного способом А) или способом В), в другое соединение формулы I, и/или превращение полученной соли соединения формулы I в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы I от одного или более других полученных изомеров формулы I.

Условия проведения реакций

Когда выше или ниже в настоящем изобретении указаны значения температуры, к ним следует добавить слово примерно, как указание на небольшие отклонения от приведенных числовых значений, например, допустимыми являются отклонения, составляющие ±10%. Все реакции могут протекать в присутствии одного или более разбавителей и/или растворителей. Исходные вещества можно использовать в эквимольрных количествах; альтернативно, соединение можно использовать в избытке, например, в качестве растворителя или для смещения равновесия или для общего повышения скоростей реакций. Средства, способствующие протеканию реакций, такие как кислоты, основания или катализаторы, можно добавить в подходящих количествах, как это известно в данной области техники, необходимых для протекания реакции и в соответствии с общеизвестными методиками.

Реакция Бухвальда

Эта реакция, также известная, как аминирование по Бухвальду или реакция Бухвальда-Гартвига, в целом известна в данной области техники. Реакция катализируется переходными металлами, предпочтительно комплексами или солями Си или Рй; протекает в присутствии одного или более основных соединений (таких как амин или алкоксид щелочного металла) и одного или более разбавителей (таких как полярные апротонные разбавители). Дополнительные подробности приведены в примерах.

Защитные группы

Если в исходном веществе, описанном в настоящем изобретении, или в любом другом предшественнике одну или более других функциональных групп, например карбоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу сульфгидрил и т.п., необходимо снабдить защитной группой, поскольку они не должны принимать участие в реакции или влиять на реакцию, то ими являются защитные группы, которые обычно используются при синтезе пептидных соединений, а также цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров. Защитные группы являются такими группами, которые по

- 20 017952 сле удаления не должны содержаться в конечных соединениях, а группы, которые остаются в качестве заместителей, в использованном в настоящем описании смысле не являются защитными группами, которые вводят в исходное вещество или на промежуточной стадии и удаляют для получения конечного соединения. Также и в случае превращений соединения формулы I в другое соединение формулы I защитные группы можно вводить и удалять, если это целесообразно или необходимо.

Защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и должны защищать соответствующие функциональные группы от вступления в нежелательные вторичные реакции, такие как ацилирование, образование простого эфира, образование сложного эфира, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, удалять, обычно с помощью ацетолиза, протолиза, сольволиза, восстановления, фотолиза, а также при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и они не содержатся в конечных продуктах. Специалисту в данной области техники известно или он без труда может установить, какие защитные группы являются подходящими для проведения реакций, указанных выше и ниже.

Защита таких функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как I. Р. У. МсОт1е, РгоΙοοΙίνο Сгоирк ίη Огдашс СНетщру, Р1епит Ргекк, Ьопбоп апб №\ν Уогк 1973, в Т. У. Сгеепе, Рго1ес1ще Сгоирк ίη Отдашс 8уп1Нек1к, ТЫтб ебШоп, У11еу, №\ν Уогк 1999, в ТНе Рер(1Цек; Уо1ите 3 (ебйотк: Е. Сгокк апб 1. Ме1еп11оГег), Асабетю Ргекк, Ьопбоп апб №\ν Уогк 1981, в Ме11юбеп бег огдашкскеп СНепке {МеЛобк оГ огдашс скетщру), НоиЬеп \Уеук 41Н ебШоп, Уо1ите 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 81и(1даг1 1974, в Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. ДексНеН, Лттокаигеп, РерНбе, Рго1ете (Лтто ас1бк, рерНбек, ргоЮтк), Уег1ад СНепке, Уешкет, ЬеегПе1б ВеасН, апб Ваке1 1982 и в 1оскеп Ьектапп, СНепие бег КоН1епНубга1е: МопокассНапбе ипб ОегщЩе (СНетЫгу оГ сагЬоНубШек: топокассНапбек апб бепм-иВек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81и(1цаг( 1974.

Необязательные реакции и превращения

Соединение формулы I можно превратить в другое соединение формулы I.

Например, в соединении формулы I, в которой В¹ или предпочтительно В⁴ содержит аминогруппу или амино-С1-С₇-алкил в качестве заместителя, аминогруппу можно превратить в ациламиногруппу, например, С1-С₇-алканоиламиногруппу или С1-С₇-алкансульфониламиногруппу, по реакции с соответствующим С1-С₇-алканоилгалогенидом или С1-С₇-алкансульфонилгалогенидом, например соответствующим хлоридом, в присутствии третичного азотистого основания, такого как триэтиламин или пиридин, при отсутствии или в присутствии подходящего растворителя, такого как метиленхлорид, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50°С, например, примерно при комнатной температуре.

В соединении формулы I, в которой В¹ или предпочтительно В⁴ содержит цианогруппу в качестве заместителя, цианогруппу можно превратить в аминометильную группу, например, путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора на основе метала, такого как никель Ренея или кобальт Ренея, в подходящем растворителе, например низш. алканоле, таком как метанол и/или этанол, например, при температурах в диапазоне от -20 до 50°С, например, примерно при комнатной температуре.

В соединении формулы I, в которой В¹ или предпочтительно В⁴ содержит карбоксигруппу (СООН) в качестве заместителя, последнюю можно превратить в амидную группу, например, Ν-Οι-Ο₇алкилкарбамоильную группу по реакции с соответствующим амином, например, в присутствии реагента сочетания, который щ кйн образует предпочтительное реакционноспособное производное карбоксигруппы, например, с дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазолом (ЭСС/НОВТ), хлорангидридом бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (ВОРС1), О-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторборатом (ТРТИ); О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборатом (ТВТИ); (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфонийгексафторфосфатом (РуВОР), О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид/гидроксибензотриазолом или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (ЕЬС/НОВТ или ЕЭС/НОА1) или только с НОА1, или с (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламином. Обзор по некоторым другим возможным реагентам сочетания приведен, например, в публикации К1аикег; Вобапкку, 8уп1Нек1к (1972), 453-463. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре, равной примерно от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 30°С, например, при комнатной температуре.

В соединении формулы I, в которой В¹ или предпочтительно В⁴ содержит две вицинальные аминогруппы, два атома азота этих двух аминогрупп могут быть связаны мостиковой группой -СН= (и тем самым вместе с двумя атомами углерода, которые связывают исходные аминогруппы, и связью между ними образовать 1Н-имидазольное кольцо, аннелированное с В¹ или В⁴); например, по этой методике вицинальный диаминофенил можно превратить в бензимидазолил. Реакция предпочтительно протекает путем проводимой сначала реакции соединения формулы I, содержащего две вицинальные аминогруппы, с муравьиной кислотой, например, в присутствии реагента сочетания, указанного в предыдущем абзаце, такого как этилкарбодиимидгидрохлорид, основания, такого как Ν,Ν-диметиламинопиридин (ДМАП), и предпочтительно в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, например, при температурах в

- 21 017952 диапазоне от -20 до 50°С, например, примерно при комнатной температуре, тем самым с превращением одной (предпочтительно расположенной в пара-положении) из вицинальных аминогрупп в формиламиногруппу. На второй стадии аминогруппу и формиламиногруппу вводят в реакцию с образованием -Ы=С-Н- путем нагревания в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, например, при температурах в диапазоне от 50 до 110°С, например, примерно при 100°С.

Соли соединения формулы I с солеобразующей группой можно получить по известным методикам. Так, соли присоединения соединений формулы I с кислотами можно получить обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения формулы I) также можно превратить в соль с одной молекулой кислоты на молекулу соединения (например, моногалогенид); это можно выполнить путем нагревания до плавления или например, путем нагревания в виде твердого вещества в высоком вакууме при повышенной температуре, например, равной от 130 до 170°С, в результате чего из одной молекулы соединения формулы I удаляется одна молекула кислоты. Соли обычно можно превратить в свободные соединения, например, путем обработки подходящими основными соединениями, например, карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроксидом натрия.

Смеси стереоизомеров, например смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по известным процедурам, с помощью подходящих методик разделения. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на индивидуальные диастереоизомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения в растворителях и аналогичных методик. Это разделение можно проводить или для исходного соединения или для самого соединения формулы I. Энантиомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), с использованием хроматографических субстратов, содержащих хиральные лиганды.

Следует подчеркнуть, что реакции, аналогичные реакциям превращения, указанным в этом разделе, также можно проводить с подходящими промежуточными продуктами (и таким образом, они применимы для получения соответствующих исходных веществ).

Исходные вещества.

Исходные вещества формул II, III и IV, а также другие исходные вещества, указанные в настоящем изобретении, например, ниже, можно получить по методикам, которые известны в данной области техники, или по аналогичным методикам, или они имеются в продаже. Новые исходные вещества, а также способы их получения также являются вариантами осуществления настоящего изобретения. В предпочтительных вариантах осуществления используют такие исходные вещества и реакцию выбирают так, чтобы можно было получить предпочтительные соединения.

В исходных веществах (включая промежуточные продукты), которые также можно использовать и/или получить в виде солей, если это является подходящим или целесообразным, заместители предпочтительно являются такими, как определено для соединения формулы I.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение без ограничения его объема.

Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при комнатной температуре.

Значения В_£ в ТСХ являются отношениями расстояния, на которое переместилось каждое вещество, к расстоянию, на которое переместился фронт элюента. Значения В_£ в ТСХ определяют на пластинах 5x10 см для ТСХ, силикагель Р₂₅₄, Мегск, ЭагтДабк Ссгтапу; системы растворителей в примерах отмечены следующим образом:

• 10% метанол/90% метиленхлорид ( • СН2С12);

** 5% метанол/95% метиленхлорид;

*** 2% метанол/98% метиленхлорид;

ί 50% гексан/50% этилацетат;

+ 66% гексан/33% этилацетат;

Если не указано иное, то условия проведения аналитической ВЭЖХ являются следующими.

Методика А.

Колонка 8ииР1ге С18 20x4,6 мм, 3,5 мкм.

Температура колонки 40°С.

Элюенты А: Н₂О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 3,0 мл/мин.

Градиентный режим 5-100% В за 4,0 мин.

Методика В.

Колонка Со1итп Еидтеегтд, Ичс., МаРлх, 3 мкм С18 150x4,6 мм (Ьо! # 205). Детектирование по поглощению в УФ-области при длине волны, равной 215 и 254 нм.

- 22 017952

Температура колонки 35°С.

Элюенты А: Н₂О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 1 мл/мин.

Градиентный режим вода (0,1% ТФК)/ацетонитрил (0,1% ТФК) = 98/2 в течение 1 мин, затем до 100% ацетонитрила (0,1% ТФК) за 10 мин. Выдерживание при 100% в течение 2 мин (полная продолжительность цикла: 13 мин).

Методика С.

Колонка Масйегеу-Маде1 СС125/4 Ыис1ео811 100-3 С18 ΗΌ.

Температура колонки 30°С.

Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Градиентный режим 2-100% В за 7,0 мин.

Методика Ό.

Колонка Мас11егеу-№1§е1 СС 125/4 Ыис1ео811 100-3 С18 ΗΌ.

Температура колонки 30°С.

Элюенты А: Н₂О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Градиентный режим 20-100% В за 7,0 мин.

Методика Е.

Система ЛдПеи! 1100 8епек с \Уа1егк Мюготакк Ζρ.

Колонка ХВпбде С18, 3x30 мм, 2,5 мкм.

Элюенты А: Н2О, содержащая 5% ацетонитрила и 0,8% НСООН.

В: ацетонитрил, содержащий 0,6% НСООН.

Скорость потока 1,4-2,4 мл/мин.

Градиентный режим 10-95% В за 2,4 мин (Е1) или 1-95% В за 2,9 мин (Е2).

Методика Е.

Колонка Мас11егеу-№1§е1 СС 125/4 Ыис1ео811 100-3 С18 ΗΌ.

Температура колонки 30°С.

Элюенты А: Н₂О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Градиентный режим 2-100% В за 7,0 мин затем за 2 мин до 100% В.

Методика С.

Колонка Асдш1у ИРЬС ВЕН С18/2,1*50 мм/1,7 мкм.

Температура колонки 40°С.

Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Градиентный режим в течение 0,1 мин 2% В; от 2 до 100% В за 1,5 мин; в течение 0,4 мин 100% В.

Аббревиатуры

АИБН - α,α'-азо-изобутиронитрил;

Аг - аргон;

Вп - бензил;

Вос - трет-бутоксикарбонил;

ДХМ - дихлорметан;

ДИПЭА - диизопропилэтиламин;

ДМЭ - 1,2-диметоксиэта;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ч - час(ы);

НАТИ - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ВВ - высокий вакуум;

Но^еНоЫе® - НМ-Ν, выпускающийся фирмой !п1егпа(1опа1 8о1уеп1 ТесЬпо1о§у Ыб., и.К.

АГ - Лалюмогидрид лития;

мл - миллилитр(ы);

мин - минута (минуты);

МС-ЭР - масс-спектрометрия с электрораспылением;

МВ - микроволновое излучение;

К_£ - соотношение фронтов в ТСХ;

КТ - комнатная температура;

ТВТи - [(бензотриазол-1 -илокси)диметиламинометилен]диметиламмонийтетрафторборат;

ТБДФС - трет-бутилдифенилсилил;

- 23 017952

ТФК - тифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

Ы - время удерживания;

УФ - ультрафиолетовое излучение.

Исходные вещества.

Различные арилбромиды и анилины, использующиеся в соответствии со схемами 1-3, закупали, если это было возможно. В противном случае арилбромиды и анилины/аминогетероциклы получали по приведенным в качестве примеров общим процедурам.

Общая процедура I синтеза арилбромидных структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 2-(4-бромфенил)-1-морфолин-4-илэтанон):

Соединение, приведенное выше слева, 2-(4-бромфенил)-1-морфолин-4-илэтанон, получают по реакции соответствующего хлорангидрида кислоты (А), (4-бромфенил)ацетилхлорида, с морфолином и Εΐ₃Ν в ДХМ при КТ. Получают продукт с высоким выходом. Промежуточный хлорангидрид кислоты (А) получают по реакции (4-бромфенил)уксусной кислоты (В) и оксалилхлорида (С) в ДХМ при КТ и с использованием ДМФ в качестве инициатора реакции. Промежуточный продукт (А) получают с хорошим выходом.

Альтернативно, образования амидной связи можно провести путем сочетания подходящей карбоновой кислоты (В) и подходящего амина в присутствии НАТИ и Ν-метилморфолина в ДМФ при КТ.

Следующие арилбромиды, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием подходящих исходных веществ:

2-(4-бромфенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон; (4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон; (4-бром-2-фторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

2-(4-бром-2-фторфенил)-1-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)этанон;

[ 1 -(4-бромфенил)циклопропил] -(4-этилпиперазин-1 -ил)метанон; (4-бромфенил)морфолин-4-илметанон;

(4-бромфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-бромфенил)пирролидин-1-илметанон;

4-бром-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид;

4-бром-№( 1 -этилпирролидин-2-илметил)бензамид;

(4-бромфенил)-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон;

(5 -бромпиридин-2 -ил) -(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон;

(6-бромпиридин-3 -ил)-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон; (4-бром-2,6-дифторфенил)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон; (4-бром-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон;

(4-бром-2,6-дифторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-илметанон;

(4-бром-2-метилфенил)морфолин-4-илметанон; (4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-илметанон;

(6-бромпиридин-3 -ил)морфолин-4-илметанон;

(5 -бромпиридин-2 -ил)морфолин-4 -илметанон;

(3 -бромфенил) -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;

2-(4-бромфенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он;

[ 1 -(4-бромфенил)циклопропил] -морфолин-4-илметанон;

[ 1 -(4-бромфенил)циклопропил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;

(5 -бромпиридин-2 -ил)морфолин-4 -илметанон;

(5 -бромпиридин-2 -ил) -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;

2-(4-бромфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этанон; 4-бром-2-фтор-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид;

4-бром-2-фтор-№[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид; (4-бром-2-фторфенил)-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон; (4-бромфенил)-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;

- 24 017952 (4-бром-2-фторфенил)-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон; (4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-илметанон.

Общая процедура II синтеза арилбромидных структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 4-(4-бром-2-метилбензил)морфолин):

Соединение, приведенное выше слева, 4-(4-бром-2-метилбензил)морфолин, получают по реакции соответствующего бензилбромида (А), 4-бром-1-бромметил-2-метилбензола, с морфолином в ДМФ при КТ. Получают продукт с высоким выходом. Промежуточный бензилбромид (А) получают по реакции (4бром-2-метилфенил)метанола (В) с РР11₃ и СВг₄ в ДХМ при КТ. Промежуточный продукт (А) получают с высоким выходом. Промежуточный бензиловый спирт В получают восстановлением соответствующей карбоновой кислоты (С), 4-бром-2-метилбензойной кислоты, посредством АГЛ в ТГФ. Промежуточный продукт (В) получают с хорошим выходом.

Следующие арилбромиды, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогич но с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

4-(4-бром-2-фторбензил)морфолин;

4-(4-бром-2-хлорбензил)морфолин;

4-(4-бром-2-метилбензил)морфолин;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)морфолин;

4-[1-(4-бромфенил)этил]морфолин;

4-(6-бромпиридин-3-илметил)морфолин;

4-(5-бромпиридин-2-илметил)морфолин;

4-[2-(4-бромфенил)этил]морфолин;

1-(4-бром-2-фторбензил)-4-этилпиперазин;

1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-4-этилпиперазин;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1-этилпиперазин-2-он;

1-[4-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперазин-1-ил]этанон;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)тиоморфолин 1,1-диоксид;

4-(4-бром-2-фторбензил)тиоморфолин 1,1-диоксид;

4-(4-бром-2-хлорбензил)тиоморфолин 1,1-диоксид;

1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-4-метилпиперазин;

1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-4-изопропилпиперазин;

1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-4-циклопропилпиперазин;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)-3,3-диметилморфолин;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1-метилпиперазин-2-он;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперазин-2-он;

8-(4-бром-2,6-дифторбензил)-2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нонан;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)цис-2,6-диметилморфолин;

1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пирролидин-2-он;

-(4-бром-2,6-дифторбензил)-3 -метоксиазетидин;

4-(4-бром-2,6-дифторбензил)морфолин-3-он.

Общая процедура III синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован (4-аминофенил)морфолин-4-илметанон).

аминофенил)=морфолин4-илметанон (А) (В)

Соединение, приведенное выше слева, (4-аминофенил)морфолин-4-илметанон, получают гидрированием соответствующего нитросоединения (А), морфолин-4-ил-(4-нитрофенил)метанона, с помощью Рй/С или никеля Ренея и Н₂ или ПН₄СО₂Н в МеОН при КТ. Альтернативно, восстановление нитрогруппы можно провести с помощью 8пС1₂ в Е1ОН при 90°С. Промежуточное нитросоединение (А) получают по реакции 4-нитробензоилхлорида (В) и морфолина и Εΐ₃Ν в ДХМ при КТ. Промежуточный продукт (А) получают с хорошим выходом. При необходимости аналоги (В) получают из производных соответствующей карбоновой кислоты путем кипячения обратным холодильником в течение 2 ч с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в ДХМ или дихлорэтане.

- 25 017952

Альтернативно, образования амидной связи можно провести путем сочетания подходящего производного карбоновой кислоты (В) и подходящего амина в присутствии ТВТи и Εΐ₃Ν в ТГФ при температуре от 0°С до КТ.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

4-амино -Ν-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; (4-аминофенил)-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон; 4-амино-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид;

4-амино -Ν-(1 -этилпирролидин-2-илметил)бензамид; (4-амино-2-фторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-амино-2-хлорфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-амино-2-метилфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-амино-2-трифторметилфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-амино-2-метилфенил)морфолин-4-илметанон;

(4-амино-2-метилфенил)пирролидин-1-илметанон; (5-амино-2-фторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

(5 -амино -2-фторфенил) -морфолин-4 -илметанон;

-амино -Ν-(1 -этилпирролидин-2-илметил)-2 -фторбензамид;

трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(4-аминопиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (4-аминопиридин-2-ил)-(2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нон-8-ил)метанон;

-амино пиридин-2 -ил) -(цис-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил) метанон;

трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиридин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; (5-амино-2-метилфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

(5-амино-2-метилфенил)-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон.

Общая процедура IV синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован (4-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон)

(4-аминофенил)-(4-метиллиперазин- (А) (В) (С)

-ил)-метанон

Соединение, приведенное выше слева, (4-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон, получают путем обработки промежуточного продукта (А), трет-бутилового эфира [4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил]карбаминовой кислоты, посредством ТФК в ДХМ при КТ. Промежуточное соединение (А) получают путем сочетания 4-трет-бутоксикарбониламинобензойной кислоты (В) и Ν-метилпиперазина (С) в присутствии НАТИ и Ν-метилморфолина в ДХМ при КТ. Промежуточный продукт (А) получают с хорошим выходом.

Использование защитной группы Вос не является необходимым для получения некоторых анилиновых структурных элементов.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

-амино -Ν-(2 -диметиламиноэтил) -Ν-метилбензамид;

4-амино-Ы-(2-диметиламиноэтил)-бензамид;

4-амино -Ν-(2-гидроксиэтил) -бензамид;

(5-аминопиридин-2-ил)морфолин-4-илметанон;

(3-аминофенил)-морфолин-4-илметанон;

(3-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

-амино -Ν-(2-диметиламиноэтил) -бензамид

2-(3 -аминофенил)-1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

2-(3-аминофенил)-1-(4-этилпиперазин-1-ил)этанон; (4-аминофенил)-(4-этилпиперазин-1-ил)метанон;

(5 -аминопиридин-3 -ил) -морфолин-4 -ил)метанон;

(3-аминофенил)-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон;

(3 -аминофенил)-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)метанон;

(5-аминопиридин-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

Общая процедура V синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламин):

- 26 017952

Соединение, приведенное выше слева, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифениламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), [2-(2-метокси-5-нитрофенокси)этил]диметиламина, посредством Ρά/С и ΝΗ.·|ίΌ₂Η в МеОН/ТГФ при КТ. Промежуточное соединение (А) получают алкилированием 2-метокси-5-нитрофенола (В) (2-хлорэтил)диметиламином (С) в присутствии ΝαΗ в ДМФ при 150°С.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

3- (3-диметиламинопропокси)-4-метоксифениламин;

4- метокси-3 -(2-пирролидин-1 -илэтокси)фениламин; 4-метокси-3-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламин;

3-(2-морфолин-4-илэтокси)-фениламин;

3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фениламин;

3- (2-диэтиламиноэтокси)фениламин;

4- (2-диэтиламиноэтокси)фениламин;

4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламин;

4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин; 3,5-диметил-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламин.

Общая процедура VI синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)фениламин):

Соединение, приведенное выше слева, 4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)фениламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), цис-3,5-диметил-1-(4-нитробензил)пиперазина, гидратом 8иС1₂ в МеОН при КТ. Альтернативно, восстановление нитрогруппы можно провести с помощью Ρά/С или никеля Ренея и Н₂ или ΝΗ₄ίΌ₂Η в МеОН при КТ. Промежуточное соединение (А) получают по реакции цис-2,6-диметилпиперазина (В) с 1-бромметил-4-нитробензолом (С) в присутствии Εΐ₃Ν или ДИПЭА в ДМФ при КТ.

При необходимости (замещенный) бензилбромид (С) синтезируют из соответствующей карбоновой кислоты (Ό) путем восстановления в спирт и превращения в галогенсодержащее соединение.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

4-((2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)фениламин (рацемический);

4-(4-аминобензил)пиперазин-2-он;

4-(4,7-диазаспиро [2,5]окт-7-илметил)фениламин;

трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

1-[4-(4-аминобензил)пиперазин-1 -ил]этанон; 4-(4-циклопропилпиперазин-1-илметил)фениламин;

4-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)фениламин;

4- метил-3-морфолин-4-илметилфениламин;

5- (4 -этилпиперазин-1 -илметил) пиридин-2 -иламин;

4-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)фениламин;

трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-2-метилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

4-(5-амино-2-метилбензил)-пиперазин-2-он;

4-(4-аминобензил)-1-метилпиперазин-2-он;

4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламин;

-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -илметил)-4-метилфениламин;

3-(2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нон-8-илметил)-4-метилфениламин;

3-(4-циклопропилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламин;

- 27 017952 трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиридин-2-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

-(4,7-диазаспиро [2,5]окт-7-илметил)-4-метилфениламин;

3-((2Р,5З)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламин (рацемический); 3-(3,3-диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламин;

3- (3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил)-4-метилфениламин;

-(5-амино-2-метилбензил)азетидин-3 -ол;

4- (5-амино-2-метилбензил)-1-метилпиперазин-2-он;

3- [4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1 -илметил] -4-метилфениламин; трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-2-метилбензил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты;

-(5-амино-2-хлорбензил)азетидин-3 -ол;

трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-2-хлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

4- метил-3-(3-трифторметилпиперазин-1-илметил)фениламин (рацемический); 3-(3-метоксиазетидин-1-илметил)-4-метилфениламин;

1-(5-амино-2-метилбензил)-пирролидин-3-ол;

3- имидазол-1-илметил-4-метилфениламин;

4- метил-3 -пиразол-1 -илметилфениламин;

4-метил-3-[1,2,4]триазол-4-илметилфениламин; 3-(3-метоксипирролидин-1-илметил)-4-метилфениламин;

трет-бутиловый эфир 3-(5-амино-2-метилбензилокси)азетидин-1-карбоновой кислоты; [1-(5-амино-2-метилбензил)пирролидин-3-ил]диметиламин;

3- (7 -азабицикло [2.2.1]гепт-7 -илметил) -4 -метилфениламин;

трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-метилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

4- (цис-3,5-диметилпиперазин-1 -илметил)-3 -метилфениламин;

4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил)фениламин;

6-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-иламин;

4-(3,3 -диметилпиперазин-1 -илметил)фениламин; 4-(3-трифторметилпиперазин-1-илметил)фениламин (рацемический); 4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -илметил)-2-фторфениламин;

-(4-аминобензил)азетидин-3 -ол;

6-морфолин-4-илметилпиридин-3-иламин;

6-пиперазин-1 -илметилпиридин-3 -иламин; 4-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламин;

трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобензил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты; 4-(5-аминопиридин-2-илметил)-1-метилпиперазин-2-он;

4-(3 -метоксипирролидин-1-илметил)фениламин;

1- (5-аминопиридин-2-илметил)пирролидин-3-ол (рацемический);

4-метил-3 -(7-метил-2,7-диазаспиро [4,4]нон-2-илметил)фениламин;

4-метил-3 -(4-метилпиразол-1 -илметил)фениламин;

2- [1-(5-амино-2-метилбензил)-1Н-пиразол-4-ил]этанол;

Альтернативно, (А) получают по реакции 2-бромметил-1-метил-4-нитробензола (С) с азидом натрия в смеси этанол/вода 1:2 при КТ, проводимой в течение ночи, с последующим образованием триазола по реакции с диметилпроп-2-иниламином в смеси трет-бутанол/вода 1:1 в присутствии сульфата меди(1) (0,15 экв.) и Ь-(+)-аскорбата натрия (0,3 экв.).

3- (4-Диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-илметил)-4-метилфениламин; [1-(5-амино-2-метилбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]метанол.

Альтернативно, (В) получают по реакции трет-бутилового эфира 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты, активированного гидридом натрия, с (2-бромэтил)-диметиламином в ДМФ. Из полученного вещества с помощью НС1 в диоксане удаляют защитную группу Вос и получают (В) в виде соли с НС1.

4- (5-Амино-2-метилбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-пиперазин-2-он.

Общая процедура VII синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин):

Соединение, приведенное выше слева, 6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), цис-3,5-диметил-1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазина, с помощью Н₂ (или формиата аммония) и Рб/С (или никеля Ренея) в МеОН (и ТГФ) при КТ. Про

- 28 017952 межуточное соединение (А) получают по реакции цис-2,6-диметилпиперазина (В) с 2-хлор-5нитропиридином (С) в присутствии Εΐ₃Ν в ТГФ при температуре от КТ до 70°С.

Альтернативно, в случае, если (В) является спиртом, то для получения некоторых мета-замещенных производных в качестве (С) используют 2-бром-5-нитропиридин или 2-хлор-4-нитропиридин-1-оксид и реакцию проводят в присутствии ΚϋίΒιι или С§₂СО₃ или ΝαΗ в ДМА или ТГФ при температуре от КТ до 80°С.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

6-((2В,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин (рацемический);

6-(4,7-диазаспиро [2,5]окт-7-ил)пиридин-3 -иламин; 2-[4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанол;

2-(4,7-диазаспиро [2,5]окт-7-ил)пиридин-4-иламин;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламин;

6-изопропоксипиридин-3 -иламин;

трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиридин-2-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; 6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -иламин;

5- хлор-6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин; 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-4-иламин;

6- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин;

6-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -иламин;

6-(3 -трифторметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -иламин (рацемический); трет-бутиловый эфир 4-(5-аминопиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты; трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты; 6-(3,3 -диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -иламин;

5-хлор-6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин;

5- амино-2-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)никотинонитрил;

4-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-2-он;

1-(5 -аминопиридин-2-ил)-3,3 -диметилпиперазин-2 -он;

-(5-амино-3 -метилпиридин-2-ил)-3,3-диметилпиперазин-2-он;

трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-3-метилпиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты;

6- (цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5 -трифторметилпиридин-3 -иламин;

6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метоксипиридин-3 -иламин; 4-(4-аминопиридин-2-ил)пиперазин-2-он;

трет-бутиловый эфир 4-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

1- (4-аминопиридин-2-ил)-3,3-диметилпиперазин-2-он; 4-(4-аминопиридин-2-ил)-1-метилпиперазин-2-он;

6-(6,6-дифтор-[1,4]диазепан-1 -ил) -5 -метилпиридин-3 -иламин (В получен в соответствии с \¥О 2003042172 р.51);

6-(2-мор фолин-4 -илэтокси) пиридин-3 -иламин;

трет-бутиловый эфир 3-(5-аминопиридин-2-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты; 6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-иламин;

6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-иламин;

6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-3-иламин;

6-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этокси]пиридин-3-иламин;

трет-бутиловый эфир 3-(5-аминопиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

6-[3 -(трет-бутилдифенилсиланилокси)пирролидин-1 -ил]пиридин-3 -иламин;

2- (тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-4-иламин;

2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-иламин;

2-(3-трифторметилпиперазин-1-ил)пиридин-4-иламин (рацемический);

-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -иламин.

Общая процедура VIII синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метилфениламин):

Соединение, приведенное выше слева, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метилфениламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), 1-этил-4-(2-метил-4-нитрофенил)-пиперазина, с помощью

- 29 017952

Н₂ (или формиата аммония) и Рб/С в МеОН (и ТГФ) при КТ. Промежуточное соединение (А) получают по реакции Ν-этилпиперазина (В) с 1-фтор-2-метил-4-нитробензолом (С) в диметилацетамиде (ДМА) при 110°С в течение 20 ч.

Общая процедура IX синтеза аминопиразоловых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин):

МеО МеО

1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин (А) (В) (С)

Соединение, приведенное выше слева, 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), 1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразола, формиатом аммония и Рб/С в МеОН при КТ. Промежуточное соединение (А) получают алкилированием 4-нитро-1Н-пиразола (В) 1-хлор-2-метоксиэтаном (С) в присутствии NаН в ДМФ при 95°С.

Следующий аминопиразол, использующийся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ: трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Общая процедура X синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован 2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-иламин):

[

(С) иламин

2-(4-метилпиперазин1-илметил)-пиридин-4-1

Соединение, приведенное выше слева, 2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-иламин, получают путем обработки промежуточного продукта (А), №[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4ил]ацетамида, посредством КОН в смеси ЕЮН/вода 2:1 при 100°С в течение 4 ч. Промежуточное соединение (А) получают по реакции Ν-метилпиперазина (С) 4-ацетиламинопиридин-2-илметиловым эфиром метансульфоновой кислоты (В) в ДХМ при КТ в присутствии ДИПЭА. Промежуточное соединение (В) получают по реакции №(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-ацетамида (Ό) с метансульфонилхлоридом в присутствии Εΐ₃Ν в ДХМ (или с 8ОС1₂ в 1,2-дихлорэтане с добавлением небольшого количества ДМФ для хлорсодержащего аналога (В)). Промежуточный продукт (Ό) получают обработкой (4-хлорпиридин2-ил)-метанола ацетамидом в присутствии Рб(ОАс)₂, 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Нксантена и карбоната цезия в диоксане и ДМФ при 130°С в микроволновой печи в течение 1 ч.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ:

2-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -илметил)пиридин-4-иламин;

2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-4-иламин; 4-(4-аминопиридин-2-илметил)-1-метилпиперазин-2-он;

2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил)пиридин-4 -иламин;

2-(4-циклопропилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-иламин;

2-(3-трифторметилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-иламин (рацемический); трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиридин-2-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты;

-(4-аминопиридин-2-илметил)пирролидин-3 -ол;

2-(3-метоксипирролидин-1-илметил)пиридин-4-иламин;

2-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)пиридин-4-иламин.

- 30 017952

Общая процедура XI синтеза анилиновых структурных элементов (в приведенной ниже формуле в качестве примера использован трет-бутиловый эфир (8)-3-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты):

ην η к/О трет-бутиловый эфир (3)-3-(4аминофенил)-морфолин-4карбоновой кислоты (А) (В) ην η

0^0 (С) ην η

Д ОН

С1 (□)

А

С1 ^Η2^Ν I он (С) (Р)

Соединение, приведенное выше слева, трет-бутиловый эфир (Е) (8)-3-(4-аминофенил)морфолин-4карбоновой кислоты, получают гидрированием промежуточного продукта (А) гидразингидратом в этаноле в присутствии никеля Ренея в атмосфере аргона при КТ с последующим разделением Ν0₂региоизомеров. Для получения промежуточного соединения (А) (смесь региоизомеров) раствор (8)-3фенилморфолин (В) в ДХМ по каплям медленно добавляют к дымящей азотной кислоте в ДХМ при -45°С. Через 1 ч реакцию медленно останавливают водным раствором №0Н, затем обрабатывают смесью ДХМ/водный раствор бикарбоната. Полученное вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния и затем с помощью Вос-ангидрида в ДХМ при КТ вводят защитную группу Вос.

Промежуточное соединение (В) получают восстановлением (8)-5-фенилморфолин-3-она (С) с помощью АГЛ в ТГФ при КТ. Производное морфолина (С) получают путем замыкания цикла 2-хлор-№ ((8)-2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамида (Ό) в присутствии гидрида натрия в смеси ТГФ/толуол 1:1 при температуре от 0°С до КТ. Промежуточное соединение (Ό) получают медленным добавлением хлорацетилхлорида (Е), растворенного в ДХМ, к (8)-2-амино-2-фенилэтанолу (Е) в ТГФ в присутствии Εΐ₃Ν при температуре от 0°С до КТ.

Следующие анилины, использующиеся в приведенных ниже примерах, синтезируют аналогично с использованием соответствующих подходящих исходных веществ: трет-бутиловый эфир 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (рацемический); трет-бутиловый эфир (8)-3-(3-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.

Пример 1. (3,4-Диэтоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-ил] амин (1).

Соединение получают по схеме 1.

Стадия 1.1. 5-Бром-2-хлорпиримидин-4-иламин.

2,4-Дихлор-5-бромпиримидин (200 г, 0,88 моль) медленно добавляют к ΝΗ₃ (1000 мл, 7 М в МеОН), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при КТ в

- 31 017952 течение 2 ч, нагревают при 60°С в течение 2 ч и затем повторно охлаждают до КТ и перемешивают в течение 55 ч. Ее концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в Н₂О (500 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества.

Стадия 1.2. 1-Этоксипропен.

К раствору этоксиэтина (120 г, 0,69 моль, 40% в гексане) в толуоле (1500 мл) медленно добавляют трибутилоловогидрид (190 г, 0,65 моль) и АИБН (4,6 г, 0,028 моль). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в ВВ. Оставшееся коричневое масло (чистота искомого соединения 80%) используют на следующей стадии без очистки.

Стадия 1.3. 2-Хлор-5-(2-этоксивинил)пиримидин-4-иламин.

5-Бром-2-хлорпиримидин-4-иламин (88,0 г, 0,43 моль), 1-этоксипропен (220 г, 0,49 моль), Р6(РРЬ₃)₂С1₂ (35,0 г, 0,05 моль) и Е).ЛС1 (67,0 г, 0,40 моль) суспендируют в растворителе (750 мл, ДМЭ/толуол/Н₂О/ЕЮН 10:1:3:6) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают до КТ и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (8Ю₂, элюирование в градиентном режиме, ЕЮАс/петролейный эфир 1:10^1:4) и получают искомое соединение в виде желтого твердого вещества.

Стадия 1.4. 2-Хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.

К раствору 2-хлор-5-(2-этоксивинил)-пиримидин-4-иламина (38,0 г, 0,19 моль) в Е)ОН (1000 мл) при КТ добавляют концентрированный водный раствор НС1 (37%, 100 г, 1,00 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют водный раствора карбонат натрия (5%, 500 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е)ОАс (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси гексан/эфир (4/1, 250 мл) и получают искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

Стадия 1.5. 2-Хлор-7-(4-метансульфонилфенил) -7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин.

В герметичной пробирке 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин (600 мг, 3,56 ммоль), 4бромфенилметилсульфон (700 мг, 4,10 ммоль), Си1 (239 мг, 1,23 ммоль) и К₃РО₄ (2,67 г, 12,3 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (30 мл). Затем при КТ добавляют транс-1,2-диаминоциклогексан (149 мкл, 1,23 ммоль). Сосуд для проведения реакции продувают с помощью Аг и смесь нагревают при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором №С1 (3х). Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с небольшим количеством Е)ОАс и получают искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 1.6. (3,4-Диэтоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]амин (1).

К суспензии 2-хлор-7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (30,0 мг, 0,093 ммоль) в ВиОН (1,5 мл) добавляют 3,4-диэтоксианилин (41,0 мг, 0,220 ммоль) и концентрированный водный раствор НС1 (37%, 23,0 мкл, 0,232 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 24 ч, охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Аа)егк) и получают искомое соединение (1) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: = 1,61 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 453.

Пример 2. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино] фенил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон (2).

Соединение получают по схеме 2.

- 32 017952

Стадия 2.1. 2-Хлор-7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.

В герметизированной пробирке 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (200 мг, 1,24 ммоль), 4-(4бром-2,6-дифторбензил)морфолин (418 мг, 1,36 ммоль), Си! (72,1 мг, 0,371 ммоль) и К₃РО₄ (804 мг, 3,71 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (8 мл). Затем при КТ добавляют транс-1,2-диаминоциклогексан (45,0 мкл, 0,371 ммоль). Сосуд для проведения реакции продувают с помощью Аг и смесь нагревают при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и органический слой промывают насыщенным водным раствором №ьСО₃, (2х). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью коло ночной хроматографии (81О₂, элюирование в градиентном режиме, гексан/ЕЮАс 100:0^30:70) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества.

Стадия 2.2. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (2).

В герметизированной пробирке, 2-хлор-7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин (50,0 мг, 0,130 ммоль), (4-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (42,1 мг, 0,182 ммоль), КОШи (21,1 мг, 0,182 ммоль) и 8К-СС02-А (12,5 мг, 0,020 ммоль, Рб катализатора, комплекса 2-(диметиламинометил)ферроцен-1-илпалладий(П)-хлорида с динорборнилфосфином, Е1ика №. 44696) суспендируют в ТГФ (2 мл) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч, охлаждают до КТ и затем фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (\Уа1егк) и получают искомое соединение (2) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ: = 0,89 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 3. (4-Изопропоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил] амин (3).

Соединение получают по схеме 3.

Схема 3

Стадия 3.1. (4-Изопропоксифенил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амин.

К суспензии 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (700 мг, 4,33 ммоль) в ВиОН (10 мл) добавляют 4-изопропоксианилин (1,31 г, 8,66 ммоль) и концентрированный водный раствор НС1 (37%, 1,28 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 24 ч, охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс и органический слой промывают насыщенным водным раствором №₂СО₃ (2х). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с гексаном и получают искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

Стадия 3.2. (4-Изопропоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2ил]амин (3).

В герметизированной пробирке, (4-изопропоксифенил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амин (350 мг, 1,17 ммоль), 4-бромфенилметилсульфон (552 мг, 2,35 ммоль), Си[ (68,4 мг, 0,352 ммоль) и К₃РО₄ (763 мг, 3,52 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (10 мл). Затем при КТ добавляют транс-1,2диаминоциклогексан (42,7 мкл, 0,352 ммоль). Сосуд для проведения реакции продувают с помощью Аг и смесь нагревают при 110°С в течение 6 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и органический слой промывают насыщенным водным раствором №С1 (3х). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (\Уа1егк) и получают искомое соединение (3) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ: = 1,67 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 423.

Пример 4. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(3,4,5-триметоксифенил)амин

- 33 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ы = 1,48 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =455.

Пример 5. (3,4-Диметоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ=1,37 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 425.

Пример 6. №трет-Бутил-4-[2-(3,4-диметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ=1,73 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 482.

Пример 7. №трет-Бутил-4-[2-(3,4-диметоксифениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ы = 1,71 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 446.

Пример 8. №трет-Бутил-4-[2-(3,4,5-триметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,83 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 512.

Пример 9. №трет-Бутил-4-[2-(3,4,5-триметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 1,81 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =476.

Пример 10. ^№Диметил-4-[2-(3,4,5-триметоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил]бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ы = 1,69 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 484.

Пример 11. (4,5-Диметокси-2-метилфенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-2 -ил] амин

- 34 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,32 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 439.

Пример 12. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(3-метил-1,2,3,4,4а,5гексагидро-7Н-6-окса-3,11Ь-диазадибензо[а,с]циклогептен-9-ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,06 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 505.

Пример 13. Диэтиламид 4-{4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино] фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ= 1,44 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 14. [7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(2,2,3,3-тетрафтор2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ = 2,30 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 15. Бензо [ 1,3]диоксол-5 -ил-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,42 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 409.

Пример 16. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4-( 1 -метилпиперидин-4 -ил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462.

- 35 017952

Пример 17. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463.

Пример 18. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 0,98 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463.

Пример 19. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил] фениламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,46 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 365.

Пример 20. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-метоксифенил) амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,41 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 395.

Пример 21. №[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-Ы',№-диметилбензол-1,4-диамин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,07 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 408.

Пример 22. (2,4-Диметоксифенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 425. Пример 23. (3,5-Диметоксифенил)-[7 -(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-2-ил]амин

- 36 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,62 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 425.

Пример 24. 5-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]-2-метоксифенол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,22 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 411.

Пример 25. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,07 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 493.

Пример 26. [3-(2-Диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 482.

Пример 27. [3-(3-Диметиламинопропокси)-4-метоксифенил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,10 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 496.

Пример 28. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]фенил}-(4метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,02 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 491.

Пример 29. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амин '0'

- 37 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,11 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺=524.

Пример 30. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,33 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478.

Пример 31. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4-метокси-3-(2пирролидин-1 -илэтокси)фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 508.

Пример 32. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-{3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,05 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 507.

Пример 33. [4-(2-Диэтиламиноэтокси)-фенил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 480.

Пример 34. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: Ц = 1,01 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 494.

Пример 3 5. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил]-[3 -(2-морфолин-4илэтокси)фенил]амин

- 38 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 494.

Пример 36. [3-(2-Диэтиламиноэтокси)-фенил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

п

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: = 1,20 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 480.

Пример 37. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4-пиперазин-1илфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: = 0,98 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 449.

Пример 38. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,98 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477.

Пример 39. {3-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-2-иламино] фенил} -(4метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,02 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 491.

Пример 40. №(2-Диметиламиноэтил)-4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин2-иламино]бензамид

- 39 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,10 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479.

Пример 41. [7-(4-Метансульфонилфенил) -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2 -ил] -(3 -пиперидин-1 илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,16 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462.

Пример 42. [7-(4-Метансульфонилфенил) -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2 -ил] -(4-пиперидин-1 илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,15 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462.

Пример 43. (4-Имидазол-1 -илметилфенил)-[7-(4 -метансульфонилфенил) -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,06 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 445.

Пример 44. [7-(4-Метансульфонилфенил) -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2-ил] -(4-морфолин-4 илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 464.

Пример 45. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-иламино] бензил} пиперазин-1 -карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,41 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 563.

Пример 46. трет-Бутиловый эфир 2-{4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-иламино] фенил}пирролидин-1 -карбоновой кислоты

- 40 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,92 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 47. (3 -Имидазол-1 -илметилфенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 445.

Пример 48. Ы-(2-диметиламиноэтил)-3-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин2-иламино] -Ν-фенилбензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,28 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 555.

Пример 49. {3-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,32 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478.

Пример 50. Ы-(2-Диметиламиноэтил)-3-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин2-иламино]бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,04 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479.

Пример 51. Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино] бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,17 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 452.

Пример 52. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4-пиперазин-1илметилфенил)амин

- 41 017952

Соединение получают путем обработки соединения примера 45 с помощью ТФК в СН2С12 при КТ. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 464.

Пример 53. [7-(4 -Метансульфо нилфенил) -7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил] -(4 -пирролидин-2 илфенил)амин

Соединение получают путем обработки соединения примера 46 с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_Р = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 434.

Пример 54. [7-(4 -Метансульфо нилфенил) -7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил] -(4 -метоксиме тилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 409.

1,46 мин

Пример 55. (4-Фторфенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 1. ВЭЖХ: 1_Р = 1,52 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 383.

Пример 56. {4-[2-(4-Фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-(4-метилпиперазин1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,06 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 431.

Пример 57. {4-[2-(4-Фторфениламино)пирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил] фенил}пирролидин-1 илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,56 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 402.

Пример 58. {2-Фтор-4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,11 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 449.

Пример 59. {2-Фтор-4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4 илметанон

- 42 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,54 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436.

Пример 60. 1-{4-[2-(4-Фторфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}этанон.

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,71 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 347.

Пример 61. {4-[2-(4-Фторфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон.

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,42 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 418.

Пример 62. 4-[2-(4-Фторфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№(2-морфолин-4-илэтил) бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 461.

Пример 63. №(1-Этилпирролидин-2-илметил)-4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин7-ил]бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,23 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 459.

Пример 64. [4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)фенил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,11 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 512.

Пример 65. №(2-Диметиламиноэтил)-4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-иламино] -Ν-метилбензамид

- 43 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,04 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 493.

Пример 66. (4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-[4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-2-иламино] фенил}метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,02 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 519.

Пример 67. 4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,10 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 68. N-(1 -Этилпирролидин-2-илметил)-4-[7 -(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-иламино]бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,18 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 519.

Пример 69. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин2-иламино]бензоил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,80 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 577.

Пример 70. 2-{3-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-иламино] фенил}-1 (4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

- 44 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,03 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 505.

Пример 71. {2-Фтор-4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]фе-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 509.

Пример 72. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-2трифторметилфенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,23 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 559.

Пример 73. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-2метилфенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,02 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 505.

Пример 74. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-2метилфенил }морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,31 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 492.

Пример 75. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,42 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 476.

Пример 76. {2-Фтор-5-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]фенил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

- 45 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,06 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 509.

Пример 77. {2-Фтор-5-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,38 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 496.

Пример 78. №(1-Этилпирролидин-2-илметил)-2-фтор-5-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,14 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 537.

Пример 79. 1-{4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]фенил} этанон о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,61 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 407.

Пример 80. (4-Фтор-3-трифторметилфенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 2,01 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 451.

ил]амин

Пример 81. (4-Фтор-3-метилфенил)-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-

- 46 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,67 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 397.

Пример 82. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,76 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 494.

Пример 83. 2-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил} -2-метил-1 морфолин-4-илпропан-1-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,79 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 500.

Пример 84. (1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}циклопропил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,69 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 498.

Пример 85. {2-Фтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}-(4метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,23 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489.

Пример 86. 1,1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,83 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 387.

Пример 87. {4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-2-иламино] фенил}пиперазин-1-илметанон

- 47 017952

Соединение получают путем обработки соединения примера 69 с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477.

Пример 88. {2-Фтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}-(4метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,24 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463.

Пример 89. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,78 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 468.

Пример 90. {2-Хлор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466.

Пример 91. {4-[2-(4-Фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 446.

Пример 92. {2-Фтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 450.

Пример 93. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3-(4-метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

- 48 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,02 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477.

Пример 94. {2-Хлор-4-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино] мин фе-

мин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,15 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 525.

Пример 95. 4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,77 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 390.

Пример 96. 4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,90 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 370.

Пример 97. [7-(3-Фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4-изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,27 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462.

Пример 98. {2-Фтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,64 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 476.

Пример 99. {2-Хлор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Я = 1,69 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 492.

- 49 017952

Пример 100. {4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,61 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 472.

Пример 101. 2-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}-1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,27 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 485.

Пример 102.

морфолин-4-илэтанон

2-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}-1-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,60 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 472.

Пример 103. (1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}циклопропил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц= 1,36 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 511.

Пример 104. 1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 443.

Пример 105. 1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}пирролидин-2-он

- 50 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 1,72 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 428.

Пример 106. {7- [4-(4-Этилпиперазин-1 -илметил) -3 -фторфенил] -7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-2 ил}-(4-изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 1,25 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489.

Пример 107. (4-Изопропоксифенил)-[7-(4-пирролидин-1-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К =1,27 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 428.

Пример 108. 7-(4-[1,4]Диазепан-1-илметил-3-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 1,14 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 475.

Пример 109. (4-Изопропоксифенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 1,23 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 444.

Пример 110. [7-(3-Хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 1,33 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478.

Пример 111. (Изопропоксифенил)-[7-(3-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

- 51 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,28 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 458.

Пример 112. {7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3-фторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пири-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,55 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 510.

Пример 113. {7-[3-Хлор-4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пири-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,73 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 526.

Пример 114. 1-{4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}этанол.

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,63 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 389.

Пример 115. (4-Изопропоксифенил)-{7-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,27 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 458.

Пример 116. {4-[2-(3-Хлор-4-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]-2,6-дифторфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 2,03 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 484.

Пример 117. (1-{4-[2-(3-Хлор-4-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}цикло- 52 017952 пропил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,47 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 501.

Пример 118. (3-Хлор-4-метилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 452.

Пример 119. (3-Хлор-4-метилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,33 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 434.

Пример 120. (3-Хлор-4-метилфенил)-{7-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-фторфенил]-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,38 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479.

Пример 121. (3 -Хлор-4-метилфенил) -{7-[4-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3 -фторфенил] 7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,73 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 500.

Пример 122. (1-{4-[2-(4-Фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}циклопропил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,33 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 485.

Пример 123.

дин-2-ил]амин (4-Фтор-3-метилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримиЭто соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,18 мин

- 53 017952 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 418.

Пример 124. {7- [4-(4-Этилпиперазин-1 -илметил) -3 -фторфенил] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2 ил}-(4-фтор-3-метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,24 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463.

Пример 125. {7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3-фторфенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пири-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,53 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 484.

Пример 126. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: =1,32 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 480.

Пример 127. (4-Фтор-3-метилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,26 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436.

Пример 128. (3-Хлор-4-метилфенил)-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ы = 1,48 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 470.

Пример 129. (3-Хлор-4-метилфенил)-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ы = 1,96 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 518.

Пример 130. (3-Хлор-4-метилфенил)-{7-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил}амин

- 54 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,51 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 497.

Пример 131. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(4фтор-3 -метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,39 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 454.

Пример 132. {7-[4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин2-ил}-(4-фтор-3-метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,35 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 481.

Пример 133. 1-(4-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил] бензил} пиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,26 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 134. 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]бензил}-1-этилпиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_Р = 1,43 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 135. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил] -(4метоксиметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р = 1,15 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466.

Пример 136. 4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]бензонитрил

- 55 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,38 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 447.

Пример 137. {7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-ил}-(4-фтор-3-метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,71 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 502.

Пример 138. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 139. [7-(4-Метансульфинилметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил] -п-толиламин

о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3, ВЭЖХ: = 7,96 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 377; ТСХ***: К_г = 0,22.

Пример 140. [7-(4-Метансульфонилметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-п-толиламин

о о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 8,23 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 393; ТСХ***: К_г = 0,42.

Пример 141. 1-Морфолин-4-ил-2-[4-(2-п-толиламинопирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)фенил]этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 8,36 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 428; ТСХ': К_г =0,14.

Пример 142. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}-1морфолин-4-илэтанон

- 56 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 8,27 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462; ТО: К_г = 0,23.

Пример 143. 1-Морфолин-4-ил-2-[4-(2-фениламинопирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)фенил]этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,04 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 414; ТО: К_г = 0,11.

Пример 144. 1-Морфолин-4-ил-2-{4-[2-(4-трифторметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил] фенил}этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 9,22 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 482; ТО: К_г =0,12.

Пример 145. 1-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-{4-[2-(4-трифторметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил] фенил}этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,15 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495; ТО: К_г = 0,29.

Пример 146. [7-(4-Морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-п-толиламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,28 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 400; ТО: К_г = 0,17.

Пример 147. (3,4-Диэтоксифенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин2-ил]амин

- 57 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В = 7,47 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 474.

Пример 148. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В = 7,50 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 455; ТСХ*: В_г = 0,36.

Пример 149. 1-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-[4-(2-п-толиламинопирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)фенил]этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В= 7,25 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 441; ТСХ*: В_г = 0,37.

Пример 150. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-1-(4метилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В= 7,21 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 475; ТСХ*: В_г = 0,36.

Пример 151. {2-Фтор-4-[2-(4-фтор-3 -метоксифениламино)пирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил] фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В= 8,40 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466; ТСХ': В_г = 0,16.

Пример 152. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_В= 8,76 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 446; ТСХ': В(= 0,26.

Пример 153. (4-{7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин2-иламино}фенил)морфолин-4-илметанон

- 58 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,03 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547; ТСХ**: К_г = 0,29.

Пример 154. {2-Фтор-4-[2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}(4метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 7,26 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479; ТСХ**: К_г = 0,23.

Пример 155. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}-(4метилпперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 7,45 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 459; ТСХ**: К_г = 0,31.

Пример 156. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}-1(1,1 -диоксидо-1-тиоморфолин-4-ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,51 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 508; ТСХ**: К= 0,67.

Пример 157. {4-[7-(3-Фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 7,03 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 517; ТСХ*: К= 0,29.

Пример 158. {2-Фтор-4-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 6,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548; ТСХ*: К= 0,57.

Пример 159. (1-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}цикло- 59 017952 пропил)-(4-этилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 8,20 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495; ТСХ**: К_Р = 0,11.

Пример 160. (3,4-Диметилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,80 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 414; ТСХ**: К_Р = 0,21.

Пример 161. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)-6-метилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}-1(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)олово используют вместо трибутил-(2-этоксивинил)станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин. ВЭЖХ: = 7,76 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 469; ТСХ**: К(= 0,31.

Пример 162. 2-{4-[2-(4-Фтор-3-метоксифениламино)-6-метилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)олово используют вместо трибутил-(2этоксивинил)станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин. ВЭЖХ: = 7,31 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489; ТСХ***: К(= 0,20.

Пример 163. (3,4-Диметилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)-олово используют вместо трибутил-(2-этоксивинил)станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин. ВЭЖХ: = 7,58 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 446; ТСХ***: К_Р= 0,40.

Пример 164. (4-Фтор-3-метоксифенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

- 60 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)олово используют вместо трибутил-(2этоксивинил)-станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин. ВЭЖХ: 1_К = 7,23 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466; ТСХ***: К{= 0,32.

Пример 165. 2-{4-[2-(3,4-Диэтоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}-1-(4-этилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,53 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 529; ТСХ*: К(= 0,43.

Пример 166. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}-1-морфолин4-илэтанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К = 8,63 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 442; ТСХ**: К_г = 0,30.

Пример 167. 2-{4-[2-(3,4-Диэтоксифениламино)-6-метилпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}-1(4-метилпиперазин-1-ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)олово используют вместо трибутил-(2этоксивинил)-станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин. ВЭЖХ: 1_К = 7,52 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)+ = 529; ТСХ*: К(= 0,50.

Пример 168. (3,4-Диэтоксифенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако при синтезе пирролопиримидинового ядра трибутил-(1-пропинил)олово используют вместо трибутил-(2-этоксивинил)станнана, как это описано в примере 1, и получают 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин. ВЭЖХ: 1_К = 7,49 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 506; ТСХ***: К_г = 0,24.

Пример 169. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон

- 61 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 8,54 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 428; ТСХ*: К= 0,66.

Пример 170. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,36 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 441; ТСХ**: К= 0,18.

Пример 171. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] фенил}-(4-этилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 172. 2-{3-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] фенил} -1 -(4 -этилпиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 576.

Пример 173. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4(4 -метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 174. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[3-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 520.

Пример 175. {4-[7-(3-Хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино] фенил }мор фолин-4 -илметанон

- 62 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 533.

Пример 176. [7-(3-Хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4метоксиметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,19 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 464.

Пример 177. [7-(3-Хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(3,4диэтоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,28 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 508.

Пример 178. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 519.

Пример 179. [7-(3,5-Дифтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил](4-метоксиметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,21 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 450.

Пример 180. {7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 б] пиримидин-2-ил} фениламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,53 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 470.

Пример 181. {7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 б] пиримидин-2 -ил} пиридин-2 -иламин

- 63 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,20 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 471.

Пример 182. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-ил}пиридин-3 -иламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,17 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 471.

Пример 183. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил} пиридин-4 -иламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,21 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 471.

Пример 184. {7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 6]пиримидин-2-ил}-(4-метоксиметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,52 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 514.

Пример 185. 4-{7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 6]пиримидин-2-иламино}бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,78 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 186. (4-{7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-2-иламино}-2-трифторметилфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

- 64 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,35 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 664.

Пример 187. (4-{7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-2-иламино}фенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,36 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 583.

Пример 188. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -ил}-[4-(4 -этилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,14 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 596.

Пример 189. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-метоксиметилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фе-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,18 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 493.

Пример 190. (4-{2-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)фениламино]пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2,6-дифторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 0,98 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 596.

Пример 191. (4-{2-[4-(4-Этилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7ил}2,6-дифторфенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

- 65 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 575.

Пример 192. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-морфолин-4-илметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил] фенил}-(4 -метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 0,96 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 193. (4-Изопропоксифенил)-{7-[4-( 1 -морфолин-4-илэтил)фенил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил}амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,28 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 458.

Пример 194. {7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 б]пиримидин-2-ил}-(4-изопропоксифенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,73 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 528.

Пример 195. {5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил}морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,07 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =536.

Пример 196. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[4(4 -этилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 0,92 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 197. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4морфолин-4-илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 0,94 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

- 66 017952

Пример 198. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(3морфолин-4-илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, ВЭЖХ: = 0,94 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 199. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3(4 -метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 200. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[4-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,17 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 602.

Пример 201. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]-2-трифторметилфенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Р

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 616.

Пример 202. {3-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 203. {3-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 0,89 мин

- 67 017952 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 204. (2,6-Дифтор-4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфениламино]пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил} фенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 1,43 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 616.

Пример 205. (2,6-Дифтор-4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 1,10 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 206. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-морфолин-4-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 1,17 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 207. (2,6-Дифтор-4-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пирроло[2,3-й]пиримидин7-ил}фенил)морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 1,20 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 208. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]фениламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 1,16 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 422.

Пример 209. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 0,95 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 423.

Пример 210. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]- 68 017952 пиридин-3-иламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 423.

Пример 211. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]пиридин-4-иламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,96 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 423.

Пример 212. 2-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}-1-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3 (схема 3). ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,59 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 485; ТСХ**: К_г = 0,17.

Пример 213. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 1,78 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 468.

Пример 214. [2,6-Дифтор-4-(2-фениламинопирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)фенил]морфолин-4илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,60 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436.

Пример 215. {2,6-Дифтор-4-[2-(пиридин-2-иламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,24 мин

- 69 017952 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 437.

Пример 216. {2,6-Дифтор-4-[2-(пиридин-3-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, ВЭЖХ: = 1,22 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 437.

Пример 217. {2,6-Дифтор-4-[2-(пиридин-4-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,24 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 437.

Пример 218. {2,6-Дифтор-4-[2-(пиримидин-4-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,15 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 438.

Пример 219. {2,6-Дифтор-4-[2-(6-метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,26 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 451.

Пример 220. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,39 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 467.

Пример 221. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,05 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 222. {4-[2-(5,6-Диметилпиридин-2-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил} морфолин-4-илметанон

- 70 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,33 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 447.

Пример 223. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,21 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 433.

Пример 224. {2-Фтор-4-[2-(пиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,17 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 419.

Пример 225. {2-Фтор-4-[2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,29 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 449.

Пример 226. {2-Фтор-4-[2-(6-изопропоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ; = 1,52 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477.

Пример 227. {2-Фтор-4-[2-(6-трифторметилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,91 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 487.

Пример 228. 5-{7-[3-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2- 71 017952 иламино}пиридин-2-карбонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,71 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 444.

Пример 229. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(6-метилпиридин-3ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,15 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 380.

Пример 230. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(6-метоксипиридин3-ил)-амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,26 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 396.

Пример 231. {4-[2-(4-Изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,57 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 458.

Пример 232. {4-[2-(6-Изопропоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,42 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 459.

Пример 233. {4-[2-(3 -Фтор-4-метилфениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил}морфолин4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,64 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 432.

Пример 234. {4-[2-(6-Метоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

- 72 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,20 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 431.

Пример 235. 5-{7-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино}пиридин-2-карбонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,55 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 426.

Пример 236. Морфолин-4-ил-{4-[2-(6-трифторметилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин7-ил] фенил}метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,76 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 469.

Пример 237. 4-{7-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино}бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,58 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 425.

Пример 238. {4-[2-(6-Метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц= 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 415.

Пример 239. {4-[2-(4-Метоксиметилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,36 мин

- 73 017952 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 444.

Пример 240. {4-[2-(3-Метокси-4-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р = 1,57 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 444.

Пример 241. {2,6-Дифтор-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р = 1,18 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 440.

Пример 242. {2,6-Дифтор-4-[2-(5-метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р = 1,27 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 451.

Пример 243. (2,6-Дифтор-4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-иламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Р = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 244. [7-(3-Фтор-4-метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4-(4метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 245. (2,6-Дифтор-4-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон

- 74 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,13 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 246. {2,6-Дифтор-4-[2-(тиазол-2-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,26 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 443.

Пример 247. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(1метил-1Н-пиразол-4 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,85 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 426.

Пример 248. {5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] пиридин-3 -ил} -морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,97 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 536.

Пример 249. (1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-ил)-{4-[2-(6-метилпиридин-3 -иламино)пирроло [2,3-6] пиримидин-7-ил] фенил}метанон

II о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,09 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463.

Пример 250: (1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)-{4-[2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пирроло [2,3-6] пиримидин-7-ил] фенил}метанон

О

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 1,15 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479.

Пример 251. (2,6-Дифтор-4-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон

- 75 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,23 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 484.

Пример 252. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[1(2 -метоксиэтил) -1Н-пиразол-4 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,90 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 470.

Пример 253. {4-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-4-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,05 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 404.

Пример 254. 7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4(цис-3,5 -диметилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,92 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 255. (4-{2 - [4-(цис -3,5 - Диметилпиперазин-1 -илметил) фениламино] пирроло [2,3-й] пиримидин-7-ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 1,11 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 256. [{4-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-илметил)фенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,90 мин

- 76 017952 (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 546.

Пример 257. (4-{2-[4-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,08 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560.

Пример 258. 4-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]бензил}пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,87 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 259. 4-(4-{7-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино}бензил)пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,11 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 260. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4((28,5К)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)фенил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,93 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 261. (4-{2-[4-((28,5К)-2,5-Диметилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 1,12 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 262/ {2,6Дифтор-4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-иламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7ил] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на

- 77 017952 стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 263. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(6пиперазин-1 -илпиридин-3 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 507.

Пример 264. [2,6-Дифтор-4-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-иламино}пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)фенил]морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,37 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 565.

Пример 265. 2-(4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} пиперазин-1 -ил)этанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 3,91 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 551.

Пример 266. (4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7 -ил} -2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,37 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 267. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[6(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 3,99 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 268. (4-{2-[6-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин7-ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,43 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547.

Пример 269. (4-{2-[6-((2В,58)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7-ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон (рацемический)

- 78 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,46 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 270. [6-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)пиридин-3-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 3,99 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 533.

Пример 271. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[6((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,02 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 272. [6-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)пиридин-3-ил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,23 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 476.

Пример 273. [6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,29 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478.

Пример 274. [6-((2К,58)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-[7-(4-метансульфонилфенил)7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,30 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478.

Пример 275. [2-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)пиридин-4-ил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

- 79 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 4,43 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 476.

Пример 276. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. МС-ЭР:(М+Н)⁺ = 465.

Пример 277. Циклопропил-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7-ил}фенил)метанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ы = 3,20 мин (методика Ό); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 456.

Пример 278. 4-{2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил} бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 3,21 мин (методика Ό); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 411.

Пример 279. 1-(4-{2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил}фенил)этанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 2,80 мин (методика Ό); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 430.

Пример 280. (2,6-Дифтор-4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил} фенил)метанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 2,83 мин (методика Ό); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 452.

Пример 281. (4-{2-[2-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-пиридин-4-иламино]-пирроло[2,3-б]пиримидин7-ил}-2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,61 мин

- 80 017952 (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547.

Пример 282. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(6-пиперазин-1илпиридин-3 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4 н. НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: = 4,19 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 450.

Пример 283. 1-(4-{2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил}фенил)пирролидин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 3,03 мин (методика Ό); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 469.

Пример 284. 2-(4-{2-[4-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилфениламино]пирроло [2,3-б]пиримидин-7ил}фенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 6,74 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 553; ТСХ**: К_г = 0,10.

Пример 285. [4-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилфенил]-[7-(3 -фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 6,75 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 530; ТСХ**: К_г = 0,21.

Пример 286. 2-{4-[2-(3,4-Диэтоксифениламино)-6-метилпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил} -1-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако вместо использования 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина на первой стадии используют 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин. Это исходное вещество получают путем использования трибутил-(1-пропинил)олова в реакции сочетания Стилле при синтезе пирролопиримидина, как это в качестве примера приведено на схеме реакции в примере 1. ВЭЖХ: 1_К= 8,46 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 582; ТСХ**: К_£ = 0,51.

- 81 017952

Пример 287. {4-[2-(3,4-Диэтоксифениламино)-6-метилпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Однако вместо использования 2-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина на первой стадии используют 2-хлор-6-метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин. Это исходное вещество получают путем использования трибутил-(1-пропинил)олова в реакции сочетания Стилле при синтезе пирролопиримидина, как это в качестве примера приведено на схеме реакции в примере 1. ВЭЖХ: 1_К= 8,59 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 520; ТСХ': К_£ = 0,22.

Пример 288. {2-Фтор-4-[2-(4-морфолин-4-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 7,22 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 517; ТСХ*: К= 0,37.

Пример 289. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(3,4диметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,85 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 450; ТСХ': К_г = 0,41.

Пример 290. (3,4-Диметилфенил)-{7-[4-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 8,88 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 498; ТСХ': К_г = 0,32.

Пример 291. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}-(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,49 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 494; ТСХ': К_г = 0,28.

Пример 292. 1-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-(4-{2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метилфениламино] пирроло [2,3 -й] пиримидин-7-ил} -2-фторфенил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,37 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 606; ТСХ**: К_Р = 0,34.

Пример 293: (4-{2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метилфениламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}2-фторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,47 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 544; ТСХ**: К_Р = 0,35.

Пример 294. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,66 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 442; ТСХ**: К_Р = 0,48.

Пример 295. {4-[2-(4-Хлор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,95 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 482; ТСХ**: К(= 0,46.

Пример 296. {4-[2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,29 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462; ТСХ**: К_Р = 0,25.

Пример 297. 4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фтор-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489; ТСХ**: К_Р = 0,33.

Пример 298. 4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фтор-№[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид.

- 83 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 7,37 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 502; ТСХ*: 1У = 0,24.

Пример 299. (4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-{4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло[2,3Д] пиримидин-7-ил] -2-фторфенил}метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц= 7,67 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 487; ТСХ*: 1У = 0,30.

Пример 300. {4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,27 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 471; ТСХ*: В(= 0,50.

Пример 301. 2-{4-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-4-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}-1морфолин-4-илэтанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц= 7,25 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 418; ТСХ*: В_г = 0,55.

Пример 302. {2-Фтор-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц= 7,23 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 422; ТСХ*: В_г = 0,50.

Пример 303. {2-Фтор-4-[2-(3-метокси-4-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

- 84 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 8,67 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 462; ТСХ*: К_г = 0,59.

Пример 304. {7-[3,5-Дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин2-ил}-(3,4-диметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,97 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463; ТСХ**: К_г = 0,17.

Пример 305. {7-[3,5-Дифтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-2-ил} -(3,4-диметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ = 8,15 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 491; ТСХ**: К_г = 0,32.

Пример 306. {7-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}-(3,4-диметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ = 8,50 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489; ТСХ**: К_г = 0,50.

Пример 307. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(3метокси-4-метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,80 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466; ТСХ*: К= 0,77.

Пример 308. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-ил}-(3-метокси-4-метилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: ΐ_κ= 8,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 514; ТСХ*: К_г = 0,67.

Пример 309. {7-[4-(3,3-Диметилморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}-(3,4-диметилфенил)амин

- 85 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,23 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478; ТСХ*: К_г = 0,80.

Пример 310. 4-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2,6-дифторбензил}1 -метилпиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 8,05 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477; ТСХ*: К_г = 0,67.

Пример 311. {4-[2-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-иламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2фторфенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,94 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436; ТСХ*: К_г = 0,37.

Пример 312. 4-{4-[2-(3,4-Диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2,6-дифторбензил} пиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: 1_К= 7,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =463; ТСХ*: К(= 0,61.

Пример 313. {2-Фтор-4-[2-(4-пиперазин-1-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. Конечный продукт получают путем отщепления защитной группы Вос в кислой среде (4 М НС1 в диоксане). ВЭЖХ: 1_К= 6,83 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 516.

Пример 314. {2,6-Дифтор-4-[2-(4-пиперазин-1-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил] фенил}морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. Конечный продукт получают путем отщепления защитной группы Вос в кислой среде (4М НС1 в диоксане). ВЭЖХ: 1_К= 7,00 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 315. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4пиперазин-1-илметилфенил)амин

- 86 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. Конечный продукт получают путем отщепления защитной группы Вос в кислой среде (4М НС1 в диоксане). ВЭЖХ: 1_К= 6,60 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 520.

Пример 316. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[5(4 -этилпиперазин-1 -илметил)пиридин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 6,42 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549; ТСХ*: 1К =0,11.

Пример 317. [5-(4-Этилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-[7-(4-метансульфонилфенил)-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 6,91 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 492.

Пример 318. 1-(4-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]бензил}пиперазин-1 -ил)этанон

о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 6,61 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562; ТСХ*: 1К = 0,25.

Пример 319. 1-(4-{4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]бензил} пиперазин-1 -ил)этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К=7,01 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 505; ТСХ*: К=0,21.

Пример 320. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Нпирроло [2,3-6]пиримидин-2-иламино]пиразол-1 -ил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 8,04 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 595; ТСХ*: =0,43.

Пример 321. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)амин

- 87 017952

Соединение получают из соединения примера 320 путем отщепления защитной группы Вос в кислой среде (4М НС1 в диоксане). ВЭЖХ: Ц = 6,13 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 495.

Пример 322. 1-[4-(4-{7-[3-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,23 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 558; ТСХ*: В_г = 0,25.

Пример 323. 1-[4-(4-{7-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин2 -иламино } бензил) пиперазин-1 -ил] этано н

о

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц= 7,46 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 576; ТСХ*: В_г = 0,18.

Пример 324. [2-Фтор-4-(2-п-толиламинопирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)фенил]морфолин-4илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 8,47 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 432.

Пример 325. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-птолиламин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 7,60 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436; ТСХ*: К|= 0,77.

Пример 326. (2-Фтор-4-{2-[4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6] пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц= 7,30 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 544; ТСХ*: В_г = 0,35.

- 88 017952

Пример 327. {2-Фтор-4-[2-(4-метил-3-морфолин-4-илметилфениламино)-пирроло[2,3-6]пиримидин7-ил] фенил}морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ; 1_К= 7,44 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 531; ТСХ*: К_г = 0,48.

Пример 328. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(4-метил-3-морфолин-4-илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,32 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 478; ТСХ*: К_г = 0,56.

Пример 329. [4-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)фенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 6,75 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560; ТСХ*: К_г = 0,23.

Пример 330. (4-{2-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 7,16 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 556; ТСХ*: К_г = 0,30.

Пример 331. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4метил-3 -(4 -метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,72 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548; ТСХ*: К_к= 0,35.

Пример 332. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(4-

- 89 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 6,45 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 333. [7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-ил] -(4-метил-3 пиперазин-1-илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 6,90 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 477.

Пример 334. 4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 6,55 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548; ТСХ*: Я_г = 0,39.

Пример 335. 4-{4-[7-(4-Метансульфонилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]бензил}1 -метилпиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я= 7,04 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 491; ТСХ**: Я_г = 0,10.

Пример 336. {2-фтор-4-[2-(4-Метил-3-пиперазин-1-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин7-ил] фенил}морфолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 7,10 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 530.

Пример 337. 4-(4-{7-[3-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я= 7,19 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 544; ТСХ*: Я_г = 0,27.

- 90 017952

Пример 338. 1-[4-(4-{7-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил] -7Н-пирроло [2,3 -6]пиримидин-2-иламино} бензил)пиперазин-1-ил]этанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐρ= 7,02 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 540; ТСХ*: Р_г = 0,24.

Пример 339. 4-(4-{2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил}-2,6-дифторбензил)пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐρ= 6,70 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 575; ТСХ*: Р(= 0,15.

Пример 340. 4-(4-{2-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}-2,6-дифторбензил)пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐρ = 6,76 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 573; ТСХ*: Р_г = 0,15.

Пример 341. 4-(2,6-Дифтор-4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пирроло[2,3-Т]пиримидин-7-ил} бензил)пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐρ = 6,47 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 533.

Пример 342. 4-(4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-Т]пиримидин-7-ил} -2,6 -дифторбензил)пиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐρ= 6,42 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 343. 4-(2,6-Дифтор-4-{2-[4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло [2,3-Т]пиримидин-7-ил}бензил)пиперазин-2-он

- 91 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 6,77 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 561; ТСХ*: В_г =0,18.

Пример 344. 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-метил-3-морфолин-4-илметилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил] бензил} пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 6,88 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548; ТСХ*: В_г = 0,35.

Пример 345. №трет-Бутил-4-{2-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,36] пиримидин-7-ил} бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 8,02 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560; ТСХ*: В_г = 0,18.

Пример 346. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]((В)-3-метил-4-пирролидин-2-илфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. Соответствующий содержащий защитную группу Вос анилин получают по методике, описанной в публикации I. Ат. СНст. 8ос. 2006, 128, 3538-3539, с использованием 4-бром-3-метилфениламина в качестве исходного вещества. ВЭЖХ: 1_В = 0,58 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 505.

Пример 347. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} пирролидин-3 -ол (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного спирта, содержащего защитную группу ТБДФС. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1 М ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) в ТГФ при КТ. ВЭЖХ: 1_В = 0,57 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 508.

Пример 348. №трет-Бутил-4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин7-ил}бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 7,82 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 520; ТСХ*: В_г = 0,12.

Пример 349. 4-{2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}бензолсульфонамид

- 92 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 6,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 464; ТСХ*: В_Г = 0,03.

Пример 350. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[2(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-4-ил]амин

Соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,67 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 523.

Пример 351. N-трет-Бутил-4-{2-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло [2,3 -б] пиримидин-7 -ил} -бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 7,77 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535; ТСХ*: В_Г =0,05.

Пример 352. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[2(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,58 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 552.

Пример 353. N-трет-Бутил-4-{2-[4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3б] пиримидин-7-ил} бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В= 8,07 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548; ТСХ*: В_Г = 0,22.

Пример 354. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на

- 93 017952 стадии 2.2 производного морфолина, содержащего защитную группу Вое. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1 М НС1 в Е1ОН при 60°С. ВЭЖХ: = 0,59 мин (методика С); МСЭР: (М+Н)⁺ = 507.

Пример 355. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3(цис-3,5 -диметилпиперазин-1 -илметил) -4 -метилфенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,73 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562; ТСХ*: К_г = 0,22.

Пример 356. №трет-Бутил-4-{2-[6-((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}бензолсульфонамид (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,77 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535; ТСХ*: К_г = 0,04.

Пример 357. 4-{2-[6-((2К,58)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}бензолсульфонамид (рацемический)

н

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ= 6,64 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479; ТСХ*: К_г = 0,14.

Пример 358. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3(2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нон-8-илметил)-4-метилфенил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ= 6,93 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 577; ТСХ*: К_г = 0,58.

Пример 359. (4-{2-[3-(2,5-Диокса-8-азаспиро[3,5]нон-8-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ= 7,60 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 573; ТСХ*: К(= 0,51.

Пример 360. [6-(цис-3,5 - Диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -{7-[4-(2,5 -диокса-8 -азаспиро [3,5]нон-8-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил}амин

- 94 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,65 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 577; ТСХ (15% метанол/85% метиленхлорид): К(= 0,16.

Пример 361. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,47 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549; ТСХ (15% метанол/85% метиленхлорид): К(= 0,15.

Пример 362. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}-(2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нон-8-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 6,95 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 578; ТСХ (15% метанол/85% метиленхлорид): К_Г = 0,47.

Пример 363. №трет-Бутил-4-{2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]пирроло[2,3б] пиримидин-7-ил} бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ= 8,03 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535; ТСХ*: К_Г = 0,10.

Пример 364. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[2(3 -трифторметилпиперазин-1 -ил)пиридин-4 -ил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ (рацемическая смесь): = 3,62 мин и 4,37 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 575.

Пример 365. [3 -(4-Циклопропилпиперазин-1 -илметил)-4-метилфенил] -[7-(3,5-дифтор-4-морфолин4 -илметилфенил) -7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

- 95 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К= 6,94 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 574; ТСХ*: 1Е = 0,38.

Пример 366. (4-{2-[3-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_к= 7,62 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 570; ТСХ*: 1Е = 0,55.

Пример 367. (4-{2-[3-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7-ил}-2-фторфенил)-морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, ВЭЖХ: 1_к = 7,41 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 558.

Пример 368. 4-{2-[4-Метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7 -ил}бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 6,84 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 492; ТСХ*: 1Е = 0,03.

Пример 369. 4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7 -ил}бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 6,67 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 479; ТСХ (50% метанол/50% метиленхлорид): Я_£ = 0,26.

Пример 370. 4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] -2-метилбензил} пиперазин-1 -карбальдегид

Соединение получают путем обработки [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-метил-3-пиперазин-1-илметилфенил)амина (пример 332) 4-нитрофениловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии триэтиламина в ТГФ. ВЭЖХ: 1_к = 6,84 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 371. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} -(цис-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)метанон

- 96 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,53 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 563; ТСХ (15% метанол/85% метиленхлорид): К_Р = 0,28.

Пример 372. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: = 6,52 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521; ТСХ (64% метанол/32% метиленхлорид/4% водного раствора аммиака концентрации 24% ): К_Р = 0,49.

Пример 373. [3-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-илметил)-4-метилфенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,62 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560.

Пример 374. (4-{2-[3-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3-б] римидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон мин пи-

мин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,33 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 556.

Пример 375. (4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б] пиримидин-7-ил}фенил)амид пропан-2-сульфоновой кислоты

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,26 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521; ТСХ (50% метанол/50% метиленхлорид): К_Р = 0,30.

Пример 376. N-трет-Бутил-4 -[2-(4 -метил-3 -пиперазин-1 -илметилфе ниламино)пирроло [2,3-б] пиримидин-7-ил] бензолсульфонамид

- 97 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: Ц = 7,86 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534; ТСХ (50% метанол/50% метиленхлорид): К_£ = 0,09.

Пример 377. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[5(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 3,90 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 378. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[3((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфенил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,73 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562; ТСХ (100% метанол): К_£ = 0,11.

Пример 379. (4-{2-[3-((2К,58)-2,5-Диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,38 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 558; ТСХ (100% метанол): К_£=0,12.

Пример 380. №(4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-й] пиримидин-7-ил}фенил)метансульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,89 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 493; ТСХ (50% метанол/50% метиленхлорид): К_£ = 0,25.

Пример 381. {2-Фтор-4-[2-(4-пиперидин-4-илметилфениламино)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил] фенил }мор фолин-4 -илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперидина, содержащего трифторацетильную защитную группу. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью К₂СО₃ в смеси метанол/вода при КТ. Соответствующий анилин получают по методике, описанной в патенте АО 98/05292 р.104-105 соединение (111),

- 98 017952 затем нитрогруппу восстанавливают. ВЭЖХ: 1_К = 7,52 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 515; ТСХ (50% метанол/50% метиленхлорид): К_£ = 0,06.

Пример 382. 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-метил-3-пиперазин-1-илметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил] бензил} пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_К = 6,64 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =547.

Пример 383. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4пиперидин-4-илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперидина, содержащего трифторацетильную защитную группу. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью К₂СО₃ в метанол/вода при КТ. Соответствующий анилин получают по методике, описанной в патенте ИО 98/05292 р. 104-105 соединение (111), затем нитрогруппу восстанавливают. ВЭЖХ: 1_К = 6,93 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 519; ТСХ (49% метанол/49% метиленхлорид/2% 7н. раствора аммиака в метаноле): К_£ = 0,06.

Пример 384. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[2(4 -метилпиперазин-1 -илметил) пиридин-4 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 6,57 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 385. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[3(3,3 -диметилпиперазин-1 -илметил) -4 -метилфенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 7,03 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 386. (4-{2-[3-(3,3-Диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламино]пирроло[2,3-й] римидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон мин пи-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 7,82 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 558.

мин

- 99 017952

Пример 387. №трет-Бутил-4-{2-[3-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфениламино] пирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил}бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 8,06 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562; ТСХ (33% метанол/67% метиленхлорид): К_£ = 0,23.

Пример 388. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]пиридин-2-илметил}пирролидин-3 -ол (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,00 мин (методика С); МС-ЭР: (М)⁺ = 521.

Пример 389. 3-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] фенил}гексагидропиридо [ 1,2-а]пиразин-1 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 0,60 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 574.

Пример 390. {4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино] пиридин-2 -ил}пиперазин-1 -илметанон

н

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4 М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: = 6,37 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 391. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[2(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,75 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 392. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[2(пиперидин-4-илметокси)пиридин-4-ил]амин

- 100 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2,2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_В = 6,67 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 536; ТСХ (33% метанол/66% метиленхлорид/1% водного раствора аммиака концентрации 24%): В_Г = 0,28.

Пример 393. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[3(3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил)-4 -метилфенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 7,08 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 555; ТСХ*: В_Г = 0,63.

Пример 394. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] -2-метилбензил}азетидин-3 -ол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 6,67 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521; ТСХ (20% метанол/80% метиленхлорид): В_Г = 0,36.

Пример 395. 4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]-2-метилбензил}-1-метилпиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 6,83 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 396. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-{2[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-илметил]пиридин-4-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 6,51 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 592.

Пример 397. 4-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -илметил}-1 -метилпиперазин-2-он

- 101 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 7,00 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 579.

Пример 398. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-{3[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1 -илметил] -4-метилфенил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 6,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 605.

Пример 399. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: ΐ_κ = 6,76 мин (методика В); МС-ЭР:(М+Н)⁺ =548; ТСХ*: К= 0,27.

Пример 400. 1-{2-Хлор-5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]бензил}азетидин-3-ол

он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 7,04 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =541.

Пример 401. (4-Хлор-3-пиперазин-1-илметилфенил)-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: ΐ_κ = 6,93 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 554.

Пример 402. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[2(3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил)пиридин-4-ил] амин

- 102 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 542.

Пример 403. (1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-ил)-(2-фтор-4-{2-[4-метил-3 -(3 -трифторметилпиперазин1 -илметил)фениламино] пирроло [2,3 -ά] пиримидин-7-ил}фенил)метанон (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,74 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 646; ТСХ*: В(= 0,41.

Пример 404. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[4метил-3 -(3 -трифторметилпиперазин-1 -илметил)фенил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,25 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 602; ТСХ*: В_г = 0,31.

Пример 405. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[3(3 -метоксиазетидин-1 -илметил) -4-метилфенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,02 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535; ТСХ*: К|= 0,19.

Пример 406. (1,1-Диоксидотиоморфолин-4-ил)-(2-фтор-4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-иламино] пирроло [2,3 -ά] пиримидин-7-ил} фенил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, ВЭЖХ: Ц = 7,18 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 579.

Пример 407. [2-(4-Циклопропилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 561.

Пример 408. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[2- 103 017952 (3 -трифторметилпиперазин-1 -илметил)пиридин-4-ил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 6,85 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 589.

Пример 409. 1-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]пиридин-2-илметил}пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 6,38 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺= 535.

Пример 410. 4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]-2-метилбензил}-1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 6,86 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺= 619; ТСХ*: Я_г =0,14.

Пример 411. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]-2-метилбензил}пирролидин-3-ол (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 6,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535; ТСХ* с использованием 1% водного раствора аммиака концентрации 24%: Я_£ = 0,66.

Пример 412. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(3-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, ВЭЖХ: 1_Я = 6,90 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 516; ТСХ*: Я_г = 0,52.

Пример 413. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(4метил-3-пиразол-1-илметилфенил)амин

- 104 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 7,81 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 516; ТСХ*: ρ_£ = 0,77.

Пример 414. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(4метил-3 -[1,2,4]триазол-4-илметилфенил)амин

Ν-Ν

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 7,30 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 517; ТСХ*: ρ_£ = 0,40.

Пример 415. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]-2-метилбензил}-4-метилпиперазин-2-он

Соединение получают по реакции 1-{5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-иламино]-2-метилбензил}-пиперазин-2-она (пример 399) с формальдегидом и цианоборогидридом натрия в метаноле и ДХМ 2:1 при КТ. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 6,91 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562; ТСХ*: ρ_£ = 0,28.

Пример 416. 1-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино]пиридин-2-илметил}пирролидин-3 -ол (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 6,45 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 522.

Пример 417. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-1]-[3-(3метоксипирролидин-1 -илметил)-4 -метилфенил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 7,22 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 418. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[3(4-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-илметил)-4-метилфенил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 7,11 мин

- 105 017952 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 574; ТСХ*: К_Г= 0,19.

Пример 419. (1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]-2-метилбензил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)метанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 7,19 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547; ТСХ*: К_Г = 0,31.

Пример 420. [3-(Азетидин-3-илоксиметил)-4-метилфенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил) -7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: Ы = 6,98 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 421. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил}-[4 -метил-3 -(4 -метилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,63 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺= 596; ТСХ*: К_Г = 0,17.

Пример 422. 4-(5-{7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-2 -иламино }-2 -метилбензил) -1 -метилпиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 7,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 610; ТСХ*: К_Г = 0,23.

Пример 423. 1-(5-{7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 б]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензил)азетидин-3-ол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 7,55 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 569; ТСХ*: К_Г = 0,14.

Пример 424. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил](1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)амин

- 106 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане и затем ТФК при КТ. Анилиновый структурный элемент получают по методике, описанной в патенте νθ 2007/072158 р. 45, схема 4. ВЭЖХ: Ц = 6,78 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 489; ТСХ (33% метанол/67% метиленхлорид): В_£ = 0,52.

Пример 425. 1-(5-{7-[4-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино}-2-метилбензил)пирролидин-3-ол (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 7,68 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 583; ТСХ*: В_г = 0,10.

Пример 426. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[2(3 -метоксипирролидин-1 -илметил)пиридин-4-ил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,77 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 536.

Пример 427. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[2(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)пиридин-4-ил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,79 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 428. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-ил}-(4-метил-3 -пиперазин-1 -илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 4М НС1 в диоксане при КТ. ВЭЖХ: Ц = 7,43 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 582; ТСХ*: В(= 0,15.

Пример 429. [6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил]-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

- 107 017952

Η

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,74 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 597; ТСХ*: 1К = 0,06.

Пример 430. [5-Хлор-6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 8,33 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 617; ТСХ*: К_г = 0,15.

Пример 431. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-(2,3дигидро -1Н -индол-6 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием производного анилина, полученного гидрированием 6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индола. ВЭЖХ: = 6,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 463; ТСХ**: К= 0,24.

Пример 432. [3,5-Диметил-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,86 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 627.

Пример 433. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[3,5диметил-4-(2 -мор фолин-4 -илэтокси) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,04 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 579.

Пример 434. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[3(3 -диметиламинопирролидин-1 -илметил) -4-метилфенил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 6,78 мин

- 108 017952 (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 435. [3-(3-Диметиламинопирролидин-1-илметил)-4-метилфенил]-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил}амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,57 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 610.

Пример 436. [3-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил)-4-метилфенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,37 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 545.

Пример 437. (4-{2-[4-Метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 7,10 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 526; ТСХ*: К_г = 0,23.

Пример 438. [7-(4-Этилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил] -[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 4,79 мин (методика Р); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 414.

Пример 439. 3-Метил-4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7 -ил}бензонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: = 4,45 мин (методика Р); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 425.

Пример 440. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил}-[5-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -ил] амин

- 109 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,29 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 569.

Пример 441. [6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-{7-[4-(1,1 -диоксидотиоморфолин4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,40 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 583; ТСХ (20% метанол/80% метиленхлорид): В_£ = 0,32.

Пример 442. [2-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)пиридин-4-ил]-{7-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,48 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 581; ТСХ (20% метанол/80% метиленхлорид): В_£ = 0,38.

Пример 443. {7-[4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3 6]пиримидин-2-ил}-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,36 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 569.

Пример 444. {7-[4-(1,1 - Диоксидотиоморфолин-4 -илметил) -3,5 -дифторфенил] -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-ил}-(6-пиперазин-1 -илпиридин-3 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_В = 4,29 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 555.

Пример 445. 2,6-Дифтор-4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил-пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил}бензонитрил

- 110 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 4,74 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 447.

Пример 446. [7-(3,5-Дифтор-4-метоксиметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[6-(4метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Соответствующий арилбромид получают по реакции (4-бром-2,6-дифторфенил)-метанола с йодметаном в присутствии гидрида натрия в ТТФ. ВЭЖХ: = 4,69 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 466.

Пример 447. {7-[4-(цис-2,6-Диметилморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-2 -ил}-[6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 4,14 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 448. 1-Метил-5-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7 -ил} -1,3 -дигидроиндол-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 4,25 мин (методика Г); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 455.

Пример 449. {7-[4-(1-Метоксиэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил}-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. Соответствующий арилбромид и получают по реакции 1-(4-бромфенил)-этанола с йодметаном в атмосфере Аг в присутствии гидрида натрия в ТГФ. ВЭЖХ: = 4,54 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 444.

Пример 450. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[4метил-3 -(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-илметил)фенил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 6,71 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 588; ТСХ (53% хлороформа, 36% метанола, 10% воды, 0,5% уксусной кислоты): Я_£ = 0,25.

Пример 451. {5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2

- 111 017952 иламино] -2-метилфенил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К =3,94 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 452. {5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]-2-метилфенил}-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 4,00 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 576.

Пример 453. [7-(3,5-Дифторфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,74 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 436.

Пример 454. {7-[4-(цис-2,6-Диметилморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-ил} -(6-пиперазин-1 -илпиридин-3 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_К = 1,14 мин (методика Е2); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 455. {3-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино] фенил}-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 3,97 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 456. [2-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил]-[7 -(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2 -ил] амин

- 112 017952

Это соеднненне получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 3,96 мнн (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547.

Пример 457. [6-(4-Циклопропнлпнперазнн-1-нл)пнрнднн-3-нл]-[7-(3,5-днфтор-4-морфолнн-4нлметнлфеннл)-7Н-пнрроло[2,3-й]пнрнмнднн-2-нл]амнн

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 3,89 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 547.

Пример 458. 1-(4-{2-[6-(цнс-3,5-Днметнлпнперазнн-1-нл)пнрнднн-3-нламнно]пнрроло[2,3-й]пнрнмидин-7-ил}-2,6-дифторбензил)пирролидин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,81 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 533.

Пример 459. (4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-{3-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино]фенил}метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,02 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 574.

Пример 460. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(3-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_В = 3,96 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 461. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)-3-метилфенил]амин

- 113 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 4,01 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 462. 1-(4-{2-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2,6-дйфторбензил)пирролидин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,70 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 546.

Пример 463. 1-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-метил-3-пиперазин-1-илметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]бензил}пирролидин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: ί_κ = 0,72 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 532.

Пример 464. №трет-Бутил-4-{2-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил}бензолсульфонамид

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,76 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 465. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-{6[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -ил}амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 3,84 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 578.

Пример 466. {5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2-ил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 3,99 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 467. 2-(1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] -2-метилбензил}-1 Н-пиразол-4-ил)этанол

- 114 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 7,34 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560; ТСХ*: К_г = 0,36.

Пример 468. 6-{2-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил } -3,4-дигидро-1 Н-хинолин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,49 мин (методика Е1); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 482.

Пример 469. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[6(3-трифторметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 4,06 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 575.

Пример 470. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН2С12 при КТ. ВЭЖХ: ΐ_κ = 3,91 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 471. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4(3,3 -дифторпирролидин-1 -илметил) фенил] амин г

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 4,19 мин (методика Г); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 541.

Пример 472. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[6(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]амин

- 115 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 1,12 мин (методика Е2); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 473. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4(3,3 -диметилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 4,01 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 474. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)4-пиперазин-2-илфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. Анилин, использованный для этого синтеза, получают из 2-(4-нитрофенил)-пиперазина (рацемический) путем введения защитной группы Вос, восстановления нитрогруппы и хирального разделения (другой энантиомер используется в примере 475). ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,68 мин (методика Е2); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 506.

Пример 475. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]((К)-4-пиперазин-2-илфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, и оно представляет собой энантиомер соединения примера 474. ВЭЖХ: ΐ_κ = 0,68 мин (методика Е2); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 506.

Пример 476. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4(3 -трифторметилпиперазин-1 -илметил) фенил] амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_κ = 4,24 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 588.

Пример 477. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -илметил)-2-фторфенил] амин

- 116 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 4,06 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 566.

Пример 478. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]пиридин-2-ил}-4-метилпиперазин-2-он

Соединение получают по реакции 1-{5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-2-она (пример 470) с формальдегидом и цианоборогидридом натрия в метаноле и ДХМ 2:1 при КТ. ВЭЖХ: Ц = 3,94 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 479. 1-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино]бензил}азетидин-3 -ол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 3,97 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 507.

Пример 480. [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(6морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,20 мин (методика Е2); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 522.

Пример 481. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4метил-3 -(4 -метилпиразол-1 -илметил) фенил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 8,11 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =530; ТСХ*: К_£ = 0,67.

Пример 482. {7-[3,5-Дифтор-4-(3-метоксиазетидин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2 -ил} -(4-метил-3 -пиперазин-1 -илметилфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: Ц = 4,05 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 483. 4-(4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-5-метилпиридин-3-иламино]пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил} -2,6-дифторбензил)морфолин-3 -он

- 117 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 4,58 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 563.

Пример 484. 4-(4-{2-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил}-2,6-дифторбензил)морфолин-3-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 4,40 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 562.

Пример 485. 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(4-метил-3-пиперазин-1-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил] бензил}морфолин-3 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: Ц = 4,44 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 548.

Пример 486. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-(6пиперазин-1 -илметилпиридин-3 -ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ц = 1,12 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 487. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-(5-

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_К = 3,99 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 488. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[6(диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -ил] амин

118 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 4,16 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 489. [5-Хлор-6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,42 мин (методика Е); МС-ЭР: (М+Н)⁺ =569.

Пример 490. 5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] -2-(цис-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)никотинонитрил

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 4,34 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 560.

Пример 491. 4-{3-Хлор-5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2 -иламино] пиридин-2 -ил} пиперазин-2 -он

Е

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 4,56 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 555.

Пример 492. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} -3,3 -диметилпиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: = 4,04 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 493. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино] -3 -метилпиридин-2 -ил} -3,3 -диметилпиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: Ы = 3,54 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 563.

Пример 494. [4-Хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2 -ил] амин

- 119 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 7,25 мин (методика В); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 568.

Пример 495. 1-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]-3-метилпиридин-2-ил}пиперазин-2-он

н

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_К = 3,98 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 496. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[6(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5-трифторметилпиридин-3-ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К =4,67 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 603.

Пример 497. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[6(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5-метоксипиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 4,07 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 565.

Пример 498. 1-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино]бензил}пиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_К = 3,96 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 534.

Пример 499. (4-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}-2-фторфенил)морфолин-4-илметанон

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 4,27 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 531.

Пример 500. 4-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-

- 120 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 4,20 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 501. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил](1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 3,92 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 506.

Пример 502. (5-Хлор-6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пиперазина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью ТФК в СН₂С1₂ при КТ. ВЭЖХ: 1_Я = 4,27 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 541.

Пример 503. 1-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино] -пиридин-2 -ил} -3,3 -диметилпиперазин-2 -он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 4,00 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 504. 4-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -ил} -1 -метилпиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 4,23 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 505. 4-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -илметил}-1 -метилпиперазин-2-он

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_Я = 4,06 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549.

Пример 506. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4(3 -метоксипирролидин-1 -илметил)фенил] амин (рацемический)

- 121 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 4,17 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 507. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)3 -морфолин-3 -илфенил)амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного морфолина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью НС1 в ЕЮН при 60°С. ВЭЖХ: 1_В= 0,60 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 507.

Пример 508. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4((8)-4-этилморфолин-3-ил)фенил]амин

Соединение получают путем обработки [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)-3-морфолин-3-илфенил)амина (пример 507) ацетальдегидом в метаноле и цианоборогидридом натрия при температуре от КТ до 60°С. ВЭЖХ: 1_В = 0,63 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 535.

Пример 509. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[4((8)-4-метилморфолин-3-ил)фенил]амин

Соединение получают путем обработки [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)-3-морфолин-3-илфенил)амина (пример 507) формальдегидом в метаноле и цианоборогидридом натрия при температуре от КТ до 60°С. ВЭЖХ: 1_В = 0,61 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 521.

Пример 510. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[6(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_В = 0,61 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 549; ТСХ (10% метанол/90% метиленхлорид/1% раствор аммиака): В_£ = 0,18.

Пример 511. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)4-морфолин-3 -илфенил)амин

- 122 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного морфолина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1,25 М НС1 в ЕЮН при 60°С. ВЭЖХ: 1_К = 0,61 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 507; ТСХ (10% метанол/90% метиленхлорид/1% раствор аммиака): К(=0,50.

Пример 512. [6-(6,6-Дифтор-[1,4]диазепан-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин4 -илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-2-ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,65 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 571.

Пример 513. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6(2-морфолин-4 -илэтокси)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,59 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 552.

Пример 514. [6-(Азетидин-3-илокси)пиридин-3-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного азетидина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1,25 М НС1 в ЕЮН при 60°С. ВЭЖХ: 1_К = 0,55 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 538.

Пример 515. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,71 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 523.

Пример 516. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: 1_К = 0,67 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 497.

- 123 017952

Пример 517. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[6(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]амин

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 0,74 мин (методика 6); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 537.

Пример 518. 2-{5-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2иламино] пиридин-2 -илокси}этанол

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного спирта, содержащего защитную группу ТБДФС. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1 М ТБАФ в ТГФ при КТ. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 0,60 мин (методика С) и МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 483.

Пример 519. [7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-[6(пирролидин-3 -илокси)пиридин-3 -ил] -амин (рацемический)

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 2, с использованием на стадии 2.2 производного пирролидина, содержащего защитную группу Вос. Заключительное удаление защитной группы проводят с помощью 1,25 М НС1 в ЕЮН при 50°С. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 0,58 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 508.

Пример 520. {4-[(8)-4-(2-Бензилоксиэтил)морфолин-3-ил]фенил}-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4илметилфенил) -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -ил] амин

Соединение получают путем обработки [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-3-илфенил)-амин (пример 511) бензилоксиацетальдегидом в метаноле и цианоборогидридом натрия при 60°С. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 0,78 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 641.

Пример 521. 2-((8)-3-{4-[7-(3,5-Дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]фенил}морфолин-4-ил)этанол

Соединение получают путем обработки [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-3-илфенил)амина (пример 511) (трет-бутилдиметилсилилокси) ацетальдегидом в метаноле и цианоборогидридом натрия при 60°С с последующим удалением защитной группы с помощью ТБАФ в ТГФ. ВЭЖХ: ΐ_ρ = 0,60 мин (методика С); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 551.

Пример 522. {3-Фтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил} морфолин-4-илметанон

- 124 017952

Это соединение получают аналогично тому, как это выполнено в примере 3. ВЭЖХ: Ц = 1,60 мин (методика А); МС-ЭР: (М+Н)⁺ = 476.

Пример 523. Мягкие капсулы.

5000 капсул из мягкого желатина, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 0,05 г одного из соединений формулы I, описанных в предшествующих примерах, получают следующим образом:

250 г порошкообразного активного ингредиента суспендируют в 2 л Ьаигод1уко1® (пропиленгликоль лаурат, СайеГокке 8.А., δηίπΐ Рг1е8(, Егапсе) и размалывают в аппарате для мокрого размола. Затем порции смеси по 0,419 г помещают в капсулы из твердого желатина с помощью машины для заполнения капсул.

Исследования

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы для определения их способности ингибировать 1АК2 и путь транслокации δТАТ1 или δТАТ5, как это описано выше. Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2. Ингибирование 1АК2 и пути транслокации δТАТ1/δТАТ5

Пример №	1АК2/1С5О [мкмоль/л!	8ТАТ1/1С5о ^мкмоль/л]	8ТАТ5/1С50 [мкмоль/л1
1	<0,003	0,0435	НУ
2	0,0032	0,19	НУ
3	0,0094	0,0985	НУ
4	0,0022	0,0367	НУ
5	< 0,003	НУ	НУ
6	< 0,003	НУ	НУ
7	0,0062	0,2545	НУ
8	<0,003	0,032	НУ
9	< 0,003	НУ	НУ
10	< 0,003	НУ	НУ
11	0,19	НУ	НУ
12	< 0,003	НУ	НУ
13	0,0038	0,032	НУ
14	2,1	НУ	НУ
15	0,0085	НУ	НУ
16	< 0,003	0,025	НУ
17	< 0,003	0,0205	НУ
18	< о,ооз	НУ	НУ
19	0,0069	НУ	НУ
20	0,0039	НУ	НУ
21	0,023	НУ	НУ
22	0,17	НУ	НУ
23	0,0036	НУ	НУ
24	0,0035	НУ	НУ
25	< 0,003	НУ	НУ
26	< 0,003	НУ	НУ
27	< 0,003	0,085	НУ
28	0,004	НУ	НУ
29	< 0,003	0,091	НУ
30	< 0,003	0,2045	НУ
31	< 0,003	0,046	НУ
32	0,0054	НУ	НУ
33	< 0,003	НУ	НУ
34	< 0,003	0,0695	НУ
35	0,0049	НУ	НУ
36	< 0,003	0,0109	НУ
37	< 0,003	НУ	НУ
38	0,0045	НУ	НУ
39	0,014	1,3695	НУ
40	< 0,003	0,155	НУ
41	< 0,003	0,075	НУ
42	0,0031	0,17	НУ
43	< 0,003	0,35	НУ
44	< 0,003	0,1425	НУ
45	0,0061	НУ	НУ
46	0,038	НУ	НУ
47	< 0,003	0,073	НУ
48	0,027	4,213	НУ
49	0,014	0,878	НУ

- 125 017952

50	< 0,003	0,184	НУ
51	< 0,003	НУ	НУ
52	< 0,003	НУ	НУ
53	< 0,003	0,0905	НУ
54	0,0044	3,1085	НУ
55	0,02	НУ	НУ
56	0,032	4,675	НУ
57	< 0,003	0,7725	НУ
58	0,012	5,295	НУ
59	0,0065	0,92	НУ
60	0,0081	4,0785	НУ
61	0,0071	0,835	НУ
62	0,18	5,39	НУ
63	0,073	НУ	НУ
64	< 0,003	0,04	НУ
65	0,0054	0,0995	НУ
66	0,0035	0,0755	НУ
67	< 0,003	0,039	НУ
68	< 0,003	0,105	НУ
69	0,0048	НУ	НУ
70	0,0056	0,275	НУ
71	0,0068	0,362	НУ
72	0,0037	0,75	НУ
73	< 0,003	0,0805	НУ
74	< 0,003	0,0755	НУ
75	< 0,003	0,0825	НУ
76	0,038	0,9345	НУ
77	0,038	2,62	НУ
78	0,029	0,545	НУ
79	0,0048	0,257	НУ
80	0,43	10	НУ
81	0,018	2,7	НУ
82	0,0041	0,86	НУ
83	< 0,003	0,46	НУ
84	< 0,003	0,275	НУ
85	0,0038	3,505	НУ
86	0,008	12,975	НУ
87	0,0038	18,3	НУ
88	0,0089	3,27	НУ
89	< 0,003	0,41	НУ
90	0,0034	0,715	НУ
91	< 0,003	0,435	НУ
92	0,0042	0,26	НУ
93	< 0,003	0,191	НУ
94	0,0038	0,259	НУ
95	0,0165	2,365	НУ
96	0,0485	26,2	НУ
97	0,0094	1,455	НУ
98	0,0056	0,575	НУ
99	0,0039	0,555	НУ
100	< 0,003	0,51	НУ
101	< 0,003	0,18	НУ
102	< 0,003	0,275	НУ
103	< 0,003	0,22	НУ
104	0,0036	0,865	НУ
105	0,0115	5,845	НУ
106	0,033	8,385	НУ
107	0,0081	1,835	НУ
108	0,0066	1,685	НУ
109	0,0083	0,3105	НУ
ПО	0,0135	1,1125	НУ
111	0,0145	0,8465	НУ
112	< 0,003	0,073	НУ
ИЗ	0,0042	0,108	НУ
114	0,0059	0,2015	НУ
115	0,016	0,7145	НУ
116	0,0125	0,563	НУ
117	0,0094	0,384	НУ
118	0,075	1,515	НУ
119	0,088	1,757	НУ
120	0,155	7,851	НУ
121	0,0155	0,152	НУ
122	0,0033	0,1645	НУ
123	0,028	0,8025	НУ
124	0,085	2,155	НУ
125	< 0,003	0,12	НУ
126	0,011	1,6225	НУ
127	0,0105	0,7205	НУ
128	0,12	3,6775	НУ
129	0,009	0,471	НУ

- 126 017952

130	0,115	8,412	НУ
131	0,016	1,502	НУ
132	0,0405	6,2805	НУ
133	0,0071	0,573	НУ
134	0,0205	1,875	НУ
135	0,0049	0,42	НУ
136	0,011	0,775	НУ
137	0,0033	0,15	НУ
138	< 0,003	0,165	НУ
139	0,011	0,63	НУ
140	0,0045	0,31	НУ
141	< 0,003	0,13	НУ
142	< 0,003	0,101	НУ
143	< 0,003	0,195	НУ
144	0,0047	0,475	НУ
145	0,007	0,365	НУ
146	0,03	2,51	НУ
147	< 0,003	0,033	НУ
148	0,0079	0,047	НУ
149	0,13	1,509	НУ
150	0,0045	0,0645	НУ
151	0,0057	0,2285	НУ
152	0,0035	0,168	НУ
153	< 0,003	0,0175	НУ
154	0,25	6,435	НУ
155	0,2	3,275	НУ
156	0,013	0,06	НУ
157	0,0061	0,13	НУ
158	0,0094	0,265	НУ
159	0,0465	1,123	НУ
160	0,0418	0,973	НУ
161	0,87	9,348	НУ
162	0,305	9,695	НУ
163	0,295	23,495	НУ
164	0,23	10,725	НУ
165	< 0,003	0,125	НУ
166	0,0034	0,145	НУ
167	0,039	2,07	НУ
168	0,0305	3,905	НУ
169	0,0043	0,093	НУ
170	0,017	0,3745	НУ
171	< 0,003	0,26	НУ
172	<0,003	0,22	НУ
173	0,0055	0,235	НУ
174	< 0,003	0,15	НУ
175	< 0,003	0,275	НУ
176	0,0073	1,55	НУ
177	0,0053	1,035	НУ
178	0,0091	0,79	НУ
179	0,0104	1,515	НУ
180	< 0,003	0,12	НУ
181	0,0155	16,6	НУ
182	< 0,003	0,125	НУ
183	0,0033	0,095	НУ
184	< 0,003	0,035	НУ
185	< 0,003	0,29	НУ
186	< 0,003	0,095	НУ
187	< 0,003	0,055	НУ
188	<0,003	0,06	НУ
189	0,0095	0,846	НУ
190	0,0052	0,439	НУ
191	0,0285	3,9175	НУ
192	0,0115	1,488	НУ
193	0,0084	0,351	НУ
194	< 0,003	0,2015	НУ
195	0,0053	0,3525	НУ
196	< 0,003	0,176	НУ
197	<0,003	0,09	НУ
198	< 0,003	НУ	НУ
199	< 0,003	0,222	НУ
200	0,0037	НУ	НУ
201	<0,003	0,199	НУ
202	0,0045	0,198	НУ
203	0,0074	0,4125	НУ
204	< 0,003	НУ	НУ
205	0,005	НУ	НУ
206	< 0,003	НУ	НУ
207	< 0,003	НУ	НУ
208	0,0048	0,442	НУ
209	0,125	НУ	НУ

- 127 017952

210	0,0058	0,634	НУ
211	0,0059	НУ	НУ
212	< 0,003	0,1055	НУ
213	0,0059	0,7275	НУ
214	0,0051	0,643	НУ
215	0,42	10	НУ
216	0,0033	0,579	НУ
217	0,0073	0,993	НУ
218	1,05	10	НУ
219	0,0077	0,518	НУ
220	0,011	0,88	НУ
221	0,0047	0,36	НУ
222	0,29	НУ	НУ
223	0,0092	0,455	НУ
224	0,0085	1,075	НУ
225	0,0074	0,4335	НУ
226	0,0105	0,666	НУ
227	0,0415	НУ	НУ
228	0,0565	НУ	НУ
229	0,021	1,5765	НУ
230	0,0205	2,475	НУ
231	0,0032	0,2575	НУ
232	0,019	1,16	НУ
233	0,0064	1,182	НУ
234	0,0081	0,91	НУ
235	0,056	НУ	НУ
236	0,046	НУ	НУ
237	0,007	2,555	НУ
238	0,0111	0,785	НУ
239	0,0039	0,66	НУ
240	0,0052	0,73	НУ
241	0,0054	0,37	НУ
242	0,0043	0,355	НУ
243	< 0,003	0,225	НУ
244	< 0,003	0,43	НУ
245	< 0,003	0,43	НУ
246	0,028	3,995	НУ
247	0,0037	0,255	НУ
248	0,024	4,27	НУ
249	0,0043	0,815	НУ

250	0,0091	0,94	НУ
251	0,0061	0,45	НУ
252	0,0033	0,34	НУ
253	0,0071	0,13	НУ
254	< 0,003	НУ	НУ
255	0,0069	0,115	НУ
256	< 0,003	0,115	НУ
257	0,01	0,15	НУ
258	< 0,003	0,08	НУ
259	< 0,003	0,08	НУ
260	0,005	0,28	НУ
261	0,012	0,18	НУ
262	0,0042	0,285	НУ
263	< 0,003	0,055	НУ
264	< 0,003	0,165	НУ
265	< 0,003	0,04	НУ
266	0,0084	0,15	НУ
267	< 0,003	0,05	НУ
268	0,0078	0,21	НУ
269	0,01	0,465	НУ
270	0,0043	0,035	НУ
271	0,0031	0,065	НУ
272	0,011	0,175	НУ
273	0,006	0,19	НУ
274	0,0072	0,52	НУ
275	0,007	НУ	НУ
276	0,12	НУ	НУ
277	0,0083	НУ	НУ
278	0,011	НУ	НУ
279	0,004	НУ	НУ
280	0,0035	НУ	НУ
281	0,024	НУ	НУ
282	0,082	НУ	НУ
283	0,023	НУ	НУ
284	0,0037	НУ	НУ
285	< 0,003	НУ	НУ
286	0,0106	0,285	НУ
287	0,0465	0,441	НУ
288	< 0,003	0,0675	НУ
289	< 0,017	0,2315	НУ

- 128 017952

290	< 0,003	0,037	НУ
291	< 0,003	0,054	НУ
292	< 0,003	0,0125	НУ
293	< 0,003	0,008	НУ
294	< 0,003	0,415	НУ
295	0,0145	0,795	НУ
296	< 0,003	1,105	НУ
297	0,03	2,145	НУ
298	0,023	2,21	НУ
299	0,0185	0,145	НУ
300	0,0175	2,03	НУ
301	< 0,003	0,05	НУ
302	0,0061	0,085	НУ
303	0,0049	0,295	НУ
304	0,0135	1,485	НУ
305	0,026	2,675	НУ
306	0,0395	0,55	НУ
307	0,014	0,12	НУ
308	< 0,003	0,015	НУ
309	0,78	4,155	НУ
310	0,0064	0,57	НУ
311	0,031	1,4	НУ
312	0,013	0,565	НУ
313	0,0037	НУ	НУ
314	< 0,003	НУ	НУ
315	< 0,003	НУ	НУ
316	0,073	НУ	НУ
317	0,94	НУ	НУ
318	< 0,003	НУ	НУ
319	< 0,003	НУ	НУ
320	0,0095	НУ	НУ
321	< 0,003	НУ	НУ
322	< 0,003	НУ	НУ
323	0,0032	НУ	НУ
324	0,026	НУ	НУ
325	0,025	НУ	НУ
326	< 0,003	НУ	НУ
327	< 0,003	НУ	НУ
328	0,016	НУ	НУ
329	0,004	НУ	НУ
330	0,014	НУ	НУ
331	0,003	НУ	0,0028
332	0,003	0,375	0,073
333	0,0039	0,53	НУ
334	0,003	0,26	НУ
335	0,0093	0,36	НУ
336	0,0036	0,205	НУ
337	0,0061	0,185	НУ
338	0,0039	0,135	НУ
339	0,0037	0,285	НУ
340	0,0072	0,27	НУ
341	0,003	НУ	НУ
342	0,003	0,4788	НУ
343	0,003	0,1512	НУ
344	0,003	НУ	НУ
345	0,0033	НУ	НУ
346	0,003	НУ	0,0028
347	0,003	НУ	0,0133
348	0,0062	НУ	НУ
349	0,016	НУ	НУ
350	0,003	НУ	0,0218
351	0,0043	НУ	0,0013
352	0,003	НУ	0,0221
353	0,0049	НУ	0,017
354	0,003	НУ	0,0013
355	0,0037	НУ	0,0053
356	0,0032	НУ	0,0059
357	0,0069	НУ	НУ
358	0,0072	НУ	0,059
359	0,0074	НУ	0,135
360	0,0033	НУ	0,0072
361	0,023	НУ	0,2595
362	0,024	НУ	0,152
363	0,0032	НУ	0,011
364	0,003	НУ	0,0028
365	0,0046	НУ	0,043
366	0,0086	НУ	0,065
367	0,0084	НУ	0,144
368	0,0032	НУ	НУ
369	0,003	НУ	0,057

- 129 017952

370	0,003	НУ	0,0313
371	0,013	НУ	0,135
372	0,0047	НУ	0,057
373	0,0043	НУ	НУ
374	0,0099	НУ	НУ
375	0,0065	НУ	0,0077
376	0,003	НУ	0,067
377	0,049	НУ	>2,6
378	0,013	НУ	0,045
379	0,011	НУ	НУ
380	0,0032	НУ	0,046
381	0,003	НУ	0,043
382	0,0035	НУ	0,121
383	0,0051	НУ	0,0061
384	0,003	НУ	0,012
385	0,003	НУ	0,0655
386	0,11	НУ	0,101
387	0,0096	НУ	0,0455
388	0,003	НУ	НУ
389	0,003	НУ	НУ
390	0,015	НУ	0,104
391	0,0049	НУ	0,15
392	0,003	НУ	0,068
393	0,013	НУ	0,052
394	0,003	НУ	0,0016
395	0,003	НУ	0,017
396	0,003	НУ	0,147
397	0,003	НУ	0,013
398	0,003	НУ	0,245
399	0,003	НУ	0,0066
400	0,007	НУ	0,0017
401	0,007	НУ	0,1385
402	0,003	НУ	1,372
403	0,003	НУ	0,0225
404	0,0056	НУ	0,141
405	0,003	НУ	0,0032
406	0,004	НУ	>4
407	0,003	НУ	0,305
408	0,003	НУ	0,0092
409	0,003	НУ	0,0816
410	0,003	НУ	0,0083
411	0,003	НУ	0,0026
412	0,003	НУ	0,0265
413	0,003	НУ	0,0285
414	0,003	НУ	0,0042
415	0,003	НУ	0,0069
416	0,003	НУ	НУ
417	0,003	НУ	0,005
418	0,0046	НУ	0,016
419	0,0043	НУ	0,0385
420	0,003	НУ	НУ
421	0,003	НУ	0,0027
422	0,003	НУ	0,0057
423	0,003	НУ	0,0059
424	0,003	НУ	0,009
425	0,003	НУ	0,0036
426	0,003	НУ	0,0183
427	0,003	НУ	0,0332
428	0,003	НУ	0,0107
429	0,003	НУ	0,041
430	0,003	НУ	0,0036
431	0,0032	НУ	0,0235
432	0,003	НУ	0,0004
433	0,003	НУ	0,0063
434	0,003	НУ	0,0315
435	0,003	НУ	0,0034
436	0,003	НУ	0,0061
437	0,0033	НУ	НУ
438	0,003	НУ	НУ
439	0,019	НУ	НУ
440	0,0032	НУ	0,061
441	0,003	0,045	НУ
442	0,003	НУ	НУ
443	0,003	0,0095	НУ
444	0,003	0,09	НУ
445	0,043	НУ	НУ
446	0,0043	0,05	0,0013
447	0,0096	0,105	0,0118
448	0,005	НУ	0,0074
449	0,003	НУ	НУ

- 130 017952

450	0,003	НУ	НУ
451	0,0038	НУ	0,024
452	0,0062	НУ	0,0795
453	0,0041	НУ	0,036
454	0,0045	НУ	0,0535
455	0,0043	НУ	0,038
456	0,003	НУ	0,0019
457	0,003	НУ	0,02!
458	0,003	НУ	0,0014
459	0,0051	НУ	0,1045
460	0,003	НУ	НУ
461	0,003	НУ	НУ
462	0,003	НУ	0,051
463	0,003	НУ	0,048
464	0,003	НУ	0,059
465	0,003	НУ	0,0032
466	0,0079	НУ	0,056
467	0,0046	НУ	НУ
468	0,003	НУ	0,014
469	0,003	НУ	0,025
470	0,061	НУ	0,017
471	0,0035	НУ	0,0315
472	0,0036	НУ	0,092
473	0,003	НУ	0,0123
474	0,003	НУ	0,0086
475	0,003	НУ	0,0053
476	0,003	НУ	0,0345
477	0,017	НУ	0,718
478	0,0055	НУ	0,051
479	0,0035	НУ	0,015
480	0,003	НУ	0,071
481	0,0051	НУ	НУ
482	0,003	НУ	0,15
483	0,003	НУ	0,0123
484	0,003	НУ	0,067
485	0,003	НУ	0,11
486	0,003	НУ	0,487
487	0,003	НУ	0,0058
488	0,003	НУ	0,0405 '
489	0,0007	НУ	0,012

490	0,0034	НУ	0,014
491	0,003	НУ	0,015
492	0,0022	НУ	0,0555
493	0,003	НУ	0,1045
494	0,003	НУ	0,394
495	0,003	НУ	0,051
496	0,003	НУ	0,0972
497	0,003	НУ	0,0077
498	0,003	НУ	0,083
499	0,0048	НУ	0,22
500	0,003	НУ	0,016
501	0,003	НУ	0,038
502	0,003	НУ	0,017
503	0,003	НУ	0,0275
504	0,003	НУ	0,0815
505	0,0041	НУ	0,06
506	0,003	НУ	0,038
507	<0,003	НУ	0,0002
508	0,0041	НУ	0,0148
509	<0,003	НУ	0,0431
510	0,003	НУ	0,001
511	0,003	НУ	0,0039
512	0,003	НУ	0,014
513	0,0046	НУ	0,116
514	0,025	НУ	1,323
515	0,003	НУ	0,054
516	0,0064	НУ	0,119
517	0,003	НУ	0,0695
518	0,003	НУ	0,0395
519	0,0036	НУ	0,0605
520	0,057	НУ	0,543
521	0,003	НУ	НУ
522	0,008	2,89	НУ

НУ = не установлено

- 131 017952

Как показано в табл. 2, соединения примеров 1-522 характеризуются значениями 1С₅₀ для ингибирования 1ЛК2. находящимися в диапазоне < 0,003-2,1 мкмоль/л, предпочтительно в диапазоне < 0,0030,05 мкмоль/л.

Как показывают данные табл. 3, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, более селективно ингибируют 1ЛК2, чем другие киназы, например сМс1, сКй, ЛЬК и РЭСРКа.

Соединения исследованы по основанной на использовании антител методике фосфорилирования киназы с использованием рекомбинантных доменов киназ сМс1, сК11, ЛЬК и РЭСЕРа1рНа и типичного фосфотирозинового пептидного субстрата. Ьап4Ьа8сгееп™ представляет собой детектирование посредством резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) с использованием лантанидных хелатов для определения взаимодействий между разными связывающимися компонентами. При исследовании киназ с помощью ТК-РКЕТ долгоживущие лантанидные донорные соединения конъюгируют с антителом, которое связывается с фосфорилированным продуктом реакции киназы, который содержит в качестве метки подходящий акцепторный флуорофор. Это опосредуемое антителом взаимодействие приводит к сближению лантанидного донора и акцептора, так что может происходить резонансный перенос энергии, приводящий к регистрируемому увеличению РКЕТ. Процедуру Ьап1Ьа8сгееп проводят при температуре окружающей среды и останавливают путем добавления останавливающего раствора, затем меченого посредством ТЬ антитела Р-20. После инкубации в темноте планшеты переносят в устройство для считывания флуоресценции. Влияние соединения на активность фермента во всех исследованиях получают по линейным зависимостям изменений и определяют по одному значению (в конечной точке измерений).

Таблица 3

Пример №	ЗАК2/1С5О [мкмоль/л]	сМе1/1С5о [мкмоль/л1	сКИ/1С5о [мкмоль/л]	АЬК/1С50 Гмкмоль/л]	РООРКа/1С50 [мкмоль/л]
96	0,0485	> 10	> 10	> 10	> 10
151	0,0057	> 10	> 10	> 10	> 10
184	< 0,003	> 10	> 10	> 10	> 10
203	0,0064	6,9	4,7	> 10	> 10
235	0,056	> 10	> 10	> 10	> 10
238	0,0111	8,2	> 10	> 10	6,6
278	0,011	1,4	1,35	> 10	2,65
300	0,0175	> 10	3,4	> 10	7,7
301	< 0,003	3,6	4,75	> 10	5,6
311	0,031	> 10	> 10	> 10	> 10
Пример N2	ДАК2/1С50 [мкмоль/л]	сМеШСэо [мкмоль/л]	сКй/1С50 [мкмоль/л]	АЬКЛСзо [мкмоль/л]	РООРКа/1С5о [мкмоль/л]
332	0,001	7,567	1,552	9,05	6,7
372	0,0047	> 10	5,7	> 10	> 10
380	0,0032	5,4	1,7	> 10	5,3
382	0,0035	2,4	1,1	> 10	7,7
440	0,0032	> 10	> 10	> 10	> 10
446	0,0043	6	2,65	> 10	7,45
503	< 0,003	6,1	9,5	> 10	> 10
521	< 0,003	3,5	2,9	> 10	2,8

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно исследованы для определения их способности ингибировать 1ЛК1, как это описано выше. По данным этого исследования соединения примеров 1-522 характеризуются значениями 1С₅₀, находящимися в диапазоне <0,003 - >10 мкмоль/л.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно исследованы для определения их способности ингибировать 1ЛК3, как это описано выше. По данным этого исследования соединения примеров 1-522 характеризуются значениями 1С₅₀, находящимися в диапазоне <0,003 - >10 мкмоль/л.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно исследованы для определения их способности ингибировать ТУК2, как это описано выше. По данным этого исследования соединения примеров 1-522 характеризуются значениями 1С₅₀, находящимися в диапазоне <0,003 - >10 мкмоль/л.

- 132 017952

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110>

Новартис АГ <120>

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ <130>

52213А <150>

ЕР 03151137.0 с151>

2008-02-06 <160>

<170>

РаЪепЫп уегв1оп 3.3 <210>

<211>

<212>

<213>

РКТ

Искусственная <220* <223>

Меченое посредством Р1ТС производное субстрата киназы инсулинового рецептора ΙΒ.8-1 млекопитающих) ' ' ....... ·--(1993) см. <Т.

ΒΪΟ1. СЬетп. 268(33), 125146-51 <220>

<221>

<222>

<223>

аминокапроновую кислоту

Μ0ϋ_ΚΕ8 (I).. (I)

X на С-кон.це представляет собой мечную посредством ПТС <220>

<221>

<222>

<223>

Ν-конце представляет собой глициламид (<31у-ЮН2) <400=·

Хаа Ьув Ьуз

Зег Агд С1у Азр Туг Мег ТЬг МеЪ О1п Не Хаа 5 10 <210>

<211>

<212>

<213>

<220>

<223>

Меченый посредством Р1ТС пептидный субстрат для ЦАК2 и ДАКЗ, СаИрег Зстепсез, МоипЬахп νίβν, Са11£огп1а, иЗА

55	<220> <221>	МОР РЕЗ
	<222>	(1) . . (1)
	<223>	X на С-конце	представляет	собой	мечный посредством Г1ТС глицин
60	<220> <221>	МОР КЕЗ
	<222>	(15)..(15)
	<223>	X на Ν-конце	представляет	собой	лизиламид (1уз-ΝΗ2)
65	<400>	2
	Хаа С1у <Э1и С1и 31и	01и Туг РЬе	О1и ьеи Уа1 Ъуз Ьув Ьуз Хаа
	1	5		10	15

- 133 -

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) ►Зв в которой

   В¹ обозначает фенил или пиридил, в каждом случае необязательно содержащий один или два заместителя, заместители выбранны из группы, включающей С_£-С₄-алкил, С_£-С₄-алкилоксигруппу, галоген, 4метилпиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил или 3,5-диметилпиперазин-1-ил;

   В² обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В³ обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В^2а обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В^3а обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В⁴ обозначает группу в которой А¹ обозначает одну из следующих групп:

   ы⁵ р? к⁵ р⁵ к⁵ к⁵ в которых атом, отмеченный значком *, обозначает связь с фенильным кольцом;

   В⁵ независимо друг от друга обозначают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₂-галогеналкил или циклопро пил;

   В⁶ и В⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную морфолинильную группу, где указанные заместители выбраны из группы, включающей оксогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С₇-алкил, С_£-С₇-алкилоксигруппу, С_£-С₇-галогеналкил, С_£-С₇-галогеналкилоксигруппу, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилоксигруппу, С3-С6-галогенциклоалкил, С3-С6-галогенциклоалкилоксигруппу, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкиламиногруппу, ди-С₁-С₇-алкиламино группу;

   В⁹ обозначает Н или С1-С₇-алкил;

   В¹⁰ обозначает водород, С_£-С₄-алкил, С_£-С₂-галогеналкил или циклопропил;

   η равно 0, 1 или 2;

   или его соли.
2. 2. Соединение формулы I по п.1, в которой

   В² обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В^2а обозначает водород;

   В³ обозначает водород, фтор, хлор, метил;

   В^3а обозначает водород;

   В¹⁰ обозначает водород или метил;

   или его соль.
3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей {4-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламино]фенил}- (4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

   {2-фтор-4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон;
4. 4-[2-(4-фторфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамид; {2,6-дифтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   2-{4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}-2-метил-1-морфолин-4илпропан-1-он;

   (1-{4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}циклопропил)морфолин-4-илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2-хлор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {4-[2-(4-фтор-3 -метилфениламино)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил}морфолин-4

   - 134 017952 илметанон;

   {2-фтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   [7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-изопропоксифенил)амин;

   {2-фтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2-хлор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил}морфолин-4илметанон;

   2-{4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил}-1 -морфолин-4илэтанон;

   (4-изопропоксифенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин; [7-(3-хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-изопропоксифенил)амин;

   (4-изопропоксифенил)-[7-(3-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2ил]амин;

   (4-изопропоксифенил)-{7-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил} амин;

   {4-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2,6-дифторфенил}морфолин-4илметанон;

   (3-хлор-4-метилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2ил]амин;

   (3-хлор-4-метилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин; (4-фтор-3-метилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин; [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-изопропоксифенил)амин;

   (4-фтор-3-метилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2ил]амин;

   (3-хлор-4-метилфенил)-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-ил]амин; [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-фтор-3-метилфенил)амин;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-метоксиметилфенил)амин;

   1- морфолин-4-ил-2-[4-(2-п-толиламинопирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)фенил]этанон;

   2- {4-[2-(4-фтор-3 -метоксифениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил}-1 -морфолин-4илэтанон;

   1- морфолин-4-ил-2-[4-(2-фениламинопирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)фенил]этанон; [7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-п-толиламин; (3,4-диэтоксифенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин; {2-фтор-4-[2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4- илметанон;

   {4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}морфолин-4илметанон;

   {2-фтор-4-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

   (3,4-диметилфенил)-[7-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин; (3,4-диметилфенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин;

   (4-фтор-3-метоксифенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]амин;

   2- {4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] фенил}-1 -морфолин-4-илэтанон; (3,4-диэтоксифенил)-[7-(3-фтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пирими- дин-2-ил]амин;

   {4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил] амин;

   [7-(3-хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-(4-метоксиметилфенил)амин;

   [7-(3 -хлор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил] -(3,4-диэтоксифенил)

   - 135 017952 амин;

   (4-изопропоксифенил)-{7-[4-(1-морфолин-4-илэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2ил}амин (рацемический);

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]амин;

   (2,6-дифтор-4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил} фенил)морфолин-4-илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]фениламин; [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламин;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]пиридин-3иламин;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]пиридин-4иламин;

   [2,6-дифтор-4-(2-фениламинопирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил)фенил]морфолин-4-илметанон; {2,6-дифтор-4-[2-(пиридин-2-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(пиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(пиридин-4-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(6-метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {4-[2-(5,6-диметилпиридин-2-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}морфолин-4илметанон;

   {2,6-дифтор-4-[2-(4-фтор-3-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   {2-фтор-4-[2-(пиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {2-фтор-4-[2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пирроло [2,3Д]пиримидин-7-ил] фенил}морфолин-4илметанон;

   {2-фтор-4-[2-(6-изопропоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин4-илметанон; {4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {4-[2-(6-изопропоксипиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон; {4-[2-(3-фтор-4-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {4-[2-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пирроло [2,3Д]пиримидин-7-ил] фенил}морфолин-4илметанон; {4-[2-(6-метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {4-[2-(4-метоксиметилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {4-[2-(3-метокси-4-метилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон; {2,6-дифтор-4-[2-(5-метилпиридин-3-иламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   (2,6-дифтор-4-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил} фенил)морфолин-4-илметанон;

   (4-{2-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил}-2,6дифторфенил)морфолин-4-илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[6-(цис-3,5диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] амин;

   (4-{2-[6-((2К,58)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил}2,6-дифторфенил)морфолин-4-илметанон (рацемический);

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-ил]-[6-((2К,58)-2,5диметилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] амин (рацемический);

   {4-[2-(3,4-диэтоксифениламино)-6-метилпирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}морфолин4-илметанон;

   {2-фтор-4-[2-(4-морфолин-4-илметилфениламино)пирроло[2,3Д]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон;

   - 136 017952 [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(3,4-диметилфенил)амин;

   {4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил}морфолин-4-илметанон;

   {4-[2-(4-хлор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-фторфенил}морфолин-4илметанон;

   {4-[2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-метилфенил}морфолин-4илметанон;

   4-[2-(3,4-диметилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]-2-фтор-Ы-(2-морфолин-4-илэтил) бензамид;

   {2-фтор-4-[2-(3-метокси-4-метилфениламино)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-(3-метокси-4метилфенил)амин;

   {7-[4-(3,3-диметилморфолин-4-илметил)-3,5-дифторфенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил}(3,4-диметилфенил)амин;

   [2-фтор-4-(2-п-толиламинопирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)фенил]морфолин-4-илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-п-толиламин;

   (2-фтор-4-{2-[4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил}фенил)морфолин-4-илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[4-метил-3-(4метилпиперазин-1-илметил)фенил]амин;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[3-(цис-3,5диметилпиперазин-1-илметил)-4-метилфенил]амин;

   {4-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)пиридин-4 -ил] -амин;

   (4-{2-[4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино]пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}фенил)морфолин-4-илметанон;

   {5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]-2-метилфенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

   {5-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6-(4-метилпиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил] амин;

   4-(4-{2-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -иламино]пирроло [2,3-й]пиримидин7-ил}-2,6-дифторбензил)морфолин-3 -он;

   [5-хлор-6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-[7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил) -7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-2 -ил] амин;

   [4-хлор-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил]-[7 -(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]амин;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6-(цис-3,5диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метоксипиридин-3 -ил] амин;

   (4-{2-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}-2фторфенил)морфолин-4-илметанон;

   [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6-(цис-3,5диметилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиридин-3 -ил] амин и { 3 -фтор-4-[2-(4-изопропоксифениламино)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил] фенил}морфолин-4илметанон.

   4. Соединение по п.1, которое представляет собой [7-(3,5-дифтор-4-морфолин-4-илметилфенил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-[6-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амин и имеет следующую структуру:

   или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой {2-фтор-4-[2-(4-фтор-3-метоксифениламино) пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]фенил}морфолин-4-илметанон, и имеет следующую структуру:

   - 137 017952 или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения одного или более заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой.
7. 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или более заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой.
8. 8. Применение по п.6 или 7, где заболевания, опосредуемые протеинтирозинкиназой, выбраны из группы, включающей опухолевые заболевания, лейкозы, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией, отторжение трансплантата органа, обыкновенную волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, дерматит, болезнь Крона, диабет типа 1 и осложнения при диабете типа 1.
9. 9. Способ лечения заболевания, опосредуемого протеинтирозинкиназой, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы (I) по любому из пп. 1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
10. 10. Способ лечения по п.8, где заболевания, опосредуемые протеинтирозинкиназой, выбраны из группы, включающей опухолевые заболевания, лейкозы, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией, отторжение трансплантата органа, обыкновенную волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, дерматит, болезнь Крона, диабет типа 1 и осложнения при диабете типа 1.
11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в качестве активного ингредиента; один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
12. 12. Комбинированная фармацевтическая композиция, адаптированная для одновременного или последовательного введения, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве; один или более компонентов комбинации в терапевтически эффективном (эффективных) количестве (количествах); один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
13. 13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-5, включающий или способ А) на первой стадии взаимодействие соединения формулы (II) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и ЬС обозначает отщепляющуюся группу, с соединением формулы (IV) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и ЬС обозначает отщепляющуюся группу в катализируемой Си реакции Бухвальда с получением соединения формулы (VI) в которой заместители являются такими, как определено выше, и на второй стадии взаимодействие полученного соединения формулы (VI) с соединением формулы (III) в которой К¹ является таким, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I); или способ В) на первой стадии взаимодействие соединения формулы (II)

    - 138 017952 в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I), и ЬС обозначает отщепляющуюся группу, с соединением формулы (III) в которой К¹ является таким, как определено для соединения формулы (I), или в катализируемой Р6 реакции Бухвальда, или в кислой среде, с получением соединения формулы (V) в которой заместители являются такими, как определено выше, и на второй стадии взаимодействие полученного соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) в которой заместители являются такими, как определено для соединения формулы (I) и ЬС обозначает отщепляющуюся группу, с получением соединения формулы (I);

    и необязательно превращение соединения формулы (I), полученного способом А) или способом В), в другое соединение формулы (I), и/или превращение полученной соли соединения формулы (I) в другую его соль, и/или превращение полученного свободного соединения формулы (I) в его соль, и/или отделение полученного изомера соединения формулы (I) от одного или более других полученных изомеров формулы I.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2