CN103788110B - 一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法 - Google Patents

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Abstract

一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，1）将青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，利用光源使青蒿酸光氧化为青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成去氢青蒿素；2）向步骤1）反应液中加入氢化催化剂，提供氢源，将去氢青蒿素进行催化氢化，再结晶纯化得到青蒿素。该方法简化了现有技术由青蒿酸制备青蒿素的过程，通过将青蒿酸直接进行光氧化、酸催化环合得到去氢青蒿素，再将去氢青蒿素还原为青蒿素，整个反应过程可以在同一溶剂中进行，提高了青蒿酸的转化率和青蒿酸的收率。

Description

一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法
技术领域
本发明涉及一种青蒿素的制备方法，尤其是涉及一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法。
背景技术
疟疾在我国古代称为瘴气，国外称malaria，为意大利文mala（不良）与aria（空气）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。
疟疾是以周期性冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征。
疟疾仍是全球尤其是非洲的一个重要疾病，目前全球每年仍有一百万人死于疟疾。
青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一种天然药物。
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，其抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。然而，全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生（参见Nature，Vol 440，pp960，2006），因此，寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法有显著意义。
许杏祥等曾报道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素（参见Tetrahedron，42，pp819，1986），合成路线长，产率较低。
M.Jung等也曾报道由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，然后用亚磷酸三苯酯－臭氧加合物处理，仅得到产率为4%的脱羰青蒿素（参见Tetrahedron Letters，20，pp5973，1989）。
吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37%（参见J.Chem.Soc，Chem. Commun.，pp727，1990；以下命名为方案1）。
方案 1
                                                 
Mitchell A. Avery在1997年也报道在光照的条件下多步将青蒿酸合成青蒿素衍生物（参见Tetrahedron Lett. 38, pp6173-6176, 1997.)。
WO 2006128126 A1公开了一种将青蒿酸还原二氢青蒿酸的方法，如用催化氢化的方法，得用特殊的催化剂，如含镍、钯、钌、铑、镭、铼等手性过渡金属催化剂，这些催化剂价格昂贵，且非对映选择性低。
WO 2011030223 A3公开了一种青蒿素中间体的生产方法，利用青蒿酸或青蒿酸酯制备二氢青蒿酸或二氢青蒿酸的羧酸酯，分别用原位产生的二亚胺氢化其环外的碳碳双键，虽然非对映选择性提高，但需要进行后处理，且处理过程复杂。
Peter H. Seeberger 2012年报道了一种光化合成仪器,在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew. Chem.Int. Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案2）。此反应的后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这条路线的主要缺点是需要特殊的反应器，设计复杂，且一批次做的量非常有限。
方案 2
 
自青蒿素发现至今，已有很多关于由青蒿酸合成青蒿素的报道。但已报道的从青蒿酸合成青蒿素的方法存在反应步骤多，或反应条件苛刻，或收率不高，或生产设备成本投入大等缺陷，不能满足青蒿素工业化生产的要求和市场的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种简便、收率高，以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为：
一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，具体包括以下步骤：
1）将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后将青蒿酸的有机溶剂溶液倒入光反应器中，再加入光敏剂和酸催化剂，打开光源，利用光源产生的光线使青蒿酸光氧化为青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成去氢青蒿素；
2）向步骤1）反应液中加入氢化催化剂，提供氢源，将去氢青蒿素进行催化氢化，反应生成青蒿素，经洗涤、干燥、浓缩后，再用有机溶剂重结晶纯化，得到青蒿素产品。
反应式如下：
 
进一步，步骤1）中，反应温度为-50℃～30℃。
进一步，步骤1）中，所述光氧化使用的氧化剂为氧气或空气。
进一步，步骤1）中，所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种；光敏剂的使用量为，二氢青蒿酸的0.00001摩尔当量至1摩尔当量。
进一步，步骤1）中，光氧化反应所使用的光源包括能在光敏剂吸收波长内发射光子的任何光源，包括卤灯、汞灯、氮灯、激光灯、二极管灯或自然光。
进一步，步骤1）、2）中，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇中的一种或几种的混合物，有机溶剂的用量为青蒿酸质量的1至100倍。
进一步，步骤1）中，使用的酸催化剂包括任何质子酸和/或者路易斯酸。
进一步，步骤2）中，反应温度0℃～50℃。
进一步，步骤2）中，所用的氢化催化剂为任意比例的钯碳（Pd/C）催化剂、雷尼镍（Raney Ni）催化剂、氧化铂（PtO2）催化剂等常用于催化氢化的催化剂。
进一步，步骤2）中，所用氢源为氢气、甲酸铵、甲酸、环己二烯中的一种。
进一步，氢气的压力为0.05~0.5MPa。
本发明的有益效果：简化了现有技术由青蒿酸制备青蒿素的过程，通过将青蒿酸直接进行光氧化、酸催化环合得到去氢青蒿素，再将去氢青蒿素还原为青蒿素，整个反应过程可以在同一溶剂中进行，提高了青蒿酸的转化率（高达81%）和青蒿酸的收率（高达67.2%）。
附图说明
图1为实施例1制备得到的青蒿素质谱分析图（MS Spectrum）；
图2为实施例1制备得到的青蒿素核磁共振（NMR）图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
1）将200 g的青蒿酸溶于1000 mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器中，向光反应器中加入三氟乙酸80 g和光敏剂四苯基卟啉1 g；将反应体系降温至-20℃，向反应器通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通汞灯，在-20℃下连续光照反应9小时；然后，将反应体系缓慢升到20℃，搅拌1个小时，关闭汞灯；
2）向反应体系中加入20g 10%的Pd/C催化剂，搅拌，向体系中通入氮气，再置换成氢气，如此往复三次，让体系在0.1MPa的氢气氛围中且在25度条件下反应16小时；然后将反应液过滤，滤去Pd/C催化剂，滤液用饱和碳酸氢钠溶液100 mL洗涤两次，接着有机相用50 mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到青蒿素粗产品；再用乙醇和石油醚的混合有机溶剂重结晶，得到青蒿素147 g，纯度97.3%，收率60.9%。
该方法制备的青蒿素的产品质谱分析图如图1所示。
熔点（Mp）：153～154oC；
核磁共振图谱如图2所示：1H NMR (300 MHz, CDCl3): d=5.86 (s, 1H), 3.40 (dq, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.47–2.39 (m, 1H), 2.08–1.98 (m, 2H), 1.91–1.86 (m,1H), 1.81–1.74 (m, 2H), 1.51–1.34 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.11–1.04 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
实施例2：
1）将100 g的青蒿酸溶于500 mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器中，向反应器中加入三氟乙酸30 g和光敏剂四苯基卟啉0.6 g。将反应体系降温至-40℃，向反应器通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通汞灯，在-40℃下连续光照9小时；将反应体系缓慢升到室温（25℃），在室温（25℃）下搅拌1个小时；
2）关闭汞灯，向反应体系中加入30 g Raney Ni催化剂，搅拌，向体系中通入氮气，再置换成氢气，如此往复三次，让体系在0.1MPa的氢气氛围中且在25度条件下反应16小时；接着将反应液过滤，滤去Raney Ni催化剂，滤液用饱和碳酸氢钠溶液100 mL洗涤两次，接着有机相用50 mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到青蒿素粗产品；再用乙醇和石油醚的混合有机溶剂（1：1的体积比）900 mL重结晶，得到青蒿素81 g，纯度为97.9%，收率67.2%。
实施例3：
1）将150 g的青蒿酸溶于1000 mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器中，向反应器中加入三氟乙酸60 g和光敏剂四苯基卟啉0.8g；将反应体系降温至-10℃，向光反应器通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通汞灯，在-10℃下连续光照9小时；将反应体系缓慢升到室温（25℃），在室温（25℃）下搅拌1个小时。
2）关闭汞灯，向反应体系中加入15g PtO2催化剂，搅拌，向体系中通入氮气，再置换成氢气，如此往复三次，让体系在0.2MPa个大气压的氢气氛围中且在25度条件下反应16小时；然后将反应液过滤，滤去PtO2催化剂，滤液用饱和碳酸氢钠溶液100 mL洗涤两次，接着有机相用50 mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品；粗产品用乙醇和石油醚的混合有机溶剂(1:1体积比)1.2 L重结晶，得到青蒿素114.5g，纯度为97.5%，收率63.1%。

Claims (9)

1.一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1）将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后将青蒿酸的有机溶剂溶液倒入光反应器中，再加入光敏剂和酸催化剂，打开光源，利用光源产生的光线使青蒿酸光氧化为青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成去氢青蒿素；
2）向步骤1）反应液中加入氢化催化剂，提供氢源，将去氢青蒿素进行催化氢化，反应生成青蒿素，经洗涤、干燥、浓缩后，再用有机溶剂重结晶纯化，即得到青蒿素产品。
2.如权利要求1所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述步骤1），反应温度为-50℃～30℃。
3.如权利要求1或２所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤1）、2）中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇中的一种或几种，有机溶剂的用量为青蒿酸质量的1至20倍。
4.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述步骤1）中光氧化反应所选用的光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种；光敏剂的用量为青蒿酸的0.00001摩尔当量至1摩尔当量。
5. 如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤1）中，光氧化反应所使用的光源为卤灯、汞灯、氮灯、激光灯、二极管灯或自然光。
6.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2）中，使用的酸催化剂为质子酸和/或者路易斯酸。
7.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2）中，所述催化剂为钯碳催化剂、雷尼镍催化剂或氧化铂催化剂。
8.如权利要求1或2所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤2）中，所述氢源为氢气、甲酸铵、甲酸、环己二烯中的一种。
9.如权利要求8所述以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，所述氢气的压力为0.01~10MPa。
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