CN110872220B - 一种靶向抗氧化剂skq1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3‑二溴‑5,6‑二甲基‑对苯醌的合成方法，包括如下步骤，1）将2,3‑二甲基苯酚溶于甲醇中，0℃下滴加溴素，缓慢升至室温下搅拌反应2小时；2）将反应液降温至0℃，滴加质量浓度为30%双氧水水溶液，反应放热，反应温度控制在30℃以下，滴加完毕后升至室温过夜反应；3）将溶剂在减压下抽干，回收甲醇（可以简单干燥后再利用），油状粗产物加入乙酸乙酯溶解，用10%碳酸氢钠洗涤；4）将步骤3）粗品乙酸乙酯溶液的溶剂抽干，回收乙酸乙酯可以循环套用，油状粗产物用硅胶柱纯化，得到淡绿色的纯品粉末。本发明合成了一种新型的SKQ‑1中间体2,3‑二溴‑5,6‑二甲基‑对苯醌；溶剂可以重复再利用，节约生产成本；为新路线合成线粒体抗氧化剂SKQ1提供原料基础。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法。
背景技术
近年来新型体内抗氧剂药物的开发，因其在临床上取得的良好效果，越来越被广大研究者所关注。位于卢森堡的Mitotech SA生物技术企业，他们开发创新的线粒体靶向抗氧化剂SKQ1已经通过了临床ＩＩ期试验，其对患者治疗中度至重度干眼症具有显著成效，能够安全有效的治疗干眼的症状和体征。
SKQ1有助治疗人体细胞线粒体的某些病症，延缓人体细胞衰老。
SkQ1还选择性地保护膜的心磷脂不被氧化，并且通过这样做可以防止线粒体功能障碍和称为细胞凋亡的细胞死亡过程。
俄罗斯研究人员最新发现，抗氧化剂SKQ1能有效杀灭数种革兰氏阳性和阴性菌，有望以该物质为基础研制新型抗生素。
SKQ1这种抗氧化剂除了有一定的抗菌作用，对哺乳动物的细胞也没有明显毒性，因此有潜力被研制成新型抗生素，对付那些凭借较强的“质子运动力”外排普通抗生素的耐药细菌。
日本油脂株式会社（NOF）开发的医疗仿生材料人造细胞膜Lipidure PMB，具有和人体细胞相似的结构和成分，具有优异保湿效果和生物相容性。所以这种新型医疗仿生材料广泛应用于医疗器材和人造器官，可以有效的防止人体组织的排异。在这种商品化的产品Lipidure PMB中添加有抗菌剂苯氧乙醇，基于SKQ1除了具有优良的抗菌效果外，还有抗氧化效果，所以是替代苯氧乙醇这种抗菌剂的最好选择。
目前国内没有一家公司能对SKQ1这个产品进行大规模的产业化，其合成规模一般只达到克级水平，仅适合于研究用，无法提供长期稳定的商品供应。文献报道的SKQ1合成路线存在副产物多、提纯难、收率低等问题。
现有SKQ1合成路线中所需中间体2,3-二甲基-对苯醌合成工艺存在着诸多问题，合成工艺复杂，收率低，操作繁琐；反应中用到浓硫酸高危化学品；生产过程中产生重金属废水；投料比例难以控制，造成副产物增多。尤其是合成中间体为醌类的步骤，由于醌类有升华的特性，后处理中如果方法不得当会容易造成很大的损失。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，以克服现有技术中的不足，避免了危化品浓硫酸的使用，反应条件温和；溶剂可以重复再利用，节约生产成本；没有重金属废水产生，绿色环保；同时产物为固体粉末，避免了原来中间2,3-二甲基-对苯醌容易升华，难于提纯，收率低的缺点。为抗氧化剂SKQ1新的生产工艺提供了原料基础。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤，
1）将2,3-二甲基苯酚溶于甲醇中，0℃下滴加溴素，缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
2）将反应液降温至0℃，滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液，反应放热，反应温度控制在30℃以下，然后升至室温过夜反应；
3）将溶剂在减压下抽干，回收甲醇（简单干燥后可以再利用），油状粗品加入乙酸乙酯溶解，用10%碳酸氢钠洗涤；
4）将步骤3）粗品溶液中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，油状粗产物用硅胶柱纯化，得到淡绿色的纯品粉末。
优选的，步骤1）中，所述2,3-二甲基苯酚与溴素摩尔比为1：2。
优选的，步骤2）中，所述双氧水的摩尔量为2,3-二甲基苯酚的2倍。
优选的，步骤1）中，步骤4）中，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10。
本发明同时提供了如上所述的2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法合成的2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌在线粒体靶向抗氧化剂SKQ1合成中的应用。
合成工艺中的反应式如下所示，
相对于现有技术，本发明所述的一种线粒体靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法，具有以下优势：
1、本发明合成工艺简单，没有繁琐的操作步骤。
2、本发明反应原料种类少，且原料易得，价格低廉。溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。
3、本发明合成工艺中没有危化品的使用，没有重金属废水产生，绿色环保。
4、本发明后处理简单便捷，能得到高品质的产物，且此方法可以放大操作，实现工业化。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
在附图中：
图1为本发明实施例一所述的合成的靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的核磁数据图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升甲醇中，搅拌下降温至0℃，在此温度下缓慢滴加32克溴素，滴加完毕后缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
步骤2）将步骤1）的反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液2.3克，滴加过程中反应放热，反应温度控制在30℃以下。滴加完毕后室温搅拌过夜；
步骤3）向步骤2）中的反应液中滴加亚硫酸氢钠溶液至棕色褪去，然后在减压下抽干溶剂，回收的甲醇简单干燥后可以再利用，得到淡黄色的油状粗品加入300毫升乙酸乙酯溶解，然后用10%碳酸氢钠洗涤三次；
步骤4）将步骤3）粗品中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，得到淡黄色油状粗产物，粗产物用硅胶柱纯化，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10，溶剂浓缩去除后得到淡绿色的纯品粉末24.8克，收率为85.1%。
将产物进行核磁分析，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 2.14(s,6H,-CH3)
由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：只有化学位移2.14处为醌环上两个甲基的特征峰，没有其他峰。并且积分比例看产物纯度很高，应该在98%以上。
根据核磁分析可知，通如上步骤得到了高纯度的目标产物。
实施例2
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升甲醇中，搅拌下降温至0℃，在此温度下缓慢滴加33克溴素，滴加完毕后缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
步骤2）将步骤1）的反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液2.3克，滴加过程中反应放热，反应温度控制在30℃以下。滴加完毕后室温搅拌过夜；
步骤3）向步骤2）中的反应液中滴加亚硫酸氢钠溶液至棕色褪去，然后在减压下抽干溶剂，回收的甲醇简单干燥后可以再利用，得到淡黄色的油状粗品加入300毫升乙酸乙酯溶解，然后用10%碳酸氢钠洗涤三次；
步骤4）将步骤3）粗品中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，得到淡黄色油状粗产物，粗产物用硅胶柱纯化，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10，溶剂浓缩去除后得到淡绿色的纯品粉末24.2克，收率为82.9%。
实施例3
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升甲醇中，搅拌下降温至0℃，在此温度下缓慢滴加31克溴素，滴加完毕后缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
步骤2）将步骤1）的反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液2.3克，滴加过程中反应放热，反应温度控制在30℃以下。滴加完毕后室温搅拌过夜；
步骤3）向步骤2）中的反应液中滴加亚硫酸氢钠溶液至棕色褪去，然后在减压下抽干溶剂，回收的甲醇简单干燥后可以再利用，得到淡黄色的油状粗品加入300毫升乙酸乙酯溶解，然后用10%碳酸氢钠洗涤三次；
步骤4）将步骤3）粗品中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，得到淡黄色油状粗产物，粗产物用硅胶柱纯化，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10，溶剂浓缩去除后得到淡绿色的纯品粉末23.9克，收率为81.8%。
实施例4
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升甲醇中，搅拌下降温至0℃，在此温度下缓慢滴加32克溴素，滴加完毕后缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
步骤2）将步骤1）的反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液3.0克，滴加过程中反应放热，反应温度控制在30℃以下。滴加完毕后室温搅拌过夜；
步骤3）向步骤2）中的反应液中滴加亚硫酸氢钠溶液至棕色褪去，然后在减压下抽干溶剂，回收的甲醇简单干燥后可以再利用，得到淡黄色的油状粗品加入300毫升乙酸乙酯溶解，然后用10%碳酸氢钠洗涤三次；
步骤4）将步骤3）粗品中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，得到淡黄色油状粗产物，粗产物用硅胶柱纯化，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10，溶剂浓缩去除后得到淡绿色的纯品粉末24.6克，收率为84.2%。
实施例5
一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，包括如下步骤：
步骤1）将12.2克2,3-二甲基苯酚溶于700毫升甲醇中，搅拌下降温至0℃，在此温度下缓慢滴加32克溴素，滴加完毕后缓慢升至室温下搅拌反应2小时；
步骤2）将步骤1）的反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液2.0克，滴加过程中反应放热，反应温度控制在30℃以下。滴加完毕后室温搅拌过夜；
步骤3）向步骤2）中的反应液中滴加亚硫酸氢钠溶液至棕色褪去，然后在减压下抽干溶剂，回收的甲醇简单干燥后可以再利用，得到淡黄色的油状粗品加入300毫升乙酸乙酯溶解，然后用10%碳酸氢钠洗涤三次；
步骤4）将步骤3）粗品中的乙酸乙酯溶剂抽干，溶剂乙酸乙酯可以回收再利用，得到淡黄色油状粗产物，粗产物用硅胶柱纯化，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10，溶剂浓缩去除后得到淡绿色的纯品粉末24.1克，收率为82.5%。
实施例2~实施例5得到的产物的表征结果与实施例1一致。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
1）将2,3-二甲基苯酚溶于甲醇中，搅拌至溶解，0℃下溴素，缓慢升至室温，在室温下搅拌反应2小时；
2）将反应液降温至0℃，滴加质量浓度为30%的双氧水水溶液，反应放热，反应温度控制在30℃以下，然后升至室温过夜反应；
3）将溶剂在减压下抽干，回收甲醇，简单干燥后可以再利用，油状粗品加入乙酸乙酯溶解，用10%碳酸氢钠洗涤；
4）将步骤3）粗品中乙酸乙酯溶剂抽干，回收的乙酸乙酯可以循环套用，油状粗品用硅胶柱纯化，得到淡绿色的纯品粉末。
2.根据权利要求1所述的一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述2,3-二甲基苯酚与溴素摩尔比为1：2。
3.根据权利要求1所述的一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤2）中，滴加入的双氧水的摩尔量为2,3-二甲基苯酚的2倍。
4.根据权利要求1所述的一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法，其特征在于：步骤4）中，过硅胶柱纯化时，流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，且比例为乙酸乙酯/石油醚=1/10。
5.根据权利要求1~4任一项所述的2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌的合成方法合成的2,3-二溴-5,6-二甲基-对苯醌在线粒体靶向抗氧化剂SKQ1合成中的应用。
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