CN111875563B

CN111875563B - 一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法

Info

Publication number: CN111875563B
Application number: CN202010672552.2A
Authority: CN
Inventors: 王峥; 王宗成
Original assignee: Hunan University of Science and Engineering
Current assignee: Hunan University of Science and Engineering
Priority date: 2020-07-14
Filing date: 2020-07-14
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2040-07-14
Also published as: CN111875563A

Abstract

本发明公开了一种N,N‑二取代萘并[2,1‑d]噻唑‑2‑胺化合物的合成方法。该方法是在含氧气氛及395～400nm紫光照射条件下，2‑萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物一锅反应，生成N,N‑二取代萘并[2,1‑d]噻唑‑2‑胺化合物；该方法具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。

Description

一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，特别涉及一种在无外加光催化剂，利用产物本身自身光催化作用下实现2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物发生串联加成-环化反应合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺是一种在药物研发、材料化学等领域具有重要作用的多环杂芳烃化合物。仲胺化合物是一种非常易得的原料，利用仲胺作为胺源，通过一锅法直接合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺是一种较为理想的方法。

2017年，河南师范大学范学森教授报道了一种分子碘作为催化剂，氯苯作为溶剂，氧气最为氧化剂，在120摄氏度高温条件下，苯胺和2-萘基异硫氰酸酯通过串联亲核加成，氧化环化的方法合成N-苯基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺(J.Org.Chem.2017,82,9637-9646)，如下反应(a)。但是，该反应温度高，易发生易燃易爆危险，且反应产物中等收率。

武汉大学雷爱文教授报道了一种电催化2-萘基异硫氰酸酯仲胺反应合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺的方法(Green Chem.,2017,19,2092–2095)，但是该方法需要使用大量的无机盐电解质和繁琐的氮气保护条件，且只能利用脂肪胺来合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺，无法通过芳香胺来合成N-芳基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺，如下反应(b)。

发明内容

针对现有技术合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺的方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物在紫光照下一锅反应合成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺的方法，该方法具有条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，该方法是在含氧气氛及395～400nm紫光照射条件下，2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物一锅反应，生成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物；

所述仲胺化合物具有式1结构：

其中，

R₁和R₂独立选自C₁～C₁₀的烷烃基、苯基或者至少含有C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的烷氧基、C₁～C₅的烷硫基、卤素取代基、三氟甲基、氰基中一种取代基的苯基。

本发明的仲胺化合物中，R₁和R₂可以选择相同或不同的取代基团。R₁或R₂选自C₁～C₁₀的烷烃基时，烷烃基为常见的烷烃基取代基，如C₁～C₁₀的直链烷烃基，具体如甲基、乙基、丙基、辛基等等，在碳原子数在3以上的烷烃基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异丙基等；在碳原子数在3以上的烷烃基还包括环烷基，如环丙基、环己基等。R₁或R₂选自苯基或者含取代基的苯基时，取代苯基为苯环上含有一个或多个常见的取代基，取代基数量一般为1～2个，常见为1个，取代基在苯环上的取代位置不限；常见的取代基如烷基取代基、烷氧基取代基、烷硫基取代基、卤素、三氟甲基、氰基等等，烷基取代基的烷基链长短对反应影响不大，常见的烷基取代基为C₁～C₅的烷基，具体如甲基、乙基、丙基等等，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；常见的烷氧基为C₁～C₅的烷氧基，包括直链烷氧基及带支链的烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、异丁氧基等；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘；常见的烷硫基为C₁～C₅的烷硫基，包括直链烷硫基及带支链的烷硫基，具体如甲硫基、乙硫基等。

作为一个优选的方案，所述紫光由6～12W的LED紫光光源提供。最优选为8W的LED紫光光源。

作为一个优选的方案，所述反应采用丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙腈中至少一种作为反应介质，或者采用丙酮/水混合反应介质。

作为一个优选的方案，所述反应采用体积比5～20:1的丙酮/水混合反应介质。最优选为体积比10:1的丙酮/水混合反应介质。

作为一个优选的方案，2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物的反应摩尔比为1:1～1.5。

作为一个优选的方案，所述反应的温度为室温，反应时间为8～18小时。

本发明由2-萘基异硫氰酸酯与仲胺进行串联加成环化反应的路线如下：

本发明的2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物先在特殊波长的紫光照射下进行串联加成环化反应获得N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物，而发明人通过紫外-可见光吸收实验证实N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物对395～400nm波段的可见光具有较好吸收作用表现出光敏性(如图1)，随着反应体系中N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的增加，反过来催化促进加成环化反应的进行，从而提高反应效率。

本发明还提出了合理的反应机理，以2-萘基异硫氰酸酯与二丙胺的反应为例进行具体说明。2-萘基异硫氰酸酯与二丙胺在氧气条件下发生亲核加成反应生成硫脲中间体4，中间体4在氧气条件下缓慢反应生成微量的N,N-二丙基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物3。而N,N-二丙基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物3作为光敏剂催化反应的进行，在395～400nm的光照作用下，基态化合物3被激发转化成高活性的激发态化合物3，三线态的氧分子与激发态化合物3通过能量转移作用(ET)，生成高活性的单线态氧分子；硫脲中间体4与单线态氧分子作用得到硫中心硫脲自由基(IM1)和过氧化氢自由基；自由基(IM1)发生分子内环化反应等到自由基(IM2)，自由基IM2在过氧化氢自由基氧化作用下发生脱氢芳构化得到目标N,N-二丙基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺(3)和双氧水。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明采用氧气作为氧化剂，安全，廉价易得，氧气的最终还原产物为无害的过氧化氢；

2)本发明使用功率8W，波长395～400nm的LED作为光源，安全节能，廉价易得；

3)本发明不使用过渡金属催化剂以及无机、有机氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高。

附图说明

图1为N,N-二丙基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的光敏性测试结果；

使用SHIMADZU UV-2600紫外可见分光光度计，分别在1cm直径的石英比色皿中测试N,N-二丙基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物在丙酮/水(10:1)中的UV/Vis吸收光谱(浓度为0.002mmol/mL)。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

对照实施例：

以下对照实验组1～17均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在5mL石英反应管中，依次加2-萘基异硫氰酸酯(0.2mmol)、二丙胺(0.26mmol)以及溶剂(1mL)，所得混合液至于氧气气氛中，在光照射下搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，核磁粗谱分析产率。

a氮气保护下反应。

上表中实验组1～5考察了不同波长的可见光对2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺的串联反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于385～410nm波长的紫光照射下2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺都能顺利进行反应，但是该反应对光波长较为敏感，只有使用395～400nm波长的紫外光照射下，能得到理想的产物收率。

上表中实验组3、6～12考察了反应介质对2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺的串联反应的影响，通过实验表明反应在丙酮、甲苯、四氢呋喃以及Acetone/H₂O介质中都能进行，而采用Acetone/H₂O作为反应介质时，产物收率基本都在80％以上，而Acetone/H₂O(10:1)是该反应的最佳反应介质，收率最高为96％。

上表中实验组3、13～15考察了光照功率对2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺的串联反应的影响，通过实验表明8W照射功率是该反应的最佳光源功率。

上表中实验组16考察了光照对2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺的串联反应的影响，通过实验表明无光照条件下反应不能发生。

上表中实验组17考察了氧气对2-萘基异硫氰酸酯和二丙胺的串联反应的影响，通过实验表明无氧气条件下反应不能发生。

实施例1～3

以下实施例1～3均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：

具体操作步骤为：在5mL石英反应管中，依次加2-萘基异硫氰酸酯(0.2mmol)、仲胺(0.26mmol)以及Acetone(1mL)，水(0.1mL)所得混合液至于氧气气氛中，光源功率8W的395～400nm波长的可见光照射。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为14小时。反应结束后，旋转蒸发器浓缩萃取液，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，采用硅胶进行柱色谱纯化。

实施例1

化合物1，N,N-dipropylnaphtho[2,1-d]thiazol-2-amine

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.54(m,3H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),3.52–3.29(m,4H),1.57(p,J＝7.6Hz,4H),1.28(h,J＝7.4Hz,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ168.3,151.1,129.1,128.9,128.2,126.4,126.4,124.7,123.7,123.4,119.6,51.2,29.6,20.2,14.0。

实施例2

化合物2，N-ethyl-N-phenylnaphtho[2,1-d]thiazol-2-amine

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,7.1Hz,4H),7.26–7.18(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ168.5,150.5,144.3,130.2,129.5,128.8,128.1,128.0,127.8,126.5,126.4,125.4,123.8,123.8,119.7,47.7,13.2。

实施例3

化合物3，N,N-dicyclohexylnaphtho[2,1-d]thiazol-2-amine

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.86–7.73(m,3H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),3.67(tt,J＝11.9,3.7Hz,2H),2.29(qd,J＝12.4,3.6Hz,4H),2.05–1.75(m,10H),1.57–1.30(m,6H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.5,151.1,129.2,128.9,128.1,126.3,126.2,123.9,123.8,123.2,119.8,60.7,30.5,26.5,25.5。

Claims

1.一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：在含氧气氛及395～400nm紫光照射条件下，2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物一锅反应，生成N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物；

所述仲胺化合物具有式1结构：

其中，

2.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：所述C₁～C₁₀的烷烃基为C₁～C₁₀的直链烷烃基、C₃～C₁₀的带支链的烷烃基或C₃～C₁₀的环烷烃基。

3.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：所述紫光由6～12W的LED紫光光源提供。

4.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：所述反应采用丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙腈中至少一种作为反应介质，或者采用丙酮/水混合反应介质。

5.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：所述反应采用体积比5～20:1的丙酮/水混合反应介质。

6.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：2-萘基异硫氰酸酯与仲胺化合物的反应摩尔比为1:1～1.5。

7.根据权利要求1所述的一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为室温，反应时间为8～18小时。