CN113045583A - 唑啉草酯代谢物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于新化合物领域，涉及一种唑啉草酯代谢物的制备新方法。将唑啉草酯原药加入到冰醋酸中混匀后在20‑40℃下加入氧化剂进行醛基化反应；将所得到的醛基化产物溶于有机溶剂B中，在室温下加入还原剂，调节体系PH至强酸性，而后在20‑40℃度下反应6‑8小时，纯化得式一所示唑啉草酯代谢物(M2)；本发明高纯度、高质量的唑啉草酯代谢物M2的制备路线，并且其工艺简单，适宜实验室大量生产。

Description

唑啉草酯代谢物的制备方法
技术领域
本发明属于新化合物领域，涉及一种唑啉草酯代谢物的制备新方法。
背景技术
唑啉草酯是先正达公司研发的一种结构新颖、作用机制独特的麦田除草剂，自2006年上市以来销售额达到10亿美元。在全球作为谷物用除草剂中销售额位列首位。唑啉草酯进入环境后极易降解代谢，其代谢产物超过20余种，且均可在动植物体内检出。其中通过水体代谢进入动物体内的代谢物危害性更大，有代表性的代谢物是M2(见图1).2016年JMPR报告表明，在一些加工食物中也有M2代谢物的检出.血液中存在的载体蛋白酶能够在动物体内与外源物质结合，运送至靶器官，从而使得中毒反应。
进而唑啉草酯代谢物的合成在研究唑啉草酯代谢物起到了非常重要的作用，其代表产品M2(见图1)。为了满足M2的科研需求，需要大量制备唑啉草酯代谢产物。进而需要简便、高效的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种唑啉草酯代谢物的制备新方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种唑啉草酯代谢物的制备方法，
(1)醛基化反应:将唑啉草酯原药加入到冰醋酸中混匀后在20-40℃下加入氧化剂进行醛基化反应；
(2)还原反应:将步骤(1)所得到的醛基化产物溶于有机溶剂B中，在室温下加入还原剂，调节体系PH至强酸性(PH值1-2)，而后在20-40℃度下反应6-8小时，纯化得式一所示唑啉草酯代谢物(M2)；
Figure BDA0002340311580000011
所述步骤(1)中唑啉草酯原药、冰醋酸和催化剂的用量摩尔质量比为1:15-20:2-4；所述催化剂为高锰酸钾、三氧化铬或铬酸钾。
所述步骤(1)醛基化反应后产物经有机溶剂A反复萃取，合并每次萃取的有机层，而后经水洗至弱酸性(PH值5-6)后，减压浓缩，得深红色末状固体醛基化反应产物。
所述有机溶剂A为二氯甲烷、二氯苯、二氯乙烷或氯苯中的一种或几种。
所述步骤(2)还原剂的加入量为第一步所得醛化产物的摩尔质量4-8倍；有机溶剂B为乙醇、甲醇，乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷或石油醚中的一种或几种；所述还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠。
所述步骤(2)还原反应产物旋干后经有机溶剂C反复萃取，合并每次萃取的有机相，而后干燥、再重结晶，得到纯度大于98％的白色的唑啉草酯代谢物晶体。
所述机溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；所述重结晶为将干燥所得产物经正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂混合进行重结晶，其中，正己烷和乙酸乙酯按体积比3:4。
本发明具有如下优点与积极效果：
(1)本发明提供的制备方法，其工艺简单，适宜实验室大量生产。
(2)产品的收率高，纯度高，成本低。
(3)本发明可以使用唑啉草酯原药直接合成，原料方便易得。
(4)提纯步骤可采用重结晶直接进行，操作步骤简单，可迅速，高效提纯获得高纯度产物。
(5)实验中所涉及试剂均为常规溶剂，简单易得，且价格低廉，可以帮助降低生产成本。
(6)产物可以大量制备，且成本低廉，为科研提供支持。
附图说明
图1是本发明实施例提供的M2的高效液相色谱(HPLC)图。
图2是本发明实施例提供的M2的1H-NMR图。
图3是本发明实施例提供的M2的质谱(Mass)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不应看作是对本发明的限定。
实施例1
(1)醛基化反应
向配有搅拌、冷凝器、温度计的三口圆底烧瓶中加入97％的唑啉草酯(20g，0.05mol)，加入冰醋酸搅拌。控制温度在40度以下，将三氧化铬(20g，0.2mol)缓慢加入到三口瓶中。加完后恒温反应5h，停止反应。将产物用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗至弱酸性(PH值为5-6)，分去水相，脱去溶剂。得18g左右深红色油状物质，不必提纯直接用于下步的还原反应。
(2)还原化反应
将上步(1)产物与甲醇、硼氢化钠((5g,0.13mol))加到500ml烧瓶中，40度下反应6小时，加盐酸调节溶液PH至1，将反应物旋干有机相，浓缩物用乙酸乙酯萃取三次(50mlx3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，粗品用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶，得白色固体(15g)，产率83％，纯度为99.5％。
实施例2
(1)醛基化反应
向配有搅拌、冷凝器、温度计的三口圆底烧瓶中加入97％的唑啉草酯(40g，0.10mol)，加入冰醋酸搅拌。控制温度在30度左右，将高锰酸钾(10g，0.1mol)缓慢加入到三口瓶中。加完后恒温反应4h，停止反应。将产物用二氯甲烷萃取，有机相经水洗至弱酸性(PH值为5-6)，分去水相，脱去溶剂。得32g左右深红色油状物质，不必提纯直接用于下步的还原反应。
(2)还原化反应
将上步(1)产物与二氯甲烷、氢化锂铝((10g,0.26mol))加到500ml烧瓶中，30度下反应8小时，加盐酸调节溶液PH至1，将反应物旋干有机相，浓缩物用二氯乙烷萃取三次(50mlx3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，粗品用二氯乙烷/石油醚混合溶剂重结晶，得白色固体(36g)，产率86％，纯度为98.3％。
实施例3
(1)醛基化反应
向配有搅拌、冷凝器、温度计的三口圆底烧瓶中加入97％的唑啉草酯(40g，0.10mol)，加入冰醋酸搅拌。控制温度在35度左右，将铬酸钾(10g，0.0.10mol)缓慢加入到三口瓶中。加完后恒温反应6h，停止反应。将产物用二氯苯萃取，有机相经水洗至弱酸性(PH值为5-6)，分去水相，脱去溶剂。得35g左右深红色油状物质，不必提纯直接用于下步的还原反应。
(2)还原化反应
将上步(1)产物与甲醇、硼氢化钠((10g,0.26mol))加到500ml烧瓶中，30度下反应8小时，加盐酸调节溶液PH至2，将反应物旋干有机相，浓缩物用二氯甲烷萃取三次(50mlx3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，粗品用二氯甲烷/正己烷混合溶剂重结晶，得白色固体(33g)，产率84％，纯度为98.6％。

Claims (7)

1.一种唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：
(1)醛基化反应:将唑啉草酯原药加入到冰醋酸中混匀后在20-40℃下加入氧化剂进行醛基化反应；
(2)还原反应:将步骤(1)所得到的醛基化产物溶于有机溶剂B中，在室温下加入还原剂，调节体系PH至强酸性，而后在20-40℃度下反应6-8小时，纯化得式一所示唑啉草酯代谢物(M2)；
Figure FDA0002340311570000011
2.按权利要求1所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中唑啉草酯原药、冰醋酸和催化剂的用量摩尔质量比为1:15-20:2-4；所述催化剂为高锰酸钾、三氧化铬或铬酸钾。
3.按权利要求1所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)醛基化反应后产物经有机溶剂A反复萃取，合并每次萃取的有机层，而后经水洗至弱酸性后，减压浓缩，得深红色末状固体醛基化反应产物。
4.按权利要求3所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述所述有机溶剂A为二氯甲烷、二氯苯、二氯乙烷或氯苯中的一种或几种。
5.按权利要求1所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)还原剂的加入量为第一步所得醛化产物的摩尔质量4-8倍；有机溶剂B为乙醇、甲醇，乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷或石油醚中的一种或几种；所述还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠。
6.按权利要求1所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)还原反应产物旋干后经有机溶剂C反复萃取，合并每次萃取的有机相，而后干燥、再重结晶，得到纯度大于98％的白色的唑啉草酯代谢物晶体。
7.按权利要求6所述的唑啉草酯代谢物的制备方法，其特征在于：所述机溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；所述重结晶为将干燥所得产物经正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂混合进行重结晶，其中，正己烷和乙酸乙酯按体积比3:4。
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