CN102627646A - 一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents

一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：第一步将2-氨基吡嗪经N-溴代丁二酰亚胺溴代反应后，制得2-氨基-3,5-二溴吡嗪；第二步在乙醛、叔丁醇钾及氮杂卡宾金属钯化合物（NHC-Pd）催化下，合成5-溴-4,7-二氮杂吲哚，最后经碘代反应得到3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚。本发明的制备方法具有原料价格低廉，反应工艺路线短，反应收率高，产品易分离等优点。

Description

一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂,具体而言，涉及一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
经研究证实，氮杂吲哚类化合物在药理作用方面具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。由于氮杂吲哚类生物碱的各种生理活性，人们不但利用它们的植物治病，还直接利用提取出的这些生物碱治病，并对其进行结构改造，以研发更多的药物。在药物研发的过程中，氮杂吲哚是一种重要的结构之一，很多药物都以它为基础。
目前公开的文献报道对氮杂吲哚的制备方法的研究主要有以下几个方面：
参见附图1，早在2006年，国际专利WO2006/015124A2中报道了3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法，但是该合成路线步骤较长，部分原料价格较贵，合成收率也较低（最低至43%）等，不适宜工业化大量生产。
 
参加附图2，在2011年，国际专利WO2011/149950A2中也报道了该化合物的合成方法，对于上述方法进行适当改善，但是其合成收率仍较低（最低至31%）。
    综上所示，有必要进一步对氮杂吲哚的制备方法进行研究，以获得工艺简便、产品收率高、产物易分离的新制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种工艺简便、产品收率高、产物易分离的制备方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
（1）步骤一：在烧瓶中，加入原料2-氨基吡嗪，用二甲亚砜和水溶解后，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，并将反应温度控制在15 ℃以下，加完后室温搅拌，TLC点板跟踪。反应完毕，用冰水淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，并分别用5% 碳酸钠溶液和水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量无水乙醇重结晶后，得到纯品2-氨基-3,5-二溴吡嗪，其为白色或类白色晶体。
步骤二：将乙醛溶液加入到已抽真空的真空瓶中，乙醛气化，然后加热使乙醛溶液中的三聚乙醛解聚为乙醛气体，经干燥塔干燥后，用惰性气体稀释至常压，即可制得干燥的乙醛标准气体。在插有温度计、冷凝管及惰性气体保护的四口烧瓶中，加入碱、催化剂（NHC）Pd(acac)Cl、无水硫酸镁及原料2-氨基-3,5-二溴吡嗪，再加入无水溶剂，后向其不断通入干燥的乙醛标准气体，后油浴加热到100 ℃，TLC点板跟踪。反应结束，冷至室温，后减压抽滤，并用少量水洗，静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得纯品5-溴-4,7-二氮杂吲哚，其为淡黄色结晶粉末。
步骤三：在烧瓶中，加入原料5-溴-4,7-二氮杂吲哚、氢氧化钾及N,N′-二甲基甲酰胺后，室温搅拌30min。将碘用N,N′-二甲基甲酰胺溶解后，加入到上述溶液中，加完后室温搅拌2h，TLC点板跟踪。反应完毕，用冰水淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，并分别用饱和亚硫酸氢钠溶液和水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得到纯品3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚，其为淡黄色结晶粉末。
本发明方法步骤二中，所用催化剂除了(NHC)Pd(acac)
C1外，还包括（NHC)Pd(allyl)C1 (1)，(NHC)Pd(CH=CHCH2Ar)Cl (2)，PEPPSI (3)，(NHC)Pd(R1COCH2COR2)Cl (4)，(NHC)Pd(1,1'-biphenyl or 1,1'-binaphthyl)(NR1R2)Cl (5)， Pd(RCO2)2(NHC)(H2Ｏ) (6)。
 
本发明方法步骤二中，所选用的碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种。
本发明方法步骤二中，所选用的无水溶剂可以为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种。
 
本发明的有益效果是:
本发明的氮杂吲哚类化合物的制备方法，提该法具有原料价格低廉，反应工艺路线短，反应收率高，产物易分离等优点。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
附图1为现有技术中3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备路线图；
附图2为现有技术中3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的另一制备路线图；
附图3为本发明的3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备路线图。
具体实施方式
参见附图3，发明的3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法包括以下步骤：
步骤（1）在烧瓶中，加入38.0 g原料2-氨基吡嗪，用500 mL二甲亚砜（DMSO）和20 mL H2O溶解后，分批加入149.5 g N-溴代丁二酰亚胺（NBS），并将反应温度控制在15 ℃以下，加完后室温搅拌，TLC点板跟踪。反应完毕，用冰水（300 mL）淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯（200 mL×3）提取，合并有机相，并分别用5% Na2CO3溶液和H2O洗后，以无水Na2SO4干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量无水乙醇（EtOH）重结晶后，得到88.0 g 纯品2-氨基-3,5-二溴吡嗪，收率为87%，其为白色或类白色晶体。
步骤(2):将乙醛溶液加入到已抽真空的真空瓶中，乙醛气化，然后加热使乙醛溶液中的三聚乙醛解聚为乙醛气体，经干燥塔干燥后，用惰性气体稀释至常压，即可制得干燥的乙醛标准气体。在插有温度计、冷凝管及惰性气体保护的四口烧瓶中，加入112.0 g叔丁醇钾(KO t Bu)、11.2g催化剂（NHC）Pd(acac)Cl、41.7 g无水硫酸镁及88.0 g 原料2-氨基-3,5-二溴吡嗪，再加入500 mL无水甲苯，后向其不断通入干燥的乙醛标准气体，后油浴加热到100 ℃，TLC点板跟踪。反应结束，冷至室温，后减压抽滤，并用少量水洗，静置分层，水相用乙酸乙酯（200mL×3）提取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗后，以无水MgSO4干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得58.9 g纯品5-溴-4,7-二氮杂吲哚，其为淡黄色结晶粉末，收率为85%。   本发明方法步骤二中，所用催化剂除了(NHC)Pd(acac)
C1外，还包括（NHC)Pd(allyl)C1 (1)，(NHC)Pd(CH=CHCH2Ar)Cl (2)，PEPPSI (3)，(NHC)Pd(R1COCH2COR2)Cl (4)，(NHC)Pd(1,1'-biphenyl or 1,1'-binaphthyl)(NR1R2)Cl (5)， Pd(RCO2)2(NHC)(H2Ｏ) (6)。
 
本发明方法步骤二中，所选用的碱除了叔丁醇钾外，还可以为叔丁醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种。
本发明方法步骤二中，所选用的无水溶剂除了甲苯外，还可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种。
 
步骤（3）：在烧瓶中，加入58.9 g原料5-溴-4,7-二氮杂吲哚、60.5 g 氢氧化钾（KOH）及400 mL N,N′-二甲基甲酰胺 （DMF）后，室温搅拌30min。将碘用100 mL DMF溶解后，加入到上述溶液中，加完后室温搅拌2h，TLC点板跟踪。反应完毕，用冰水淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯（200mL×3）提取，合并有机相，并分别用饱和NaHSO3溶液和H2O洗后，以无水Na2SO4干燥。过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得到92.3 g 纯品3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚，收率为95%，其为淡黄色结晶粉末。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明。

Claims (4)

1.一种3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤（1）：在烧瓶中，加入原料2-氨基吡嗪，用二甲亚砜和水溶解后，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，并将反应温度控制在15 ℃以下，加完后室温搅拌，TLC点板跟踪，反应完毕，用冰水淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，并分别用5% 碳酸钠溶液和水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量无水乙醇重结晶后，得到纯品2-氨基-3,5-二溴吡嗪，其为白色或类白色晶体，步骤（2）：将乙醛溶液加入到已抽真空的真空瓶中，乙醛气化，然后加热使乙醛溶液中的三聚乙醛解聚为乙醛气体，经干燥塔干燥后，用惰性气体稀释至常压，即可制得干燥的乙醛标准气体，在插有温度计、冷凝管及惰性气体保护的四口烧瓶中，加入碱、催化剂、无水硫酸镁及原料2-氨基-3,5-二溴吡嗪，再加入无水溶剂，后向其不断通入干燥的乙醛标准气体，后油浴加热到100 ℃，TLC点板跟踪，反应结束，冷至室温，后减压抽滤，并用少量水洗，静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得纯品5-溴-4,7-二氮杂吲哚，其为淡黄色结晶粉末，步骤（3）：在烧瓶中，加入原料5-溴-4,7-二氮杂吲哚、氢氧化钾及N,N′-二甲基甲酰胺后，室温搅拌30min，将碘用N,N′-二甲基甲酰胺溶解后，加入到上述溶液中，加完后室温搅拌2h，TLC点板跟踪，反应完毕，用冰水淬灭，后静置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，并分别用饱和亚硫酸氢钠溶液和水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得粗品，将其用少量正己烷重结晶后，得到纯品3-碘-5-溴-4,7-二氮杂吲哚，其为淡黄色结晶粉末。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤（2）中所用催化剂为 (NHC)Pd(acac)C1、（NHC)Pd(allyl)C1 (1)，(NHC)Pd
(CH=CHCH2Ar)Cl (2)、PEPPSI (3)、(NHC)Pd(R1COCH2COR2)Cl (4)、(NHC)Pd(1,1'-biphenyl or 1,1'-binaphthyl)(NR1R2)Cl (5)和 Pd(RCO2)2(NHC)(H2Ｏ) (6)中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤（2）中所选用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤（2）中所选用的无水溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种。
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