CN103739608B - 利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法 - Google Patents

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Abstract

利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法及设备，该方法包括以下步骤：1）用有机溶剂从青蒿提取青蒿素的残渣中提取青蒿酸及二氢青蒿酸；2）将步骤1）得到的青蒿酸用水合肼还原为二氢青蒿酸粗品；3）将步骤2）得到的二氢青蒿酸粗品溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，利用光源使二氢青蒿酸通过光氧化反应合成青蒿素粗品；4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经柱层析、重结晶纯化。本发明还包括实施所述方法的设备光氧化反应器。本发明对青蒿提取青蒿素的残渣进行重复利用，对环境的污染小，节约资源；充分利用青蒿提取青蒿素的残渣中的有效成分，提高了青蒿制备青蒿素的转化率。

Description

利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法
技术领域
本发明涉及一种制备青蒿素的方法，尤其是涉及一种利用青蒿提取青蒿素的残渣规模化制备青蒿素的方法。
背景技术
疟疾在我国古代称为瘴气，国外称malaria，为意大利文mala（不良）与aria（空气）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。
疟疾是以周期性冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征。
疟疾仍是全球尤其是非洲的一个重要疾病，目前全球每年仍有几十万人死于疟疾。
青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一种天然药物。
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，其抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。然而，全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生（参见Nature，Vol440，pp960，2006），因此，寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法有显著意义。
许杏祥等曾报道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素（参见Tetrahedron，42，pp819，1986），合成路线长，产率较低。
M.Jung等也曾报道由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，然后用亚磷酸三苯酯－臭氧加合物处理，仅得到产率为4%的脱羰青蒿素（参见TetrahedronLetters，20，pp5973，1989）。
吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37%（参见J.Chem.Soc，Chem.Commun.，pp727，1990；以下命名为方案1）。
方案1
MitchellA.Avery在1997年也报道在光照的条件下多步将青蒿酸合成青蒿素衍生物（参见TetrahedronLetters，38，pp6173，1997)。
PeterH.Seeberger在2012年报道了一种光化合成仪器（Angew.Chem.Int.Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案2）在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素。此反应的后处理比较简单，与传统方法相比，不要求低温，反应时间短，比较容易应用于工业生产。
方案2
然而，该方法使用的反应器（如附图1所示）价格昂贵，一个反应装置的造价要6万美元,即使量产仍需1万美元，结构复杂，且一批次做的量非常有限，即使整天24小时连续工作，一台机器也只能做0.8Kg，生产合成出来的青蒿素成本价格相对偏高。
CN102596967A公开了一种制备青蒿素的光化学方法，即将二氢青蒿酸制备成其混合酸酐，然后在光照后再用三氟乙酸催化合成青蒿素（以下命名为方案3），据其说明书介绍，收率高达60%以上。但该发明没有报道其使用的光化反应装置。
方案3
青蒿酸的来源广泛，多种植物中含有较大量的青蒿酸，其中包括青蒿等，从青蒿中提取青蒿素的残渣中也含有大量的青蒿酸，还有，前已述及，青蒿酸也可以通过发酵产生（Nature，Vol440，pp960，2006）。中国是青蒿素的发现国和主要供应国，目前，中国的生产工艺，主要仍是由青蒿中提取青蒿素，且青蒿的用处除了提取青蒿素外，其余部分都是被废弃。
研究表明，由青蒿中提取青蒿素，其柱层析残渣中含有较大量的青蒿酸及二氢青蒿酸，二者的总量可占残渣质量的10%或者更多，这部分二氢青蒿酸及青蒿酸如果能用来合成青蒿素，变废为宝，将大大提高青蒿用来制备青蒿素的效率，提高青蒿的利用度。
上述报道提供的青蒿素制备方法存在合成路线长、产率较低，或光反应设备成本高等问题，不能利用青蒿提取青蒿素的残渣的有效成分，低成本、规模化制备青蒿素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种利用青蒿提取青蒿素的残渣，操作简单，转化率高，生产成本低的制备青蒿素的方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为：一种利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，包括以下步骤：
1）用有机溶剂从青蒿提取青蒿素的残渣中提取青蒿酸及二氢青蒿酸；
2）将步骤1）得到的青蒿酸及二氢青蒿酸溶于反应介质有机溶剂中，加入水合肼，然后缓慢加入双氧水，双氧水加入过程持续2～4小时，利用原位产生的二亚胺将步骤１）中的青蒿酸还原为二氢青蒿酸，反应结束后，加入水，再用有机溶剂进行萃取，萃取液经浓缩后得到二氢青蒿酸粗品；
3）将步骤2）得到的二氢青蒿酸粗品溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，搅拌均匀，加入光氧化反应设备的光反应器中，通入氧气或空气，接通光源，在-50~50℃的恒温槽内光氧化反应3~30h，再在室温下反应1~3h，反应完成后，用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后得到青蒿素粗品；
或者，将二氢青蒿酸粗品溶于有机溶剂中，加入光敏剂，搅拌均匀，加入光氧化反应设备的光反应器中，通入氧气或空气，接通光源，在-50~50℃的恒温槽内光氧化反应3~30h，将二氢青蒿酸氧化为其过氧醇后，再加入酸催化剂，室温下反应1~3h，使其过氧醇转化为青蒿素，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后得到青蒿素粗品；
4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经柱层析、重结晶纯化，获得质量合格的青蒿素。
进一步，步骤1）中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、异丙醇等常用的有机溶剂中的一种，提取时溶剂的质量与残渣的质量的比例为1～100:1，提取次数为1～4次，提取的温度为0～100℃，提取后的液体浓缩后可直接或经纯化后用于还原反应。
进一步，步骤２）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃等有机溶剂中的一种；所述水合肼与青蒿酸的摩尔比为1~20:1。
进一步，步骤２）中溶解青蒿酸和二氢青蒿酸的溶剂质量为青蒿酸和二氢青蒿酸的1~20倍。
进一步，步骤２）中所述双氧水与水合肼的摩尔比为0.1~1:1。
进一步，步骤２）中，反应温度为-10~90℃；。
进一步，步骤３）中，所述有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈及甲苯等常用的有机溶剂中的一种或几种的混合物；所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉（TPP）或四苯基卟啉衍生物中的一种；所述酸催化剂为任一质子酸和/或路易斯酸；所述光源为在光敏剂吸收波长内发射光子的任何光源，包括卤灯、汞灯或氮灯、激光灯、二极管灯或自然光中。
进一步，步骤３）中，所述光氧化反应设备，由一个恒温槽和至少2个光反应器组成，所述光反应器固定在恒温槽内。
进一步，所述光反应器包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有光源，层析柱底部设有带活塞的接口。
本发明的有益效果：
1）利用青蒿提取青蒿素的残渣，变废为宝，降低了生产残渣对环境的污染，并节约了原料资源，提高了青蒿制备青蒿素的转化率；
2）通过利用本发明者发明的光氧化反应设备，可以高效地合成青蒿素，提高了青蒿素的制备效率，一台光氧化反应设备每天可以制备200~250Kg青蒿素；
3）本发明者发明的光氧化反应设备结构简单，制造成本低，月生产一吨青蒿素的全部设备仅需投资一百万元人民币左右，不考虑残渣的成本，青蒿素总的制备成本可以控制在1000~1500RMB/Kg。
附图说明
图1为现有技术的光化合成仪器的结构示意图；
图2为本发明采用的光氧化反应设备示意图；
图3为实施例1制备得到的青蒿素质谱分析图（MSSpectrum）；
图4为实施例1制备得到的青蒿素核磁共振（NMR）分析图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
参照图2：本发明采用的光氧化反应设备由一个恒温槽1和多个光反应器2组成，光反应器2固定在恒温槽1内。光反应器2包括带砂芯2-5的层析柱2-1，层析柱2-1中间嵌有玻璃管2-2，层析柱2-1和玻璃管2-2之间的反应体系空腔2-4，玻璃管2-2中间设有光源2-3，层析柱2-1底部设有带活塞的接口2-6，用于通入氧气或空气，进而搅动位于层析柱2-1和玻璃管2-2之间的反应体系空腔2-4内的反应液。
恒温槽1为具有冷却功能的恒温槽，恒温槽1内装有冷却液。
层析柱2-1和玻璃管2-2之间的反应体系空腔2-4装有反应液。
实施例1：
本实施例采用的光氧化反应设备由一个恒温槽1和10个6L的光反应器2组成，使用的光源为LED光源。
1）将100Kg的残渣加入1m3的搪瓷反应釜中，再倒入0.5m3的乙酸乙酯，室温搅拌4小时，重复提取3次，提取的温度为50oC，过滤，滤液浓缩，残留物共60Kg。残留物送HPLC检测青蒿酸及二氢青蒿酸的含量，测得青蒿酸及二氢青蒿酸的含量分别为5%和10%。
2）将步骤1）得到的60Kg残留物放入1m3的搪瓷反应釜中，倒入0.5m3的四氢呋喃，搅拌，向反应釜中加入10L的80%浓度的水合肼，将反应釜降温至0℃，向釜中缓慢加入30%的双氧水20L，加入过程持续3小时；加入后将反应体系温度升到30℃并在该温度下反应6小时；向体系中加入水0.2m3，用0.2m3的二氯甲烷萃取，萃取后的有机相直接浓缩，得到25Kg的二氢青蒿酸粗品。
3）将步骤2）得到的25Kg的二氢青蒿酸粗品溶于60L的甲苯中，向体系中依次加入光敏剂四苯基卟啉5g和三氟乙酸2Kg，搅拌均匀，然后分别加入光氧化反应设备的光反应器中的反应体系空腔2-4内，将恒温槽1降温到-40℃，从底部的接口2-6缓慢通入空气半小时，接通光源，反应体系反应5小时；然后，将恒温槽1的温度升至20℃，继续反应2小时；关闭光源，并停止通入空气后，将反应液倒出，加入饱和NaHCO3水溶液20L，搅拌，分离得到有机相，有机相经干燥、减压浓缩后得到青蒿素粗品。
4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经硅胶柱层析、重结晶纯化，获得质量合格的青蒿素7.2Kg。
本实施例制备的青蒿素的产品质谱分析图如图3所示。
Mp=153–154oC.[α]=+66.38(c=0.97,CHCl3).
本实施例制备的青蒿素的产品核磁共振分析图如图4所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):d=5.86(s,1H),3.40(dq,J=7.3,5.4Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.91–1.86(m,1H),1.81–1.74(m,2H),1.51–1.34(m,3H),1.45(s,3H),1.21(d,J=7.3Hz,3H),1.11–1.04(m,2H),1.00ppm(d,J=6.0Hz,3H).
实施例2：
本实施例采用的光氧化反应设备由一个恒温槽1和6个6L的光反应器组成，使用的光源为LED光源。
1）将50Kg的残渣加入1m3的搪瓷反应釜中，再倒入0.3m3的乙酸乙酯，室温搅拌5小时，重复提取2次，提取的温度为10oC，过滤，滤液浓缩，残留物共28Kg。残留物送HPLC检测青蒿酸及二氢青蒿酸的含量，测得青蒿酸及二氢青蒿酸的含量分别为4.5%和10.3%。
2）将步骤1）得到的28Kg残留物放入1m3的搪瓷反应釜中，倒入0.3m3的四氢呋喃，搅拌，向反应釜中加入5L的80%浓度的水合肼，将反应釜降温至0℃，向釜中缓慢加入30%的双氧水10L，加入过程持续3小时；加入后将反应体系温度升到30℃并在该温度下反应6小时；向体系中加入水0.1m3，用0.1m3的二氯甲烷萃取，萃取后的有机相直接浓缩，得到11.7Kg的二氢青蒿酸粗品。
3）将步骤2）得到的11.7Kg的二氢青蒿酸粗品溶于30L的甲苯中，向体系中依次加入光敏剂四苯基卟啉2.5g和三氟乙酸1Kg，搅拌均匀，然后分别加入光氧化反应设备的光反应器2中的反应体系空腔2-4内，将恒温槽1降温到-50℃，从底部的接口2-6缓慢通入空气半小时，接通光源，反应体系在此温度下反应3小时后；再将恒温槽1的温度升至30℃，继续反应1小时；关闭光源，并停止通入空气后，将反应液倒出，加入饱和NaHCO3水溶液10L，搅拌，分离得到有机相，有机相经干燥、减压浓缩后得到青蒿素粗品。
4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经硅胶柱层析、重结晶纯化，获得质量合格的青蒿素3.45Kg。
实施例3：
本实施例采用的光氧化反应设备由一个恒温槽1和20个6L的光反应器组成，使用的光源为LED光源。
1）将200Kg的残渣加入2m3的搪瓷反应釜中，再倒入1m3的乙酸乙酯，室温搅拌5小时，重复提取4次，提取的温度为100oC，过滤，滤液浓缩，残留物共129Kg。残留物送HPLC检测青蒿酸及二氢青蒿酸的含量，测得青蒿酸及二氢青蒿酸的含量分别为5.2%和10.7%；
2）将步骤1）得到的129Kg残留物放入2m3的搪瓷反应釜中，倒入1m3的四氢呋喃，搅拌，向反应釜中加入20L的80%浓度的水合肼，将反应釜降温至0℃，向釜中缓慢加入质量浓度30%的双氧水40L，加入过程持续3小时；加入后将反应体系温度升到30℃并在该温度下反应6小时；向体系中加入水0.6m3，用0.1m3的二氯甲烷萃取，萃取后的有机相直接浓缩，得到52.7Kg的二氢青蒿酸粗品。
3）将步骤2）得到的52.7Kg的二氢青蒿酸粗品溶于120L的甲苯中，向体系中依次加入光敏剂四苯基卟啉10g和三氟乙酸4Kg，搅拌均匀，然后分别加入光氧化反应设备的光反应器2中的反应体系空腔2-4内，将恒温槽1降温到-5℃，从底部的接口2-6通入空气半小时，接通光源，反应体系反应10小时；然后，将恒温槽1的温度升至25℃，继续反应3小时；关闭光源，并停止通入空气后，将反应液倒出，加入饱和NaHCO3水溶液40L，搅拌，分离得到有机相，有机相经干燥、减压浓缩后得到青蒿素粗品。
4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经硅胶柱层析、重结晶纯化，获得质量合格的青蒿素14.85Kg。
本发明说明书所述百分比均为质量百分比。

Claims (8)

1.一种利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1）用有机溶剂从青蒿提取青蒿素的残渣中提取青蒿酸及二氢青蒿酸；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、异丙醇中的一种；
2）将步骤1）得到的青蒿酸及二氢青蒿酸溶于反应介质有机溶剂中，加入水合肼，然后缓慢加入双氧水，双氧水加入过程持续2～4小时，利用原位产生的二亚胺将步骤１）中的青蒿酸还原为二氢青蒿酸，反应结束后，加入水，再用二氯甲烷进行萃取，萃取液经浓缩后得到二氢青蒿酸粗品；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种；
3）将步骤2）得到的二氢青蒿酸粗品溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，搅拌均匀，加入光氧化反应设备的光反应器中，通入氧气或空气，接通光源，在-50～50℃的恒温槽内反应3～30h，再在室温下反应1～3h，反应完成后，用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后得到青蒿素粗品；
或者，将二氢青蒿酸粗品溶于有机溶剂中，加入光敏剂，搅拌均匀，加入光氧化反应设备的光反应器中，通入氧气或空气，接通光源，在-50～50℃的恒温槽内反应3～30h，将二氢青蒿酸氧化为其过氧醇后，再加入酸催化剂，室温下反应1～3h，使其过氧醇转化为青蒿素，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后得到青蒿素粗品；
所述有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈和甲苯中的一种或几种的混合物；
所述光氧化反应设备由一个恒温槽和至少3个光反应器组成，所述光反应器固定在恒温槽内；所述光反应器包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有光源，层析柱底部设有带活塞的接口；
4）将步骤3）得到的青蒿素粗品经柱层析、重结晶纯化，获得质量合格的青蒿素。
2.如权利要求1所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤1）中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、异丙醇中的一种，提取时有机溶剂的质量与残渣的质量的比例为1～100:1，提取次数为1～4次，提取的温度为0～100℃，提取后的液体浓缩后直接或经纯化后用于还原反应。
3.如权利要求1所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤２）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种；所述水合肼与青蒿酸的摩尔比为1～20:1。
4.如权利要求1所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤２）中，所述双氧水与水合肼的摩尔比为0.1～1:1。
5.如权利要求1所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤２）中，溶解青蒿酸和二氢青蒿酸的有机溶剂质量为青蒿酸和二氢青蒿酸的1～20倍。
6.如权利要求1～5之一所述利用青蒿提取青蒿素的残渣规模化制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤２）中，所述反应温度为-10~90℃。
7.如权利要求1～5之一所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤３）中，所述有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈和甲苯中的一种或几种的混合物；所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种；所述酸催化剂为质子酸和/或路易斯酸；所述光源为卤灯、汞灯、氮灯、激光灯、二极管灯或自然光中的一种。
8.如权利要求6所述利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤３）中，所述有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈和甲苯中的一种或几种的混合物；所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种；所述酸催化剂包括任一质子酸和/或路易斯酸；所述光源为在光敏剂吸收波长内发射光子的任何光源，选自卤灯、汞灯或氮灯、激光灯、二极管灯或自然光中的一种。
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