CN103232452A

CN103232452A - 长春胺工业化半合成工艺

Info

Publication number: CN103232452A
Application number: CN2013101759753A
Authority: CN
Inventors: 彭学东
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-14
Filing date: 2013-05-14
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明为以它波宁盐为原料生产长春胺的半合成工艺路线。它波宁盐经过催化氢化、过氧化、重排和结晶重结晶得到高纯度的长春胺，含量大于99.0％。以它波宁盐计，长春胺总收率为55.3％。该方法具有成本低、产率高、时间短、操作简单安全的特点，完全适用于工业化大生产。

Description

长春胺工业化半合成工艺

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管药物长春胺(vincamine)的合成，具体涉及半合成原料它波宁的纯化、中间体长春佛明(vincadifformine)的合成、中间体长春佛明氮氧化物的合成和长春胺的合成及工业化规模纯化工艺。

背景技术

长春胺属单吲哚生物碱类，具有很强的生理活性。早期国外集中研究其降血压活性，由于能穿透血脑屏障，后发现在扩张血管、增加脑血流量方面有很好的效果，而对心脏、血管和血压等无影响。目前是治疗脑缺血一线药物，临床适应症有适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑血栓形成及出血后遗症等。对脑动脉硬化症的疗效比氢麦角硷和罂粟碱强。据世界卫生组织统计，循环系统的心脑血管疾病是中老年人的常见病和多发病，其中脑缺血性死亡占脑血管疾病死亡的80％左右。所以，国内外治疗脑缺血药物的研究开发一直是热点之一。中国国内注册生产长春胺、长春西汀口服片剂和注射针剂的厂家多达30多家。但是，由于中国国内没有长春胺、长春西汀原料的生产厂家，所以，全部原料依靠进口。在国际市场上，长春胺、长春西汀的大生产商是西班牙COVEX公司和瑞士LINNEA公司。这两家的年产量在50吨左右，销售总额达3亿美元。

长春胺目前主要从夹竹桃科植物小蔓长春花(Vinca minor)中提取分离得到，但是小蔓长春花中长春胺的含量仅为0.7‰，且主要资源分布在欧洲，(王永建.小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文，200621079.黄善定，黄丽瑛，周韵丽.小蔓长春花中生物碱的分离和鉴定.中草药，29(10)：658-659.何丽一，周金云，方起程.小蔓长春花中长春胺含量的测定方法研究.药学学报，1983，18(12)：926-928)，该方法生产成本很高。而从上世纪50年代至今，欧洲和美国的许多科学家致力于研究长春胺的合成，主要路线有3条：

(1)先合成中间体它波宁，再通过还原、过氧化、重排得到长春胺(Janos Eles，GyorgyKalaus，Istvan Greiner，et al.，ASynthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds.100.Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with the idospermane and Quebrachamine RingSystem.First Synthesis of Some Alkaloids Containing the Epoxy Ring.J.Org.Chem.2002，67：7255-7260.Christophe Dupont，Daniel Guenard，Luba Tchertanov，et al.，D-Ring SubstitutedRhazinilam Analogues：Semisynthesis and Evaluation of Antitubulin Activity.Bioorganic&Medicinal Chemistry，1999，7：2961-2969.Martin E.Kuehne，Upul K.Bandarage，AbdelhakimHammach，et al.，Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Syntheses of IndolenineAlkaloids：Enantioselective Syntheses of Vincadifformine，α-and20-epi-α-Vincadifformines，Tabersonine，Ibophyllidine，and Mossambine.J.Org.Chem.1998，63，2172-2183.et al.)。

(2)先合成中间体长春佛明，再经过过氧化和重排即得长春胺(Martin E.Kuehne，Tiansheng Wang，and Pamela J.Seaton.Total Syntheses of Vincadifformine，3-Oxovincadifformine，Pseudo-and20-epi-Pseudovincadifformine，Tabersonine，and18-Tabersonine through RadicalReactions and Heck Reactions.J.Org.Chem.，1996，61(17)，6001-6008.James P. Kutney，KaKong.Chan，Amedeo.Failli，et al.，Total synthesis of some monomeric Vinca alkaloids：dl-vincadine，dl-vincaminoreine，dl-vincaminorine，dl-vincadifformine，dl-minovine，anddl-vincaminoridine.J.Am.Chem.Soc.，1968，90(14)，3891-3893.Martin E.Kuehne，Burlinton Vt.Vincadifformine synthesis progcess.USP.4220774.et al.)。

(3)直接以吲哚母核衍生物为原料全合成(J.L.Herrmann，R.J.Cregge，J.E.Richman，Total synthesis of the indole alkaloids dl-eburnamonine and dl-vincamine.J.Am.Chem.Soc.，1979，101(6)，1540-1544.Martin E.Kuehne，The Total Synthesis of Vincamine.J.Am.Chem.Soc.，1964，86(14)，2946-2946.Guy Rossey，Alexander Wick，Ernest Wenkert.Synthesis ofvincamine.J.Org.Chem.，1982，47(24)，4745-4749.Mauri Lounasmaa，Arto Tolvanen.A newsynthesis of(.+-.)-vincamine via Oppolzer′s aldehyde.J.Org.Chem.，1990，55(13)，4044-4047.etal.)。

关于长春胺合成的文献利用CA搜索，大约有200多篇，其中全合成路线不下10条，国内没有合成新方法的报道。且这些方法的总产率均不超过10％，成本过高，不能实现工业化生产。综上所述，目前国内外生产长春胺的方法存在着以下一些问题：化学原子经济性低，总产率不到10％，所产化学废料必将对环境造成很大的负担；产率不高，必将导致成本较高，生产企业承担运作风险大；所有合成路线均超过10步，且均对生产设备要求高，使生产企业投入固定成本增加。

本发明与上述方法之不同之处在于：

(1)直接以它波宁盐为原料，该原料从非洲夹竹桃科植物种子马铃果(Voacanga africanaseed)提取得到，非洲的马铃果资源丰富，该种子每年一接，可保持生物的可持续发展。而且，马铃果中它波宁的含量约在2％左右，所以得到的它波宁成本可控性强。

(2)从它波宁以新的还原、过氧化和重排方法，得到高产率50％(以它波宁计)的长春胺。

(3)各步反应设备简单，可控性强，化学试剂利用率高，有机溶剂可全部回收利用。

(4)关键纯化步骤简洁，大生产设备操作简单，工业化生产可行性强。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有长春胺合成技术的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从它波宁半合成长春胺的工业化工艺路线。且大规模工业生产的长春胺达到欧洲、美国、日本和中国药典的要求。

本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：

长春胺的半合成工艺路线是以它波宁盐为原料，经过催化氢化、过氧化、重排和结晶重结晶。具体步骤如下：

(1)以40％-100％甲醇或者50％-95％乙醇溶解原料它波宁盐，在多相催化剂Raney镍、PdCO₃、Pd-CaCO₃或均相催化剂氯三(三苯膦)合铑、氯三(三苯膦)合铷等为催化剂，在1-3atm下，加氢室温反应。并以薄层检测跟踪至原料它波宁反应完全，约4h，得到长春佛明。

(2)将长春佛明溶解于无水有机溶剂包括1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。再控温保持0～10℃加入过氧酸，包括叔丁过氧酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、间氯过氧苯甲酸、间氟过氧苯甲酸、间溴过氧苯甲酸等。于室温反应16-24h，加5％弱碱溶液如Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃等除去多余过氧酸和生成的酸。分出有机相，再以有机溶剂萃取两次，合并有机相，以无水硫酸钠或硫酸镁干燥过夜，减压浓缩得16-羟基-长春佛明氮氧化物。

(3)16-羟基-长春佛明氮氧化物加入有机酸(包括冰乙酸、甲酸、丙酸或卤代冰乙酸、卤代丙酸中的一种)，再控温-5～0℃，加入三苯基磷，缓慢升温至回流。回流2h后，冷至室温，加入等量的冰水，以二氯乙烷洗去三苯基磷氧化物。水相再以1％NaOH调pH至8-9，以二氯甲烷萃取二次，合并有机相浓缩至一定体积，加入活性碳脱色，过滤。母液加入一定量甲醇结晶，得长春胺粗品。粗品再以二氯乙烷和甲醇体系重结晶，得长春胺精品，纯度大于99.0％。

本发明提供了半合成长春胺的高效方法，以天然的可再生资源提取分离得到半合成原料，再经过还原、过氧化和重排得到长春胺。本方法具有高原子经济性、设备简单、生产程序绿色环保等优势，有非常大的经济和社会效益。

附图说明

长春胺半合成路线见附图。

具体实施方式

在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。

实施例1长春佛明的合成

称取盐酸它波宁5.0kg于100L不锈钢反应釜中，加入75％乙醇50L，室温搅拌溶解。然后加入250g Raney镍，立即通入氢气，0.5h后搅拌，并控制氢气压力1.1atm，反应8h。反应完成，通入氮气10min，过滤除去催化剂，浓缩得长春佛明粗产品，以乙酸乙酯-乙醇结晶得纯度大于99.0％的盐酸长春佛明4.8kg，产率96％。

实施例216-羟基-长春佛明氮氧化物的合成

取盐酸长春佛明5.0kg置于100L不锈钢反应釜中，加入1，3-二氧六环50L，室温搅拌溶解。充入氮气保护，避光室温反应约16h。TLC检测反应进程，至长春佛明中间体基本消失，生成氮氧化中间体。向反应液中加5％NaHCO₃溶液至无气泡产生，除去多余过氧酸和生成的酸。分出有机相，再以有20L二氯乙烷萃取两次，合并有机相，以无水硫酸钠500g干燥过夜，减压浓缩得16-羟基-长春佛明氮氧化物粗品，为油状物质。再以二氯甲烷-丙酮结晶得到氮氧化中间体4.0kg，产率80％。

实施例3长春胺的合成

16-羟基-长春佛明氮氧化物5.0kg置于100L不锈钢反应釜中，加入三氯乙酸60L，控温约0℃搅拌溶解，再加入三苯基磷3.0kg，回流反应约3h。TLC检测反应进程，至氮氧化中间体基本消失。冷却反应液，再加入等量的冰水，以二氯乙烷洗去三苯基磷氧化物。水相再以1％NaOH调pH至8-9，以二氯甲烷萃取二次，合并有机相浓缩至20L体积，加入活性碳脱色30min。过滤得有机相，以无水硫酸钠500g干燥过夜，母液加入一定量甲醇结晶，得长春胺粗品。粗品再以二氯乙烷和甲醇体系重结晶，得长春胺纯品3.6kg，产率72％，纯度大于99.0％。

Claims

1.一种制备长春胺中间体-长春佛明的方法，其特征为以它波宁盐酸盐或者硫酸盐为原料。

2.根据权利要求1所述方法，其特征为以40％-100％甲醇或者50％-95％乙醇10-20倍质量体积比溶解原料它波宁盐。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于多相催化剂Raney镍、硅藻土镍、硼化镍、PdCO3、Pd-CaCO3、Pd-C或均相催化剂氯三(三苯膦)合铑、氯三(三苯膦)合铷等加氢还原，用量为它波宁质量的1/10-1/100。

4.一种制备长春胺中间体1，2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物的方法，其特征为以1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等含氧杂环或者卤代烃为溶剂溶解长春佛明，用量为10-30倍质量体积比。

5.根据权利要求4所述方法，其特征在于加入过氧酸，包括叔丁过氧酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、间氯过氧苯甲酸、间氟过氧苯甲酸、间溴过氧苯甲酸等，用量为长春佛明质量的3-5倍，在加过氧酸时，体系温度控制于0～10℃以下。

6.一种制备长春胺的方法，其特征在于以有机酸，包括冰乙酸、甲酸、丙酸或卤代乙酸、卤代丙酸等为溶剂溶解1，2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物，用量为10-30倍质量体积比。

7.根据权利要求7所述方法，其特征在于以三苯基磷为反应助剂，用量为16-羟基-长春佛明氮氧化物质量的50％-90％，加三苯基磷的温度应控制于-5～0℃以下，然后回流反应约3h。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于以乙酸乙酯-乙醇体系为溶剂结晶纯化长春佛明。

9.根据权利要求4所述方法，其特征在于以二氯甲烷-丙酮体系为溶剂结晶纯化1，2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物。

10.根据权利要求7所述方法，其特征在于以二氯乙烷-甲醇体系为溶剂结晶纯化长春胺。