CN103739609B - 一种规模制备青蒿素的方法及设备 - Google Patents

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Abstract

一种规模制备青蒿素的方法及设备，规模制备青蒿素的方法，步骤如下：将二氢青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，利用光源使二氢青蒿酸光氧化为二氢青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成青蒿素，整个反应或只有光氧化反应在光敏氧化反应设备中进行。本发明还包括实施所述方法的光敏氧化反应设备。本发明方法反应温度低，光源利用率高。本发明设备光源利用率高；结构简单，制造成本低，单批生产量高。

Description

一种规模制备青蒿素的方法及设备
技术领域
本发明涉及青蒿素的制备方法及设备，尤其是涉及一种规模制备青蒿素的方法及设备。
背景技术
青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗疟药物，是为当第一个被国际公认的一种天然药物。
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，其抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和材料资源的浪费。
MitchellA.Avery在1997年也报道在光照的条件下多步将青蒿酸合成青蒿素衍生物（参见TetrahedronLett.38,pp6173-6176,1997.)。
PeterH.Seeberger2012年报道了一种光化合成仪器,在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew.Chem.Int.Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案1）。
方案1
这个反应具有反应后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这条路线的主要缺点是反应器的价格昂贵，其一个反应装置花费了6万美元，结构复杂，且一批次做的量非常有限，即使一天连续工作一台机器也只能做0.8公斤，设备结构见附图1，因此合成出来的青蒿素成本价格依旧偏高，且不利于青蒿素的规模生产。
CN102596967A公开了一种制备青蒿素的光化学方法，即将二氢青蒿酸制备成其混合酸酐，然后在光照后再用三氟乙酸催化合成青蒿素（以下命名为方案2），收率高达60%以上。但该发明没有报道其使用的光化反应装置。
方案2
CN103172645A公开了一种青篙素的高效合成方法，包括如下步骤:将二氢青篙酸通过对梭基的保护得到二氢青篙酸衍生物，其在催化剂存在下被过氧化物氧化成相应的过氧化二氢青篙酸衍生物，然后在酸的催化下与氧气作用下可高收率地得到目标产物青篙素，该方法的收率为60%左右，但反应时间长，操作复杂。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种反应时间短，操作简便，青蒿素收率高的规模制备青蒿素的的方法。
本发明要解决的第二个技术问题是：克服现有技术的不足，提供了一种结构简单，光源利用率高，分批生产量高，制造成本低，以二氢青蒿酸为原料规模制备青蒿素的设备——光敏氧化反应设备。
本发明解决其第一个技术问题采用的技术方案为：
一种规模制备青蒿素的方法，步骤如下：将二氢青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，搅拌均匀，倒入光反应器中，打开光源，利用光源产生的光线使二氢青蒿酸光氧化为二氢青蒿酸的过氧醇，并进行Hock切断，氧化关环生成青蒿素，整个反应或只有光氧化反应在光敏氧化反应设备中进行。反应式如下：
进一步，反应温度为-50℃~30℃。
进一步，有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈及甲醇等常见的有机溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，有机溶剂的用量为二氢青蒿酸质量的1~20倍。
进一步，光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种。
进一步，光敏剂的使用比例为与二氢青蒿酸的物质的量比为0.00001~0.1。
进一步，酸催化剂为质子酸和/或者路易斯酸。
光源包括能在光敏剂吸收波长内发射光子的任何光源。
光源为卤灯、汞灯或氮灯、激光灯、二极管灯或自然光中的一种。
本发明解决其第二个技术问题采用的技术方案为：
一种规模制备青蒿素的光敏氧化反应设备，由一个恒温槽和3个以上光反应器组成，光反应器固定在恒温槽内。
进一步，光反应器包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有光源，层析柱底部设有带活塞的接口。
所述光源包括能在光敏剂吸收波长内发射光子的任何光源。
进一步，所述光源为卤灯、汞灯或氮灯、激光灯、二极管灯或自然光中的一种。
本发明之一种规模制备青蒿素的方法，通过降低反应温度，显著提高了青蒿素的收率；利用TPP或其衍生物作为光敏剂，采用LED光源进行光氧化反应，光敏剂的吸收光谱与LED光源的发光光谱重叠度高，显著减少了反应放热，提高了光源的利用率。
本发明之一种规模制备青蒿素的光敏氧化反应设备，设计合理，优选LED灯作为光源，光源利用率高；由于光源的放热效应低，可利用低温的反应液给提供光源的灯管降温，简化了设备的结构，制造成本低，月生产一吨的设备（包括光源）的成本低于一百万；显著提高了青蒿素单批的生产量。
附图说明
图1为现有技术中合成青蒿素的光反应设备的结构示意图；
图2为本发明之规模制备青蒿素的光敏氧化反应设备结构示意图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
参照图2：本发明光敏氧化反应设备实施例，由一个恒温槽1和5个光反应器2组成，光反应器2固定在恒温槽1内，光反应器2包括带砂芯2-5的层析柱2-1，层析柱2-1中间嵌有玻璃管2-2，层析柱2-1和玻璃管2-2之间设有反应体系空腔2-4，玻璃管2-2中间设有光源2-3，层析柱2-1底部设有带活塞的接口2-6。
恒温槽1为具有冷却功能的恒温槽。
恒温槽1内装有冷却液。
光源2-3为LED光源。
层析柱2-1和玻璃管2-2之间的反应体系空腔2-4装有反应液。
层析柱2-1底部接口2-6用于从底部通入氧气或空气，用氧气和空气使反应体系空腔2-4中的反应液混合均匀。
实施例1
光敏氧化反应设备由一个恒温槽1和10个6L光反应器2组成，光反应器2固定在恒温槽1内，使用的光源2-3为LED光源。
将6Kg二氢青蒿酸溶于50升的甲苯中，向其中加入2Kg的三氟乙酸和20g的四苯基卟啉，搅拌均匀；等量分成10份，分别加入10个光反应器2中；调节恒温槽1的温度至-30oC，从层析柱2-1底部接口2-6处通入氧气半小时后，接通光源2-3，反应体系在-30oC反应4小时；然后，缓慢将反应体系升至25℃，再反应1小时，关闭氧气和光源2-3；将反应液从反应器中倒出，用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应体系调至弱碱性，甲苯相干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶，得到4.7Kg的青蒿素产品。
实施例2
光敏氧化反应设备由一个恒温槽1和20个6L光反应器2组成，光反应器2固定在恒温槽1内，使用的光源2-3为LED光源。
将10Kg二氢青蒿酸溶于100升的甲苯中，向其中加入3.5Kg的三氟乙酸和35g的四苯基卟啉，搅拌均匀；等量分成20份，依次加入20个光反应器中；调节恒温槽1的温度至-50oC，从层析柱2-1底部接口2-6处通入氧气半小时后，接通光源2-3，反应体系在-50oC反应4小时；然后，缓慢将反应体系升至20℃，再反应1小时，关闭氧气和光源2-3；将反应液从反应器中倒出，用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应体系调至弱碱性，甲苯相干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶，得到8.0Kg的青蒿素产品。
实施例3
光敏氧化反应设备由一个恒温槽1和20个10L光反应器2组成，光反应器2固定在恒温槽1内，使用的光源2-3为LED光源。
将15Kg二氢青蒿酸溶于150升的甲苯中，向其中加入5Kg的三氟乙酸和60g的四苯基卟啉，搅拌均匀；等量分成20份，依次加入20个光反应器中；调节恒温槽1的温度至-20oC，从层析柱2-1底部接口2-6处通入氧气半小时后，接通光源2-3，反应体系在-20oC反应4小时；然后，缓慢将反应体系升至25℃，再反应1小时，关闭氧气和光源2-3；将反应液从反应器中倒出，用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应体系调至弱碱性，甲苯相干燥，减压浓缩，用乙醇重结晶得到12.2Kg的青蒿素产品。

Claims (6)

1.一种规模制备青蒿素的方法，其特征在于，步骤如下：将二氢青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，搅拌均匀，倒入光反应器中，通入氧气，打开光源，利用光源产生的光线使二氢青蒿酸光氧化为二氢青蒿酸的过氧醇，并进行Hock切断，氧化关环生成青蒿素，整个反应或只有光氧化反应在光敏氧化反应设备中进行；所述反应温度为-50℃~30℃；所述有机溶剂为甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的规模制备青蒿素的方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为二氢青蒿酸质量的1~20倍。
3.如权利要求1所述的规模制备青蒿素的方法，其特征在于，所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉、四苯基卟啉衍生物中的一种。
4.如权利要求1所述的规模制备青蒿素的方法，其特征在于，所述光敏剂的使用比例为与二氢青蒿酸的物质的量比为0.00001~0.1。
5.如权利要求1所述的规模制备青蒿素的方法，其特征在于，所述酸催化剂为质子酸和/或者路易斯酸。
6.一种实施权利要求1所述的规模制备青蒿素的方法所用的光敏氧化反应设备，其特征在于，由一个恒温槽和3个以上光反应器组成，光反应器固定在恒温槽内；所述光反应器包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有光源，层析柱底部设有带活塞的接口；所述光源为LED灯。
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