CN114149447B - 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法。该制备方法通过以下方法实现：以硝酸异山梨酯为原料，在溶剂中，催化剂的存在下，加入烷基硅烷，搅拌反应，得反应液；将反应液，滤除催化剂，萃取，分出有机层浓缩至干，然后加入碱性溶液，抽滤；滤饼溶于混合溶剂中，调节pH，萃取，分出有机层浓缩至干，得残余物，加水和碱液成盐，抽滤；滤饼加入水和有机溶剂中，调节pH，萃取，干燥过滤，萃取剂浓缩至干，加入析晶溶剂，析晶，过滤即可。本发明在金属催化剂存在下，选择性还原2‑硝基，此还原试剂为有机还原试剂，后处理简单。本发明提供的制备方法，提高了工艺的安全性，同时产品收率和纯度也有所提高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-单硝酸异山梨酯，1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，分子式：C 6H9NO6，分子量：191.13900， CAS号：16051-77-7。
单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳起来大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。
其中，选择性还原法的文献报道相对多，合成路线如下：
（1）5-单硝酸异山梨酯已经公开的制备方法。
中国专利CN 104892623 A公开了用钯炭做催化剂，在高压反应釜中，通入氢气的方法的制备。所得的产物中各组分含量：2-单硝酸异山梨酯1.5%，5-单硝酸异山梨酯82.4%，异山梨醇16.1%，收率最优为81.55%。
EP0201067专利中，发明者用Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂，最终以58%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。发明者还采用Pd/C(10%)作为催化剂，在氯化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，约12%的2-单硝酸异山梨酯会存在于产物中：以及单独使用Pd/C(10%)作为催化剂，催化氢化，以约47%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，此法产生约30%的2-单硝异山梨酯。
Lucchi等《Chemoselective reduction of isosorbide-2，5-dinitrate)Gazzetta chimica ital iana. 1987. 117:173-176中研究了一系列的无机试剂来还原硝酸异山梨酯。例如硫化铵、硫化钠等。这些还原试剂在使用时，要仔细控制反应，不然很容易过度还原，导致产物全是异山梨醇。同时，在分析无机还原试剂还原结果时，发现大部分选择性效果不佳。不过，当Lucchi使用Zn/乙酸体系作为还原试剂时，却取到了很好的效果。使用时要先用惰性试剂（例如乙醇）等稀释乙酸，之后再加入Zn，并且在整个反应过程中，不断的加入乙酸，最终以44%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。对反应温度，反应时间和反应混合试剂很敏感。此外，Lucchi还发现，当使用硫酸铁/甲醇作为还原剂时，可以选择性的得到2-单硝酸异山梨酯，收率为88%，这两个还原剂互为补充。该方法使用无机还原剂还原效果不佳，Zn或硫酸铁还原产生大量固体废物。
郑连义等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》（[J]《河北科技大学学报》， 2002，23（4）：25-27）中公开了一种方法，采用浓硝酸直接硝化酯化异山梨醇，随后把反应底物倒入冰水中，析出硝酸异山梨酯白色结晶，用活性炭脱色，重结晶，干燥。之后用Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂对硝酸异山梨酯进行选择性还原，可以以65%的收率得到5-单硝酸异山梨酯（以硝酸异山梨酯为基准）。但是该法还原产生大量锌盐，造成固体废弃物污染。
US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯。采用水合肼为还原剂，四氢呋喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38%收率得到5-单硝酸异山梨酯。5-单硝酸异山梨酯的产量较低。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》公开了，以硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以52%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。需用硅胶柱层析对产物进行分离，不适合工业化生产。
K.S.Ravikumar等《Highly chemoselective reduction of 2，5-Dinitro-1， 4:3，6-dian-hydro-D-glucitol with titanium(I1l) tetrahydroborates:Efficientsynthesis of isomerically pure 2-and5-nitro-1. 4:3， 6-dianh-vdro-D-glucitols》公开了采用硼氢化钛复合物来选择性还原硝酸异山梨酯，以57%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。之后，BHAR，D等《A Highly Chemoselective Reduction of Isosorbide-2， 5-dinitrate Mediated by Tetrathiomolybdate》 Indian J. Chem. ， Sect. B:Org.Chem. Incl. Med.Chem. 36 (1997) 9， 793-795公开了采用(PhCH，NEt)，Mos.作为催化剂，可以以70%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。此类复合物催化剂成本较高，回收利用困难，工业化生产成本高。
专利CN1609108A中公开了，在硝酸异山梨酯的选择性还原上开创性的使用了钌(11)络合物为催化剂。钌(11)络合物可由RuCL，RuBr，或Rul2与手性二磷配体(如BINAP)络合而成，优选的催化剂是RuCL，-(R)-BINAP， RuBr-(R)-BINAP和Rul2-(R)-BINAP，采用上述的催化剂，可以以85%的收率得到5-单硝酸异山梨酯，过度还原生成的异山梨醇可以简单的通过水洗洗去。该催化剂虽选择性高，但是催化剂价格昂贵，无法回收套用，即便是提高了收率，工业化生产成本较高，工业化难以实施，并且反应中使用了氢气，工艺生产危险性较大。
Ropena等《Bioconversion of isosorbide dinitrate byvariousmicroorganisms》在文中研究了19种在真菌、细菌和酵母中选出来的微生物，发现有一部分对硝酸异山梨酯两个硝基的水解有选择性效果，其中最好的两个为Cunninghamella echinulata和Cunninghamella elegans。使用这两个微生物，在73小时后，分别可以转化74%和88%的硝酸异山梨酯，但它们在立体选择性上显示出相反的结果。使用Cunninghamella echinulata，5-ISM/2-ISMN的比率为2.57，而当使用Cunninghamellaelegans时，5-ISMN/2-ISMN的比率为0.75。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》公开了用Pt及其氧化物对硝酸异山梨酯进行选择性还原，具有廉价和有效地选择性，最终以45%的收率得到5-单硝酸异山梨酯。
上述方法中，普遍存在产物纯度不够，催化氢化反应，虽然产物纯度较高，但工艺危险性较大的问题。
发明内容
为克服现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，本发明提供的制备方法，5-单硝酸异山梨酯的收率和纯度均有提高，更加有利于工业化的生产。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）以硝酸异山梨酯为原料，在溶剂中，催化剂的存在下，加入烷基硅烷，搅拌反应，反应结束后得到化合物Ⅰ的反应液；
（2）将反应液，调节pH，直接过滤，滤除催化剂，然后使用萃取剂进行萃取，分出有机层浓缩至干，然后加入碱性溶液，抽滤；滤饼溶于混合溶剂中，加酸调节pH，萃取剂萃取，分出有机层浓缩至干，得残余物，加水和碱液成盐，抽滤；滤饼加入水和有机溶剂中，调节pH，有机溶剂萃取，干燥过滤，萃取剂浓缩至干，加入析晶溶剂，溶解，析晶，过滤得化合物Ⅰ。
进一步的，步骤（1）中，所述的催化剂为钯炭催化剂，醋酸钯、氢氧化钯、钌催化剂；所述溶剂为水、乙醇或乙醇水的混合溶剂；所述硝酸异山梨酯在溶剂中的摩尔浓度为0.422mmol/mL。
进一步的，所述的硝酸异山梨酯与催化剂的质量比10:0.1～2。
进一步的，步骤（1）中，所述的烷基硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丙基硅烷，优选三乙基硅烷。
进一步的，步骤（1）中，所述硝酸异山梨酯与烷基硅烷的摩尔比例为1:3.0～6.0，优选1:3.0～5.0。
进一步的，步骤（2）中，所述的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲苯或三氯甲烷，优选乙酸乙酯。
进一步的，所述的硝酸异山梨酯与萃取剂用量的质量比3～9：1。
进一步的，所述的析晶溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷，优选乙醇；所用硝酸异山梨酯和析晶溶剂的质量比为1:1.5～2.0。
以硝酸异山梨酯为原料，在溶剂中，以Pd/C为催化剂，加入烷基硅烷选择性氢化还原2-硝基，进行催化还原，还原结束后，调节溶液pH值至6～7，抽滤，滤液加入乙酸乙酯进行萃取，萃取三次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层浓缩至干。加水溶解后，加入碱水制得钠盐，降温后，过滤。然后将钠盐溶于水和乙酸乙酯的混合液中，搅拌溶解，稀酸调pH值至6～7，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯加入无水硫酸钠干燥，抽滤，乙酸乙酯蒸干，加入乙醇溶解，降温析晶，过滤，滤饼干燥后，得5-单硝酸异山梨酯。
本发明的合成路线如下所示：
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，该方法为在金属催化剂存在下，选择性还原2-硝基，此还原试剂为有机还原试剂，后处理简单。
（2）本发明提供的制备方法，可以避免催化还原过程中，使用氢气进行危险操作，提高了工艺的安全性，同时产品收率和纯度也有所提高。
具体实施方式
现通过以下实例来进一步，描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂5g，然后控温5～15℃开始滴加73.6g三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至6，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g乙醇溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体34.2g，收率为85.2%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为98.73%，其中硝酸异山梨酯0.41%，2-单硝酸异山梨酯0.76%。
实施例2
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂5g，然后控温5～15℃开始滴加147.2g三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至7，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g乙醇溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体32.2g，收率为80.3%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为98.79%，其中硝酸异山梨酯0.22%，2-单硝酸异山梨酯0.73%。
实施例3
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂10g，然后控温5～15℃开始滴加73.6g三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至7，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g乙醇溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体34.0g，收率为84.6%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为99.00%，其中硝酸异山梨酯0.35%，2-单硝酸异山梨酯0.57%。
实施例4
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂1g，然后控温5～15℃开始滴加100.0g三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至7，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至6～7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g乙醇溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体33.9g，收率为86.7%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为99.18%，其中硝酸异山梨酯0.24%，2-单硝酸异山梨酯0.51%。
实施例5
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂1g，然后控温5～15℃开始滴加100.0g三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至7，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g三氯甲烷溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体34.1g，收率为85.0%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为98.95%，其中硝酸异山梨酯0.29%，2-单硝酸异山梨酯0.67%。
对比例1
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂5g，然后控温5～15℃开始滴加49.07g（0.422mol）三乙基硅烷，滴加完成后，HPLC检测反应完成。反应完成后，调节pH值至7，滤除钯炭催化剂和少量未反应的硝酸异山梨酯，然后直接向滤液中加入150ml乙酸乙酯，重复操作，萃取三次，将乙酸乙酯萃取液浓缩至干。然后向浓缩至干的残留物中，直接加入143ml纯化水，然后控温20℃以下，滴加96.8g 30%的氢氧化钠溶液，滴加完成后，5℃以下保温析晶，抽滤，得白色固体。
将358g乙酸乙酯和365g纯化水加入1000ml三口瓶内，搅拌下，将白色固体直接加入上述混合液中，搅拌，然后加入稀酸调节pH至7，萃取，分出乙酸乙酯后 ，在加入358g乙酸乙酯进行萃取，重复两次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干，加入80g乙醇溶解，然后降温至5℃，析晶，抽滤。烘干后得白色针状固体24.8g，收率为86.7%。液相检测纯度5-单硝酸异山梨酯的纯度为96.22%，其中硝酸异山梨酯1.30%，2-单硝酸异山梨酯1.36%。
对比例2
称取硝酸异山梨酯50g（0.211mol）、纯化水500ml，加入1000ml三口瓶中，20～30℃下搅拌，加入钯炭催化剂1g。搅拌，HPLC检测反应液，目标产物不存在。反应无法完成。
Claims (4)
1.一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）以硝酸异山梨酯为原料，在溶剂中，催化剂的存在下，加入烷基硅烷，搅拌反应，反应结束后得到5-单硝酸异山梨酯的反应液；
（2）将反应液，调节pH，直接过滤，滤除催化剂，然后使用萃取剂进行萃取，分出有机层浓缩至干，然后加入碱性溶液，抽滤；滤饼溶于混合溶剂中，加酸调节pH，萃取剂萃取，分出有机层浓缩至干，得残余物，加水和碱液成盐，抽滤；滤饼加入水和有机溶剂中，调节pH，有机溶剂萃取，干燥过滤，萃取剂浓缩至干，加入析晶溶剂，溶解，析晶，过滤得5-单硝酸异山梨酯；
步骤（1）中，所述的催化剂为钯炭催化剂；所述溶剂为水；所述硝酸异山梨酯在溶剂中的摩尔浓度为0.422mmol/mL；
步骤（1）中，所述的烷基硅烷为三乙基硅烷；
所述的萃取剂为乙酸乙酯；所述有机溶剂为乙酸乙酯；
所述的析晶溶剂选自乙醇或三氯甲烷；所用硝酸异山梨酯和析晶溶剂的质量比为1:1.5～2.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯与催化剂的质量比10:0.1～2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述硝酸异山梨酯与烷基硅烷的摩尔比例为1:3.0～6.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯与萃取剂用量的质量比3～9：1。
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