KR20130066703A - 피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도 - Google Patents

피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는, 특히 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환에 사용하기 위한 제약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00579

상기 식에서, 치환기들은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

피롤로［２,３­Ｄ］피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도{PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES AND USE THEREOF AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 제공된 화학식 I의 7-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노 유도체 뿐만 아니라 그의 염, 그의 제조 방법, 임의로 조합 파트너의 존재하에 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에의 화학식 I의 화합물의 적용 (특히, 증식성 질환과 관련하여), 이러한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
야누스(Janus) 키나제 (JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 4가지 구성원을 갖는 세포내 단백질 티로신 키나제의 한 부류를 이룬다. 이들 키나제는 세포 증식, 분화 및 아팝토시스를 비롯한 다양한 생물학적 반응을 유도하는 사이토킨 수용체 신호전달을 매개하는데 중요하다. 마우스에서의 녹아웃(knock-out) 실험을 통해 JAK가 조혈작용에 특히 중요한 것으로 확인되었다. 또한, JAK2는 골수증식성 질환 및 암과 관련있는 것으로 확인되었다. 염색체 재배열 및/또는 음성 JAK/STAT (STAT = 신호 변환 및 활성화 인자) 경로 조절인자의 손실에 의한 JAK2 활성화가 혈액성 악성종양에서 뿐만 아니라, 특정한 고형 종양에서 관찰되었다.
WO 2005/080393은 특히 비정상적 또는 탈조절 키나제 활성과 연관된 장애의 치료에 유용한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노 유도체를 개시한다.
문헌 [Bioorganic & Medical Chemistry Letters 16 (2006), 2689]은 국소 부착 키나제 억제제로서 특정한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 고안 및 합성을 개시한다.
본 발명에 이르러, 하기 제공된 화학식 I의 7-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일-아미노 유도체가 유리한 약리학적 특성을 가지며, 예를 들면 야누스 키나제, 예컨대 JAK2 키나제 및/또는 JAK3- (그러나 또한 JAK-1-) 키나제의 티로신 키나제 활성을 억제한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 JAK2 (및/또는 JAK3) 키나제의 티로신 키나제 활성에 의존성인 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수양 화생을 동반한 골수섬유증의 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 JAK-3 키나제의 억제를 통해, 예를 들면 장기 이식거부, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 피부염, 크론(Crohn) 질환, 제1형 당뇨병 및 제1형 당뇨병의 합병증과 같은 질환의 치료를 위한 면역억제제로서의 유용성을 갖는다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내거나; 또는
R2 및/또는 R3은 R5 또는 R7에 연결되어, R2/R3이 부착되어 있는 페닐 고리에 융합된 시클릭 잔기를 형성하고;
R2a는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내고;
R3a는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내고;
R4는
Figure pat00002
의 기를 나타내고, 여기서 A1은
Figure pat00003
의 기 중 하나 (식 중, *로 표시한 원자는 페닐 고리에 결합됨)를 나타내거나; 또는
R4는
Figure pat00004
의 기 중 하나를 나타내고;
R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬을 형성하고;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R7은 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R8은 알킬, 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시, 저급 알킬-술포닐, 저급-할로알킬-술포닐, 시클로알킬-술포닐, 할로시클로알킬-술포닐, 저급 알킬-술피닐, 저급 할로알킬-술피닐, 시클로알킬-술피닐, 할로시클로알킬-술피닐을 나타내고;
R9는 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
R10은 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯한 하기 기재를 참고하여 더욱 잘 이해될 수 있다. 간결성을 위해, 본 명세서에 인용된 공보의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "포괄하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 그의 개방된 비제한적인 방식으로 본원에서 사용된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 상기 화학식으로 도시된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라, 특정한 변형 또는 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식을 갖는 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 라세미체 혼합물을 비롯한 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 일부분이다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 특정한 구조체는 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체, 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 수화물, 용매화물, 및 이러한 화합물의 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 상기 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 있다. 다양한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들면 방사선활성 동위원소, 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 도입된 것이 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는, 14C 사용), 반응 속도론 연구 (예를 들면, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 영상화 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)], 또는 환자의 방사선활성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요량으로부터 얻어지는 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차에 따라 수행하여 제조될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 화학식을 참고하면, 명시된 가변기에 대해 가능한 종의 목록으로부터 특별한 잔기의 선택은, 다른 곳에 있는 가변기에 대한 잔기를 정의하는 것으로 의도되지는 않는다. 달리 말하면, 한 가변기가 1개 넘게 있는 경우, 명시된 목록으로부터의 종의 선택은 화학식의 다른 곳에 있는 동일한 가변기에 대한 종의 선택과는 독립적이다 (상기 또는 하기에서 바람직한 것으로 특성화된 실시양태에서 하나 이상 내지는 모든 일반적인 표현들은 더욱 구체적인 정의로 교체될 수 있으며, 따라서 각각 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태로 이어짐).
복수형 (예를 들면, 화합물들, 염들)이 사용된 경우, 이는 단수형 (예를 들면, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 한 가지가 넘는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것 (예를 들면, 제약 제형 중에)을 배제하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 당 분야에 공지되어 있다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 일반적인 정의가 본 명세서에 적용된다:
할로겐 (또는 할로)은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소를 나타낸다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐 (할로겐알킬)으로 치환된 알킬은 일-, 다- 또는 과-할로겐화될 수 있다.
헤테로 원자는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 1개 초과의 탄소 원자를 갖는 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
접두사 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7개 이하 (7개 포함), 특히 최대 4개 이하 (4개 포함)의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형 또는 분지형 (하나 또는 여러개의 분지)이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 7알킬을 나타내고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸이다. 알킬은 비치환 또는 치환될 수 있다. 예시적인 치환기로는, 이들로 한정되지는 않지만 히드록실, 알콕시, 옥소 (즉 =O), 할로겐 및 아미노가 있다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬 또한 알킬에 대한 치환기일 수 있다. 이러한 경우의 예는 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로필 잔기, 예를 들면 -CH2-시클로프로필이다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1 내지 7개 (1 및 7개 포함), 바람직하게는 1 내지 4개 (1 및 4개 포함)를 갖는 알킬이며, 선형 또는 분지형이고, 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술피닐", "알킬아미노", "할로겐알킬"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 "알킬"에 대해 상기 언급된 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
"알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 잔기에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 나타내며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알칸디일기, 예를 들면 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 제공된다.
"알켄디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일기를 나타내며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알칸디일, 예를 들면 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-를 나타내고, 특히 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-가 제공된다. 알켄디일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 카르보사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화, 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭, 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클을 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는 하기 잔기: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 시클로알킬은 비치환 또는 치환될 수 있고, 예시적인 치환기는 알킬에 대한 정의에서 제공된다.
"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계를 나타내고, 아릴은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 비치환되거나, 또는 하기 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노로 치환된 피페리디노, 비치환된 또는 N-저급 알킬 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디-치환된 카르바모일 (여기서, 치환기들은 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬머캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의, 바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 치환된 알킬 (또는 본원에 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기 언급된 각각의 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서)은 그 자체가 비치환되거나, 또는 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들어 3개 이하의, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"헤테로시클릴"은 불포화 (고리 중에 가능한 가장 많은 개수의 이중 결합을 보유함, 즉 헤테로아릴), 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고, 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 여기서 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 교체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 비치환되거나, 또는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 및/또는 하나 이상의 하기 치환기: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥솔-6-일 (이들 각 라디칼은 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 것 및/또는 하나 이상의 하기 치환기: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이다.
"아릴알킬"은 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기를 통해 분자에 결합된 아릴기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 나타낸다. 유사하게, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬기를 통해 분자에 결합된 시클로알킬기 또는 알킬기를 통해 분자에 결합된 헤테로시클릴기를 나타낸다. 각각의 예에서, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"치료"는 예방적 (예방) 및 치료적 처치 뿐만 아니라, 질환 또는 장애의 진행의 지연을 포함한다.
"단백질 티로신 키나제 매개 질환" (특히 JAK2 및/또는 JAK3 키나제 매개 질환)은 특히 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 JAK (바람직하게는 JAK2 및/또는 JAK3) 키나제 또는 TYK2의 억제, 보다 특히 JAK2 키나제의 억제 (치료되는 질환 중에서, 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수양 화생을 동반한 골수섬유증이 언급될 수 있음) 및/또는 JAK3 키나제의 억제 (바람직하게는 장기 이식거부, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 피부염, 크론 질환, 제1형 당뇨병 및 제1형 당뇨병의 합병증과 같은 질환의 (예를 들면 면역억제에 의한) 치료가 바람직하게 언급될 수 있음)에 대해 유익한 방식으로 반응하는 (예를 들면, 하나 이상의 징후의 개선, 질환 발병의 지연, 질환의 일시적 또는 완전한 치유) 이러한 장애이다.
"염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이 의미하는 바와 같이, 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있음)은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 예를 들면 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들면 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제하기 위해서는, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용되는 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규한 화합물과 그들의 염 형태 (예를 들면, 신규한 화합물의 정제 또는 식별에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 사이의 밀접한 관계에 비추어 볼 때, 이전 및 이후에서 유리 화합물에 대한 어떠한 언급은 적절하거나 편리한 경우 상응하는 염 또한 언급하는 것으로 이해한다.
조합물은 1회 투여량 단위 형태로 고정된 조합물을 나타내거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들면, 하기 설명된 바와 같은 다른 약물, "치료제" 또는 "공동 작용제"로도 지칭됨)를 동일한 시간에 독립적으로 또는 시간 간격 (특히 이 시간 간격은 조합 파트너가 협동적인, 예를 들면 상승작용 효과를 나타내는 것을 가능하게 함)을 두고 별도로 투여할 수 있는 조합된 투여를 위한 부분 키트를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 투여가 필요한 단일 대상체 (예를 들면, 환자)에게 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포괄함을 의미하며, 작용제들을 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여할 필요는 없는 치료 섭생법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 한 가지가 넘는 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정된 및 고정되지 않은 조합물을 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "고정되지 않은 조합물"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 특정한 시간 제한 없이 별도의 개체로서 동시에, 함께 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료적으로 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 세 가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위 조합으로 바람직한, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 (치환기들은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure pat00005
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IB>
Figure pat00006
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IC>
Figure pat00007
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 ID>
Figure pat00008
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IE>
Figure pat00009
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2a 및 R3a가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 즉 이 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I'>
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시를 나타내고;
R4는
Figure pat00011
의 기를 나타내고, 여기서 A1은
Figure pat00012
의 기 중 하나 (식 중, *로 표시한 원자는 페닐 고리에 결합됨)를 나타내거나; 또는
R4는
Figure pat00013
의 기 중 하나를 나타내고;
R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬을 형성하고;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R7은 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R8은 히드록시, 저급 알킬옥시, 저급 할로알킬옥시, 시클로알킬옥시, 할로시클로알킬옥시, 저급 알킬-술포닐, 저급-할로알킬-술포닐, 시클로알킬-술포닐, 할로시클로알킬-술포닐, 저급 알킬-술피닐, 저급 할로알킬-술피닐, 시클로알킬-술피닐, 할로시클로알킬-술피닐을 나타내고;
R9는 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
R10은 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'A의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'A>
Figure pat00014
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'B의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'B>
Figure pat00015
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'C>
Figure pat00016
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'D의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'D>
Figure pat00017
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'E의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'E>
Figure pat00018
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
A1은 바람직하게는 직접 결합, 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 메탄디일 (-CH2-)을 나타낸다.
하기 정의는 본원에 기재된 임의의 화학식에 적용된다.
R1은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
여기서, 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는 4 내지 16개의 고리 원자를 갖는, 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭, 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로부터 선택되고;
여기서, 상기 아릴은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환기는 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 특히 바람직하게는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리부가된(annelated) 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론신놀린, 이소신놀린, 신놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 C1-C7-알킬, (아미노, C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-디알킬-아미노)-C1-C7-알킬, (아미노, C1-C7-알킬-아미노, C1-C7-디알킬-아미노)-C1-C7-알킬옥시, 할로-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 각 경우에 비치환되거나, 또는 하나 이상의 (바람직하게는 0, 1 또는 2개의) 치환기로 치환된, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고,
여기서, 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 페닐, 2-, 3-, 4-피리딜, 2-, 4-, 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-, 4-피리다지닐, 3-, 4-, 5-피라졸릴, 2-, 4-, 5-이미다졸릴, 2-, 4-, 5-티아졸릴, 3-, 4-, 5-이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 치환기는 플루오로, 클로로, 시아노, C1-C4-알킬 (특히 메틸, 에틸), C1-C4-알킬옥시 (특히 메톡시), 히드록실-C1-C4-알킬 (특히 2-히드록시에틸), 할로-C1-C4-알킬 (특히 CF3), C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬 (특히 메톡시메틸), 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시 또는
Figure pat00019
의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
A2는 단일 결합, 카르보닐, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일을 나타내고,
Het는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로사이클 (특히 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐)을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
R11은 C1-C4-알킬 (특히 메틸, 에틸), C1-C4-알킬옥시 (특히 메톡시), C1-C4-알킬옥시카르보닐 (특히 tert-부톡시카르보닐), 히드록실-C1-C4-알킬 (특히 2-히드록시에틸), 할로-C1-C4-알킬 (특히 CF3), C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬 (특히 메톡시메틸), 시클로프로필, 시클로프로필옥시를 나타낸다.
본원의 임의의 화학식에서, R1은 바람직하게는 각각 비치환되거나 또는 본 명세서에서 정의한 바와 같이 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시를 나타낸다.
R2는 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시 또는 시클로펜틸옥시를 나타내며, 이들은 각 경우에 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R2는 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시를 나타낸다.
R3은 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시 또는 시클로펜틸옥시를 나타내며, 각 경우에 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R3은 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸을 나타낸다.
R2 및/또는 R3이 R5 또는 R7에 연결되어, R2/R3이 부착되어 있는 페닐 고리에 융합된 시클릭 잔기를 형성하는 경우, 생성된 융합된 고리계는 바람직하게는 1-위치에서 저급 알킬, 예컨대 메틸로 임의로 치환된 1,3-디히드로-인돌-2-온, 또는 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온이다.
R2a는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시를 나타낸다.
R2a는 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시 또는 시클로펜틸옥시를 나타내며, 이들은 각 경우에 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R2a는 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸을 나타낸다.
R2a는 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R3a는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시를 나타낸다.
R3a는 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시 또는 시클로펜틸옥시를 나타내며, 이들은 각 경우에 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R3a는 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸을 나타낸다.
R3a는 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고, 더욱더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R5는 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬을 나타내거나, 또는 두 개의 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성한다.
R5는 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 시클로프로필을 나타낸다.
R5는 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 시클로프로필을 나타낸다.
R6 및 R7은 바람직하게는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내고,
여기서, 상기 헤테로사이클은 포화되고, 5 또는 6개의 고리 원자, 및 N, O 및 S의 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
여기서, 상기 치환기는 옥소 (예를 들면 C=O 또는 SO2에서), 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6 및 R7은 매우 바람직하게는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내고,
여기서, 상기 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페라지닐, 티아지디닐, 피롤리디닐의 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 치환기는 옥소 (예를 들면 C=O 또는 SO2에서), 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6은 바람직하게는 수소, 임의로 치환된 C1-C7-알킬을 나타내고,
R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C7-알킬을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 옥소 (예를 들면 C=O 또는 SO2에서), 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6은 매우 바람직하게는 수소를 나타내고,
R7은 매우 바람직하게는 각각 임의로 치환된, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-프로필, 이소-프로필, 에틸 또는 메틸, 특히 tert-부틸을 나타내고, 상기 치환기는 옥소 (예를 들면 C=O 또는 SO2에서), 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R8은 바람직하게는 히드록시, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬옥시, C1-C7-알킬-술포닐, C1-C7-할로알킬-술포닐, C3-C6-시클로알킬-술포닐, C3-C6-할로시클로알킬-술포닐, C1-C7-알킬-술피닐, C1-C7-할로알킬-술피닐, C3-C6-시클로알킬-술피닐, C3-C6-할로시클로알킬-술피닐을 나타낸다.
R8은 특히 바람직하게는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 할로메톡시, 메틸카르보닐, 메틸술포닐 (H3CSO2-), 시클로프로필술포닐을 나타낸다.
R8은 매우 특히 바람직하게는 히드록시, 메톡시 또는 메틸술포닐을 나타낸다.
R9는 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬을 나타낸다.
R9는 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬을 나타낸다.
R9는 매우 특히 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R10은 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬을 나타낸다.
R10은 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 시클로프로필을 나타낸다.
R10은 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
n은 바람직하게는 0 또는 1을 나타낸다.
n은 특히 바람직하게는 0을 나타낸다.
n은 더욱 특히 바람직하게는 1을 나타낸다.
더 유리한 실시양태에서, n은 0을 나타내고, R8은 -SO2CH3을 나타낸다.
더욱더 유리한 실시양태에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R4는 상기 정의된 바와 같은
Figure pat00020
의 기를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 상기 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 각각 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티아지디닐 또는 피롤리디닐 기를 형성하고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 모르폴리닐기를 형성하고, 여기서 상기 치환기는 옥소 (예를 들면 C=O 또는 SO2에서), 히드록시, 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C1-C7-할로알킬, C1-C7-할로알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬옥시 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 유리한 실시양태에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소를 나타내지 않는다.
더 유리한 실시양태에서, R1은 페닐, 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1 -C7-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 치환되고, 예를 들면 이는 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알킬옥시-C1-C7-알킬)-카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-{[비치환된, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-치환된]-카르바모일, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-C7-알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소티오모르폴리노 및 S,S-디옥소티오모르폴리노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, R2의 경우, 비치환 또는 치환된 아릴은 바람직하게는 비치환되거나, 또는 바람직하게는 오르토가 아닌 위치에서 하나 이상의, 특히 3개 이하의, 보다 특히 2개 이하의 치환기로, 보다 바람직하게는 메타-위치에서 1개 이하의 치환기로, 가장 바람직하게는 메타-위치에서 1개의 치환기 및/또는 파라-위치에서 1개의 치환기로, 가장 바람직하게는 메타-위치에서 1개의 치환기로, 또는 특히 파라-위치에서 1개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이며, 여기서 상기 치환기는 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노-술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
더 유리한 실시양태에서, R1은 페닐, (특히 3,4,5-)트리메톡시페닐*, (특히 3,4- 또는 3,5-)디메톡시페닐*, (특히 4-)모르폴리노페닐, (특히 4-) N-(2-메톡시에틸)-카르바모일페닐*, 또는 (특히 4-)N,N-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일페닐*, (특히 4-)디메틸아미노카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)-(바람직하게는 4-)-(2-메톡시-에틸-피페라진-(특히 1-)일-(특히 3-)-메틸-페닐, (특히 4-)피롤리딘-1-카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 3-)메틸-(특히 4-)-4-메틸피페라진-1-카르보닐-페닐, (특히 3- 또는 4-)4-메틸-피페라진-1-일-페닐*, (특히 4-)-4-에틸-피페라진-1-일-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)-4-메틸-피페라진-1-일-(특히 3-)시아노-페닐, (특히 4-)-피페라진-1-일-페닐, (특히 4-)-4-시클로프로필-피페라진-1-일-페닐, (특히 4-)-4-(2-디메틸아미노에틸)-피페라진-1-일-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)4-이소프로필-피페라진-1-일)-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)N,N-디에틸아미노카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)4-에틸피페라진-1-카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)N-메틸아미노카르보닐-(특히 3-)메틸페닐, (특히 4-)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-피페라진-1-일-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)-4-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸-아미노카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)-메탄술포닐-페닐*, (특히 4-)[(특히 2-)-옥소-피롤리딘-1-일]-페닐, (특히 4-)N,N-디에틸아미노카르보닐-(특히 3-)메톡시페닐, (특히 3-)-4-메틸피페라진-1-일-(특히 4-)메틸-페닐, (특히 3-)-4-메틸피페라진-1-일-(특히 4-)메톡시-페닐*, (특히 3- 또는 4-)-모르폴리노메틸-(특히 4- 또는 3-)메틸-페닐, (특히 2-)아세틸아미노-인단-(특히 5-)일, (특히 2-)옥소-2,3-디히드로인돌-(특히 5-)일, (특히 4-)메틸술피닐페닐, (특히 4-)메톡시페닐, (특히 4-)메틸-(특히 3-)메톡시페닐, (특히 4-)-N-(2-메톡시에틸)-아미노카르보닐-페닐, (특히 4-)N,N-디메틸카르바모일-페닐, (특히 3-)메탄술포닐아미노-페닐, (특히 4-)메톡시카르보닐-(특히 3-)메톡시-페닐, (특히 4-)N,N-디메틸카르바모일-(특히 3-)메톡시-페닐, (특히 4-)-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-(특히 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)-N-(2-(N',N'-디메틸아미노에틸)-N-메틸-카르바모일-(특히 3-)메틸-페닐*, 1,3-디메틸-옥소-1H-피리딘-5-일, (특히 3- 또는 4-)모르폴리노-(특히 4- 또는 3-)메틸-페닐*, (특히 4-)모르폴리노메틸-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)모르폴린-1-카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)-N-2-(메톡시에틸)아미노카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 4-)-N-(3-N'.N'-디메틸아미노프로필)아미노-카르보닐-(특히 3-)메틸-페닐, (특히 5-)-메틸-(특히 6-)메톡시-피리딘-3-일, (특히 4-)디메틸카르바모일-(특히 3,5-)디메틸-페닐, (특히 4-)디메틸카르바모일-(특히 3-)에틸-페닐, (특히 4-(4-)N,N-디메틸카르바모일-(특히 3-)메틸-페닐 또는 (특히 4-)모르폴리노-(특히 3-)시아노-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴이며, 여기서, "특히" 뒤에 있는 잔기와 마찬가지로, 별표 (*)로 표시된 잔기는 특히 바람직하다.
더 유리한 실시양태에서, R1은 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 또는 1H-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 아릴 R1에 대한 치환기로서 상기 언급된 것으로부터, 또는 특히 C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술피닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
더 유리한 실시양태에서, R1은 각 경우에 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리디일을 나타내고, 상기 치환기는 C1-C4-알킬 (특히 메틸), C1-C4-알콕시 (특히 메톡시), 할로 (특히 플루오로), N-메틸-N-피페라지닐-메틸, N-메틸-N-피페라지닐-카르보닐, 3,5-디메틸-N-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 대사산물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에 제공된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 그에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.
그의 화학식 I의 화합물은 이전 및 이후에서 기재된 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 이는 다양한 단백질 티로신 키나제, 특히 JAK2 및/또는 JAK3-수용체 티로신 키나제를 억제한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 JAK1 및 TYK2 키나제에 비해 JAK2 및 JAK3에 대해 선택성을 나타낸다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 다른 JAK 부류의 키나제에 비해 JAK2에 대해 선택성을 나타내며, 즉 바람직하게는 JAK1, JAK3 및 TYK2 키나제에 비해 JAK2에 대해 선택성을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 다른 키나제, 예를 들면 cMet, cKit, ALK 및/또는 PDGFRa와 비교할 때 JAK2 억제를 선택적으로 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 전형적으로 JAK2 억제에 대해 < 0.003 내지 2 umol l-1, 바람직하게는 < 0.003 내지 1 umol l-1, 보다 바람직하게는 < 0.003 내지 0.100 umol l-1, 훨씬 더 바람직하게는 < 0.003 내지 0.050 umol l-1 범위의 IC50 값을 나타낸다.
JAK/TYK 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 다음과 같이 증명할 수 있다 (결과는 명세서 마지막 부분에 제공됨):
JAK/TYK-키나제 부류의 네 가지 모든 키나제를 활성 키나제 도메인을 함유하는 정제된 재조합 GST-융합 단백질로서 사용하였다. EPK 생물학 장치에서 친화성 크로마토그래피에 의해 GST-JAK1(866-1154), GST-JAK3(811-1124), 및 GST-TYK2(888-1187)를 발현 및 정제하였다. GST-JAK2(808-1132)는 인비트로겐(Invitrogen, 미국 칼스배드 소재, #4288)로부터 구입하였다.
키나제 검정은 랩칩(LabChip) 3000 시스템을 이용하는 캘리퍼(Caliper) 이동성 변화 검정을 토대로 하였다. 이 기술은 모세관 전기영동과 유사하며, 미세유체 칩에서 기질 및 생성물의 전하 유도된 분리를 이용한다.
모든 키나제 반응은 총 반응 부피 18 ㎕의 384 웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 검정 플레이트는 "화합물 희석액의 제조"란에서 기재된 바와 같이 적절한 시험 농도의 시험 화합물의 웰 당 0.1 ㎕로 제조하였다. 9 ㎕의 기질 혼합물 (펩티드 및 ATP로 이루어짐)과 9 ㎕의 키나제 희석액을 합하여 반응을 개시하였다. 반응물을 30℃에서 60 분 동안 인큐베이션하고, 70 ㎕의 정지 완충액 (100 mM 헤페스(Hepes), 5％ DMSO, 0.1％ 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015％ 브리지(Brij) 35)을 첨가하여 반응을 중단시켰다.
모든 반응에서 형광 표지된 합성 펩티드를 기질로서 사용하였다. IRS-1의 서열로부터 유래된 펩티드 (IRS-1 펩티드, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2)를 JAK1 및 TYK2에 대해 사용하고, JAK3tide로 명명된 펩티드 (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)를 JAK2 및 JAK3에 대해 사용하였다. 구체적인 검정 조건은 표 1에 기재된다:
<표 1>
Figure pat00021
종결된 반응은 캘리퍼 랩칩 3000 판독기로 옮기고, 기질/생성물 비를 측정함으로써 각 반응의 전환율을 측정하였다.
화합물 희석액의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM)로 희석하고, 개별 화합물 허브에 의해 독특한 2D 매트릭스 칩을 보유한, 1.4 mL 편평 바닥 또는 V-형 매트릭스 관으로 옮겼다. 이들 칩의 개수는 개별 화합물 식별 번호와 특징적으로 연결되었다. 즉시 사용하지 않을 경우 원액을 -20℃에서 보관하였다. 시험 절차를 위해, 바이알은 성애를 제거하고, 스캐너에 의해 식별하여, 후속 작업 단계를 안내하는 작업 시트를 생성하였다.
화합물 희석액을 96 웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 형식은 4개의 참조 화합물을 비롯하여 8 가지 농도 (단일점)의 최대 40개의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜에는 예비-희석 플레이트, 마스터 플레이트 및 검정 플레이트의 생성이 포함되었다:
예비-희석 플레이트: 96 폴리프로필렌 웰 플레이트를 예비-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10에 각각 10개의 시험 화합물, A11에 1개의 표준 화합물, 및 A12에 1개의 DMSO 대조군을 포함하는, 총 4개의 예비-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 표준 화합물을 비롯한 100 ㎕의 개별 화합물, 및 4 개의 "예비-희석 플레이트" 대조군을 각각 90％의 DMSO 중에 1'820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 및 0.546 μM의 농도를 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, 동일한 검정 플레이트를 마스터 플레이트의 100 nL의 각 화합물을 384-웰 "검정 플레이트"에 피펫팅하여 제조하였다. 그 후, 화합물을 1:181 희석 단계에 상응하는 9 ㎕의 검정 성분 + 9 ㎕의 효소와 혼합하였으며, 이는 각각 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM의 최종 농도를 가능하게 하였다. 마스터 플레이트의 제조는 매트릭스 플레이트메이트 플러스(Matrix PlateMate Plus) 로봇에 의해 취급하고, 검정 플레이트의 복제는 허밍버드(HummingBird) 로봇에 의해 취급하였다.
이들 연구를 토대로 하여, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제에 의존성인 장애, 특히 JAK/TYK 키나제 활성에 의해 매개되는 증식성 질환에 대해 특히 치료학적 효능을 나타낸다.
STAT 핵 전위 검정:
별법으로, JAK/STAT 경로의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같이 증명할 수 있다 (결과는 명세서 마지막 부분에 제공됨):
중간-처리량 (96-웰 형식) 세포 자동화 형광 현미경 셀로믹스(Cellomics) 검정을 일반적으로 이용하여, 야누스 키나제 (JAK)의 기능적 활성화를 그의 기질인 전사의 신호 변환 및 활성화 인자 (STAT)의 핵 전위를 토대로 하여 평가할 수 있다. 핵 전위는 녹색 형광 단백질 (GFP)에 융합된 STAT1로 안정하게 트랜스펙션된 HT1080 섬유육종 세포, 또는 녹색 형광 단백질 (GFP)에 융합된 STAT5로 안정하게 트랜스펙션된 U-2 OS 골육종 세포에서 모니터링할 수 있다. HT1080 세포를 인터페론-γ (IFN-γ)로 자극시키면 STAT1-GFP의 JAK1/JAK2-의존성 핵 전위가 일어나는 반면에, U-2 OS 세포를 재조합 인간 에리트로포이에틴 (rhEpo)으로 자극하면 STAT5-GFP의 JAK2-의존성 핵 전위가 일어나며, 이들 둘 다 셀로믹스 사이토/누크트랜스(Cellomics Cyto/NucTrans) 소프트웨어 팩키지를 이용하여 정량화될 수 있다. 이 검정을 이용하여, 핵의 경계를 정의하는 획스트(Hoechst) 염료를 이용한 STAT-GFP의 핵-세포질 차이 (NCD)의 평가를 제공할 수 있다.
GFP - STAT1 를 안정하게 발현하는 HT1080 섬유육종 세포의 생성:
HT1080 섬유육종 세포는 ATCC로부터 입수할 수 있고, 10％ FCS 함유 알파 변형 이글(Eagle) 배지에서 배양할 수 있다. 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 푸겐(Fugene) 6 트랜스펙션 시약을 이용하여 pEGFP-N2 STAT1로 트랜스펙션시킬 수 있다. 트랜스펙션 24 시간 후, 배지를 교체하고, 세포를 1 mg/ml 게네티신(Geneticin) 중에서 선별할 수 있다.
STAT5a - GFP 및 EpoR 을 안정하게 발현하는 U2OS 세포의 생성:
U-2 OS 골육종 세포는 ATCC로부터 입수할 수 있고, 10％ FCS 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 표준 RPMI 배지에서 배양할 수 있다. 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 리포펙타민(Lipofectamine)을 이용하여 STAT5a-GFP로 안정하게 트랜스펙션시킬 수 있다. 트랜스펙션 24 시간 후, 배지를 교체하고, 400 ㎍/ml 게네티신 중에서 선별할 수 있다. 그 후, 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 리포펙타민을 이용하여 EpoR로 안정하게 트랜스펙션시킬 수 있다. 트랜스펙션 24 시간 후, 배지를 교체하고, 세포를 100 ㎍/ml 히그로마이신(Hygromycin) B 중에서 선별할 수 있다.
화합물 원액의 제조:
화합물은 DMSO 중에서 최종 원액 농도 10 mM로 희석하여, 4℃에서 분취량으로 보관할 수 있다. 화합물을 100％ DMSO 중에서 10 mM, 3 mM 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM, 0.01 mM 및 0.003 mM로 예비 희석할 수 있다. 그 후, 화합물을 배지 중에서 희석하고, 세포에 50 ㎕로 첨가할 수 있다. 시험한 최종 화합물 농도는 10 μM, 3 μM 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM 및 0.003 μM일 수 있으며, 최종 DMSO 농도는 0.1％일 수 있다.
셀로믹스 핵 STAT - GFP 전위 검정:
HT1080 STAT1-GFP 세포를 투명-바닥 흑색 96-웰 팩카드 뷰-플레이트(Packard View-Plates™)에서 웰 당 10'000 세포의 밀도로 시딩할 수 있다. 16 내지 24 시간 후, 세포를 100 ng/ml IFN-γ로 2 시간 동안 처리하고, 예열된 PBS로 2회 세척하고, 200 ㎕의 예열된 고정 용액 (PBS, 3.7％ 포름알데히드)에서 10 분 동안 고정시킬 수 있다. 플레이트를 200 ㎕ PBS로 2회 세척하고, 빛으로부터 보호하여 100 ㎕의 DNA-염색 용액 (PBS, 0.5 ㎍/ml 획스트-33342) 중에서 1 분 동안 인큐베이션할 수 있다. 이어서, 플레이트를 PBS로 1회 세척하고, 최종적으로 웰 당 200 ㎕ PBS를 첨가할 수 있다. 최종적으로 흑색 접착제로 덮히는 플레이트를 직접 판독하거나 또는 이후의 영상화를 위해 4℃에서 보관할 수 있다. 적절한 경우, IFN-γ로 자극하기 30 분 전에 화합물을 첨가할 수 있다.
U-2 OS를 투명-바닥 흑색 96-웰 팩카드 뷰-플레이트™에서 웰 당 12'000 세포의 밀도로 시딩할 수 있다. 다음 날, 배지를 제거하고, 37℃에서 30 분 동안 비히클 (DMSO) 또는 증가하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 배지로 교체할 수 있다. 이어서, 50 U/ml rhEpo를 웰 당 10 ㎕ 첨가하여 세포를 1 시간 동안 자극하여, 최종 농도로서 5 U/mL의 rhEpo를 수득할 수 있다. 처리 후, 상기 기재된 바와 같이 세포를 고정하고 가공할 수 있다.
셀로믹스 자동화 형광 현미경 영상화 및 분석에 의한 STAT - GFP 핵 전위의 측정:
플레이트를 XF100 이색성/방출 필터 큐브를 이용하고, 여기 필터, 10배 배율, 및 0.3 개구수 대물렌즈를 매칭하여, 수은-크세논 백색광 광원 및 자이스 액시오버트(Zeiss Axiovert) 도립 현미경을 구비한, 셀로믹스® 어레이스캔II(ArrayscanII) 자동화 형광 현미경 플레이트 판독기에서 판독할 수 있다. 영상 획득 및 분석은 '핵전위' 바이오어플리케이션에 기초한 맞춤형 프로토콜을 이용하여 수행할 수 있다. 각 웰의 경우, 두 개의 2 채널을 이용하여 최소 1000 세포가 계수될 때까지 다중 영상 (필드)을 획득할 수 있다: 하기 설명된 바와 같이, 채널 1 (획스트) = 초점 + 핵 마스크, 채널 2 (GFP) = 마스크 영역에서 신호 정량화. 먼저 획스트 염색, 및 주형으로 기능하는 각 핵에 대해 생성된 마스크에 기초하여 핵을 식별하여, 원 (안쪽으로 1 픽셀 부식) 및 3 픽셀-폭의 깃과 같은 고리 (바깥쪽으로 1 픽셀 오프셋)를 생성하고, GFP의 핵 및 세포질 강도를 각각 상응하는 채널에서 정량화할 수 있다. 고 함량 분석은 세포 당 여러번 측정가능하게 하고, 핵과 세포질 마스크 사이의 GFP 강도 차이는 세포내 STAT-GFP 재배치의 척도로서 선택될 수 있다. 생성된 값을 웰 중의 모든 세포에 대해 평균하여, 단일 측정치 + 표준 편차를 되돌릴 수 있다.
IC50 값을 생성하기 위해, 비처리 세포의 핵-세포질 STAT-GFP 차이를 기준선으로 이용하고, 하기 식을 사용하여 핵 전위 증가율％을 측정할 수 있다: 백분율 = 100 * (NCD 화합물 처리전 및 자극 - NCD 비처리)/(NCD DMSO-처리전 및 자극 - NCD 비처리). 이들 검정에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 JAK2 키나제를 1 내지 10 000 nM의 범위로 억제한다.
화학식 I의 화합물의 활성은 또한 생체내에서 측정할 수 있다:
생체내 JAK -2
문헌 [G. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper, published online February 14, 2006; DOI 10,1182/blood-2005-12-4824]에 기재된 바와 같이 검정을 수행할 수 있다.
이들 연구를 토대로 하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제에 의존성인 장애, 특히 JAK2 키나제 활성에 의해 매개되는 증식성 질환에 대해 특히 치료학적 효능을 나타낸다.
또한, 추가의 단백질 키나제, 예컨대 Tyk2, c-src, Flt-3, KDR 등이 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있으며, 이들 각각의 시험 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와의 조합물로 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법으로는 고정된 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 시차를 둔 또는 서로 독립적으로 제공되는 투여, 또는 고정된 조합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합 투여가 고려된다. 화학식 I의 화합물은 그 외에도 또는 추가로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합과의 조합으로 특히 종양 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기간 요법도 마찬가지로 상기 기재된 바와 같이 다른 치료 전략의 면에서 보조 요법으로서 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들면 위험한 환자에서의 화학적 예방 요법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양유전자 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), 콘포르마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로마이드 (TEMODAL®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이톡스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예컨대 어레이 파이오파마(Array PioPharma)로부터의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)로부터의 AZD6244, 화이자(Pfizer)로부터의 PD181461, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 있다. 또한, 별법으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학적 요법, 임플란트, 예를 들면 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장성 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체 길항제와의 조합 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는, 이들로 한정되지는 않지만, 스테로이드제, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드제, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리올스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 있다. 엑세메스탄은 예를 들면 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들면 상표명 렌타론(LENTARON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들명 상표명 아페마(AFEMA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들면 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들면 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들면 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물이 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는, 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 있다. 타목시펜은 예를 들면 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로-클로라이드는 예를 들면 상표명 에비스타(EVISTA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 또는 예를 들면 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이로 한정되지는 않지만 예를 들면 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루트아미드 (카소덱스(CASODEX))가 있다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 있다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들면 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 I 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804에서의 화합물 A1)이 있다. 이리노테칸은 예를 들면 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들면 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포아이소머라제 II 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (예컨대, 리포좀 제형, 예를 들면 카엘릭스(CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 있다. 에토포시드는 예를 들면 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들면 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들면 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들면 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들면 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들면 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이며, 예컨대 이들로 한정되진 않지만, 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리데스, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들면 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체가 있다. 파클리탁셀은 예를 들면 탁솔(TAXOL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들면 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들면 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들면 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리데스는 예를 들면 US 5,010,099에 개시된 것과 같이 입수할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))가 있다. 시클로포스파미드는 예를 들면 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들면 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 가진 화합물에 관한 것이다. 그 예로는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다. 더욱 특히, 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사산물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드가 있다. 카페시타빈은 예를 들면 상표명 크셀로다(XELODA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들면 상표명 겜자르(GEMZAR)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴이 있다. 카르보플라틴은 예를 들면 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물" 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성" 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면 다음과 같다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 이들 화합물 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 부류의 일부)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
i) c-Abl 부류의 구성원, 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들면 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 부류 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파케데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 부류 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린; 추가의 화합물의 예로는 예를 들면 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 있다;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴이 있다. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 종류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 화합물의 이중기질 퀴놀린 종류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물이다;
l) 수용체 티로신 키나제 (동종- 또는 이종이합체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피 성장 인자 부류 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266 (예를 들면 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들면 CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면 화합물 ZM105180)에 총칭적으로 및 구체적으로 개시된 이들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin™)), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux™)), 이레싸, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체이다;
m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물로는 그들의 활성에 대한 또다른 메카니즘을 갖는, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들면 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이 있다.
용어 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산 또는 그의 유도체가 있다.
용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들면 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들면 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 있다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"로는 이들로 한정되지는 않지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 있다. "에트리돈산"은 예를 들면 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들면 상표명 보네포스(BONEFOS)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들면 상표명 스켈리드(SKELID)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들면 상표명 아레디아(AREDIA™)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들면 상표명 포사막스(FOSAMAX)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들면 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들면 상표명 악토넬(ACTONEL)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들면 상표명 조메타(ZOMETA)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 표유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식 활성을 가진 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune®)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 이 용어에는 이로 한정되지는 않지만 PI 88이 있다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양유전자 이소형의 억제제", 예를 들면 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양유전자 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들면 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는 예를 들면 보르테조미드 (벨카데(Velcade™)) 및 MLN 341이 있다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)로는 이들로 한정되지는 않지만, 콜라겐 펩티드유사 및 비-펩티드유사 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티드유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구로 생체 이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 있다.
본원에 사용된 용어 "혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판; 및 ALK 억제제, 예를 들면 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 있다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 있다. HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제가 있다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"로는 이들로 한정되지는 않지만, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin™)), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin™)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan®)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 있다. 항체는 예를 들면 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로 형성된 다중특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법과 조합하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"로는 예를 들면 Ara-C, 피리미딘 유사체, 즉 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체가 있다. 또한, 히포크산틴, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.
본원에 사용된 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드, 및 SOM230을 나타낸다.
"종양 세포 손상 접근법"은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 이후 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 이로 한정되지는 않지만 방사선 요법으로 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 종류, 예컨대 FTY720를 나타낸다.
용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만, 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대한 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스타틴이 있다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"로는 이들로 한정되지는 않지만 US 5,461,076에 개시된 화합물이 있다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 이들 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc 　 Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 기재된 것; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 것; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.　79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp.　277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들면 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)이 포함된다.
본원에 사용된 "광역학적 요법"은 암의 치료 또는 예방을 위한 광감성 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학적 요법의 예로는 예를 들면 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물로의 치료가 포함된다.
본원에 사용된 "혈관신생 억제 스테로이드"는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코르티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 나타낸다.
본원에 사용된 "코르티코스테로이드 함유 임플란트"로는 이들로 한정되지는 않지만 예를 들면 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물이 있다.
"다른 화학요법 화합물"로는 이들로 한정되지는 않지만, 식물 알칼로이드, 호르몬성 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 작용 메카니즘이 다르거나 알려지지 않은 화합물이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물 물질, 예컨대 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 약물 물질과 조합되어, 특히 염증성 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들면 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투약량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 사용하기 위한 공동 치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질 이전에, 동시에 또는 이후에 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물과 항염증제 또는 항히스타민 약물 물질의 조합물 (상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질이 동일 또는 상이한 제약 조성물 중에 있음)을 포함한다.
적합한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재된 스테로이드, 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo®) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파케-데이비스), AWD-12-281 (아스트라 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (타나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르메테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 참고로 포함되는 WO 0075114에서 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601에서 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의) 화학식 I의 화합물, 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린작용성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 또한 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것이 있다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라, WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것이 있다.
본 발명의 화합물과 항염증성 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체 길항제, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
조합 가능한 치료제는 특히 하나 이상의 항증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예를 들면 이들로 한정되지는 않지만, 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제, 예컨대 단백질 키나제 C, 또는 티로신 단백질 키나제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 이레싸®, VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 PTK787 또는 아바스틴®, 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 STI571 (글리벡®), 사이토킨, 음성 성장 조절인자, 예컨대 TGF-ß 또는 IFN-ß, 아로마타제 억제제, 예를 들면 레트로졸 (페마라®) 또는 아나스트로졸, SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용의 억제제, 항에스트로겐, 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포아이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들면 파클리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항증식성 항대사산물, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 비스포스포네이트, 예를 들면 아레디아® 또는 조메타®, 및 모노클로날 항체, 예를 들면 HER2에 대한 항체, 예컨대 트라스투주맙을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 또는 몇개의 작용제이다.
코드 번호, 제네릭명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 실제 개정판으로부터 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제 특허 (예를 들면 IMS 세계 공보)로부터 구할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, 상기 언급된 화합물들은 당업계에, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면으로 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가의 측면으로 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및 임의로 하나 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 제약 제제 (조성물)를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로로, 특히 비경구로, 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 경장적으로, 예를 들면 경구로, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예를 들면 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들면 피부에 대한 것이다. 추가의 국소 투여 형태는 눈에 대한 것이다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의, 특히 상기 언급한 질환 (= 장애) 중 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 국소, 경장, 예를 들면 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하며, 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여를 위해, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물을 비경구로 투여가능한 조성물의 형태로 또는 주입 용액의 형태로 사용하는 것 또한 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 다른 약리학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
온혈동물에게 적용되는 활성 성분의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물에 따라 좌우된다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 역전 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 제공하는 범위 내에서 약물의 농도를 최적으로 정밀하게 달성하기 위해, 표적 부위에 대한 약물의 이용률의 동역학을 토대로 하는 섭생법이 필요하다. 이를 위해 약물의 분포, 평형 및 제거가 고려된다. 온혈동물, 예를 들면 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 바람직하게는 1일 당 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 바람직하게는 1 내지 3회 단일 투여량으로 나누어지고, 이는 예를 들면 동일한 크기일 수 있다. 보통, 어린이는 성인 투여량의 절반을 복용한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 의약으로서/의약으로 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 의약의 활성 성분으로서, 특히 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 의약의로서, 특히 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 치료가 필요한 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 특히 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한, 가장 특히 이러한 치료가 필요한 환자에서, 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 특히 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 이러한 치료가 필요한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, JAK-2 및/또는 Jak-3 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
추가의 측면으로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료가 필요하 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물, 및 제약 활성 대사산물; 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면으로, 본 발명은 질환의 치료에 유효한 투여량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 (= 담체 물질)와 함께 포함하는, 온혈동물, 예컨대 인간에서 질환, 예를 들면 고형 또는 액상 종양의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 I'의 화합물은 본 발명의 신규한 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법을 통해 (즉, 신규한 방법을 이룸) 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 설명한다.
Figure pat00023
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은
방법 A) 제1 단계에서, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 Cu-촉매된 부흐발트(Buchwald) 반응으로 반응시켜 하기 화학식 VI 또는 VI'의 화합물을 형성하고
<화학식 II>
Figure pat00024
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈기 (예컨대, 토실레이트, 메실레이트 또는 할로, 특히 클로라이드)를 나타냄)
<화학식 IV'>
Figure pat00025
<화학식 IV>
Figure pat00026
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈기 (예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 할로, 특히 클로라이드)를 나타냄)
<화학식 VI'>
Figure pat00027
<화학식 VI>
Figure pat00028
(식 중, 상기 치환기들은 상기 정의한 바와 같음),
제2 단계에서, 수득한 상기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나
<화학식 III>
Figure pat00029
(식 중, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음); 또는
방법 B) 제1 단계에서, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 Pd-촉매된 부흐발트 반응으로 또는 산성 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고
<화학식 II>
Figure pat00030
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈기 (예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 할로, 특히 클로라이드)를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pat00031
(식 중, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pat00032
(식 중, 상기 치환기들은 상기 정의한 바와 같음),
제2 단계에서, 수득한 상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고
<화학식 IV'>
Figure pat00033
<화학식 IV>
Figure pat00034
(식 중, 상기 치환기들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, LG는 이탈기 (예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 할로, 특히 클로라이드)를 나타냄);
경우에 따라, 방법 A) 또는 방법 B)에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 하나 이상의 상이한 수득가능한 화학식 I의 이성질체로부터 분리하는 것을 포함한다.
반응 조건
온도가 이전 또는 이후에 주어진 경우, 주어진 수치 값으로부터의 작은 편차, 예를 들면 ±10％의 편차가 허용되기 때문에, "약"이 부가되어야 한다. 모든 반응은 하나 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 출발 물질은 등몰량으로 사용될 수 있고, 별법으로 화합물은 예를 들면 용매로서 기능하거나 평형을 이동시키거나 일반적으로 반응 속도를 가속시키기 위해 과량으로 사용될 수 있다. 반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매를 당 분야에 공지된 바와 같이 반응에 필요하고 일반적으로 공지된 과정과 일관되게 적합한 양으로 첨가할 수 있다.
부흐발트 반응
이 반응은 또한 부흐발트 아민화 또는 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 반응으로 알려져 있으며, 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 이 반응은 전이 금속, 특히 Cu 또는 Pd 복합체 또는 염에 의해 촉매되며, 하나 이상의 염기성 화합물 (예컨대 아민 또는 알칼리알콕시드) 및 하나 이상의 희석제 (예컨대 극성 비양성자성 희석제)의 존재하에 일어난다. 더욱 상세한 내용은 실시예에서 확인할 수 있다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노, 술프히드릴 등이 본원에 기재된 출발 물질, 또는 임의의 다른 전구체에 있거나, 또는 이들이 반응에 참여하거나 반응을 방해하지 않아야 하기 때문에 보호될 필요가 있는 경우, 이들은 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라, 핵산 유도체 및 당의 합성에 보통 사용되는 것과 같은 기들이다. 보호기는 일단 제거된 후에는 최종 화합물에 더이상 존재하지 않는 기인 반면에, 치환기로서 남아 있는 기는 본원에 사용된 관점에서 보호기가 아니며, 이는 출발 물질 또는 중간체 단계에서 첨가되고, 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 기이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 경우, 유용하거나 필요한 경우 보호기를 도입하고 제거할 수 있다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있으며, 원치 않는 부반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해, 및 유사한 반응에 대해 해당 관능기를 보호해야 한다. 그 자체로 용이하게, 즉 바람직하지 않은 부반응 없이, 전형적으로 가아세트산 분해, 가양성자 분해, 가용매 분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해, 예를 들면 생리학적 상태와 유사한 조건하에서 분해되는 것, 그리고 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 보호기의 특징이다. 전문가들은 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에서 적합한 것을 알고 있거나, 이를 용이하게 정립할 수 있다.
이러한 관능기를 이러한 보호기로 보호하는 것, 보호기 자체, 및 그들의 제거 반응은 예를 들면 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids , peptides , proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면, R1 또는 특히 R4가 아미노 또는 아미노-C1-C7-알킬 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 아미노는 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 부재 또는 존재하에, 예를 들면 -20 내지 50℃ 범위의 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 상응하는 C1-C7-알카노일할로게나이드 또는 C1-C7-알칸술포닐할로게나이드, 예를 들면 상응하는 클로라이드와의 반응에 의해 아실아미노, 예를 들면 C1-C7-알카노일아미노 또는 C1-C7-알칸술포닐아미노로 전환될 수 있다.
R1 또는 특히 R4가 시아노 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 시아노는 적절한 금속 촉매, 예컨대 라니 니켈 또는 라니 코발트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면 저급 알칸올, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올 중에서, 예를 들면 -20 내지 50℃ 범위의 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 예를 들면 수소화에 의해 아미노메틸기로 전환될 수 있다.
R1 또는 특히 R4가 카르복실 (COOH) 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 카르복실은 예를 들면 카르복실기의 바람직한 반응성 유도체를 동일계내에서 형성하는 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독의 존재하에 상응하는 아민과의 반응에 의해, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과의 반응에 의해, 아미드기, 예를 들면 N-C1-C7-알킬-카르바모일기로 전환될 수 있다. 다른 가능한 일부 커플링제의 검토를 위해, 예를 들면 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 온도에서, 예를 들면 실온에서 교반한다.
R1 또는 특히 R4가 2개의 인접한 아미노기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 두 아미노기의 두 질소 원자는 -CH= 기에 의해 가교될 수 있고 (즉, 원래의 아미노기와 결합하는 2개의 탄소 원자와 함께 이들 사이의 결합에 의해, R1 또는 R4에 고리부가된 1H-이미다졸로 고리를 형성함), 예를 들면 (인접한 디아미노)-페닐은 이 방법에 따라 벤조이미다졸릴로 전환될 수 있다. 반응은 바람직하게는 먼저 예를 들면 이전 문단에 언급된 커플링제, 예컨대 EDC 히드로클로라이드, 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에, 예를 들면 -20 내지 50℃ 범위의 온도에서, 예를 들면 약 실온에서, 2개의 인접한 아미노기를 보유한 화학식 I의 화합물을 포름산과 반응시켜서, 인접한 아미노기 중 하나 (특히 파라-위치에 있는 것)를 포르밀아미노기로 전환시킴으로써 수행된다. 이어서 두번째 단계에서, 아미노 및 포르밀아미노 기를 산, 특히 아세트산의 존재하에, 예를 들면 50 내지 110℃ 범위의 온도에서, 예를 들면 약 100℃에서 가열함으로써 -N=C-N-으로 반응시킨다.
염-형성 기에 의한 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산으로 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 2개의 산 분자를 가진 염 (예를 들면, 화학식 I의 화합물의 디할로게나이드)은 또한 화합물 당 1개의 산 분자를 가진 염 (예를 들면, 모노할로게나이드)으로 전환될 수 있으며, 이는 용융물로 가열함으로써, 또는 예를 들면 고진공하에 승온에서, 예를 들면 130 내지 170℃에서 고체로서 가열함으로써 수행될 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 분자 당 한 분자의 산이 방출된다. 염은 보통 예를 들면 적합한 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포, 및 유사한 절차에 의해 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해, 예를 들면 키랄 리간드를 가진 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
이 챕터에서 언급된 전환과 유사한 반응이 적절한 중간체의 수준에서도 일어날 수 있음을 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 유용함을) 강조하고자 한다.
출발 물질:
화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 출발 물질 뿐만 아니라 본원, 예를 들면, 하기에 언급된 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있고/거나, 시중에서 입수할 수 있다. 신규한 출발 물질 뿐만 아니라 그의 제조 방법도 또한 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택된 반응은 바람직한 화합물이 수득될 수 있도록 선정된다.
출발 물질 (중간체 포함; 이는 적절하며 편리한 경우, 염으로서 수득되고/거나 사용될 수도 있음)에서, 치환기는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 있어서 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 예시한다.
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 언급하지 않은 한, 반응은 실온에서 일어났다.
TLC에서 Rf 값은 용리액 전방부가 이동한 거리에 대하여 각 물질이 이동한 거리의 비율을 나타낸다. TLC에 대한 Rf 값을 5×10 cm TLC 플레이트 (실리카겔 F254, 머크(Merck, 독일 담슈타트 소재)) 상에서 측정하였고; 용매 시스템은 실시예에서 다음과 같이 표시하였다.
* 10％ 메탄올/90％ 염화메틸렌 (CH2Cl2)
** 5％ 메탄올/95％ 염화메틸렌
*** 2％ 메탄올/98％ 염화메틸렌
‡ 50％ 헥산/50％ 에틸 아세테이트
† 66％ 헥산/33％ 에틸 아세테이트
달리 표시하지 않은 한, 분석용 HPLC 조건은 다음과 같았다.
방법 A
컬럼 썬파이어(SunFire) C18 20×4.6 mm, 3.5 μm
컬럼 온도 40℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 3.0 mL/분
구배 4.0 분 내에 5-100％ B
방법 B
컬럼 컬럼 엔지니어링 인크.(Column Engineering, Inc.),
매트릭스, 3 μm C18 150×4.6 mm (로트 번호 205).
215 및 254 nm에서의 UV 흡수에 의한 검출.
컬럼 온도 35℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 1 mL/분
구배 1 분 동안 물 (0.1％ TFA)/아세토니트릴 (0.1％ TFA) = 98/2. 10 분 내에 100％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA)에 도달. 2 분 동안 100％에서 유지 (총 수행 시간: 13 분)
방법 C
컬럼 마슈레-네이젤(Macherey-Nagel) CC125/4 뉴클레오실 (Nucleosil) 100-3 C18 HD
컬럼 온도 30℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 1.0 mL/분
구배 7.0 분 내에 2-100％ B
방법 D
컬럼 마슈레-네이젤 CC125/4 뉴클레오실 100-3 C18 HD
컬럼 온도 30℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 1.0 mL/분
구배 7.0 분 내에 20-100％ B
방법 E
시스템 애질런트(Agilent) 1100 시리즈와 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ
컬럼 엑스브릿지(XBridge) C18, 3×30 mm, 2.5 μm
용리액 A: H2O (5％ 아세토니트릴 및 0.8％ HCOOH 함유)
B: 아세토니트릴 (0.6％ HCOOH 함유)
유량 1.4-2.4 mL/분
구배 2.4 분 내에 10-95％ B (E1) 또는 2.9 분 내에 1-95％ B (E2)
방법 F
컬럼 마슈레-네이젤 CC125/4 뉴클레오실 100-3 C18 HD
컬럼 온도 30℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 1.0 mL/분
구배 7.0 분 내에 2-100％ B, 이후 2 분간 100％ B
방법 G
컬럼 애쿼티(Acquity) UPLC BEH C18/2.1×50 mm/1.7 μm
컬럼 온도 40℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)
유량 1.0 mL/분
구배 0.1 분 2％ B; 1.5 분 내에 2→100％ B; 0.4 분 100％ B
약어
AIBN α,α'-아조-이소부티로니트릴
Ar 아르곤
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸-아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭사이드
h 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
이솔루트 이솔루트(Isolute®) HM-N (인터네셔널 솔벤트 테크놀로지사(International Solvent Technology Ltd., 영국 소재) 공급)
LAH 리튬 알루미늄 수소화물
mL 밀리리터
min 분
MS-ES 전자분무 질량 분석법
MW 마이크로파
Rf TLC에서 전방부들의 비율
rt 실온
TBTU [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로 보레이트
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
UV 자외선
출발 물질:
반응식 1 내지 3에 따라 사용되는 여러 아릴 브로마이드 및 아닐린을, 이용 가능한 상업적 공급처로부터 구입하였다. 별법으로, 아릴 브로마이드 및 아닐린/아미노헤테로사이클을, 예시된 일반적 과정에 따라 제조하였다.
(2-(4- 브로모 - 페닐 )-1-모르폴린-4-일- 에타논에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아릴 브로마이드 빌딩 블록의 합성을 위한 일반적 과정 I:
Figure pat00035
상단 좌측에 나타낸 화합물, 2-(4-브로모-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논은 DCM 중에서 실온에서 해당 산 클로라이드 (A), (4-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드와 모르폴린 및 Et3N의 반응에 의해 수득하였다. 생성물을 고수율로 수득하였다. 중간체 산 클로라이드 (A)는 DCM 중에서 실온에서 DMF를 반응 개시제로서 사용하여 (4-브로모-페닐)-아세트산 (B) 및 옥살릴 클로라이드 (C)의 반응에 의해 수득하였다. 중간체 (A)를 양호한 수율로 수득하였다.
별법으로, 아미드 결합 형성을 HATU 및 N-메틸 모르폴린의 존재하에 DMF 중에서 실온에서 적절한 카르복실산 (B) 및 적절한 아민의 커플링에 의해 달성할 수 있었다.
하기 실시예에 사용된 하기 아릴 브로마이드를 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
2-(4-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논
[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-브로모-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-브로모-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
4-브로모-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-브로모-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
(4-브로모-페닐)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
(5-브로모-피리딘-2-일)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
(6-브로모-피리딘-3-일)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-브로모-2-클로로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-브로모-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(6-브로모-피리딘-3-일)-모르폴린-4-일-메타논
(5-브로모-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메타논
(3-브로모-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온
[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-모르폴린-4-일-메타논
[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로필]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(5-브로모-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메타논
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
2-(4-브로모-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에타논
4-브로모-2-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤즈아미드
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
(4-브로모-페닐)-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-(4- 브로모 -2- 메틸 -벤질)-모르폴린에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아릴 브로마이드 빌딩 블록의 합성을 위한 일반적 과정 II:
Figure pat00036
상단 좌측에 나타낸 화합물, 4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-모르폴린은 DMF 중에서 실온에서 해당 벤질 브로마이드 (A), 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠과 모르폴린의 반응에 의해 수득하였다. 생성물을 고수율로 수득하였다. 중간체 벤질 브로마이드 (A)는 DCM 중에서 실온에서 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 (B)와 PPh3 및 CBr4의 반응에 의해 수득하였다. 중간체 (A)를 고수율로 수득하였다. 중간체 벤질 알코올 B는 THF 중에서 해당 카르복실산 (C), 4-브로모-2-메틸-벤조산을 LAH로 환원시켜 수득하였다. 중간체 (B)를 양호한 수율로 수득하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아릴 브로마이드를 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-모르폴린
4-(4-브로모-2-클로로-벤질)-모르폴린
4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-모르폴린
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린
4-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-모르폴린
4-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린
4-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-모르폴린
4-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-모르폴린
1-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-에틸-피페라진
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-4-에틸-피페라진
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-1-에틸-피페라진-2-온
1-[4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥사이드
4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥사이드
4-(4-브로모-2-클로로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥사이드
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-4-메틸-피페라진
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-4-이소프로필-피페라진
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-4-시클로프로필-피페라진
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-3,3-디메틸-모르폴린
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-1-메틸-피페라진-2-온
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온
8-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]노난
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-시스-2,6-디메틸-모르폴린
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-3-메톡시-아제티딘
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린-3-온
((4-아미노- 페닐 )-모르폴린-4-일- 메타논에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성을 위한 일반적 과정 III:
Figure pat00037
상단 좌측에 나타낸 화합물, (4-아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메타논은 MeOH 중에서 실온에서 해당 니트로-화합물 (A), 모르폴린-4-일-(4-니트로-페닐)-메타논을 Pd/C 또는 라니-니켈 및 H2 또는 NH4CO2H로 수소화시켜 수득하였다. 별법으로, 니트로 기 환원을 EtOH 중에서 90℃에서 SnCl2로 달성할 수 있었다. 중간체 니트로 화합물 (A)는 DCM 중에서 실온에서 4-니트로-벤조일 클로라이드 (B) 및 모르폴린 및 Et3N의 반응에 의해 수득하였다. 중간체 (A)를 양호한 수율로 수득하였다. 필요시에, 해당 카르복실산 유도체를 DCM 또는 디클로로에탄 중에서 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와 2 시간 동안 가열 환류시켜 (B)의 유사체를 수득하였다.
별법으로, 아미드 결합 형성을, TBTU 및 Et3N의 존재하에 THF 중에서 0℃ 내지 실온에서 적절한 카르복실산 유도체 (B) 및 적절한 아민의 커플링에 의해 달성할 수 있었다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
4-아미노-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
(4-아미노-페닐)-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
4-아미노-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-아미노-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
(4-아미노-2-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-아미노-2-클로로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-아미노-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-아미노-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(4-아미노-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
(5-아미노-2-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(5-아미노-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
5-아미노-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-2-플루오로-벤즈아미드
4-(4-아미노-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4-아미노-피리딘-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(4-아미노-피리딘-2-일)-(2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]논-8-일)-메타논
4-아미노-피리딘-2-일)-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
4-(4-아미노-피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(5-아미노-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(5-아미노-2-메틸-페닐)-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
((4-아미노- 페닐 )-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메타논에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 IV:
Figure pat00038
상단 좌측에 나타낸 화합물, (4-아미노-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논은 DCM 중에서 실온에서 중간체 (A), [4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 TFA로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는 HATU 및 N-메틸 모르폴린의 존재하에 DCM 중에서 실온에서 4-tert-부톡시카르보닐아미노-벤조산 (B) 및 N-메틸 피페라진 (C)의 커플링에 의해 수득하였다. 중간체 (A)를 양호한 수율로 수득하였다.
Boc 보호기를 사용하는 것이 특정 아닐린 빌딩 블록의 제조에서 반드시 필요한 것은 아니다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
4-아미노-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드
4-아미노-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
4-아미노-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
(5-아미노-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메타논
(3-아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
(3-아미노-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
3-아미노-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
2-(3-아미노-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
2-(3-아미노-페닐)-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
(4-아미노-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
(5-아미노-피리딘-3-일)-모르폴린-4-일-메타논
(3-아미노-페닐)-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
(3-아미노-페닐)-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-메타논
(5-아미노-피리딘-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
(3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 V:
Figure pat00039
상단 좌측에 나타낸 화합물, 3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐아민은 MeOH/THF 중에서 실온에서 중간체 (A), [2-(2-메톡시-5-니트로-페녹시)-에틸]-디메틸-아민을 Pd/C 및 NH4CO2H로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는 NaH의 존재하에 DMF 중에서 150℃에서 2-메톡시-5-니트로-페놀 (B)를 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 (C)로 알킬화시켜 수득하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-메톡시-페닐아민
4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
4-메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐아민
3-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
(4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 VI:
Figure pat00040
상단 좌측에 나타낸 화합물, 4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민은 MeOH 중에서 실온에서 중간체 (A), 시스-3,5-디메틸-1-(4-니트로-벤질)-피페라진을 SnCl2 수화물로 처리하여 수득하였다. 별법으로, 니트로 기 환원을 MeOH 중에서 실온에서 Pd/C 또는 라니-니켈 및 H2 또는 NH4CO2H를 사용하여 달성할 수 있었다. 중간체 화합물 (A)는 Et3N 또는 DIPEA의 존재하에 DMF 중에서 실온에서 시스-2,6-디메틸-피페라진 (B)와 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (C)의 반응에 의해 수득하였다. 필요시에, (치환된) 벤질 브로마이드 (C)를 해당 카르복실산 (D)로부터 알코올로의 환원 및 할로겐 화합물로의 전환을 통해 합성하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
4-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (라세미체)
4-(4-아미노-벤질)-피페라진-2-온
4-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일메틸)-페닐아민
4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-[4-(4-아미노-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
4-(4-시클로프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
4-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-페닐아민
5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민
4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
4-(5-아미노-2-메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-아미노-2-메틸-벤질)-피페라진-2-온
4-(4-아미노-벤질)-1-메틸-피페라진-2-온
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
3-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
3-(2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]논-8-일메틸)-4-메틸-페닐아민
3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
4-(4-아미노-피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일메틸)-4-메틸-페닐아민
3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민 (라세미체)
3-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-아제티딘-3-올
4-(5-아미노-2-메틸-벤질)-1-메틸-피페라진-2-온
3-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-4-메틸-페닐아민
4-(5-아미노-2-메틸-벤질)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(5-아미노-2-클로로-벤질)-아제티딘-3-올
4-(5-아미노-2-클로로-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (라세미체)
3-(3-메톡시-아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-피롤리딘-3-올
3-이미다졸-1-일메틸-4-메틸-페닐아민
4-메틸-3-피라졸-1-일메틸-페닐아민
4-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-페닐아민
3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
3-(5-아미노-2-메틸-벤질옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
3-(7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일메틸)-4-메틸-페닐아민
4-(4-아미노-2-메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-3-메틸-페닐아민
4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐아민
6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민
4-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
4-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (라세미체)
4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-2-플루오로-페닐아민
1-(4-아미노-벤질)-아제티딘-3-올
6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일아민
6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일아민
4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
4-(4-아미노-벤질)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-아미노-피리딘-2-일메틸)-1-메틸-피페라진-2-온
4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-페닐아민
1-(5-아미노-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (라세미체)
4-메틸-3-(7-메틸-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일메틸)-페닐아민
4-메틸-3-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-페닐아민
2-[1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-에탄올
별법으로, 에탄올/물 1:2 중에서 실온에서 밤새 2-브로모메틸-1-메틸-4-니트로-벤젠 (C)를 나트륨 아지드와 반응시킨 후, tert-부탄올/물 1:1 중에서 구리 (I) 술페이트 (0.15 당량) 및 L-(+)-나트륨 아스코르베이트 (0.3 당량)의 존재하에 디메틸-프로프-2-이닐-아민으로 트리아졸을 형성시켜 (A)를 수득하였다.
3-(4-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-4-메틸-페닐아민
[1-(5-아미노-2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올
별법으로, DMF 중에서, 수소화나트륨으로 활성화된 3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 (2-브로모-에틸)-디메틸-아민과의 반응으로부터 (B)를 수득하였다. 이후, 생성된 물질을 디옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호시켜 (B)를 HCl 염으로서 수득하였다.
4-(5-아미노-2-메틸-벤질)-1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-2-온
(6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 VII:
Figure pat00041
상단 좌측에 나타낸 화합물, 6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민은 MeOH (및 THF) 중에서 실온에서 중간체 (A), 시스-3,5-디메틸-1-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진을 H2 (또는 암모늄 포르메이트) 및 Pd/C (또는 라니-니켈)로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는 Et3N의 존재하에 THF 중에서 실온 내지 70℃에서 시스-2,6-디메틸-피페라진 (B)와 2-클로로-5-니트로-피리딘 (C)의 반응에 의해 수득하였다.
별법으로, (B)가 알코올인 경우, 일부 메타-치환된 유도체를 위해 KOtBu 또는 Cs2CO3 또는 NaH의 존재하에 DMA 또는 THF 중에서 실온 내지 80℃에서 2-브로모-5-니트로-피리딘 또는 2-클로로-4-니트로-피리딘-1-옥사이드를 (C)로서 사용하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (라세미체)
6-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-피리딘-3-일아민
2-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에탄올
2-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-피리딘-4-일아민
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일아민
6-이소프로폭시-피리딘-3-일아민
4-(4-아미노-피리딘-2-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-피리딘-3-일아민
5-클로로-6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민
2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일아민
6-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민
6-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일아민
6-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (라세미체)
4-(5-아미노-피리딘-2-일)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-아미노-3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-(3,3-디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-피리딘-3-일아민
5-클로로-6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민
5-아미노-2-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-니코티노니트릴
4-(5-아미노-3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-2-온
1-(5-아미노-피리딘-2-일)-3,3-디메틸-피페라진-2-온
1-(5-아미노-3-메틸-피리딘-2-일)-3,3-디메틸-피페라진-2-온
4-(5-아미노-3-메틸-피리딘-2-일)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민
6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메톡시-피리딘-3-일아민
4-(4-아미노-피리딘-2-일)-피페라진-2-온
4-(5-아미노-3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(4-아미노-피리딘-2-일)-3,3-디메틸-피페라진-2-온
4-(4-아미노-피리딘-2-일)-1-메틸-피페라진-2-온
6-(6,6-디플루오로-[1,4]디아제판-1-일)-5-메틸-피리딘-3-일아민 (WO2003042172 p.51로부터 수득한 B)
6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일아민
3-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일아민
6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민
6-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민
6-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에톡시]-피리딘-3-일아민
3-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일아민
2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-4-일아민
2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일아민
2-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일아민 (라세미체)
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민
(4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 메틸 - 페닐아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 VIII:
Figure pat00042
상단 좌측에 나타낸 화합물, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-메틸-페닐아민은 MeOH (및 THF) 중에서 실온에서 중간체 (A), 1-에틸-4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진을 H2 (또는 암모늄 포르메이트) 및 Pd/C로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는 디메틸아세트아미드 (DMA) 중에서 110℃에서 20 시간 동안의 N-에틸-피페라진 (B)와 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (C)의 반응에 의해 수득하였다.
(1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4- 일아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아미노피라졸 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 IX:
Figure pat00043
상단 좌측에 나타낸 화합물, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일아민은 MeOH 중에서 실온에서 중간체 (A), 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 암모늄 포르메이트 및 Pd/C로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는, NaH의 존재하에 DMF 중에서 95℃에서 4-니트로-1H-피라졸 (B)를 1-클로로-2-메톡시-에탄 (C)로 알킬화시켜 수득하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아미노피라졸을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
4-(4-아미노-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-피리딘-4- 일아민에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 X:
Figure pat00044
상단 좌측에 나타낸 화합물, 2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일아민)은 EtOH/물 2:1 중에서 100℃에서 4 시간 동안 중간체 (A), N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아세트아미드를 KOH로 처리하여 수득하였다. 중간체 화합물 (A)는 DCM 중에서 실온에서 DIPEA의 존재하에 N-메틸-피페라진 (C)와 메탄술폰산 4-아세틸아미노-피리딘-2-일메틸 에스테르 (B)의 반응에 의해 수득하였다. 중간체 화합물 (B)는 Et3N의 존재하에 DCM 중에서 N-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일)-아세트아미드 (D)와 메탄술포닐 클로라이드와의 반응으로부터 수득하였다 (또는 (B)의 클로라이드 유사체 수득을 위해 1,2-디클로로에탄과 소량의 DMF 중에서 SOCl2와의 반응으로부터 수득하였다). 중간체 (D)는 Pd(OAc)2, 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐 및 탄산세슘의 존재하에 디옥산 및 DMF 중에서 130℃에서 마이크로파 오븐 내에서 1 시간 동안 (4-클로로-피리딘-2-일)-메탄올을 아세트아미드로 처리하여 수득하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
2-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일아민
2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-4-일아민
4-(4-아미노-피리딘-2-일메틸)-1-메틸-피페라진-2-온
2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일아민
2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일아민
2-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일아민 (라세미체)
4-(4-아미노-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(4-아미노-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올
2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일아민
2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일아민
((S)-3-(4-아미노- 페닐 )-모르폴린-4- 카르복실산 tert -부틸 에스테르에 대하여 예시된 하기 화학식에서) 아닐린 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 과정 XI:
Figure pat00045
상단 좌측에 나타낸 화합물, (S)-3-(4-아미노-페닐)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 에탄올 중에서 라니-니켈의 존재하에 아르곤 분위기하에 실온에서 중간체 (A)를 히드라진 수화물로 수소화시킨 후, NO2-입체이성질체를 분리시켜 수득하였다. 중간체 화합물 (A) (입체이성질체의 혼합물)를 수득하기 위하여, DCM 중 (S)-3-페닐-모르폴린 (B)의 용액을 DCM 중 발연 질산에 -45℃에서 서서히 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 NaOH의 수용액으로 서서히 켄칭시킨 후, DCM/수성 중탄산염 후처리를 수행하였다. 생성된 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제한 후, Boc-무수물로 DCM 중에서 실온에서 Boc 보호시켰다. 중간체 화합물 (B)는 THF 중에서 실온에서 (S)-5-페닐-모르폴린-3-온 (C)를 LAH로 환원시킴으로써 수득하였다. 모르폴린 유도체 화합물 (C)는 수소화나트륨의 존재하에 THF/톨루엔 1:1 중에서 0℃ 내지 실온에서 2-클로로-N-((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아세트아미드 (D)의 폐환으로부터 수득하였다. 중간체 화합물 (D)는 THF 중 (S)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (E)에 Et3N의 존재하에 0℃ 내지 실온에서, DCM에 용해시킨 클로로-아세틸 클로라이드 (F)를 저속 첨가하여 수득하였다.
하기 실시예에 사용된 하기 아닐린을 적절한 해당 출발 물질을 사용하여 유사하게 합성하였다.
2-(4-아미노-페닐)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (라세미체)
(S)-3-(3-아미노-페닐)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 JAK1을 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 JAK3을 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 TYK2를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
실시예 1: (3,4- 디에톡시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민 (1)
화합물을 반응식 1에 따라 제조하였다.
반응식 1
Figure pat00046
단계 1.1: 5- 브로모 -2- 클로로 -피리미딘-4- 일아민
반응 혼합물을 10℃ 미만으로 유지시키면서, 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘 (200 g, 0.88 mol)을 NH3 (1000 ml, MeOH 중 7 M)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 60℃로 가열한 후, 다시 실온으로 냉각시키고, 55 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 H2O (500 ml) 중에 현탁시켰다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 1.2: 1- 에톡시 - 프로펜
톨루엔 (1500 mL) 중 에톡시에틴 (120 g, 0.69 mol, 헥산 중 40％)의 용액에 트리부틸틴 하이드라이드 (190 g, 0.65 mol) 및 AIBN (4.6 g, 0.028 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, HV 하에 건조시켰다. 갈색 잔류 오일 (80％ 순도의 표제 화합물)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 1.3: 2- 클로로 -5-(2- 에톡시 -비닐)-피리미딘-4- 일아민
5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아민 (88.0 g, 0.43 mol), 1-에톡시-프로펜 (220 g, 0.49 mol), Pd(PPh3)2Cl2 (35.0 g, 0.05 mol) 및 Et4NCl (67.0 g, 0.40 mol)을 용매 (750 mL, DME/톨루엔/H2O/EtOH 10:1:3:6) 중에 질소하에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, EtOAc/석유 에테르 1:10→1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 1.4: 2- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
EtOH (1000 ml) 중 2-클로로-5-(2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일아민 (38.0 g, 0.19 mol)의 용액에 진한 수성 HCl (37％, 100 g, 1.00 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열한 후, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 탄산나트륨 수용액 (5％, 500 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에테르 (4/1, 250 ml)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 1.5: 2- 클로로 -7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
밀봉 튜브에서, 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (600 mg, 3.56 mmol), 4-브로모페닐메틸술폰 (700 mg, 4.10 mmol), CuI (239 mg, 1.23 mmol) 및 K3PO4 (2.67 g, 12.3 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 현탁시켰다. 이후, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (149 μL, 1.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 바이얼에 Ar을 플러싱시키고, 혼합물을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, NaCl 포화 수용액 (3x)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 소량의 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 1.6: (3,4- 디에톡시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민 (1)
BuOH (1.5 mL) 중 2-클로로-7-(4-메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30.0 mg, 0.093 mmol)의 현탁액에 3,4-디에톡시아닐린 (41.0 mg, 0.220 mmol) 및 진한 수성 HCl (37％, 23.0 μL, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC (워터스(Waters))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: tR = 1.61 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 453.
실시예 2: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (2)
화합물을 반응식 2에 따라 제조하였다.
반응식 2
Figure pat00047
단계 2.1: 2- 클로로 -7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
밀봉된 튜브에서, 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 1.24 mmol), 4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린 (418 mg, 1.36 mmol), CuI (72.1 mg, 0.371 mmol) 및 K3PO4 (804 mg, 3.71 mmol)를 1,4-디옥산 (8 mL) 중에 현탁시켰다. 이후, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (45.0 μL, 0.371 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 바이얼에 Ar을 플러싱시키고, 혼합물을 110℃로 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 Na2CO3 포화 수용액 (2x)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용리, 헥산/EtOAc 100:0→30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2.2: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (2)
밀봉된 튜브에서, 2-클로로-7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50.0 mg, 0.130 mmol), (4-아미노-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (42.1 mg, 0.182 mmol), KOtBu (21.1 mg, 0.182 mmol) 및 SK-CC02-A (12.5 mg, 0.020 mmol, Pd 촉매 2-(디메틸아미노메틸)-페로센-1-일-팔라듐(II)-클로리드 디노르보르닐포스핀 착체, 플루카 (Fluka) 넘버 44696)를 THF (2 ml) 중에 Ar 하에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC (워터스)로 정제하여 표제 화합물 (2)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: tR = 0.89 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 3: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민 (3)
화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
반응식 3
Figure pat00048
단계 3.1: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)-아민
BuOH (10 mL) 중 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (700 mg, 4.33 mmol)의 현탁액에 4-이소프로폭시아닐린 (1.31 g, 8.66 mmol) 및 진한 수성 HCl (37％, 1.28 mL, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기층을 Na2CO3 포화 수용액 (2x)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 고체 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3.2: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민 (3)
밀봉된 튜브에서, (4-이소프로폭시-페닐)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아민 (350 mg, 1.17 mmol), 4-브로모페닐메틸술폰 (552 mg, 2.35 mmol), CuI (68.4 mg, 0.352 mmol) 및 K3PO4 (763 mg, 3.52 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 이후, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (42.7 μL, 0.352 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 바이얼에 Ar을 플러싱시키고, 혼합물을 110℃로 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액 (3x)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC (워터스)로 정제하여 표제 화합물 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC: tR = 1.67 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 423.
실시예 4: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민
Figure pat00049
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.48 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 455.
실시예 5: (3,4- 디메톡시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00050
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.37 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 425.
실시예 6: N- tert -부틸-4-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤젠술폰아미드
Figure pat00051
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.73 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 482.
실시예 7: N- tert -부틸-4-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드
Figure pat00052
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.71 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 446.
실시예 8: N- tert -부틸-4-[2-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤젠술폰아미드
Figure pat00053
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.83 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 512.
실시예 9: N- tert -부틸-4-[2-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드
Figure pat00054
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.81 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 10: N,N-디메틸-4-[2-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤젠술폰아미드
Figure pat00055
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.69 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 484.
실시예 11: (4,5- 디메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00056
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.32 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 439.
실시예 12: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(3- 메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로-7H-6-옥사-3,11b-디아자-디벤조[a,c]시클로헵텐-9-일)-아민
Figure pat00057
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.06 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 505.
실시예 13: 4-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 디에틸아미드
Figure pat00058
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.44 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 14: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-아민
Figure pat00059
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 2.30 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 495.
실시예 15: 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00060
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.42 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 409.
실시예 16: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민
Figure pat00061
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 462.
실시예 17: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure pat00062
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 463.
실시예 18: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure pat00063
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.98 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 463.
실시예 19: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]- 페닐 -아민
Figure pat00064
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.46 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 365.
실시예 20: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4- 메톡시-페닐)-아민
Figure pat00065
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.41 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 395.
실시예 21: N-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-N',N'-디메틸-벤젠-1,4-디아민
Figure pat00066
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.07 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 408.
실시예 22: (2,4- 디메톡시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00067
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 425.
실시예 23: (3,5- 디메톡시 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00068
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.62 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 425.
실시예 24: 5-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-2-메톡시-페놀
Figure pat00069
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.22 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 411.
실시예 25: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4- 메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure pat00070
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.07 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 493.
실시예 26: [3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-[7-(4- 메탄술포닐 -페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00071
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 482.
실시예 27: [3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00072
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.10 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 496.
실시예 28: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00073
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.02 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 491.
실시예 29: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4- 메톡시-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure pat00074
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.11 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 524.
실시예 30: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00075
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.33 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 478.
실시예 31: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4- 메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure pat00076
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 508.
실시예 32: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-아민
Figure pat00077
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.05 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 507.
실시예 33: [4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00078
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 480.
실시예 34: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure pat00079
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.01 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 494.
실시예 35: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure pat00080
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 494.
실시예 36: [3-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 ]-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00081
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.20 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 480.
실시예 37: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4-피페라진-1-일-페닐)-아민
Figure pat00082
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.98 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 449.
실시예 38: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00083
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.98 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 477.
실시예 39: {3-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00084
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.02 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 491.
실시예 40: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pat00085
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.10 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 479.
실시예 41: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00086
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.16 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 462.
실시예 42: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00087
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 462.
실시예 43: (4- 이미다졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00088
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.06 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 445.
실시예 44: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00089
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 464.
실시예 45: 4-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00090
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.41 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 563.
실시예 46: 2-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00091
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.92 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 534.
실시예 47: (3- 이미다졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00092
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 445.
실시예 48: N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-N-페닐-벤즈아미드
Figure pat00093
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.28 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 555.
실시예 49: {3-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00094
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.32 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 478.
실시예 50: N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pat00095
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.04 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 479.
실시예 51: N-(2-히드록시-에틸)-4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pat00096
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.17 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 452.
실시예 52: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00097
실시예 45를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 처리하여 화합물을 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 464.
실시예 53: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4- 피롤리딘-2-일-페닐)-아민
Figure pat00098
실시예 46을 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 처리하여 화합물을 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 434.
실시예 54: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4- 메톡시메틸-페닐)-아민
Figure pat00099
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.46 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 409.
실시예 55: (4- 플루오로 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00100
화합물을 실시예 1에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.52 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 383.
실시예 56: {4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00101
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.06 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 431.
실시예 57: {4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 페닐}-피롤리딘-1-일-메타논
Figure pat00102
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.56 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 402.
실시예 58: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00103
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.11 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 449.
실시예 59: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00104
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.54 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 436.
실시예 60: 1-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-에타논
Figure pat00105
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.71 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 347.
실시예 61: {4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]- 페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00106
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.42 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 418.
실시예 62: 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
Figure pat00107
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 461.
실시예 63: N-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-4-[2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드
Figure pat00108
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.23 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 459.
실시예 64: [4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )- 페닐 ]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00109
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.11 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 512.
실시예 65: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure pat00110
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.04 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 493.
실시예 66: (4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메타논
Figure pat00111
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.02 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 519.
실시예 67: 4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
Figure pat00112
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.10 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 521.
실시예 68: N-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pat00113
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.18 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 519.
실시예 69: 4-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-벤조일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00114
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.80 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 577.
실시예 70: 2-{3-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00115
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.03 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 505.
실시예 71: {2- 플루오로 -4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00116
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 509.
실시예 72: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00117
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.23 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 559.
실시예 73: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-2-메틸-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00118
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.02 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 505.
실시예 74: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00119
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.31 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 492.
실시예 75: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-2-메틸-페닐}-피롤리딘-1-일-메타논
Figure pat00120
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.42 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 76: {2- 플루오로 -5-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00121
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.06 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 509.
실시예 77: {2- 플루오로 -5-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00122
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.38 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 496.
실시예 78: N-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-2- 플루오로 -5-[7-(4- 메탄술포닐 -페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드
Figure pat00123
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.14 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 537.
실시예 79: 1-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-에타논
Figure pat00124
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.61 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 407.
실시예 80: (4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00125
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 2.01 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 451.
실시예 81: (4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00126
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.67 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 397.
실시예 82: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00127
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.76 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 494.
실시예 83: 2-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-2-메틸-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온
Figure pat00128
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.79 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 500.
실시예 84: (1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-시클로프로필)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00129
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.69 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 498.
실시예 85: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00130
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.23 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 489.
실시예 86: 1 1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-에타논
Figure pat00131
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.83 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 387.
실시예 87: {4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-페닐}-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00132
실시예 69를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 처리하여 화합물을 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 477.
실시예 88: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00133
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.24 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 463.
실시예 89: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00134
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.78 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 468.
실시예 90: {2- 클로로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00135
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 466.
실시예 91: {4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00136
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 446.
실시예 92: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00137
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 450.
실시예 93: 7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00138
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.02 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 477.
실시예 94: {2- 클로로 -4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00139
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 525.
실시예 95: 4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-벤조니트릴
Figure pat00140
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.77 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 390.
실시예 96: 4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-벤조니트릴
Figure pat00141
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.90 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 370.
실시예 97: [7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00142
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.27 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 462.
실시예 98: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00143
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.64 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 99: {2- 클로로 -4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00144
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.69 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 492.
실시예 100: {4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00145
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.61 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 472.
실시예 101: 2-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00146
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.27 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 485.
실시예 102: 2-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00147
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.60 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 472.
실시예 103: (1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-시클로프로필)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00148
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.36 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 511.
실시예 104: 1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-피페라진-2-온
Figure pat00149
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 443.
실시예 105: 1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-피롤리딘-2-온
Figure pat00150
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.72 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 428.
실시예 106: {7-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00151
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.25 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 489.
실시예 107: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-[7-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00152
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.27 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 428.
실시예 108: 7-(4-[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 -3- 플루오로 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00153
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.14 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 475.
실시예 109: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-[7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00154
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.23 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 444.
실시예 110: [7-(3- 클로로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00155
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.33 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 478.
실시예 111: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-[7-(3- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00156
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.28 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 458.
실시예 112: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3- 플루오로 - 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00157
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.55 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 510.
실시예 113: {7-[3- 클로로 -4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )- 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00158
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.73 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 526.
실시예 114: 1-{4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-에탄올
Figure pat00159
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.63 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 389.
실시예 115: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-{7-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00160
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.27 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 458.
실시예 116: {4-[2-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2,6-디플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00161
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 2.03 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 484.
실시예 117: (1-{4-[2-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00162
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.47 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 501.
실시예 118: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 -페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00163
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 452.
실시예 119: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-[7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00164
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.33 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 434.
실시예 120: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-{7-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3-플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00165
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.38 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 479.
실시예 121: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일메틸)-3-플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00166
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.73 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 500.
실시예 122: (1-{4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00167
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.33 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 485.
실시예 123: (4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-[7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00168
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.18 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 418.
실시예 124: {7-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민
Figure pat00169
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.24 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 463.
실시예 125: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3- 플루오로 - 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민
Figure pat00170
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.53 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 484.
실시예 126: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00171
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.32 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 480.
실시예 127: (4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00172
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.26 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 436.
실시예 128: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00173
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.48 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 470.
실시예 129: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00174
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.96 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 518.
실시예 130: (3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-{7-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00175
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.51 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 497.
실시예 131: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민
Figure pat00176
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.39 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 454.
실시예 132: {7-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민
Figure pat00177
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.35 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 481.
실시예 133: 1-(4-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00178
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.26 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 495.
실시예 134: 4-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-1-에틸-피페라진-2-온
Figure pat00179
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.43 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 495.
실시예 135: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메톡시메틸-페닐)-아민
Figure pat00180
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 466.
실시예 136: 4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴
Figure pat00181
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.38 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 447.
실시예 137: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민
Figure pat00182
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.71 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 502.
실시예 138: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00183
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 139: [7-(4- 메탄술피닐메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-p-톨릴-아민
Figure pat00184
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.96 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 377; TLC***: Rf = 0.22
실시예 140: [7-(4- 메탄술포닐메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-p-톨릴-아민
Figure pat00185
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.23 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 393; TLC***: Rf = 0.42
실시예 141: 1-모르폴린-4-일-2-[4-(2-p- 톨릴아미노 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-페닐]-에타논
Figure pat00186
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.36 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 428; TLC‡: Rf = 0.14
실시예 142: 2-{4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00187
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.27 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 462; TLC‡: Rf = 0.23
실시예 143: 1-모르폴린-4-일-2-[4-(2- 페닐아미노 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-페닐]-에타논
Figure pat00188
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.04 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 414; TLC‡: Rf = 0.11
실시예 144: 1-모르폴린-4-일-2-{4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-에타논
Figure pat00189
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 9.22 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 482; TLC‡: Rf = 0.12
실시예 145: 1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-{4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-에타논
Figure pat00190
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.15 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 495; TLC*: Rf = 0.29
실시예 146: [7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-p-톨릴-아민
Figure pat00191
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.28 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 400; TLC‡: Rf = 0.17
실시예 147: (3,4- 디에톡시 - 페닐 )-[7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00192
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.47 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 474
실시예 148: 2-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00193
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.50 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 455; TLC*: Rf = 0.36
실시예 149: 1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[4-(2-p- 톨릴아미노 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-페닐]-에타논
Figure pat00194
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.25 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 441; TLC*: Rf = 0.37
실시예 150: 2-{4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00195
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.21 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 475; TLC*: Rf = 0.36
실시예 151: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00196
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.40 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 466; TLC‡: Rf = 0.16
실시예 152: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00197
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.76 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 446; TLC‡: Rf = 0.26
실시예 153: (4-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00198
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.03 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 547; TLC**: Rf = 0.29
실시예 154: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00199
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.26 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 479; TLC**: Rf = 0.23
실시예 155: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00200
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.45 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 459; TLC**: Rf = 0.31
실시예 156: 2-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-1-(1,1-디옥시도-1-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure pat00201
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.51 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 508; TLC**: Rf = 0.67
실시예 157: {4-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00202
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.03 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 517; TLC*: Rf = 0.29
실시예 158: {2- 플루오로 -4-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00203
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.57
실시예 159: (1-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-시클로프로필)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00204
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.20 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 495; TLC**: Rf = 0.11
실시예 160: (3,4-디메틸- 페닐 )-[7-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00205
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.80 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 414; TLC**: Rf = 0.21
실시예 161: 2-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00206
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.76 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 469; TLC**: Rf = 0.31
실시예 162: 2-{4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00207
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.31 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 489; TLC***: Rf = 0.20
실시예 163: (3,4-디메틸- 페닐 )-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00208
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.58 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 446; TLC***: Rf = 0.40
실시예 164: (4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸-페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00209
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.23 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 466; TLC***: Rf = 0.32
실시예 165: 2-{4-[2-(3,4- 디에톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00210
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.53 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 529; TLC*: Rf = 0.43
실시예 166: 2-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00211
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.63 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 442; TLC**: Rf = 0.30
실시예 167: 2-{4-[2-(3,4- 디에톡시 - 페닐아미노 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00212
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.52 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 529; TLC*: Rf = 0.50
실시예 168: (3,4- 디에톡시 - 페닐 )-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00213
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 피롤로피리미딘 코어의 합성 동안, 트리부틸-(1-프로피닐)-틴을 트리부틸-(2-에톡시-비닐)-스탄난 대신에 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용하여 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. HPLC: tR = 7.49 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 506; TLC***: Rf = 0.24
실시예 169: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00214
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.54 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 428; TLC*: Rf = 0.66
실시예 170: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00215
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.36 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 441; TLC**: Rf = 0.18
실시예 171: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00216
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 562.
실시예 172: 2-{3-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00217
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 576.
실시예 173: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00218
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 534.
실시예 174: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민
Figure pat00219
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 520.
실시예 175: {4-[7-(3- 클로로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00220
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 533.
실시예 176: [7-(3- 클로로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메톡시메틸-페닐)-아민
Figure pat00221
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.19 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 464.
실시예 177: [7-(3- 클로로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3,4-디에톡시-페닐)-아민
Figure pat00222
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.28 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 508.
실시예 178: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00223
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 519.
실시예 179: [7-(3,5- 디플루오로 -4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메톡시메틸-페닐)-아민
Figure pat00224
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.21 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 450.
실시예 180: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-페닐-아민
Figure pat00225
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.53 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 470.
실시예 181: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-피리딘-2-일-아민
Figure pat00226
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.20 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 471.
실시예 182: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-피리딘-3-일-아민
Figure pat00227
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.17 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 471.
실시예 183: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-피리딘-4-일-아민
Figure pat00228
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.21 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 471.
실시예 184: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-메톡시메틸-페닐)-아민
Figure pat00229
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.52 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 514.
실시예 185: 4-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤조니트릴
Figure pat00230
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.78 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 495.
실시예 186: (4-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-2-트리플루오로메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00231
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.35 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 664.
실시예 187: (4-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00232
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.36 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 583.
실시예 188: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00233
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.14 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 596.
실시예 189: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 메톡시메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00234
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.18 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 493.
실시예 190: (4-{2-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00235
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.98 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 596.
실시예 191: (4-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00236
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 575.
실시예 192: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00237
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.96 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 193: (4- 이소프로폭시 - 페닐 )-{7-[4-(1-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민 (라세미체)
Figure pat00238
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.28 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 458.
실시예 194: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-이소프로폭시-페닐)-아민
Figure pat00239
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.73 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 528.
실시예 195: {5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00240
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.07 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 536.
실시예 196: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00241
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.92 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 197: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00242
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.94 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 521.
실시예 198: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00243
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.94 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 521.
실시예 199: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00244
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 534.
실시예 200: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아민
Figure pat00245
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.17 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 602.
실시예 201: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-트리플루오로메틸-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00246
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 616.
실시예 202: {3-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00247
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 203: {3-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00248
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.89 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 204: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-3- 트리플루오로메틸-페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.43 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 616.
실시예 205: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00250
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.10 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 206: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00251
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.17 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 207: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00252
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.20 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 534.
실시예 208: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-페닐-아민
Figure pat00253
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.16 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 422.
실시예 209: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리딘-2-일-아민
Figure pat00254
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.95 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 423.
실시예 210: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리딘-3-일-아민
Figure pat00255
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 423.
실시예 211: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-피리딘-4-일-아민
Figure pat00256
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.96 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 423.
실시예 212: 2-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에타논
Figure pat00257
화합물을 실시예 3 (반응식 3)에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.59 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 485; TLC**: Rf = 0.17
실시예 213: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00258
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.78 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 468.
실시예 214: [2,6- 디플루오로 -4-(2- 페닐아미노 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00259
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.60 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 436.
실시예 215: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(피리딘-2- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00260
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.24 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 437.
실시예 216: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.22 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 437.
실시예 217: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(피리딘-4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00262
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.24 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 437.
실시예 218: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(피리미딘-4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00263
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 438.
실시예 219: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(6- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00264
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.26 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 451.
실시예 220: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00265
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.39 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 467.
실시예 221: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00266
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.05 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 222: {4-[2-(5,6-디메틸-피리딘-2- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00267
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.33 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 447.
실시예 223: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00268
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.21 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 433.
실시예 224: {2- 플루오로 -4-[2-(피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00269
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.17 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 419.
실시예 225: {2- 플루오로 -4-[2-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00270
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.29 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 449.
실시예 226: {2- 플루오로 -4-[2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00271
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.52 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 477.
실시예 227: {2- 플루오로 -4-[2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00272
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.91 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 487.
실시예 228: 5-{7-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-피리딘-2-카르보니트릴
Figure pat00273
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.71 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 444.
실시예 229: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(6- 메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00274
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 380.
실시예 230: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(6- 메톡시-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00275
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.26 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 396.
실시예 231: {4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00276
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.57 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 458.
실시예 232: {4-[2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00277
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.42 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 459.
실시예 233: {4-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00278
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.64 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 432.
실시예 234: {4-[2-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00279
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.20 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 431.
실시예 235: 5-{7-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-피리딘-2-카르보니트릴
Figure pat00280
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.55 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 426.
실시예 236: 모르폴린-4-일-{4-[2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메타논
Figure pat00281
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.76 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 469.
실시예 237: 4-{7-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤조니트릴
Figure pat00282
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.58 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 425.
실시예 238: {4-[2-(6- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00283
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 415.
실시예 239: {4-[2-(4- 메톡시메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00284
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.36 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 444.
실시예 240: {4-[2-(3- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00285
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.57 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 444.
실시예 241: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00286
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.18 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 440.
실시예 242: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(5- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00287
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.27 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 451.
실시예 243: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00288
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 244: [7-(3- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00289
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 495.
실시예 245: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00290
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.13 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 246: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(티아졸-2- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00291
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.26 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 443.
실시예 247: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아민
Figure pat00292
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.85 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 426.
실시예 248: {5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00293
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.97 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 536.
실시예 249: (1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일)-{4-[2-(6- 메틸 -피리딘-3- 일아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메타논
Figure pat00294
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.09 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 463.
실시예 250: (1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일)-{4-[2-(6- 메톡시 -피리딘-3-일아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메타논
Figure pat00295
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.15 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 479.
실시예 251: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00296
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.23 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 484.
실시예 252: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민
Figure pat00297
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.90 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 470.
실시예 253: {4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00298
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.05 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 404.
실시예 254: 7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00299
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.92 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 255: (4-{2-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00300
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.11 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 562.
실시예 256: 4-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7- 일메틸 )- 페닐 ]-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00301
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.90 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 546.
실시예 257: 4-{2-[4-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7- 일메틸 )- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00302
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.08 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 560.
실시예 258: 4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00303
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.87 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 534.
실시예 259: 4-(4-{7-[3,5- 디플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00304
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.11 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 260: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-((2S,5R)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00305
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.93 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 548.
실시예 261: (4-{2-[4-((2S,5R)-2,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (라세미체)
Figure pat00306
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.12 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 562.
실시예 262: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(6-피페라진-1-일-피리딘-3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00307
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. MS-ES: (M+H)+ = 521.
실시예 263: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00308
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. MS-ES: (M+H)+ = 507.
실시예 264: [2,6- 디플루오로 -4-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일아미노}-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00309
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.37 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 565.
실시예 265: 2-(4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-에탄올
Figure pat00310
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.91 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 551.
실시예 266: (4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00311
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.37 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549.
실시예 267: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00312
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.99 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 268: (4-{2-[6-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00313
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.43 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 547.
실시예 269: (4-{2-[6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (라세미체)
Figure pat00314
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.46 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549.
실시예 270: [6-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-3-일]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00315
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.99 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 533.
실시예 271: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00316
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.02 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535.
실시예 272: [6-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-3-일]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00317
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.23 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 273: [6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00318
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.29 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 478.
실시예 274: [6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00319
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.30 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 478.
실시예 275: [2-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-4-일]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00320
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.43 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 276: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-아민
Figure pat00321
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. MS-ES: (M+H)+ = 465.
실시예 277: 시클로프로필 -(4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-메탄올
Figure pat00322
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.20 분 (방법 D); MS-ES: (M+H)+ = 456.
실시예 278: 4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤조니트릴
Figure pat00323
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.21 분 (방법 D); MS-ES: (M+H)+ = 411.
실시예 279: 1-(4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-에탄올
Figure pat00324
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 2.80 분 (방법 D); MS-ES: (M+H)+ = 430.
실시예 280: (2,6- 디플루오로 -4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-메탄올
Figure pat00325
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 2.83 분 (방법 D); MS-ES: (M+H)+ = 452.
실시예 281: (4-{2-[2-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-4- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00326
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.61 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 547.
실시예 282: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00327
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4N HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 4.19 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 450.
실시예 283: 1-(4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-피롤리딘-2-온
Figure pat00328
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.03 분 (방법 D); MS-ES: (M+H)+ = 469.
실시예 284: 2-(4-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 메틸 - 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00329
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.74 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 553; TLC**: Rf = 0.10
실시예 285: [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 메틸 - 페닐 ]-[7-(3- 플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00330
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.75 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 530; TLC**: Rf = 0.21
실시예 286: 2-{4-[2-(3,4- 디에톡시 - 페닐아미노 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-페닐}-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure pat00331
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하는 것 대신에, 제1 단계에서 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하였다. 이 출발 물질은 실시예 1의 반응 도식에 예시된 피롤로피리미딘의 합성에서 스틸 (Stille) 커플링에서 트리부틸-(1-프로피닐)틴을 사용함으로써 수득하였다. HPLC: tR = 8.46 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 582; TLC**: Rf = 0.51
실시예 287: {4-[2-(3,4- 디에톡시 - 페닐아미노 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00332
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 그러나, 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하는 것 대신에, 제1 단계에서 2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하였다. 이 출발 물질은 실시예 1의 반응 도식에 예시된 피롤로피리미딘의 합성에서 스틸 커플링에서 트리부틸-(1-프로피닐)틴을 사용함으로서 수득하였다. HPLC: tR = 8.59 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 520; TLC‡: Rf = 0.22
실시예 288: {2- 플루오로 -4-[2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00333
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.22 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 517; TLC*: Rf = 0.37
실시예 289: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure pat00334
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.85 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 450; TLC‡: Rf = 0.41
실시예 290: (3,4-디메틸- 페닐 )-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00335
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.88 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 498; TLC‡: Rf = 0.32
실시예 291: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
Figure pat00336
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.49 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 494; TLC‡: Rf = 0.28
실시예 292: 1-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일)-2-(4-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-메틸-페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-에타논
Figure pat00337
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.37 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 606; TLC**: Rf = 0.34
실시예 293: (4-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 메틸 - 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00338
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.47 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 544; TLC**: Rf = 0.35
실시예 294: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00339
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.66 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 442; TLC**: Rf = 0.48
실시예 295: {4-[2-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00340
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.95 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 482; TLC**: Rf = 0.46
실시예 296: {4-[2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00341
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.29 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 462; TLC**: Rf = 0.25
실시예 297: 4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
Figure pat00342
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 489; TLC**: Rf = 0.33
실시예 298: 4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2-플루오로-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤즈아미드
Figure pat00343
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.37 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 502; TLC*: Rf = 0.24
실시예 299: (4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-페닐}-메타논
Figure pat00344
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.67 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 487; TLC*: Rf = 0.30
실시예 300: {4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-페닐}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00345
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.27 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 471; TLC*: Rf = 0.50
실시예 301: 2-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00346
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.25 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 418; TLC*: Rf = 0.55
실시예 302: {2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00347
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.23 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 422; TLC*: Rf = 0.50
실시예 303: {2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00348
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.67 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 462; TLC*: Rf = 0.59
실시예 304: {7-[3,5- 디플루오로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure pat00349
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.97 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 463; TLC**: Rf = 0.17
실시예 305: {7-[3,5- 디플루오로 -4-(4-이소프로필-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure pat00350
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.15 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 491; TLC**: Rf = 0.32
실시예 306: {7-[4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 - 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure pat00351
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.50 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 489; TLC**: Rf = 0.50
실시예 307: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-아민
Figure pat00352
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.80 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 466; TLC*: Rf = 0.77
실시예 308: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-아민
Figure pat00353
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 514; TLC*: Rf = 0.67
실시예 309: {7-[4-(3,3-디메틸-모르폴린-4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure pat00354
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.23 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 478; TLC*: Rf = 0.80
실시예 310: 4-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2,6-디플루오로-벤질}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00355
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.05 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 477; TLC*: Rf = 0.67
실시예 311: {4-[2-(1,5-디메틸-1H- 피라졸 -3- 일아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00356
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.94 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 436; TLC*: Rf = 0.37
실시예 312: 4-{4-[2-(3,4-디메틸- 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일]-2,6-디플루오로-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00357
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 463; TLC*: Rf = 0.61
실시예 313: {2- 플루오로 -4-[2-(4-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00358
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. 최종 생성물을 산성 조건 (디옥산 중 4 M HCl) 하에서 Boc-보호기를 제거하여 수득하였다. HPLC: tR = 6.83 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 516
실시예 314: {2,6- 디플루오로 -4-[2-(4-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00359
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. 최종 생성물을 산성 조건 (디옥산 중 4 M HCl) 하에서 Boc-보호기를 제거하여 수득하였다. HPLC: tR = 7.00 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 534
실시예 315: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00360
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. 최종 생성물을 산성 조건 (디옥산 중 4 M HCl) 하에서 Boc-보호기를 제거하여 수득하였다. HPLC: tR = 6.60 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 520
실시예 316: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아민
Figure pat00361
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.42 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 549; TLC*: Rf = 0.11
실시예 317: [5-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-피리딘-2-일]-[7-(4- 메탄술포닐-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00362
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.91 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 492
실시예 318: 1-(4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00363
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.61 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562; TLC*: Rf = 0.25
실시예 319: 1-(4-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-에타논
Figure pat00364
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.01 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 505; TLC*: Rf = 0.21
실시예 320: 4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00365
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.04 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 595; TLC*: Rf = 0.43
실시예 321: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-아민
Figure pat00366
산성 조건 (디옥산 중 4 M HCl)하에 실시예 320으로부터 Boc-보호기를 제거하여 화합물을 제조하였다. HPLC: tR = 6.13 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 495
실시예 322: 1-[4-(4-{7-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
Figure pat00367
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.23 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 558; TLC*: Rf = 0.25
실시예 323: 1-[4-(4-{7-[3,5- 디플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
Figure pat00368
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.46 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 576; TLC*: Rf = 0.18
실시예 324: [2- 플루오로 -4-(2-p- 톨릴아미노 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00369
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.47 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 432
실시예 325: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pat00370
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.60 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 436; TLC*: Rf = 0.77
실시예 326: (2- 플루오로 -4-{2-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00371
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.30 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 544; TLC*: Rf = 0.35
실시예 327: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00372
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.44 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 531; TLC*: Rf = 0.48
실시예 328: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4- 메틸-3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00373
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.32 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 478; TLC*: Rf = 0.56
실시예 329: [4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00374
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.75 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC*: Rf = 0.23
실시예 330: (4-{2-[4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00375
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.16 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 556; TLC*: Rf = 0.30
실시예 331: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00376
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.72 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.35
실시예 332: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메틸-3-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00377
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.45 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 534
실시예 333: [7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-(4- 메틸-3-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00378
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.90 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 477
실시예 334: 4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00379
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.55 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.39
실시예 335: 4-{4-[7-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노]-벤질}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00380
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.04 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 491; TLC**: Rf = 0.10
실시예 336: {2- 플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00381
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 7.10 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 530
실시예 337: 4-(4-{7-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤질)-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00382
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.19 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 544; TLC*: Rf = 0.27
실시예 338: 1-[4-(4-{7-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
Figure pat00383
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.02 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 540; TLC*: Rf = 0.24
실시예 339: 4-(4-{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00384
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.70 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 575; TLC*: Rf = 0.15
실시예 340: 4-(4-{2-[4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00385
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.76 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 573; TLC*: Rf = 0.15
실시예 341: 4-(2,6- 디플루오로 -4-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00386
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.47 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 533
실시예 342: 4-(4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00387
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.42 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548
실시예 343: 4-(2,6- 디플루오로 -4-{2-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸)-페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤질)-피페라진-2-온
Figure pat00388
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.77 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 561; TLC*: Rf = 0.18
실시예 344: 4-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00389
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.88 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.35
실시예 345: N- tert -부틸-4-{2-[4-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00390
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.02 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC*: Rf = 0.18
실시예 346: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((R)-3-메틸-4-피롤리딘-2-일-페닐)-아민
Figure pat00391
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. 해당 Boc-보호된 아닐린을 4-브로모-3-메틸-페닐아민으로부터 출발하여 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539]에 기술된 과정에 따라 수득하였다. HPLC: tR = 0.58 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 505
실시예 347: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-올 (라세미체)
Figure pat00392
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 TBDPS-보호된 알코올 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 THF 중에서 실온에서 1 M TBAF로 달성하였다. HPLC: tR = 0.57 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 508
실시예 348: N- tert -부틸-4-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00393
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.82 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 520; TLC*: Rf = 0.12
실시예 349: 4-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00394
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 464; TLC*: Rf = 0.03
실시예 350: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00395
화합물을 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.67 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 523
실시예 351: N- tert -부틸-4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00396
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.77 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535; TLC*: Rf = 0.05
실시예 352: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00397
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.58 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 552
실시예 353: N- tert -부틸-4-{2-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00398
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.07 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.22
실시예 354: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-모르폴린-2-일-페닐)-아민 (라세미체)
Figure pat00399
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 모르폴린 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 EtOH 중에서 60℃에서 1 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 0.59 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 507
실시예 355: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00400
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.73 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562; TLC*: Rf = 0.22
실시예 356: N- tert -부틸-4-{2-[6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드 (라세미체)
Figure pat00401
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.77 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535; TLC*: Rf = 0.04
실시예 357: 4-{2-[6-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드 (라세미체)
Figure pat00402
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.64 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 479; TLC*: Rf = 0.14
실시예 358: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]논-8-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00403
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.93 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 577; TLC*: Rf = 0.58
실시예 359: (4-{2-[3-(2,5- 디옥사 -8- 아자 - 스피로[3.5]논 -8- 일메틸 )-4- 메틸 -페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00404
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.60 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 573; TLC*: Rf = 0.51
실시예 360: [6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-{7-[4-(2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]논-8-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00405
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.65 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 577; TLC (15％ 메탄올/85％ 염화메틸렌): Rf = 0.16
실시예 361: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00406
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.47 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 549; TLC (15％ 메탄올/85％ 염화메틸렌): Rf = 0.15
실시예 362: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-(2,5-디옥사-8-아자-스피로[3.5]논-8-일)-메타논
Figure pat00407
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.95 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 578; TLC (15％ 메탄올/85％ 염화메틸렌): Rf = 0.47
실시예 363: N- tert -부틸-4-{2-[4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00408
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.03 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535; TLC*: Rf = 0.10
실시예 364: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00409
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC (라세미체 혼합물): tR = 3.62 분 및 4.37 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 575
실시예 365: [3-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐 ]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00410
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.94 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 574; TLC*: Rf = 0.38
실시예 366: (4-{2-[3-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00411
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.62 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 570; TLC*: Rf = 0.55
실시예 367: (4-{2-[3-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00412
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.41 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 558
실시예 368: 4-{2-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00413
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.84 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 492; TLC*: Rf = 0.03
실시예 369: 4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00414
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.67 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 479; TLC (50％ 메탄올/50％ 염화메틸렌): Rf = 0.26
실시예 370: 4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-피페라진-1-카르브알데히드
Figure pat00415
[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메틸-3-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민 (실시예 332)을 트리에틸아민의 존재하에 THF 중에서 포름산 4-니트로-페닐 에스테르로 처리하여 화합물을 수득하였다. HPLC: tR = 6.84 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 371: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00416
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.53 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 563; TLC (15％ 메탄올/85％ 염화메틸렌): Rf = 0.28
실시예 372: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(2-피페라진-1-일메틸-피리딘-4-일)-아민
Figure pat00417
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.52 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 521; TLC (64％ 메탄올/32％ 염화메틸렌/4％ 수성 암모니아 24％): Rf = 0.49
실시예 373: [3-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐 ]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00418
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.62 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 560
실시예 374: (4-{2-[3-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00419
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.33 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 556
실시예 375: 프로판-2-술폰산 (4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-아미드
Figure pat00420
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.26 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 521; TLC (50％ 메탄올/50％ 염화메틸렌): Rf = 0.30
실시예 376: N- tert -부틸-4-[2-(4- 메틸 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤젠술폰아미드
Figure pat00421
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 7.86 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 534; TLC (50％ 메탄올/50％ 염화메틸렌): Rf = 0.09
실시예 377: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure pat00422
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.90 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 378: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00423
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.73 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562; TLC (100％ 메탄올): Rf = 0.11
실시예 379: (4-{2-[3-((2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (라세미체)
Figure pat00424
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.38 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 558; TLC (100％ 메탄올): Rf = 0.12
실시예 380: N-(4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-메탄술폰아미드
Figure pat00425
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.89 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 493; TLC (50％ 메탄올/50％ 염화메틸렌): Rf = 0.25
실시예 381: {2- 플루오로 -4-[2-(4-피페리딘-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00426
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 트리플루오로아세틸-보호된 피페리딘 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 메탄올/물 중에서 실온에서 K2CO3로 달성하였다. 해당 아닐린을 특허 WO98/05292 p.104-105 화합물 (111)에 기술된 과정에 이어 니트로 환원에 의해 수득하였다. HPLC: tR = 7.52 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 515; TLC (50％ 메탄올/50％ 염화메틸렌): Rf = 0.06
실시예 382: 4-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00427
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.64 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 547
실시예 383: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00428
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 트리플루오로아세틸-보호된 피페리딘 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 메탄올/물 중에서 실온에서 K2CO3로 달성하였다. 해당 아닐린을 특허 WO98/05292 p.104-105 화합물 (111)에 기술된 과정에 이어 니트로 환원에 의해 수득하였다. HPLC: tR = 6.93 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 519; TLC (49％ 메탄올/49％ 염화메틸렌/2％ 메탄올 중 7N 암모니아): Rf = 0.06
실시예 384: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00429
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.57 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 385: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00430
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.03 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 386: (4-{2-[3-(3,3-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00431
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.82 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 558
실시예 387: N- tert -부틸-4-{2-[3-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )-4-메틸-페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00432
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.06 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562; TLC (33％ 메탄올/67％ 염화메틸렌): Rf = 0.23
실시예 388: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일메틸}-피롤리딘-3-올 (라세미체)
Figure pat00433
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.00 분 (방법 C); MS-ES: (M)+ = 521
실시예 389: 3-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-헥사히드로-피리도[1,2-a]피라진-1-온
Figure pat00434
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.60 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 574
실시예 390: {4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00435
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.37 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 391: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00436
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.75 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 392: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00437
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.67 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 536; TLC (33％ 메탄올/66％ 염화메틸렌/1％ 수성 암모니아 24％): Rf = 0.28
실시예 393: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00438
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.08 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 555; TLC*: Rf = 0.63
실시예 394: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-올
Figure pat00439
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.67 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 521; TLC (20％ 메탄올/80％ 염화메틸렌): Rf = 0.36
실시예 395: 4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00440
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.83 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 396: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-{2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-4-일}-아민
Figure pat00441
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.51 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 592
실시예 397: 4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일메틸}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00442
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.00 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 579
실시예 398: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일메틸]-4-메틸-페닐}-아민
Figure pat00443
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 605
실시예 399: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00444
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.76 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 548; TLC*: Rf = 0.27
실시예 400: 1-{2- 클로로 -5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤질}-아제티딘-3-올
Figure pat00445
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.04 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 541
실시예 401: (4- 클로로 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐 )-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00446
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.93 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 554
실시예 402: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민
Figure pat00447
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 542
실시예 403: (1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일)-(2- 플루오로 -4-{2-[4- 메틸 -3-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-메타논 (라세미체)
Figure pat00448
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.74 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 646; TLC*: Rf = 0.41
실시예 404: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00449
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.25 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 602; TLC*: Rf = 0.31
실시예 405: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(3-메톡시-아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00450
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.02 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535; TLC*: Rf = 0.19
실시예 406: (1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4-일)-(2- 플루오로 -4-{2-[2-(4- 메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-메타논
Figure pat00451
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.18 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 579
*실시예 407: [2-(4- 시클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )-피리딘-4-일]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00452
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 561
실시예 408: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00453
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.85 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 589
실시예 409: 1-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일메틸}-피페라진-2-온
Figure pat00454
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.38 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 410: 4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-2-온
Figure pat00455
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.86 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 619; TLC*: Rf = 0.14
실시예 411: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-피롤리딘-3-올 (라세미체)
Figure pat00456
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 535; TLC* (1％ 수성 암모니아 24％ 사용): Rf = 0.66
실시예 412: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-이미다졸-1-일메틸-4-메틸-페닐)-아민
Figure pat00457
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.90 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 516; TLC*: Rf = 0.52
실시예 413: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메틸-3-피라졸-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00458
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.81 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 516; TLC*: Rf = 0.77
실시예 414: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(4-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00459
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.30 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 517; TLC*: Rf = 0.40
실시예 415: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-4-메틸-피페라진-2-온
화합물을 메탄올 및 DCM 2:1 중에서 실온에서 1-{5-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-피페라진-2-온 (실시예 399)과 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 반응으로부터 수득하였다. HPLC: tR = 6.91 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562; TLC*: Rf = 0.28
실시예 416: 1-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일메틸}-피롤리딘-3-올 (라세미체)
Figure pat00461
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.45 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 522
실시예 417: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-l]-[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00462
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.22 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 418: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(4-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민
Figure pat00463
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.11 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 574; TLC*: Rf = 0.19
실시예 419: (1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-메탄올
Figure pat00464
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.19 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 547; TLC*: Rf = 0.31
실시예 420: [3-( 아제티딘 -3- 일옥시메틸 )-4- 메틸 - 페닐 ]-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00465
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 6.98 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 421: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-[4-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00466
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.63 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 596; TLC*: Rf = 0.17
실시예 422: 4-(5-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸-벤질)-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00467
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 610; TLC*: Rf = 0.23
실시예 423: 1-(5-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸-벤질)-아제티딘-3-올
Figure pat00468
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.55 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 569; TLC*: Rf = 0.14
실시예 424: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에피아자노-나프탈렌-6-일)-아민
Figure pat00469
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중 4 M HCl에 이어 TFA로 실온에서 달성하였다. 아닐린 빌딩 블록을 특허 WO 2007/072158 p.45 반응식 4로부터 수득하였다. HPLC: tR = 6.78 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 489; TLC (33％ 메탄올/67％ 염화메틸렌): Rf = 0.52
실시예 425: 1-(5-{7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸-벤질)-피롤리딘-3-올 (라세미체)
Figure pat00470
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.68 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 583; TLC*: Rf = 0.10
실시예 426: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00471
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.77 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 536
실시예 427: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-4-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00472
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.79 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 428: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-메틸-3-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00473
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 디옥산 중에서 실온에서 4 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 7.43 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 582; TLC*: Rf = 0.15
실시예 429: [6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5- 메틸 -피리딘-3-일]-{7-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00474
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.74 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 597; TLC*: Rf = 0.06
실시예 430: [5- 클로로 -6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-{7-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00475
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.33 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 617; TLC*: Rf = 0.15
실시예 431: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-아민
Figure pat00476
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌의 수소화로부터 수득된 아닐린 유도체를 사용하였다. HPLC: tR = 6.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 463; TLC**: Rf = 0.24
실시예 432: [3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-{7-[4-(1,1- 디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00477
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.86 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 627
실시예 433: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민
Figure pat00478
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.04 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 579
실시예 434: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[3-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-4-메틸-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00479
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.78 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 435: [3-(3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐 ]-{7-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민 (라세미체)
Figure pat00480
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.57 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 610
실시예 436: [3-(7- 아자 - 바이시클로[2.2.1]헵트 -7- 일메틸 )-4- 메틸 - 페닐 ]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00481
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.37 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 545
실시예 437: (4-{2-[4- 메틸 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00482
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.10 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 526; TLC*: Rf = 0.23
실시예 438: [7-(4-에틸- 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00483
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.79 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 414
실시예 439: 3- 메틸 -4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤조니트릴
Figure pat00484
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.45 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 425
실시예 440: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민
Figure pat00485
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.29 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 569
실시예 441: [6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-{7-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00486
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.40 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 583; TLC (20％ 메탄올/80％ 염화메틸렌): Rf = 0.32
실시예 442: [2-(4,7- 디아자 - 스피로[2.5]옥트 -7-일)-피리딘-4-일]-{7-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아민
Figure pat00487
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.48 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 581; TLC (20％ 메탄올/80％ 염화메틸렌): Rf = 0.38
실시예 443: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00488
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.36 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 569
실시예 444: {7-[4-(1,1- 디옥시도 - 티오모르폴린 -4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 -페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00489
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 4.29 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 555
실시예 445: 2,6- 디플루오로 -4-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤조니트릴
Figure pat00490
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.74 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 447
실시예 446: [7-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00491
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 해당 아릴 브로마이드는 수소화나트륨의 존재하에 THF 중에서 (4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-메탄올과 요오도메탄의 반응으로부터 수득하였다. HPLC: tR = 4.69 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 466
실시예 447: {7-[4-( 시스 -2,6-디메틸-모르폴린-4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 - 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00492
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.14 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 448: 1- 메틸 -5-{2-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure pat00493
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.25 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 455
실시예 449: {7-[4-(1- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일}-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00494
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. 해당 아릴 브로마이드는 수소화나트륨의 존재하에 THF 중에서 Ar하에 요오도메탄에 대한 1-(4-브로모-페닐)-에탄올의 반응으로부터 수득하였다. HPLC: tR = 4.54 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 444
실시예 450: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-메틸-3-(7-메틸-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00495
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 6.71 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 588; TLC (53％ 클로로포름, 36％ 메탄올, 10％ 물, 0.5％ 아세트산): Rf = 0.25
실시예 451: {5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00496
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.94 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 452: {5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-페닐}-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00497
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.00 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 576
실시예 453: [7-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-[6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00498
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.74 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 436
실시예 454: {7-[4-( 시스 -2,6-디메틸-모르폴린-4- 일메틸 )-3,5- 디플루오로 - 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00499
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 1.14 분 (방법 E2); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 455: {3-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00500
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.97 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 456: [2-(4- 시클로프로필 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00501
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.96 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 547
실시예 457: [6-(4- 시클로프로필 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00502
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.89 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 547
실시예 458: 1-(4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온
Figure pat00503
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.81 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 533
실시예 459: (4- 시클로프로필 -피페라진-1-일)-{3-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메타논
Figure pat00504
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.02 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 574
실시예 460: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-메틸-4-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00505
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.96 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 534
실시예 461: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-3-메틸-페닐]-아민
Figure pat00506
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.01 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 462: 1-(4-{2-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-피롤리딘-2-온
Figure pat00507
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.70 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 546
실시예 463: 1-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-피롤리딘-2-온
Figure pat00508
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 0.72 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 532
실시예 464: N- tert -부틸-4-{2-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-벤젠술폰아미드
Figure pat00509
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.76 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 548
실시예 465: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-{6-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아민
Figure pat00510
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.84 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 578
실시예 466: {5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00511
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.99 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 467: 2-(1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-일)-에탄올
Figure pat00512
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.34 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 560; TLC*: Rf = 0.36
실시예 468: 6-{2-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pat00513
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.49 분 (방법 E1); MS-ES: (M+H)+ = 482
실시예 469: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00514
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.06 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 575
실시예 470: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-2-온
Figure pat00515
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.91 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 471: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00516
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.19 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 541
실시예 472: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00517
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.12 분 (방법 E2); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 473: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00518
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = .01 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 548
실시예 474: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-4-피페라진-2-일-페닐)-아민
Figure pat00519
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. 이 합성에 사용된 아닐린은 2-(4-니트로-페닐)-피페라진 (라세미체)으로부터 Boc-보호, 니트로 환원 및 키랄 분리 (실시예 475에 사용된 다른 거울상이성질체)를 통해 제조하였다. HPLC: tR = 0.68 분 (방법 E2); MS-ES: (M+H)+ = 506
실시예 475: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((R)-4-피페라진-2-일-페닐)-아민
Figure pat00520
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였고, 이는 실시예 474의 거울상이성질체를 나타냈다. HPLC: tR = 0.68 분 (방법 E2); MS-ES: (M+H)+ = 506
실시예 476: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(3-트리플루오로메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00521
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.24 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 588
실시예 477: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-2-플루오로-페닐]-아민
Figure pat00522
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.06 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 566
실시예 478: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-4-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00523
화합물을 메탄올 및 DCM 2:1 중에서 실온에서 1-{5-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-2-온 (실시예 470)과 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 반응으로부터 수득하였다. HPLC: tR = 3.94 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 479: 1-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤질}-아제티딘-3-올
Figure pat00524
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.97 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 507
실시예 480: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00525
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.20 분 (방법 E2); MS-ES: (M+H)+ = 522
실시예 481: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-메틸-3-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure pat00526
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 8.11 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 530; TLC*: Rf = 0.67
실시예 482: {7-[3,5- 디플루오로 -4-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-(4-메틸-3-피페라진-1-일메틸-페닐)-아민
Figure pat00527
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 4.05 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 534
실시예 483: 4-(4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5- 메틸 -피리딘-3-일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린-3-온
Figure pat00528
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.58 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 563
실시예 484: 4-(4-{2-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐아미노 ]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린-3-온
Figure pat00529
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.40 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 562
실시예 485: 4-{2,6- 디플루오로 -4-[2-(4- 메틸 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-모르폴린-3-온
Figure pat00530
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 4.44 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 548
실시예 486: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00531
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.12 분 (방법 E); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 487: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(5-메틸-6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-아민
Figure pat00532
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.99 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 488: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00533
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.16 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 489: [5- 클로로 -6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00534
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.42 분 (방법 F); MS-ES: (M+H)+ = 569
실시예 490: 5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-2-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-니코티노니트릴
Figure pat00535
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.34 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 560
실시예 491: 4-{3- 클로로 -5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-2-온
Figure pat00536
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.56 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 555
실시예 492: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-3,3-디메틸-피페라진-2-온
Figure pat00537
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.04 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 493: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-3-메틸-피리딘-2-일}-3,3-디메틸-피페라진-2-온
Figure pat00538
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 3.54 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 563
실시예 494: [4- 클로로 -3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00539
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 7.25 분 (방법 B); MS-ES: (M+H)+ = 568
실시예 495: 1-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-3-메틸-피리딘-2-일}-피페라진-2-온
Figure pat00540
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.98 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 496: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00541
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.67 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 603
실시예 497: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메톡시-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00542
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.07 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 565
실시예 498: 1-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤질}-피페라진-2-온
Figure pat00543
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.96 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 534
실시예 499: (4-{2-[6-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3- 일아미노]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00544
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.27 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 531
실시예 500: 4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-피페라진-2-온
Figure pat00545
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.20 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 501: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-(1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐-5-일)-아민
Figure pat00546
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 3.92 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 506
실시예 502: (5- 클로로 -6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00547
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피페라진 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 CH2Cl2 중에서 실온에서 TFA로 달성하였다. HPLC: tR = 4.27 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 541
실시예 503: 1-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-3,3-디메틸-피페라진-2-온
Figure pat00548
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.00 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 504: 4-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00549
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.23 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 505: 4-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일메틸}-1-메틸-피페라진-2-온
Figure pat00550
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.06 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 549
실시예 506: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아민 (라세미체)
Figure pat00551
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 4.17 분 (방법 C); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 507: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-3-모르폴린-3-일-페닐)-아민
Figure pat00552
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 모르폴린 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 EtOH 중에서 60℃에서 HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 0.60 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 507
실시예 508: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-((S)-4-에틸-모르폴린-3-일)-페닐]-아민
Figure pat00553
[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-3-모르폴린-3-일-페닐)-아민 (실시예 507)을 메탄올 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 중에서 실온 내지 60℃에서 아세트알데히드로 처리하여 화합물을 수득하였다. HPLC: tR = 0.63 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 535
실시예 509: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[4-((S)-4-메틸-모르폴린-3-일)-페닐]-아민
Figure pat00554
[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-3-모르폴린-3-일-페닐)-아민 (실시예 507)을 메탄올 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 중에서 실온 내지 60℃에서 포름알데히드로 처리하여 화합물을 수득하였다. HPLC: tR = 0.61 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 521
실시예 510: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-5-메틸-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00555
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.61 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 549; TLC (10％ 메탄올/90％ 염화메틸렌/1％ 암모니아): Rf = 0.18
실시예 511: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-4-모르폴린-3-일-페닐)-아민
Figure pat00556
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 모르폴린 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 EtOH 중에서 60℃에서 1.25 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 0.61 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 507; TLC (10％ 메탄올/90％ 염화메틸렌/1％ 암모니아): Rf = 0.50
실시예 512: [6-(6,6- 디플루오로 -[1,4] 디아제판 -1-일)-5- 메틸 -피리딘-3-일]-[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00557
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.65 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 571
실시예 513: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00558
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.59 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 552
실시예 514: [6-( 아제티딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00559
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 아제티딘 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 EtOH 중에서 60℃에서 1.25 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 0.55 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 538
실시예 515: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00560
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.71 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 523
실시예 516: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00561
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.67 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 497
실시예 517: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-아민
Figure pat00562
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 0.74 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 537
실시예 518: 2-{5-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일옥시}-에탄올
Figure pat00563
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 TBDPS-보호된 알코올 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 THF 중에서 실온에서 1 M TBAF로 달성하였다. HPLC: tR = 0.60 분 (방법 G) 및 MS-ES: (M+H)+ = 483.
실시예 519: [7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-[6-(피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아민 (라세미체)
Figure pat00564
화합물을 실시예 2에서와 유사하게 제조하되, 단계 2.2에서 Boc-보호된 피롤리딘 유도체를 사용하였다. 최종 탈보호를 EtOH 중에서 50℃에서 1.25 M HCl로 달성하였다. HPLC: tR = 0.58 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 508
실시예 520: {4-[(S)-4-(2- 벤질옥시 -에틸)-모르폴린-3-일]- 페닐 }-[7-(3,5- 디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아민
Figure pat00565
[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-4-모르폴린-3-일-페닐)-아민 (실시예 511)을 메탄올 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 중에서 60℃에서 벤질옥시아세트알데히드로 처리하여 화합물을 수득하였다. HPLC: tR = 0.78 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 641
실시예 521: 2-((S)-3-{4-[7-(3,5- 디플루오로 -4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일)-에탄올
Figure pat00566
[7-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-((S)-4-모르폴린-3-일-페닐)-아민 (실시예 511)을 메탄올 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 중에서 60℃에서 (tert-부틸디메틸실릴옥시)-아세트알데히드로 처리한 후, THF 중에서 TBAF로 탈보호시켜 화합물을 수득하였다. HPLC: tR = 0.60 분 (방법 G); MS-ES: (M+H)+ = 551
실시예 522: {3- 플루오로 -4-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pat00567
화합물을 실시예 3에서와 유사하게 제조하였다. HPLC: tR = 1.60 분 (방법 A); MS-ES: (M+H)+ = 476.
실시예 523: 연질 캡슐
각각이 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나의 0.05 g을 활성 성분으로서 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다: 분쇄된 활성 성분 250 g을 2 L의 라우로글리콜(Lauroglykol®)(프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 에스.에이.(
Figure pat00568
, 프랑스 세인트 프리스트 소재)) 중에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하였다. 이후, 캡슐-충전 기계를 사용하여 혼합물의 0.419 g 분량을 연질 젤라틴 캡슐 내에 넣었다.
검정
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 JAK2 및 STAT1 또는 STAT5 전위 경로를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 검정하였다. 결과는 표 2에 제공되어 있다:
<표 2>
Figure pat00569
Figure pat00570
Figure pat00571
Figure pat00572
Figure pat00573
Figure pat00574
Figure pat00575
Figure pat00576
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 2.1 μmol l-1 범위의, 특히 < 0.003 내지 0.05 μmol l-1 범위의 JAK2 억제율 IC50-값을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 표 3의 결과에 나타난 바와 같이 다른 키나제, 예를 들면 cMet, cKit, ALK 및 PDGFRa와 비교할 때 JAK2를 선택적으로 억제한다.
화합물은 cMet, cKit, ALK 및 PDGFR알파 키나제의 재조합 도메인 및 제네릭 포스포-티로신 펩티드 기질을 사용하는 항체 기재 키나제 인산화 검정으로 검정하였다. 란타스크린(LanthaScreen™)은 다양한 결합 파트너 사이의 상호작용을 측정하기 위해 란타나이드 킬레이트를 이용하는 시간-분할 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)의 검출이다. TR-FRET 키나제 검정에서, 긴 수명의 란타라이드 공여자 종을 적합한 수용자 형광단으로 표지된 키나제 반응의 인산화 생성물에 특이적으로 결합하는 항체에 접합시켰다. 이 항체-매개 상호작용은 공명 에너지 전달이 일어나도록 란타나이드 공여자와 수용자가 근접하게 만들어, FRET의 검출가능한 증가가 생성되었다. 란타스크린은 주위 온도에서 작동시키고, 정지 용액에 이어 Tb-표지된 P-20 항체를 첨가하여 종결시켰다. 어두운 곳에서 인큐베이션한 후, 플레이트를 계수를 위한 형광 판독기로 옮겼다. 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 모든 검정에서 선형 진척 곡선으로부터 구하였고, 한 번의 판독 (종료점 측정)으로 측정하였다.
<표 3>
Figure pat00577
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 JAK1을 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 JAK3을 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 TYK2를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위해 추가로 검정하였다. 이 검정에서 실시예 1 내지 522의 화합물은 < 0.003 내지 > 10 μmol l-1 범위의 IC50-값을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> HETEROCYCLIC COMPOUNDS <130> 52213A <150> EP 08151137.0 <151> 2008-02-06 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> FITC-labeled Insulin Receptor Kinase Substrate IRS-1 derivative (mammalian), see J. Biol. Chem. 268(33), 125146-51 (1993) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X at the C-terminus is FITC-labeled aminocaproic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> X at the N-terminus is glycylamide (Gly-NH2) <400> 1 Xaa Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> FITC-labeled peptide substrate for JAK2 and JAK3, Caliper Sciences, Mountain View, California, USA <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X at the C-terminus is FITC labeled glycine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> X at the N-terminus is lysylamide (Lys-NH2) <400> 2 Xaa Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Xaa 1 5 10 15

Claims (1)

  1. 하나 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료에서의, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 구조식을 갖는 {2-플루오로-4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논인 화합물의 용도.
    Figure pat00578

KR1020137011455A 2008-02-06 2009-02-04 피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도 KR20130066703A (ko)

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